Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pregnanverbindungen der Formel
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worin Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe oder je eine freie oder verätherte Hydroxygruppe, R3 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R4 eine Oxogruppe oder eine -ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom und einer der Reste Rs und R6 ein Fluoratom und der andere Wasserstoff oder ein Fluoratom bedeuten, und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ,-Tri- methyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenahth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentanund -hexancarbonsäure, z.B.
Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyloder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Bromfuran2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure.
In der obigen Formel sind Rl und R2 neben einer Oxogruppe insbesondere Hydroxygruppen, die mit Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen veräthert sind, wie niederaliphatischen Alkanolen, Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol. Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Äther, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z.B. von Äthylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.
R3 ist insbesondere eine freie Hydroxygruppe oder eine mit einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, n-Valeriansäure oder einer Cycloalkan- oder Cycloalkanniederalkancarbonsäure, wie Cyclopropan-carbonsäure oder Cyclopentylmethancarbonsäure veresterte Hydroxygruppe.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische Mittel Verwendung finden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Pregnanverbindungen, insbesondere von solchen mit pharmakologischer Wirkung.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen obiger Formel, in welcher Rl und R2 je eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe und eine verätherte Hydroxygruppe oder Rl zusammen mit R2 eine Oxogruppe bedeuten, wobei sich die verätherte Hydroxygruppe von Alkanolen mit 1-3 Kohlenstoffatomen ableiten, und R3 eine freie Hydroxygruppe oder eine mit einer nieder-Alkancarbonsäure veresterte Hydroxygruppe, R4 eine ss-ständige freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe und Rs und R6 je ein Fluoratom darstellen,
insbesondere das 2-Chlor-3,20,2 1-trioxo-6 a,9a-difluor- 11 ,ss,17a-dihydroxy-16a-methyl-Al-4-pregnadien, das beispielsweise im Fremdkörpergranulomtest an der männlichen Ratte in einer Dosis von 0,03 mg/kg subverabfolgt, oder in einer Dosis von 0,01 mg/kg lokal appliziert eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweist.
Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich herstel len, wenn man in einer Verbindung der Formel
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in der Rl, R2, R3, R4, R5 und R6 die obgenannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls unter vorübergehenden Schutz der 11-Hydroxy- und/oder 20-Oxogruppe, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet. In den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kann sowohl die freie Aldehydgruppe, wie das Hydrat oder das Halbacetal desselben acetalisiert werden. Dabei werden Verbindungen obiger Formel erhalten, in welchen mindestens einer der Reste R1 und R2 eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet.
Die Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung erfolgt im allgemeinen in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, die Chlorierung in Gegenwart einer Carbonsäure, wie z.B. Propionsäure, bei tiefer Temperatur im Dunkeln ausführen. Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1,2-Dichlorverbindungen erfolgt zweckmässig durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer tertiären organischen Stickstoffbase, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Kollidin.
Die erfindungsgemäss gewonnenen Endstoffe werden je nach den Isolierungsbedingungen in verschiedener Form erhalten. So scheiden sich die gebildeten Aldehyde aus wasserfreien Alkoholen zumeist in Form ihrer Hemiacetale aus. Aus hydroxylfreien Lösungsmitteln bilden sich bei Anwesenheit von Wasser die den Aldehyden entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen, welche meist schon beim Stehen über Phosphorpentoxid Wasser verlieren und unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde übergehen.
Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen der Formel (I), Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen auch mit Or thoameisensäureestem der betreffenden Alkohole umsetzen.
Falls erwünscht, können die genannten Acetale durch saure oder alkalische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen übergeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der Formel II sind bekannt und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere kann die Aldehydgruppe in den Ausgangsstoffen durch Oxydation aus entsprechenden 21 Hydroxyverbindungen gebildet und die erhaltene Aldehydgruppe in die Acetale, Hemiacetale oder Acylate übergeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als Komponente in pharmazeutischen Präparaten zur Anwen dung gelangen, die in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden sollen. Als Trägermaterial verwendet man in der Regel organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den genannten neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen, vorliegen.
Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Verfahrensprodukte können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Einer unter Feuchtigkeitsausschluss bereiteten Lösung von 1,065 g Hydrat des 3,20,21-trioxo-6a,9a- difluor-11 ss,17a-dihydroxy-16a-methyl-Al-4-pregnadiens in 2,5 ml Pyridin und 7,5 ml Tetrahydrofuran setzt man nach Abkühlen auf - 30 bis - 330 unter Rühren innerhalb von 10 Minuten eine separat bereitete Lösung von 1,25 ml Trifluoracetanhydrid in 3,75 ml wasserfreiem Methylenchlorid tropfenweise zu. Nach weiteren 20 Minuten Reaktionsdauer bei bis wird das Ganze unter Nachspülen mit wenig Methylenchlorid auf eine Mischung von 30 g fein zerstossenem Eis und 5 ml konz. Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die mit Wasser gewaschenen Extrakte vereinigt man, trocknet sie mit Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum bei 27-300 Badtemperatur ein. Der zurückbleibende gelbe Lack stellt das rohe 11 ss-O-Trifluoracetyl- Derivat dar. Nach Aufnehmen in 6,25 ml Dioxan und 6,25 ml Methylenchlorid kühlt man die Lösung auf 0-3 , setzt alsdann 12,5 ml einer bei 0O hergestellten ca. 1-molaren Lösung von Chlor in Propionsäure zu und lässt den Ansatz 7 Tage bei 0O stehen. Nach Ablauf dieser Zeit reduziert man das überschüssige Chlor durch Eingiessen in eine Mischung von 10 ml 2molarer Natriumhydrogensulfitlösung und 40 g gestossenem Eis und nimmt das Chlorierungsprodukt in Essigsäureester auf.
Die Auszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein gelblicher, beim Anreiben mit Äther festwerdender Rückstand. Das so erhaltene rohe 1,2
Dichlorid löst man in 20 ml Methanol und 3 ml wässriger 5 molarer Natriumacetatlösung und kocht 2 Stunden unter Riickfltiss. Das nhgekiihltc Reaktionsgemisch engt man im Vakuum bei 40O Badtemperatur ein, extrahiert die resultierende Suspension mit Essigsäureäthylester, wäscht die Auszüge mit Wasser, 1n Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 25 ml Chloroform-Methanol (95 : 5) gelöst und an einer unter demselben Gemisch bereiteten Säule von 50 g Kieselgel (entaktiviert mit 3 % Wasser) chromatographiert.
Die Eindampfrückstände der Fraktionen, welche im Dünnschichtchromatogramm unter Verwendung von Chloroform-Methanol (90 10) als Fliessmittel im wesentlichen einen Hauptfleck mit einem Rf-Wert von ca. 0,50 aufweisen, werden zusammen aus Aceton-Wasser umkristallisiert. Man gewinnt 0,160 g Hydrat des 2-Chlor-3,20,21 -trioxo-o a,9 cr-difluor- 1 i ss,17a-dihydroxy-16a-methyl-Al-4-pregnadiens vom F. 142-144".
Durch Umlösen des vorstehend beschriebenen Hydrats aus Methanol, unter Zusatz von Methylenchlorid als Entwässerungsmittel, und Eindampfen im Vakuum erhält man das 21 Methylhemiacetal des 2-Chlor-3,20,21 -trioxo-6 a,9 a-difluor 11(3,17 a-dihydroxy-1 6a-methyl- A 1.4-pregnadiens.
