DE1093795B - Verfahren zur Herstellung von Steroidthioaethern - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Steroidthioäthern Es sind bereits Steroidabkömmlinge mit hydrophilen Gruppen bekannt, die jedoch für die therapeutische Applikation verschiedene Nachteile aufweisen. So sind Glykoside von Steroidhormonen (vgl. Helv. chim. Acta, 24, S. 997 [1941j) relativ schwer löslich in Wasser. Um die für die Medikation erforderliche hohe Konzentration an Wirkstoff zu erhalten, müssen den Lösungen entweder Lösungsvermittler zugesetzt werden, oder man muß große Flüssigkeitsmengen verwenden. Es sind zwar Präparate bekannt, beispielsweise Salze von Steroidhemisuccinaten, die in größeren Konzentrationen löslich sind. Derartige Verbindungen sind jedoch nur mäßig haltbar, so daß sie nicht in wäßriger Lösung, sondern nur in Trockenampullen in den Handel gebracht werden können.
• Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Steroidthioäther, und zwar Steroid-21-yl-mercaptocarbonsäuren bzw. deren Alkalisalze, wertvolle Hormoneigenschaften besitzen, daß deren Alkalisalze leicht wasserlöslich sind und sich weiterhin durch große Beständigkeit auszeichnen.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger Steroidthioäther, indem man nach bekannten Methoden Steroid-21-halogenide oder Steroid-21-sulfosäureester a) mit Mono Alkalisalzen von Mercaptocarbonsäureestern umsetzt, die erhaltenen Steroid-21-yl-mercaptocarbonsäureester in üblicher Weise verseift und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die entsprechenden Alkalisalze überführt, b) mit Mono- oder Di-Alkalisalzen von Mercaptocarbonsäuren umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen steroid-21-y1-mercaptocarbonsauren Salze durch Ansäuern in die freien Säuren überführt.
• Als Ausgangsstoffe können beispielsweise die Halogenide oder Sulfosäureester nachstehender Steroide verwendet werden 44-Pregnen-21-ol-3,20-dion, d4-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion, d4-Pregnen-1lß,21-diol-3,20-dion, d 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion, 44-Pregnen-1 1ß,17a,21-triol-3,20-dion, 41,4-Pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,20-dion, 41,4-Pregnadien-6a-methy 1-11ß,17a,21-triol-3,20-dion, 41,4-Pregnadien-16a-methyl-1lß,17a,21-triol-3,20-dion sowie deren 9 Halogenderivate und Testosteron.
• Als Mercaptocarbonsäuren, die in Form der Mono-oder Di-Alkalisalze oder in Form der Ester und Mono-Alkalisalze nach dem Verfahren gemäß der Erfindung mit den vorstehend erwähnten Steroidderivaten umgesetzt werden können, seien beispielsweise erwähnt: Mercaptoessigsäure, ß-Mercaptopropionsäure, y-Mercaptobuttersäure sowie entsprechende Mercaptoaminocarbon-Säuren, wie Cystein. Die Di-Alkahsalze der Mercaptocarbonsäuren werden aus der zugrunde liegenden Säure und der berechneten Menge Alkalialkoholat hergestellt. Sie erstarren nach Verdampfen des Lösungsmittels kristallin und können pulverisiert und im Vakuumtrockenschrank getrocknet werden. Die Mono-Alkalisalze der Mercaptocarbonsäureester werden vorteilhaft durch Umsetzung der freien Mercaptocarbonsäureester mit einer Suspension von 11M1 Alkalialkoholat in Benzol gewonnen. Diese Mono-Alkalisalze sind relativ labil und feuchtigkeitsempfindlich, so daß sie nur kurze Zeit - beispielsweise im Exsikkator über Schwefelsäure - aufbewahrt werden können.
