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TWI899097B - 製備cftr調節劑之方法 - Google Patents

製備cftr調節劑之方法

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TWI899097B
TWI899097B TW109127315A TW109127315A TWI899097B TW I899097 B TWI899097 B TW I899097B TW 109127315 A TW109127315 A TW 109127315A TW 109127315 A TW109127315 A TW 109127315A TW I899097 B TWI899097 B TW I899097B
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約翰 Ｅ 寇奇倫
班哲明 Ｊ 李勒
大衛 安卓 西索
亞曼多 烏比納
柯瑞 唐 安德森
傑洛米 J 瑟萊曼斯
湯瑪斯 克里夫蘭
堤莫斯 理查 科恩
布萊恩 弗里曼
彼得 葛堤赫斯
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傑森 麥卡尼
馬克 湯瑪斯 米勒
帕蘇納 帕拉席立
法布里 皮爾瑞
莎拉 Ｅ 斯威夫特
競蘭 周
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美商維泰克斯製藥公司
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Abstract

本揭示案提供用於合成化合物 I及其醫藥學上可接受之鹽之方法。 化合物 I

Description

製備CFTR調節劑之方法
本文揭示用於製備囊腫纖維化跨膜傳導調控蛋白(「CFTR」)之調節劑之方法。
囊腫纖維化(CF)係隱性遺傳病，其影響全世界大約70,000名兒童及成人。儘管在CF之治療方面已取得進展，但其仍無法治癒。
在患有CF之患者中，在呼吸道上皮中內源性表現之CFTR突變導致頂端陰離子分泌減少，從而引起離子及液體轉運失衡。由此所致之陰離子轉運減少導致肺中黏液累積增強且伴隨微生物感染，其最終導致CF患者死亡。除呼吸疾病以外，CF患者通常亦遭受胃腸問題及胰臟機能不全，若不治療，則會導致死亡。另外，大多數患有CF之男性不育，且患有CF之女性生育力降低。
CFTR基因之序列分析已揭示多個致病性突變(Cutting, G. R.等人(1990) Nature 346:366-369；Dean, M.等人(1990) Cell 61:863:870；及Kerem, B-S.等人(1989) Science 245:1073-1080；Kerem, B-S等人(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今為止，已鑑別出超過2000個CF基因突變；目前，CFTR2資料庫含有該等已鑑別突變中之412者之資訊，其中有足夠證據將346個突變定義為致病性。最常見之致病性突變係在CFTR胺基酸序列之位置508處之苯丙胺酸缺失，且其通常稱為∆F508突變。此突變發生在大多數囊腫纖維化病例中，且與嚴重疾病相關。
CFTR中殘基508之缺失阻止初生蛋白質正確摺疊。此導致突變蛋白質無法離開內質網(ER)及輸送至質膜。因此，膜中所存在的用於陰離子轉運之CFTR通道之數量遠少於在表現野生型CFTR (亦即不具有突變之CFTR)之細胞中所觀察到的數量。除輸送受損以外，該突變亦導致通道門控有缺陷。總之，膜中通道數量之減少及門控缺陷導致跨上皮之陰離子及流體轉運減少。(Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727)。由於∆F508突變而有缺陷之通道仍能起作用，但功能不如野生型CFTR通道。(Dalemans等人(1991), Nature Lond. 354: 526-528；Pasyk及Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。除∆F508以外，CFTR中導致輸送、合成及/或通道門控有缺陷之其他致病性突變可上調或下調以改變陰離子分泌且改變疾病進展及/或嚴重程度。
CFTR係cAMP/ATP介導之陰離子通道，其在多種細胞類型中表現，包括吸收性及分泌性上皮細胞，在該等細胞中CFTR調控穿過膜之陰離子通量以及其他離子通道及蛋白質之活性。在上皮細胞中，CFTR之正常運作對於維持電解質在整個身體內(包括呼吸及消化組織)之轉運至關重要。CFTR由大約1480個胺基酸構成，該等胺基酸編碼由串聯重複之跨膜結構域(各自含有六個跨膜螺旋)及一個核苷酸結合結構域組成之蛋白質。該兩個跨膜結構域由較大之極性調控性(R)-結構域連接，該較大之極性調控性(R)-結構域具有多個調控通道活性及細胞輸送之磷酸化位點。
氯離子轉運藉由頂端膜上存在之ENaC及CFTR之協同活性以及細胞之基底外側表面上表現之Na +-K +-ATP酶幫浦及Cl -通道來進行。氯離子自腔側之次級主動轉運導致細胞內氯離子之累積，其可接著經由Cl -通道被動地離開細胞，產生載體轉運。Na +/2Cl -/K +共轉運蛋白、Na +-K +-ATP酶幫浦及基底外側表面上之基底外側膜K +通道以及腔側上CFTR之排列經由腔側上之CFTR協調氯離子之分泌。由於水自身可能永遠不會主動轉運，因此其跨越上皮之流動取決於由鈉及氯離子之整體流動而產生之微小跨上皮滲透壓梯度。
