DE1126882B

DE1126882B - Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolonen-(5)

Info

Publication number: DE1126882B
Application number: DEB57704A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl-Heinz Hauptmann; Dr Karl Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1960-05-03
Filing date: 1960-05-03
Publication date: 1962-04-05

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolonen-(5) Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1 ,2,4-Triazolonen-(5) der allgemeinen Formel worin R1 und R2 Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkyl-, Oxyalkyl- oder Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeuten, wobei jedoch R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können.
Es sind aus der Literatur bereits eine Reihe von Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolonen bekannt.
So hat man beispielsweise in 3- und 4-Stellung substituierte 1,2,4-Triazolone durch alkalische Verkochung von entsprechend substituierten Semicarbaziden hergestellt. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß die als Ausgangsmaterial verwendeten Semicarbazide schwer zugänglich sind; zum Teil erfolgt deren Herstellung über mehrere Stufen.
In Ber., 90, S. 910 bis 921 (1957), wurde unter anderem die Herstellung von 4,5-Pentamethylen-I ,2,4-triazol durch mehrstündiges Kochen entsprechender Amidrazone mit Alkohol oder Eisessig beschrieben.
Wendet man dieses Verfahren jedoch zur Herstellung der 1,2,4-Triazolone-(5) der obigen allgemeinen Formel I an, so sind die Ausbeuten unbefriedigend und bei der Reaktion fallen ferner Nebenprodukte an, die nur schwierig von den 1,2,4-Triazolonen-(5) abzutrennen sind.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man in einfacher Weise und unter Erzielung praktisch quantitativer Ausbeuten zu den 1,2,4-Triazolonen-(5) der Formel I gelangt, wenn man Amidrazone der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R' einen niederen Alkylrest darstellt, in Alkalilauge einbringt und kurzfristig auf etwa 60 bis 100"C, vorzugsweise 70 bis 90"C, erwärmt. Vorteilhaft verwendet man eine 1 n- bis 2 n-Alkalilauge, vorzugsweise Natronlauge; man kann wäßrige, wäßrigalkoholische oder alkoholische Alkalilauge verwenden.
Mit fortschreitender Bildung des Triazolons bildet sich dessen Alkalisalz, das in Lösung geht.
Die Aufarbeitung und Isolierung des Reaktionsproduktes kann in folgender Weise durchgeführt werden. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Wenn in einzelnen Fällen in dem Reaktionsgemisch geringe Mengen unlöslicher Nebenprodukte vorhanden sind, so werden diese durch Filtration abgetrennt. Es kann auch zweckmäßig sein, die wäßrig-alkalische Lösung durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln von unerwünschten Nebenprodukten zu reinigen.
Die wäßrig-alkalische Lösung wird, gegebenenfalls nach Durchführung der vorstehend beschriebenen Reinigungsoperationen, angesäuert und das gebildete 1 ,2,4-Triazolon-(5) kristallisiert praktisch analysenrein aus der Lösung aus.
Die 1,2,4-Triazolone-(5) der allgemeinen Formel I besitzen sauren Charakter und lassen sich nach an sich bekannten Methoden in beliebige Salze überführen.
Die Herstellung der als Ausgangsprodukte verwendeten Amidrazone der Formel II kann zweckmäßigerweise auf folgendem Wege erfolgen: Aliphatische oder aromatische Säureamide werden in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Imidchloride, Benzolsulfosäurelactimäther oder - bei unsubstituierten Säureamiden - in die Imidoäther übergeführt. Diese Zwischenverbindungen können ohne besondere Reinigung mit einer Lösung von Hydrazincarbonsäurealkylestern in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Pyridin, umgesetzt werden. Zweckmäßig führt man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 30 und 60"C durch. Das Reaktionsgemisch wird mit Alkalilauge, vorzugsweise 2 n, neutralisiert, die organische Lösung von der wäßrigen Phase abgetrennt gegebenenfalls getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das so gebildete Amidrazon kann in den meisten Fällen ohne weitere Reinigungsoperationen der erfindungsgemäßen Ringschlußreaktion unterworfen werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 1,2,4-Triazolone-(5) besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere weisen sie eine antiphlogistische, analeptische und sedative Wirkung auf.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern: Beispiel 1 3-Isopropyl-4-cyclo-hexyl- 1,2,4-triazolon-(5) 33,8 g (2/wo Mol) Isobuttersäure-N-cyclo-hexylamid werden in 250 ccm trockenem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden 41 g (2/wo Mol) P C15 hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 60"C erwärmt.
Die klare Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100ccm Benzol aufgenommen. Diese benzolische Lösung wird unter kräftigem Rühren zu einer Mischung von --22 g Hydrazincarbonsäureäthylester in 20 ccm Pyridin und 100 ccm Benzol gegeben.
Die Reaktionstemperatur soll 30"C nicht übersteigen.
