DE1067821B - Verfahren zur Herstellung von Jodcholin-(7)-xanthinaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Jodcholin-(7)-xanthinatenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Jodcholin-(7)-xanthinaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von jodcholin-(7)-xanthinaten der allgemeinen Formel: worin R, und R2 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, z. B. die Methylgruppe, und R3 ein `Wasserstoff- oder Halogenatom, wie ein Brom- und Chloratom, bedeuten.
- Es wurde gefunden, daß die verfahrensgemäßen Verbindungen nicht nur die bekannten gefäßerweiternden Eigenschaften des Theophyllins besitzen, sondern auch noch eine spezifische Wirkung gegendiearteriosklerotischen Veränderungen in den Gefäßwandungen aufweisen. Das Jodcholin-(7)-theophyllinat ist etwas wirksamer in seiner diuretischen und kreislauffördernden Wirkung als das beste bisher bekannte Theophyllin-Komplexsalz, das Euphyllin. Dabei sind diese jodcholin-(7)-xanthine nur wenig toxisch. Die Toxizität der jodcholin-(7)-xanthine ist nur anderthalbmal größer als diejenige des Euphyllins.
- Während aber mit den bisher bekannten Körpern der Euphyllin-Reihe die experimentelle Cholesterinsklerose, die der menschlichen Arteriosklerose weitgehend gleicht, nicht beeinflußt werden kann, zeigen die erfindungsgemäßen jodcholin-(7)-xanthinate hier ebenfalls eine ausgezeichnete Wirkung. Werden Kaninchen mit in Sonnenblumenöl gelöstem Cholesterin unter Zusatz von täglich 0,3 g Methylthiouracil pro kg Tier gefüttert, so kann eine Cholesterinämie bis zu 2000 mg°/o erzielt werden. Erhalten diese Tiere aber gleichzeitig 4 mg Jodcholin-(7)-theophyllinat pro kg Tier subkutan verabreicht, so bleibt bei 80 % der Tiere die Cholesterinämie aus. Bei täglicher Einverleibung von 10 mg Jodcholin-(7)-theophyllinat pro kg Tier kann eine bereits erzeugte Cholesterinämie bei Kaninchen nach 2 bis 3 Monaten beseitigt werden, während ohne Zufuhr von jodcholin-(7)-xanthinaten der Cholesterinspiegel nachAufhörenderCholesterinfütterung erst innerhalb von 2 bis 3 Jahren zur Norm zurückkehrt. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in Ratten- und Hühnerversuchen erzielt. Das Jodcholin - allein angewendet - zeigt nur eine geringe Wirkung. Die Theophylline - allein angewendet - bleiben in dieser Hinsicht ohne Wirkung.
- Es ist zwar schon bekannt, ein Cholinsalz des Theophyllins darzustellen (vgl. USA-Patentschrift 2 670 350), jedoch wird hier nur eine Verbesserung der Theophyllinwirkung erstrebt. Dieses Cholin-(7)-theophyllinat zeichnet sich vor allem durch folgende Eigenschaften aus (R. J. Schachter, E. T. Kinura und Mitarbeiter, Pharmacology of Choline Theophyllinate, Reprinted from International Report of Medicin and General Practice clinics, Vol. 167, Nr. 5, May 1954, S. 248 bis 273) 1. Starke dinretische Wirkung, welche sogar eine durch Hormone erzeugte Antidiurese durchbrechen kann, 2. keine blutdrucksenkende Wirkung, 3. gute bronchospasmolytischeWirkung.
- Die neuen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dargestellten Jodcholin-xanthinate besitzen allerdings im Tierversuch nicht diese Eigenschaften des Cholin-(7)-theophyllinats, sie sind zwar etwas stärker diuretisch wirksam als Euphyllin, aber erheblich schwächer als Cholin-(7)-theophyllinat. Die neue erfindungsgemäße Körperklasse zeichnet sich vor allem durch ihre starke blutdrucksenkende Eigenschaft aus, welche sich tierexperimentell ermitteln läßt. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde nach der Methodik von Trendelenburg an der Normal- und Spinalkatze geprüft (blutige Messungen aus der Arteria femoralis, Narkose mit 75 mg/kg des unter dem Warenzeichen Pernocton bekannten Natriumsalzes der ß-Bromallyl-sek.-butylbarbitursäure, intramuskulär). Für jeden Versuch wurden fünfzehn ausgewachsene Katzen beiderlei Geschlechts verwendet.