• Die Umsetzung der Steroid-21-halogenide oder Steroid-21-sulfosäureester mit den Mono-Alkalisalzen von Mercaptocarbonsäureestern wird vorteilhaft in Form von Lösungen oder Suspensionen durch Erwärmen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß durchgeführt. Als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Frage: Aceton, Methanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid sowie deren Gemische mit oder ohne Wasserzusatz. Man arbeitet zweckmäßig bei mäßig erhöhter Temperatur, vorteilhaft bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungs- oder Suspensionsmittels; die Umsetzung ist beispielsweise auch bei Zimmertemperatur durchführbar. Die Reaktionszeit kann je nach den Reaktionsbedingungen zwischen SMinuten und 48 Stunden liegen. Die Verseifung der erhaltenen Steroid-21-ylmercaptocarbonsäureester wird in üblicher Weise zweckmäßig durch Erhitzen in Gegenwart von Alkalien unter Rückfluß vorgenommen. Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung lassen sich auch direkt die Steroid-21-halogenide oder Steroid-21-sulfosäureester mit Mono-oder Di-Alkalisalzen von Mercaptocarbonsäuren umsetzen, wobei die vorstehendbeschriebenen Reaktionsbedingungen angewendet werden können. In diesem Falle erhält man direkt die steroid-21-yl-mercaptocarbonsauren Alkalisalze, die gewünschtenfalls in üblicher Weise durch Ansäuern in die zugrunde liegenden freien Säuren übergeführt werden können.
• Die nach der zuerst beschriebenen Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung erhaltenen freien Steroid-21-"l-mercaptocarbonsäuren können in üblicher Weise, z. B. durch Neutralisieren mit verdünnter Natronlauge in alkoholischer Lösung, in die entsprechenden Alkalisalze übergeführt werden.
• Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Steroidhormone dar, deren Alkalisalze leicht wasserlöslich sind und sich durch große Beständigkeit auszeichnen. Es lassen sich beispielsweise 30°/jge wäßrige Lösungen herstellen, die hitzesterilisierbar sind. Beispielsweise eignet sich die 41,4-Pragnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-21-yl-ß-mercaptopropionsäure infolge ihrer hohen glucocorticoiden Wirksamkeit und ihrer sehr guten Wasserlöslichkeit zur parenteralen Applikation bei lebensbedrohenden Kollaps- und Schockerscheinungen. Die d4-Pregnen-3,20-dion-21-yl-mercaptoessigsäure kann z. B. zur Behandlung von Addisonscher Krankheit und Nebennierenrinden-Insuffizienz Verwendung finden. Die Vertreter der Pregnanreihe, wie Pregnan-3,20-dion-21-ylß-mercaptopropionsäure, sind wie das bereits bekannte Pregnan-3,20-dion-21-ol-hemisuccinat hochwirksame Narkotika, die gegenüber den entsprechenden Hemisuccinaten den Vorteil einer wesentlich besseren Haltbarkeit in wäßriger Lösung aufweisen. Beispiel 1 44-Pregnen-3,20-dion-21-yl-mercaptoessigsäure a) 13 g Kalium-mercaptoessigsäuremethylester werden in 150 ccm Aceton suspendiert und nach Zugabe von 10 g 44-Pregnen-3,20-dion-21-yl-chlorid (hergestellt durch Umsetzung von 44-Pregnen-3,20-dion-21-ol mit Methansulfochlorid), 1 g Mercaptoessigsäuremethylester sowie 0,5 g Natriumjodid 7 Stunden unter einem Stickstoffstrom am Rückfluß gekocht. Dann werden 120 ccm Aceton abdestilliert und das Reaktionsgemisch nach Zugabe von 200 ccm Wasser mit Essigsäure auf pH 6,5 eingestellt. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird die Flüssigkeit von dem Kristallkuchen abgegossen und dieser mit einem Gemisch von 100 ccm Tetrahydrofuran, 100 ccm Wasser und 5 g Kaliumcarbonat 4 Stunden unter Rückfluß verseift. Das Tetrahydrofuran wird abdestilliert und die wäßrige Lösung bei Zimmertemperatur durch eine Kohleschicht (etwa 2 g Aktivkohle) klar filtriert. Beim langsamen Zutropfen von 2n-Salzsäure unter kräftigem Rühren wird bis auf PH 4 angesäuert. Dabei kristallisieren 9,6 g 44-Pregnen-3,20-dion-21-ylmercaptoessigsäure vom Schmelzpunkt 185°C aus.