Nachdem der Ansatz über Nacht gestanden hat, wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden am Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen wird die benzolische Lösung durch Ausrühren mit 100 ccm 2 n-Natronlauge neutralisiert. Nach dem Auswaschen mit Wasser und Trocknen der benzolischen Lösung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Benzol-Isopropyläther kristallisiert. Ausbeute an Amidrazon 33 g (65°/o) F. = 122 bis 123"C.
33 g des Amidrazons vom F. = 122 bis 1230C werden mit 300ccm 1 n-Natronlauge gekocht, bis das Amidrazon vollständig in Lösung gegangen ist (Dauer etwa 10 Minuten). Nach dem Abkühlen der klaren, wäßrigen Lösung wird dieselbe mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das 3-Isopropyl-4-cyclo-hexyl-1,2,4-triazolon-(5) wird abgenutscht und mit wenig Wasser gewaschen. Ausbeute: 25,9 g (95,5 0/<> der Theorie), F. = 161 bis 162"C. Nach Umkristallisation aus Methanol: F. = 161 bis 162"C.
Beispiel 2 3-Isopropyl-4-phenyl-1 ,2,4-triazolon-(5) a) 32,6 g (2/wo Mol) Isobuttersäureanilid werden in 250 ccm trockenem Benzol gelöst und bei 30"C 42 g P C15 zugesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 5 Stunden auf 500 C erwärmt. Das Benzol wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 100 ccm Benzol aufgenommen. Die klare Benzollösung wird bei 15 bis 20"C unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 22 g Hydrazincarbonsäureäthylester in 20 ccm Pyridin und 100 ccm Benzol gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden auf 500 C erwärmt. Durch vorsichtiges Ausrühren mit 100 ccm 2 n-Natronlauge und anschließendes Ausrühren mit wenig Wasser wird die Benzollösung neutralisiert. Die Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Aus dem Rückstand können mit Isopropyläther 29,9 g (61 0/o) Amidrazon vom F. = 128 bis 1300C isoliert werden.
29,9 g Amidrazon werden mit 150 ccm 1 n-KOH 15 Minuten erwärmt. Dabei geht das Amidrazon in Lösung. Nach dem Abkühlen der alkalisch-wäßrigen Lösung wird das gebildete Triazolon durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure ausgefällt. Die wäßrige Lösung wird abgekühlt und das weiße kristalline 3-lsopropyl-4-phenyl-1,2,Ptriazolon-(5) abgenutscht und mit kaltem Wasser auf der Nutsche gewaschen. Ausbeute: 23,9 g (94,50/0 der Theorie), F. = 163 bis 164°C. b) Das Triazolon kann auch ohne weitere Reinigung der Zwischenstufe sofort hergestellt werden: 62,5 g (4/in Mol) Isobuttersäureanilid werden in 500ccm Benzol gelöst und, wie oben beschrieben, mit 84g P Cls umgesetzt. Das Umsetzungsprodukt wird zu einer Lösung von 44 g Hydrazincarbonsäureäthylester, 80 ccm Pyridin und 200 ccm Benzol hinzugegeben und anschließend das Reaktionsgemisch erwärmt. Nach vorsichtiger Neutralisation der benzolischen Lösung wird dieselbe im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand sofort in 400 ccm 1 n-Natronlauge suspendiert und kurz aufgekocht. Nach dem Abkühlen wird die alkalische Lösung mit Benzol ausgeschüttelt und die Benzolschicht abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird über Kohle filtriert und dann mit Salzsäure angesäuert.
Das 3-Isopropyl-4-phenyl-1,2,4-triazolon-(5) wird abgesaugt und neutral gewaschen. Durch Einengen der Mutterlauge kann eine weitere, geringe Menge an Triazolon isoliert werden. Die Gesamtausbeute beträgt 62,7 g (77,20in), F. = 163 bis 164°C.
Beispiel 3 3-Methyl-4-(a-äthyl-propyl)-1,2,4-triazolon-(5) 33 g (0,25 Mol) N-Acetyl-a-äthyl-propylamin werden in 250 ccm Benzol bei 30"C mit 52 g PC15 umgesetzt. Die Benzollösung wird im Vakuum destilliert und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird unter Rühren zu einer Lösung von 29 g Hydrazincarbonsäureäthylester in 100 ccm Chloroform und 20 ccm Pyridin hinzugefügt und bleibt sodann über Nacht stehen. Am anderen Morgen wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 40"C erwärmt.
Anschließend wird die Chloroformlösung mit 150 ccm 2 n-Natronlauge ausgerührt. Nach dem Trocknen der Lösung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird kristallin. Mit Äther verrieben, zeigt das Amidrazon einen F. von 112"C, Ausbeute 21,5 g.
21,5 g Amidrazon werden in 100 ccm 1 n-alkoholischer Kalilauge gelöst und die Lösung kurz am Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand in wenig Wasser aufgekocht, über Kohle filtriert und angesäuert. Ausbeute: 14,2 g (90 0/o) vom F. = 116,5°C an 3-Methyl-4-(a-äthyl-propyl)-triazolon-(5).
Beispiel 4 3 -(a-Phenyl-propyl)- 1,2,4-triazolon-(5) Aus a-Phenyl-butyronitril, Methanol und Salzsäure wird nach Riesinger (J. Am. Chem. Soc., Bd. 50, S. 1210) das a-Phenyl-butyro-methyl-imino-äther-hydrochlorid hergestellt. Dieses wird in Äther aufgenommen und unter Eiskühlung mit 33 obigem wäßrigem Kaliumcarbonat die freie Base hergestellt. Der Äther wird abdestilliert und die Base in Chloroform mit Hydrazincarbonsäureäthylester 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Aus der Chloroformlösung kristallisiert in guter Ausbeute das Amidrazon vom F. = 160 bis 1610C aus.
11,4 g Amidrazon werden mit 52 ccm 1 n-alkoholischer Kalilauge 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, heiß über Kohle abfiltriert und das 3-(a-Phenyl-propyl)-1 ,2,4-triazolon-(5) mit Säure ausgefällt. Ausbeute: 8,2 g (88 0/o) F. = 220" C.

