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Verfahren zur Herstellung von 16a,17a-Methylen-21-acyloxy-A4-pregnen-3,11,20-trionen
bzw. deren 21-Alkohol Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von 16a,17a-Methylen-21-hydroxy-J4-pregnen-3,11,20-trion-21-estem organischer, insbesondere
niederer aliphatischer Säuren bzw. des entsprechenden 21-Alkohols; diese Verbindungen
besitzen antientzündliche Wirksamkeit.
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Als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren dient das
16,17-Pyrazolin von 3a-Acetoxy-AI6(I7)-pregnen-11,20-dion. Aus der Arbeit von Wettstein
(Helv. Chim. Acta, 27, 1944, S. 1803) ist bekannt, daß Steroide, die
in 16(I7)-Stellung nicht gesättigt -sind, durch Einwirkung von Diazomethan
in einem neutralen Lösungsmittel, z. B, Benzol, Äther oder Isopropyläther, in Pyrazoline
umgewandelt werden können, die durch Erhitzen 16-Methylderivate der Formel
liefern. So haben 0 1 i v e t o und Mitarbeiter (J. Am. Chem.
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Soc. 80, 1958, S. 4428) aus 3a-Acetoxy-A16(17)-pregnen-
1 1,20-dion durch Einwirkung von Diazomethan das entsprechende Pyrazolin
hergestellt, dessen thermische Zersetzung zum 3a-Acetoxy-16-methyl-.116(17)pregnen-11,20-dion
führte.
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Aus den Mutterlaugen dieser 16-Methylsteroide können als Nebenprodukte
in sehr geringen Mengen von etwa 1 bis 50/0 des Ausgangspyrazolins 16a,17a-Methylensteroide
isoliert werden, die somit wegen der geringen Ausbeuten schwer zugänglich sind.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das 16,17-Pyrazolin von
3a-Acetoxy--116(I7)-pregnen-1 1,20-dion durch saure Spaltung (Aeidolyse), insbesondere
durch die Einwirkung starker Säuren oder Lewissäuren, mit günstigen Ausbeuten zu
dem 3a-Acetoxy-11,20-diketo-16a,17a-methylenpregnan umgesetzt. Das erhaltene Produkt
wird durch fraktionierte Kristallisation oder durch zusätzliche Behandlung mit Girard-ReagensT
in an sich bekannter Weise gereinigt, mit dem es sich nicht verbindet und das die
Entfernung des Ausgangssteroids ermöglicht.
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Erfindungsgemäß wird das 3a-Acetoxy-11,20-diketo-16a,17a-methylenpregnan
z. B. durch Einwirkung einer der folgenden Säuren auf das Ausgangspyrazolin gebildet:
Schwefelsäure, Perchlorsäure, Essigsäure oder Ameisensäure, wobei bei Zimmertemperatur
oder in der Wärme gearbeitet wird.
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Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird 3a-Acetoxy- 1 1,20-diketo-16a,17a-methylenpregnan durch Acidolyse des
Ausgangspyrazolins mit einem Borhalogenid in einem ketonischen Lösungsmittel hergestellt.
Es ist in diesem Fall besonders vorteilhaft, Bortrifluorid in Aceton zu verwenden.
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Nach einer speziellen Ausführungsform wird das 3a-Acetoxy-11,20-diket,o-16a,17a-methylenpregnan
durch Einwirkung von Bortrifluoridätherat auf das Pyrazolin von 3a-Acetoxy-A16(I7)-pregnen-11,20-dion
in Aceton, anschließendes Absaugen, Waschen und Umkristallisieren erhalten.
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In die so erhaltene Verbindung I werden nach der Freisetzung der Hydroxylgruppe
in 3-Stellung durch übliches Verseifen oder Umestern mittels Methanol 2 Jodatome
in 21-Stellung nach dem in Patenianmeldung L35272IVb/12o (deutsche Auslegeschrift