(14 S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基}乙氧基)-1 H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ 6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1 11, 14.0 5, 10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物 I)： 化合物 I， 亦稱為(14 S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1 H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮，其在PCT申請案第PCT/US2019/018042號(該申請案係以全文引用的方式併入本文中)揭示為CFTR活性之調節劑且因此可用於治療諸如CF等CFTR介導之疾病。然而，業內仍需要用於合成化合物 I之有效方法，其相對於已知方法例如以更高之產率、更高之選擇性或更高之純度遞送此化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文揭示用於製備(14 S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基}乙氧基)-1 H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ 6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1 11, 14.0 5, 10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物 I)之方法： 化合物 I， 及其醫藥學上可接受之鹽。
本申請案主張2019年8月14日提出申請之美國臨時申請案第62/886,660號之優先權，該臨時申請案係以全文引用的方式併入本文中。 定義
如本文所用，「CFTR」意指囊腫纖維化跨膜傳導調控蛋白。
如本文所用，術語「治療(treatment、treating)」及諸如此類通常意指改良個體之CF或其症狀、或減輕CF或其症狀之嚴重程度或延遲CF或其症狀之發作。如本文所用，「治療」包括(但不限於)以下：個體之生長增加、增重增加、肺中黏液減少、胰臟及/或肝功能改良、胸部感染減少及/或咳嗽或呼吸短促減少。該等症狀中之任一者之改良或其嚴重程度之減輕可根據此項技術中已知之標準方法及技術容易地評價。
術語「患者」及「個體」可互換使用且係指動物，包括人類。
如本文所用，「突變」可指CFTR基因或CFTR蛋白中之突變。「CFTR基因突變」係指CFTR基因中之突變，且「CFTR蛋白突變」係指CFTR蛋白中之突變。一般而言，遺傳缺陷或突變、或基因中核苷酸之變化導致自該基因轉譯之CFTR蛋白中之突變或導致框移。
術語「∆F508」係指在位置508處缺少胺基酸苯丙胺酸之突變體CFTR蛋白。
如本文所用，術語「調節劑」係指提高生物化合物或分子(諸如蛋白質)之活性之化合物。舉例而言，CFTR調節劑係提高CFTR活性之化合物。由CFTR調節劑引起之活性提高包括(但不限於)校正、增強、穩定及/或放大CFTR之化合物。
如本文所用，術語「非晶形」係指在分子位置中不具有長程有序性之固體材料。非晶形固體通常係其中分子以隨機方式排列，使得不存在明確之排列(例如分子堆積)且不存在長程有序性之過冷液體。非晶形固體通常為各向同性的，亦即在所有方向上均展現相似性質且不具有確定之熔點。舉例而言，非晶形材料係在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中不具有尖銳特徵結晶峰之固體材料(亦即，如藉由XRPD所測定不為結晶)。而是，在其XRPD圖案中出現一個或若干個寬峰(例如暈)。寬峰係非晶形固體之特徵。關於非晶形材料與結晶材料之XRPD之比較，參見US 2004/0006237。
如本文所用，術語「實質上非晶形」係指在分子位置中幾乎不具有或不具有長程有序性之固體材料。舉例而言，實質上非晶形材料具有小於15%之結晶度(例如小於10%之結晶度或小於5%之結晶度)。亦應注意，術語「實質上非晶形」包括描述詞「非晶形」，其係指不具有(0%)結晶度之材料。
如本文所用，術語「穩定」係指如下化合物：在出於本文所揭示之一或多個目的而經受各條件以容許其產生、偵測及較佳地其回收、純化及使用時，其並不發生實質性變化。
如本文所用，術語「化學穩定」意指化合物 I之固體形式在經受指定條件(例如40℃/75%相對濕度)達指定時期(例如1天、2天、3天、1週、2週或更長時間)時，不會分解成一或多種不同的化學化合物。在一些實施例中，少於25%之化合物 I之固體形式分解。在一些實施例中，少於約20%、少於約15%、少於約10%、少於約5%、少於約3%、少於約1%、少於約0.5%之化合物 I之形式在指定條件下分解。在一些實施例中，沒有可偵測量之化合物 I之固體形式分解。
如本文所用，術語「物理穩定」意指化合物 I之固體形式在經受特定條件(例如40℃/75%相對濕度)達特定時期(例如1天、2天、3天、1週、2週或更長時間)時，不會變成一或多種不同物理形式之化合物 I(例如如藉由XRPD、DSC等所量測之不同固體形式)。在一些實施例中，當經受指定條件時，少於25%之化合物 I之固體形式變成一或多種不同的物理形式。在一些實施例中，當經受指定條件時，少於約20%、少於約15%、少於約10%、少於約5%、少於約3%、少於約1%、少於約0.5%之化合物 I之固體形式變成一或多種不同物理形式之化合物 I。在一些實施例中，沒有可偵測量之化合物 I之固體形式變成一或多種在物理學上不同的化合物 I之固體形式。
如本文所用，術語「約」及「大約」在結合量、體積、反應時間、反應溫度等使用時，意指由熟習此項技術者所決定之特定值之可接受誤差，其部分地取決於該值如何量測或測定。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意指在1、2、3或4個標準偏差內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意指在給定值或範圍之30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%或0.05%內。
在提及本揭示案之化合物時，術語「化合物」係指具有相同化學結構之分子集合，但在該等分子之組成原子中可能存在同位素變化形式。
本文所闡述之化合物可視情況經一或多個取代基取代，諸如上文所概述，或如由本揭示案之特定類別、亞類及物質所例示。應瞭解，片語「視情況經取代」與片語「經取代或未經取代」可互換使用。一般而言，術語「經取代」不論前面是否有術語「視情況」，均指示「經取代」基團之至少一個氫經取代基置換。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置處具有適宜取代基，且在任一給定結構中之一個以上之位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，每一位置處之取代基可相同或不同。本揭示案所設想之取代基組合較佳係使得形成穩定或化學上可行之化合物之彼等取代基組合。
如本文所用，術語「穩定化合物」係指如下化合物：具有足以容許其製造之穩定性且維持該等化合物之完整性達足夠時期以可用於本文所詳述之目的(例如調配成治療產品、用於產生治療性化合物之中間體、可分離或可儲存之中間體，及/或治療對治療劑有反應之疾病或疾患)。