Behandelt man das nach den obigen Angaben hergestellte Hydrat des 2-Chlor-3,20,2 1-trioxo-6 a,9 a-difluor- 11(3,17 adihydroxy- 16x-methyl- A 1,4-pregnadiens bei Zimmertemperatur während 120 Stunden mit 1n Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methanol, so erhält man nach Extrahieren des mit Wasser verdünnten Reaktionsgemisches mittels Methylenchlorid, Eindampfen des getrockneten Extrakts und Reinigen des Rückstandes durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (97 : 3) als Fliessmittel, das 21,21-Dimethylacetal des 2 Chlor-3,20,21-trioxo-6 a,9 a-difluor- 11 ss,17a-dihydroxy- 16a- methylA.4-pregnadiens.
In analoger Weise lassen sich z.B. das 2-Chlor 3,11,20,21-tetraoxo-6a,9a-difluor-17a-hydroxy-Al-4- pregnadien, und das 2-Chlor-3,20,21-trioxo-6a,9a- difluor- 11 ss -hydroxy- 17 a-propionoxy- A l -4-pregnadien, insbesondere als deren Hydrate darstellen. Ebenso kann man das 2-Chlor-3,20,21-trioxo-6a4luor-1 1 (3,17 dihydroxy-16a-methyl-Al-4-pregnadien erhalten, das in Form des 21-Methylhemiacetals bei 136-138" schmilzt.
Durch Umkristallisieren des vorstehend beschriebenen 21 Methylhemiacetals aus Aceton-Wasser, unter Verwendung von wassergesättigtem Essigsäureäthylester, erhält man das Hydrat des 2-Chlor-3,20,21-trioxo-6a-fluor-11 ss,17a-dihydroxy-16a- methyl- A 1.4-pregnadiens.
Das auf analoge Weise erhaltene 2-Chlor-3,20,21 trioxo-9 -fluor- 11 ss,17 a-dihydroxy- 16 a-methyl- A l -4-preg- nadien zeigt in der Form des 21-Methylhemiacetals den Doppel-Schmelzpunkt 140-142 und 208-250" (nach teilweisem Rekristallisieren).
Durch Lösen des vorstehend beschriebenen 21-Methylhemiacetals in wassergesättigtem Essigsäureäthylester, Einengen im Vakuum bis zur Syrupkonsistenz, Aufnehmen des Rückstandes in Aceton und erneutem Konzentrieren unter Zersetzen von Wasser erhält man das Hydrat des 2-Chlor-3,20,21 trioxo-9a-fluor-11 ss,17a-dihydroxy-16a-methyl- A l 4-pregna- diens.
Die nicht hydratisierte Form des Aldehyds ist ein gelber Stoff, der zur Polymerisation neigt.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnanverbindungen der Formel
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worin R1 und R2 zusammen eine Oxogruppe oder je eine freie oder verätherte Hydroxygruppe, R3 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R4 eine Oxogruppe oder eine ss-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom und einer der Reste Rs und R6 ein Fluoratom und der andere Wasserstoff oder ein Fluoratom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der 11 Hydroxy- und/oder 20-Oxogruppe, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Chlorierung in Gegenwart einer Carbonsäure durchgeführt wird.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonsäure Propionsäure verwendet.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung von Chlorwasserstoff durch Behandeln einer Base erfolgt.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Monoacetale zu den freien Aldehyden verseift.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verfahrensprodukte der Formel I, worin R1 und R2 zusammen eine Oxogruppe oder je eine freie Hydroxygruppe darstellen, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 je eine verätherte Hydroxygruppe oder eine freie und eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte acetalisiert.
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The present invention relates to a process for the preparation of new pregnane compounds of the formula
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where Ri and R2 together represent an oxo group or a free or etherified hydroxyl group, R3 a free or esterified hydroxyl group, R4 an oxo group or a hydroxyl group together with a hydrogen atom and one of the radicals Rs and R6 a fluorine atom and the other hydrogen or a fluorine atom mean, and a method for their production.
The esterified hydroxyl groups mentioned are above all those which are derived from organic carboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series, in particular from those having 1-18 carbon atoms, e.g. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids, such as n-valeric acid, or trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid, caproic acids, such as tri-methylpropionic acid or diethylene acetic acid, oenahthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids , e.g. of undecylenic acid, of lauric, myristic, palmitic or stearic acids, e.g. oleic acid, or a cyclopropane, -butane, -pentane and -hexane carboxylic acid, e.g.