1133725) beschriebenen Verfahren durch
Einwirkung von etwa
2 Moläquivalenten Jod in Gegenwart von Calciumoxyd und Calciumchlorid eingeführt.
Dabei konnte es jedoch nicht vorhergesehen werden, daß das Verfahren des genannten
Patents auch auf gesättigte 16a,17a-Methylensteroide angewendet werden kann. Durch
Behandlung des so erhaltenen 21-Dijodderivats IH mit einem Alkalisalz einer organischen
Säure, vorzugsweise in Gegenwart der betreffenden Säure und eines Lösungsmittels,
wie Aceton oder Dimethylformamid, erhält man in an sich bekannter Weise das entsprechende
3a-Hydroxy-21 -acyloxy-16a, 17a-methylen-pregnan-11,20-dion (IV), das man nach an
sich bekannten Methoden oxydiert, um die Ketofunktion in 3-Stellung zu erhalten;
dann führt man die Doppelbindung in 4(5)-Stellung durch Bromierung und Bromwasserstoffabspaltung
nach an sich bekannten Methoden ein, z. B. über ein Hydrazon als Zwischenprodukt
oder durch Einwirkung einer Base. Man kann auch, ohne aus dem Bereich des erfindungsgemäßen
Verfahrens zu gelangen, die Verbindung IV gleichzeitig oxydieren und bromieren,
um zum Bromketon V zu gelangen. Das erhaltene 21-Acyloxy-16a,17a-methylen-,j4-pregnen-3,11,20-trion
wird gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden verseift.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform. des erfindungsgemäßen Verfahrens
setzt man die 3-ständige Hydroxylgruppe aus dem erhaltenen 3a-Acetoxy-16a,17a-methylenpregnan-11,20-dion
(1) durch Einwirkung von Alkalien in wäßrig-alkoholischem Milieu frei, läßt
auf das erhaltene 3a-Hydroxy-16a, 17a-methylenpregnan- 1 1,20-dion (II) etwa
2 Moläquivalente Jod in Gegenwart von gebranntem Kalk und Calciumchlorid in methanolischem
Milieu einwirken,bildetsodas 3a-Hydroxy-21-dijod-16a,17a-methylenpregnan-1 1,20-dion
(111), das durch Einwirkung eines Alkaliacetats das 3a-Hydroxy-21-acetoxy-16a,17a-methylenpregnan-11,20-dion
(IV) liefert. Die Verbindung IV liefert durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid in
einem tertiären Alkohol, z. B. tertiärem Butanol, das 21-Acetoxy-4-brom-16a,17a-methylenpregnan-3,11,20-trion
(V), das durch Bromwasserstoffabspaltung mit dem Verbindungspaar Lithiumcarbonat-Lithiumbromidzu21-Acetoxy-16a,17a-methylen-J4-pregnen-3,11,20-trion
(VI) führt. Die Verseifung der Verbindung VI nach üblichen Methoden liefert das
21-Hydroxy-16a,17a-methylen-Z14-pregnen-3,11,20-trion (VII).
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Die
Formeln der Verbindungen, die bei der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolge erhalten
werden, sind in dem Schema dargestellt, die Schmelzpunkte sind die auf dem Block
von Maquenne bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte.
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Beispiel Herstellung von 21-Hydroxy-16a,17a-methylen-A4-pregnen-3,11,20-trion
A. Herstellung von 16a,17a-Methylen-3a-acetoxypregnan- 1 1,20-dion
(1)
a) durch Einwirkung von Schwefelsäure in der Kälte 2 g des Pyrazolins
von 3a-Acetoxy-J16(I7)-pregnen-1 1,20-dion werden in 20 ccm konzentrierter Schwefelsäure
aufgelöst, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung O'C beträgt. Sofort nach dem
Auflösen beginnt die Stickstoffentwicklung, die 1/4 Stunde anhält. Man gießt in
Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Isopropyläther
um. Obwohl das Ausgangsprodukt sich leicht mit Girard-Reagens T umsetzt, verbindet
sich das 16a,17a-Methylenderivat damit nicht. Man unterwirft daher das aus Isopropyläther
umkristallisierte Produkt (1,32 g) der Behandlung mit Girard-Reagens T und
reinigt die »nicht ketonische« Fraktion, die mit einer Ausbeute von 460/0 erhalten
wird, durch Umkristallisation aus Isopropyläther und Methanol. F. = 174?
C, [al -", = + 175>
(c = 10/0 in Chloroform).
Die Verbindung ist unlöslich in Wasser und in der Kälte in Methanol und Isopropyläther
wenig löslich. Analyse: C24H3404 = 386,5.
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Berechnet .... C 74,570/(), H 8,870/0; gefunden .... C
74,30/0, H 8,9070. b) durch Einwirkung von Ameisensäure in der Hitze
1 g des Pyrazolins von 3a-Acetoxy--116(I7)-pregnen-11,20-dion wird in
10 ccm 850/0iger Ameisensäure aufgelöst und die Lösung auf 95'C erhitzt.