如本文所用，術語「脂肪族」或「脂肪族基團」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即無支鏈)或具支鏈經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環烴或二環烴，但不為芳香族(在本文中亦稱為「碳環」、「環脂肪族」或「環烷基」)，其與分子之其餘部分具有單一連接點。除非另有指定，否則脂肪族基團含有1至20個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1至10個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1至8個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1至6個脂肪族碳原子，且在其他實施例中，脂肪族基團含有1至4個脂肪族碳原子。在一些實施例中，「環脂肪族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環C 3-8烴或二環或三環C 8-14烴，但不為芳香族，其與分子之其餘部分具有單一連接點，其中該二環系統中之任一個別環具有3至7個成員。適宜脂肪族基團包括(但不限於)經取代或未經取代之直鏈或具支鏈烷基、烯基、炔基及其混合基團，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基及(環烷基)烯基。適宜環脂肪族基團包括環烷基、二環環烷基(例如十氫萘)、橋接二環烷基(諸如降莰基或[2.2.2]二環-辛基)及橋接三環(諸如金剛烷基)。
如本文所用，術語「不飽和」意指部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「烷基」係指含有碳原子(諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子)之飽和具支鏈或無支鏈脂肪族烴。烷基可經取代或未經取代。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷基。
術語「鹵素」或「鹵基」意指F、Cl、Br或I。
如本文所用，「環烷基」係指在環中含有3至12個碳(諸如3至10個碳)之環狀非芳香族烴基。環烷基涵蓋單環、二環、三環、橋接、稠合及螺環，包括單螺環及二螺環。環烷基之非限制性實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、降莰基、螺[2.2]戊烷及二螺[2.0.2.1]庚烷。環烷基可經取代或未經取代。
如本文所用，術語「雜脂肪族」意指其中一或兩個碳原子獨立地經一或多個雜原子(例如氧、硫、氮、磷或矽)置換之脂肪族基團。雜脂肪族基團可經取代或未經取代、為具支鍊或無支鏈、環狀或非環狀，且包括「雜環」、「雜環基」、「雜環脂肪族」及「雜環」基團。
術語「雜原子」意指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；及雜環之可取代氮，例如N (如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如吡咯啶基中)或NR +(如 N-取代之吡咯啶基中))。
如本文所用之術語「雜環」、「雜環基」、「雜環脂肪族」或「雜環」意指其中一或多個環成員獨立地係所選雜原子之非芳香族單環、二環或三環系統。在一些實施例中，「雜環」、「雜環基」、「雜環脂肪族」或「雜環」基團具有3至14個環成員，其中一或多個環成員係獨立地選自氧、硫、氮及磷之雜原子，且該系統中之每一環含有3至7個環成員。
術語「鹵脂肪族」及「鹵烷氧基」意指視情況經一或多個鹵原子取代之脂肪族或烷氧基。鹵脂肪族之實例包括-CHF 2、-CH 2F、-CF 3、-CF 2-及全鹵烷基，諸如-CF 2CF 3。
如本文所用之術語「烷氧基」係指共價鍵結至氧原子之烷基或環烷基。烷氧基可經取代或未經取代且可為具支鏈或無支鏈。
單獨使用或作為較大部分之一部分(如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳基氧基烷基」中)使用之術語「芳基」係指具有總計5至14個環成員之單環、二環及三環系統，其中系統中之至少一個環為芳香族且其中系統中之每一環含有3至7個環成員。術語「芳基」亦係指如下文所定義之雜芳基環系統。
單獨使用或作為較大部分之一部分(如在「雜芳烷基」或「雜芳基烷氧基」中)使用之術語「雜芳基」係指具有總計5至14個環成員之單環、二環及三環系統，其中系統中之至少一個環為芳香族，系統中之至少一個環含有一或多個雜原子，且其中系統中之每一環含有3至7個環成員。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳基氧基烷基及諸如此類)或雜芳基(包括雜芳烷基及雜芳基烷氧基及諸如此類)可視情況經一或多個取代基取代。
如本文所用，術語「保護基團」係指藉由對官能基進行化學修飾而引入至分子中以便在後續化學反應中獲得化學選擇性之任何化學基團。
添加(通常稱為「保護」之過程)及去除(通常稱為「去保護」之過程)保護基團之方法為此項技術中所熟知，且可例如在P. J. Kocienski， Protecting Groups，第3版(Thieme, 2005)及Greene及Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，第4版(John Wiley & Sons, New York, 2007)中獲得，該兩者均係以全文引用的方式併入本文中。
可用於本揭示案中之胺之可用保護基團之非限制性實例包括單價保護基團，例如第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、β-甲氧基乙氧基三苯甲基(MEM)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)；及二價保護基團，例如亞苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-酞醯亞胺、 N-二氯酞醯亞胺、 N-四氯酞醯亞胺、 N-4-硝基酞醯亞胺、 N-硫代二乙醇醯胺、 N-二硫雜琥珀醯亞胺、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase, BSB)、 N-二苯基矽烷基二伸乙基、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二噁嗪。
