DE958562C - Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer PyridazineInfo
- Publication number
- DE958562C DE958562C DEC11020A DEC0011020A DE958562C DE 958562 C DE958562 C DE 958562C DE C11020 A DEC11020 A DE C11020A DE C0011020 A DEC0011020 A DE C0011020A DE 958562 C DE958562 C DE 958562C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cyano
- parts
- pyridazines
- dimethyl
- pyridazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- QXOXHGUPISQLPW-UHFFFAOYSA-N pyridazine-4-carbonitrile Chemical class N#CC1=CC=NN=C1 QXOXHGUPISQLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOOOVEFJANVAOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5,6-dimethylpyridazine-4-carbonitrile Chemical compound CC1=NN=C(Cl)C(C#N)=C1C AOOOVEFJANVAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- TVKFDBOFBKXOQT-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1NN=CC=C1C1=CC=CC=C1 TVKFDBOFBKXOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQQSRZSUGBETRS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazine-6-thione Chemical class SC1=CC=CN=N1 YQQSRZSUGBETRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYDTEWBFZQBPR-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5,6-dimethylpyridazine-4-carbonitrile Chemical compound COC1=NN=C(C)C(C)=C1C#N BKYDTEWBFZQBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 6-isopropoxy-5-cyano-3,4-dimethyl-pyridazine Chemical compound 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 150000003015 phosphoric acid halides Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
AUSGEGEBEN AM 21. FEBRUAR 1957
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12 p GRUPPE 10
INTERNAT. KLASSE C07d
C II020 IVb/12p
Dr. Jean Druey, Riehen, und Dr. Paul Schmidt, Therwil (Schweiz)
sind als Erfinder genannt worden
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazine
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 1. April 1955 an
Patentanmeldung bekanntgemadit am 23. August 1956
Patenterteilung bekanntgemacht am 31. Januar 1957 Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 11. Mai 1954 ist in Anspruch genommen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Pyridazinen, 4ie in 6-Stellung eine verätherte
Oxy- oder eine verätherte Mercaptogruppe, insbesondere eine aliphatisch verätherte Oxygruppe,
vorzugsweise eine niedere Alkoxygruppe, und in 5-Stellung eine Cyangruppe aufweisen. Die· Erfindung
betrifft insbesondere solche Pyridazine, die in 3- und 4-Stellung niedere Alkyl- wie Methylreste
tragen, z. B. das o-Methoxy-S-cyan-s, 4-dimethyl-pyridazin
der Formel
CH,
OCH,
(I)
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte Verwendung finden, so
Sie sind analgetisch wirksam. Besonders wertvoll sind in dieser Beziehung die 5-Cyanpyridazine, die
in 6-Stellung eine Methoxygruppe besitzen.
In der britischen Patentschrift 656 228 ist unter anderem die Herstellung von 5-Amino-i>phenylpyridazon-(6)-Verbindungen
beschrieben, die als Analgetica Verwendung finden sollen. Das nach diesem Verfahren herstellbare 5-Dimethylaminoi-phenyl-pyridazon-(6)
der Formel
(II)
und das o-Methoxy-S-cyan-s, 4-dimethyl-pyridazin
(I), deren Ähnlichkeit aus der Anwesenheit der Oxo- bzw. Methoxygruppe in 6-S teilung und der
stickstoffhaltigen funktionellen Gruppe in 5-Stellung der beiden Pyridazine hervorgeht, wurden
auf ihre analgetische Wirkung geprüft und miteinander verglichen.
Für diese Prüfung wurde eine Modifikation der Wolff-HaMy-Methode verwendet (F. Gross,
HeIv. Physiol. Acta, 5 [1947], C 31). Dabei wird
bei Mäusen ein Wärmereiz auf die Schwanzspitze appliziert und die Latenzzeit vom Augenblick des
Beginns der Reizung bis zur Reaktion, die im reflexartigen Wegziehen des Schwanzes besteht,
gemessen. Am nicht beeinflußten Tier beträgt diese Latenzzeit 4 ± 0,3 Sekunden. Durch analgetisch
wirkende Verbindungen wird die Latenzzeit in typischer Weise verlängert. Um die individuelle
Streuung weitgehend auszuschalten, werden die Untersuchungen gleichzeitig an je zehn Mäusen
durchgeführt, wobei alle 15 Minuten zwei aufeinanderfolgende Messungen der Latenzzeit erfolgen.
Aus den so erhaltenen zwanzig Werten wird jeweils der Mittelwert bestimmt.
Die obengenannten Verbindungen (I) und (II) wurden in einer Einzeldosis von 100 mg je kg
Körpergewicht peroral verabfolgt. In der folgenden Tabelle ist die Verlängerung der mittleren Latenzzeit
in Prozent der Latenzzeit von nicht behandelten Tieren angegeben.
