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Verfahren zur Herstellung höhermolekularer, durch Antivirus-Wirkung
ausgezeichneter Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukte Gegenstand der Erfindung
ist die Herstellung von Tri-(arylamino) -triazin-Kondensationsprodukten mit dem
Rest gemäß der Formel
wobei innerhalb des Kondensationsproduktes alle Triazinringe mittels - N H - R -
N H-Resten miteinander verbunden sind und jedes mit einem solchen Rest nicht verbundene
Triazinring-Kohlenstoffatom mit dem Rest der Formel - N H - R - N HZ verbunden ist
und worin n eine solche Zahl darstellt, daß das Molekulargewicht der Verbindung
größer als 4000 ist, sowie ihren Salzen. Hierbei bedeutet R einen durch eine freie
oder veresterte Sulfogruppe substituierten Rest der Formel Ar oder Ar - Z - Ar,
wobei Ar einen Arylenrest und Z eine direkte Bindung oder einen niedrigen, zweiwertigen
Kohlenwasserstoffrest, vor allem die Gruppen - C - C-, -CH = CH-,
-CH,-CH,- oder die Gruppen - N H - - S -, - S - S -, bezeichnet. Eine veresterte
Sulfogruppe ist insbesondere eine mit Methylalkohol veresterte Sulfogruppe.
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Die Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukte können weitere Substituenten
tragen, so insbesondere an den Aiylenresten Methyl- oder zusätzliche freie oder
veresterte Sulfogruppen. Auch das einzelne Kondensationsprodukt kann verschiedene
Reste R enthalten.
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Die Erfindung betrifft insbesondere Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukte
der obigen Formel und ihre Salze, worin R einen solchen durch eine freie oder veresterte
Sulfogruppe substituierten Rest darstellt, in dem Ar einen Phenylen-(1,4)-rest bedeutet
und Z für eine direkte Bindung oder für einen niedrigen, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest,
vor allem die Gruppen - C - C-, - CH = CH -, - CH, - CH, -,oder für
dieGruppen - N H - - S - - S - S -, steht und n eine solche Zahl ist, daß das Molekulargewicht
zwischen 104 und 10s liegt.
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Besonders wertvoll sind Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukte
der genannten Formel, worin R für einen Rest der Formel
steht und deren Molekulargewicht zwischen 104 und 10s liegt, oder Mischungen solcher
Kondensationsprodukte mit verschiedenen Werten von n, und die Salze und Ester davon.
Hervorzuheben ist das im Beispiel 1 beschriebene Gemisch von Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukten
der genannten Formel, worin R den Rest
bedeutet, das einen Zersetzungsbeginn bei 280°C aufweist und sich hauptsächlich
aus Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukten dieser Formel von einem mittleren
Molekulargewicht von etwa 30 000 und 420 000 zusammensetzt, und seine Salze.
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Die neuen Kondensationsprodukte besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Antivirus-Wirkung. Sie sollen als
Heilmittel, insbesondere bei durch Viren an Menschen und Tieren verursachten Krankheiten,
oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
So wird durch die genannten Kondensationsprodukte in einer Konzentration von 10-s
die Vermehrung von Influenza- oder New-Castle-Disease-Virus in bebrüteten Hühnerembryonen
gehemmt. Ihre Verabfolgung an Laboiatoriumstiere (z. B. Kaninchen) verursacht eine
deutliche Veränderung der Gewebe und des Blutes im Sinne einer Herabsetzung der
Empfänglichkeit für Virus.
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Die USA.-Patentschrift 2 467 523 beschreibt Polymerisate aus 2,4,6-trisubstituierten
1,3,5-Triazinen und Polyalkylenpolyaminen,
die zur Entfernung von
Anionen aus flüssigen -Medien geeignet sind. Dabei werden aromatische Amine, wie
die in der vorliegenden Erfindung verwendeten, nicht erwähnt; es handelt sich somit
nur um aliphatische Verbindungen. Zudem enthalten sie die Sulfogruppen nicht, die
als wesentliches Charakteristikum in den vorliegenden antivirusaktiven Kondensationsprodukten
vorhanden sind.