Nach 2 Minuten ist die theoretische Menge Stickstoff entwichen. Man gießt in Wasser,
saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet, unterwirft der im Beispiel A, a) beschriebenen
Behandlung und erhält nach abwechselndem Umkristallisieren aus Isopropyläther und
Methanol die gesuchte 16a,17a-Methylenverbindung, die mit dem gemäß Beispiel
A, a) erhaltenen Produkt genau identisch ist. c) durch Einwirkung von Ameisensäure
in der Kälte 1 g des Ausgangspyrazolins wird unter mechanischem Rühren in
lOccm 850/0iger Ameisensäure aufgelöst, und man rührt 2 Stunden mechanisch weiter,
obwohl die Stickstoffentwicklung nach einer Stunde beendet ist. Man gießt in Wasser,
saugt ab, trocknet und reinigt durch aufeinanderfolgende Umkristallisation aus Methanol
und Isopropyläther. F. = 174'C. Die Verbindung ist mit dem gemäß Beispiel
A, a) erhaltenen Produkt genau identisch. d) durch Einwirkung von
Perchlorsäure in Essigsäure Unter mechanischem Rühren versetzt man die Mischung
aus 6 ccm Essigsäure und 5 ccm einer 10%igen Perchlorsäurelösung in
Essigsäure mit 1 g des Ausgangspyrazolins. Die Stickstoffentwicklung beginnt
sofort und ist nach 10 Minuten beendet. Man gießt in Wasser und erhält das
gewünschte Produkt durch Umkristallisation unter den gleichen Bedingungen. wie vorhergehend
beschrieben. e) Eine Suspension von 20g des Pyrazolins von 3a-Acetoxy-J16(17)-pregnen-11,20-dion
in 100 ccm Aceton wird bei Zimmertemperatur und unter Rühren mit lOccm 300/0igem
Bortrifluoridätherat behandelt. Nach 10minutigem Rühren wird die erhaltene Lösung
in 11 Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird durch Anteigen
mit Wasser bis zur Neutralität der Waschflüssigkeiten gewaschen, abgesaugt und bei
80'C getrocknet.
Das erhaltene Produkt wird unter Rückfluß
in Methanol aufgelöst und kristallisiert beim Abkühlen auf - lO'C. Man saugt
ab und wäscht mit eiskaltem Methanol. Die Ausbeute beträgt 14,2 g
3
a-Acetoxy- 11,20-diketo- 16 a, 17a-methylenpregnan entsprechend 760/0, F.
= 175'C, [a]20 175'
D
(c = 10/0 in
Chloroform). Die Verbindung ist in Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in der
Hitze in Methanol löslich, in Äthanol wenig löslich und in Wasser, verdünnten Säuren
und wäßrigen Alkalien unlöslich. Analyse: C24H3404 = 386,5.
Berechnet
.... C 74,60/0, H 8,9%;
gefunden .... C 74,3%, H 8,9%.
B.
Herstellung von 3a-Hydroxy-16a,17a-methylenpregnan- 1 1,20-dion (II) aus
dem Acetat I Man löst 31 g der nach Beispiel A erhaltenen Verbindungl
unter Rückfluß in 310ccm Methanol auf und fügt 31 ccm 10 n-Natronlauge
hinzu, setzt das Erhitzen unter Rückfluß 1 Stunde fort und verdünnt dann
mit etwa 600 ccm heißem Wasser. Die VerbindunglI beginnt zu kristallisieren.
Man läßt über Nacht stehen, saugt ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der
Wachflüssi-keit und trocknet. Man erhält 27 g der Verbindun- Il vom F.
= 192'C (entsprechend einer Ausbeute von 97,50/0), die direkt für die folgenden
Verfahrensschritte verwendet werden kann. Zur Analyse reinigt man sie durch Umkristallisieren
aus Essigsäureäthylester. Nach dem Absaugen, Waschen mit eiskaltem Essigsäureäthylester
und Trocknen erhält man die reine Verbindung II vom F. = 194'C und [a] 10'
# # 157,5' (c = 10/() in Chloroform). Die Verbindung ist unlöslich
in Wasser, verdünnten, v ji '13ri geii Säuren und Alkalien, wenig löslich in Alkohol
und löslich in Chloroform. Analyse: C",H3203 = 344,48. Berechnet
.... C 76,70/0, H 9,360/0; gefunden .... C 77,00/0, H 9,4%.
