DE1089763B - Verfahren zur Herstellung des 7-[ª‰-Oxy-ª†-(methyl-ª‰-oxyaethylamino)-propyl]-theophyllin-nikotinats - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung des 7-[ß-Oxy-y-(methyl-ß-oxyäthylamino) -propyl] -theophyllin-nikotinats Es ist bekannt, daß zahlreiche basisch substituierte Theophyllinderivate therapeutisch wertvolle Eigenschaften aufweisen (vgl. Arzneimittelforschung, Bd. 8 [1958], S.190 bis 196). Es ist ebenso bekannt (vgl. deutsche Patentschrift 224 159 der Klasse 12p), daß sich Theophyllinderivate, die in 7-Stellung durch einen Aminoalkoholrest substituiert sind, aus dem 7-Chloroxypropyltheophyllin durch Erwärmen mit primären und sekundären Aminen herstellen lassen.
• Diese basischen Verbindungen bilden leicht wasserlösliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Oxalsäure, Essigsäure und Salizylsäure. Alle diese Salze zeigen ein stark hygroskopisches Verhalten und lassen sich nicht in einer an der Luft beständigen kristallinen Form herstellen, wodurch die therapeutische Anwendung dieser Verbindungen ganz erheblich eingeschränkt wird. Auch die nikotinsauren Salze des 7-(y-Amino-p-oxypropyl)-theophyllins, 7-(B-Oxyy-dimethylamino-propyl) -theophyl- lins und anderer 7-(lß-Oxyy-dialkylamino-propyl)-theophylline lassen sich nicht kristallisiert herstellen.
• Es war nun überraschend, daß das Salz der Nikotinsäure mit dem 7-[ß-Oxy-y-(methyl-ß'-oxyäthyl-amino)-propyl]-theophyllin folgender Formel ganz hervorragende kristalline Eigenschaften bei ausgezeichneter Wasserlöslichkeit aufweist.
• Das Salz wird dadurch hergestellt, daß man 7-(B-Oxyy-chlor-propyl)-theophyllin folgender Formel bei erhöhter Temperatur mit molaren Mengen an N-Methyl-ß-oxyäthyl-amin in Gegenwart äquivalenter Mengen Atkalihydroxyd zur Reaktion bringt und die gebildete Base mit Nikotinsäure unter Salzbildung umsetzt.
• Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 7-(ß-Oxy-y-chlor-propyl)-theophyllins ist in der deutschen Patentscluift 224 159 beschrieben. Der Austausch des Halogenatoms gegen den Aminoalkoholrest wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylalkohol, Propylalkohol oder Isopropylalkohol, durch mehrstündiges Erwärmen unter Rücküuß durchgeführt.
• Es ist allgemein bekannt, Halogenalkyle mit Aminen bei erhöhter Temperatur umzusetzen. Um eine glatte Umsetzung und damit hohe Ausbeuten zu erreichen, ist es üblicherweise notwendig, mindestens die doppelte molare Menge des Amins zu verwenden, wobei 1 Mol zum Abfangen des Halogenwasserstoffes verbraucht wird. Es ist daher eine Rückgewinnung erforderlich, die mit Verlusten verbunden ist und den Prozeß unwirtschaftlicher macht. Für technische Zwecke und besonders, wenn man beabsichtigt, aus den sich bildenden basischen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze herzustellen, ist es ein wesentlicher Vorteil, die Reaktion mit molaren Mengen an Amin und Theophyllinderivat durchzuführen, weil ein Überschuß am Amin entweder die Reindarstellüng des Salzes stört oder unmöglich macht.
• Verfahrensgemäß wird die Umsetzung des 7-(ß-Oxyy-chlor-propyl)-theophyllins mit N-Methyl-ß-oxyäthylamin in alkoholischem Medium in molaren Mengen unter allmählicher Zugabe von 1 Mol Alkalihydroxyd bei Siedewärme durchgeführt. Da Kochsalz in Alkohol praktisch unlöslich ist, kann dessen Abtrennung aus der Reaktionslösung leicht durch Filtration durchgeführt und das 7 - [ß - Oxy-y - (methyl -fl'- oxyäthyl -amino) - propyl] -theophyllin-nikotinat auf Zusatz der äquivalenten Menge Nikotinsäure unmittelbar aus der alkoholischen Lösung auskristallisiert werden. Durch diese Arbeitsweise und auf Grund der hervorragenden Kristallisationsfähigkeit läßt sich das nikotinsaure Salz aus der rohen Reaktionslösung in reiner kristalliner Form in etwa 800l,iger Ausbeute herstellen, wobei die im Verlauf der Reaktion entstandenen Nebenprodukte mühelos abgetrennt werden.
• Pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, daß das Salz eine geringe Toxizität aufweist. Die intraperitoneale LD50 an der Maus beträgt 1750 mg/kg. Es vermag in starkem Maße den Coronardurchffuß des Herzens zu erhöhen. Aln Langendorffherzen des Meerschweinchens zeigen 1,5 mg dieselbe Wirkung auf die Coronarien wie 1 mg Theophyllin. Die Wirkung ist damit doppelt so hoch wie die des 7-ß-Oxypropyl-theophyllins (vgl. Münchener Medizinische Wochenschrift, Bd. 100 [1958}, 5. 2036 bis 2038). Das Verhältnis zwischen der Coronarwirksamkeit und der Toxizität ist bei dem nikotinsauren Salz wesentlich besser als beim Theophyllin und den Aminoalkylderivaten des Theophyllins, die aus der Zeitschrift »Arzneimittelforschung«, Bd. 8 [1958], S. 190 bis 196, bekannt sind. Zu den gleichen Ergebnissen führten auch die Versuche an Hundeherzen mit der Reinschen Stromuhr. Das Stromvolumen wurde um etwa 800in erhöht. Auch hier erwies sich das Salz als doppelt so wirksam wie 7-fl-Oxypropyl-theophyllin. Kreislaufuntersuchungen an Menschen bestätigen, daß durch das nikotinsaure Salz das Herzminutenvolumen und das Schlagvolumen wesentlich gesteigert werden, ohne dabei die Schlagfrequenz zu vermehren. Die Blutdruckwerte verändern sich nicht wesentlich, da der periphere Strömungswiderstand entsprechend gesenkt wird.
• Im pharmakologischen Test konnte festgestellt werden, daß das 7-fß-Oxy-(methyl-ß'-oxyäthyl-amino)-propylltheophyllin nur ein Fünftel der coronarerweiternden Wirkung des Theophyllins aufweist, während die Nikotinsäure keine Wirksamkeit zeigt. Auf Grund der sowohl im pharmakologischen wie in klinischen Versuchen ermittelten unerwarteten hohen vasoaktiven Wirkung des nikotin sauren Salzes des 7-[ß-Oxyy (methyl-fi'-oxy äthyl-amino)-propyl]-theophyllins kann man feststellen, daß sich die Theophyllinbase und die Nikotinsäure in optimaler Weise ergänzen und einen echten Synergismus bilden.
• In der österreichischen Patentschrift 190 944 wird die Herstellung von in 7-Stellung substituierten Dimethylxanthinsalzen der Nikotinsäure beschrieben. Diese Verbindungen haben geringe Wasserlöslichkeit und reagieren stark sauer (eine 30/,ige wäßrige Lösung zeigt einen pH-Wert von 3;2). Sie kommen daher für eine parenterale Anwendung nicht in Betracht. Die beanspruchte Verbindung stellt demgegenüber ein echtes Salz dar, das bei 20"C eine zehnfach bessere Wasserlöslichkeit aufweist als das 7-p-Oxyäthyl-theophyllin-nikotinat und neutrale ionogene Lösungen liefert. Es ist sowohl für die perorale als auch besonders für die intramuskuläre und intravenöse Anwendung hervorragend geeignet. Außerdem ist das Verfahrensprodukt bei gleicher peripherer Wirksamkeit weniger toxisch (die maximale tödliche Dosis beträgt 21 mg i. v. pro 20 g Maus) als die aus Beispiel 3 der österreichischen Patentschrift bekannte Verbindung (die maximale tödliche Dosis beträgt 35 bis 40 mg i. v. pro 20 g Maus).
• Beispiel 54,5 Gewichtsteile 7- (fl-Oxyy-chlor-propyl) -theophyllin werden in 150 Gewichtsteilen Isopropylalkohol mit 15 Gewichtsteilen N-Methyl-ß-oxyäthyl-amin auf dem Dampfbade unter Sieden erwärmt. Im Verlauf einer Stunde werden 8 Gewichtsteile Natriumhydroxyd in 12 Gewichtsteilen Wasser in die Reaktionslösung getropft. Nach 3stündigem Kochen wird vom ausgeschiedenen Kochsalz abfiltriert und zu der klaren alkoholischen Lösung Nikotinsäure bis zur neutralen Reaktion hinzugefügt.
• Das nikotinsaure Salz des 7-[ß-Oxy-(methyl-13'-oxyäthylamino)-propyl]-theophyllins scheidet sich in farblosen Nadeln aus. Das Salz wird aus 900/,dem Alkohol umkristallisiert und hat den Schmelzpunkt bei 180"C. Die Ausbeute beträgt etwa 800/o.
• Das Nikotinat ist in Wasser mit neutlaler Reaktion löslich. Es lassen sich 400/,ige autosterile wäßrige Lösungen herstellen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des 7-[p-Oxy-(methylß'-oxyäthyl-amino) -propyl]-theophyllin-nikotinats der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man molare Mengen 7-(B-Oxyy-chlor-propyl)-theophyllin in alkoholischem Medium bei Siedetemperatur mit N-Methyl-B-oxyäthyl-amin in Gegenwart äquivalenter Anteile Alkalihydroxyd zur Reaktion bringt und das entstandene 7- - Oxy-y- (methyl - ft'- oxyäthyl - amino) -propyl]-theophyllin mit Nikotinsäure umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr.224159; deutsche Auslegeschlift Nr. 1 008 300; österreichische Patentschrift Nr. 190 944; »Archiv der Pharmazie«, Bd. 268 (1930), S. 567 bis 572; Rodd, »Chemistry of Carbon Compounds«, Bd. 1(1951), S.669; »Die Pharmazie«, Bd. 10 (1955), S. 481; »Chemische Berichte«, Bd. 90 (1957), S. 1651 bis 1655; Houben-Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, Bd. XI/1 (1957), S.40 bis 42; »Arzneimittelforschung«, Bd. 8 (1958), S. 192.