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Die deutsche Patentschrift 892 751 beschreibt Kondensationsprodukte
von heterocyclischen Verbindungen, welche die Gruppierung - C (Halogen) = N - enthalten,
mit wasserlöslichen Verbindungen, welche neben primären und,'"oder sekundären Aminogruppen
einen lipophilen Rest enthalten. Dieser lipophile Rest kann cyclisch oder kettenförmig
sein und enthält mindestens 6 Kohlenstoffatome, die auch durch Heteroatome unterbrochen
sein können. Antivirusaktive Kondensationsprodukte der vorliegenden Art sind in
dieser Patentschrift nicht beschrieben.
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Die neuen Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukte werden nach
an sich bekannten Methoden für die Herstellung von Arylamino-triazinen gewonnen.
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Erfindungsgemäß setzt man Verbindungen der Formel
worin die Buchstaben X funktionelle Gruppen, vorzugsweise Halogenatome, insbesondere
Chloratome, darstellen, mit Diaminen der Formel H,N-R-NHZ unter Austausch aller
Reste X um, oder man bringt bei dieser Umsetzung erhältliche Zwischenprodukte miteinander
oder mit den genannten Ausgangsstoffen zur Reaktion.
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Vorteilhaft geht man so vor, daß man beispielsweise Cyanursäurechlorid
mit dem Diamin, wie Benzidin-2,2'-disulfosäure, zweckmäßig in Form eines Metallsalzes,
wie des Natriumsalzes, in wäßriger Lösung bei 90 bis 100°C reagieren läßt. Hierbei
treten alle 3 Chloratome des Cy anursäurechlorids in Reaktion.
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Man kann auch die Reaktion z. B. so durchführen, daß man die reagierenden
Komponenten zuerst bei einer solchen Temperatur, bei der nur ein oder zwei Chloratome
des Cyanursäurechlorids reagieren, z. B. 20 bzw. 60°C, aufeinander einwirken läßt
und die gebildeten Zwischenprodukte bei einer auf die Reaktionstemperatur des zweiten
bzw. dritten Chloratoms gesteigerten Reaktionstemperatur weiterreagieren läßt, wonach
vollständige Umsetzung eintritt. Es liegt auf der Hand, daß man durch Zugabe anderer
Diaminodiarylverbindungen in der zweiten und bzw. oder dritten Stufe Kondensationsprodukte
mit verschiedenartigen Diaminodiarylresten erhalten kann.
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Es ist auch möglich, verschiedene Diamine gleichzeitig der genannten
Umsetzung zu unterwerfen, so daß gemischte Kondensationsprodukte oder Mischungen
entstehen.
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Entstehen verfahrensgemäß Mischungen von Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukten,
so können diese nach bekannten Methoden, z. B. physikalischen Verfahren, voneinander
getrennt werden; es kann jedoch auch vorteilhaft sein, die Mischungen als solche
zu verwenden, da sie eine durch synergistische Effekte verbesserte Wirkung besitzen
können.
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Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Produkte in Form der
freien Sulfonsäuren, deren Estern oder Salze. Ester und Salze lassen sich in üblicher
Weise in die freien Säuren verwandeln, während andererseits aus den freien Säuren
durch Umsetzung mit Basen, wie Metallhydroxyden oder -carbonaten, z. B. Alkali-
oder Erdalkalihydroxyden oder Ammoniak, die entsprechenden Salze oder durch Veresterung,
z. B. mit Diazomethan, die Ester gewonnen werden.
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Die verfahrensgemäß verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können
nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Anstatt der freien Amine kann man
als Ausgangsstoffe auch solche Verbindungen verwenden, die unter den Reaktionsbedingungen
wie freie Amine reagieren. Sulfonsäuren lassen sich auch in Form ihrer Metallsalze
einsetzen. Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe und verfährt nach solchen
Ausführungsformen des Verfahrens, daß die oben als besonders wirksam bezeichneten
Endstoffe entstehen.
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Die Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln
und bzw. oder Katalysatoren und bzw. oder Kondensationsmitteln, bei gewöhnlicher
oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt.