Cyclopropylmethane carboxylic acid, cyclobutylmethane carboxylic acid, cyclopentylethane carboxylic acid, cyclohexylethane carboxylic acid, cyclopentyl, cyclohexyl or phenylacetic acids or propionic acids, benzoic acid, phenoxyalkanoic acids, such as phenoxyacetic acid, dicarboxylic acids, such as phenoxyacetic acid, 2-butylic acid, such as succinic acid, such as phenoxyacetic acid, carboxylic acid, 5-bromofuran2-carboxylic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid.
In the above formula, Rl and R2 are, in addition to an oxo group, in particular hydroxy groups which are etherified with alcohols having 1-8 carbon atoms, such as lower aliphatic alkanols, ethyl alcohol, methyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl or amyl alcohols or araliphatic alcohols, especially monocyclic aryl lower aliphatic alcohols Alcohols, such as benzyl alcohol, or heterocyclic alcohols, such as α-tetrahydropyranol or -furanol. Cyclic ethers derived from polyhydric alcohols, e.g. of ethylene glycol, propylene glycols or butylene glycols.
R3 is in particular a free hydroxyl group or a hydroxyl group esterified with a lower alkanecarboxylic acid, such as acetic acid, propionic acid, n-valeric acid or a cycloalkane or cycloalkane lower alkanecarboxylic acid, such as cyclopropane carboxylic acid or cyclopentylmethane carboxylic acid.
The new compounds obtainable according to the invention have valuable pharmacological properties. In particular, they have an anti-inflammatory effect, as shown in animal experiments, e.g. at the rat. The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory agents. But they are also valuable intermediates for the preparation of other pregnane compounds, especially those with a pharmacological effect.
Particularly noteworthy are compounds of the above formula in which R1 and R2 each represent a free or etherified hydroxyl group or a free hydroxyl group and an etherified hydroxyl group or R1 together with R2 denote an oxo group, the etherified hydroxyl group being derived from alkanols with 1-3 carbon atoms, and R3 represents a free hydroxyl group or a hydroxyl group esterified with a lower alkanecarboxylic acid, R4 represents a ss-free hydroxyl group together with a hydrogen atom or an oxo group and Rs and R6 each represent a fluorine atom,
in particular the 2-chloro-3,20,2 1-trioxo-6 a, 9a-difluoro-11, ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-Al-4-pregnadiene, which, for example, in the foreign body granuloma test on the male rat in a Dose of 0.03 mg / kg sub-administered, or applied locally in a dose of 0.01 mg / kg has a pronounced anti-inflammatory effect.
The new compounds of the formula I can be herstel len if one is in a compound of the formula
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in which Rl, R2, R3, R4, R5 and R6 have the abovementioned meaning, optionally with temporary protection of the 11-hydroxy and / or 20-oxo group, chlorine is added to the 1,2 double bond and the resulting 1,2 -Dichloro compound splits off hydrochloric acid. In the compounds obtained according to the invention, both the free aldehyde group and the hydrate or the hemiacetal thereof can be acetalized. This gives compounds of the above formula in which at least one of the radicals R1 and R2 is an etherified hydroxyl group.
The addition of chlorine to the 1,2 double bond is generally carried out in a manner known per se. For example, in an inert solvent such as dioxane, the chlorination in the presence of a carboxylic acid such as e.g. Propionic acid, run at low temperature in the dark. The elimination of hydrogen chloride from the 1,2-dichloro compounds is expediently carried out by treatment with a base, preferably a tertiary organic nitrogen base, such as e.g. Triethylamine, pyridine or collidine.
