DE1093793B - Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Steroidverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Steroidverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Steroidverbindungen.
• Es wurde bereits vorgeschlagen, wasserlösliche Alkalisalze von m-Sulfobenzoaten von Corticosteroidverbindungen dadurch herzustellen, daß der Pyridinkomplex des m-Carboxybenzolsulfonylchlorids mit einer eine 21-ständige Hydroxylgruppe enthaltenden Corticosteroidverbindung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer genügend starken tertiären Base, wie Triäthylamin, umgesetzt wird. Das gebildete Salz aus Estersäure und tertiärem Amin wird dann mit Hilfe einer Alkalibase in das Alkali-m-sulfobenzoat übergeführt, das in bekannter Weise isoliert wird.
• Es hat sich gezeigt, daß unter den vorstehend angegebenen Bedingungen die Veresterung von Steroidverbindungen der Androstanreihe mit einer 17-ständigen Hydroxylgruppe nur schlecht und unvollständig verläuft. Auch im Falle des Testosterons beispielsweise liegen nach 16stündigem Erhitzen mit der Pyridinkomplexverbindung in Gegenwart von Triäthylamin noch 30 °/o des eingesetzten Hormons unverändert vor, und im Falle des Androstan-17ß-ol-3-ons erreicht die Menge an unverändertem Ausgangsstoff 40 °/o.
• Es wurde nun gefunden, daß man die Steroidverbindungen der Androstanreihe mit 17-ständiger Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit dem zwischen Pyridin und m-Carboxybenzolsulfonylchlorid gebildeten Komplex in der Wärme in Gegenwart von Pyridin in die entsprechenden Alkali-17-m-sulfobenzoate überführen kann. Damit ist es möglich, diese Umsetzung in dem gleichen Milieu durchzuführen, in dem der Pyridinkomplex gebildet wurde, und die Veresterung der 17-ständigen Hydroxylgruppe der obengenannten Steroidverbindungen verläuft glatt.
• Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man eine 17-Hydroxysteroidverbindung der Androstanreihe mit dem Pyridinkomplex des m-Carboxybenzolsulfonylchlorids, der nach dem in Helv. Chim. Acta, Bd.24 (1941), S. 197 bis 212, beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist, in Gegenwart von Pyridin und vorzugsweise direkt in dem Milieu, in dem der Pyridinkomplex gebildet wurde, um. Das gebildete Pyridiniumsalz der Estersäure wird durch Destillation von dem freien Pyridin befreit und dann mit einer beliebigen Alkalibase versetzt. Man fällt das Alkalisalz durch Verdünnen mit einem Alkaliacetat und reinigt es schließlich nach an sich bekannten Methoden.
• Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Herstellung des Natriumsalzes des Testosteron-m-sulfobenzoats a) Herstellung des m-Carboxybenzolsulfonylchlorids Man führt 22,5 g reine Benzoesäure unter Rühren in 60 g Chlorsulfonsäure ein, erhitzt 1 Stunde auf 130 bis 140°C, kühlt auf gewöhnliche Temperatur ab und gießt dann auf Eis. Der Niederschlag der gebildeten Chlorsulfonylbenzolcarbonsäure wird abgesaugt, durch Anreiben mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält nach dem Trocknen 25g m-Carboxybenzolsulfonylchlorid vom F. = 136 bis 137°C mit einem Chlorgehalt von 16°/0 (Theorie 16,1 °/o), das mit dem von Delaby (Bull. Soc. Chim. France, Bd. 12, 1945, S. 954) beschriebenen Produkt identisch ist.
