DE1041501B - Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen symmetrisch 1, 4-substituierten Piperazinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen symmetrisch 1,4-substituierten Piperazinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel in der R1 einen Methyl- oder n-Octylrest und n eine Zahl von 0 bis 2 oder 4 bedeutet.
• In 1,4-Stellung durch Alkylreste substituierte Piperazinderivate sind bereits bekannt. Die in der Literatur beschriebene Piperazinverbindungen sind jedoch entweder in 1,4-Stellung symmetrisch durch unverzweigte Aralkylreste substituiert, wie dies beispielsweise beim 1,4-Dibenzylpiperazin (Chemical Abstracts [1949], S. 310) der Fall ist, oder sie sind unsymmetrisch durch einen arylverzweigten und einen unverzweigten Aralkylrest substituiert, wie z. B. in 1-(p-Chlor-benzhydryl)-4-(mmethyl-benzyl)-piperazin (schweizerische Patentschrift 299 879). In physiologischer Hinsicht ist -die Tatsache bemerkenswert, daß diese bekannten Piperazinverbindungen überwiegend antihistaminische und antispasmodische Eigenschaften haben.
• Ferner sind sedativ wirkende Piperazinderivate in den deutschen Patentschriften 943 771, 943 943, 897 562 beschrieben, die den als sedativ wirksam bekannten Carbamin- oder Harnstoffrest (vgl. die deutschen Patentschriften 275 200 und 358 125) oder den Piperazinring in säureamidartiger Bindung enthalten (britische Patentschrift 253 950).
• Unsymmetrisch substituierte Piperazinverbindungen mit einem Carbamylrest sollen als Substituenten eine schwache bis mäßige hypnotische Wirkung besitzen. (J. Amer. Chem. Soc., Bd 76 [1954], S. 1165).
• Es sind auch Piperazinderivate mit blutdrucksenkenden Eigenschaften bekannt (Am. J. med. Sei., Bd 227, S.179 bis 185 [1954]), die den Benzodioxanylmethylrest enthalten, dessen blutdrucksenkende Wirksamkeit ebenfalls bereits beschrieben ist (J. Am. med. Ass., Bd 135, S. 971 bis 976 [1947]). Es wurde nun gefunden, daß in 1,4-Stellung symmetrisch durch alkylverzweigte Aralkylreste substituierte Piperazinverbindungen der obigen allgemeinen Formel eine ausgeprägte zentraldämpfende, narkosepotenzierende und periphergefäßerweiternde Wirkung besitzen. Darüber hinaus konnte festgestellt werden, daß einige Verbindungen der beanspruchten Art ausgeprägte antagonistische Wirksamkeit gegen Phenylisopropylmethylamin sowie Hemmwirkung gegenüber der Aminooxydase des Menschen besitzen. Diese in der Literatur für Piperazinderivate noch nicht beschriebenen Eigenschaften sind überraschend und waren nicht vorauszusehen.
• Die Herstellung der in der Literatur noch nicht beschriebenen Verbindungen der beanspruchten Art kann nach den für diese Verbindungsgruppe üblichen Methoden erfolgen.
• So können symmetrisch substituierte Äthylendiaminderivate der allgemeinen Formel in der R1 und za die obige Bedeutung haben, mit Äthylendihalogeniden, wie z. B. Äthylendibromid oder Ä.thylendichlorid, in Gegenwart eines Kondensationmittels unter Ringscbluß zum Piperazinderivat umgesetzt werden.
• Als Kondensationsmittel sind Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -karbonate oder -bikarbonate, ferner primäre, sekundäre und tertiäre organische Basen geeignet. Man kann die beanspruchten Verbindungen auch durch Umsetzeng von Piperazin mit einem Aralkylhalogenid der allgemeinen Formel in der Hal ein Halogenatom und R1 und n die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Metallhydroxyden, -karbonaten oder -bikarbonaten oder organischen Basen erhalten.