The end products obtained according to the invention are obtained in various forms, depending on the isolation conditions. For example, the aldehydes formed are usually separated from anhydrous alcohols in the form of their hemiacetals. In the presence of water, hydroxyl-free solvents form the 21,21-dihydroxy compounds corresponding to the aldehydes, which usually lose water when standing over phosphorus pentoxide and turn yellow into the free aldehydes.
If the free aldehydes, their hemiacetals or the corresponding 21,21-dihydroxy compounds of the formula (I), alcohols are allowed to act in the presence of an acidic catalyst, the corresponding diacetals are obtained. The corresponding reaction with polyhydric alcohols leads to the aforementioned cyclic acetals. For acetal formation, the free aldehydes, their hemiacetals or the corresponding 21,21-dihydroxy compounds can also be reacted with orthoformic acid esters of the alcohols concerned.
If desired, the acetals mentioned can be converted into the free aldehydes or into the corresponding 21,21-dihydroxy compounds by acidic or alkaline saponification.
The compounds of the formula II to be used as starting materials are known and can be prepared in a manner known per se. In particular, the aldehyde group in the starting materials can be formed from corresponding hydroxy compounds by oxidation and the aldehyde group obtained can be converted into acetals, hemiacetals or acylates.
The compounds obtainable according to the invention can be used as components in pharmaceutical preparations which are to be used in human or veterinary medicine. The carrier material used is usually organic or inorganic substances that are used for enteral, e.g. oral, parenteral or topical administration are suitable. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds mentioned, e.g. Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol and other known excipients. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, dragees or capsules, or in liquid or semi-liquid form as solutions, suspensions, emulsions, ointments or creams.
They may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The new compounds obtainable according to the invention can also serve as starting materials for the preparation of other valuable compounds.
The products of the process can also be used as feed additives.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
example
A solution prepared with exclusion of moisture of 1.065 g of hydrate des 3,20,21-trioxo-6a, 9a-difluoro-11ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-Al-4-pregnadiene in 2.5 ml of pyridine and 7.5 ml of tetrahydrofuran are, after cooling to -30 to -330, with stirring within 10 minutes, a separately prepared solution of 1.25 ml of trifluoroacetic anhydride in 3.75 ml of anhydrous methylene chloride is added dropwise. After a further 20 minutes of reaction time at to, the whole thing is concentrated on a mixture of 30 g of finely crushed ice and 5 ml, rinsing with a little methylene chloride. Poured hydrochloric acid and extracted with methylene chloride.
The extracts washed with water are combined, dried with sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated in vacuo at a bath temperature of 27-300. The yellow varnish that remains is the crude 11 ß-O-trifluoroacetyl derivative. After being taken up in 6.25 ml of dioxane and 6.25 ml of methylene chloride, the solution is cooled to 0-3, then 12.5 ml of one prepared at 0O is added about 1 molar solution of chlorine in propionic acid and lets the batch stand for 7 days at 0O. After this time has elapsed, the excess chlorine is reduced by pouring it into a mixture of 10 ml of 2 molar sodium hydrogen sulfite solution and 40 g of crushed ice and the chlorination product is taken up in acetic acid ester.
The extracts are washed with water, dried and evaporated. A yellowish residue remains, which solidifies when rubbed with ether. The crude 1,2 obtained in this way
Dichloride is dissolved in 20 ml of methanol and 3 ml of aqueous 5 molar sodium acetate solution and boiled for 2 hours with reflux. The cooled reaction mixture is concentrated in vacuo at a bath temperature of 40O, the resulting suspension is extracted with ethyl acetate, the extracts are washed with water, 1N sodium hydrogen carbonate solution and water, dried and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 25 ml of chloroform-methanol (95: 5) and chromatographed on a column of 50 g of silica gel (deactivated with 3% water) prepared under the same mixture.
The evaporation residues of the fractions, which in the thin-layer chromatogram using chloroform-methanol (90 10) as the mobile phase essentially show a main spot with an Rf value of approx. 0.50, are recrystallized together from acetone-water. 0.160 g of hydrate of 2-chloro-3,20,21-trioxo-o a, 9 cr-difluoro-1 i ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-Al-4-pregnadiene of F. 142-144 " .
