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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Barbitursäurederivaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Herstellung neuer basisch
substituierter Barbitursäurederivate der allgemeinen Formel
wobei X einen verzweigten oder unverzweigten Alkylenrest mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen
bezeichnet und R1, R2 und R3 gleiche oder auch verschiedene Dialkylaminogruppen
darstellen, die auch zum Piperidinring geschlossen sein können.
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Verbindungen dieser Struktur sind bisher sowohl chemisch als auch
bezüglich ihrer pharmakodynamischen Wirkung noch nicht bekannt. Sie stellen eine
Weiterentwicklung bekannter basisch substituierter Barbitursäurederivate der allgemeinen
Formel
dar, in denen R und R, Alkyl- oder Arylreste, X einen Alkylenrest, R2 eine basische
Dialkylaminogruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder eine weitere
Dialkylaminogruppe darstellt und die neuerdings auf Grund ihrer vielseitigen pharmakodynamischen
Wirkungen steigendes Interesse finden.
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So sind nach wenigen bereits von früher her chemisch bekannten Verbindungen
dieser allgemeinen Struktur in der letzten Zeit weitere Verbindungen hergestellt
worden, die auf Grund ihrer basischen Eigenschaften zum Unterschied von den Barbitursäuren
inzwischen allgemein unter dem Sammelbegriff »Barbiturbasen« zusammengefaßt werden.
Insbesondere sind in jüngster Zeit 1-Dialkylaminoalkyl-5-phenyl-5-äthyl-barbitursäuren,
1-Methyl-3-dialkylaminoalkyl-5-phenyl-5-äthyl-barbitursäuren und 1,3-Bis-(dialkylaminoalkyl)-5-phenyl-5-alkylbarbitursäuren,
deren Dialkylaminogruppen auch in sich ringgeschlossen sein können, beschrieben
worden.
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An Stelle von Alkyl- oder Arylgruppen in C, -Stellung wurden auch
schon Barbitursäuren mit 2 Alkyl- oder auch mit Crotylgruppen in C5 Stellung in
»Barbiturbasen« übergeführt.
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Schließlich konnte in der letzten Zeit gezeigt werden, daß durch einen
basischen Rest substituierte Barbitursäureverbindungen günstige pharrnakodynamische
Eigenschaften, wie stärkere spasmolytische Wirkungen und verminderte Toxizität,
aufweisen, wenn sie zusätzlich in C, -Stellung einen Piperidinorest enthalten.
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Es wurde nun gefunden, daß eine weitere Steigerung der spasmolytischen
Eigenschaften bei gleichzeitiger weiterer Senkung der Toxizität erreicht werden
kann, wenn man solche Piperidino- oder Dialkylaminoreste in die C5-Stellung von
Barbitursäurederivaten der allgemeinen Formel
worin R2, R3 und X die obige Bedeutung haben, einbaut. Gleichzeitig wurde gefunden,
daß die Einführung eines solchen basischen Restes in die C5 Stellung einer Verbindung
der obigen Formel gegenüber den bisher bekannten, z. B. in C6 Stellung, eine Piperidinogruppe
enthaltenden monobasischen Barbitursäuren chemische Besonderheiten schafft.
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Bei den verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen handelt es sich
im Gegensatz zu bisher beschriebenen »Barbiturbasen« um Verbindungen mit drei basischen
Resten, die auf Grund dessen mit allen Säuren leicht sehr wasserlösliche Salze liefern.
So läßt sich die 1,3-Bis-(ß-piperidinoäthyl)-5-phenyl-(5)-piperidinobarbitursäure,
die leicht in reiner, nicht hygroskopischer kristalliner Form gewonnen werden kann,
bequem durch Mahlen mit stöchiometrischenMengen fester Säuren, wie Zitronensäure,
Weinsäure,
Schleimsäure oder Salicylsäure, in nicht hygroskopische Pulver überführen, die sich
in Wasser mit einem pH-Wert von 5 bis 6 sehr leicht auflösen. Auch ein Überschuß
an solchen Säuren beeinflußt den pH-Wert nur gering, da die dabei entstehenden Salze
eine gute Pufferwirkung aufweisen.
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Die Herstellung der Basen kann a) aus 5-Phenyl-5-piperidino-barbitursäure
durch Umsetzung mit 2 Mol Dialkylaminoalkylhalogenid bzw. Piperidinoalkylhalögenid
in Gegenwart üblicher alkalischer Kondensationsmittel erfolgen oder aber auch b)
über die bereits aus der Patentliteratur bekannte Zwischenstufe der 1-(ß-Dialkylaminoäthyl)-5-phenyl-5-piperidino-barbitursäure
gehen, die bei weiterer Umsetzung mit 1 Mol Dialkylaminoalkylhalogenid bzw. Piperidinoallcylhalogenid
in Gegenwart von Kondensationsmitteln zu den gewünschten Verfahrensprodukten führt.