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Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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C. Herstellung von 3a-Hydroxy-21-dijod-16a, 17a-methylenpregnan-
1 1,20-dion (III) aus dem Pregnan II Unter mechanischem Rühren und im Stickstoffstrom
mischt man 2 g der Verbindung Il mit 8 ccm absolutem Methanol,
1 - Caiciumoxyd und 2 ccm Methanol, das 100/0 Calciumchlorid enthält. Die
Temperatur wird auf 26 bis 28'C gebracht, man versetzt mit einer Lösung von
2,9 g Jod in einer Mischung von 4 cem reinem Methanol und 6 ccm einer
methanolischen Calciumchloridlösung (mit 10% Calciumchlorid) in kleinen Anteilen
im Maße der Jodabsorption. Nach Beendigung der Jodzugabe rührt man noch mehrere
Minuten und kühlt dann auf etwa -IO'C ab. Die Dijodverbindung kristallisiert und
setzt sich gleichzeitig mit dem Kalk ab. Man saugt ab und wäscht nüt eiskaltem Methanol,
gibt dann die auf dem Filter gebliebene Mischung des Dijodderivats III mit dem Kalk
in eine Eiswassermischung mit 15010 Essigsäure und rührt 1/2 Stunde zwischen
0 und +5'C. Man saugt die ijodverbindung ab, wäscht mit Wasser und trocknet
im Vakuum. Man erhält 1,214 g der gewünschten Dijodverbindung, die 41,20/0
Jod enthält (theoretischer Gehalt 42,56%).
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Die Dijodverbindung Ill ist unlöslich in Wasser und instabil in Gegenwart
verdünnter Säuren und Alkalien. Sie schmilzt bei etwa 215 bis 220'C
unter Zersetzung.
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Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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D. Herstellung von 3a-Hydroxy-21-acetoxy-16a,17a-methylenpregnan-11,20-dion
(IV) aus dem Dijodderivat III Unter mechanischem Rühren und im Stickstoffstrom gibt
man zu einer Mischung von 20 cem Aceton 0,1 ccm Essigsäure und 2
g wasserfreiem Kaliumacetat 1 g der Verbindung 111 hinzu und
bringt die Suspension unter ständigem Rühren zum Kochen unter Rückfluß. Nach etwa
10minutigem Sieden wird die Reaktionsmischung orangerot und entfärbt sich dann allmählich.
Nach 11/2stündigem Erhitzen unter Rückfluß ist die Lösung fast farblos geworden,
man engt im Wasserstrahlvakuum auf ein Viertel des ursprünglichen Volumens ein,
versetzt mit einigen Kubikzentimeter Wasser und schüttet unter Rühren in eine Mischung
von Eis und Wasser. Na ch Istündigem Stehenlassen zwischen 0 und 5#C saugt
man die Verbindung IV ab, wäscht mit Wasser, bis die Waschflüssigkeiten halogenfrei
sind, saugt ab und trocknet. Man erhält 0,6 g der Acetoxyverbindung IV, die
man zur Analyse durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester reinigt. Nach dem
Waschen mit Essigsäureäthylester und Trocknen schmilzt die Verbindung IV bei 140oC,
wobei Lösungsmittel abgespalten wird, kristallisiert von neuem auf dem Block und
schmilzt dann bei 174'C. [a]20 = + 122,5 0 (c # 10/0 in Chloroform),
das entspricht einem [a]-,0 = + 135' für das desolvatisierte Produkt. Durch
Trocknen bei 135'C verliert die Verbindung 9,20/0 ihres Gewichts an solvatisiertern
Essigsäureäthylester. Man kann die Verbindung IV auch desolvatisieren, indem man
sie 1 Stunde mit siedendem Wasser rührt und sie heiß absaugt. Die Verbindung
ist unlöslich in Wasser und wenig löslich in Essigsäureäthylester. Analyse: C24H3405
= 402,51. Berechnet .... C 71,610/0, H 8,510/0; gefunden
.... C 71,60/0, H 8,40/0. E. Herstellung von 4-Brom-21-acetoxy-16a,17a-methylenpregnan-3,11,20-trion
(V) aus der 3-Hydroxylverbindung IV Man erhitzt bei 50'C unter Rühren bis
zur vollständigen Auflösung eine Mischung von entsolvatisierter Verbindung IV
. . 10,6 g
tertiärem Butylalkohol ......... 106 cem Wasser
....................... 2 ccm läßt auf 45'C abkühlen und versetzt dann mit
10,3 g N-Bromsuccinimid. Die Temperatur fällt auf 40'C, und nach 10minutigem
Rühren bei dieser Temperatur ist die Auflösung vollständig. Die Lösung ist dunkelrot,
und die Temperatur neigt dazu, auf 45'C zu steigen. Man erhitzt jetzt rasch auf
60'C, wobei nach Erreichen dieser Temperatur noch 15 Minuten gerührt
wird. Man kühlt anschließend auf 30'C und gießt in Eiswasser, versetzt mit
Natriumbisulfit
bis zur Zerstörung des überschüssigen Broms, saugt ab und wäscht mit Wasser, bis
das Waschwasser neutral und halogenfrei ist, saugt von neuem ab und trocknet. Man
erhält 12,4 g
entsprechend einer Ausbeute von 990/0 an rohem, bromiertem Trion
V, das gereinigt wird, indem man es bei Zimmertemperatur mit einer Mischung aus
1 Volumen'Essigsäureäthylester und 2 Volumen Äther verrührt. Nach dem Absaugen,
Waschen mit der gleichen Lösungsmittelmischung und Trocknen erhält man das gereinigte
Bromketon V vom F. = +218'C und [al-'D" = + 151,5' (c = 1 %
in
Chloroform). Die Verbindung ist unlöslich in Wasser und Äther und wenig löslich
in Essigsäureäthylester.