可用於本揭示案中之醇之可用保護基團之非限制性實例包括(例如)乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、苄基(Bn)、 β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基三苯甲基(MMT)、對甲氧基苄基(PMB)、特戊醯基(Piv)、四氫吡喃基(THP)、三苯甲基(Tr)、三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、三異丙基矽烷基(TIPS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)及第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)。
可用於本揭示案中之羧酸之可用保護基團之非限制性實例包括(例如)甲基或乙基酯、經取代之烷基酯(諸如9-茀基甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、四氫吡喃基(THP)、四氫呋喃基、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)、苄基氧基甲基(BOM)、特戊醯基氧基甲基(POM)、苯基乙醯氧基甲基及氰基甲基、乙醯基(Ac)酯、苯甲醯甲基、經取代之苯甲醯甲基酯、2,2,2-三氯乙基、2-鹵乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-甲硫基乙基、第三丁基、3-甲基-3-戊基、二環丙基甲基、環戊基、環己基、烯丙基、甲基烯丙基、桂醯基、苯基(Ph)、矽烷基酯、苄基及經取代之苄基酯、2,6-二烷基苯基及五氟苯基(PFP)。
可用於本揭示案中之適宜溶劑之非限制性實例包括(例如)水(H 2O)、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(methylene chloride或dichloromethane) (DCM; CH 2Cl 2)、乙腈(MeCN; CH 3CN)、 N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸異丙酯(IPAc)、乙酸第三丁基酯( t-BuOAc)、異丙醇(IPA)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、甲基乙基酮(MEK)、第三丁醇、二乙醚(Et 2O)、甲基第三丁基醚(MTBE)、1,4-二噁烷及 N-甲基吡咯啶酮(NMP)。
可用於本揭示案中之胺鹼之非限制性實例包括(例如) 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、 N-甲基嗎啉(NMM)、三乙胺(Et 3N; TEA)、二異丙基乙胺( i-Pr 2EtN; DIPEA)、吡啶、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶、7-甲基-1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、第三丁基四甲基胍、吡啶、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)及雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀(KHMDS)。在一些實施例中，胺鹼係於IPA中。
可用於本揭示案中之碳酸鹽鹼之非限制性實例包括(例如)碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、碳酸銫(Cs 2CO 3)、碳酸鋰(Li 2CO 3)、碳酸氫鈉(NaHCO 3)及碳酸氫鉀(KHCO 3)。
可用於本揭示案中之醇鹽鹼之非限制性實例包括(例如) t-AmOLi (第三戊醇鋰)、 t-AmONa (第三戊醇鈉)、 t-AmOK (第三戊醇鉀)、第三丁醇鈉(NaO tBu)、第三丁醇鉀(KO tBu)及甲醇鈉(NaOMe; NaOCH 3)。在一些實施例中，醇鹽鹼係於THF中。在一些實施例中，醇鹽鹼係於2-MeTHF中。在一些實施例中，醇鹽鹼係於IPA中。
可用於本揭示案中之氫氧化物鹼之非限制性實例包括(例如)氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)及氫氧化鋰(LiOH)。在一些實施例中，氫氧化物鹼係於THF中。在一些實施例中，氫氧化物鹼係於2-MeTHF中。在一些實施例中，氫氧化物鹼係於IPA中。
可用於本揭示案中之磷酸鹽鹼之非限制性實例包括(例如)磷酸鈉(Na 3PO 4)、磷酸鉀(K 3PO 4)、磷酸氫二鉀(K 2HPO 4)及磷酸二氫鉀(KH 2PO 4)。
可用於本揭示案中之適宜磺酸酯-OSO 2R之非限制性實例包括(例如)甲烷磺醯基(R=Me)、對甲苯磺醯基(R=4-MeC 6H 4-)及4-硝基苄基磺醯基(R=4-NO 2C 6H 4-)。
除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦意欲包括結構之所有異構形式，例如幾何異構(或構形異構)，諸如( Z)及( E)雙鍵異構物以及( Z)及( E)構形異構物。因此，本揭示案之化合物之幾何及構形混合物在本揭示案之範圍內。
除非另有說明，否則本揭示案之化合物之所有互變異構形式均在本揭示案之範圍內。
「立體異構物」係指鏡像異構物及非鏡像異構物二者。
「Tert」及「t-」可互換使用且意指第三。
本揭示案亦提供用於製備本揭示案之化合物之鹽的方法。
本揭示案之化合物之鹽係在酸與該化合物之鹼性基團(諸如胺基官能基)或鹼與該化合物之酸性基團(諸如羧基官能基)之間形成。在一些實施例中，該鹽係醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及其他哺乳動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應及諸如此類且與合理益處/風險比相稱之組分。