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Bezüglich der Kondensationsmittel wurde überraschenderweise gefunden,
daß im Gegensatz zu zahlreichen bekannten Alkylierungen und Aminoalkylierungen beider
Stickstoffatome des Barbitursäureringes, die zumindest zur Umsetzung auch des zweiten
Stickstoffatoms starke Kondensationsmittel, wie metallisches Natrium, Natriumäthylat
u. dgl., benötigen und sorgfältigen Ausschluß von Wasser verlangen, die erfindungsgemäßen
Verbindungen auch dann glatt und in guter Ausbeute entstehen, wenn man auch für
die Umsetzung des zweiten Stickstoffatoms des Barbitursäureringes Natriumhydroxyd
als Kondensationsmittel verwendet, wobei zwangläufig Wasser entsteht.
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Die glatte Umsetzung bei Gegenwart von Natriumhydroxyd in der zweiten
Stufe stellt demnach bei Synthesen auf dem Gebiet der »Barbiturbasen« chemisch eine
Neuheit dar, die die Synthese wesentlich erleichtert.
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Die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen zeichnen sich pharmakologisch
bei geringer Toxizität durch starke spasmolytische und acetylcholinantagonistische
Eigenschaften aus. Gegenüber allen bisher bekannten »Barbiturbasen«sowie gegenüber
dem als Spasmolytikum bekannten Papaverin besitzen sie einen günstigeren therapeutischen
Index. Die folgende Tabelle belegt die pharmakologische Überlegenheit der erfindungsgemäßen
Produkte gegenüber bekannten Verbindungen analoger Struktur bzw. analoger Wirksamkeit:
| Toxizität ED5o Therapeutischer |
| Maus mg/kg gegenüber Index bezogen |
| BaC1a auf Toxizität |
| s. o. I i. v. 4,10-4M01 s. o. |
| 1-(ß-Piperidinoäthyl)-5-phenyl-5-äthyl-barbitursäure - |
| (bekannt aus »Die Pharmazie«, 1957, S. 335) ... . . . . . 175
62 1,10-4 0,015 |
| 1,3-Bis- (ß-piperidinoäthyl) -5-phenyl-5-äthyl-barbitur- |
| säure (bekannt aus »Die Pharmazie«, 1957, S. 332)
... 480 10 1,10-5 0,1 |
| Papaverin ........................................ 500 33 2,10-s
1,00 |
| 1,3-Bis-(ß-piperidinoäthyl)-5-phenyl-5-piperidino-bar- |
| bitursäure ...................................... 1000 50 5.10-8
1.25 |
Bei spasmolytischen Untersuchungen in vivo nach der Methode von Brock und Mitarbeitern
(»Archiv experimentelle Pathologie und Pharmakologie«, Bd.215 [1952], S. 512) konnte
bei Durchströmung des Bauchraumes mit Bariumchloridlösung bei 1 mg/kg 1,3-Bis-(ß-piperidinoäthyl)-5-phenyl-5-piperidino-barbitursäure
i. v. eine völlige Lösung des Spasmus erzielt werden, während Papaverinhydrochlorid
erst in 10fach höherer Dosierung gleich stark wirksam war.
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Die Verfahrensprodukte sollen als Therapeutien verwendet werden.
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Im folgenden werden Beispiele für die verfahrensgemäße Herstellung
der gewünschten Verbindungen beschrieben.
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Beispiel 1 1,3-Bis-(ß-diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-5-piperidinobarbitursäure
23 g Natrium (1 Mol) werden in 2000 ccm Isopropanol aufgelöst und 143 g (% Mol)
5-Phenyl-5-piperidinobarbitursäure eingerührt. Zwecks Bildung des Natriumsalzes
wird unter Rühren und Rückfluß 30 Minuten gekocht. In die siedende Lösung tropft
man 140 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid und läßt die Mischung 4 Stunden sieden. Vom
gebildeten Natriumchlorid wird heiß abgesaugt. Das Filtrat wird durch Abdestillation
vom Isopropanol befreit und der Rückstand in verdünnter Essigsäure gelöst. Die klare
Lösung wird alkalisiert und die abgeschiedene Base in- Chloroform aufgenommen. Nach
Schichtentrennung und Destillation des Chloroforms verbleibt ein Öl, das durch Vakuumdestillation
gereinigt wird. Kp.l: 232 bis 236°C. Ausbeute: etwa 70 bis 75 8/e der Theorie. Analyse
Berechnet ... C 66,80, H 8,87, N 14,428/e; gefunden ... C 67,16, H 9,03,
N 14,558/e. Beispiel 2 1,3-Bis-(ß-dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-5-piperidinobarbitursäure
Die Herstellung erfolgt analog dem Beispiell aus 5-Phenyl-5-piperidino-barbitursäure
und ß-Dimethylaminoäthylchlorid in Isopropanol unter Verwendung von Natrium als
Kondensationsmittel. Kp.2: 209 bis 213°C. Ausbeute: etwa 758/e der Theorie. Analyse
Berechnet ... C 64,33, H 8,15, N 16,318/e; gefunden ... C 65,04, H
8,38, N 16,218/e. Beispiel 3 1,3-Bis-(y-piperidinopropyl)-5-phenyl-5-piperidinobarbitursäure
Die Herstellung erfolgt analog dem Beispiell aus 5-Phenyl-5-piperidino-barbitursäure
und y-Piperidinopropylchlorid
in Isopropanol mit Natrium als Kondensationsmittel.
