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CN102497859A - 药物组合物及其施用 - Google Patents

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CN102497859A CN2010800415071A CN201080041507A CN102497859A CN 102497859 A CN102497859 A CN 102497859A CN 2010800415071 A CN2010800415071 A CN 2010800415071A CN 201080041507 A CN201080041507 A CN 201080041507A CN 102497859 A CN102497859 A CN 102497859A
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W·罗维
P·赫特尔
C·R·扬
K·迪尼哈特
M·J·沃维耶斯
K·欧沃赫弗
P·D·J·格鲁特纽易斯
M·布特费尔德
A·格罗希
G·茨罗卡尼克
F·F·范古尔
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及包含N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体分散体的药物组合物、制备本发明药物组合物的方法以及施用本发明药物组合物的方法。

Description

药物组合物及其施用
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年8月13日提交的国际申请号PCT/US2009/004629和2009年8月13日提交的美国系列号12/583,066的优先权。前述申请中的每一篇通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及包含N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体分散体的药物组合物，以及制备和施用包含N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的药物组合物的方法。
背景技术
囊性纤维化(CF)是一种隐性遗传疾病，其在美国影响大约30,000儿童和成年人，并在欧洲影响大约30,000儿童和成年人。尽管CF的治疗取得了进展，仍然不可治愈。
CF是由囊性纤维化跨膜通道调节因子(CFTR)基因中的突变造成的，所述基因编码上皮氯离子通道，所述通道负责辅助调节盐和水吸收以及在不同组织中的分泌。已知作为增强CFTR通道开放可能性的增强剂的小分子药物，代表治疗CF的一种潜在治疗策略。
具体而言，CFTR是cAMP/ATP-介导的阴离子通道，其在多种细胞类型(包括吸收上皮细胞和分泌上皮细胞)中表达，其中它调整通过膜的阴离子流，以及其它离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对整个机体(包括呼吸和消化组织)中电解质转运的维持是关键性的。CFTR由大约1480个氨基酸组成，其编码由串联重复的跨膜结构域组成的蛋白，每个跨膜结构域包含6个跨膜螺旋和1个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过具有多个磷酸化位点的大的、极性的、调节性的(R)-结构域连接，其调节通道活性和细胞运输。
编码CFTR的基因已被鉴定和测序(参见Gregory，R.J.等人(1990)Nature 347：382-386；Rich，D.P.等人(1990)Nature 347：358-362)，(Riordan，J.R.等人(1989)Science 245：1066-1073)。该基因的缺陷导致CFTR内突变，该突变引起囊性纤维化(下称“CF”)，囊性纤维化是人类最常见的致命性遗传疾病。在美国大约每2500个婴儿中有1个受囊性纤维化影响。在全部美国人口中，多达1千万人携带有单拷贝的所述缺陷基因，而没有明显的疾病效应。相反，带有两个拷贝CF相关基因的个体遭受CF的虚弱和致命效应(包括慢性肺病)的痛苦。
在患有CF的患者中，在呼吸上皮细胞中内源性表达的CFTR突变引起顶端阴离子分泌减少，引起离子和流体转运失衡。所引起的阴离子转运减少促进肺中的粘液蓄积增加，以及伴随的微生物感染，其最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者典型地还遭受胃肠问题和胰腺功能不全的痛苦，其如果不经治疗，会导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性不能生育，而患有囊性纤维化的女性生育力下降。与两个拷贝CF相关基因的严重效应相反，带有单拷贝CF相关基因的个体表现出对霍乱和因腹泻所致脱水的抗性的增加—也许这解释了人群中相对高频率的CF基因的原因。
CF染色体的CFTR基因的序列分析已经揭示多种致病性突变(Cutting，G.R.等人(1990)Nature 346：366-369；Dean，M.等人(1990)Cell61：863：870；和Kerem，B-S.等人(1989)Science 245：1073-1080；Kerem，B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8447-8451)。迄今为止，已鉴定了CF基因中超过1000个致病性突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最普遍的突变是CFTR氨基酸序列的508位苯丙氨酸的缺失，通常将其称为ΔF508-CFTR。这种突变发生在大约70％的囊性纤维化病例中，并与严重的疾病相关联。
ΔF508-CFTR中508位残基的缺失阻止了新生蛋白的正确折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER和转运至质膜。其结果是，膜中存在的通道数量远少于在表达野生型CFTR的细胞中所观察到的数量。除了转运受损外，这种突变导致缺陷性通道门控。合起来，膜中通道数量的减少和缺陷性门控导致通过上皮的阴离子转运减少，导致缺陷性离子和流体转运。(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.4：2709-2727)。然而，研究表明，膜中ΔF508-CFTR数量的减少是功能性的，尽管其比野生型CFTR少。(Dalemans等人(1991)，Nature Lond.354：526-528；Denning等人，同上；Pasyk and Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.270：12347-50)。除ΔF508-CFTR之外，CFTR中导致缺陷性转运、合成和/或通道门控的其它引起疾病的突变可被上调或下调以改变阴离子分泌，并且改变疾病进程和/或严重程度。
虽然CFTR除转运阴离子之外还转运多种分子，但显然这种作用(阴离子转运)是转运离子和水跨越上皮的重要机理中的一种要素。其它要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，其负责将氯离子摄入细胞。
这些要素经由它们的选择性表达和细胞内定位，共同发挥作用以实现通过上皮的定向转运。氯离子吸收通过存在于顶膜上的ENaC和CFTR的协调活性以及在细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl离子通道而发生。氯离子从腔侧的次级主动转运导致细胞内氯离子的蓄积，其然后能够经由Cl-通道被动离开细胞，导致向量转运。基底外侧表面上的Na+/2Cl-/K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道以及位于腔侧的CFTR的排列，经由位于腔侧的CFTR协调氯离子的分泌。因为水本身可能从不主动转运，所以它跨过上皮的流动依赖于由钠和氯离子大量流动所产生的微小跨上皮渗透梯度。
如以上所讨论的，认为ΔF508-CFTR中第508残基的缺失阻止了新生蛋白正确地折叠，导致这种突变体蛋白不能离开ER并转运到质膜中。结果，存在于质膜的成熟蛋白的量不足，并且上皮组织内的氯离子转运显著降低。事实上已显示，这种由ER机构进行的ABC转运蛋白的缺陷性ER处理的细胞现象不仅是CF疾病的潜在基础，而且是大量其它单独和遗传疾病的潜在基础。
N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺是野生型和突变型(包括例如，ΔF508、R117H和G551D)形式的人CFTR的有效的和选择性的CFTR增强剂。N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺可用于治疗具有囊性纤维化和至少一个G551D-CFTR等位基因的成年患者。
因此，需要可用于治疗遭受CF的患者的N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的稳定的生物可利用的药物组合物以及施用它们的方法。
发明内容
总体而言，本发明涉及药物组合物，其包含N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(“化合物1”)的固体分散体。所述药物组合物还可以包括一种或多种下述的赋形剂：填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂和表面活性剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约15mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约15mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约25mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约25mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约50mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约50mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约75mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约75mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约100mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约100mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约150mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约150mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约250mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约250mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约5mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约5mg基本上无定形的化合物1。例如，所述固体分散体包含0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、3mg、4mg或5mg无定形的或基本上无定形的化合物1。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约1mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约1mg基本上无定形的化合物1。例如，所述固体分散体包含0.5mg、0.75mg或1mg无定形的或基本上无定形的化合物1。
在一个方面，所述药物组合物中化合物1的固体形式是固体分散体，其包含：基本上无定形的或无定形的化合物1和聚合物，诸如羟丙甲基纤维素(HPMC)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙基纤维素(HPC)、或它们的任意组合。该方面的实施方案包括下述的一项或多项：所述固体分散体是具有大于约5μm的平均粒径的粉末，或所述固体分散体具有约0.10g/cc或更大的堆密度。
在某些情况下，所述固体分散体具有至少20wt％的化合物1的浓度(按固体分散体的重量计)。在其它情况下，所述固体分散体包含80wt％或更少的HPMCAS或PVP/VA。有些固体分散体包含约40wt％至约60wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1(按固体分散体的重量计)和约60wt％至约40wt％的聚合物(按固体分散体的重量计)。其它固体分散体包含约65wt％至约95wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1(按固体分散体的重量计)和约45wt％至约5wt％的聚合物(按固体分散体的重量计)。
固体分散体也可以任选地包含添加剂，诸如表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠(SLS))，其可以以小于10wt％的表面活性剂(按固体分散体的重量计)的浓度存在。
其它固体分散体包含约45wt％至约85wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1、约0.45wt％至约0.55wt％的SLS、和约14.45wt％至约55.55wt％的HPMCAS或PVP/VA(按固体分散体的重量计)。
在其它实施方案中，所述药物组合物还包含：填充剂(例如，乳糖、山梨醇、纤维素、磷酸钙、淀粉、糖类(例如，甘露醇、蔗糖等)或它们的任意组合)，其浓度为所述组合物重量的至少约10wt％；崩解剂(例如，交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠或它们的组合)，其浓度为所述组合物重量的约10wt％或更少；表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠(SSF)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯或它们的任意组合)，其浓度为所述组合物重量的约10wt％或更少；粘合剂(例如，微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、玉米(玉蜀黍)淀粉、改性纤维素(例如，羟甲基纤维素)或它们的任意组合)，其浓度为所述组合物重量的至少约1wt％；助流剂(例如，胶体二氧化硅、滑石粉或它们的组合)，其浓度为所述组合物重量的约2wt％或更少；和润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、氢化油、硬脂酰富马酸钠或它们的任意组合)，其浓度为所述组合物重量的约2wt％或更少。
这样的药物组合物可以任选地包含一种或多种着色剂、芳香剂和/或矫味剂，以增强它的视觉吸引力、味觉和气味。
本发明的另一个方面提供了一种由片剂组成的药物组合物，所述片剂包含：固体分散体、填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中所述片剂具有在约30分钟内至少约50％的溶出度，且所述固体分散体包含基本上无定形的化合物1。如下所述，使用标准的美国药典II型仪器来测量溶出度，所述仪器采用温度为约37℃的溶解在900mL去离子水(或具有相同的SLS与去离子水之比的介质体积)中的0.6％月桂基硫酸钠的溶出介质。在所述仪器的每个试验管中测试单个实验片剂。也可以使用标准的美国药典II型仪器来测量溶出度，所述仪器采用温度为约37℃的溶解在900mL的50mM磷酸钠缓冲液(pH 6.8)中的0.7％月桂基硫酸钠的溶出介质。也可以使用标准的美国药典II型仪器来测量溶出度，所述仪器采用温度为约37℃的溶解在900mL 50mM磷酸钠缓冲液(pH 6.8)中的0.5％月桂基硫酸钠的溶出介质。在所述仪器的每个试验管中测试单个实验片剂。
本发明的另一个方面提供了一种由片剂组成的药物组合物，所述片剂包含：含有无定形的或基本上无定形的化合物1和HPMCAS或PVP/VA的固体分散体；以及，填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中所述片剂具有至少约5Kp的硬度。
在另一个方面，本文所述的片剂被包衣。
在另一个方面，本文所述的包衣的片剂被着色。
在另一个方面，所述着色的、包衣的片剂包括文字或图像。例如，所述文字或图像可以印制在所述着色的、包衣的片剂上。
在其它方面，所述着色的、包衣的片剂包含约3wt％的包含蓝色着色剂的薄膜包衣，诸如OPADRY
Figure BDA0000144508940000071
II。在某些实施方案中，可以用图形和文字标记所述着色的片剂，所述图形和文字使用黑色墨水(诸如Opacode
Figure BDA0000144508940000072
WB或Opacode
Figure BDA0000144508940000073
S-1-17823)指示片剂中活性成分的强度。在其它实施方案中，用着色剂包衣所述着色的、包衣的片剂，上蜡，然后使用合适的墨水，用图形、其它图像和/或文字进行标记。在某些实施方案中，用约3wt％的着色剂包衣所述片剂，用巴西棕榈蜡粉末上蜡，所述巴西棕榈蜡粉末的重量占起始片芯重量的约0.01％w/w。可以用图形和文字标记所述上蜡的片剂，所述图形和文字使用合适的墨水指示片剂中活性成分的强度。
本发明的另一个方面提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤：提供无定形化合物1的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂的混合物，和将所述混合物压制成片剂，所述片剂具有在约30分钟内至少约50％的溶出度。在一个实施例中，将所述混合物压制成至少约5Kp的硬度。
本发明的另一个方面提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤：提供无定形化合物1的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂的混合物，和将所述混合物压制成片剂，所述片剂具有在约30分钟内至少约70％的溶出度。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含至少约25mg基本上无定形的或无定形的化合物1。在某些实施方案中，每天1次地将所述片剂口服施用给患者。可用于该方法中的其它片剂包含含有至少约50mg基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体。可用于该方法中的某些片剂包含含有至少约75mg基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体。可用于该方法中的其它片剂包含含有至少约100mg基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体。可用于该方法中的其它片剂包含含有至少约150mg基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体。在另一个方法中，所述施用包括每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体含有至少约250mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含至多约5mg基本上无定形的或无定形的化合物1。例如，所述固体分散体包含0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、3mg、4mg或5mg基本上无定形的或无定形的化合物1。在某些实施方案中，每天1次地将所述片剂口服施用给患者。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含至多约1mg基本上无定形的或无定形的化合物1。例如，所述固体分散体包含0.5mg、0.75mg或1mg基本上无定形的或无定形的化合物1。在某些实施方案中，每天1次地将所述片剂口服施用给患者。
在某些实施方案中，本发明提供了每天至少1次地口服施用本文所述的药物组合物的方法。在其它实施方案中，本发明提供了每天1次地口服施用本文所述的药物组合物的方法。在某些实施方案中，本发明提供了每天2次地口服施用本文所述的药物组合物的方法。
在一个方面，本发明还提供了一种治疗患者的疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一，且所述疾病选自：囊性纤维化、哮喘、吸烟诱发的慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、鼻鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、由输精管先天性两侧缺失(CBAVD)导致的男性不育、轻度肺病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管水肿、脂质处理缺陷如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，如I细胞疾病/伪-赫尔勒病(pseudo-Hurler)、粘多糖累积病、Sandhoff病/泰-萨病、II型克-纳二氏综合征(Crigler-Najjar type II)、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型聚糖病(Glycanosis)CDG、先天性甲状腺功能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神经生长性(neurophyseal)尿崩症、肾源性尿崩症、夏-马-图三氏综合征、Perlizaeus-Merzbacher病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、皮克病、几种聚谷氨酰胺神经障碍如亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和营养不良性肌强直、以及海绵样脑病如遗传性克雅病(由于朊病毒蛋白加工缺陷所致)、法布里病、Straussler-Scheinker综合征、慢性阻塞性肺病、干眼病、斯耶格伦病、骨质疏松症、骨质减少、戈汉综合征、氯离子通道病变诸如先天性肌强直(Thomson和Becker形式)、III型巴特综合征、登特病、惊跳症(hyperekplexia)、癫痫、hyperekplexia、溶酶体贮积病、Angelman综合征和原发性纤毛运动障碍(PCD)，所述PCD是用于纤毛的结构和/或功能的遗传性疾病的术语，包括具有左右转位的PCD(也称作卡特金纳综合征)、没有左右转位的PCD和纤毛发育不良。
附图说明
图1显示了根据本发明的示例性片剂的溶出度特性的图解。
该图作为实施例呈现，无意进行限制。
具体实施方式
本发明提供了：一种包含N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体分散体的药物组合物，一种制备包含N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的药物组合物的方法，和一种施用包含N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式的药物组合物的方法。
I.定义
本文使用的术语“活性药物成分”或“API(活性药物成分)”是指生物活性化合物。示例性的API包括CF增强剂(例如，N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺)。
本文使用的术语“化合物1”与具有下述结构的“N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺”可互换地使用：
Figure BDA0000144508940000111
“化合物1”也是指互变异构形式，诸如：
Figure BDA0000144508940000112
本文使用的术语“无定形”是指在其分子位置中没有长程有序的固体材料。无定形固体通常是过冷液体，其中分子以随机方式排列，因此没有十分明确的排列(例如分子填充)且没有长程有序。无定形固体通常是各向同性的，即，在所有方向表现类似的性能，并且不具有确定的熔点。例如无定形材料是在其X-射线粉末衍射(XRPD)图中没有尖锐的特征性结晶峰的固体材料(即，根据XRPD的测定不是结晶性的)。相反，在它的XRPD图中出现了一个或几个宽峰(例如晕圈)。宽峰是无定形固体的特征。关于无定形材料和晶体材料的XRPD比较，参见US 2004/0006237。
本文使用的术语“基本上无定形”是指在其分子位置中几乎不具有或没有长程有序的固体材料。例如，基本上无定形的材料的结晶度小于约15％(例如，小于约10％的结晶度或小于约5％的结晶度)。还应当指出，术语“基本上无定形”包括描述词“无定形”，后者表示结晶度为零(0％)的物质。