「醫藥學上可接受之鹽」意指在投與給接受者後，能夠直接或間接地提供本揭示案之化合物之任何無毒鹽。「醫藥學上可接受之相對離子」係鹽之離子部分，在投與給接受者後，其自鹽釋放時無毒。熟習此項技術者應認識到，當揭示「化合物或其醫藥學上可接受之鹽」之量時，該化合物之醫藥學上可接受之鹽形式之量係與該化合物之游離鹼之濃度相等之量。應注意，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量係基於其游離鹼形式。舉例而言，「10 mg之至少一種選自化合物 I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽」包括10 mg化合物 I及濃度相當於10 mg化合物 I之化合物 I之醫藥學上可接受之鹽。
適宜醫藥學上可接受之鹽係例如S. M. Berge等人， J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19中所揭示之彼等鹽。舉例而言，該文章之表1提供以下醫藥學上可接受之鹽： 表 1. 醫藥學上可接受之鹽
乙酸鹽 碘化物 苄星青黴素(Benzathine)
苯磺酸鹽 羥乙基磺酸鹽 氯普魯卡因(Chloroprocaine)
苯甲酸鹽 乳酸鹽 膽鹼
碳酸氫鹽 乳糖酸鹽 二乙醇胺
酒石酸氫鹽 蘋果酸鹽 乙二胺
溴化物 馬來酸鹽 葡甲胺
依地酸鈣(Calcium edetate) 扁桃酸鹽 普魯卡因
樟腦磺酸鹽 甲磺酸鹽 鋁
碳酸鹽 甲基溴化物 鈣
氯化物 甲基硝酸鹽 鋰
檸檬酸鹽 甲基硫酸鹽 鎂
二鹽酸鹽 黏酸鹽 鉀
依地酸鹽 萘磺酸鹽 鈉
乙二磺酸鹽 硝酸鹽 鋅
依託酸鹽(Estolate) 雙羥萘酸鹽(Pamoate、Embonate)   
乙磺酸鹽 泛酸鹽   
富馬酸鹽 磷酸鹽/磷酸氫鹽   
葡庚糖酸鹽 聚半乳糖醛酸鹽   
葡萄糖酸鹽 柳酸鹽   
麩胺酸鹽 硬脂酸鹽   
乙醇醯基胺基苯砷酸鹽(Glycollylarsanilate) 次乙酸鹽   
己基間苯二酸鹽 琥珀酸鹽   
哈胺(Hydrabamine) 硫酸鹽   
氫溴酸鹽 鞣酸鹽   
鹽酸鹽 酒石酸鹽   
羥基萘甲酸鹽 茶氯酸鹽(Teociate)   
   三乙基碘化物   
        
源自適當酸之醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括：與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)形成之鹽；與有機酸(諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成之鹽；及藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。源自適當鹼之醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1-4烷基) 4鹽。本揭示案亦設想本文所揭示化合物之任一鹼性含氮基團之四級銨化。鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽之適宜非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂。醫藥學上可接受之鹽之其他非限制性實例包括銨、四級銨及胺陽離子，其係使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根等相對離子來形成。醫藥學上可接受之鹽之其他適宜非限制性實例包括苯磺酸鹽及葡糖胺鹽。
在本揭示案之化合物中，任何未明確指定為特定同位素之原子均意欲代表該原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當一位置明確指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為具有其天然豐度同位素組成之氫。
如本文所用之術語「衍生物」係指化學結構與本揭示案之化合物相同之分子集合，但該分子之一或多個原子可已經另一原子取代。另外，除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦意欲包括僅在存在一或多個同位素富集原子之情形下不同之化合物。舉例而言，具有本發明結構之化合物(惟氫由氘或氚置換或碳由 13C或 14C置換)均在本揭示案之範圍內。此等化合物可例如用作分析工具、生物分析中之探針或具有改良之治療特徵之化合物。
在一些實施例中，衍生物係矽衍生物，其中所揭示化合物中之至少一個碳原子已經矽置換。在一些實施例中，該至少一個經矽置換之碳原子可為非芳香族碳。在一些實施例中，該至少一個經矽置換之碳原子可為芳香族碳。在某些實施例中，本發明之矽衍生物亦可具有一或多個經氘及/或鍺置換之氫原子。
在其他實施例中，衍生物係鍺衍生物，其中所揭示化合物中之至少一個碳原子已經鍺置換。在某些實施例中，本發明之鍺衍生物亦可具有一或多個經氘及/或矽置換之氫原子。
由於矽及鍺之一般性質與碳之彼等性質相似，因此用矽或鍺置換碳可產生與原始含碳化合物具有相似生物活性之化合物。
本揭示案提供製備化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽之方法， 化合物 I， 其包括將式 (I)化合物： (I)， 或其鹽轉化成化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且 X c係選自F、Cl、Br及I。
在一些實施例中，X a係Br且X c係F。
在一些實施例中，式 (I)化合物或其鹽至化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽之轉化包含以下步驟： 1)   將該式 (I)化合物或其鹽與至少一種第一鹼組合，以產生式 (II)化合物： (II) ，或其鹽；及 2)   將該式 (II)化合物或其鹽與化合物 1： 1， 或其鹽及至少一種第二鹼組合，以產生化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽，其中在該式 (II)化合物或其鹽中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R；且 R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基。
在一些實施例中，在式 (II)化合物或其鹽中，X a係Br。