Kp.l : 248 bis 255°C.
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Analyse Berechnet ... N 13,00 %; gefunden ... N 12,85
°/a.
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Beispiel 4 1,3-Bis- (ß-piperidinoäthyl) -5-phenyl-5-piperidinobarbitursäure
Die Herstellung erfolgt wie vorstehend unter Verwendung von ß-Piperidinoäthylchlorid
an Stelle des y-Piperidinopropylchlorids. Es entsteht ein kristalliner Rückstand,
der nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 97 bis 98°C schmilzt. Ausbeute: etwa
75 bis 800/,
der Theorie.
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Analyse Berechnet ... C 68,60, H 8,15, N 13,75, O 9,43 %; gefunden
... C 68,40, H 8,36, N 13,67, O 9,59 %.
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Beispiel 5 1,3-Bis-(ß-piperidinoäthyl)-5-phenyl-5-piperidinobarbitursäure
2 Mol festes Natriumhydroxyd werden in 4000 ccm Isopropanol verrührt, 1 Mol 5-Phenyl-5-piperidino-barbitursäure
eingetragen und die Mischung zum Sieden erhitzt. Man läßt nun 2 Mol ß-Piperidinoäthylchlorid
zulaufen und 4 Stunden unter Sieden reagieren. Es wird heiß abgesaugt und das Filtrat
auf etwas über die Hälfte eingeengt. Aus dem Filtrat kristallisiert das sehr reine
basische Produkt aus. Schmelzpunkt: 96 bis 97°C. Ausbeute: 83 bis 85% der Theorie.
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Beispiel 6 1,3-Bis-(ß-piperidinoäthyl)-5-phenyl-5-piperidinobarbitursäure
143 g (1/2 Mol) 5-Phenyl-5-piperidino-barbitursäure, 75 g Kaliumcarbonat und 75
g ß-Piperidinoäthylchlorid werden in 1000 ccm Toluol unter Rühren 5 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Die anschließend abgekühlte Reaktionsmischung wird in 1000 ccm 2 n-Salzsäure
eingerührt und die salzsaure Schicht vom überstehenden Toluol getrennt. Beim Neutralisieren
der salzsauren Lösung durch Zurühren von Ammoniak fällt ein flockender Niederschlag
aus, der nach Absaugen und scharfem Trocknen einen Schmelzpunkt von 55 bis 60°C
zeigt. Die Ausbeute liegt bei 125 bis 135 g und beträgt 70 bis 74 % der Theorie.
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Zur weiteren Reinigung kann die so erhaltene 1-(ß-Piperidinoäthyl)-5-phenyl-5-piperidino-barbitursäure
durch Behandeln ihrer ätherischen Lösung mit ätherischer Oxalsäure in ein gut kristallisierendes
Oxalat übergeführt werden, das nach Umkristallisieren aus Methanol und Isopropanol
den Schmelzpunkt 204 bis 206°C zeigt. Die Analyse weist die Verbindung als neutrales
Oxalat der 1-(ß-Piperidinoäthyl)-5-phenyl-5-piperidino-barbitursäure mit 2 Mol Kristallwasser
aus.
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Analyse Berechnet ... N 10,68°/0; gefunden ... N 10,60,
10,880/,.
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Zur weiteren Verarbeitung ist indessen die Reinigung über das Oxalat
nicht notwendig. Vielmehr werden 135 g (etwa 0,3 Mol) der oben erhaltenen rohen
1-(ß-Piperidinoäthyl)-5-phenyl-5-piperidino-barbitursäure mit 15 g festem Ätznatron
in 750 ccm Isopropanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. In die siedende Reaktionsmischung
tropft man 40 g ß-Piperidinoäthylchlorid und kocht weitere 4 Stunden unter Rückfluß.
Es wird heiß abgesaugt und das Filtrat auf mehr als die Hälfte eingeengt. Nach einigem
Stehen kristallisiert 1,3-Bis-(ß-piperidinoäthyl)-5-phenyl-5-piperidino-barbitursäure
mit dem Schmelzpunkt 95 bis 97°C in einer Ausbeute von 80 bis 85 °/o der Theorie,
bezogen auf eingesetztes Zwischenprodukt, aus. Beispiel 7 Zitronensaures Salz von
1,3-(ß-piperidinoäthyl)-5-phenyl-5-piperidino-barbitursäure 25,5 g des nach Beispiel
5 erhaltenen Produktes und 21,0 g Zitronensäure werden in 250 ccm Methanol gelöst,
klargesaugt und zur Trockne eingedampft. Der noch klebende Rückstand wird in Aceton
aufgenommen und ein zweites Mal zur Trockne eingedampft. Es verbleibt ein schwach
hygroskopischer, gut kristalliner Rückstand, der sehr leicht wasserlöslich ist.