DE955145C

DE955145C - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Androstanreihe

Info

Publication number: DE955145C
Application number: DEA15131A
Authority: DE
Inventors: Seymour Bernstein; Dominic John Giancola
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1951-02-07
Filing date: 1952-02-08
Publication date: 1956-12-27
Also published as: FR1056914A; GB701724A; CH301958A

Description

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Androstanreihe Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Androstanreihe

der nachstehenden allgemeinen Formel H2 O R,

C H3

H2-C/C\C/\C-H2 C

H2 C H3

I IH,-

H2 -C/CC#C/ i C-H2

H

RO-iC-H C C

H I H

H2 H2

in der R und R' Wasserstoff, Acyl- oder Aroylreste bedeuten. Diese Verbindungen sind im allgemeinen kristallin, besitzen verhältnismäßig hohe Schmelzpunkte und sind gewöhnlich in organischen Lösungsmitteln löslich. Sie können durch Umkristallisieren aus niedrigmolekularen aliphatischen .Alkoholen gereinigt werden. Sie besitzen außerordentlichen Wert für die Herstellung von therapeutisch hochwirksamen Steroiden, wie Adrenosteron, Cortison oder Hydrocortison.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise in 3, 17-Stellung disubstituierte 5-Androstene der nachstehenden allgemeinen Formel in der R und R' die vorstehend genannte Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel und vorzugsweise unter Einwirkung von Licht auf das Reaktionsgemisch und unter Erwärmen halogeniert; aus den gebildeten Halogenverbindungen wird in bekannter Weise in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, wie organischen Basen, Halogenwasserstoff abgespalten; die dabei entstehenden in 3, i7-Stellung disubstituierten 5, 7-Androstadiene werden in bekannter Weise selektiv reduziert und gewünschtenfalls die Estergruppen in der 3- und bzw. oder i7-Stellung hydrolysiert.
Die Halogenierung erfolgt vorzugsweise mit Bromsuccinimid als Halogenierungsmittel.
Zur Abspaltung von Halogenwasserstoff wird vorzugsweise symmetrisches Kollidin verwendet.
Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin. Es kann aber auch beispielsweise ein aliphatischer Alkohol und ein Alkalimetall verwendet werden, wobei jedoch höhere Temperaturen und _ längere Reaktionszeiten erforderlich sind. Zweckmäßig erfolgt die Reduktion bei einer Temperatur zwischen o und 5o°.
Aus einer in Ber. der dtsch. Chem. Ges., Bd. 71, 1936, S.1316, erschienenen Arbeit war es bereits bekannt, Verbindungen der allgemeinen nachstehenden Formel durch Oxydation des entsprechenden 5-Androstens mit Chromtrioxyd, Reduktion des Oxydationsproduktes mit Aluminiumisopropylat und Alkohol, Veresterung des Reduktionsproduktes mit Alkylchlorid, Abspaltung von Alkohol mit Dimethylanilin und Hydrierung Wasserstoff in einer Gesamtausbeute von etwa 4 "/" der Theorie herzustellen. Demgegenüber werden bei der Herstellung der entsprechenden 5, 7-Androstadiene aus den entsprechenden 5-Androstenen nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung Ausbeuten von etwa 25 "[,'erzielt. Die bei der Halogenierungder entsprechenden 5-Androstene entstehenden Zwischenverbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel sind neu.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel i Zu einer Lösung aus 3,48 g 5-Androsten-3 ß, 17 ß-dioldiacetat in 50 ccm Tetrachlorkohlenstoff wurden 75 ccm Petroläther (Siedepunkt 64 bis 66°, frei von ungesättigten Verbindungen) und i,gg g N-Bromsuccinimid gegeben. Das Gemisch wurde durch die Wärme und das Licht einer Lampe, die einen besonders starken Punktstrahl ergibt, 5 Minuten am Rückflußkühler erhitzt und bestrahlt. Zu der noch unter Rückfluß siedenden Mischung wurden 7,5 ccm symmetrisches Kollidin zugegeben. Das Gemisch wurde abgekühlt und der feste Stoff durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit ioo ccm Xylol behandelt. Das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre 15 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck in einer Stickstoffatmosphäre eingedampft und ergab einen öligen Rückstand, der in Methanol gelöst und mit Wasser ausgefällt wurde. Es wurden ölige Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren der Reihe nach aus verdünntem Methanol, Methanol und verdünntem Methanol reines 5, 7-Androstadien-3 ß, 17 ß-diol-diacetat ergaben; Gewicht o,88 g, F. =131,5 bis 133,5° (25°/oige Ausbeute). Das Reaktionsprodukt zeigte Ultraviolett-Absorptionsmaxima bei 271, 281 -und 293mu; [a] D =-135,8° (CHC13).
Ein Gemisch aus 1o g 5, 7-Androstadien-3 ß, 17 ß-dioldiacetat in Zoo ccm neutralem Äthylacetat wurde mit i g Platinoxyd-Katalysator bis zur konstanten Wasserstoffaufnahme hydriert. Dazu waren etwa 35 Minuten erforderlich. Der Katalysator -,wurde durch Filtration entfernt und das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft. Der feste Rückstand wurde dreimal aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Das unreine 7-Androsten-3 ß, 17 ß-diol-diacetat hatte ein Gewicht von 8,17 g und einen Schmelzpunkt von 117 bis ii9°.