在一些實施例中，該至少一種第一鹼係選自碳酸鹽鹼、氫氧化物鹼、醇鹽鹼、乙酸鹽鹼、胺鹼、磷酸鹽鹼及硫酸鹽鹼。在一些實施例中，該至少一種第一鹼係選自碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、第三丁基四甲基胍、碳酸氫鉀(KHCO 3)及磷酸鉀(K 3PO 4)。
在一些實施例中，式 (II)化合物或其鹽與化合物 1或其鹽之組合包含至少一種金屬觸媒。在一些實施例中，該至少一種金屬觸媒係選自鈀觸媒及銅觸媒。
在一些實施例中，鈀觸媒係選自甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( tBuXPhos Pd G3)、[1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd 2dba 3)/2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯)Pd 2dba 3/N-苯基-2-(二-第三丁基膦基)吡咯、Pd 2dba 3/2-二-第三丁基膦基-2′-甲基聯苯、Pd 2dba 3/5-(二-第三丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-[1,4′]聯吡唑、Pd 2dba 3/2-(二-第三丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1 H-吡咯、Pd 2dba 3/2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯、Pd 2dba 3/2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯(Pd 2dba 3/BrettPhos)、Pd 2dba 3/二-第三丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-環丙基)膦、Pd 2dba 3/1-(二環己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基環丙烷、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、Pd 2dba 3/1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵、二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G3)、二氯[2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘基]鈀(II) (Pd(BINAP)Cl 2)、Pd 2dba 3/雙[(2-二苯基膦基)苯基]醚(Pd 2dba 3/DPEPhos)、Pd 2dba 3/1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-第三丁基膦基)二茂鐵、Pd 2dba 3/2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯、Pd 2dba 3/2-二環己基膦基-2′-( N,N-二甲基胺基)聯苯、Pd 2dba 3/1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵、2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯/Pd 2dba 3(第三丁基XPhos/Pd 2dba 3)、[2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基)]氯化鈀(II) ( tBuXPhos-Pd-G1)、三氟甲磺酸烯丙基(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1'-聯苯)鈀(II)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( t-BuBrettPhos-Pd-G3)、2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯/Pd 2dba 3( t-BuBrettPhos/Pd 2dba 3)、三氟甲磺酸烯丙基[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)/Pd 2dba 3(SPhos/Pd 2dba 3)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl 2)、[1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl 2)、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPSIIpent)、二-第三丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-環丙基)膦/Pd 2dba 3(cBRIDP/Pd 2dba 3)及1-(二環己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基環丙烷/Pd 2dba 3(Cy-cBRIDP/Pd 2dba 3)。活性觸媒2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(tBuXPhos、第三丁基XPhos)鈀(0)可使用鈀(II) tBuXPhos前觸媒(G1-G3)或鈀(0)源(例如Pd 2(dba) 3或Pd(PPh 3) 4)與二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(tBuXPhos、第三丁基XPhos)之組合且最終藉由使用鈀(II)源(諸如Pd(OAc) 2或Pd(Cl) 2)在還原劑及二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(tBuXPhos、第三丁基XPhos)存在下生成。