• Man kann dabei auch Piperazin selbst als Kondensationsmittel verwenden, indem man dasselbe im Überschuß zur Reaktion mit dem Alkylhalogeni.d verwendet. .Man kann ferner so vorgehen, daß man Piperazin im Gemisch mit einem Keton der allgemeinen Formel in der R, und ia die obige Bedeutung besitzen, katalytisch bei erhöhtem Druck und einer Temperatur von 60 bis 180'C mit 'V4Tasserstoff hydriert. Als Katalysatoren sind Raneynickel oder Raneycobalt sowie Edelmetallkatalysatoren geeignet. Man kann auch direkt aus einem primären Amin der allgemeinen Formel in der R, und za die obige Bedeutung haben, durch Reaktion mit einem Äthylendihalogenid zu einem Piperazinderivat der beanspruchten Art kommen, wenn man die beiden Reaktionskomponenten bei einer Temperatur von 160 bis 180°C miteinander umsetzt.
• Besonders vorteilhaft sind Piperazinverbindungen der gekennzeichneten Art durch Umsetzung von primären Aminen der oben beschriebenen Konstitution mit Äthylendihalogeniden in wäßriger Lösung oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels unter Verwendung von illetallhydroxyden-, -karbonaten oder -bikarbonaten als säurebindende Mittel zu erhalten, wobei es gleichgültig ist, in welcher Reihenfolge oder auch gleichzeitig die drei Reaktionspartner zur Reaktion gebracht werden.
• Die erfindungsgemäß in 1,4-Stellung durch sekundäre Aralkylreste disubstituierten Piperazine stellen hellgefärbte Öle dar, die im Vakuum unter 1 Torr meist unzersetzt destillierbar sind. Dieselben bilden mit Säuren, «vie den Halogenwasserstoffsäuren, der Schwefel- und Salpetersäure sowie mit organischen Säuren, wie Ameisen-und Essigsäure, gut kristallisierte Salze.
• Infolge derAnwesenheit zweier asymmetrischer Kohlenstoffatome können die beanspruchten Piperazine in optischen Isomeren auftreten.
• Die verfahrensgemäß erhaltenen Piperazinverbindungen zeigen therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Die pharmakologische Untersuchung ergab, daß diese Verbindungen am Tier stark zentral dämpfende und narkosepotenzierende Wirkungen entfalten. Besonders bemerkenswert ist die starke und lang anhaltende periphergefäßerweiternde Wirkung, wodurch diese Verbindungen wertvolle Therapeutica zur Behandlung peripherer Durchblutungsstörungen darstellen.
• Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden.
• Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert Beispiel 1 Zu 196,5 g Phenylisopropylamin gibt man die Lösung von 58 g N a O H in 150 ccm Wasser und erwärmt auf 60'C. Dazu läßt man unter Rühren im Laufe einer halben Stunde 137 g Äthylenbromid zutropfen und hält anschließend das Ganze 10 Stunden auf 100 bis 110°C.
• Das ölige Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Abdestillieren im Vakuum von Phenylisopropylamin befreit. Zu dem verbliebenen Destillationsrückstand tropft man unter Rühren bei einer Temperatur von 90 bis 100'C 73 g Äthylenbromid im Laufe einer halben Stunde hinzu. Für eine weitere halbe Stunde hält man die Heizbadflüssigkeit auf 100°C. In dieser Zeit setzt gewöhnlich durch plötzliche Temperaturerhöhung auf etwa 140°C eine kräftige Reaktion ein, die man durch 13stündiges Erhitzen auf 130 bis 140°C beendet.
• Das ölige Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Abtreiben des Methylenchlorids aus dem Extrakt verbleibende Rückstand wird in 425 ccm Methanol aufgenommen und mit 50 ccm 33 °/oiger wäßriger Bromwasserstoffsäure versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird scharf abgesaugt und anschließend mit 300 ccm 70 °/oigem Methanol ausgekocht. Der überwiegend ungelöst verbliebene Anteil des Niederschlages wird aus Wasser umkristallisiert, wobei man das N,N'-Bis-(a-methyl-ß-phenäthyl)-piperazindihydrobromid als kristallines weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 320°C erhält. Ausbeute: 245 g = 69,6 % der Theorie. Beispiel 2 Ein Gemisch aus 34g Phenylisopropylamin und 47g Äthylenbromid wird im Ölbad 1 Stunde auf 160°C und weitere 8 Stunden auf 180°C erhitzt. Das dunkelgefärbte Reaktionsprodukt wird in 250 ccm Wasser gelöst, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und das ausgeschiedene Öl mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der Methylenchloridlösung und Abtreiben des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand in Methanol aufgenommen und mit 33°/oiger Bromwasserstoffsäure neutralisiert. Der ausfallende weiße Niederschlag wird scharf abgesaugt, mit Methanol zwei- bis dreimal ausgekocht und schließlich aus Wasser umkristallisiert. Man erhält N,N'-Bis-(a-methyl-ß-phenäthyl)-piperazindihydrobromid als weißes kristallines Pulver, das keinen charakteristischen Schmelzpunkt besitzt, sondern sich oberhalb 320°C allmählich zersetzt. Ausbeute: 37,5 g = 61,50/0.
