CH486487A - Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Adenosinderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Adenosinderivaten    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung von disubstituierten Adenosinderivaten der For  mel I  
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    worin R einen     gegebenenfalls        substituierten,    gesät  tigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweig  ten Alkylrest und X Halogen, die Azido- oder     Alkyl-          mercaptogruppe    bedeuten.  



  Die neuen Adenosinderivate erweitern einerseits  die peripheren Gefässe des Kreislaufs und dämpfen an  dererseits die Herztätigkeit durch Verlangsamung der       Schlagfolge.    Je nachdem welche     Eigenschaften    stärker  ausgeprägt sind, eignen sich die Verfahrensprodukte  demnach zur Blutdrucksenkung bei Hochdruckerkran  kungen, speziell bei Vorliegen sekundärer Herzbela  stungen, oder zur Gefässerweiterung und Vermehrung  der peripheren     Durchblutung        bei        Gefässerkrankungen.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II  
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    worin Y den Rest einer Sulfonsäure und Z Wasserstoff  oder den Formylrest bedeuten, mit Alkalisalzen der  Formel III  
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    worin Me ein Alkalimetall darstellt, umsetzt und die  lsopropylidengruppe und gegebenenfalls die     Formyl-          gruppe    durch Hydrolyse, insbesondere saure Hydro  lyse, abspaltet.  



  Die N-Formylderivate der Formel II haben sich im  Vergleich zu den Verbindungen der Formel II, bei de  nen Z     Wasserstoff    bedeutet, als besonders geeignet er  wiesen, da bei ihrer Verwendung als Ausgangsstoffe  besonders gute Ausbeuten an sehr reinen     Verfahrens-          produkten    erhalten werden. In einigen Fällen, bei-      spielsweise bei der Herstellung von     5'-Alkylmercapto-          verbindungen    aus Substanzen der Formel Il mit     Alka-          limercaptiden,    kann man mit gutem Erfolg auch von  Verbindungen II mit Z = H ausgehen.

   Als     Sulfonsäure-          Rest    Y verwendet man vorzugsweise den Tosylrest.  Die Abspaltung der Schutzgruppen, nämlich der     Iso-          propylidengruppe    und gegebenenfalls der     N-Formyl-          gruppe,    erfolgt zweckmässig in einem Zuge mittels ver  dünnter Säuren, vorzugsweise bei Raumtemperatur.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist in den folgen  den Beispielen näher erläutert.    <I>Beispiel 1</I>  N(6)-Allyl-5'-desoxy-5'-chlor-adenosin  Ungefähr 14g rohes     2',3'-Isopropyliden-N(6)-allyl-          5'-tosyl-adenosin,    (das wie weiter unter beschrieben  durch Tosylisierung von     2',3'-O-Isopropyliden-N(6)-          allyl-adenosin    gewonnen wird) wird in 85 ml     Ameisen-          säure-essigsäureanhydrid    (hergestellt aus äquivalenten  Mengen Ameisensäure und Acetanhydrid nach  K. Freudenberg und W. Jakob, Chem.

   Ber. 80, (1947)  S. 326) gelöst und einen Tag bei Raumtemperatur ste  hen gelassen.     Dann    dampft man im     Vakuum        ein    und  löst den Rückstand in 100 ml Dimethylsulfoxid, gibt  9 g Lithiumchlorid zu und erwärmt 20 Minuten auf  dem Dampfbad. Man versetzt mit Wasser und extra  liiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird ein  gedampft und der Rückstand in 50 ml Ameisensäure  gelöst. Man gibt Wasser bis     zur        gerade        beginnenden     Trübung zu und lässt 4 Tage stehen. Diese Lösung  wird dann mit konzentriertem Ammoniakwasser neu  tralisiert. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt  und dann aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute  beträgt 3,7 g (35 1/1o, d.

   Th.)     N(6)-Allyl-5'-desoxy-5'-          chlor-adenosin    vom Schmp. 143-146  C.  



  Das als Ausgangssubstanz verwendete     2',3'-Isopro-          pylidlen-N(6)-allyl-5'-tosyl-adenosin    wird auf folgen  dem Wege hergestellt: 10 g     2',3'-O-Isopropyliden-ade-          nosin    werden in 100 ml Dimethylformamid und 30 ml  Allyljodid aufgeschlämmt und 5 Stunden gerührt. Man  lässt 8 Stunden stehen und entfärbt dann die rotbraune  Reaktionsmischung mit konz. Natriumsulfidlösung. Zur  hellgelben Lösung gibt man 100 ml 2n-Natronlauge  und erhitzt 25 Minuten zum Sieden. Nach dem Abküh  len extrahiert man mit Chloroform. Der Rückstand des  Chloroformextraktes besteht aus 9,1 g     2',3'-O-Isopro-          pyliden-N(6)-allyl-adenosin    in Form eines gelben  Sirups.

