DE1201343B - Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-11alpha-(bzw. -beta-)-hydroxy-und 6-Fluor-11-kegesteronen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-1 la- (bzw. -ß -)-hydroxy- und 6-Fluor-11-ketoprogesterenen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor- 11 ct- (bzw. -fl-) hydroxy-und 6-Fluor-1 1-ketoprogesterünen.
• Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes FormeIscherna. dargestellt werden: in der R einen an Sauerstoffatome gebundenen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindungen durch 2 oder 3 Kohlenstoffatorne voneinander getrennt sind und R' Ketosauerstoff oder H, a- (oder fl-) OH darstellt.
• Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes Keto- oder Hydroxy-progesteron-3,20-bis-(alkylenketal) (1) mit einer organischen Persäure, z. B. mit Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, zum entsprechenden 5a,6a-Oxidopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) (11) umsetzt, das so erhaltene 5a,6a-Oxyd mit einem Fluorierungsmittel, wie Fluorwasserstoff, zum entsprechenden 5a-Hydroxy-6ß-fluorpregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) (111) umwandelt und sodann nach an sich bekannten Methoden gegebenenfalls die 1 1-ständige Ketogruppe in eine Hydroxygruppe überführt, das erhaltene Bisketal mit einer wäßrigen Säure in einem organischen Lösungsmittel hydrolysiert und das gebildete, in 1 1-Steltung Ketosauerstoff oder eine Hydroxylgruppe enthaltende 5a - Hydroxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion (IV) mit einem Dehydratisierungsmittel, z. B. einer Base oder vorzugsweise einer Säure, zum 6-Fluor-II-oxy- (oder keto-) progesteron (V) 6a- und 6ß-Epimeres) umsetzt. Zur Herstellung des 6fl-Epimeren wird, wie nachstehend beschrieben ist, die Behandlung mit einer Base bevorzugt. Gegebenenfalls wird anschließend die 1 1-Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxydiert und das 6fl-Fluoratom mit einer Säure oder Base epimerisiert.
• Bei der Dehydratisierung fUhren hohe Säurekonzentrationen zur Bildung des 6a-Epimeren, während bei geringen Säurekonzentrationen das 6fl-Epimere erhalten wird. Mit Basen, z. B. wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, erhält man bei niedrigen Konzentrationen und Temperaturen das 6[,'-Epimere, während bei hohen Konzentrationen das 6a-Epimere gebildet wird. Das 6ß-Fluor#l Iß-oxyprogesteron und sein 1 1-Ketoderivat können auch mit enolisierend wirkenden Mitteln, z. B. starken Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Salzsäure, Salpetersäure (verdünnt) usw., in die entsprechenden 6a-Fluor-Epirneren übergeführt werden. Auch die Behandlung mit Rasen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, führt zur Bildung der 6a-Epimeren-Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle glucocorticoide und entzündungswidrige Wirksamkeit. So besitzt z. B. das 6a-Fluor-1 1-ketoprogesteron etwa die zweifache glucocorticoide Wirksamkeit des Hydrocortisons und etwa die gleiche entzündungswidrige Wirkung wie das Hydrocortison, wobei es die normale Natrium- und Wasserausscheidung nur gering beeinflußt. 6ß-Fluor-1 1-ketoprogesteron erwies sich als glucocorticoid wirksam und als ein aktives uterotrophisches Mittel. 6a-Fluor-Ilfl-oxyprogesteron besitzt deutliche entzündungswidrige Wirkung. Die verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Entzündungen der Haut, Augen und Ohren bei Menschen und wertvollen Haustieren sowie zur Behandlung von Kontaktdermatitis und anderen allergischen Erscheinungen. Für diesen Zweck können sie in die üblichen Dosierungsformen gebracht werden. So können sie z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirupe oder Elixieren oral verabreicht und in Form von Nebennierenrindenhormonen in geeigneten Zusammensetzungen injiziert werden.
• Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen können auch örtlich angewendet werden, wozu man sie in die Form von Salben, Cremes, Lotionen usw. bringt. Den genannten Dosierungsformen können die Wirkung der Steroide ergänzende und verstärkende Antibiotica und Germicide sowie andere, mit den neuen Verbindungen vorteilhafte Kombinationen bildende Stoffe zugemischt werden.
• Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein in 1 1-Stellung Ketosauerstoff oder eine Hydroxylgruppe enthaltendes Progesteron-3,20-bis-(alkylenketal) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenehlorid, Athylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol od. dgl., vorzugsweise in einem cWorierten Kohlenwasserstoff gelöst und mit einer organischen Persäure, z. B. mit Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure, behandelt. Im allgemeinen wird ein Uberschuß von 10 bis 5WO/o über die theoretische Menge verwendet. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei niedrigen Temperaturen, z- B. zwischen - 10 und + IO'C, vorzugsweise zwischen 0 und 5'C, durchgeführt. Doch ist das Verfahren auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen, z. B. bei etwa -30 bis +40'C, durchführbar.
• Nach beendeter Urnsetzung wird das Gemisch vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -biearbonat neutralisiert, mit Wasser gewaschen und das erhaltene, in 1 1-Stellung Sauerstoff enthaltende 5a,6a-Oxido-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Durch Urnkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Athanoi, Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen SkellysolveB), Heptanen, Benzol, Toluol, Methylenehlorid, Äther od.dgl. wird reines, in 11-Stellung Sauerstoff enthaltendes 5a,6a-Oxidopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) erhalten.
• Das auf diese Weise gewonnene, in 1 1-Stellung Sauerstoff enthaltende 5a,6a-Oxido-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst und zur Aufspaltung des Epoxydringes mit einem Fluorierungsmittel, z# B. Fluorwasserstoff, behandelt. Der Fluorwasserstoff kann dabei in Form von gasfd'rmigem Fluorwasserstoff, wäßriger Flußsäure mit einer Konzentration von vorzugsweise etwa 48% oder eines Metallfluorids, wie Kalium- oder Natriumbifluerid, das bei Behandlung mit einer Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Mineralsäure, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure od- dgl., Fluorwasserstoff entwickelt, verwendet werden. Die Umsetzung wird gewöhnlich zwischen etwa -70 und +500C durchgeführt. Bei Verwendung von wasserfreiem Fluorwasserstoff werden im allgemeinen niedrige Temperaturen von zwischen etwa -70 und +IO'C bevorzugt. Der Fluorwasserstoff kann beispielsweise aus einem Fluorwasserstoffgas enthaltenden Zylinder in einen Behälter, der sich nicht mit Fluorwasserstoff umsetzt, eingeführt werden, Bei Verwendung von wäßrigem Fluorwasserstoff kann die Reaktion zwischen etwa O'C und Zimmertemperatur durchgeführt werden. Wird der Fluorwasserstoff in situ, z- B. durch Umsetzung eines Metallfluorids, wie Kaliumbifluorid, mit einer Säure gewonnen, so kann die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 90'C erfolgen. Bei niedrigen Temperaturen werden Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid und insbesondere Tetrahydrofuran, verwendet, Für die Umsetzung des Epoxyds mit Kaliurnbifluorid und einer Säure werden organische Säuren, wie Essigsäure, Propiensäure oder Ameisensäure, bevorzugt. Mit Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, können auch andere Lösungsmittel, wie Neopentylalkohol, Isopropanol usw., verwendet werden. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 15 Minuten bis 4Stunden. Bei Verwendung wasserfreien Fluorwasserstoffis genügen im allgemeinen etwa 2 bis 3 Stunden. Bei Verwendung von Kaliumbifluorid beträgt die Reaktionszeit je nach der angewendeten Reaktionstemperatur mehrere Stunden bis 5 Tage.
• Nach Beendigung der Umsetzung wird das Produkt nach bekannten Verfahren isoliert, z. B. durch Neutralisieren des überschüssigen Fluorwasserstoffs mit einer Base, wie mit Natriumbiearbonat, Kaliumbiearbonat, Natriumhydroxyd od. dgl., und Extrahieren des Produkts mittels mit Wasser nicht mischbarer Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Äther, Hexanen usw- Nach dem Ab- dampfen der verwendeten organischen Lösungsmittel bleibt das rohe Produkt zurück, das gewöhnlich durch Umkristaflisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Athanol, Aceton, Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve By, Benzol, Methylenehlorid od. dgL, gereinigt -wird. Man erhält reines, in 11 -Stellung Sauerstoff enthaltendes 5a-Oxy-6fl-fluor-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal). Bei Verwendung von wäßrigem Fluorwasserstoff werden die Ketalgruppen hydrolysiert, so daß man in 11 - Stellung Sauerstoff enthaltendes 5a - Oxy-6ß-fluorpregnan-3,20-dion erhält.