Das vorstehend beschriebene 7-Androsten-3 ß, 17 ßdiol-diacetat wurde 1/2 Stunde mit 125 ccm 5°/oigem alkoholischem Kaliumhydroxyd unter Rückfluß erhitzt und dann mit 75 ccm Wasser versetzt. Allmähliches Abkühlen über Nacht ergab Kristalle, die gesammelt und mit verdünntem Äthanol gewaschen wurden. 'Das 7-Androsten-3 ß, i7 ß-diol hatte ein Gewicht von 1,54 g. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol bis zum konstanten Schmelzpunkt wurden i,i g des reinen Diols vom F. = 193 bis 195° erhalten; [a]2-' = -28,4°; [a]"Hg = -36,9° (absolutes Äthanol) ; = 1,30-Die bei der Reinigung dieses Diols erhaltenen Mutterlaugen wurden eingeengt und ergaben 1,85 g Diol, das in 5 ccm Pyridin gelöst und mit 2,5 ccm Benzoylchlorid umgesetzt wurde. Das 7-Androsten-3 ß, i7ß-diol-dibenzoat wurde aus Aceton-Methanol umkristallisiert und mit Hilfe von kaltem Aceton gesammelt. Durch weiteres Umkristallisieren aus Aceton wurden 0,34 g des reinen Dibenzoats vom F. = 2io bis 212,5° erhalten; [a]ö = -1o,4° (Chloroform) ; 82z, = 25 ' 300 (kleineres Maximum bei 273 mfi). Aus den Mutterlaugen wurde eine weitere Menge Dibenzoat erhalten, Gewicht 0,23 g, F. = 2io bis 21i°.
Beispiel 2 2 g des wie im Beispiel i hergestellten 5, 7-Androstadien-3 ß, 17 ß-diol-diacetats wurden in 50 ccm absolutem Äthanol bis zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, die Lösung wurde im Verlaufe von 9 Stunden mit 70 g Natrium versetzt. Dann wurden portionsweise und in Zeitabständen jeweils 75 ccm absolutes Äthanol bis zu einem Gesamtvolumen von i,ioo ccm zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wurde auf Diatomeenerde durch Filtration gesammelt und anschließend mit heißem Methanol davon abgetrennt. Die methanolische Lösung ergab nach dem Zusatz von Wasser das Reaktionsprodukt, das durch Filtration abgetrennt wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden 1,13 g 7-Androsten-3 ß, 17 ß-diol erhalten. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigte eine sehr geringe Verunreinigung mit Ausgangsmaterial. Zwei weitere Umkristallisationen aus Methanol ergaben die reine Verbindung vom F. --. 193 bis 1g5°; Gewicht 0,53 g. Aus den Mutterlaugen wurde eine weitere Menge des Reaktionsprodukts abgetrennt. Gewicht 0,32 g; F. = 192 bis 194°. Das reine Diol hatte eine optische Drehung von [a]ö = - 25,3° und [a];;9 _ -32,4° (absolutes Äthanol) ; 400 mg des wie vorstehend beschrieben hergestellten 7-Androsten-3 ß, 17 ß-diols wurden in io ccm Essigsäureanhydrid 1/2 Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Danach wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 350 mg. 5o mg des Reaktionsproduktes wurden in Aceton gelöst und über Nacht mit einer kleinen Menge Kaliumpermanganat stehengelassen. Das Produkt wurde in Äther aufgearbeitet und der Extrakt mit verdünntem Kaliumhydroxyd und Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem V( dampfen des Äthers wurde 7-Androsten-3 ß, 17 ßdiol-diacetat erhalten, welches zweimal aus verdünntem Methanol umkristallisiert wurde und einen F. = 121 bis i22,5° hatte.
Beispiel 3 320. mg des wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellten 7-Androsten-3 ß, 17 ß-diols wurden in io ccm Pyridin in der Kälte mit 5 ccm Benzoylchlorid versetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur, stehengelassen. Das Produkt wurde in Benzol aufgearbeitet; nach dem Umkristallisieren aus Aceton wurden 330 mg 7-Androsten-3 ß, 17 ß-diol-dibenzoat vom F. = 2io,5 bis 212,5° erhalten. Weiteres Dibenzoat wurde aus den Mutterlauen erhalten. Ultraviolett-Absorptionsspektrum e229 = 26 - 8oo (kleineres Maximum bei 273 mA, [a]ö-' = - 9,3° (Chloroform).

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Androstenreihe der allgemeinen Formel in der R und R' Wasserstoff, Acyl- oder Aroylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in 3, i7-Stellung disubstituferte 5-Androstene der allgemeinen Formel in einem organischen Lösungsmittel und vorzugsweise unter Belichtung und Erwärmen halogeniert, aus den gebildeten Halogenverbindungen in bekannter Weise in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, insbesondere organischen Basen, Halogenwasserstoff abspaltet, die erhaltenen in 3, i7-Stellung disubstituierten 5, 7-Androstadiene in bekannter Weise reduziert und gewünschtenfalls die Estergruppen in der 3- und bzw. oder i7-Stellung hydrolysiert. z. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB man die Halogenierung mit Bromsuccinimid als Halogenierungsmittel durchführt. 3. Verfahren nach Anspruch i und a, dadurch gekennzeichnet, daB man als halogenwasserstoffabspaltendes Mittel symmetrisches Kollidin verwendet. 4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion katalytisch mit Wasserstoff und einem Katalysator, insbesondere Platin, oder mit einem aliphatischen Alkohol und einem Alkalimetall durchführt. 5. Verfahren nach Anspruch i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daB man die Reduktion bei einer Temperatur von o bis 5o° durchführt.