本文使用的术语“分散体”是指分散系统，其中一种物质(分散相)以离散的单元分布在第二物质(连续相或载体)内。分散相的大小可以大不相同(例如单个分子、纳米尺寸至几微米大小的胶体微粒)。通常，分散相可以是固体、液体或气体。在固体分散体的情况下，分散相和连续相都为固体。在药物应用中，固体分散体可以包括：在无定形聚合物中的无定形药物；在结晶性聚合物中的无定形药物；在无定形聚合物中的结晶性药物；或在结晶性聚合物中的结晶性药物。在本发明中，固体分散体可以包括：在无定形聚合物中的无定形药物或在结晶性聚合物中的无定形药物。在某些实施方案中，固体分散体包括构成聚合物的分散相，且药物构成连续相。或者，固体分散体包括构成药物的分散相，且聚合物构成连续相。
本文使用的术语“固体分散体”通常是指两种或更多种组分的固体分散体，通常是一种或多种药物(例如，一种药物(例如，化合物1))和聚合物，但可能包含其它组分(例如表面活性剂或其它药物赋形剂)，其中药物(例如，化合物1)是基本上无定形(例如，具有约15％或更少(例如，约10％或更少、或约5％或更少))的结晶性药物(例如，N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺)或无定形的(即，不具有结晶性药物)，且其它组分会增强基本上无定形的或无定形的药物的物理稳定性和/或溶出度和/或溶解度。固体分散体通常包括分散在适当的载体介质(如固态载体)中的化合物。例如，载体包含聚合物(例如，水溶性的聚合物或部分水溶性的聚合物)，且可以包括任选的赋形剂，诸如功能性赋形剂(例如，一种或多种表面活性剂)或非功能性的赋形剂(例如，一种或多种填充剂)。另一种示例性的固体分散体是N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺与至少一种聚合物的共沉淀物或共熔化物。
“共沉淀物”是如下得到的产物：将药物和聚合物溶解在溶剂或溶剂混合物中，然后除去溶剂或溶剂混合物。有时，聚合物可以混悬在溶剂或溶剂混合物中。溶剂或溶剂混合物包括有机溶剂和超临界流体。“共熔化物”是如下得到的产物：将药物和聚合物加热至熔化(任选在溶剂或溶剂混合物的存在下)，然后混合，如果适当的话可除去至少一部分溶剂，并在所选的速率下冷却至室温。
本文使用的“结晶度”是指固体中的结构有序程度。例如，基本上无定形的化合物1具有小于约15％的结晶度，或它的固态结构是小于约15％结晶性。在另一个实施例中，无定形的化合物1具有零(0％)结晶度。
本文使用的“CF增强剂”是指这样的化合物：该化合物表现出的生物活性的特征在于，细胞表面存在的突变型CFTR蛋白的门控功能增加至大约野生型水平。
本文使用的“赋形剂”是药物组合物中的惰性成分。赋形剂的实例包括填充剂或稀释剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂等。
本文使用的“崩解剂”是水合药物组合物并辅助片剂分散的赋形剂。崩解剂的实例包括交联羧甲纤维素钠和/或淀粉羟乙酸钠。
本文使用的“稀释剂”或“填充剂”是增加药物组合物的松散性的赋形剂。填充剂的实例包括乳糖、山梨醇、纤维素、磷酸钙、淀粉、糖类(例如，甘露醇、蔗糖等)或它们的任意组合。
本文使用的“表面活性剂”是赋予药物组合物增加的溶解度和/或可润湿能力的赋形剂。表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠(SLS)、硬脂酰富马酸钠(SSF)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯(例如，吐温TM)或它们的任意组合。
本文使用的“粘合剂”是赋予药物组合物增加的粘结力或拉伸强度(例如，硬度)的赋形剂。粘合剂的实例包括磷酸氢钙、蔗糖、玉米(玉蜀黍)淀粉、微晶纤维素和改性纤维素(例如，羟甲基纤维素)。
本文使用的“助流剂”是赋予药物组合物增加的流动特性的赋形剂。助流剂的实例包括胶体二氧化硅和/或滑石粉。
本文使用的“着色剂”是赋予药物组合物希望的颜色的赋形剂。着色剂的实例包括可购得的色素，诸如FD&C Blue#1铝色淀、FD&C Blue#2、其它FD&C Blue的颜料、二氧化钛、氧化铁和/或它们的组合。
本文使用的“润滑剂”是加入到压制成片剂的药物组合物中的赋形剂。润滑剂有助于将颗粒压紧成片剂和药物组合物的片剂从模压机射出。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸(三硬脂酸甘油酯)、氢化油、硬脂酰富马酸钠或它们的任意组合。
本文使用的“脆碎度”是指即使有外部压力片剂也能保持完整且保持其形式的性质。使用方程式1表示的数学表达式，可以对脆碎度进行定量：
Figure BDA0000144508940000131
其中W0是片剂的原始重量，Wf是片剂穿过脆碎度测定器以后的最终重量。
使用标准的美国药典测试仪器来测量脆碎度，所述仪器翻滚实验片剂100转。本发明的某些片剂具有小于约1％(例如，小于约0.75％、小于约0.50％、或小于约0.30％)的脆碎度。
本文使用的“平均粒径”是使用诸如激光散射、图像分析或筛析等技术测得的平均粒径。
本文使用的“堆密度”是指物质颗粒质量除以颗粒所占总体积的值。总体积包括颗粒体积、颗粒间空体积和内部孔体积。堆密度不是物质的固有性质；它可以随加工物质的方法而变化。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适合用于与人和低等动物组织接触，没有过度毒性、刺激性、变态反应等，并具有合理的利益/危险比的盐。“药学上可接受的盐”是指给接受者施用时能够直接或间接地提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物的任意的本发明化合物的无毒性盐或酯的盐。
药学上可接受的盐是本领域所公知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19(其通过引用并入本文)中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机和有机的酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或通过本领域使用的其它方法(例如离子交换法)形成的盐。
其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生于适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明还涉及本文公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。通过该季铵化可以得到水或油溶的或可分散的产物。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学上可接受的盐包括适合时使用平衡离子如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
II.药物组合物
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含CF增强剂API(例如，化合物1的固体分散体)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约1mg基本上无定形的化合物1。例如，所述固体分散体包含约0.5mg、约0.75mg或约1mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约5mg基本上无定形的化合物1。例如，所述固体分散体包含约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg或约5mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约15mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约25mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约50mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约75mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约100mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约150mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约250mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约1mg无定形化合物1。例如，所述固体分散体包含约0.5mg、约0.75mg或约1mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约5mg无定形化合物1。例如，所述固体分散体包含约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg或约5mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约15mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约25mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约50mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约75mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约100mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约150mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约250mg无定形化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，其包含化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含聚合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约1mg基本上无定形的化合物1。例如，所述固体分散体包含约0.5mg、约0.75mg或约1mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约5mg基本上无定形的化合物1。例如，所述固体分散体包含约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg或约5mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约15mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约25mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约50mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约75mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约100mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约150mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约250mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约1mg基本上无定形的化合物1。例如，所述固体分散体包含约0.5mg、约0.75mg或约1mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约5mg无定形化合物1。例如，所述固体分散体包含约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg或约5mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约15mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约25mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约50mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约75mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约100mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约150mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约250mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中所述固体分散体包含约25mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中所述固体分散体包含约50mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中所述固体分散体包含约75mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中所述固体分散体包含约100mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中所述固体分散体包含约150mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中所述固体分散体包含约250mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中所述固体分散体包含约25mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中所述固体分散体包含约50mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中所述固体分散体包含约75mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中所述固体分散体包含约100mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中所述固体分散体包含约150mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中所述固体分散体包含约250mg无定形化合物1。
本发明的一个方面提供了一种药物组合物，其包含CF增强剂API(例如，化合物1的固体分散体)和其它赋形剂(例如，填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、着色剂、润滑剂或它们的任意组合)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含至多约1mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含至多约5mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约15mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约25mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约50mg基本上无定形的化合物1。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约75mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约100mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约150mg基本上无定形的化合物1。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约250mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含至多约1mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含至多约5mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约15mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约25mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约50mg无定形化合物1。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约75mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约100mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约150mg无定形化合物1。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和聚合物的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约250mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约25mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约50mg基本上无定形的化合物1。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约75mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约100mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约150mg基本上无定形的化合物1。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约250mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约25mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约50mg无定形化合物1。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约75mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约100mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约150mg无定形化合物1。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约250mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含至多约1mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含至多约5mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约15mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约25mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
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其中所述固体分散体包含约50mg基本上无定形的化合物1。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
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其中所述固体分散体包含约75mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
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其中所述固体分散体包含约100mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
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其中所述固体分散体包含约150mg基本上无定形的化合物1。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
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g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约250mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含至多约1mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含至多约5mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约15mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约25mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约50mg无定形化合物1。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约75mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约100mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约150mg无定形化合物1。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂，
其中所述固体分散体包含约250mg无定形化合物1。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含固体分散体、填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含化合物1和聚合物。
在其它实施方案中，所述药物组合物包含固体分散体、填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含占所述分散体重量的约45wt％至约65wt％(例如，约50wt％)的化合物1和聚合物。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含固体分散体、填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含占所述分散体重量的约75wt％至约95wt％(例如，约80wt％)的化合物1和聚合物。
化合物1(即，N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺)的合适的固体分散体包括但不限于在PCT公开号WO2007/079139(其通过引用整体并入本文)中描述的那些分散体。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含化合物1的固体分散体。例如，所述固体分散体包含基本上无定形的化合物1和至少一种聚合物，其中化合物1具有小于约15％(例如，小于约10％或小于约5％)的结晶性。在另一个实施例中，所述固体分散体包含无定形化合物1，即，化合物1具有约0％的结晶度。所述固体分散体中化合物1的浓度取决于几种因素，诸如提供希望的化合物1的量和希望的药物组合物溶出度特性所需的药物组合物的量。
可用于这些固体分散体中的聚合物是至少部分可溶于水或生物液体中的惰性的、药学上可接受的聚合物。聚合物可以包括均聚物(例如，多糖)或共聚物(例如，嵌段共聚物)。在一个实施例中，所述固体分散体包含基本上无定形的或无定形的N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺和至少一种独立地选自下述的聚合物：羟丙甲基纤维素(HPMC)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙基纤维素(HPC)或它们的任意组合。在另一个实施例中，所述固体分散体包含基本上无定形的或无定形的N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺和HPMCAS或PVP/VA。