在一些實施例中，銅觸媒係選自氟化銅(II)、溴化銅(I) (CuBr)、碘化銅(I) (CuI)、噻吩-2-甲酸銅(I)及三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物，其視情況經諸如以下等配位體取代： N,N′-二甲基乙二胺、 N,N′-二甲基環己烷-1,2-二胺、1,10-菲咯啉、8-羥基喹啉、反式 -環己烷-1,2-二胺、順式 -環己烷-1,2-二胺、 N,N-二甲基甘胺酸、2-吡啶甲酸、2,2’-聯吡啶、2-乙醯基環己酮、1,3-二-第三丁基-1,3-丙烷二酮、外消旋BINOL、二特戊醯基甲烷、2-異丁醯基環己酮、2-胺基-4,6-嘧啶二醇、(1R,2S,4S,5R)-6-甲氧基環己烷-1,2,3,4,5-五醇、柳醛肟、乙醇酸、L-脯胺酸、2,2′-二吡啶基及N-環己基-2,6-雙(1-甲基乙基)苯胺。在一些實施例中，銅觸媒視情況經選自以下之配位體取代： N,N-二異丙基-1,3-丙烷二胺 、反式-1,2-二胺基環己烷 、 N,N’-二甲基-1,3-丙烷二胺 、 N,N’-二乙基乙烷-1,2-二胺 、3-(二甲基胺基)-丙胺 、1,4-二胺基環己烷 、 N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺 、二伸乙基三胺 及反式-N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺 。
在一些實施例中，該至少一種金屬觸媒係甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( tBuXPhos Pd G3)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0) (Pd 2dba 3)、碘化銅(CuI)或其組合。
在一些實施例中，步驟2)進一步包含相對於甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( tBuXPhos Pd G3)過量之2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯( tBuXPhos)。在一些實施例中，該至少一種第二鹼係碳酸鹽鹼，諸如碳酸鉀(K 2CO 3)或碳酸銫(Cs 2CO 3)。
在一些實施例中，式 (I)化合物或其鹽至化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽之轉化包含將式 (I)化合物或其鹽與化合物 1： 1， 或其鹽及至少一種第三鹼組合之步驟，以產生化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽， 其中在該式 (I)化合物或其鹽中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且 X c係選自F、Cl、Br及I。
在一些實施例中，在式 (I)化合物或其鹽中，X a係Br且X c係F。
在一些實施例中，該至少一種第三鹼係選自碳酸鹽鹼、氫氧化物鹼、醇鹽鹼、乙酸鹽鹼、胺鹼、磷酸鹽鹼及硫酸鹽鹼。在一些實施例中，該至少一種第三鹼係選自碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、第三丁基四甲基胍、碳酸氫鉀(KHCO 3)及磷酸鉀(K 3PO 4)。
在一些實施例中，式 (II)化合物或其鹽與化合物 1或其鹽之組合進一步包含至少一種金屬觸媒。在一些實施例中，該至少一種金屬觸媒係選自鈀觸媒及銅觸媒。
在一些實施例中，鈀觸媒係選自甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( tBuXPhos Pd G3)、[1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd 2dba 3)/2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯)Pd 2dba 3/N-苯基-2-(二-第三丁基膦基)吡咯、Pd 2dba 3/2-二-第三丁基膦基-2′-甲基聯苯、Pd 2dba 3/5-(二-第三丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-[1,4′]聯吡唑、Pd 2dba 3/2-(二-第三丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1 H-吡咯、Pd 2dba 3/2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯、Pd 2dba 3/2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯(Pd 2dba 3/BrettPhos)、Pd 2dba 3/二-第三丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-環丙基)膦、Pd 2dba 3/1-(二環己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基環丙烷、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、Pd 2dba 3/1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵、二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G3)、二氯[2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘基]鈀(II) (Pd(BINAP)Cl 2)、Pd 2dba 3/雙[(2-二苯基膦基)苯基]醚(Pd 2dba 3/DPEPhos)、Pd 2dba 3/1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-第三丁基膦基)二茂鐵、Pd 2dba 3/2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯、Pd 2dba 3/2-二環己基膦基-2′-( N,N-二甲基胺基)聯苯、Pd 2dba 3/1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵、2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯/Pd 2dba 3(第三丁基XPhos/Pd 2dba 