Analgetische Wirkung (100 mg per kg Körpergewicht, peroral)
| nach | Minuten Verabreichung |
°/0 Verlängerung Verbindung (I) |
' der Latenzzeit Verbindung (II) |
| 40 50 40 20 |
0
0 0 0 |
||
| 30 . 45 - 60 . |
2O
20 |
0
0 |
|
| 90 . 120 . |
|||
6 - Methoxy - 5 - cyan- 3, 4 - dimethyl-pyridazin (I) zeigt somit deutlich eine starke analgetische
Wirkung, während 5 - Dimethylamino -1 - phenylpyridazon-(6) (II) analgetisch unwirksam ist.
Die neuen Pyridazine werden hergestellt, indem man in 5-Cyanpyridazinen, die in 6-Stellung eine
freie Oxy- oder Mercaptogruppe oder ein Halogenatom aufweisen, diese Substituenten in bekannter
Weise in eine verätherte Oxy- oder verätherte Mercaptogruppe überführt. Bei diesen Umsetzungen
arbeitet man unter üblichen Bedingungen, vorzugsweise in Anwesenheit von organischen Lösungsmitteln.
Die Ausgangsstoffe lassen sich nach an siclPbekannten
Methoden gewinnen. So erhält man z. B. 6-Halogen-pyridazine durch Umsetzung von 6-Oxypyridazinen
mit Halogenierungsmitteln, vorzugsweise mitPhosphorsäurehalogeniden, wiePhosphoroxychlorid,
Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid. 6-Mercapto-pyridazine können beispielsweise
durch Umsetzung von 6-Halogenpyridazinen mit Thioharnstoff in sehr guter Ausbeute
hergestellt werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil
besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben.
In eine Natriummethylatlösung, hergestellt aus 2,6 Gewichtsteilen Natrium und 150 Volumteilen
Methylalkohol, werden 16 Gewichtsteile 6-Chlor-5~cyan~3,4-dimethyl-pyridazin
eingetragen und während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man dampft dann die Reaktionslösung im Vakuum
zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 100 Volumteilen Wasser auf und schüttelt die
wässerige Lösung mit Chloroform aus. Nach Einr dampfen des Chloroforms wird der Rückstand aus
Ligroin umkristallisiert. Man erhält so 6-Methoxy-S-cyan-3, 4-dimethyl-pyridazin in weißen Kristallen
vom F. 93 bis 940. Ausbeute 52«/o.
Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Chlor-5-cyan-3, 4-dimethyl-pyridazin kann wie folgt erhalten
werden: 20 Gewichtsteile 6-Oxy-5-cyan-3, 4-dimethyl-pyridazin werden während 1 Stunde
in einem Bade von ioo° zusammen mit 90 Volumteilen Phosphoroxychlorid erhitzt. Man dampft "o
im Vakuum vom überschüssigen Phosphoroxychlorid ab und versetzt den Rückstand mit Eiswasser.
Die wässerige Lösung wird mit 2 n-Natronlauge auf pH = 7 gestellt, mit Chloroform ausgezogen
und der Chloroformrückstand aus Ligroin umkristallisiert. o-Chlor-S-cyan-s, 4-dimethyl-pyridazin
wird so in weißen Kristallen vom F. 81 bis 820 erhalten. Ausbeute 900A).
Man löst 2,6 Gewichtsteile Natrium in 150 Volumteilen
Äthylalkohol und gibt, sobald die Natriumalkoholatbildung beendet ist, 16 Gewichtsteile ö-Chlor-s-cyan-S, 4-dimethyl-pyridazin dazu.
Die Mischung wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, im Vakuum einge-
dampft, der Rückstand in ioo Volumteilen Wasser aufgenommen und die wässerige Lösung mit
Chloroform ausgezogen. Durch Umkristallisieren des Chloroformrückstandes aus Petroläther erhält
man o-Äthoxy-S-cyan-s, 4-dimethyl-pyridazin in
weißen Kristallen vom F. 77 bis 79 °. Ausbeute
63 °/o.
In 50 Volumteilen 2 η-Natronlauge löst man 17 Gewichtsteile o-Mercapto-s-cyan-s, 4-dimethylpyridazin
und gibt langsam in drei Portionen 13 Gewichtsteile Dimethylsulfat dazu. Es wird
V2 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 2 η-Natronlauge alkalisch gestellt und
mit Chloroform ausgezogen. Nach Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand aus Ligroin
umkristallisiert und so o-Methylmercapto-s-cyan-3,
4-dimethyl-pyridazin in gelben Kristallen vom
F. 66 bis 67° erhalten. Ausbeute41%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-MercaptO"5-cyan-3,4-dimethyl-pyridazin
kann wie folgt erhalten werden: 16,7 Gewichtsteile 6-Chlor-5-cyan-3,
4-dimethyl-pyridazin, 8,5 Gewichtsteile
as Thioharnstoff und 100 Volumteile Äthylalkohol
werden während 12 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man läßt erkalten und nutscht von
den gelb ausgefallenen Kristallen ab. Nach Umkristallisieren aus siedendem Äthylalkohol wird
das o-Mercapto-S-cyan^, 4-dimethyl-pyridazin in
gelben Kristallen vom F. 213 bis 2140 erhalten.