在另一个实施方案中，所述药物组合物包含固体分散体，该固体分散体含有基本上无定形的化合物1和HPMCAS或PVP/VA，其中所述固体分散体具有这样的平均粒径：通过光散射(例如，使用可从英国MalvernInstruments公司购得的Malvern Mastersizer)测得，其大于约5μm(例如，大于约6μm、大于约7μm、大于约8μm、或大于约10μm)。例如，所述药物组合物包含固体分散体，该固体分散体含有无定形化合物1和HPMCAS或PVP/VA，其中所述固体分散体具有这样的平均粒径：通过光散射测得，其大于约5μm(例如，大于约6μm、大于约7μm、大于约8μm、或大于约10μm)。在另一个实施例中，所述药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS，其中所述固体分散体具有通过光散射测得的约7μm至约25μm的平均粒径。例如，所述药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含无定形化合物1和HPMCAS，其中所述固体分散体具有通过光散射测得的约7μm至约25μm的平均粒径。在另一个实施例中，所述药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS，其中所述固体分散体具有通过光散射测得的约10μm至约35μm的平均粒径。例如，所述药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含无定形化合物1和HPMCAS，其中所述固体分散体具有通过光散射测得的约10μm至约35μm的平均粒径。在另一个实施例中，所述药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS或PVP/VA，其中所述固体分散体具有约0.10g/cc或更大(例如，0.15g/cc或更大、0.17g/cc或更大)的堆密度。例如，所述药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含无定形化合物1和HPMCAS或PVP/VA，其中所述固体分散体具有约0.10g/cc或更大(例如，0.15g/cc或更大、0.17g/cc或更大)的堆密度。在另一个实例中，所述药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS或PVP/VA，其中所述固体分散体具有约0.10g/cc至约0.45g/cc(例如，约0.15g/cc至约0.42g/cc，或约0.17g/cc至约0.40g/cc)的堆密度。在另一个实例中，所述药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含无定形化合物1和HPMCAS或PVP/VA，其中所述固体分散体具有约0.10g/cc至约0.45g/cc(例如，约0.15g/cc至约0.42g/cc，或约0.17g/cc至约0.40g/cc)的堆密度。在另一个实施例中，所述药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS，其中所述固体分散体具有约0.10g/cc至约0.45g/cc(例如，约0.15g/cc至约0.42g/cc，或约0.17g/cc至约0.40g/cc)的堆密度。例如，所述药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含无定形化合物1和HPMCAS，其中所述固体分散体具有约0.10g/cc至约0.45g/cc(例如，约0.15g/cc至约0.42g/cc，或约0.17g/cc至约0.40g/cc)的堆密度。
替代性的固体分散体包含基本上无定形的或无定形的化合物1和HPMCAS或PVP/VA，其中基本上无定形的化合物1或无定形的化合物1以下述量存在：至少20wt％(例如，至少40wt％、至少45wt％、至少49wt％、或至少50wt％)(按固体分散体的重量计)。在某些实施方案中，所述固体分散体包含HPMCAS或PVP/VA和约20wt％至约99wt％(例如，约40wt％至约90wt％、约42wt％至约88wt％、约45wt％至约85wt％、或约50wt％至约80wt％)的基本上无定形的或无定形的化合物1(按固体分散体的重量计)。例如，所述固体分散体包含HPMCAS或PVP/VA和约40wt％至约60wt％(例如，约42wt％至约57wt％、约45wt％至约55wt％、或约47wt％至约53wt％)的基本上无定形的或无定形的化合物1(按固体分散体的重量计)。在另一个实施例中，所述固体分散体包含HPMCAS或PVP/VA和约65wt％至约95wt％(例如，约67wt％至约92wt％、约70wt％至约90wt％、或约72wt％至约88wt％)的基本上无定形的化合物1或无定形的化合物1(按固体分散体的重量计)。
在其它实施方案中，所述固体分散体包含80wt％或更少(例如，60wt％或更少、55wt％或更少、或50wt％或更少)的聚合物(例如，HPMCAS、PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或它们的任意组合)(按固体分散体的重量计)。在某些情况下，所述固体分散体包含约1wt％至约80wt％(例如，约10wt％至约60wt％)的聚合物(例如，HPMCAS、PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或它们的任意组合)。
有些固体分散体包含约40wt％至约60wt％(例如，约42wt％至约57wt％、约45wt％至约55wt％、或约47wt％至约53wt％)的基本上无定形的化合物1(按固体分散体的重量计)和约60wt％至约40wt％的聚合物(例如，HPMCAS、PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或它们的任意组合)。替代性的固体分散体包含约40wt％至约60wt％(例如，约42wt％至约57wt％、约45wt％至约55wt％、或约47wt％至约53wt％)的无定形化合物1(按固体分散体的重量计)和约60wt％至约40wt％的聚合物(例如，HPMCAS、PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或它们的任意组合)。
其它固体分散体包含约65wt％至约95wt％(例如，约67wt％至约92wt％、约70wt％至约90wt％、或约72wt％至约88wt％)的基本上无定形的化合物1(按固体分散体的重量计)和约45wt％至约5wt％的聚合物(例如，HPMCAS、PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或它们的任意组合)。例如，所述固体分散体包含约65wt％至约95wt％(例如，约67wt％至约92wt％、约70wt％至约90wt％、或约72wt％至约88wt％)的无定形化合物1(按固体分散体的重量计)和约45wt％至约5wt％的聚合物(例如，HPMCAS、PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或它们的任意组合)。
在本发明的实施方案中有用的固体分散体可以任选地包含表面活性剂。合适的表面活性剂包括月桂基硫酸钠(SLS)、硬脂酰富马酸钠(SSF)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯(例如，吐温TM)、它们的任意组合等。在一个实施例中，所述固体分散体包含小于5wt％(小于3.0wt％、小于1.5wt％、或小于1.0wt％)的表面活性剂(按固体分散体的重量计)。在另一个实施例中，所述固体分散体包含约0.30wt％至约0.80wt％(例如，约0.35wt％至约0.70wt％、约0.40wt％至约0.60wt％、或约0.45wt％至约0.55wt％)的表面活性剂(按固体分散体的重量计)。
在替代性的实施方案中，所述固体分散体包含约45wt％至约85wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1、约0.45wt％至约0.55wt％的SLS和约14.45wt％至约55.55wt％的HPMCAS或PVP/VA(按固体分散体的重量计)。一种示例性的固体分散体含有约50wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1、约49.5wt％的HPMCAS或PVP/VA和约0.5wt％的SLS、(按固体分散体的重量计)。另一种示例性的固体分散体含有约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1、约19.5wt％的HPMCAS或PVP/VA和约0.5wt％的SLS。
在替代性的实施方案中，所述固体分散体包含约45wt％至约85wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1、约0.45wt％至约0.55wt％的SLS和约14.45wt％至约55.55wt％的HPMCAS(按固体分散体的重量计)。一种示例性的固体分散体含有约50wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1、约49.5wt％的HPMCAS和约0.5wt％的SLS(按固体分散体的重量计)。另一种示例性的固体分散体含有约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1、约19.5wt％的HPMCAS或PVP/VA和约0.5wt％的SLS。
除了化合物1的固体分散体以外，本发明的药物组合物还包含一种或多种赋形剂，诸如填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、着色剂或芳香剂。
可用于本发明的填充剂与所述药物组合物的成分相容，即，它们基本上不减小所述药物组合物的溶解度、硬度、化学稳定性、物理稳定性或生物活性。示例性的填充剂包括：乳糖、山梨醇、纤维素、磷酸钙、淀粉、糖类(例如，甘露醇、蔗糖等)或它们的任意组合。在一个实施方案中，所述药物组合物包含至少一种填充剂，其量占所述组合物重量的至少约10wt％(例如，至少约20wt％、至少约25wt％、或至少约27wt％)。例如，所述药物组合物包含约10wt％至约60wt％(例如，约20wt％至约55wt％、约25wt％至约50wt％、或约27wt％至约45wt％)的填充剂(按所述组合物的重量计)。在另一个实施例中，所述药物组合物包含至少约20wt％(例如，至少25wt％、或至少27wt％)的乳糖(按所述组合物的重量计)。在另一个实施例中，所述药物组合物包含约20wt％至约60wt％(例如，约25wt％至约55wt％、或约27wt％至约45wt％)的乳糖(按所述组合物的重量计)。
可用于本发明的崩解剂会增强所述药物组合物的扩散，且与所述药物组合物的成分相容，即，它们基本上不减小所述药物组合物的化学稳定性、物理稳定性、硬度或生物活性。示例性的崩解剂包括：交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠或它们的组合。在一个实施方案中，所述药物组合物包含崩解剂，其量占所述组合物重量的约10wt％或更少(例如，约7wt％或更少、约6wt％或更少、或约5wt％或更少)。例如，所述药物组合物包含约1wt％至约10wt％(例如，约1.5wt％至约7.5wt％、或约2.5wt％至约6wt％)的崩解剂(按所述组合物的重量计)。在另一个实施例中，所述药物组合物包含约10wt％或更少(例如，7wt％或更少、6wt％或更少、或5wt％或更少)的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)。在另一个实施例中，所述药物组合物包含约1wt％至约10wt％(例如，约1.5wt％至约7.5wt％、或约2.5wt％至约6wt％)的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)。在有些实施例中，所述药物组合物包含约0.1％至约10wt％(例如，约0.5wt％至约7.5wt％、或约1.5wt％至约6wt％)的崩解剂(按所述组合物的重量计)。在其它实施例中，所述药物组合物包含约0.5wt％至约10wt％(例如，约1.5wt％至约7.5wt％、或约2.5wt％至约6wt％)的崩解剂(按所述组合物的重量计)。
可用于本发明的表面活性剂会增加所述药物组合物的溶解度，且与所述药物组合物的成分相容，即，它们基本上不减小所述药物组合物的化学稳定性、物理稳定性、硬度或生物活性。示例性的表面活性剂包括：月桂基硫酸钠(SLS)、硬脂酰富马酸钠(SSF)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯(例如，吐温TM)、它们的任意组合等。在一个实施方案中，所述药物组合物包含表面活性剂，其量占所述组合物重量的约10wt％或更少(例如，约5wt％或更少、约2wt％或更少、约1wt％或更少、约0.8wt％或更少、或约0.6wt％或更少)。例如，所述药物组合物包括约10wt％至约0.1wt％(例如，约5wt％至约0.2wt％、或约2wt％至约0.3wt％)的表面活性剂(按所述组合物的重量计)。在另一个实施例中，所述药物组合物包含10wt％或更少(例如，约5wt％或更少、约2wt％或更少、约1wt％或更少、约0.8wt％或更少、或约0.6wt％或更少)的月桂基硫酸钠(按所述组合物的重量计)。在另一个实施例中，所述药物组合物包含约10wt％至约0.1wt％(例如，约5wt％至约0.2wt％、或约2wt％至约0.3wt％)的月桂基硫酸钠(按所述组合物的重量计)。
可用于本发明的粘合剂会增加所述药物组合物的片剂强度，且与所述药物组合物的成分相容，即，它们基本上不减小所述药物组合物的化学稳定性、物理稳定性或生物活性。示例性的粘合剂包括：微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、玉米(玉蜀黍)淀粉、改性纤维素(例如，羟甲基纤维素)或它们的任意组合。在一个实施方案中，所述药物组合物包含粘合剂，其量占所述组合物重量的至少约1wt％(例如，至少约10wt％、至少约15wt％、至少约20wt％、或至少约22wt％)。例如，所述药物组合物包含约5wt％至约50wt％(例如，约10wt％至约45wt％、或约20wt％至约45wt％)的粘合剂(按所述组合物的重量计)。在另一个实施例中，所述药物组合物包含至少约1wt％(例如，至少约10wt％、至少约15wt％、至少约20wt％、或至少约22wt％)的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)。在另一个实施例中，所述药物组合物包含约5wt％至约50wt％(例如，约10wt％至约45wt％、或约20wt％至约45wt％)的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)。
可用于本发明的助流剂会增加所述药物组合物的流动性质，且与所述药物组合物的成分相容，即，它们基本上不减小所述药物组合物的溶解度、硬度、化学稳定性、物理稳定性或生物活性。示例性的助流剂包括：胶体二氧化硅、滑石粉或它们的组合。在一个实施方案中，所述药物组合物包含助流剂，其量占所述组合物重量的2wt％或更少(例如，1.75wt％、1.25wt％或更少、或1.00wt％或更少)。例如，所述药物组合物包含约2wt％至约0.05wt％(例如，约1.5wt％至约0.07wt％、或约1.0wt％至约0.09wt％)的助流剂(按所述组合物的重量计)。在另一个实施例中，所述药物组合物包含2wt％或更少(例如，1.75wt％、1.25wt％或更少、或1.00wt％或更少)的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)。在另一个实施例中，所述药物组合物包含约2wt％至约0.05wt％(例如，约1.5wt％至约0.07wt％、或约1.0wt％至约0.09wt％)的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)。
可用于本发明的润滑剂会改善压制的药物组合物在模压机中的压制和射出，且与所述药物组合物的成分相容，即，它们基本上不减小所述药物组合物的溶解度、硬度或生物活性。示例性的润滑剂包括：硬脂酸镁、硬脂酸(三硬脂酸甘油酯)、氢化油、硬脂酰富马酸钠或它们的任意组合。在一个实施方案中，所述药物组合物包含润滑剂，其量占所述组合物重量的2wt％或更少(例如，1.75wt％、1.25wt％或更少、或1.00wt％或更少)。例如，所述药物组合物包含约2wt％至约0.10wt％(例如，约1.5wt％至约0.15wt％、或约1.3wt％至约0.30wt％)的润滑剂(按所述组合物的重量计)。在另一个实施例中，所述药物组合物包含2wt％或更少(例如，1.75wt％、1.25wt％或更少、或1.00wt％或更少)的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在另一个实施例中，所述药物组合物包含约2wt％至约0.10wt％(例如，约1.5wt％至约0.15wt％、或约1.3wt％至约0.30wt％)的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。
本发明的药物组合物可以任选地包含一种或多种着色剂、矫味剂和/或芳香剂，以增强所述组合物的视觉吸引力、味觉和/或气味。合适的着色剂、矫味剂或芳香剂与所述药物组合物的成分相容，即，它们基本上不减小所述药物组合物的溶解度、化学稳定性、物理稳定性、硬度或生物活性。在一个实施方案中，所述药物组合物包含着色剂、矫味剂和/或芳香剂。例如，所述药物组合物包含小于约1wt％(例如，小于约0.75wt％、或小于约0.5wt％)的每种任选成分，即，着色剂、矫味剂和/或芳香剂(按所述组合物的重量计)。在另一个实施例中，所述药物组合物包含小于约1wt％(例如，小于约0.75wt％、或小于约0.5wt％)的着色剂。在另一个实施例中，所述药物组合物包含小于约1wt％(例如，小于约0.75wt％、或小于约0.5wt％)的蓝色着色剂(例如，FD&C Blue#1和/或FD&C Blue#2铝色淀，可从宾夕法尼亚州的Colorcon，Inc.of West Point公司购得)。
在某些实施方案中，可以将所述药物组合物制成片剂，可以用着色剂包衣所述片剂，并任选地使用合适的墨水用图形、其它图像和/或文字进行标记。在其它实施方案中，可以将所述药物组合物制成片剂，可以用着色剂包衣所述片剂，上蜡，并任选地使用合适的墨水用图形、其它图像和/或文字进行标记。合适的着色剂和墨水与所述药物组合物的成分相容，即，它们基本上不减小所述药物组合物的溶解度、化学稳定性、物理稳定性、硬度或生物活性。所述合适的着色剂和墨水可以是任意颜色，且是基于水的或基于溶剂的。在一个实施方案中，用着色剂包衣由所述药物组合物制成的片剂，然后使用合适的墨水用图形、其它图像和/或文字进行标记。例如，包含本文所述药物组合物的片剂可以被约3wt％(例如，小于约6wt％、或小于约4wt％)的包含着色剂的薄膜包衣包裹。可以用图形和文字标记所述着色的片剂，所述图形和文字使用合适的墨水指示片剂中活性成分的强度。在另一个实施例中，包含本文所述药物组合物的片剂可以被约3wt％(例如，小于约6wt％、或小于约4wt％)的包含蓝色着色剂(例如，OPADRY
Figure BDA0000144508940000431
II，可从宾夕法尼亚州的Colorcon，Inc.of West Point公司购得)的薄膜包衣包裹。可以用图形和文字标记所述着色的片剂，所述图形和文字使用黑色墨水(例如，Opacode
Figure BDA0000144508940000432
WB，可从宾夕法尼亚州的Colorcon，Inc.of West Point公司购得)指示片剂中活性成分的强度。在另一个实施方案中，用着色剂包衣由所述药物组合物制成的片剂，上蜡，然后使用合适的墨水用图形、其它图像和/或文字进行标记。例如，包含本文所述药物组合物的片剂可以被约3wt％(例如，小于约6wt％、或小于约4wt％)的包含着色剂的薄膜包衣包裹。可以用巴西棕榈蜡粉末将着色的片剂上蜡，所述巴西棕榈蜡粉末的重量占起始片芯重量的约0.01％w/w。可以用图形和文字标记所述上蜡的片剂，所述图形和文字使用合适的墨水指示片剂中活性成分的强度。在另一个实施例中，包含本文所述药物组合物的片剂可以被约3wt％(例如，小于约6wt％、或小于约4wt％)的包含蓝色着色剂(例如，OPADRYII，可从宾夕法尼亚州的Colorcon，Inc.of West Point公司购得)的薄膜包衣包裹。可以用巴西棕榈蜡粉末将着色的片剂上蜡，所述巴西棕榈蜡粉末的重量占起始片芯重量的约0.01％w/w。可以用图形和文字标记所述上蜡的片剂，所述图形和文字使用黑色墨水(例如，Opacode
Figure BDA0000144508940000442
S-1-17823，一种基于溶剂的墨水，可从宾夕法尼亚州的Colorcon，Inc.ofWest Point公司购得)指示片剂中活性成分的强度。
一种示例性的药物组合物包含：约5wt％至约50wt％(例如，约5wt％至约25wt％、约15wt％至约40wt％、或约30wt％至约50wt％)的固体分散体(按所述组合物的重量计)，所述固体分散体包含占所述分散体重量的约40wt％至约60wt％的基本上无定形的化合物1和占所述分散体重量的约60wt％至约40wt％的聚合物；约25wt％至约50wt％的填充剂；约1wt％至约10wt％的崩解剂；约2wt％至约0.3wt％的表面活性剂；约5wt％至约50wt％的粘合剂；约2wt％至约0.05wt％的助流剂；和约2wt％至约0.1wt％的润滑剂。或者，所述药物组合物包含：约5wt％至约50wt％(例如，约5wt％至约25wt％、约15wt％至约40wt％、或约30wt％至约50wt％)的固体分散体(按所述组合物的重量计)，所述固体分散体包含占所述分散体重量的约40wt％至约60wt％的无定形化合物1和占所述分散体重量的约60wt％至约40wt％的聚合物；约25wt％至约50wt％的填充剂；约1wt％至约10wt％的崩解剂；约2wt％至约0.3wt％的表面活性剂；约5wt％至约50wt％的粘合剂；约2wt％至约0.05wt％的助流剂；和约2wt％至约0.1wt％的润滑剂。
另一种示例性的药物组合物包含：约5wt％至约50wt％(例如，约5wt％至约25wt％、约15wt％至约40wt％、或约30wt％至约50wt％)的固体分散体(按所述组合物的重量计)，所述固体分散体包含占所述分散体重量的约70wt％至约90wt％的基本上无定形的化合物1和占所述分散体重量的约30wt％至约10wt％的聚合物；约25wt％至约50wt％的填充剂；约1wt％至约10wt％的崩解剂；约2wt％至约0.3wt％的表面活性剂；约5wt％至约50wt％的粘合剂；约2wt％至约0.05wt％的助流剂；和约2wt％至约0.1wt％的润滑剂。或者，所述药物组合物包含约5wt％至约50wt％(例如，约5wt％至约25wt％、约15wt％至约40wt％、或约30wt％至约50wt％)的固体分散体(按所述组合物的重量计)，所述固体分散体包含占所述分散体重量的约70wt％至约90wt％的无定形化合物1和占所述分散体重量的约30wt％至约10wt％的聚合物；约25wt％至约50wt％的填充剂；约1wt％至约10wt％的崩解剂；约2wt％至约0.3wt％的表面活性剂；约5wt％至约50wt％的粘合剂；约2wt％至约0.05wt％的助流剂；和约2wt％至约0.1wt％的润滑剂。
本发明的一种药物组合物包含：约15wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约50wt％的基本上无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约49.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约35wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约43wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约5wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.125wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约0.5wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。或者，本发明的药物组合物包含：约15wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约50wt％的无定形化合物1(按所述分散体的重量计)、约49.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约35wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约43wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约5wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.125wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约0.5wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。