• b) 10 g 44-Pregnen-3,20-dion-21-yl-chlorid werden mit 15 g Di-Kaliummercaptoessigsäure in 50 ccm Dimethylformamid suspendiert und 20 Minuten bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 600 ccm kaltem Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und langsam unter Rühren mit 2n-Salzsäure auf PH 4 eingestellt. Dabei kristallisiert die 44-Pregnen-3,20-dion-21-yl-mercaptoessigsäure aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen bei 50°C im Vakuum erhält man eine Ausbeute von 10,5 g. Schmelzpunkt 185 bis 187°C. Beispiel 2 d4-Pregnen-3,20-dion-21-yl-ß-mercaptopropionsäure 8 g d4-Pregnen-3,20-dion-21-yl-chlorid werden mit 12 g Di-Kaliumsalz der ß-Mercaptopropionsäure in 36 ccm Dimethylformamid suspendiert und die Suspension 20 Minuten bei 50°C gerührt. Man läßt auf rt5° abkühlen und versetzt mit 400 ccm kaltem Wasser. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit 2n-Salzsäure langsam unter Rühren auf pH 4 eingestellt. Dabei kristallisiert die 44-Pregnen-3,20-dion-21-yl-mercaptopropionsäure aus. Ausbeute 8,5 g; Schmelzpunkt 157°C. Beispiel 3 Pregnan-3,20-dion-21-yl-mercaptoessigsäure Zu einer Suspension von 21 g frisch hergestelltem Kaliummercaptoessigsäuremethylester in 63 ccm Dimethylformamid und 1,7 ccm Mercaptoessigsäuremethylester werden 11,7 g Pregnan-3,20-dion-21-yl-chlorid in feingepulvertem Zustand unter Vibromischen eingerührt. Nach 20minutigem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 10°C abgekühlt und in 300 ccm eiskaltes Wasser eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure auf p$ 5 eingestellt. Der zunächst ölig ausgefallene Pregnan-3,20-dion-21-yl-mercaptoessigsäuremethylester erstarrt nach einiger Zeit kristallin. Nach Abfiltrieren und Waschen mit Wasser werden 12,5 g Pregnan-3,20-dion-21-yl-mercaptoessigsäuremethylester erhalten, der ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
• 12,5 g roher Pregnan-3,20-dion-21-yl-mercaptoessigsäuremethylester werden in 350 ccm Methanol gelöst und heiß mit einer Lösung von 10 g N atriumcarbonat in 160 ccm Wasser versetzt. Nach 1stündigem Sieden unter Rückfluß wird das Methanol unter normalem Druck abgedampft. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird zur Entfernung einer schwachen Trübung mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird dann mit Essigsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt. Die nach einigem Stehen durchkristallisierte ausgefallene Säure wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 9,5 g Pregnan-3,20-dion-21-yl-mercaptoessigsäure vom Schmelzpunkt 115 bis 117°C erhalten.
• 5,37 g der Pregnan-3,20-dion-21-yl-mercaptoessigsäure werden in 100 ccm Methanol gelöst und mit 133 ccm 0,1n-Natronlauge versetzt; das Reaktionsgemisch hat pH 7,3. Nach dem Abdampfen des Methanols im Vakuum wird die wäßrige Lösung der Gefriertrocknung unterworfen. Die Ausbeute an Pregnan-3,20-dion-21-yl-mercaptoessigsäure-Natriumsalz ist quantitativ. 1 g des erhaltenen Natriumsalzes löst sich in 1,1 ccm Wasser bei Zimmertemperatur. Beispiel 4 44-Pregnen-17a-ol-3,11,20-trion-21-ylmercaptoessigsäure Zu einer Suspension von 4,2g Di-Natriumsalz der Mercaptoessigsäure in 12 ccm Dimethylformamid werden unter gutem Rühren 2,34 g 44-Pregnen-17a-ol-3,11,20-trion-21-yl-chlorid (erhalten durch Umsetzung von 44-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion mit Methansulfochlorid) zugegeben. Nach 8minutigem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 10°C abgekühlt und mit 40 ccm Wasser versetzt. Die resultierende klare Lösung wird mit 2n-Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Die hierbei ausfallende 44-Pregnen-17a-ol-3,11,20-trion-21-yl-mercaptoessigsäure kristallisiert nach einigem Stehen durch. Nach Abnutschen, Waschen mit Wasser und Trocknen wird die Säure aus Methy lenchlorid-Äther umkristallisiert (Schmelzpunkt 179 bis 180°C). Die Ausbeute beträgt 2,1 g. Die freie Säure kann entsprechend der im Beispiel 3 angegebenen Vorschrift in das Natriumsalz übergeführt werden.