• Das so gebildete, in 11-Stellung Sauerstoff enthaltende 5a-Oxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) wird anschließend in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise in einem wäßrigen Alkohol oder in wäßrigem Aceton, hydrolysiert. Als Alkohole werden Methanol und Athanol bevorzugt, doch können auch andere geeignete, mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie tert.-Butylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Dioxan, Aceton oder Essigsäure, verwendet werden. Der Lösung des Steroids wird dann eine organische oder anorganische Säure, vorzugsweise eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, zugefügt. Es können auch organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Toluolsulfonsäure, verwendet werden. Nach einigem Stehen wird die Lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder anderen alkalischen Lösungen neutralisiert und konzentriert, worauf man als Rohprodukt in 1 1-Stellung Sauerstoff enthaltendes 5a - Oxy - 6ß - fluorpregnan-3,20-dion erhält. Das Rohprodukt kann in bekannter Weise, z. B. durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Acetog, Athylacetat, Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve B), Methanof, tert, Butylalkohol, Pyridin, Äther od. dgl-. oder deren Gemischen, gereinigt werden.
• Anschließend wird das auf diese Weise erhaltene, in 1 1-Stellung Sauerstoff enthaltende 5a-Oxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion dehydratisiert. Die Dehydratisierung kann in alkalischer oder saurer Lösung bewirkt werden. Nach der bevorzugten Ausflührungsform der Erfindung wird die Dehydratisierung mit einer Säure herbeigeführt. Das Steroid wird in Lösungsmitteln, die sich mit der verwendeten Säure nicht umsetzen, z. B. in Methylenehlorid, Chloroform, Dioxan oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert. Darauf wird die ausgewählte Säure zugefügt. Für diese Umsetzung eignen sich besonders starke Säuren, wie gasförmiger Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure usw., von denen gas-Rörmiger Chlorwasserstoff bevorzugt wird. Für die Dehydratisierung mit Alkali wird das Steroid in Methanol, Äthanol, Dioxan oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die sich nicht mit der verwendeten Base umsetzen, gelöst. Die Lösung wird zweckmäßig durch Hindurchblasen von Stickstoff von in ihr gelöstem Sauerstoff befreit. Darauf läßt man sie mit einer sauerstoffreien Lösung einer Alkalimetallbase reagieren. Als Basen bevorzugt werden Natrium- oder Kaliumhydroxyd, obgleich auch Alkalimetallalkylate, Bariumhydroxyd, Caleiumhydroxyd od. dgl., verwendet werden können.
• Je nach der verwendeten Menge Säure oder Base entsteht das 6a- oder 6fl-Isomere. Bei der Dehydratisierung wird zunächst das 6fl-Isomere erhalten, das in starken Säuren oder Basen wenig beständig ist und sich zum 6a-Isomeren umlagert. Wenn das Medium zu Beginn der Dehydratisierung stark sauer war, so erhält man 6a-Fluorprogesteron. Mit einem schwach sauren oder basischen Medium wird 6fl-Fluorprogesteron erhalten, während sich in einem stark basischen Medium das a-Epimere bildet. Das 6fl-Epimere kann anschließend durch Behandlung mit einer starken Säure oder Base in das 6a-Epimere übergeflührt werden.
• Die Dehydratisierung kann auch mit einem N-Bromarnid, wie N-Bromsuccinimid oder N-Bromphthalimid, durchgeführt werden.
• Das auf diese Weise erhaltene, in 11-Stellung Sauerstoff enthaltende 6-Fluorprogesteron wird aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt, z. B. durch Verdünnen mit Wasser und Gewinnung des Produktes durch Filtrieren oder Extraktion des Gemisches mittels eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform, Hexanen, Benzol oder Äther, und Abdampfen des Lösungsmittels. Die gewonnenen Feststoffe werden in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve B), Äthylacetat, Pyridin, Benzol od. dgl., gereinigt.
• Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 a) 5a,6a-Oxido-pregnan-3,11,20-trion-3,20-bis-(äthylenketal) Einer in einem Eisbad gekühlten Suspension von 10 g wasserfreiem Natriumacetat in 100 ccm 40%iger Peressigsäure wurde eine Lösung von 50 g 11 -Ketoprogesteron-3,20-bis-(äthylenketal) in 700 ccm Chloroform zugefügt. Das heterogene Gemisch wurde 21/2 Stunden bei Eisbadtemperatur kräftig gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Wasser, mit 5%igem wäßrigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf ein weißer Feststoff zurückblieb, der mit etwa 500 ccm Methanol gekocht und dann gekühlt wurde. Die auf diese Weise erhaltene Fällung wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 31,2 g 5a,6a - Oxido - pregnan - 3,11,20 - trion-3,20-bis-(äthylenketal) mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 214'C. b) 5a-Hydroxy-6fl-fluorpregnan-3,11,20-trion-3,20-bis-(äthylenketal) Einem Gemisch aus 56 g Kaliumbifluorid, 15 ccm Essigsäureanhydrid und 210 ccm Essigsäure wurden unter Rühren 30 g 5a,6a-Oxido-pregnan-3,11,20-trion-3,20-bis-(äthylenketal) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wurde Methylenehlorid zugesetzt und die Lösung dreimal mit Wasser gewaschen. Die so erhaltene Methylenchloridlösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand über eine 500 g synthetisches Magnesiumsilikat enthaltende Säule chromatographiert. Die Eluatfraktionen mit 2 und 3% Aceton in Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve B) wurden vereinigt und nochmals über eine 300 g synthetisches Aluminiumsilikat enthaltende Säule chromatographiert. Aus den Eluatfraktionen mit 2 und 3% Aceton in Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve B) erhielt man 4,10 g Produkt, die aus eine Spur Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert wurden, worauf man 3,3 g 5a-Oxy-6ß-fluorpregnan-3,11,20-trion-3,20-bis-(äthylenketal) mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 142'C erhielt. Analyse flir C2514371706: Berechnet ... C 66,35, H 8,24, F 4,20; gefunden ... C 66,34, H 8,32, F 4,24.
• c) 5a,llß-Dioxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) Einer Lösung von 1 g 5a-Oxy-6fl7fluorpregnan-3,11,20-trion-3,20-bis-(äthylenketal) in 100ccm Äther von Zimmertemperatur werden unter Rühren 0,3 g Lithium - aluminiumhydrid zugefilgt. Nach 11/4 Stunden wurde Äthylacetat und weiterer Äther zugesetzt. Anschließend wurde langsam so lange Eis zugegeben, bis die anorganische Fällung koagulierte. Die organische Schicht wurde abdekantiert, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, worauf man als Rückstand 5a,llß-Dioxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) erhielt. Die Infrarotanalyse des auf diese Weise erhaltenen Rohproduktes zeigte die Anwesenheit von Hydroxyl- und Ketalbindungen an, ferner daß Ketonbindungen fehlten. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
• d) 5a,llp-Dihydroxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion Eine Lösung von 1 g rohem 5a, 11 fl-Dioxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) in 30 cern Methanol und 2,5 ccm Inormaler wäßriger Schwefelsäure wurde 30 Minuten auf Siedetemperatur erhitzt und dann konzentriert, wobei man 0,6 g kristallines 5a,1 Iß-Dioxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion vom Schmelzpunkt 240 bis 255'C und eine zweite Charge von 0, 1 g erhielt. Die beiden Chargen wurden vereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt' 0,4 g 5a,llß-Dioxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 266 bis 269'C; +840 (95%iges Athanol).
• Analyse für C21H31F04: Berechnet ... C 68,82, H 8,53, F 5,18 gefunden ... C 68,70, H 8,88, F 5,3 1. e) 6P-Fluor-Ilp-hydroxyprfflsteron Zu einer Aufschlämmung von 200 mg 5a,1 Iffloxy-6,8-fluorpregnan-3,20-dion in 40=n 95,Rfdgem Athanol wurden 2 ccm Inormales wäßriges Natriumhydroxyd gegeben. Das Reaktionsgen-isch wurde 7 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 2 Stunden war die Lösung klar. Nach 7 Stunden wurden zwei Tropfen Essigsäure zugesem und das Reaktionsgernisch unter verringertem Druck auf etwa 3 cem konzentriert. Dann wurde 1 ccm Wasser zugefügt, wodurch Kristallisation eintrat. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit einem Alkohol-Wasser-Gemisch gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve B) umkristallisiert- Man erhielt 6fl-Fluor-1 Iß-oxyprogesteron vom Schmelzpunkt 191 bis 196'C; [aj" = + 121 ' (Chloroform); am = 11 6M bei 234 mtt in 95%igem Alkohol.