本发明的另一种药物组合物包含：约31wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约50wt％的基本上无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约49.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约25wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约38wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约5wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.125wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约0.5wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。或者，本发明的药物组合物包含约31wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约50wt％的无定形化合物1(按所述分散体的重量计)、约49.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约25wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约38wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约5wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.125wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约0.5wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。
本发明的另一种药物组合物包含：约40wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的PVP/VA(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约27wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约27wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约1wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)和约0.4wt％的着色剂(按所述组合物的重量计)。或者，本发明的药物组合物包含约40wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的无定形化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的PVP/VA(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约27wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约27wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约1wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)和约0.4wt％的着色剂(按所述组合物的重量计)。
本发明的另一种药物组合物包含：约40wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约27wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约27wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约1wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)和约0.4wt％的着色剂(按所述组合物的重量计)。或者，本发明的药物组合物包含约40wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的无定形化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约27wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约27wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约1wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)和约0.4wt％的着色剂(按所述组合物的重量计)。
在本发明的另一种药物组合物中包含约34.5wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约1wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。
在本发明的其它药物组合物中，具有9.5Kp±15％的硬度的囊片形的药物片剂组合物包含：约34wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约1wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些实施方案中，所述囊片形的药物片剂含有150mg化合物1。在某些实施方案中，所述囊片形的药物片剂含有100mg化合物1。
在本发明的另一种药物组合物中，具有11Kp±20％的初始硬度的囊片形的药物片剂组合物包含：约40wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约1wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些实施方案中，所述囊片形的药物片剂含有150mg化合物1。
在本发明的另一种药物组合物中，具有11Kp±20％的初始硬度的囊片形的药物片剂组合物包含：约34.1wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30.4wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约1wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些方面，所述囊片形的药物片剂组合物含有100mg化合物1。在其它方面，所述囊片形的药物片剂组合物包括着色剂包衣和印制的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，所述囊片形的药物片剂组合物包括蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000491
II包衣和基于水或溶剂的墨水图形或文字。在某些实施方案中，所述囊片形的药物片剂含有150mg化合物1。
在本发明的另一种药物组合物中，具有约6至16Kp的初始硬度的囊片形的药物片剂组合物包含：约34.1wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30.5wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30.4wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些方面，所述囊片形的药物片剂组合物含有100mg化合物1。在某些其它方面，所述囊片形的药物片剂组合物包含着色剂包衣、蜡包衣和印制的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，所述囊片形的药物片剂包括蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000492
II包衣和基于水或溶剂的墨水图形或文字。在某些情况下，所述着色剂包衣是蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000493
II。在某些情况下，所述蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在某些方面，印制的图形或文字所用的墨水是基于溶剂的墨水。在某些方面，所述囊片形的药物片剂组合物含有150mg化合物1。
在本发明的另一种药物组合物中，具有约9至21Kp的初始硬度的药物片剂组合物包含：约34.1wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30.5wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30.4wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些实施方案中，所述囊片形的药物片剂组合物含有150mg化合物1。在某些方面，所述囊片形的药物片剂组合物另外包含着色剂包衣、蜡包衣和印制的图形或文字。在某些情况下，所述片剂包括蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000501
II包衣和基于水或溶剂的墨水图形或文字。在其它情况下，所述蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在某些实施方案中，印制的图形或文字所用的墨水是基于溶剂的墨水。在某些方面，所述囊片形的药物片剂组合物含有100mg化合物1。
在本发明的其它药物组合物中，药物组合物包含：约34wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约1wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些实施方案中，所述药物组合物含有150mg化合物1。在其它实施方案中，所述药物组合物含有100mg化合物1。
在本发明的另一种药物组合物中，药物组合物包含：约40wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约1wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些实施方案中，所述药物组合物含有150mg化合物1。在其它实施方案中，所述药物组合物含有100mg化合物1。
在本发明的另一种药物组合物中，药物组合物包含：约34.1wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30.4wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约1wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些方面，所述药物组合物含有100mg化合物1。在其它实施方案中，所述药物组合物含有150mg化合物1。在其它方面，所述药物组合物形成为片剂组合物，其包括着色剂包衣和印制的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，所述药物片剂组合物包括蓝色OPADRYII包衣和基于水或溶剂的墨水图形或文字。
在本发明的另一种药物组合物中，药物组合物包含：约34.1wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30.5wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30.4wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些方面，所述药物片剂含有100mg化合物1。在其它实施方案中，所述药物组合物含有150mg化合物1。在某些其它方面，所述药物组合物形成为片剂，且包含着色剂包衣、蜡包衣和印制的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，所述药物片剂包括蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000512
II包衣和基于水或溶剂的墨水图形或文字。在某些情况下，所述着色剂包衣是蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000513
II。在某些情况下，所述蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在某些方面，印制的图形或文字所用的墨水是基于溶剂的墨水。
还应当指出，本发明的药物组合物可以加工成适合口服施用的片剂形式、胶囊形式或混悬液，或可以重构在水性溶剂(例如，去离子水或盐水)中，用于口服、静脉内或吸入(例如，喷雾器)给药。
本发明的另一个方面提供了一种由片剂组成的药物组合物，所述片剂包括CF增强剂API(例如，N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体分散体)和其它赋形剂(例如，填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、着色剂、润滑剂或它们的任意组合)，它们中的每一种如上所述和在下面的实施例中所述，其中所述片剂具有在约30分钟内至少约50％(例如，至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或至少约99％)的溶出度。在一个实施例中，所述药物组合物由片剂组成，所述片剂包括CF增强剂API(例如，化合物1的固体分散体)和其它赋形剂(例如，填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、着色剂、润滑剂或它们的任意组合)，它们中的每一种如上所述和在下面的实施例中所述，其中所述片剂具有在约30分钟内约50％至约100％(例如，约55％至约95％、或约60％至约90％)的溶出度。在另一个实施例中，所述药物组合物由片剂组成，所述片剂包含：固体分散体(该固体分散体包含基本上无定形的或无定形的化合物1和HPMCAS或PVP/VA)；以及，填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中所述片剂具有在约30分钟内至少约50％(例如，至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或至少约99％)的溶出度。在另一个实施例中，所述药物组合物由片剂组成，所述片剂包含：固体分散体(该固体分散体包含基本上无定形的或无定形的化合物1和HPMCAS或PVP/VA)；以及，填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中所述片剂具有在约30分钟内约50％至约100％(例如，约55％至约95％、或约60％至约90％)的溶出度。
在一个实施方案中，所述片剂包含固体分散体，该固体分散体包含：至少约25mg(例如，至少约30mg、至少约40mg、或至少约50mg)基本上无定形的或无定形的化合物1；和PVP/VA和SLS。在另一个实施方案中，所述片剂包含固体分散体，该固体分散体包含：至少约25mg(例如，至少约30mg、至少约40mg、至少约50mg、至少约100mg、或至少150mg)基本上无定形的或无定形的化合物1；和HPMCAS和SLS。
可以使用标准的美国药典II型仪器来测量溶出度，所述仪器采用溶解在900mL去离子水中的0.6％月桂基硫酸钠作为溶出介质，其在约37℃的温度以约50-75rpm搅拌。在所述仪器的每个试验管中测试单个实验片剂。还可以使用标准的美国药典II型仪器来测量溶出度，所述仪器采用溶解在900mL 50mM磷酸钠缓冲液(pH 6.8)中的0.7％月桂基硫酸钠作为溶出介质，其在约37℃的温度以约65rpm搅拌。在所述仪器的每个试验管中测试单个实验片剂。还可以使用标准的美国药典II型仪器来测量溶出度，所述仪器采用溶解在900mL 50mM磷酸钠缓冲液(pH 6.8)中的0.5％月桂基硫酸钠作为溶出介质，其在约37℃的温度以约65rpm搅拌。在所述仪器的每个试验管中测试单个实验片剂。
本发明的另一个方面提供了一种由片剂组成的药物组合物，所述片剂包含：CF增强剂API(例如，化合物1的固体分散体)和其它赋形剂(例如，填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、着色剂、润滑剂或它们的任意组合)，它们中的每一种如上所述和在下面的实施例中所述，其中所述片剂具有至少约5Kp的硬度。在一个实施例中，所述药物组合物由片剂组成，所述片剂包含CF增强剂API(例如，化合物1的固体分散体)和其它赋形剂(例如，填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、着色剂、润滑剂或它们的任意组合)，它们中的每一种如上所述和在下面的实施例中所述，其中所述片剂具有至少约5Kp(例如，至少约5.5、至少约6Kp或至少约7Kp)的硬度。
III.制备药物组合物的方法
本发明的另一个方面提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括：提供基本上无定形的或无定形的N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂的混合物，和将所述混合物压制成片剂，所述片剂具有在约30分钟内至少约50％的溶出度。
该混合物的每种成分如上所述和在下面的实施例中所述。此外，所述混合物可以包含如上所述的和在下面的实施例中所述的任选的添加剂，诸如一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和/或一种或多种芳香剂。并且，所述混合物中这些成分中的每一种(以及任意的任选添加剂)的相对浓度(例如，wt％)也如上所述和在下面的实施例中所述。可以顺序地或以任意加入组合提供构成混合物的成分；并且，可以以任意次序提供所述成分或所述成分的组合。在一个实施方案中，润滑剂是加入到混合物中的最后一种组分。
在一个实施方案中，所述混合物包含基本上无定形的化合物1的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂，其中这些成分中的每一种以粉末形式提供(例如，作为颗粒提供，通过光散射测得所述颗粒具有250μm或更小(例如，150μm或更小、100μm或更小、50μm或更小、45μm或更小、40μm或更小、或35μm或更小)的平均直径)。例如，所述混合物包含无定形化合物1的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂，其中这些成分中的每一种以粉末形式提供(例如，作为颗粒提供，通过光散射测得所述颗粒具有250μm或更小(例如，150μm或更小、100μm或更小、50μm或更小、45μm或更小、40μm或更小、或35μm或更小)的平均直径)。
在另一个实施方案中，所述混合物包含基本上无定形的化合物1的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂，其中这些成分中的每一种基本上不含有水。所述成分中的每一种包含小于5wt％(例如，小于2wt％、小于1wt％、小于0.75wt％、小于0.5wt％、或小于0.25wt％)的水(按照所述成分的重量计)。例如，所述混合物包含无定形化合物1的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂，其中这些成分中的每一种基本上不含有水。所述成分中的每一种包含小于5wt％(例如，小于2wt％、小于1wt％、小于0.75wt％、小于0.5wt％、或小于0.25wt％)的水(按照所述成分的重量计)。
在另一个实施方案中，如下将混合物压制成片剂：向模板(例如，模具)中填充混合物，并向混合物施加压力。这可以使用模压机或其它类似的仪器来实现。还应当指出，可以按如下所述来重复向模板中的混合物施加压力：在每次压制中使用相同的压力，或在所述压制中使用不同的压力。在另一个实施例中，使用模压机来压制混合物，所述模压机施加足够的压力来压制片剂，所述片剂具有在约30分钟时约50％、或更高(例如，在约30分钟时约55％、或更高，或在约30分钟时约60％、或更高)的溶出度。例如，使用模压机来压制混合物，以产生至少约5Kp(至少约5.5Kp、至少约6Kp、至少约7Kp、至少约11Kp、或至少21Kp)的片剂硬度。在某些情况下，压制混合物，以产生约6至21Kp的片剂硬度。
在某些实施方案中，包含本文所述药物组合物的片剂可以被占所述片剂重量的约3.0wt％的包含着色剂的薄膜包衣包裹。在某些情况下，用于包衣片剂的着色剂混悬液或溶液包含占着色剂混悬液或溶液重量的约20％w/w的固体。在其它情况下，可以用图形、其它图像或文字标记所述包衣的片剂。
在另一个实施方案中，所述制备药物组合物的方法包括：提供基本上无定形的化合物1的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂的混合物；混合所述混合物，直至所述混合物基本上均质，并如上所述和在下面的实施例中所述，将所述混合物压制成片剂。或者，所述制备药物组合物的方法包括：提供无定形化合物1的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂的混合物；混合所述混合物，直至所述混合物基本上均质，并如上所述和在下面的实施例中所述，将所述混合物压制成片剂。例如，使用手工混合、混合器、搅拌器、它们的任意组合等，通过搅拌、混合、摇动等，混合所述混合物。当顺序地加入成分或成分组合时，混合可以发生在：相继的加入之间，连续贯穿在成分加入过程中，在加入所有成分或成分组合以后，或它们的任意组合。混合所述混合物，直至其具有基本上均质的组成。
IV.药物制剂的给药
在另一个方面，本发明还提供了一种治疗患者的疾病或减轻患者的疾病严重程度的方法，该方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一，且所述疾病选自：囊性纤维化、哮喘、吸烟诱发的慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、鼻鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、由输精管先天性两侧缺失(CBAVD)导致的男性不育、轻度肺病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管水肿、脂质处理缺陷如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病如I细胞疾病/伪-赫尔勒病(pseudo-Hurler)、粘多糖累积病、山霍夫(Sandhof)/泰-萨病(Tay-Sachs)、II型克-纳综合征、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型聚糖病(Glycanosis)CDG、先天性甲状腺功能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神经生长性尿崩症、肾源性尿崩症、夏-马-图三氏综合征、Perlizaeus-Merzbacher病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、皮克病、几种聚谷氨酰胺神经障碍如亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和营养不良性肌强直、以及海绵样脑病如遗传性克雅病(由于朊病毒蛋白加工缺陷所致)、法布里病、Straussler-Scheinker综合征、慢性阻塞性肺病、干眼病或斯耶格伦病、骨质疏松症、骨质减少、骨愈合和骨生长(包括骨修复、骨再生、减少骨质吸收和增加骨沉积)、戈汉综合征、氯离子通道病变诸如先天性肌强直(Thomson和Becker形式)、III型巴特综合征、登特病、惊跳症(hyperekplexia)、癫痫、hyperekplexia、溶酶体贮积病、Angelman综合征和原发性纤毛运动障碍(PCD)，所述PCD是用于纤毛的结构和/或功能的遗传性疾病的术语，包括具有左右转位的PCD(也称作卡特金纳综合征)、没有左右转位的PCD和纤毛发育不良。
在某些实施方案中，所述方法包括治疗患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，所述方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一。在某些实施方案中，所述患者具有突变形式的人CFTR。在其它实施方案中，所述患者具有人CFTR的一种或多种下述突变：ΔF508、R117H和G551D。在一个实施方案中，所述方法包括治疗患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，所述患者具有人CFTR的ΔF508突变，所述方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一。在一个实施方案中，所述方法包括治疗患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，所述患者具有人CFTR的G551D突变，所述方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一。在一个实施方案中，所述方法包括治疗患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，所述患者具有在至少一个等位基因上的人CFTR的ΔF508突变，所述方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一。在一个实施方案中，所述方法包括治疗患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，所述患者具有在2个等位基因上的人CFTR的ΔF508突变，所述方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一。在一个实施方案中，所述方法包括治疗患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，所述患者具有在至少一个等位基因上的人CFTR的G551D突变，所述方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一。在一个实施方案中，所述方法包括治疗患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，所述患者具有在2个等位基因上的人CFTR的G551D突变，所述方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一。
