DE1000387C2

DE1000387C2 - Verfahren zur Herstellung von neuen, in 9-Stellung substituierten 1, 10-Diazaanthracenen

Info

Publication number: DE1000387C2
Application number: DE1955W0017038
Authority: DE
Inventors: Alan August Coldberg
Original assignee: Ward Blenkinsop and Co Ltd
Current assignee: Ward Blenkinsop and Co Ltd
Priority date: 1954-07-08
Filing date: 1955-07-07
Publication date: 1957-06-27
Also published as: BE539617A; CH337853A; FR1167511A; DE1000387B; GB769023A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1 000 AN MELDETAG:

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGE S CHRIFT:

AUSGABE DER PATENTSCHRIFT:

DBP 1000387 kl. 12 p 10

INTERNAT. KL;. C 07 d 7. JULI 1955

10. JANUAK 1957 27. JUNI 1957

stimmt Oberein mit auslegeschrift

1 000 387 (W 17038 IV b /12 p) <

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen, in 9-Stellung substituierten 1, 10-Diaza-anthracenen der allgemeinen Formel

NH

in der R ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, Y Wasserstoff oder ein Halogen, R' ein Mono- oder Dioxyalkylrest mit wenigstens 2 und nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, und η eine ganze Zahl von wenigstens 2 und höchstens 6, vorzugsweise 2, 3 oder 4 ist. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung von sauren Salzen der besagten, in 9-Stellung substituierten i, 10-Diaza-anthracenen.

Der Rest R' kann ein Alkylrest mit einem endständigen Oxyrest und einer geraden Kohlenstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. /?-Oxyäthyl, sein. Er kann auch ein Alkylrest mit einer geraden Kohlenstoffkette sein, der die Oxygruppe nicht an einem endständigen Kohlenstoffatom, wie /3-Oxy-n-propyl oder y-Oxy-n-butyl, trägt. Er kann ebenfalls ein Alkylrest mit verzweigter Kette mit einer Oxygruppe, wie in /3-Oxy-isobutyl, oder er kann eine Dioxyalkylgruppe, wie in ß, y-Dioxy-n-propyl, sein.

Erfindungsgemäß werden die in 9-Stellung substituierten i, io-Diaza-anthracene durch Erhitzen eines in 9-Stellung substituierten 1, 10-Diaza-anthracens der allgemeinen Formel

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in der R und Y die obige Bedeutung haben und Z ein Halogen oder ein Phenoxy-, ein alkyl-, oder ein polyalkylsubstituierter Phenoxyrest ist, mit einem Oxyamin der allgemeinen Formel

NH₂-(CH₂)^-NHR',

in der R' und η die obige Bedeutung haben, erhalten. Die als Ausgangsmaterial dienenden und ein Halogen in 9-Stellung enthaltenden 1, io-Diaza-anthracene können nach dem in der britischen Patentschrift 704 238 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die 9-Phenoxyverbindungen können aus den in 9-Stellung halogenierten Verbindungen durch deren Erhitzen mit

Verfahren zur Herstellung von neuen, in 9-Stellung substituierten I₁10-Diazaanthracenen

Patentiert für:

Ward Blenkinsop & Company Limited, London

Beanspruchte Priorität: Großbritannien vorn 8. Juli 1954

Alan August Goldberg, Shepton Mallet,

Somerset (Großbritannien), ist als Erfinder genannt worden

Phenol, einem Kresol, einem Xylol oder einem anderen Polyalkylphenol oder einem Gemisch zweier oder mehrerer dieser Verbindungen hergestellt werden. Die erhaltene 9-Phenoxyverbindung oder das Gemisch der 9-Phenoxyverbindungen können als solche verwendet werden, oder sie können gegebenenfalls abgetrennt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Im Falle der 9-Phenoxyverbindurfgen kann ein Überschuß des zur Herstellung der Verbindung oder Verbindungen verwendeten Phenols oder Phenole das inerte Lösungsmittel bilden. Beispiele für die verwendeten Verbindungen sind: 2-Methoxy-g-chlor-i, 10-diaza-anthracen, 2-Methoxy-g-phenoxy-i, 10-diaza-anthracen, 2-^Methoxy-6, 9-di-chlor-i, 10-diaza-anthracen, ^-Methoxy-ö-chlor-9-phenoxy-i, 10-diaza-anthracen, 2 - η - Butoxy - 6, 9-dichlor-i, 10-diaza-anthracen und 2-n-Butoxy-6-chlor-9-phen-oxy-i, 10-diaza-anthracen.