• Analyse für C211-129FQ: Berechnet . . . C 72,38> H 8,39, F 5,45; gefunden ... C 72,73, H 8,49, F 5,29. f) 6a-Fluor-1 Iß-oxyprogesteron Eine Aufsählämmung von 350 mg 5a-1 Iß-Dioxy-6ß-fluorpregnan-3,20-dion in 35 cem Chloroform wurde in einem Eissalzbad gekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigL Das Steroid brauchte zur Lösung etwa 5 Minuten. Nach 30 Minuten wurde ein rascher Stickstoffsuom durch das Reaktionsgemisch geleitet, wodurch der größte Teil des Chlorwasserstoffes entfernt wurde. Die Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve B) umkristallisiert. Man erhielt zwei Kristallausbeuten, eine erste von 0,2 g mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 177'C und eine zweite von 0,1 g mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 178'C. Die beiden Ausbeuten wurden vereinigt und aus einem Gemisch aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve B) umkristallisiert. Man erhielt 6a-Fluor-1 Iß-oxyprogesteron mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 183'C; [al. = + 194' (Chloro-form); am # 15 075 bei 237 mFL in 950/aigm Alkohol. Analyse fUr C21H29F03: Berechnet ... C 72,38, H 8,39, F 5,49; gefunden . . . C 72,05> H 8,90, F 4,86. 6a-Fluor-1 Iß-oxyprogesteron kann aber auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Lösung von 6fl-Fluor-1 Iß-oxyprogesteron in Chloroform auf die vorstehend beschriebene Weise mit Chlorwasserstoffgas behandelt.
• Beispiel 2 5a-Hydroxy-6fl-Buorpregnan-3,11,20-trion 80g Kaliumbilluorid wurden mit 500ccm Essigsäure so lange gerührt, bis sie sich nahezu gelöst hatten. Dann wurden 60g 5a,6a-Oxido-pregnan-3,11,20-trion-3,20-bis-(äthylenketal) zugefügt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 700 ccm'Methylenchlorid verdünnt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei man einen öligen-Rückstand erhielt. Er wurde in 200 cem 95%igem Alkohol gelöst. Darauf wurden 40 ccm Inormale wäßrige Schwefelsäure zugefügt. Die Lösung wurde 11/2 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt und mit 60 ccm Wasser verdünnt. Das ausgefällte 5a-Hydroxy-6fl-fluorpregnan-3,1 1,-20-trion wurde von der noch warmen Lösung abfiltriert, mit etwa 20 ccm eines 1 : 1-Äthanol-Wasser-Gemisches gewaschen und getrocknet. Man erhielt 12.8 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2271 bis 273 G C, [al" # + 103' (in Pyridin).
• Analyse für C21H2904F: Berechnet ... C 69,20, H 8,02, F 5,2 1 gefunden ... C 69,48, H 8,25, F 4,54. Beispiel 3 6ß-Fluor- 11 -ketoprogesteron Einer Lösung von 13,5 g 5a-Oxy-6fl-fluorpregnan-3,11,20-trion in 170 ccm Pyridin wurden bei Zimmertemperatur 13,5 g N-Bromacetamid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 40 bis 50 Minuten stehengelassen und dann in einem Eisbad gekühlt, wobei man eineh Schwefeldioxydstrom über die Oberfläche der Lösung leitete. Nach Absorption von 22,5 g Schwefeldioxyd wurde die Lösung 11/4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde nochmals mittels eines Eisbades gekühlt und mit 450 ccm l0%iger wäßriger Schwefelsäure verdünnt. Dann wurde mit Salz gesättigt und die Lösung dreimai mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt und einmal mit verdünnter wäßriger Schwefelsäure und zweimal mit Wasser gewaschen. Dann wurden sie getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der so gewonnene Rückstand wurde aus Athylacetat umkristallisiert. Man erhielt 8,15 g 6ß-Fluor-1 1-ketoprogesteron mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 183,5'C, [aj,., = -4-151' (in Chloroform); am = 13 200 bei 228 m#t in 95%igem Athanol.
• Analyse für C21H27F03: Berechnet ... C 72,80, H 7,86, F 5,48; gefunden ... C 72,69, H 8,09, F 5,55-Beispiel 4 6a-Fluor- 11 -ketoprogesteron Eine Lösung von 1 g 6fl-Fluor- 11 -ketoprogesteron in 10 cem Chloroform wurde in einem Eisbad gekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Dann ließ man 20 Minuten stehen, worauf zur Entfernung des größten Teils des Chlorwasserstoffs Stickstoff durch das Gemisch geblasen wurde. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser, dann mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und ansch]i6ßend getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der auf diese Weise gewonnene Rückstand wurde zunächst aus Methanol und dann aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 0,3 g 6a-Fluor-1 1-ketoprogesteron mit einem Schmelzpunkt von 184