在某些实施方案中，所述方法包括治疗患者的囊性纤维化或减轻其严重程度，所述方法包括给所述患者施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：约34.1wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30.5wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30.4wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些方面，所述药物组合物含有100mg化合物1。在其它实施方案中，所述药物组合物含有150mg化合物1。在某些其它方面，所述药物组合物形成为片剂，且包含着色剂包衣、蜡包衣和印制的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，所述药物片剂包括蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000571
II包衣和基于水或溶剂的墨水图形或文字。在某些情况下，所述着色剂包衣是蓝色OPADRYII。在某些情况下，所述蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在某些方面，印制的图形或文字所用的墨水是基于溶剂的墨水。
在某些实施方案中，所述方法包括减轻患者的囊性纤维化的严重程度，所述方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一。在某些实施方案中，所述患者具有突变形式的人CFTR。在其它实施方案中，所述患者具有人CFTR的一种或多种下述突变：ΔF508、R117H和G551D。在一个实施方案中，所述方法包括减轻患者的囊性纤维化的严重程度，所述患者具有人CFTR的ΔF508突变，所述方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一。在一个实施方案中，所述方法包括减轻患者的囊性纤维化的严重程度，所述患者具有人CFTR的G551D突变，所述方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一。在一个实施方案中，所述方法包括减轻患者的囊性纤维化的严重程度，所述患者具有在至少一个等位基因上的人CFTR的ΔF508突变，所述方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一。在一个实施方案中，所述方法包括减轻患者的囊性纤维化的严重程度，所述患者具有在2个等位基因上的人CFTR的ΔF508突变，所述方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一。在一个实施方案中，所述方法包括减轻患者的囊性纤维化的严重程度，所述患者具有在至少一个等位基因上的人CFTR的G551D突变，所述方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一。在一个实施方案中，所述方法包括减轻患者的囊性纤维化的严重程度，所述患者具有在2个等位基因上的人CFTR的G551D突变，所述方法包括：给所述患者施用本文定义的组合物之一。
在某些实施方案中，所述方法包括减轻患者的囊性纤维化的严重程度，所述方法包括给所述患者施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：约34.1wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30.5wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30.4wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些方面，所述药物组合物含有100mg化合物1。在其它实施方案中，所述药物组合物含有150mg化合物1。在某些其它方面，所述药物组合物形成为片剂，且包含着色剂包衣、蜡包衣和印制的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，所述药物片剂包括蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000591
II包衣和基于水或溶剂的墨水图形或文字。在某些情况下，所述着色剂包衣是蓝色OPADRYII。在某些情况下，所述蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在某些方面，印制的图形或文字所用的墨水是基于溶剂的墨水。
在某些方面，本发明提供了一种治疗或减轻患者的骨质疏松症的严重程度的方法，所述方法包括：给所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述治疗患者的骨质疏松症或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述治疗患者的骨质疏松症或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述治疗患者的骨质疏松症或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用本文所述的药物组合物。
在具体实施方案中，所述治疗患者的骨质疏松症或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：约34.1wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30.5wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30.4wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些方面，所述药物组合物含有100mg化合物1。在其它实施方案中，所述药物组合物含有150mg化合物1。在某些其它方面，所述药物组合物形成为片剂，且包含着色剂包衣、蜡包衣和印制的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，所述药物片剂包括蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000601
II包衣和基于水或溶剂的墨水图形或文字。在某些情况下，所述着色剂包衣是蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000602
II。在某些情况下，所述蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在某些方面，印制的图形或文字所用的墨水是基于溶剂的墨水。
在某些方面，本发明提供了一种治疗患者的骨质减少或减轻其严重程度的方法，所述方法包括：给所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述治疗患者的骨质减少或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述治疗患者的骨质减少或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用无定形的化合物1。
在某些实施方案中，所述治疗患者的骨质减少或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用本文所述的药物组合物。
在具体实施方案中，所述治疗患者的骨质减少或减轻其严重程度的方法包括给所述患者施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：约34.1wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30.5wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30.4wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些方面，所述药物组合物含有100mg化合物1。在其它实施方案中，所述药物组合物含有150mg化合物1。在某些其它方面，所述药物组合物形成为片剂，且包含着色剂包衣、蜡包衣和印制的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，所述药物片剂包括蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000603
II包衣和基于水或溶剂的墨水图形或文字。在某些情况下，所述着色剂包衣是蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000611
II。在某些情况下，所述蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在某些方面，印制的图形或文字所用的墨水是基于溶剂的墨水。
在某些方面，本发明提供了一种患者的骨愈合和/或骨修复的方法，所述方法包括：给所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述患者的骨愈合和/或骨修复的方法包括：给所述患者施用基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述患者的骨愈合和/或骨修复的方法包括：给所述患者施用无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述患者的骨愈合和/或骨修复的方法包括：给所述患者施用本文所述的药物组合物。
在具体实施方案中，所述患者的骨愈合和/或骨修复的方法包括给所述患者施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：约34.1wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30.5wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30.4wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些方面，所述药物组合物含有100mg化合物1。在其它实施方案中，所述药物组合物含有150mg化合物1。在某些其它方面，所述药物组合物形成为片剂，且包含着色剂包衣、蜡包衣和印制的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，所述药物片剂包括蓝色OPADRYII包衣和基于水或溶剂的墨水图形或文字。在某些情况下，所述着色剂包衣是蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000613
II。在某些情况下，所述蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在某些方面，印制的图形或文字所用的墨水是基于溶剂的墨水。
在某些方面，本发明提供了一种减少患者的骨质吸收的方法，所述方法包括：给所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述减少患者的骨质吸收的方法包括：给所述患者施用基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述减少患者的骨质吸收的方法包括：给所述患者施用无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述减少患者的骨质吸收的方法包括：给所述患者施用本文所述的药物组合物。
在具体实施方案中，所述减少患者的骨质吸收的方法包括给所述患者施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：约34.1wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30.5wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30.4wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些方面，所述药物组合物含有100mg化合物1。在其它实施方案中，所述药物组合物含有150mg化合物1。在某些其它方面，所述药物组合物形成为片剂，且包含着色剂包衣、蜡包衣和印制的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，所述药物片剂包括蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000621
II包衣和基于水或溶剂的墨水图形或文字。在某些情况下，所述着色剂包衣是蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000622
II。在某些情况下，所述蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在某些方面，印制的图形或文字所用的墨水是基于溶剂的墨水。
在某些方面，本发明提供了一种增加患者的骨沉积的方法，所述方法包括：给所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述增加患者的骨沉积的方法包括：给所述患者施用基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述增加患者的骨沉积的方法包括：给所述患者施用无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述增加患者的骨沉积的方法包括：给所述患者施用本文所述的药物组合物。
在具体实施方案中，所述增加患者的骨沉积的方法包括给所述患者施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：约34.1wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30.5wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30.4wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些方面，所述药物组合物含有100mg化合物1。在其它实施方案中，所述药物组合物含有150mg化合物1。在某些其它方面，所述药物组合物形成为片剂，且包含着色剂包衣、蜡包衣和印制的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，所述药物片剂包括蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000631
II包衣和基于水或溶剂的墨水图形或文字。在某些情况下，所述着色剂包衣是蓝色OPADRYII。在某些情况下，所述蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在某些方面，印制的图形或文字所用的墨水是基于溶剂的墨水。
在某些方面，本发明提供了一种治疗患者的慢性阻塞性肺病(COPD)或减轻其严重程度的方法，所述方法包括：给所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述治疗患者的慢性阻塞性肺病或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述治疗患者的慢性阻塞性肺病或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述治疗患者的慢性阻塞性肺病或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用本文所述的药物组合物。
在具体实施方案中，所述治疗患者的慢性阻塞性肺病或减轻其严重程度的方法包括给所述患者施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：约34.1wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30.5wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30.4wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些方面，所述药物组合物含有100mg化合物1。在其它实施方案中，所述药物组合物含有150mg化合物1。在某些其它方面，所述药物组合物形成为片剂，且包含着色剂包衣、蜡包衣和印制的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，所述药物片剂包括蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000641
II包衣和基于水或溶剂的墨水图形或文字。在某些情况下，所述着色剂包衣是蓝色OPADRYII。在某些情况下，所述蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在某些方面，印制的图形或文字所用的墨水是基于溶剂的墨水。
在某些方面，本发明提供了一种治疗患者的吸烟诱发的慢性阻塞性肺病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括：给所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述治疗患者的吸烟诱发的慢性阻塞性肺病或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述治疗患者的吸烟诱发的慢性阻塞性肺病或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述治疗患者的吸烟诱发的慢性阻塞性肺病或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用本文所述的药物组合物。
在具体实施方案中，所述治疗患者的吸烟诱发的慢性阻塞性肺病或减轻其严重程度的方法包括给所述患者施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：约34.1wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30.5wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30.4wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些方面，所述药物组合物含有100mg化合物1。在其它实施方案中，所述药物组合物含有150mg化合物1。在某些其它方面，所述药物组合物形成为片剂，且包含着色剂包衣、蜡包衣和印制的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，所述药物片剂包括蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000651
II包衣和基于水或溶剂的墨水图形或文字。在某些情况下，所述着色剂包衣是蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000652
II。在某些情况下，所述蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在某些方面，印制的图形或文字所用的墨水是基于溶剂的墨水。
在某些方面，本发明提供了一种治疗患者的慢性支气管炎或减轻其严重程度的方法，所述方法包括：给所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述治疗患者的慢性支气管炎或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述治疗患者的慢性支气管炎或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述治疗患者的慢性支气管炎或减轻其严重程度的方法包括：给所述患者施用本文所述的药物组合物。
在具体实施方案中，所述治疗患者的慢性支气管炎或减轻其严重程度的方法包括给所述患者施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：约34.1wt％的固体分散体(按所述组合物的重量计)，其中所述分散体包含约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1(按所述分散体的重量计)、约19.5wt％的HPMCAS(按所述分散体的重量计)和约0.5wt％的SLS(按所述分散体的重量计)；约30.5wt％的微晶纤维素(按所述组合物的重量计)；约30.4wt％的乳糖(按所述组合物的重量计)；约3wt％的交联羧甲纤维素钠(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的SLS(按所述组合物的重量计)；约0.5wt％的胶体二氧化硅(按所述组合物的重量计)；和约1wt％的硬脂酸镁(按所述组合物的重量计)。在某些方面，所述药物组合物含有100mg化合物1。在其它实施方案中，所述药物组合物含有150mg化合物1。在某些其它方面，所述药物组合物形成为片剂，且包含着色剂包衣、蜡包衣和印制的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，所述药物片剂包括蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000661
II包衣和基于水或溶剂的墨水图形或文字。在某些情况下，所述着色剂包衣是蓝色OPADRY
Figure BDA0000144508940000662