Beispiele für die verwendeten Oxyamine der allgemeinen Formel NH₂(CH₂)_M · NHR' sind: 2-(2'-Oxyäthylamino)-äthylamin, 3-(2'-Oxyäthylamino)-n-propylamin, 2-(2'-Oxy- η - propylamino) - äthylamin, 3 - (2'- Oxy- η - propylamino)-n-propyl-amin,3-(3'-Oxy-n-butylamino)-n-propylamin, 2 - (2' - Oxy - isobutylamino) - äthylamin, 2 - (2', 3' Dioxy-η-propyl-amino)-äthylamin und 3-(2', 3'-Dioxyn - propylamino) -n-propylamin.

709 563/294

Falls Z ein Halogen ist, kann das g-Halogen-i, io-diaza-anthracen mit dem Oxyamin der allgemeinen Formel N H₂ (C H₂) „ · NHR' in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels erhitzt werden.

Falls Z ein Phenoxyrest ist, kann die Phenoxyverbindung zuerst durch Erhitzen des g-Halogen-i, io-diazaanthracens mit Phenol, einem Kresol, einem Xylol oder einem anderen Polyalkylphenol oder einem Gemisch zweier oder mehrerer dieser Verbindungen hergestellt werden, worauf das Oxyamin zugefügt wird. Es kann aber auch das Phenol und das Oxyamin zusammen mit dem 9-Halogen-i, io-diaza-anthracen erhitzt werden. Schließlich kann die Phenoxyverbindung, wie oben ausgeführt, hergestellt und vor dem Erhitzen mit dem Oxyamin abgetrennt werden.

Die neuen Verbindungen können in Form ihrer freien Basen durch Eingießen der abgekühlten Reaktionsmischung in eine überschüssige wäßrige Alkalihydroxydlösung abgetrennt werden, worauf das Produkt abgeschieden und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert wird. Die freien Basen können auch durch Neutralisierung ihrer Halogensalze hergestellt werden. Hierbei können sie aus basischen Lösungsmitteln, wie Pyridin und Alkylpyridinen, umkristallisiert werden.

Die neuen Verbindungen können leicht aus Reaktionsgemischen in Form ihrer Hydrohalogenide abgetrennt werden, in denen das 9-Halogen-i, io-diaza-anthracen mit dem Oxyamin in Gegenwart oder Abwesenheit eines Phenols, Kresols, Xylols oder Gemisches zweier oder mehrerer dieser Verbindungen erhitzt worden ist, indem man das abgekühlte Reaktionsgemisch in eine größere Menge wasserfreien Äther, Aceton oder Methyläthylketon gießt und den aus dem Monohydrohalogenid der Base bestehenden Niederschlag abfiltriert. Das Monohydrohalogenid kann leicht aus der entsprechenden verdünnten wäßrigen Halogenwasserstofflösung umkristallisiert werden, wobei das Dihydrohalogenid der Base erhalten wird, das ι oder mehrere Moleküle Kristallwasser enthalten kann.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie stellen wertvolle Mittel zur Behandlung verschiedener Wurminfektionen sowohl bei Menschen als auch bei Tieren dar und haben nur eine geringe Toxizität.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel ι

28 g 2-Methoxy-6, 9-dichlor-i, io-diaza-anthracen werden mit 100 g trockenem Phenol während einer Stunde erhitzt. 16 g 2-(2', 3'-Dioxy-n-propylamino)-äthylamin, das durch Reaktion von Äthylendiamin mit a-Monochlorhydrin des Glyzerins erhalten wurde, werden dem Reaktionsgemisch zugegeben, worauf das Gemisch bei 110 bis 115⁰ während weiterer I¹Z₂ Stunden erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird sodann abkühlen gelassen, in 300 ecm 12,5 ecm 10 η-Salzsäure enthaltendes Aceton gegossen, worauf das Gemisch über Nacht stehengelassen wird. Das erhaltene gelbe ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, zuerst mit Äther und hierauf mit Aceton gewaschen, worauf es in 400 ecm kochendem Wasser gelöst und die Lösung über Tierkohle abfiltriert wird. Die abfiltrierte Lösung wird hierauf wiederum auf etwa 8o° erhitzt! Der Lösung werden sodann 200 ecm 10 n-Salzsäure hinzugegeben. Hierbei beginnen sich hellgelbe mikrokristalline Nadeln abzuscheiden. Das Gemisch wird schnell abgekühlt, worauf nach einigen Stunden die aus 2 - Methoxy- 6 - chlor- o,-[2'-(2", 3"- dioxy-n-propylamino) ätbylamino]-i, io-diaza-anthracen ,bestehenden Nadeln des Dihydrochlorids gesammelt werden. Die Ausbeute beträgt 27 g; das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 264 bis 268⁰.
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C H O N ΓΙ ■ /gefunden: N = 12,6%; Cl = 24,0<%; ¹⁸ ^23U3 ⁴^³' {berechnet: N = 12,5%; Cl = 23,8%.