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Die neuen Kondensationsprodukte können als Heilmittel z. B. in Form
pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder deren Salze in Mischung
mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen
organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben
kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie
z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche
Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere
bekannte Arzneimittelträger.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen
sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 30g Benzidin-2,2'-disulfosäure werden in 200 cm $ Wasser
unter Zusatz der berechneten Menge 2 n-NaOH neutral in Lösung gebracht, mit 60 g
krist. NTatriumacetat in 300 cm3 Wasser vermischt und mit 12 g pulverisiertem Cyanurchlorid
versetzt und 6 Stunden auf 90° erwärmt. Dann wird bei 40° von Ungelöstem filtriert
und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf PH 1 gestellt. Die Fällung wird
abgenutscht, mit wenig Wasser nachgewaschen und bei 80° getrocknet. Zur Reinigung
wird gegen Wasser dialysiert. Das so erhaltene Produkt entspricht einem Gemisch
von Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukten der Formel
wobei innerhalb des Kondensationsproduktes alle Triazinringe mittels
miteinander verbunden sind und jedes mit einem solchen
Rest nicht
verbundene Triazinring-Kohlenstoffatom mit dem Rest der Formel
verbunden ist. Es beginnt sich bei 280° zu zersetzen und stellt ein hellgraues,
in Wasser klar lösliches Produkt dar, das wasserlösliche Alkalisalze bildet.
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Die Diffusionskonstante D läßt sich zu 55 -10-7 ermitteln, das spezifische
Volumen 1 - Vo zu 0,35. Es lassen sich ferner zwei Sedimentationskonstanten berechnen,
nämlich S2o = 15,7 - 10-13 und 205 - 10-13. Daraus ergibt sich, daß im Gemisch hauptsächlich
Tri-(arylamino) -triazin-Kondensationsprodukte vom mittleren Molekulargewicht etwa
30 000 und etwa 420 000 enthalten sind.
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Beispiel 2 30g 4,4'-Diaminostilben-2,2'-disulfosäure löst man in 500
cm3 Wasser unter Zusatz der berechneten Menge 2 n-NaOH, fügt 56 g krist. Natriumacetat
in 100 cm3 Wasser und 11,5 g pulverisiertes Cyanurchlorid zu und erhitzt 3 Stunden
auf 90°. Nach Filtrieren fällt man die Reaktionslösung mit 1500 cm3 Aceton und zentrifugiert
die Fällung ab, die anschließend durch Dialyse gegen Wasser gereinigt wird. Das
so erhaltene Produkt entspricht einem Gemisch von Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukten
der Formel
wobei innerhalb des Kondensationsproduktes alle Triazinringe mittels
miteinander verbunden sind und jedes mit einem solchen Rest nicht verbundene Triazinring-Kohlenstoffatom
mit dem Rest der Formel
verbunden ist. Es bildet ein gelbes Pulver mit einem Zersetzungspunkt von über 300°
und ist in Wasser gut löslich, ebenso wie sein Ammoniumsalz. Der Diffusionskonstante
D = 35 - l0-7, der Sedimentationskonstante S20 = 400 - 10--13 und dem spezifischen
Volumen 1 - Vo = 0,4 entspricht ein mittleres Molekulargewicht von etwa 700 000.
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Beispiel 3 10 g des im Beispiel 2 erhaltenen Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsproduktes
werden in 200 cm3 Wasser gelöst, mit 100 cm3 Methanol vermischt und mit einer ätherischen
Diazomethanlösung im fberschuß versetzt, wobei unter kräftigem Schütteln der reichlich
entwickelte Stickstoff entweicht. Nach Aufhören der Gasentwicklung trennt man die
methanoiisch-wäßrige Lösung ab und dampft sie im Vakuum bei 40° ein. Das so erhaltene
Produkt entspricht einem Tri-(arylamino)-triazin-Kondensationsprodukt der Formel
wobei innerhalb des Kondensationsproduktes alle Triazinringe mittels
miteinander verbunden sind und jedes mit einem solchen Rest nicht verbundene Triazinring-Kohlenstoffatom
mit dem Rest der Formel
verbunden ist. Es ist wasserlöslich und verhält sich in der Ultrazentrifuge sowie
bei Diffusionsversuchen ganz ähnlich wie das Ausgangsmaterial.