II。在某些情况下，所述蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在某些方面，印制的图形或文字所用的墨水是基于溶剂的墨水。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约1mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约5mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约15mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约25mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约50mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约75mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约100mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约150mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约250mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天2次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约1mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天2次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约5mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天2次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约15mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天2次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约25mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天2次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约50mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天2次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约75mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天2次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约100mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天2次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约150mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天2次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约250mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每12小时1次地给患者口服施用。所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约1mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每12小时1次地给患者口服施用。所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约5mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每12小时1次地给患者口服施用。所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约15mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每12小时1次地给患者口服施用。所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约25mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每12小时1次地给患者口服施用。所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约50mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每12小时1次地给患者口服施用。所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约75mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每12小时1次地给患者口服施用。所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约100mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每12小时1次地给患者口服施用。所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约150mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每12小时1次地给患者口服施用。所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约250mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
在本发明的其它方面，每24小时1次地给患者口服施用本文所述药物组合物。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约15mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约25mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约50mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约75mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约100mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约150mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天1次地给患者口服施用，所述组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至少约250mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含药物组合物，所述药物组合物含有：基本上无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，它们中的每一种如上所述和在下面的实施例中所述，其中所述固体分散体包含至多约1mg(例如，约0.5mg、约0.75mg或约1mg)基本上无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含药物组合物，所述药物组合物含有：基本上无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，它们中的每一种如上所述和在下面的实施例中所述，其中所述固体分散体包含至多约5mg(例如，约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg或约5mg)基本上无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含药物组合物，所述药物组合物含有：基本上无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，它们中的每一种如上所述和在下面的实施例中所述，其中所述固体分散体包含至少15mg(例如，至少25mg、至少35mg、至少40mg、或至少45mg)基本上无定形的化合物1。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约15mg基本上无定形的或无定形的化合物1；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约25mg基本上无定形的或无定形的化合物1；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约50mg基本上无定形的或无定形的化合物1；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约75mg基本上无定形的或无定形的化合物1；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约100mg基本上无定形的或无定形的化合物1；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约150mg基本上无定形的或无定形的化合物1；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约250mg基本上无定形的或无定形的化合物1；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约25mg基本上无定形的或无定形的化合物1和PVP/VA；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约50mg基本上无定形的或无定形的化合物1和PVP/VA；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约75mg基本上无定形的或无定形的化合物1和PVP/VA；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约100mg基本上无定形的或无定形的化合物1和PVP/VA；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约150mg基本上无定形的或无定形的化合物1和PVP/VA；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约250mg基本上无定形的或无定形的化合物1和PVP/VA；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约25mg基本上无定形的或无定形的化合物1和HPMCAS；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约15mg基本上无定形的或无定形的化合物1和HPMCAS；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约50mg基本上无定形的或无定形的化合物1和HPMCAS；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约75mg基本上无定形的或无定形的化合物1和HPMCAS；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约100mg基本上无定形的或无定形的化合物1和HPMCAS；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约150mg基本上无定形的或无定形的化合物1和HPMCAS；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种施用药物组合物的方法，所述方法包括给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含：
a.固体分散体，该固体分散体包含约250mg基本上无定形的或无定形的化合物1和HPMCAS；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.粘合剂；
f.助流剂；和
g.润滑剂。
在某些实施方案中，本发明提供了每天1次口服施用本文所述的药物组合物的方法。在其它实施方案中，本发明提供了每天2次口服施用本文所述的药物组合物的方法。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含至少约25mg基本上无定形的或无定形的化合物1。在某些实施方案中，每天1次地将所述片剂口服施用给患者。在另一个方法中，所述施用包括每天2次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体含有至少约25mg基本上无定形的或无定形的化合物1。可用于该方法中的某些片剂包含固体分散体，该固体分散体含有至少约50mg基本上无定形的或无定形的化合物1。在另一个方法中，所述施用包括每天2次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体含有至少约50mg基本上无定形的或无定形的化合物1。可用于该方法中的某些片剂包含固体分散体，该固体分散体含有至少约75mg基本上无定形的或无定形的化合物1。在另一个方法中，所述施用包括每天2次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体含有至少约75mg基本上无定形的或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含至少约100mg基本上无定形的或无定形的化合物1。在某些实施方案中，每天1次地将所述片剂口服施用给患者。在另一个方法中，所述施用包括每天2次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体含有至少约100mg基本上无定形的或无定形的化合物1。可用于该方法中的其它片剂包含固体分散体，该固体分散体含有至少约150mg基本上无定形的或无定形的化合物1。在另一个方法中，所述施用包括每天2次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体含有至少约150mg基本上无定形的或无定形的化合物1。在另一个方法中，所述施用包括每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体含有至少约250mg基本上无定形的或无定形的化合物1。在另一个方法中，所述施用包括每天1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体含有至少约250mg基本上无定形的或无定形的化合物1。在另一个方法中，所述施用包括每天2次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体含有至少约250mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
在一个实施方案中，所述施用药物组合物的方法包括每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含药物组合物，所述药物组合物含有无定形化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，它们中的每一种如上所述和在下面的实施例中所述，其中所述固体分散体包含至少15mg(例如，至少25mg、至少35mg、至少40mg、或至少45mg)基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，所述施用药物组合物的方法包括每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含药物组合物，所述药物组合物含有基本上无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含约30mg至约300mg(例如，约40mg至约280mg、或约45mg至约260mg、或约50mg至约200mg)基本上无定形的化合物1。或者，所述施用药物组合物的方法包括每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含药物组合物，所述药物组合物含有无定形化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含约30mg至约300mg(例如，约40mg至约280mg、或约45mg至约260mg、或约50mg至约200mg)无定形化合物1。
在另一个实施方案中，所述施用药物组合物的方法包括每天1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含药物组合物，所述药物组合物含有化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，它们中的每一种如上所述和在下面的实施例中所述，其中所述固体分散体包含至少15mg(例如，至少25mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少75mg、至少约100mg、至少约150mg、或至少250mg)基本上无定形的化合物1或无定形的化合物1。例如，所述施用药物组合物的方法包括每天1次地给患者口服施用一个片剂，所述片剂包含药物组合物，所述药物组合物含有化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含至少75mg(例如，至少100mg、至少125mg、至少140mg、至少150mg、或至少250mg)基本上无定形的化合物1或无定形的化合物1。在另一个实施例中，所述施用药物组合物的方法包括每天1次地给患者口服施用多个片剂(例如，2片、3片、4片或5片)，其中每个片剂包含药物组合物，所述药物组合物包含基本上无定形的化合物1或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含至少15mg(例如，至少25mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少75mg、至少约150mg、或至少250mg)基本上无定形的化合物1或无定形的化合物1。
在另一个实施方案中，所述施用药物组合物的方法包括每天2次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含药物组合物，所述药物组合物含有化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，它们中的每一种如上所述和在下面的实施例中所述，其中所述固体分散体包含至少15mg(例如，至少25mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少75mg、至少约150mg、或至少250mg)基本上无定形的化合物1或无定形的化合物1。例如，所述施用药物组合物的方法包括每天2次地给患者口服施用一个片剂，所述片剂包含药物组合物，所述药物组合物含有化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含至少75mg(例如，至少100mg、至少125mg、至少140mg、至少150mg、或至少250mg)基本上无定形的化合物1或无定形的化合物1。在另一个实施例中，所述施用药物组合物的方法包括每天2次地给患者口服施用多个片剂(例如，2片、3片、4片或5片)，其中每个片剂包含药物组合物，所述药物组合物包含基本上无定形的化合物1或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含至少15mg(例如，至少25mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少75mg、至少约150mg、或至少250mg)基本上无定形的化合物1或无定形的化合物1。
应当指出，本发明的施用方法可以任选地包括：口服饮料(水、奶等)、食品和/或包括其它API的其它药物组合物。当施用方法包括口服施用饮料(水、奶等)、食品(包括标准的高脂肪高热量CF膳食或零食)和/或包括其它API的其它药物组合物时，饮料、食品和/或其它API的口服施用可以如下发生：与片剂的口服施用同时进行，在片剂的口服施用之前，和/或在片剂施用之后。例如，在一个实施例中，所述施用药物组合物的方法包括每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含药物组合物，所述药物组合物含有基本上无定形的化合物1或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂和第二种API。在另一个实施例中，所述施用药物组合物的方法包括：每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含药物组合物，所述药物组合物包含基本上无定形的化合物1或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含至少15mg(例如，至少25mg、至少35mg、至少45mg、或至少50mg)基本上无定形的化合物1或无定形的化合物1，和每天至少1次地给患者口服施用包含第二种API的第二种药物组合物。在其它实施例中，所述施用药物组合物的方法包括每12小时给患者口服施用至少一个包含本文所述药物组合物的片剂，其中在摄入高脂肪、高热量CF膳食或零食后约30分钟，施用所述片剂。
还应当理解，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用于联合治疗中，即，所述化合物和药学上可接受的组合物可以与一种或多种其它所需的治疗剂或医疗方法同时地、在其前或在其后施用。在组合方案中施用的疗法(治疗剂或方法)的特定组合，要考虑期望的治疗剂和/或方法与要达到的期望治疗效果之间的相容性。还应当理解，施用的疗法可以对相同疾病产生期望的效果(例如，本发明的化合物可以与治疗相同疾病的另一种药物并存地施用)，或者它们可以产生不同的效果(例如控制任何不良反应)。如本文使用的通常施用以治疗或预防特定疾病或病症的额外的治疗剂被称为“适合于要治疗的疾病或病症”。
在一个实施方案中，所述额外的治疗剂选自：溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、除了本发明化合物1以外的CFTR调节剂或营养剂。
在一个实施方案中，所述额外的治疗剂是抗生素。本文使用的示例性的抗生素包括：妥布霉素(包括妥布霉素吸入粉末(TIP))、阿奇霉素、氨曲南(包括氨曲南的气雾化形式)、阿米卡星(包括其脂质体制剂)、环丙沙星(包括适合通过吸入给药的制剂)、左氟沙星(包括其气雾化制剂)和两种抗生素(例如，磷霉素和妥布霉素)的组合。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂是溶粘蛋白剂。本文使用的示例性的溶粘蛋白剂包括阿法链道酶(Pulmozyme
Figure BDA0000144508940000831
)。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂是支气管扩张剂。示例性的支气管扩张剂包括：沙丁胺醇、硫酸间羟异丙肾上腺素、醋酸吡布特罗、沙美特罗或硫酸特布他林。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂可有效地恢复肺气道表面液体。这样的药剂会改善盐进出细胞的运动，使肺气道中的粘液更多地水合，从而更容易地清除。示例性的这类药物包括：高张生理盐水、地纽福索钠([[(3S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基]甲氧基-羟基磷酰基][[[(2R，3S，4R，5R)-5-(2，4-二氧代嘧啶-1-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲氧基-羟基磷酰基]氧基-羟基磷酰基]磷酸氢盐)或bronchitol(甘露醇的吸入制剂)。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂是抗炎剂，即，可以减轻肺中的炎症的药物。可用于本文中的示例性的这类药物包括：布洛芬、二十二碳六烯酸(DHA)、西地那非、谷胱甘肽吸入剂、吡格列酮、羟氯喹或辛伐他汀。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂是除了化合物1以外的CFTR调节剂，即，具有调节CFTR活性的作用的药物。示例性的这类药物包括：ataluren(“PTC124”；3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸)、西那普肽、兰考韦泰(lancovutide)、地来司他(一种人重组中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂)，cobiprostone(7-{(2R，4aR，5R，7aR)-2-[(3S)-1，1-二氟-3-甲基戊基]-2-羟基-6-氧代八氢环戊[b]吡喃-5-基}庚酸)或(3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂是(3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。
在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂是营养剂。示例性的这类药物包括：胰脂肪酶(胰腺酶替换)，包括Pancrease
Figure BDA0000144508940000842
、Pancreacarb、Ultrase
Figure BDA0000144508940000844
或Creon
Figure BDA0000144508940000845
、Liprotomase
Figure BDA0000144508940000846
(以前叫Trizytek
Figure BDA0000144508940000847
)、Aquadeks、或谷胱甘肽吸入剂。在一个实施方案中，所述额外的营养剂是胰脂肪酶。
VI.实施例
为了可以更充分地理解本文描述的发明，阐述了以下实施例。应当理解，这些实施例仅仅用于例证目的，而不应解释为以任何方式限制本发明。
A.片剂的制备
中间体A
将根据90wt％MEK/10wt％去离子水的比例配制的甲乙酮(MEK)和去离子水的溶剂系统，加入到备有磁力搅拌器和热力循环的反应器中。向该溶剂系统中，根据49.5wt％醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯/0.5wt％月桂基硫酸钠(SLS)/50wt％N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的比例，加入醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯聚合物((HPMCAS)HG级，可从纽约州纽约市的Biddle Sawyer Corporation或日本东京的Shin-Etsu Chemical Co.购得)、月桂基硫酸钠(SLS)和N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺。得到的混合物含有20wt％溶解的固体。在下表A1中，列出了用于制备该混合物的成分的实际量和溶剂量：