• b) Herstellung des Py ridinkomplexes des m-Carboxybenzolsulfonylchlorids Man führt 7,5 g des nach a) hergestellten m-Carboxybenzolsulfonylchlorids unter Stickstoff und mechanischem Rühren in 60 ccm Pyridin ein. Die Substanz geht in Lösung, wobei die Temperatur leicht ansteigt. Man erwärmt die Lösung 15 ,Minuten auf 70°C, ohne das Rühren zu unterbrechen. Die Kristallisation der Komplexverbindung beginnt nach 10minutigem Erhitzen. Man kühlt auf gewöhnliche Temperatur ab und rührt noch 1 Stunde. c) Kondensation des nach b) erhaltenen Komplexes mit Testosteron Zu der nach b) erhaltenen Pyridinkomplexverbindung, die sich noch in dem Milieu befindet, in dem man sie hergestellt hat, gibt man 5 g Testosteron und erwärmt unter Stickstoff 4 Stunden auf 70°C. Nach dem Abkühlen destilliert man im Vakuum zur Trockne. Der in 30 ccm Wasser aufgenommene Rückstand wird mit 2 ccm Essigsäure und 42,5 ccm n-Natronlauge versetzt. Man destilliert das freigesetzte Pyridin im Vakuum ab und gibt 2 ccm Aceton und 10 ccm 500/0iges Natriumacetat hinzu. Das Natriumsalz des Testosteron-m-sulfobenzoats beginnt auszufallen. Nach Stehenlassen über Nacht saugt man ab und wäscht den Niederschlag mit einer 100/0igen wäßrigen Lösung von Natriumacetat. Nach dem Trocknen gewinnt man 7 g Rohprodukt, das man durch Auflösen in 8 Volumina Wasser in der Wärme, Behandlung mit Aktivkohle, Abfiltrieren und Stehenlassen bei gewöhnlicher Temperatur über Nacht umkristallisiert. Man saugt ab, reibt mit 10 ccm Eiswasser an und trocknet im Vakuum. Man erhält so 5,7 g (67 0/0, bezogen auf das eingesetzte Testosteron) Natriumsalz des Testosteron-msulfobenzoats, das in Form feiner weißer Nadeln vorliegt, die in Wasser oder wäßrigem Chloroform löslich, in wasserfreiem Chloroform, Aceton, Benzol, Alkohol oder Äther unlöslich sind. Das Produkt ist schwach hygroskopisch (Wassergehalt 4,40/0). [a] ö + 116° ±1,5 (c = 10/0 in Wasser).
• Analyse: C"H"08NaS = 494,57.
• Berechnet ... C 63,15,H 6,31, S 6,48, Na 4,650/0; gefunden ... C 63,4, H 6,2, S 6,7, Na 4,5 0/0. UV-Spektrum: E; m = 426 bei 240 m#t.
• Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Beispiel 2 Herstellung des Natriumsalzes des Androstan-17ß-ol-3-on-17ß-m-sulfobenzoats Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 5 g Androstan-17ß-ol-3-on, 5,1 g des Natriumsalzes des Androstan-17ß-ol-3-on-17ßm-sulfobenzoats; [a]"" = -f-70,5° ± 1,5 (c = 0,5 0/0 in 500/0igem wäßrigem Äthanol). Dieses in Form weißer Prismen vorliegende Produkt ist in Wasser löslich, in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich. Analyse: CE,H330gNaS = 496,6.
• Berechnet ... C 62,88, H 6,69, Na 4,63, S 6,450/0; gefunden ... C 62,9, H 6,6, Na 4,5, S 6,60/0. UV-Spektrum: E'1'. = 231 bei 231 mp,.
• Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Claims (4)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Steroidverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Komplexverbindung aus Pyridin und m-Carboxybenzolsulfonylchlorid mit einer 17-Hydroxysteroidverbindung der Androstanreihe nach bekannten Methoden in Gegenwart von Pyridin in der Wärme umsetzt, das gebildete Pyridiniumsalz des Steroid-17-m-sulfobenzoats mit einer wäßrigen Alkalibase behandelt, das erhaltene Alkalisalz in bekannter Weise durch Zugabe eines Alkaliacetats aus seiner wäßrigen Lösung ausfällt und in bekannter Weise reinigt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung der Steroidverbindung mit der Komplexverbindung aus Pyridin und m-Carboxybenzolsulfonylchlorid in dem Milieu durchführt, in dem die Komplexverbindung hergestellt wurde.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalibase Natronlauge verwendet wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Testosteron oder Androstan-17ß-ol-3-on als Ausgangsstoffe verwendet.