• Beispiel 5 41,4-Pregnadien-11f,17a-diol-3,20-dion-21-ylmercaptoessigsäure 4,2g Di-Natriumsalz der Mercaptoessigsäure «erden, wie im Beispiel 4 beschrieben, mit 2,34 g d 1,4-Pregnadien-11ß,17a-diol-3,20-dion-21-yl-chlorid (erhalten durch Umsetzung von d1,4-Pregnadien-11ß,17a-diol-3,20-dion mit Methansulfochlorid) umgesetzt. Die Ausbeute nach dem Umkristallisieren aus Methanol beträgt 2,53 g; Schmelzpunkt 136°C. Das Natriumsalz kann entsprechend der im Beispiel 3 angegebenen Vorschrift hergestellt werden. Beispiel 6 44-Pregnen-3,20-dion-21-yl-ß-mercaptoa-aminopropionsäure 2,42 g Cystein werden in 10 ccm Methanol gelöst und mit 16,95 ccm einer Natriummethylatlösung, die 54,3 mg Natrium pro ccm enthält, versetzt. Nach dem Abkühlen auf 20°C wird die entstandene Suspension des Di-Natriumsalzes des Cysteins mit 1,75 g 21-Chlor-progesteron versetzt. Nach 12minutigem Rühren werden 100 ccm Wasser hinzugefügt, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wird mit 2n-Essigsäure auf p$ 6 eingestellt. Der resultierende kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen, mit 15 ccm Aceton gut verrieben und abermals abgesaugt. Es werden 1,8 g 44-Pregnen-3,20-dion-21-yl-ß-mercapto-a-aminopropionsäure vom Schmelzpunkt 159°C (Zersetzung; Kofler-Schmelzbank) erhalten. Die Verbindung ist in heißem Wasser, verdünnter Salzsäure oder Natriumbicarbonatlösung gut löslich. Beispiel 7 Pregnan-3,20-dion-21-yl-ß-mercaptopropionsäure 4,91 g 21-Chlor-pregnan-3,20-dion werden entsprechend der im Beispie16 angegebenen Vorschrift mit einer Lösung von 4,5 g Di-Natriumsalz der ß-Mercaptopropionsäure in 23 ccm Methanol umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Petroläther umkristallisiert. Man erhält 5,2 g Pregnan-3,20-dion-21-yl-ß-mercaptopropionsäure vom Schmelzpunkt 105 bis 107°C (Kofler-Schmelzbank). Die Verbindung ist in Natriumbicarbonatlösung gut löslich.
• Beispiel 8 41,4-Pregnadien-3,20-dion-11ß,17a-diol-21-yl-ß-mercaptopropionsäure 3,54 g 21-Chlor-41,4-pregnan-3,20-dion-liß,17a-diol werden entsprechend der im Beispie16 angegebenen Vorschrift mit einer Lösung von 3,03 g Di-Natriumsalz der ß-Mercaptopropionsäure in 20 ccm Methanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol werden 3,8 g d1,4-Pregnadien-3,20-dionl lß,17a-diol-21-yl-ß-mercaptopropionsäure vom Schmelzpunkt 204°C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.
