DE1090207B - Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Corticosteroidderivate - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Corticosteroidderivate Es wurde bereits vorgeschlagen, in Wasser lösliche Alkalisalze von 1,4-Dehydrocorticosteroid-21-o-sulfobenzoaten der allgemeinen Formel in der oder = 0 und M ein Alkalimetall bedeutet, dadurch herzustellen, daß man ein funktionelles Derivat der o-Sulfobenzoesäure, z. B. ihr Dichlorid oder ihrAnhydrid, in Gegenwart einer tertiären Base mit der in 1- und 4-Stellung ungesättigten Corticosteroidverbindung in einem inerten Lösungsmittel umsetzt (vgl. deutsche Auslegeschrift 1072 243). Bei diesem Verfahren erfolgt die Veresterung der primären Alkoholgruppe der in 1- und 4-Stellung ungesättigten Corticosteroidverbindung mit der Carboxylgruppe der o-Sulfobenzoesäure gleichzeitig mit der Salzbildung an der Sulfonsäuregruppe. Bei dem Versuch, die gleiche Arbeitsweise mit einem funktionellen Derivat der m-Sulfobenzoesäure durchzuführen, konnten jedoch die entsprechenden m-Sulfobenzoate nicht erhalten werden.
• Es wurde nun gefunden, daß sich die gewünschten 21-m-Sulfobenzoate von in 1- und 4#Stellung ungesättigten Corticosteroiden bilden, wenn man an Stelle eines funktionellen Derivats der m-Sulfobenzoesäure den bei der Umsetzung von m-Carboxybenzolsulfonylchlorid mit Pyridin entstehenden Komplex verwendet.
• Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Alkalisalzen von in 1- und 4-Stellung ungesättigten Corticosteroid-21-m-sulfobenzoaten der aUgemeinen Formel in der oder = 0 und M ein Alkalimetall bedeutet. Mit diesen Verbindungen ist es möglich, die genannten Hormone in Form wäßriger Lösungen zu verwenden. Der Sulfobenzoylrest verleiht ihnen eine -ausreichende Löslichkeit in Wasser sowie vorteilhafte, insbesondere antiseptische Eigenschaften in pharinazeutischen Zubereitungen, beispielsweise Augenmitteln. Gegenüber den in dem obengenannten Patent beschriebenen o-Sulfobenzoaten weisen die neuen Verbindungen den Vorteil auf, daß sie im Organismus leichter verseift werden, da ihre Hydrolyse in wäßrigem Milieu rascher verläuft.
• Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt man zunächst das m-Carboxybenzolsulfonylcblorid nach bekannten Methoden her, insbesondere durch Einwirkung der Chlorsulfonsäure auf Benzoesäure. Die erhaltene Chlorsulfonylcarbonsäure führt man in einen kristallinen PyridiDkomplex über, dessen Herstellung zwar bereits beschrieben wurde (vgl. Helv. Chim. Acta, Bd. 24 [1941], S. 197 bis 212), von dem man jedoch die genaue Struktur nicht kennt, und setzt diese Komplexverbindung in einem inerten Lösungsmittel mit der in 1- und 4-Stellung ungesättigten Corticosteroidverbindung in Gegenwart einer aliphatischen tertiären Base, wie Triäthylamin oder Tributylamin, um. Dabei bildet sich das gesuchte 21-m-Sulfobenzoat, was nicht vorhergesehen werden konnte, da die Verwendung der gleichen Pyridinkomplexverbindung in Gegenwart von Pyridin nicht zu dem gewünschten Ziel führt. Anschließend werden das Lösungsmittel und die Basen abdestilliert, und das Reaktionsgemisch wird mit wäßriger Natronlauge oder Kalflauge oder wäßrigem Lithiumhydroxyd behandelt. Das gesuchte m-Sulfobenzoat der Formel II kann man aus der Lösung leicht durch Zugabe eines Salzes des gewünschten Alkalimetalls, z. B. des Acetats von Natrium, Kalium oder Lithium, in guter Ausbeute ge- ,vinnen. Anschließend reinigt man das m-SL71fobenzoat der FormelI1 durch Umkristallisieren. Man kann auch das Reaktionsgemisch mit einem in Wasser nicht löslichen inerten Lösungsmittel verdünnen, das mit dem bei der Veresterung verwendeten Lösungsmittel identisch oder von diesem verschieden ist, und das gesuchte Salz durch Waschen mit einer wäßrigen Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd, in die wäßrige Schicht überführen, aus der es nach der Trennung der beiden Schichten, wie oben beschrieben, gewonnen wird, und es dann durch Kristallisation reinigen.
• Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Die angegebenen Schmelzpunkte sind die auf dem Block Maquenne bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte.
• Beispiel Herstellung des Natriumsalzes des 1,4-Pregnadien-1 1 ß,17 a-21 -triol-3,20-dion-21-m-sulfobenzoa.t (II; R # H, ß-0 H; M # Na) a) Herstellung von m-Carboxybenzolsulfonylchlorid 225 g reine Benzoesäure werden unter Rühren in 600 g Chlorsulfonsäure eingeführt, wobei die Temperatur sofort auf 40' C ansteigt. Man erhitzt " 1 Stunde auf 130 bis 140' C, kühlt auf gewöhnliche Temperatur ab und gießt dann auf Eis. Der Niederschlag der gebildeten Chlorsulfonylbenzolcarbonsäure wird abgesaugt, durch Anreiben mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält nach dem Trocknen 250 g m-Carboxybenzolsulfonylclilorid vom F. = 136 bis 137' C mit einem Chlorgehalt von 16 0/, (Theorie 16,10/,), das mit dem von Delaby (Bull. Soc. Chim. France, Bd. 12 [1945], S. 954) beschriebenen Produkt identisch ist.
• b) Herstellung des Pyridinkomplexes von m-Carboxvbenzolsulfonylchlorid Man führt 12 g der nach a) hergestellten Chlorsulfonylcarbonsäure unter Stickstoff und mechanischem Rühren in 80 ccm Pvridin ein. Die Substanz geht in Lösung, und die Temperatur steigt auf 35' C. Man erwärmt die Lösung 15 Minuten auf 70' C, ohne das Rühren zu unterbrechen. Die Kristallisation der Komplexverbindung beginnt nach 10minütigem Erwärmen. Man kühlt auf gewöhnliche Temperatur ab und rührt noch 1 Stunde. Das erhaltene kristalline Produkt wird abgesaugt und durch Anreiben mit wasserfreiem Chloroform gewaschen. Nach dem Trocknen. erhält man 12 g der Komplexverbindung vom F. = 125' C. Die Analyse ergibt einen Chlorgehalt von 1 Of, und einen Stickstoffgehalt von 5 0/,. Das Produkt ist offenbar mit der von Ruggly und Grün (Helv. Chim. Acta, -Bd. 24 [-1941], S. 197 bis 212) beschriebenen Verbindung identisch.
• c) Kondensation der nach b) erhaltenen Komplexverbindung mit 1,4-Pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion Zu -1 g 1,4-Pregnadien-Ilß,17a-21-triol-3,20-dion gibt man 6 g der nach b) erhaltenen Komplexverbindung aus Pyridin und m-Carboxybenzolsulfonyiclüorid und 40 ccm wasserfreies Chloroform und führt dann unter Stickstoff und mechanischem Rühren 5 ccm wasserfreies Triäthylamin ein. Die Temperatur steigt auf 30'C an, wonach man noch 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die orangefarbene Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ccm Wasser aufgenommen und mit 34 ccm n-Niatronlauge und anschließend mit 2 ccm Essigsäure und 100 ccm einer gesättigten wäßrigen Natriumacetatlösung versetzt. Das gesuchte Natrium-m-sulfobenzoat des 1,4-Pregnadien-11p,17a, 21-triol-3,20-dionsfäHtinFormeinerschmierigenSubstanz aus. Man trennt sie durch Dekantieren ab, löst sie erneut in 50 ccm Wasser und fällt, indem man die wäßrige Lösung in 100 ccm einer gesättigten wäßrigen Natriumacetatlösung gießt. Der Niederschlag wird verrieben, abgesaugt und durch Anteigen mit einer gesättigten Natriumacetatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 6 g des rohen Natriumsalzes des 1,4-Pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21 -m-sulfobenzoats, das man durch Umkristallisieren aus 3 Volumina Wasser reinigt. Nach Stehenlassen über Nacht im Eisschrank saugt man ab, wäscht mit so wenig Eiswasser wie möglich und anschließend durch Anreiben mit ein wenig Aceton. Nach dem Trocknen erhält man 3,35 g des reinen Produkts als nadelförmige Kristalle, was einer Ausbeute von 53,401, bezogen auf das eingesetzte Hormon, entspricht. F. = 293 bis 295' C (Zers.); IL-a]2.0 = + 170 -1- 1,5' (c = 10/, in Wasser). Das Produkt ist schwach hygroskopisch, unlöslich in Aceton, Benzol, Chloroform und Äther, wenig löslich in Alkohol, leicht löslich in warinem Wasser und zu etwa 20/, löslich in kaltem Wasser. Die 1 0/,ige wäßrige Lösung zeigt einen pu-Wert von 6,26 und ist nach 4 Stunden vollständig hydrolysiert.