• Beispiel 3 Ein Gemisch aus 229g N,N'-Bis-(a-methyl ß-phenäthyi)-äthylendiamindihydrobromid und 94g Äthylendibromid wird mit der Hälfte der Lösung von 80 g Na OH in 200 ccm Wasser versetzt und eine halbe Stunde bei Normaltemperatur gerührt. Dann erwärmt man auf 60°C und läßt den Rest der Natriumhydroxydlösung unter Rühren langsam zutropfen. Darauf wird das Ganze 14 Stunden auf 130 bis 140°C erhitzt.
• Das Reaktionsprodukt extrahiert man mit Methylenchlorid und unterwirft den nach dem Abtreiben des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand einer Hochvakuumdestillation. Die bei 1 bis 2 Millitorr zwischen 160 und 210°C übergehende Fraktion wird in Methanol aufgenommen und mit 33°/jger Bromwasserstoffsäure neutralisiert. Der ausfallende weiße kristalline Niederschlag wird mit 70°/oigem Methanol ausgekocht und der unlöslich gebliebene Anteil aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das N,N-Bis-@a methyl-ß-phenäthyl)-piperazil-idihydrobrornid in guter Ausbeute.
• F. oberhalb 320°C. Ausbeute: 184 g = 76,0 % der Theorie. Die Dihydrochloridverbindung schmilzt bei 296 bis 297°C.
• Beispiel 4 Zu einem Gemisch aus 59,6g Phenylisobutylamin, 32 g Na OH und 80 ccm Wasser wird bei einer Temperatur von 80 bis 90°C unter Rühren 75 g Äthylenbromid langsam zugetropft. Nun steigert man die Temperatur allmählich, wobei bei etwa 100°C kurzzeitig eine kräftige Reaktion einsetzt. Schließlich wird das Reaktionsgemisch bei einer Ölbadtemperatur von 130 bis 140°C 15 Stunden erhitzt.
• Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt zweimal mit je 50 ccm Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert, wobei man die Fraktion vom Siedebereich 160 bis 210°C bei 1 bis 3 Millitorr gesondert auffängt.
• Das erhaltene hellgelbe Öl wird in 180 ccm Methanol aufgenommen und mit 50 ccm 33°/oiger wäßriger Bromwasserstoffsäure versetzt. Es bildet sich ein weißer kristalliner Niederschlag, der scharf abgesaugt wird. Zur weiteren Reinigung wird dieser Niederschlag zweimal mit je 200 ccm 70°/oigem Methanol ausgekocht. Der ungelöst gebliebene Rückstand wird schließlich aus Wasser umkristallisiert, wobei man das N,N'-Bis-(a-methyl-y-phenylpropyl)-piperazindihydrobromid als weißes kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 312 bis 314°C erhält. Ausbeute: 46,5 g = 45,4°/o der Theorie.