  bis 187'C; [ajo --248- (in Ci-,!oroform):

  am = 14 675 bei 223 mIL in 950i()igern

  Analyse für C2IH2-,FO3:

  Berechnef'. . . C 72,80, H 7.86, F 5.48,

  gefunden . . . C 72,76, H 7.86, F 5#70.

  6a-Fluor-II-ketoprogesteron kann auc,.h dadurcl-,

  hergestellt werden, daß man eine Lösung von 0.5

  6a-Fluor-Ilfl-oxyprogesteron in 30ccm

  bei Zimmertemperatur 30 Minuten mit L#;«1-##,#--i-n#,

  von 0,15- Chromtrioxyd in Mccrr, be-

  handelt. das überschüssiLye

  Methanol zerstört. das Re#K-tionsgernIsch ni.'t Walsor

  verdünnt, mit Methylenc'li!or:d extrali:cit unt' cl;e#

  Methylenchloridlösung zur Tr("cVni

  erhaltene RÜckst-.ind wird anz.c.hi;---fJen(1i z# Li-.-

  umkristallisiert.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung -,on 6-F!,j#--r Ila- (bzw. -"3-) bvdroxy- und 6-Fluor-II-1 progesteronen, dadurei, gekerinz--ici-,-n e t, daß man eine Verbindung der aligemeipen Formel in der R einen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden, an Sauerstoffatome gebundenen Alkylen-Rest darstellt, wobei die Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindungen durch 2 oder 3 Kohlenstoffatoirie voneinander getrennt sind und R' Ketosauerstoff oder H, a- (oder ß-) OH bedeutet, in an sicb bekannter Weise mit einer organischen Persäulre umsetzt, das erhaltene 5a,6a-Oxido-II-hydroxi, pregnan-3,20-dion-3,2'lo-bis-(aIkylenketal) bzw. dessen 11-Ketoanaloges mit einem Fluorierungsmittel behandelt und sodann nach an sich Aekannten Methoden gegebenenfalls die 11 -ständige Ketogruppe in eine Hydroxygruppe umwandelt, das erhaltene 5a,II-Dihydroxy-6-fluorpregnan-3,20-dion-3,20-bis-ketal bzw. dessen 11-Ketoanaloges mit einer wäßrigen Säure in einem organischen Lösungsmittel hydrolysiert, das gebildete 5a,II-Dihydroxy-6fl-fluorpregnan-3,2(#-dion bzw. dessen 11-Ketoanaloges dehydratisiert, gegebenenfalls die 11-ständige Hydroxylgruppe oxydiert und gegebenenfalls das 6fl-ständige Fluoratom mit einer Säure oder Base epimerisiert,
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Fluorierungsmittel Kaliumbifluorid in Essigsäure oder Fluorwasserstoff verwendet.