表A1：中间体A的固体喷雾分散成分
Figure BDA0000144508940000851
在室温混合该混合物，直至它成为基本上均质的，且所有组分基本上溶解。
根据表A2中的喷雾干燥参数，使用喷雾干燥器(具有延长室的NiroMobile Minor喷雾干燥器)，其备有1.3mm双流体雾化器，该雾化器位于离喷雾干燥罐的顶部大约5cm处。
表A2：用于制备中间体A的干燥喷雾工艺参数
  参数   值
  喷雾流速   10.5kg/小时
  进料流速   7kg/小时
  入口温度   ～105℃
  出口温度   40℃±5℃
  真空干燥器温度   55℃
  真空干燥时间   24小时
惯性旋风分离器从过程气体和溶剂蒸汽中分离出产物，过滤袋收集未被旋风分离器分离的细小颗粒。将得到的产物转移至真空盘架干燥器中进行干燥，以将残余溶剂降低至小于约5000ppm的水平，从而生成干燥的中间体A。
中间体B
在备有磁力搅拌器和热力循环的反应器中，将根据65wt％MEK/9wt％去离子水/26wt％丙酮的比例配制的MEK、去离子水和丙酮的溶剂系统加热至20-30℃的温度。向该溶剂系统中，根据19.5wt％PV/PVA-64/0.5wt％月桂基硫酸钠/80wt％N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的比例，加入乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮的共聚物(PVP/VA-64，可从中国上海市的Shanghai LiteChemical Technology Co.，Ltd.购得)、SLS和N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺。得到的混合物含有11.5wt％固体。在下表B1中，列出了用于制备该混合物的成分和溶剂的实际用量：
表B1：中间体B的固体喷雾分散成分
Figure BDA0000144508940000861
Figure BDA0000144508940000871
将该混合物维持在20-30℃的温度，并混合，直至它成为基本上均质的，且所有组分基本上溶解。
根据下表B2中列出的干燥喷雾工艺参数，在正常喷雾干燥模式下，使用喷雾干燥器(Niro Production Minor喷雾干燥器)，其备有压力喷嘴(Spray Systems Maximum Passage系列SK-MFP，其具有孔口尺寸72)。喷嘴位于离喷雾干燥罐顶部大约5cm处。
表B2：用于制备中间体B的干燥喷雾工艺参数
  参数   值
  进料压力   30-100巴
  进料流速   15-25Kg/小时
  入口温度   85-125℃
  出口温度   45-75℃
  真空干燥器温度   55℃±5℃
  真空干燥时间   24小时
高效旋风分离器从喷雾气体和溶剂蒸汽中分离出湿产物。将湿产物转移至真空盘架干燥器中进行干燥，以将残余溶剂降低至小于约5000ppm的水平，从而生成干燥的中间体B。
中间体C：
在备有磁力搅拌器和热力循环的反应器中，将根据90wt％MEK/10wt％去离子水的比例配制的MEK和去离子水的溶剂系统加热至20-30℃的温度。向该溶剂系统中，根据19.5wt％醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯/0.5wt％的SLS/80wt％N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的比例，加入醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯聚合物(HPMCAS)(HG级)、SLS和N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺。得到的混合物含有12.5wt％固体。在下表C1中，列出了用于制备该混合物的成分和溶剂的实际用量：
表C1：中间体C的固体喷雾分散成分
Figure BDA0000144508940000881
将该混合物维持在20-30℃的温度，并混合，直至它成为基本上均质的，且所有组分基本上溶解。
根据下表C2中列出的干燥喷雾工艺参数，在正常喷雾干燥模式下，使用喷雾干燥器(Niro Production Minor喷雾干燥器)，其备有压力喷嘴(Spray Systems Maximum Passage系列SK-MFP，其具有孔口尺寸72)。喷嘴位于离喷雾干燥罐顶部大约5cm处。
表C2：用于制备中间体C的干燥喷雾工艺参数
  参数   目标值
  进料压力   30-100巴
  进料流速   15-25Kg/小时
  入口温度   85-125℃
  出口温度   45-75℃
  真空干燥器温度   55℃(±5℃)
  真空干燥时间   24小时
高效旋风分离器从喷雾气体和溶剂蒸汽中分离出湿产物。将湿产物转移至真空盘架干燥器中进行干燥，以将残余溶剂降低至小于约5000ppm的水平，从而生成干燥的中间体C。
中间体D：
在备有磁力搅拌器和热力循环的反应器中，将根据90wt％MEK/10wt％去离子水的比例配制的MEK和去离子水的溶剂系统加热至20-30℃的温度。向该溶剂系统中，根据19.5wt％醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯/0.5wt％的SLS/80wt％N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的比例，加入醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯聚合物(HPMCAS)(HG级)、SLS和N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺。得到的混合物含有12.5wt％固体。在下表D1中，列出了用于制备该混合物的成分和溶剂的实际用量：
表D1：中间体D的固体喷雾分散成分
Figure BDA0000144508940000891
将该混合物维持在20-30℃的温度，并混合，直至它成为基本上均质的，且所有组分基本上溶解。
根据下表D2中列出的干燥喷雾工艺参数，在正常喷雾干燥模式下，使用喷雾干燥器(Niro Mobil Minor喷雾干燥器)，其备有1.0mm双流体喷嘴。
表D2：用于制备中间体D的干燥喷雾工艺参数
  参数   值
  喷雾比   1.5
  进料流速   4.5-5.0Kg/小时
  出口温度   60℃
  真空干燥器温度   55℃(±5℃)
  真空干燥时间   192小时
高效旋风分离器从喷雾气体和溶剂蒸汽中分离出湿产物。所述湿产物含有6.3％MEK和0.7％水，且具有7μm的平均粒度和0.23g/cc的堆密度。将湿产物转移至真空盘架干燥器中进行干燥，以将残余溶剂降低至小于约5000ppm的水平，从而生成干燥的中间体D。干燥的中间体D含有＜0.5％MEK和0.3％水。
中间体E：
在备有磁力搅拌器和热力循环的反应器中，将根据90wt％MEK/10wt％去离子水的比例配制的MEK和去离子水的溶剂系统加热至20-30℃的温度。向该溶剂系统中，根据19.5wt％醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯/0.5wt％的SLS/80wt％N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的比例，加入醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯聚合物(HPMCAS)(HG级)、SLS和N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺。得到的混合物含有10.5wt％固体。在下表E1中，列出了用于制备该混合物的成分和溶剂的实际用量：
表E1：中间体E的固体喷雾分散成分
  单位   一批次用量
  N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-Kg   43.93
  二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺
  HPMCAS        Kg   10.72
  SLS           Kg   0.2750
  总固体        Kg   54.93
  MEK           Kg   421.8
  水            Kg   46.90
  总溶剂        Kg   468.7
  总喷雾溶液重量Kg   523.6
将混合物的温度调节至30-45℃的范围，并混合，直至它成为基本上均质的，且所有组分基本上溶解。
根据下表E2中列出的干燥喷雾工艺参数，在正常喷雾干燥模式下，使用喷雾干燥器(Niro PSD4商业喷雾干燥器)，其备有压力喷嘴(SpraySystems Maximum Passage系列SK-MFP，其具有孔口/孔芯尺寸54/21，53/21或52/21)，所述压力喷嘴装有抗倒流帽(anti-bearding cap)。
表E2：用于制备中间体E的干燥喷雾工艺参数
  参数   值
  进料压力   20-40
  进料流速   90-160Kg/小时
  入口温度   75-125℃
  出口温度   35-55℃
  真空干燥器温度   80℃(±5℃)
  真空干燥时间   156小时
高效旋风分离器从喷雾气体和溶剂蒸汽中分离出湿产物。所述湿产物含有8.8-12.5wt％的MEK/水，且具有16-24μm的平均粒度和0.28-0.36g/cc的堆密度。将湿产物转移至350L不锈钢双锥形真空干燥器中进行干燥，以将残余溶剂降低至小于约5000ppm的水平，从而生成干燥的中间体E。干燥的中间体E含有＜0.3％MEK和0.8％水。
中间体F：
在备有磁力搅拌器和热力循环的反应器中，将根据90wt％MEK/10wt％去离子水的比例配制的MEK和去离子水的溶剂系统加热至20-30℃的温度。向该溶剂系统中，根据19.5wt％醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯/0.5wt％的SLS/80wt％N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的比例，加入醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯聚合物(HPMCAS)(HG级)、SLS和N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺。得到的混合物含有10.5wt％固体。在下表F1中，列出了用于制备该混合物的成分和溶剂的实际用量：
表F1：中间体F的固体喷雾分散成分
Figure BDA0000144508940000921
将混合物的温度调节至20-45℃的范围，并混合，直至它成为基本上均质的，且所有组分基本上溶解。
根据下表F2中列出的干燥喷雾工艺参数，在正常喷雾干燥模式下，使用喷雾干燥器(Niro PSD4商业喷雾干燥器)，其备有压力喷嘴(SpraySystems Maximum Passage系列SK-MFP，其具有孔口/孔芯尺寸54/21)，所述压力喷嘴装有抗倒流帽。
表F2：用于制备中间体F的干燥喷雾工艺参数
  参数   值
  进料压力   20巴
  进料流速   92-100Kg/小时
  入口温度   93-99℃
  出口温度   53-57℃
  真空干燥器温度   80℃2小时，然后110℃(±5℃)
  真空干燥时间   20-24小时
高效旋风分离器从喷雾气体和溶剂蒸汽中分离出湿产物。所述湿产物含有8.5-9.7％MEK和0.56-0.83％水，且具有17-19μm的平均粒度和0.27-0.33g/cc的堆密度。将湿产物转移至4000L不锈钢双锥形真空干燥器中进行干燥，以将残余溶剂降低至小于约5000ppm的水平，从而生成干燥的中间体F。干燥的中间体F含有＜0.03％MEK和0.3％水。
中间体G：
在备有磁力搅拌器和热力循环的反应器中，将根据90wt％MEK/10wt％去离子水的比例配制的MEK和去离子水的溶剂系统加热至20-30℃的温度。向该溶剂系统中，根据19.5wt％醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯/0.5wt％的SLS/80wt％N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的比例，加入醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯聚合物(HPMCAS)(HG级)、SLS和N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺。得到的混合物含有10.5wt％固体。在下表G1中，列出了用于制备该混合物的成分和溶剂的实际用量：
表G1：中间体G的固体喷雾分散成分
  单位   一批次用量
  N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4- Kg   24.0
  二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺
  HPMCAS        Kg   5.85
  SLS           Kg   0.15
  总固体        Kg   30.0
  MEK           Kg   230.1
  水            Kg   25.6
  总溶剂        Kg   255.7
  总喷雾溶液重量Kg   285.7
将混合物的温度调节至20-45℃的范围，并混合，直至它成为基本上均质的，且所有组分基本上溶解。
根据下表G2中列出的干燥喷雾工艺参数，在正常喷雾干燥模式下，使用喷雾干燥器(Niro Production Minor喷雾干燥器)，其备有压力喷嘴(Spray Systems Maximum Passage系列SK-MFP，其具有孔口尺寸72)。
表G2：用于制备中间体G的干燥喷雾工艺参数
  参数   值
  进料压力   33
  进料流速   18-24Kg/小时
  入口温度   82-84℃
  出口温度   44-46℃
  真空干燥器温度   80℃2小时，然后110℃(±5℃)
  真空干燥时间   48小时
高效旋风分离器从喷雾气体和溶剂蒸汽中分离出湿产物。所述湿产物含有10.8％MEK和0.7％水，且具有19μm的平均粒度和0.32g/cc的堆密度。将湿产物转移至4000L不锈钢双锥形真空干燥器中进行干燥，以将残余溶剂降低至小于约5000ppm的水平，从而生成干燥的中间体。干燥的中间体G含有＜0.05％MEK和0.7％水。
中间体H：
在备有磁力搅拌器和热力循环的反应器中，将根据90wt％MEK/10wt％去离子水的比例配制的MEK和去离子水的溶剂系统加热至20-30℃的温度。向该溶剂系统中，根据19.5wt％醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯/0.5wt％的SLS/80wt％N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的比例，加入醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯聚合物(HPMCAS)(HG级)、SLS和N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺。在下表H1中，列出了用于制备该混合物的成分和溶剂的实际用量：
表H1：中间体H的固体喷雾分散成分
Figure BDA0000144508940000951
将混合物的温度调节至20-30℃的范围，并混合，直至它成为基本上均质的，且所有组分基本上溶解。
根据下表H2中列出的干燥喷雾工艺参数，在正常喷雾干燥模式下，使用喷雾干燥器(Niro Production Minor喷雾干燥器)，其备有压力喷嘴(Spray Systems Maximum Passage系列SK-MFP，其具有孔口尺寸#52或#54，例如，约1.39-1.62mm)。
表H2：用于制备中间体H的干燥喷雾工艺参数
  参数   值
  进料压力   20-50巴
  进料流速   18-24Kg/小时
  入口温度   -7至7℃
  出口温度   30-70℃
高效旋风分离器从喷雾气体和溶剂蒸汽中分离出湿产物。所述湿产物含有大约10.8％MEK和0.7％水，且具有约19μm的平均粒度和约0.33g/cc的堆密度。
使用惯性旋风分离器从过程气体和溶剂蒸汽中分离出喷雾干燥的中间体。在线监测粒度。将喷雾干燥的中间体收集在中间体容积容器中。使过程气体和溶剂蒸汽穿过过滤袋，以收集未被旋风分离器分离的细小颗粒。浓缩得到的气体，以除去过程蒸汽，并再循环至加热器和喷雾干燥器。将喷雾干燥的中间体储存在小于30℃(如果要在小于24小时内进行第二次干燥)或2-8℃(如果要在超过24小时以后进行第二次干燥)。
通过向具有约20-30℃的夹套温度的4000L双锥形干燥器中装入喷雾干燥的中间体，进行第二次干燥。将真空压力、夹套温度和氮流分别设定为约-0.8psig至约-1.0psig、约80-120℃和约0.5-8.0m3/h。将搅拌设定在1rpm。直至干燥时为止，每4小时测试喷雾干燥的中间体的松散样品的MEK(GC)。通过GC-MS，在线监测MEK干燥速率，对MEK浓度进行校正。在剩余MEK的干燥达到稳态后，中断在双锥形干燥器中的加热，同时继续旋转，直至喷雾干燥的中间体达到小于或等于50℃的温度。
尽管中间体A至H在上面被描述为部分地如下形成：在加热下混合固体喷雾分散成分以形成均质的混合物，但是也可以在不加热的情况下混合固体喷雾分散成分以形成固体喷雾分散成分的混合物。
实施例1：示例性片剂1(配制成具有25mg化合物1)
使用下表1中列出的成分的量，将一批圆形芯3/8英寸片剂配制成每片具有大约25mg化合物1。
表1：示例性片剂1的成分
Figure BDA0000144508940000971
将中间体A、微晶纤维素(FMC MCC AvicelPH102，可从宾夕法尼亚州费城的FMC BioPolymer Corporation购得)、乳糖(Foremost FastFlo
Figure BDA0000144508940000973
乳糖#316，可从威斯康辛州Baraboo的Foremost Farms USA购得)、交联羧甲纤维素钠(FMC Ac-Di-Sol，可从宾夕法尼亚州费城的FMCBioPolymer Corporation购得)、SLS和胶体二氧化硅(Cabot Cab-O-Sil
Figure BDA0000144508940000975
M-5P气相二氧化硅，可从乔治亚州Alpharetta的Cabot Corporation购得)过20目筛，以除去团块。
按下述顺序，将各筛分的成分加入到16夸脱的V型搅拌机中：
1)乳糖；
2)SLS；
3)交联羧甲纤维素钠；
4)胶体二氧化硅；
5)中间体A；和
6)微晶纤维素PH101
在V型搅拌机中，在20-24rpm下混合混合物25分钟。将硬脂酸镁过30目筛以除去团块，并加入到混合物中，将其混合另外3分钟。
一旦完成最终的混合，将所述混合物转移至Piccola B-Tooling，冲模数10的旋转式压片机(半冲具型)中进行压制。将所述混合物压制成片剂，生成具有大约25mg N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的3/8英寸圆形片剂。
实施例2：示例性片剂2(配制成具有50mg化合物1)
使用下表2中列出的成分的量，将一批圆形芯3/8英寸片剂配制成每片具有约50mg化合物1。
表2：示例性片剂2的成分
将中间体A、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠、SLS和胶体二氧化硅过20目筛以除去团块，并按下述顺序，将各筛分的成分加入到16夸脱的V型搅拌机中：
1)乳糖；
2)SLS；
3)交联羧甲纤维素钠；
4)胶体二氧化硅；
5)中间体A；和
6)微晶纤维素PH101
在V型搅拌机中，在20-24rpm下混合混合物25分钟。将硬脂酸镁过30目筛以除去团块，并加入到混合物中，将其混合另外3分钟。
一旦完成最终的混合，将所述混合物转移至Piccola B-Tooling，冲模数10的旋转式压片机(半冲具型)中进行压制。将所述混合物压制成片剂，生成具有大约50mg N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的3/8英寸圆形片剂。
实施例3：示例性片剂3(与PVP/VA聚合物一起配制，以具有150mg 化合物1)
使用下表3中列出的成分的量，将一批囊片形片剂配制成具有每片约150mg化合物1。
表3：示例性片剂3的成分
Figure BDA0000144508940000991
如下制备胶体二氧化硅(Cabot Cab-O-Sil
Figure BDA0000144508940000992
M-5P气相二氧化硅)和SLS的助流剂混合物：以表3中给出的量，手工混合这两种成分，并通过过70目筛过滤得到的混合物。如下制备着色剂(Colorcon Blue#1铝色淀#5516)和交联羧甲纤维素钠(FMC Ac-Di-Sol
Figure BDA0000144508940001001
)的彩色混合物：以表3中给出的量，手工混合这两种成分，并通过过70目筛过滤得到的混合物。手工混合助流剂混合物和彩色混合物，并加入到2L混合容器中。将中间体B加入到2L混合容器中的该混合物中，并手工混合2L混合容器中的内容物，过30目筛过滤。以22rpm的速率在Turbula混合器上混合得到的混合物20分钟。
将微晶纤维素(FMC MCC Avicel
Figure BDA0000144508940001002
PH102)和乳糖(Foremost FastFlo
Figure BDA0000144508940001003
乳糖#316)各自过30目筛过滤，并加入到混合容器中。以22rpm的速率在Turbula混合器上混合得到的混合物20分钟。
将硬脂酸镁通过70目筛来过滤，并加入到混合容器中的混合物中，以22rpm的速率混合得到的混合物5分钟。
使用装备有0.64英寸×0.32英寸的B型囊片成套模具(caplet type Btooling set)的重力进料罩(gravity fed boot)，将得到的混合物压制成片剂，以生产具有约8Kp±15％的初始硬度的片剂。
实施例4：示例性片剂4(与HPMCAS聚合物一起配制，以具有150mg 化合物1)
使用下表4中列出的成分的量，将一批囊片形片剂配制成具有每片约150mg化合物1。
表4：示例性片剂4的成分
如下制备胶体二氧化硅(Cabot Cab-O-Sil
Figure BDA0000144508940001012
M-5P气相二氧化硅)和SLS的助流剂混合物：以表4中给出的量，手工混合这两种成分，并通过过70目筛过滤得到的混合物。如下制备包括着色剂(Colorcon Blue#1铝色淀#5516)和交联羧甲纤维素钠(FMC Ac-Di-Sol
Figure BDA0000144508940001013
)的彩色混合物：以表4中给出的量，手工混合这两种成分，并通过过70目筛过滤得到的混合物。手工混合助流剂混合物和彩色混合物，并加入到2L混合容器中。将中间体C加入到2L混合容器中的该混合物中，并手工混合2L混合容器中的内容物，过30目筛过滤。以22rpm的速率在Turbula混合器上混合得到的混合物20分钟。
将微晶纤维素(FMC MCC Avicel
Figure BDA0000144508940001014
PH102)和乳糖(Foremost FastFlo乳糖#316)各自过30目筛过滤，并加入到混合容器中。以22rpm的速率在Turbula混合器上混合得到的混合物20分钟。
将硬脂酸镁通过70目筛来过滤，并加入到混合容器中的混合物中，以22rpm的速率混合得到的混合物5分钟。
使用装备有0.64英寸×0.32英寸的B型囊片成套模具的压片机，将得到的混合物压制成片剂，以生产具有约9.5Kp±15％的初始硬度的片剂。
实施例5：示例性片剂5(与HPMCAS聚合物一起配制，以具有150mg 化合物1)
使用下表5中列出的成分的量，将一批囊片形片剂配制成具有每片约150mg化合物1。
表5：示例性片剂5的成分
Figure BDA0000144508940001021
通过在V型搅拌机中混合这些成分，实现约125次翻转，从而制备在表5中给出的胶体二氧化硅(Cabot Cab-O-Sil
Figure BDA0000144508940001022
M-5P气相二氧化硅)、SLS、交联羧甲纤维素钠(FMC Ac-Di-Sol
Figure BDA0000144508940001023
)，和大约10％的乳糖(ForemostFastFlo
Figure BDA0000144508940001024
乳糖#316)的混合物。将该混合物(预混合物1)用锥形磨研磨、过40目筛，收集并贮存备用。
用锥形磨研磨在表5中给出的大约20％的乳糖(Foremost FastFlo
Figure BDA0000144508940001025
乳糖#316)，过30目筛，收集，并保存用于以后用作预混合物2。将中间体G通过30目筛过滤，收集，并保存用于以后用作预混合物3。将微晶纤维素(FMC MCC Avicel
Figure BDA0000144508940001026
PH102)通过30目筛过滤，收集，并保存用于以后用作预混合物4。