• Beispiel 5 Ein Gemisch aus 37 g a-Phenyläthylbromid und 38,4 g Piperazinhexahydrat wird 14 Stunden auf 130 bis 140°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt in 250 ccm Wasser unter Zusatz von 2 n-Na 0 H bis zur stark alkalischen. Reaktion zerlegt. Das sich abscheidende Öl wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und nach dem Trocknen der Lösung und Abtreiben des Methylenchlorids bei 5 bis 6 Millitorr von den flüchtenden Anteilen befreit. Der fest werdende Destillationsrückstand wird anschließend in 130 ccm siedendem Methanol gelöst, mit 16 ccm 33°/oiger wäßriger Bromwasserstoffsäure versetzt und die alsbald ausfallenden Kristalle heiß abgesaugt. Das so erhaltene N,N'-Bis-(a-methyl-benzyl)-piperazindihydrobromid kann aus Wasser umkristallisiert werden und bildet ein weißes Pulver vom Schmelzpunkt oberhalb 330°C. Ausbeute: 25,4 g = 55,7 °/a der Theorie. Beispiel 6 Zu 107,5g 1-Phenyl-5-amino-hexan werden bei 60°C im Zeitraum von 21/2 Stunden 114 g Äthylenbromid unter Rühren zugetropft und anschließend das Reaktionsgemisch noch eine weitere Stunde auf 100°C erwärmt. Nun fügt man eine Lösung von 46,8 g Na O H in 120 ccm Wasser im Laufe von 15 Minuten hinzu und erhitzt das Gemisch unter Rühren weitere 14 Stunden im Ölbad von 130 bis 140°C. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Extrakte mit Nag S 04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand wird nun im Vakuum destilliert, wobei man das bei 0,008 Torr zwischen 182 und 215°C übergehende Öl gesondert auffängt.
• Dieses Öl wird nun in 250 ccm Methanol gelöst, mit 33%iger wäßriger HBr-Lösung bis zur sauren Reaktion versetzt, wobei ein weißes Salz in reichlicher Menge ausfällt. Nach scharfem Absaugen wird das Salz zur weiteren Reinigung zweimal in 200 ccm siedendem Methanol und weitere dreimal in, siedendem Wasser suspendiert und jedesmal heiß filtriert. Das in Methanol und Wasser ungelöst gebliebene weiße kristalline Pulver stellt das Hydrobromidsalz des N,N'-Bis-[5-phenyl-l-methyl-pentyl-(1)]-piperazin dar, das bei 279 bis 280°C schmilzt. Ausbeute: 77,0 g = 44,8 (l/. der Theorie. Beispiel 7 Zu 87,6 g a-Phenyl-n-non.yl-amin werden bei 60°C im Laufe von 2 Stunden 82,7 g Äthylenbromid getropft. Anschließend wird 2 Stunden auf 95 bis 100°C erhitzt, dann mit einer Lösung von 51 g Natriumcarbonat in 250 ccm Wasser versetzt und schließlich das Gemisch 15 Stunden unter Rühren auf 95 bis 100°C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt in der beschriebenen Weise mit Methylenchlorid durch Ausschütteln isoliert, und man erhält das Zwischenprodukt N,N'-Bis-[a-n-octyl-benzyl]äthylendiamin als gelbes Öl vom Kp.o,al = 196 bis 210°C.
• Nun werden 25,6g der erhaltenen Äthylendiaminverbindung erneut mit 11,4g Äthylenbromid 1 Stunde auf 95 bis 100°C erwärmt, dann mit einer Lösung von 7,1 g Nag CO, in 50 ccm Wasser versetzt und unter Rühren 15 Stunden auf 100 bis 105°C gehalten.
• Nach dem Erkalten wird das entstandene Öl in Methylenchlorid aufgenommen, mit Na, S04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
• Aus dem verbleibenden öligen Rückstand wird das bei 0,005 Torr bis Kp. = 160°C Flüchtige abdestilliert und der Destillationsrückstand in 50 ccm Methanol aufgenommen. Durch Zugabe von 33%iger wäßriger Bromwasserstoffsäurelösung bis zur sauren Reaktion wird das Hydrobromidsalz ausgefällt, das nach dem Absaugen aus Butylacetat umkristallisiert werden kann. Man erhält so das N,N'-Bis-[a-n-octyl-benzyl]-piperazindihydrobromid als weißes kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 203,5 bis 204,5°C. Ausbeute: 29,6g = 22,7l)/, der Theorie.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen symmetrisch 1,4-substituierten Piperazinen der allgemeinen Formel in der R, einen Methyl- oder n-Octylrest und n eine Zahl von 0 bis 2 oder 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Piperazin mit einem Aralkylhalogenid oder ein, symmetrisch substituiertes Äthylendiamin mit einem Äthylendihalogenid, oder ein primäres Amin mit einem Äthylendihalogenid in Gegenwart anorganischer oder organischer basischer Kondensationsmittel für sich oder gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser oder organischen Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: 2 )Journal of the American chemical Society., Bd. 76, S. 6078 bis 6080.