• Beispiel 9 d1,4-Pregnadien-3,20-dion-llß,17a-diol-21-yl-ß-mercapto-a-aminopropionsäure 7,7 g 21-Chlor-d1,4-pregnadien-11ß,17a-diol-3,20-dion werden zu einer Lösung von 5,35 g Cysteinhydrochlorid in 26 ccm Methanol, das bei Zimmertemperatur mit 50,6 ccm Natriummethylatlösung (54 mg Natrium pro ccm) versetzt wird, gegeben. Nach 6minutigem Rühren wird mit 60 ccm Wasser versetzt. Nach einigem Stehen in Eiswasser wird das auskristallisierte Natriumsalz der 41,4-Pregnadien-3,20-dion-11ß,17a-diol-21-yl-ß-mercaptoa-aminopropionsäure abgesaugt und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen. Die Ausbeute an Natriumsalz beträgt nach dem Trocknen im Vakuum bei 35°C 8,3 g. Zur weiteren Reinigung wird das Natriumsalz in 250 ccm heißem `'Wasser gelöst. Die Lösung wird nach dem Abkühlen auf 45°C mit 1 ccm Eisessig versetzt. Nach einigem Stehen bei 0°C kristallisiert der ausgefallene Niederschlag. Er wird abfiltriert und mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 35°C werden 6,4g 41,4-Pregnadien-3,20-dion-11ß,17adiol-21-yl-ß-mercapto-a-aminopropionsäure vom Schmelzpunkt 180°C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 6,4g erhalten. Beim Einengen der wäßrigen Mutterlauge im Vakuum können weitere 0,7 g der freien Säure erhalten werden. Beispiel 10 Pregnan-3,20-dion-21-yl-ß-mercaptoa-aminopropionsäure 2,42g Cysteinhydrochlorid werden heiß in 10 ccm Methanol gelöst, abgekühlt und mit 6,64 ccm Natriummethylatlösung (69,5 g Natrium pro ccm) versetzt. Dann werden unter Rühren 1,75 g 21-Chlor-pregnan-3,20-dion eingetragen. Nach 14minutigem Rühren werden noch weitere 1,66 ccm obiger Natriummethylatlösung mit 10 ccm Methanol verdünnt, hinzugefügt. Nach weiteren 2 Minuten werden 150 ccm Wasser eingerührt. Zu der klaren Lösung werden anschließend 10 ccm einer 0,7°/jgen verdünnten Essigsäure eingegossen. Die hierbei ausgefallene Pregnan-3,20-dion-21-yl-ß-mercapto-a-aminopropionsäure wird nach einigem Stehen unter Eiskühlung abgesaugt und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 35°C betrug die Ausbeute an freier Säure 1,81 g Pregnan-3,20-dion-21-yl-ß-mercapto-a-aminopropionsäure. Schmelzpunkt 190°C (Zersetzung).
• Beispiel 11 d1,4-Pregnadien-3,20-dion-11ß,17a-diol-21-yl-ß-mercapto-a-aminopropionsäure 7,47 g 21-Mesyl-41,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion werden in eine bei Zimmertemperatur mit 19,4 ml Natriummethylatlösung, die 88,7 mg Natrium pro ml enthält, versetzten Lösung von 4,48 g Cysteinhydrochlorid in 15 ml Methanol eingetragen. Nach 10 Minuten langem mechanischem Rühren bei Zimmertemperatur werden dem Reaktionsgemisch weitere 3,08 ml Natriummethylatlösung zugesetzt. Nach weiteren 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Essigsäure auf einen p.-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 6,9 g 41,4-Pregnadien-3,20-dion-11ß,17a-diol-21-yl-ß-mercapto-a-aminopropionsäure, die entsprechend der im Beispiel 9 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Steroidthioäthern, dadurch gekennzeichnet, daß man Steroid-21-halogenide oder Steroid-21-sulfosäureester nach bekannten Methoden a) mit Mono-Alkalisalzen von Mercaptocarbonsäureestern umsetzt, die erhaltenen Steroid-21-ylmercaptocarbonsäureester in üblicher Weise verseift und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die entsprechenden Alkalisalze überführt, b) mit Mono- oder Di-Alkalisalzen von Mercaptocarbonsäuren umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen steroid-21-yl-mercaptocarbonsauren Salze durch Ansäuern in die freien Säuren überführt.