By redissolving the hydrate described above from methanol, with the addition of methylene chloride as a dehydrating agent, and evaporation in vacuo, the methyl hemiacetal of 2-chloro-3,20,21-trioxo-6a, 9a-difluoro 11 (3.17 α-dihydroxy-1 6a-methyl-A 1,4-pregnadiene.
If the hydrate of 2-chloro-3,20,2-1-trioxo-6a, 9a-difluoro-11 (3,17 adihydroxy-16x-methyl-A 1,4-pregnadiene prepared according to the above instructions) is treated at room temperature for 120 hours with 1N hydrogen chloride in anhydrous methanol, after extraction of the reaction mixture diluted with water with methylene chloride, evaporation of the dried extract and purification of the residue by preparative thin-layer chromatography on silica gel using chloroform-methanol (97: 3) as the eluent, the 21,21-dimethyl acetal of 2 chloro-3,20,21-trioxo-6 a, 9 a-difluoro-11 ss, 17a-dihydroxy-16amethylA.4-pregnadiene.
In an analogous way, e.g. 2-chloro 3,11,20,21-tetraoxo-6a, 9a-difluoro-17a-hydroxy-Al-4-pregnadiene, and 2-chloro-3,20,21-trioxo-6a, 9a-difluoro 11 ss -hydroxy- 17 a-propionoxy-A l -4-pregnadiene, in particular as their hydrates. The 2-chloro-3,20,21-trioxo-6a4luoro-11 (3,17 dihydroxy-16a-methyl-Al-4-pregnadiene, which melts at 136-138 "in the form of the 21-methylhemiacetal, can also be obtained .
By recrystallizing the above-described 21 methyl hemiacetal from acetone-water, using water-saturated ethyl acetate, the hydrate of 2-chloro-3,20,21-trioxo-6a-fluoro-11 ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl- is obtained A 1.4-pregnadiens.
The 2-chloro-3,20,21 trioxo-9-fluorine-11 ss, 17 a-dihydroxy-16 a-methyl-A l -4-pregnadiene obtained in an analogous manner shows the in the form of the 21-methylhemiacetal Double melting point 140-142 and 208-250 "(after partial recrystallization).
The hydrate of 2-chloro-3,20,21 trioxo-9a-fluorine is obtained by dissolving the 21-methylhemiacetal described above in water-saturated ethyl acetate, concentrating in vacuo to a syrup consistency, taking up the residue in acetone and concentrating again with decomposition of water -11 ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-A l 4-pregna- diens.
The non-hydrated form of the aldehyde is a yellow substance that tends to polymerize.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of new pregnane compounds of the formula
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where R1 and R2 together represent an oxo group or each a free or etherified hydroxyl group, R3 a free or esterified hydroxyl group, R4 an oxo group or a ss-hydroxyl group together with a hydrogen atom and one of the radicals Rs and R6 is a fluorine atom and the other is hydrogen or Mean fluorine atom, characterized in that in a compound of the formula
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optionally with temporary protection of the 11-hydroxy and / or 20-oxo group, chlorine is added to the 1,2 double bond and hydrochloric acid is split off from the 1,2-dichloro compound obtained.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the chlorination is carried out in the presence of a carboxylic acid.
2. The method according to claim I, characterized in that the carboxylic acid used is propionic acid.
3. The method according to claim I, characterized in that the elimination of hydrogen chloride takes place by treating a base.
4. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-3, characterized in that the monoacetals obtained are saponified to give the free aldehydes.
PATENT CLAIM II
Use of the process products of the formula I obtained according to claim I, in which R1 and R2 together represent an oxo group or each a free hydroxyl group, for the preparation of compounds of the formula I in which R1 and R2 each represent an etherified hydroxyl group or a free and an etherified hydroxyl group, characterized in that the process products are acetalized.
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