   Man löst den Sirup in 60 ml wasserfreiem     Pyri-          din,    kühlt auf -20  C und fügt dann 10 g     p-Toluol-sul-          fonsäurechlorid    zu. Die Mischung wird unter gelegent  lichem Schütteln 18 Stunden bei     -20'C    stehen gelas  sen.     Dann    gibt man Wasser zu, schüttelt mit Chloro  form aus. Die Chloroformphase wird mit eisgekühlter  2n-Schwefelsäure zur Entfernung des Pyridins ausge  schüttelt. Danach wird mit Wasser     gewaschen    und die  Chloroformlösung nach dem Trocknen über Natrium  sulfat bei möglichst niederer Temperatur im Vakuum  eingedampft. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt ca.  14 g und kann unmittelbar weiter umgesetzt werden.  



  In analoger     Wise    erhält man  N(6)-Methyl-5'-desoxy-5'-chlor-adenosin,  vom Schmp. 15;-158'C (30   o d. Th).  N(6)-Methallyl-5'-desoxy-5'-chlor-adenosin,  vom Schmp. 129-131 C(40   o d. Th.),  N(6)-Athyl-5'-desoxy-5'-chlor-adenosin,  vom Schmp. 153-155=C (25 0 o d. Th) und    N(6)-Isobutyl-5'-desoxy-5'-chlor-adenosin,  vom Schmp. 70 C (34 0,!o d. Th.).  



  <I>Beispiel 2</I>  N(6)-Allyl-5'-desoxy-5'-azido-adenosin  Rohes     2',3'-O-Isoprapyliden-N(6)-allyl-N(6)-formyl-          5'-tosyl-adenosin,    (vgl. Beispiel 1) wird in 100 ml  Dimethylsulfoxid gelöst. Dann gibt man 9 g Natrium  azid zu und     erwärmt    15 Minuten auf dem Dampfbad.  Man verdünnt mit Wasser und schüttelt mit Chloro  form aus. Die Chloroformlösung wird nach dem  Waschen mit Wasser getrocknet und eingedampft. Der  Rückstand wird mit verdünnter Ameisensäure verseift.  Ausbeute: 2,2g (20 0/o d. Th.)     N(6)-Allyl-5'-desoxy-          5'-azido-adenosin    vom Schmp. 90-92 C.  



  <I>Beispiel 3</I>  N(6)-Allyl-5'-desoxy-5'-methylmercapto-adenosin  Rohes     2',3'-O-Isopropyliden-N(6)-allyl-5'-tosyl-          adenosin    (vgl. Beispiel 1) wird in Portionen zu einer  Lösung von Natrium-methylmercaptid (hergestellt aus  1,4 g Natrium und 3 g Methylmercaptan) in 100 ml  flüssigem Ammoniak gegeben.. Man rührt     -',    Stunden  und     lässt    dann das Ammoniak verdampfen. Nach der  Zugabe von 1 g Ammonchlorid extrahiert man mit  Chloroform. Der Eindampfrückstand der Chloroform  lösung wird in ln Schwefelsäure gelöst und 3 Tage ste  hen gelassen. Man neutralisiert dann mit konz. Ammo  niak und saugt nach einigen Stunden ab. Ausbeute:  4,4g (-40(),o d.

   Th.)     N(6)-Allyl-5'-desoxy-5'-methyl-          mercaoto-adenosin.       <I>Beispiel 4</I>  N(6)-Methyl-5'-desoxy-5'-methylmercapto-adenosin  Ausgehend vom     2',3'-Isopropyliden-N(6)-methyl-          5'-tosyl-adenosin    (vgl. Beispiel 1) erhält man gemäss  Beispiel 3 das     N(6)-Methyl-5'-desoxy-5'-methy1mer-          capto-adenosin    vom Schmp. 173-175 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Adenosinderivaten der Formel I EMI0002.0054 worin R einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verweigten Alkylrest und X Halogen, die Azido- oder Alkylmer- capto ruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel U EMI0003.0000 worin Y den Rest einer Sulfonsäure und Z Wasserstoff oder den Formylrest bedeuten, mit Alkalisalzen der Formel EMI0003.0001 worin Me ein Alkalimetall darstellt,

   umsetzt und die Isopropylidengruppe und gegebenenfalls die Formyl- gruppe durch Hydrolyse abspaltet. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Isopropylidengruppe und gege benenfalls den Formylrest durch saure Hydrolyse ab spaltet.