- Die Zusammenstellung der Ergebnisse veranschaulicht die durchschnittliche Blutdruckänderung. Die an den Durchströmungsversuchen ermittelten Wirkungsqualitäten ließen sich auch im Blutdruckversuch bestätigen:
Normalkatze Dosis: Druckabfall Euphyllin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,6 mg/kg intravenös -7 mm Hg (± 3,5 mm Hg) Jodcholin-(7)-theophyllinat : . . . . . . . . . . . 0,6 mg/kg intravenös -48 mm Hg (± 4,4 mm Hg) Cholin-(7)-theophyllinat . . . . . . . . . . . . . . . 0,6 mg/kg intravenös - Spinalkatze Dosis: Druckabfall Euphyllin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1,0 mg[kg intravenös -8 mm Hg (± 1,4 mm Hg) Jodcholin-(7)-theophyllinat . . . . . . . . . . . . 0,5 mg/kg intravenös -12 mm Hg (± 1,8 mm Hg) Cholin-(7)-theophyllinat . . . . . . . . . . . . . . . 1,0 mg/kg intravenös - - Nach Applikation der Substanzen in gleich hoher Dosierung in die Vena femoralis war die größte Blutdrucksenkung an Normalkatzen nach Verabreichung von Jodcholin-(7)-theophyllinat zu beobachten. Besonders bemerkenswert ist, daß die Blutdruckdepression am längsten nach jodcholin-(7)-theophyllinat anhielt (etwa 60 bis 70 °/o längere Wirkung als nach Euphyllin). An der dekapitierten Katze hatte die erfindungsgemäße Verbindung in Dosen, die 50 % unter der des Euphyllins liegen, noch eine um 25 % stärkere Wirkung.
Minuten 0 I 10 I 20 1 30 I 40 I 50 I 60 I 70 I 80 I 90 Kontrolle ................................... 150 152 140 125 110 100 80 75 70 65 Euphyllin ................................... 150 180 240 255 250 225 175 140 130 120 Cholin-(7)-theophyllinat ....................... 150 175 210 258 250 250 210 170 125 110 Jodcholin-(7)-theophyllinat .................... 150 158 150 150I 140 130 115 100 90 90 - Zu ganz ähnlichen Ergebnissen kommt man bei Versuchen an Tieren in Zitterkäfigbatterien mit elektrische-Anzeige. Die gefundenen Werte für die LDso betragen bei subkutaner Verabreichunz:
Euphyllin ......................... 15 mg/kg Cholin-(7)-theophyllinat . . . . . . . . . . . . . 18 mg/kg Jodcholin-(7)-theophyllinat . . . . . . . . . 40,40 mg/kg - Man kann die Reaktionskomponenten auch durch Vermischen und Erhitzen auf höhere Temperatur umsetzen. Vorteilhafter war jedoch, die mineralsauren Salze des Jodcholins in Gegenwart der berechneten :Menge von Alkali in Isopropanol oder geeigneten Lösungsmitteln mit den Xanthinen zu erhitzen.
- Die erhaltenen neuen Verbindungen sind in Wasser spielend leicht löslich, sie lassen sich sterilisieren und sind für Injektionen brauchbar.
- pa der Lösung 7,5 bis A. Es ist allgemein bekannt, daß Theophyllin und seine Salze eine therapeutisch unliebsame Erregung des Zentralnervensystems verursachen. Es wurde daher die Prüfung der motorischen Erregung (Motilität) im Laufradversuch durchgeführt. Hierbei ergab sich, daß das Jodcholin-(7)-theophyllinat erst in viel größeren Dosen erregendwirkt als Euphyllin und Cholin-(7)-theophyllinat. In der nachfolgenden Tabelle sind die Umdrehungszahlen der Lauftrommeln (Durchschnitt von je zwölf Tieren) bis zu 90 Minuten nach der Injektion von 22 mg/kg subkutan von jeder Substanz zusammengestellt. Eine 0,8°/jge Lösung von Theophyllin weist einen pH-Wert von 4,8 auf, die von Euphyllin 7,6, von Cholin-(7)-theophyllinat 9,7 und die von jodcholin-(7)-theophyllinat einen pH-Wert von 7,4 bis 7,8. Dabei muß hervorgehoben werden, daß nach längerem Stehen oder Erhitzen von jodcholin-(7)-theophyllinat der PH-Wert sogar 6,8 bis 7 beträgt. Wird eine 4- bis 6°/jge wäßrige Lösung von jodcholin-(7)-theophyllinat hergestellt, so beträgt der pH-Wert 8 bis 9. Beispiel 1 a) Jodcholin 30g Cholinchlorid wurden in 60 cm3 wasserfreiem Benzol suspendiert. Dann wurden 90 cm3 Thionylchlorid zugegeben und die Lösung auf dem Wasserbad vorsichtig erwärmt. Es ging zunächst alles in Lösung. Nach 20 Minuten Kochzeit setzten sich am Rande des Kolbens die ersten Kristalle ab. Nach 50 Minuten Erwärmung und Nachlassen der Chlorwasserstoffentwicklung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und der entstandene Kristallbrei abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet: Ausbeute 41 g.