Ausbeute 74%.
In 150 Volumteilen Isopropylalkohol werden 1,3 Gewichtsteile Natrium eingetragen. Wenn alles
Natrium umgesetzt ist, gibt man eine Lösung von Gewichtsteilen 6 - Chlor-s-cyan-3, 4-dimethyl-pyridazin
in 300 Volumteilen Benzol dazu und rührt während 10 Stunden bei Zimmertemperatur. Es
wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Petroläther ausgezogen.
Nach Abdestillieren des Petroläthers wird das erhaltene öl im Vakuum destilliert. 6-Isopropoxy-5-cyan-3,4-dimethyl-pyridazin
der Formel
CH,
NC
H3C-T N
Y /CH.
och;
geht unter 0,1 mm Hg Druck bei 138 bis 1400
über. Ausbeute 30%.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazine, dadurch gekennzeichnet, daß man in
5-Cyanpyridazinen, die in 6-Stellung eine freie Oxy- oder Mercaptogruppe oder eine Halogenatom
aufweisen, diese Substituenten in bekannter Weise in eine verätherte Oxy- oder
verätherte Mercaptogruppe überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in 5-Cyan-6-halogenpyridazinen, die in 3- und 4-Stellung niedere
Alkylreste tragen, das Halogenatom in eine aliphatisch verätherte Oxygruppe überführt.
© 609 580/470 8.56 (609 802 2.57)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH958562X | 1954-05-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE958562C true DE958562C (de) | 1957-02-21 |
Family
ID=4550376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEC11020A Expired DE958562C (de) | 1954-05-11 | 1955-04-01 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE958562C (de) |
-
1955
- 1955-04-01 DE DEC11020A patent/DE958562C/de not_active Expired
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1620748C3 (de) | 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3propandiolnicotinate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2431192C2 (de) | O,O-DiäthylS-[6-chlor-1,3-benzoxazolon-3-yl-methyl]-dithiophosphat | |
| AT391866B (de) | Verfahren zur herstellung neuer s-triazolo (1,5-a) pyrimidine | |
| DE958562C (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazine | |
| DE2000030C3 (de) | 3-Alkoxy-und 3-Phenoxy-2-(diphenylhydroxy)methyl-propylamine und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
| DE3223877C2 (de) | ||
| EP0001760B1 (de) | Alpha-aminomethylen-beta-formylaminopropionitril, Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-formylaminomethyl-pyrimidin | |
| DE889447C (de) | Verfahren zur Herstellung diquarternaerer Salze des 4-Amino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-chinazolins | |
| DE1283841B (de) | Basisch substituierte AEther des AEthanolamins | |
| DE1670478A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des alpha-Piperazino-phenylacetonitrils | |
| DE924632C (de) | Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthinabkoemmlingen | |
| DEC0011020MA (de) | ||
| DE1695092B2 (de) | N-(4-Sulfonamidophenyl)-a-alkylsuccinimide und deren Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| AT319960B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinverbindungen | |
| DE957036C (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, den Muskeltonus beeinflussenden Diammoniumverbindungen | |
| DE1720004A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von s-Triazolo(1.5-a)pyrimidinen,die in 5- und 7-Stellung durch basische Gruppen substituiert sind | |
| DE947165C (de) | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 4-Oxycumarinen | |
| DE1024954B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-disubstituierten Dithiocarbaminsaeureestern, die im Alkoholrest Sulfonsaeuregruppen enthalten | |
| DE1670378C (de) | Verfahren zur Herstellung des Salzes aus4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidin und dem beta-Diäthylamino-äthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure | |
| AT307434B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidin-Derivate und ihrer Salze | |
| DE972261C (de) | Verfahren zur Herstellung von Dioxopyrazolidinverbindungen | |
| DE1768787C3 (de) | (o-Carboxy-phenyl)-acetamidine, Verfahren zu deren Herstellung und (o-CarboxyphenyO-acetamidine enthaltende Präparate | |
| AT225857B (de) | Verfahren zur Herstellung von Lysergsäure- und Dihydrolysergsäure-Derivaten | |
| DE1011888B (de) | Verfahren zur Herstellung von Theophyllinderivaten |