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Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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Durch Behandlung mit Zink und Essigsäure liefert sie das 21-Acetoxy-16a,17a-methylenpregnan-3,11,20-trion,
das nach dem Umkristallisieren aus Aceton den F. = 190'C und [a]-£')"
= +39' (c = l%
in Chloroform) hat. Diese Verbindung ist
auch nicht in der Literatur beschrieben, und die Bromierung ergibt wiederum das
bromierte Keton.V. Analyse dieses Trions: C24H3205 = 400,5. Berechnet
.... C 71,970/0, H 8,05%;
gefunden .... C 72,3%, H
8,0%.
F. Herstellung von 21-Acetoxy-16a,17a-methylen-,14-pregnen-3,11,20-trion
(VI) aus dem Bromketon V Man mischt unter mechanischem Rühren 5,850 g
des
Bromketons V, 5,850 g wasserfreies Lithiumcarbonat, 2,925 g wasserfreies
Lithiumbromid und 60 ccm Dünethylforinamid und bringt diese Mischung so rasch
wie möglich zum Sieden unter Rückfluß, daß man 1/2 Stunde fortsetzt, man kühlt rasch
auf 50 bis 60'C und gießt unter Rühren in Eiswasser. Das Pregnen-trion
VI fällt aus. Man säuert die Mischung durch Zugabe von Essigsäure bis auf einen
pH-Wert von 4 bis 5 an, saugt ab und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität
des Waschwassers und bis zur Abwesenheit von Halogenid, saugt ab und trocknet. Man
erhält 4,6 g an gewünschter Verbindung vom F. = 187'C. Zur Analyse
reinigt man die Verbindung durch Auflösen in siedendem Aceton und Einengen der acetonischen
Lösung. Nach Eiskühlung saugt man die Kristalle ab und wäscht mit eiskaltem Aceton.
F. # 190'C, [a] 211 = + 276'
(c = 10/0 in Chloroform);,4.a.,
= 238 m#t; e = 15700
(Äthanol). Die Verbindung ist unlöslich in Wasser,
wenig löslich in Aceton, löslich in Alkohol.
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Analyse: C24H3005 = 398,48.
Berechnet .... C 72,330/0,
H 7,580/0; gefunden .... C 72,50/0, H 7,50/().
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Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
G. Herstellung des 21-Hydroxy-16a,17a-methylen-A4-pregnen-3,11,20-trions(VII)
aus dem AcetatVI Man läßt 250 mg des in 2,5 ccm Chloroform aufgelösten
Acetats VI mit 2 cem Methanol und 0,05 ccm 10%iger methanolischer Kalilauge
2 Stunden bei O'C stehen. Nach dem Neutralisieren und Wiederaufnehmen mit Wasser
vejagt man das Lösungsmittel und fällt die erhaltene Verbindung VII um, die in Wasser
unlöslich ist. Die Abtrennung erfolgt durch Filtration aus Methanol. F. = 247 bis
248'C, [a] 2D0 # +308' (c = 0,501() in Chloroform).
Das UV-Spektrum zeigt ein Aa" bei 237,5 m#t; 15450 (Äthanol). Analyse: C22H2804
# 356,44. Berechnet .... C 74,130/0, H 7,920/0; gefunden .... C 74,3%,
H 80/0. Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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In den obigen Beispielen kann man, ohne aus dem Bereich des erfindungsgemäßen
Verfahrens zu gelangen, die Art der Lösungsmittel und die Temperaturen abändern,
für die Acyloxylierung ein Alkalisalz einer anderen organischen Säure als der Essigsäure
verwenden.