Der L D₆₀-Wert dieser Verbindung beträgt bei oraler Applikation an Mäusen 800 mg pro kg. Sie ist gegenüber menschlicher Schistosmiasis sehr wirksam, wenn sie in Dosen von einer Größenordnung von 12 mg/kg täglich während 5 aufeinanderfolgender Tage oder in einer geringeren Dosierung während einer längeren Zeit angewandt wird.
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Beispiel 2

Eine Lösung von 28 g 2-Methöxy-6, 9-dichlor-i, io-diaza-anthracen in 200 g Phenol wird auf 110 bis 115⁰ während einer Stunde erhitzt. 12 g 2-(2'-0xy-propylamino)-äthylamm werden der Lösung zugegeben und die erhaltene Lösung auf die gleiche Temperatur während zwei Stunden erhitzt. Hierauf wird sie abkühlen gelassen und in 700 ecm 12 ecm 10 η-Salzsäure enthaltendes Aceton gegossen. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht im Eisschrank belassen und der gelbe Niederschlag abfiltriert, mit trockenem Aceton gewaschen und in 400 ecm kochendem Wasser gelöst. Die Lösung wird sodann über Tierkohle abfiltriert, auf etwa 80° wieder erwärmt und mit 100 cem gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Der gelbe mikrokristalline Niederschlag aus 2-Methoxy-6-chlor-9-[2'-(2"-oxy-propylamino) - äthylamino] -1, 10- diaza - anthracen - dihydrochlorid wird über Nacht stehengelassen, hierauf abfiltriert und bei 6o° getrocknet. Die Ausbeute beträgt 32 g; das Produkt schmilzt bei 264⁰.

Es kann aus kochendem Wasser umkristallisiert werden, indem 20 g des Salzes in 200 ecm kochendem Wasser aufgelöst und hierauf 20 ecm 10 η-Salzsäure zugefügt werden. Das Dihydrochlorid scheidet sich in gelben Trauben vom Schmelzpunkt 266 bis 268° ab.

get: N = ia,6»/ο;

C₁₈H₂₁O₂N₄Cl · 2HCI -IH₂O; _ber_. JrJ³J

Cl = 23,6%.

Beispiel 3

An Stelle der 28 g des 2-Methoxy-6, 9-dichlor-i, io-diaza-anthracens des Beispiels 2 werden 32 g des 2 n-Butoxyderivates verwendet. Hierbei werden auf gleiche Weise 36 g des 2-n-Butoxy-6-chlor-9-[2'-(2"-oxypropylamino) - äthylamino] -1, 10 - diaza - anthracen - dihydrochlorid in Form von einem hellgelben mikrokristallinen Pulver erhalten. F. 220⁰.

Beispiel 4

Eine Lösung von 28 g Methoxy-6, 9-dichlor-i, io-diaza-anthracen in 200 g Phenol werden während ι Stunde auf iio° erhitzt. 11 g 2-(2'-Oxyäthylamino) äthylamin werden der Lösung zugegeben, worauf das Gemisch 2 Stunden auf 115⁰ erwärmt, sodann abgekühlt und in 700 ecm 12 ecm 10 η-Salzsäure enthaltendes Aceton gegossen wird. Der gelbe Niederschlag wird nach dem Stehenlassen über Nacht gesammelt, mit Aceton gewaschen und in 4 ecm kochendem Wasser aufgelöst.