- Dieses Rohprodukt wurde (bei 40 bis 60°C) in 20 cm3 Wasser suspendiert und hierzu unter Rühren eine Lösung von 40 g Kaliumjodid in 40 cm3 Wasser portionsweise zugesetzt. Der entstandene dicke, gelbe Kristallbrei wurde durch Erwärmen auf dem Wasserbad (50 bis 70°C) in Lösung gebracht und diese Lösung heiß filtriert. Beim Erkalten fiel aus dem Filtrat das jodcholin in schönen farblosen Prismen aus, die sich beim Trocknen schwach rosa färbten. Ausbeute 35 g; F. 229 bis 231°C (Zersetzung). Aus der Mutterlauge konnten nach Eindampfen im Vakuum noch etwa 5 bis 8 g Substanz gewonnen werden. b) Jodcholin-(7)-theophyllinat 35 g Theophyllin wurden in 225 cm3 absolutem Isopropanol (auch 96°/jges ist brauchbar) heiß gelöst. In diese heiße Lösung wurde eine Lösung von 9 g Kaliumhydroxyd und 75 g jodcholin-hydrochlorid in 300 cm3 Methanol eingetragen und das Reaktionsgemisch noch 20 bis 30 Minuten zum leichten Sieden erhitzt und heiß filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert das jodcholin-(7)-theophyllinat in schönen farblosen Nadeln; F.209 bis 213° C (aus Isopropanol). Ausbeute 45 g. Nach Einengen der Mutterlauge können noch weitere Mengen erhalten werden. Gesamtausbeute: 90 °/o.
- Analog wurden erhalten: Jodcholin-(7)-8-chlortheophyllinat F. 180° C (unscharf) bei 190° C Zersetzung.
- Jodcholin-(7)-8-bromtheophyllinat färbt sich ab 200° C und schmilzt bei 250 bis 252° C unter Zersetzung.
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von jodcholin-(7)-xanthinaten der allgemeinen Formel worin R1 und R2 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, wie Methylgruppen, und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß jodcholin in Form der freien Base mit Xanthinen gegebenenfalls in geeigneten Lösungsmitteln umgesetzt wird.
- 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jodcholin in Form seiner Salze mit Mineralsäuren mit Xanthinen unter Zugabe von Alkalien in geeigneten Lösungsmitteln, vorzugsweise höhersiedenden Alkoholen, umgesetzt wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 924 632; USA.-Patentschriften Nr. 2 661352, 2 667 487.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEA24347A DE1067821B (de) | 1956-02-21 | 1956-02-21 | Verfahren zur Herstellung von Jodcholin-(7)-xanthinaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEA24347A DE1067821B (de) | 1956-02-21 | 1956-02-21 | Verfahren zur Herstellung von Jodcholin-(7)-xanthinaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1067821B true DE1067821B (de) | 1959-10-29 |
Family
ID=6925643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEA24347A Pending DE1067821B (de) | 1956-02-21 | 1956-02-21 | Verfahren zur Herstellung von Jodcholin-(7)-xanthinaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1067821B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1135474B (de) | 1960-10-31 | 1962-08-30 | Josef Klosa Dipl Chem Dr Rer N | Verfahren zur Herstellung von Doppelsalzen des Theophyllins mit quaternaeren Ammoniumsalzen |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2661352A (en) * | 1953-12-01 | Chs ch | ||
| US2667487A (en) * | 1954-01-26 | Condensation products of tri | ||
| DE924632C (de) * | 1952-04-02 | 1955-03-07 | Nepera Chemical Co Inc | Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthinabkoemmlingen |
-
1956
- 1956-02-21 DE DEA24347A patent/DE1067821B/de active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2661352A (en) * | 1953-12-01 | Chs ch | ||
| US2667487A (en) * | 1954-01-26 | Condensation products of tri | ||
| DE924632C (de) * | 1952-04-02 | 1955-03-07 | Nepera Chemical Co Inc | Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthinabkoemmlingen |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1135474B (de) | 1960-10-31 | 1962-08-30 | Josef Klosa Dipl Chem Dr Rer N | Verfahren zur Herstellung von Doppelsalzen des Theophyllins mit quaternaeren Ammoniumsalzen |
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