Nach der im Beispiel 2, b) beschriebenen Arbeitsweise können noch die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt werden:

Mole- F.

spiel R1 kular-

gewicht C

5 | Methyl Phenyl 176 150,5

6 Phenyl Phenyl 237 252

7 Propyl Cyclohexyl 212 135

8 Äthyl Cyclohexyl 198 143

9 Methyl Cyclohexyl 184 167

10 Äthyl Phenyl 189 126

11 Cyclohexyl Cyclohexyl 249 202

12 Cyclohexyl Phenyl 243 201

13 Methyl os-Phenyl- 217 158

propyl

14 Methyl p-Methyl- 189 173

phenyl

15 Phenyl Äthyl 189 168

16 H oc-Phenyl- 203 137

propyl

17 Methyl o-Methyl- 189 159

phenyl

18 o;-Phenyl- Methyl 217 154

propyl

19 Phenyl Methyl 175 173

20 cx-Phenyl- Äthyl 231 113

propyl

21 Propyl Phenyl 203 125

22 tert.Butyl Cyclohexyl 225 224

23 Cyclopropyl Cyclohexyl 210 116

24 Chlormethyl Phenyl 210 91

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolonen-(5) der allgemeinen Formel worin R1 und R2 Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkyl-, Oxyalkyl- oder Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeuten, wobei jedoch R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Amidrazone der allgemeinen Formel worin R' einen niederen Alkylrest bedeutet und R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Alkalilauge auf 60 bis 100"C, vorzugsweise 70 bis 900 C, erwärmt und das gebildete 1,2,4-Triazolon-(5) gegebenenfalls in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zum Ringschluß eine 1 n- bis 2 n-Alkalilauge in wäßriger, wäßrig-alkoholischer oder alkoholischer Lösung verwendet wird.