Die Lösung wird mit Tierkohle filtriert, auf etwa 8o° wieder erwärmt und mit 100 ecm einer gesättigten Ammoniumchloridlösung verdünnt. Das 2-Methoxy-

6-chlor-9-[2'-(2"-oxyäthylamino)-äthylamino]-i, ίο diaza-anthracen-dihydrochlorid scheidet sich allmählich als ein gelbes mikrokristallines Pulver ab. Die Ausbeute ist 30 g; der Schmelzpunkt des Produkts beträgt 280⁰.

fgef.: N = 12,8%;

C₁₇H₁₉O₂N₄Cl · 2HCl · 2H₂O; _ber . ν Z S,3%;^:

t 0 = 23,4%·

Zum Erhalt der freien. Base wird eine warme wäßrige Lösung des Dihydrochlorids in eine überschüssige gerührte kalte 1 n-Natriumhydroxydlösung eingegossen, worauf der gelbe Niederschlag gesammelt und mit Wasser ausgewaschen wird. Die freie Base kristallisiert aus verdünntem Pyridin in hellgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 172°.

Beispiel 5

Unter Verwendung von 15 g des 3-(2', 3'-Dioxypropylamino)-propylamin an Stelle des 2-(2'-Oxyäthylamino)-äthylamins des Beispiels 4 werden in gleicher Weise 27 g des 2-Methoxy-6-chlor-a.-[3'-(2", 3"-dioxypropylamino) - propylamino] - 1, 10 - diaza - anthracendihydrochlorids als ein gelbes mikrokristallines Pulver vom Schmelzpunkt 220⁰ erhalten.

Beispiel 6

Unter Verwendung von 24,4 g 2-Methoxy-o,-chlori, 10-diaza-anthracen an Stelle der 28 g 2-Methoxy-6, 9-dichlor-i, 10-diaza-anthracen des Beispiels 4 werden auf gleiche Weise 27 g des 2-Methoxy-a,-[2'-(2"-oxyäthylamino) - äthylamino] -1, 10 - diaza - anthracen - dihydrochlorids als ein hellgelbes mikrokristallines Pulver gewonnen. F. 232⁰.

Beispiel 7

Eine Lösung von 28 g 2 - Methoxy - 6, 9 - dichlori, 10-diaza-anthracen in 450 ecm trockenem n-Butanol mit einem Gehalt von 16 g 2-(2', 3'-Dioxy-n-propylamino)-äthylamin und einer Spur von butylalkoholhaltiger Salzsäure wird 15 bis 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird ein Teil der Lösung im Vakuum abdestilliert, worauf 300 ecm Aceton mit einem Gehalt von 12,5 ecm einer 10 η-Salzsäure zugefügt werden. Das Gemisch wird sodann 2 Stunden gerührt, über Nacht auf Eis stehengelassen und das erhaltene 2-Methoxy-6-chlor-9"[2-(2', 3'-dioxy-propylamino)-äthylamino]-i, io-diazaanthracen-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 264° auf dem Filter gesammelt.

Beispiel 8

31 g 2-Methoxy-6-chlor~9-phenoxy-i, 10-diaza-anthracen, eine Verbindung, die ein hellgelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 172⁰ darstellt, werden in 120 g Phenol gelöst. Der Lösung werden 16 g 2-(2', 3'-Dioxy-n-propylamino)-äthylamin zugefügt und das Gemisch während i^x/₂ Stunden auf 110 bis 115° erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird sodann in 300 ecm Aceton mit einem Gehalt von 22,5 ecm einer 10 η-Salzsäure gegossen, worauf das Gemisch eine kurze Zeit gerührt und über Nacht stehengelassen wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 rekristallisiert. Auf diese Weise werden 27 g 2-Methoxy-6-chlor-9-[2-(2', 3'-dioxy - propylamino) - äthylamino] -1, 10 - diaza - anthracendihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 266⁰ erhalten.

Claims

Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung von neuen, in 9-Stellung substituierten 1,10-Diaza-anthracenen der allgemeinen Formel einer tautomeren Form:

NH-(CH₂)„-NHR'

Y —

in der R ein Alkoxyrest mit ι bis 6 Kohlenstoffatomen, Y Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise in 6-Stellung und zweckmäßig Chlor, R' ein Mono- oder Dioxyalkylrest mit wenigstens 2 und nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von wenigstens 2 und höchstens 6 ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein in 9-Stellung substituiertes 1, io-Diäza-anthracen der allgemeinen Formel einer tautomeren Form:

in der R und Y die obige Bedeutung haben und Z ein Halogen oder ein Phenoxy- oder ein alkyl- oder polyalkylsubstituierter Phenoxyrest ist, mit einem Oxyamin der allgemeinen Formel

NH₂- (CH₂)^-NHR',

in der R' und η die obige Bedeutung haben, erhitzt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Belgische Patentschrift Nr. 512 362.

© '609 740/409 12. (709 963Λ294 6. 57)