  Analyse: C,8H,10,SNa = 566,6

  Berechnet ... C 59,35, H 5,51, S 5,66, Na 4,06 0/,;

  gefunden ... C 59,5, H 5,5, S 5,7, Na 3,8 0/,.

  Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Wenn man die vorstehend beschriebene Arbeitsweise auf das 1 (2)-Dehydrocortison anwendet, erhält man das Natriumsalz des 1 (2)-Dehydrocortison-21-m-sulfobenzoats. F. = 2900 C; 194,5' (c = 1 Of, in Wasser).

Claims (2)

1. PATENTANSPROCHE-. 1. VerfahrenzurHerstellungwasserlöslicherCorticosteroidderivate, dadurch gekennzeichnet, daß man den Pyridinkomplex des m-Carboxysulfonylchlorids mit einer in 1- und 4-Stellung ungesättigten Corticosteroidverbindung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines aliphatischen tertiären Amins in der Wärme umsetzt, das gebildete m-Sulfobenzoat mit der wäßrigen Lösung einer Alkalibase behandelt, das erhaltene Alkalisalz in bekannter Weise durch Zugabe eines Alkalisalzes, insbesondere von Alkaliacetat, aus seiner wäßrigen Lösung ausfällt und in bekannter Weise durch Umkristallisieren reinigt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäre aliphatische Base Triäthylamin und als Lösungsmittel Chloroform verwendet. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Überführung des m-Sulfobenzoa.ts der in 1-und4-StellniigungesättigtenCorticosteroidverbindung in sein Alkalisalz direkt mit dem zur Trockne eingedampften Reaktionsgemisch durchführt. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalibase Natronlauge verwendet. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 (2)-Dehydrocortison oder 1 (2)-Dehydrocortisol als Ausgangsstoffe verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Helv. Chim. Act., 24 (1941), S. 197 bis 212.