按下述顺序向V型搅拌机中装入预混合物2、表3中给出的剩余的70％的乳糖(Foremost FastFlo
Figure BDA0000144508940001027
乳糖#316)、预混合物3、预混合物1和预混合物4，并混合约500次翻转。测试混合的混合物的均匀性。
将硬脂酸镁通过70目筛来过滤，并加入到混合容器中的混合物中，混合得到的混合物，以提供约125次翻转。
使用装备有0.64英寸×0.32英寸的B型囊片成套模具的Killian T100压片机，将得到的混合物压制成片剂，以生产具有约11Kp±20％的初始硬度的片剂。
实施例6：示例性片剂6(与HPMCAS聚合物一起配制，以具有100mg 化合物1)
使用下表6中列出的成分的量，将一批囊片形片剂配制成具有每片约100mg化合物1。
表6：示例性片剂6的成分
Figure BDA0000144508940001031
通过在V型搅拌机中混合下述成分，实现约125次翻转，从而制备在表6中给出的胶体二氧化硅(Cabot Cab-O-Sil
Figure BDA0000144508940001032
M-5P气相二氧化硅)、SLS、交联羧甲纤维素钠(FMC Ac-Di-Sol
Figure BDA0000144508940001033
)和大约10％的乳糖(ForemostFastFlo
Figure BDA0000144508940001034
乳糖#316)的混合物。将该混合物(预混合物1)用锥形磨研磨，过40目筛，收集并保存备用。
用锥形磨研磨在表6中给出的大约20％的乳糖(Foremost FastFlo
Figure BDA0000144508940001035
乳糖#316)，过30目筛，收集，并保存用于以后用作预混合物2。将中间体G通过30目筛过滤，收集，并保存用于以后用作预混合物3。将微晶纤维素(FMC MCC Avicel
Figure BDA0000144508940001036
PH102)通过30目筛过滤，收集，并保存用于以后用作预混合物4。
按下述顺序向V型搅拌机中装入预混合物2、表3中给出的剩余的70％的乳糖(Foremost FastFlo
Figure BDA0000144508940001041
乳糖#316)、预混合物3、预混合物1和预混合物4，并混合约500次翻转。测试混合的混合物的均匀性。
将硬脂酸镁通过70目筛来过滤，并加入到混合容器中的混合物中，并混合得到的混合物，以提供约125次翻转。
使用装备有0.64英寸×0.32英寸的B型囊片成套模具的Killian T100压片机，将得到的混合物压制成片剂，以生产具有约11Kp±20％的初始硬度的片剂。
实施例7：示例性片剂7和8(具有喷雾包衣的片剂5和6)
使用24英寸包衣锅(配置表7中的参数)，向来自实施例5和6的一批囊片形片剂喷雾包衣OPADRYII(蓝色，Colorcon)至重量增加约3.0％，然后使用Opacode
Figure BDA0000144508940001043
WB(黑色，Colorcon)印制图形。
表7：喷雾包衣工艺参数
  包衣参数24英寸锅   目标
  锅载重(kg)   15
  入口温度(℃)*   *
  锅速率(rpm)   14
  运行时间   TBD
  喷枪数目   2
  固体含量(％w/w)   20
  喷枪至床的距离(英寸)   6
  入口气流量(cfm)   250，300**
  喷雾速率(g/min)   70
  排气温度(℃)   50
  喷雾压力(psi)   25
  印制压力(psi)   25
*监测入口温度以达到目标排气温度。初始入口温度应设定为约75℃，以达到目标排气温度。
**片剂7和片剂8的目标入口气流量分别是250、300。
如下制备OPADRY
Figure BDA0000144508940001051
II混悬液：测量一定量的去离子水，所述量的去离子水当与OPADRY
Figure BDA0000144508940001052
II混合时，会产生20％w/w的总固体含量。将水混合至涡旋，然后在大约5分钟的时间内加入OPADRY
Figure BDA0000144508940001053
II。一旦OPADRY
Figure BDA0000144508940001054
II粉末被润湿，继续混合，以确保所有固体材料均匀分散。然后将该混悬液装入Thomas 24英寸锅包衣设备中，使用在表7中列出的包衣条件。
将片芯片剂放入包衣锅中，预热。使入口温度从室温升高至约55℃，然后根据需要升高，以提供表7中的排气温度。使用20％w/w OPADRYII(85Series Blue)进行包衣加工来包衣分散体，以使目标重量增加约3％。然后在不喷雾的情况下使包衣的片剂翻滚约2分钟。然后将床温度冷却至约35℃。
在被OPADRY
Figure BDA0000144508940001056
II包衣以后，使用装有Opacode
Figure BDA0000144508940001057
WB的HartnettDelta片剂打印机，标记所述片剂。
实施例8：示例性片剂9(与HPMCAS聚合物一起配制，以具有100mg 化合物1)
使用下表8中列出的成分的量，将一批囊片形片剂配制成具有每片约100mg化合物1。
表8：示例性片剂9的成分
Figure BDA0000144508940001058
Figure BDA0000144508940001061
使胶体二氧化硅(Cabot Cab-O-Sil
Figure BDA0000144508940001062
M-5P气相二氧化硅)和微晶纤维素(FMC MCC Avicel
Figure BDA0000144508940001063
PH102)过30目筛。
还按下述顺序使交联羧甲纤维素钠(FMC Ac-Di-Sol
Figure BDA0000144508940001064
)、SLS、中间体F和乳糖(Foremost FastFlo
Figure BDA0000144508940001065
乳糖#316)各自过相同的30目筛。当筛分中间体F时，使用氮气净化。将筛分的组分装载进用氮气净化的10立方英尺V型搅拌机中，并混合约180(±10)次翻转。
将硬脂酸镁过40目筛过滤，装入混合容器中，并混合以提供约54次翻转。
使用装备有0.568英寸×0.2885英寸的B型囊片成套模具的全套冲模36Fette 2090压片机，将得到的混合物压制成片剂，以生产具有约10Kp±20％的初始目标硬度的片剂。
实施例9：示例性片剂10(具有喷雾包衣的片剂9)
使用24英寸包衣锅(配置表9中的参数)，向来自实施例8的一批囊片形片剂喷雾包衣OPADRY
Figure BDA0000144508940001066
II(蓝色，Colorcon)至重量增加约3.0％，然后进行蜡包衣，然后使用Opacode
Figure BDA0000144508940001067
S-1-17823(基于溶剂的黑色，Colorcon)进行印制。
表9：喷雾包衣工艺参数
包衣参数24英寸锅     目标
锅载重(kg)     14
入口温度(℃)*     *
锅速率(rpm)     10
运行时间(秒)
喷枪数目     2
固体含量(％w/w)     20
喷枪至床的距离(英寸)     6
入口气流量(cfm)     300
喷雾速率(g/min)     35
排气温度(℃)     50
喷雾压力(psi)     42
*监测入口温度以达到目标排气温度。初始入口温度应设定为约75℃，以达到目标排气温度。
如下制备OPADRY
Figure BDA0000144508940001071
II混悬液：测量一定量的去离子水，所述量的去离子水当与OPADRY
Figure BDA0000144508940001072
II混合时，会产生20％w/w的总固体含量。将水混合至涡旋，然后在大约5分钟的时间内加入OPADRY
Figure BDA0000144508940001073
II。一旦OPADRY
Figure BDA0000144508940001074
II粉末被润湿，继续混合，以确保所有固体材料均匀分散。然后将该混悬液装入Thomas 24英寸锅包衣设备中，使用在表9中列出的包衣条件。
将未包衣的片剂放入包衣锅中，并预热。使入口温度从室温升高至约55℃，然后根据需要升高，以提供表9中的排气温度。使用20％w/wOPADRYII(85Series Blue)进行包衣加工包衣分散体，以使目标重量增加约3％。然后在不喷雾的情况下使包衣的片剂翻滚约2分钟。然后将床温度冷却至约35℃。
在冷却后，称量出占起始片芯重量约0.01％w/w量的巴西棕榈蜡粉末。随着空气流出(air flow off)，将巴西棕榈蜡粉末均匀地喷洒在片剂床上。将锅床开启到表9所示的速度。5分钟后，将气流开启到表9中示出的设置(不进行加热)。约1分钟后，关闭气流和锅。
在被OPADRY
Figure BDA0000144508940001076
II包衣后，使用装有Opacode
Figure BDA0000144508940001077
S-1-17823的HartnettDelta片剂打印机，标记所述片剂。
实施例10：示例性片剂11(与HPMCAS聚合物一起配制，以具有150 mg化合物1)
使用下表11中列出的成分的量，将一批囊片形片剂配制成具有每片约150mg化合物1。
表10：示例性片剂11的成分
Figure BDA0000144508940001081
使胶体二氧化硅(Cabot Cab-O-SilM-5P气相二氧化硅)和微晶纤维素(FMC MCC AvicelPH102)过30目筛。
还按下述顺序使交联羧甲纤维素钠(FMC Ac-Di-Sol)、SLS、中间体F和乳糖(Foremost FastFlo
Figure BDA0000144508940001085
乳糖#316)各自过相同的30目筛。当筛分中间体F时，使用氮气净化。将筛分的组分装载进用氮气净化的10立方英尺V型搅拌机中，并混合约180(±10)次翻转。
将硬脂酸镁过40目筛过滤，并装入混合容器中，混合以提供约54次翻转。
使用装备有0.568英寸×0.2885英寸的B型囊片成套模具的全套冲模36 Fette 2090压片机，将得到的混合物压制成片剂，以生产具有约10Kp±20％的初始目标硬度的片剂。
实施例11：示例性片剂12(具有喷雾包衣的片剂11)
使用24英寸包衣锅(配置表11中的参数)，向来自实施例10的一批囊片形片剂喷雾包衣OPADRY
Figure BDA0000144508940001091
II(蓝色，Colorcon)至重量增加约3.0％，然后进行蜡包衣，然后使用Opacode
Figure BDA0000144508940001092
S-1-17823(基于溶剂的黑色，Colorcon)进行印制。
表11：喷雾包衣工艺参数
  包衣参数24英寸锅  目标
  锅载重(kg)  14
  入口温度(℃)*  *
  锅速率(rpm)  10
  运行时间(秒)  每60秒运行2-5秒
  喷枪数目  2
  固体含量(％w/w)  20
  喷枪至床的距离(英寸)  6
  入口气流量(cfm)  300
  喷雾速率(g/min)  35
  排气温度(℃)  50
  喷雾压力(psi)  42
*监测入口温度以达到目标排气温度。初始入口温度应设定为约75℃，以达到目标排气温度。
如下制备OPADRYII混悬液：测量一定量的去离子水，所述量的去离子水当与OPADRY
Figure BDA0000144508940001094
II混合时，会产生20％w/w的总固体含量。将水混合至涡旋，然后在大约5分钟的时间内加入OPADRY
Figure BDA0000144508940001095
II。一旦OPADRY
Figure BDA0000144508940001096
II粉末被润湿，继续混合，以确保所有固体材料均匀分散。然后将该混悬液装入Thomas 24英寸锅包衣设备中，使用在表11中列出的包衣条件。
将未包衣的片剂放入包衣锅中，并预热。使入口温度从室温升高至约55℃，然后根据需要升高，以提供表11中的排气温度。使用20％w/wOPADRYII(85Series Blue)进行包衣加工包衣分散体，以使目标重量增加约3％。然后在不喷雾的情况下使包衣的片剂翻滚约2分钟。然后将床温度冷却至约35℃。
在冷却后，称量出占起始片芯重量约0.01％w/w量的巴西棕榈蜡粉末。随着空气流出(air flow off)，将巴西棕榈蜡粉末均匀地喷洒在片剂床上。将锅床开启到表11中示出的速度。5分钟后，将气流开启到表11中示出的设置(不进行加热)。约1分钟后，关闭气流和锅。
在被OPADRY
Figure BDA0000144508940001101
II包衣后，使用装有OpacodeS-1-17823的HartnettDelta片剂打印机，标记所述片剂。
实施例12：示例性片剂13(与HPMCAS聚合物一起配制，以具有150 mg化合物1)
使用下表12中列出的成分的量，将一批囊片形片剂配制成具有每片约150mg化合物1。
表12：示例性片剂13的成分
Figure BDA0000144508940001103
使胶体二氧化硅(Cabot Cab-O-Sil
Figure BDA0000144508940001104
M-5P气相二氧化硅)和微晶纤维素(FMC MCC Avicel
Figure BDA0000144508940001105
PH102)过30目筛。
还按下述顺序使交联羧甲纤维素钠(FMC Ac-Di-Sol
Figure BDA0000144508940001106
)、SLS、中间体H和乳糖(Foremost FastFlo
Figure BDA0000144508940001111
乳糖#316)各自过相同的30目筛。当筛分中间体H时，使用氮气净化。将筛分的组分装载进用氮气净化的10立方英尺V型搅拌机中，并混合约180(±10)次翻转。
将硬脂酸镁过40目筛过滤，并装入混合容器中，混合以提供约54次翻转。
使用装备有0.568英寸×0.2885英寸的B型囊片成套模具的全套冲模36Fette 2090压片机，将得到的混合物压制成片剂，以生产具有约10Kp±20％的初始目标硬度的片剂。
实施例13：示例性片剂14(具有喷雾包衣的片剂13)
使用Thomas 48英寸包衣锅(配置表13中的参数)，向来自实施例12的一批囊片形片剂喷雾包衣OPADRYII(蓝色，Colorcon)至重量增加约3.0％，然后进行蜡包衣，然后使用Opacode
Figure BDA0000144508940001113
S-1-17823(基于溶剂的黑色，Colorcon)进行印制。
表13：喷雾包衣工艺参数
  包衣参数48英寸锅   目标
  锅载重(kg)   最高达120
  入口温度(℃)*   *
  喷枪数目   4
  固体含量(％w/w)   20
  喷枪至床的距离(英寸)   7-7.5
  入口气流量(cfm)   1050-2400
  喷雾速率(ml/min)   203-290
  排气温度(℃)   40-65
  喷雾压力(slpm)   145
*监测入口温度以达到目标排气温度。初始入口温度应设定为约50-75℃，以达到目标排气温度。
如下制备OPADRYII混悬液：测量一定量的去离子水，所述量的去离子水当与OPADRY
Figure BDA0000144508940001121
II混合时，会产生20％w/w的总固体含量。将水混合至涡旋，然后在大约5分钟的时间内加入OPADRY
Figure BDA0000144508940001122
II。一旦OPADRY
Figure BDA0000144508940001123
II粉末被润湿，继续混合，以确保所有固体材料均匀分散。然后将该混悬液装入Thomas 48英寸锅包衣设备中，使用在表13中列出的包衣条件。在其它实施例中，可以用Thomas 24英寸锅包衣设备包衣混悬液。
将未包衣的片剂放入包衣锅中，并预热。使入口温度从室温升高至约55℃，然后根据需要升高，以提供表13中的排气温度。使用20％w/wOPADRY
Figure BDA0000144508940001124
II(85Series Blue)进行包衣加工包衣分散体，以使目标重量增加约3％。然后在不喷雾的情况下使包衣的片剂翻滚约2分钟。然后将床温度冷却至约35℃。
冷却后，称量出占起始片芯重量约0.01％w/w量的巴西棕榈蜡粉末。随着空气流出，将巴西棕榈蜡粉末均匀地喷洒在片剂床上。将锅床开启到表13中示出的速度。5分钟后，将气流开启到表13中示出的设置(不进行加热)。约1分钟后，关闭气流和锅。
在被OPADRYII包衣后，使用装有Opacode
Figure BDA0000144508940001126
S-1-17823的HartnettDelta片剂打印机，标记所述片剂。
B.药物制剂的给药(施用)
实施例14：示例性给药(施用)A
根据表14，给人类患者口服施用药物制剂：
表14：本发明的药物制剂的示例性施用A
Figure BDA0000144508940001127
Figure BDA0000144508940001131
在上午7:00至上午9:00之间，给受试者施用药物制剂，并在每个给药时机，在大约相同的时间(在1小时窗口内)施用药物制剂。对于在患者禁食下进行的给药，在施用药物制剂4小时后，允许摄食。对于允许进食的给药，在给药时间之前约30分钟摄入早餐，并在约25分钟内吃完。在这些给药的每一次中，指令患者在服用试验药物后4小时内不得躺下。
实施例15：示例性给药(施用)B
根据表15，给人患者口服施用药物制剂：
表15：本发明的药物制剂的示例性施用B。
Figure BDA0000144508940001132
大约每12小时，给患者施用药物制剂。
实施例16：几种示例性片剂的溶出度特性
参考图1，图解了几种示例性片剂的溶出度特性。应当指出，在图1中图解的每种示例性片剂在约30分钟时溶出了至少50％。
其它实施方案
在本公开内容中提及的所有出版物和专利都通过引用并入本文，其程度如同具体地且单独地指出每篇单独的出版物或专利申请通过引用并入。如果通过引用并入的任何专利或出版物的术语的含义与在本公开内容中使用的术语的含义相矛盾，意图以本公开内容中的术语的含义为准。此外，前面的讨论仅仅公开和描述了本发明的示例性的实施方案。本领域技术人员从这样的讨论中和从附图和权利要求书中会容易地认识到，在不脱离下述权利要求书所定义的本发明的精神和范围内，可以对其做出各种不同的变化、修改和变动。

Claims (24)

1.一种治疗患者的骨质疏松症或骨质减少或者减轻其严重程度的方法，所述方法包括：给所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物1是基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物1是无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的方法，其中给所述患者施用化合物1包括，施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：占所述组合物重量的约34.1wt％的固体分散体；占所述组合物重量的约30.5wt％的微晶纤维素；占所述组合物重量的约30.4wt％的乳糖；占所述组合物重量的约3wt％的交联羧甲纤维素钠；占所述组合物重量的约0.5wt％的SLS；占所述组合物重量的约0.5wt％的胶体二氧化硅；和占所述组合物重量的约1wt％的硬脂酸镁，其中所述分散体包含占所述分散体重量的约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1、占所述分散体重量的约19.5wt％的HPMCAS、和占所述分散体重量的约0.5wt％的SLS。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述药物组合物含有150mg化合物1。
6.一种提供患者的骨愈合和/或骨修复的方法，所述方法包括：给所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物1是基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物1是无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求6所述的方法，其中给所述患者施用化合物1包括，施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：占所述组合物重量的约34.1wt％的固体分散体；占所述组合物重量的约30.5wt％的微晶纤维素；占所述组合物重量的约30.4wt％的乳糖；占所述组合物重量的约3wt％的交联羧甲纤维素钠；占所述组合物重量的约0.5wt％的SLS；占所述组合物重量的约0.5wt％的胶体二氧化硅；和占所述组合物重量的约1wt％的硬脂酸镁，其中所述分散体包含占所述分散体重量的约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1、占所述分散体重量的约19.5wt％的HPMCAS、和占所述分散体重量的约0.5wt％的SLS。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述药物组合物含有150mg化合物1。
11.一种治疗患者的慢性阻塞性肺病、吸烟诱发的慢性阻塞性肺病或慢性支气管炎或者减轻其严重程度的方法，所述方法包括：给所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述化合物1是基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述化合物1是无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求11所述的方法，其中给所述患者施用化合物1包括，施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：占所述组合物重量的约34.1wt％的固体分散体；占所述组合物重量的约30.5wt％的微晶纤维素；占所述组合物重量的约30.4wt％的乳糖；占所述组合物重量的约3wt％的交联羧甲纤维素钠；占所述组合物重量的约0.5wt％的SLS；占所述组合物重量的约0.5wt％的胶体二氧化硅；和占所述组合物重量的约1wt％的硬脂酸镁，其中所述分散体包含占所述分散体重量的约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1、占所述分散体重量的约19.5wt％的HPMCAS、和占所述分散体重量的约0.5wt％的SLS。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述药物组合物含有150mg化合物1。
16.一种治疗患者的囊性纤维化或减轻其严重程度的方法，所述方法包括给所述患者施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：占所述组合物重量的约34.1wt％的固体分散体；占所述组合物重量的约30.5wt％的微晶纤维素；占所述组合物重量的约30.4wt％的乳糖；占所述组合物重量的约3wt％的交联羧甲纤维素钠；占所述组合物重量的约0.5wt％的SLS；占所述组合物重量的约0.5wt％的胶体二氧化硅；占所述组合物重量的约1wt％的硬脂酸镁，其中所述分散体包含占所述分散体重量的约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1、占所述分散体重量的约19.5wt％的HPMCAS、和占所述分散体重量的约0.5wt％的SLS，且
其中所述患者具有在2个等位基因上含有ΔF508突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述药物组合物含有150mg化合物1。
18.一种治疗患者的囊性纤维化或减轻其严重程度的方法，所述方法包括给所述患者施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：占所述组合物重量的约34.1wt％的固体分散体；占所述组合物重量的约30.5wt％的微晶纤维素；占所述组合物重量的约30.4wt％的乳糖；占所述组合物重量的约3wt％的交联羧甲纤维素钠；占所述组合物重量的约0.5wt％的SLS；占所述组合物重量的约0.5wt％的胶体二氧化硅；占所述组合物重量的约1wt％的硬脂酸镁，其中所述分散体包含占所述分散体重量的约80wt％的基本上无定形的或无定形的化合物1、占所述分散体重量的约19.5wt％的HPMCAS、和占所述分散体重量的约0.5wt％的SLS，且
其中所述患者具有在2个等位基因上含有G551D突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述药物组合物含有150mg化合物1。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约1mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述固体分散体包含约0.5mg、约0.75或约1mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约5mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述固体分散体包含约0.5mg、约0.75、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg或约5mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约15mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
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