3)、[2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基)]氯化鈀(II) ( tBuXPhos-Pd-G1)、三氟甲磺酸烯丙基(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1'-聯苯)鈀(II)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( t-BuBrettPhos-Pd-G3)、2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯/Pd 2dba 3( t-BuBrettPhos/Pd 2dba 3)、三氟甲磺酸烯丙基[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)/Pd 2dba 3(SPhos/Pd 2dba 3)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl 2)、[1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl 2 )、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPSIIpent)、二-第三丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-環丙基)膦/Pd 2dba 3(cBRIDP/Pd 2dba 3)及1-(二環己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基環丙烷/Pd 2dba 3(Cy-cBRIDP/Pd 2dba 3)。活性觸媒2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(tBuXPhos、第三丁基XPhos)鈀(0)可使用鈀(II) tBuXPhos前觸媒(G1-G3)或鈀(0)源(例如Pd 2(dba) 3或Pd(PPh 3) 4)與二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(tBuXPhos、第三丁基XPhos)之組合且最終藉由使用鈀(II)源(諸如Pd(OAc) 2或Pd(Cl) 2)在還原劑及二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(tBuXPhos、第三丁基XPhos)存在下生成。
在一些實施例中，銅觸媒係選自氟化銅(II)、溴化銅(I) (CuBr)、碘化銅(I) (CuI)、噻吩-2-甲酸銅(I)及三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物，其視情況經諸如以下等配位體取代： N,N′-二甲基乙二胺、 N,N′-二甲基環己烷-1,2-二胺、1,10-菲咯啉、8-羥基喹啉、反式 -環己烷-1,2-二胺、順式 -環己烷-1,2-二胺、 N,N-二甲基甘胺酸、2-吡啶甲酸、2,2’-聯吡啶、2-乙醯基環己酮、1,3-二-第三丁基-1,3-丙烷二酮、外消旋BINOL、二特戊醯基甲烷、2-異丁醯基環己酮、2-胺基-4,6-嘧啶二醇、(1R,2S,4S,5R)-6-甲氧基環己烷-1,2,3,4,5-五醇、柳醛肟、乙醇酸、L-脯胺酸、2,2′-二吡啶基及N-環己基-2,6-雙(1-甲基乙基)苯胺。在一些實施例中，銅觸媒視情況經選自以下之配位體取代：N,N-二異丙基-1,3-丙烷二胺、反式-1,2-二胺基環己烷、N,N’-二甲基-1,3-丙烷二胺、N,N’-二乙基乙烷-1,2-二胺、3-(二甲基胺基)-丙胺、1,4-二胺基環己烷、N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺、二伸乙基三胺及反式-N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺。
在一些實施例中，該至少一種金屬觸媒係甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (tBuXPhos Pd G3)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0) (Pd 2dba 3)、碘化銅(CuI)或其組合。
在一些實施例中，式 (I)化合物： (I)， 或其鹽係藉由將式 (III)化合物： (III)， 或其鹽轉化成該式 (I)化合物或其鹽來製備， 其中在該式 (III)化合物或其鹽中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基； X c係選自F、Cl、Br及I；且 其中： R 1係氫且R 2係單價氮保護基團； R 1及R 2獨立地選自單價氮保護基團；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成氮保護基團。
在一些實施例中，每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子一起形成選自以下之氮保護基團：亞苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-酞醯亞胺、 N-二氯酞醯亞胺、 N-四氯酞醯亞胺、 N-4-硝基酞醯亞胺、 N-硫代二乙醇醯胺、 N-二硫雜琥珀醯亞胺、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase, BSB)、 N-二苯基矽烷基二伸乙基、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二噁嗪。
在一些實施例中，在式 (III)化合物或其鹽中，X a係Br，X c係F，且R 1及R 2與其所連接之原子一起形成 N-酞醯亞胺。
在一些實施例中，式 (III)化合物或其鹽至式 (I)化合物或其鹽之轉化包含以下步驟： 1)   將該式 (III)化合物或其鹽在水及選自氫氧化鋰(LiOH)、肼、乙醇胺及 N-甲胺之鹼存在下組合；及 2)   視情況將步驟1)之產物與選自草酸、鹽酸(HCl)、磷酸(H 3PO 4)及檸檬酸之酸組合；接著用水及選自碳酸鉀(K 2CO 3)及碳酸銫(Cs 2CO 3)之鹼處理反應混合物，以產生該式 (I)化合物或其鹽。
在一些實施例中，式 (III)化合物： (III)， 或其鹽係藉由將式 (IV)化合物： (IV) ，或其鹽與式 (V)化合物： (V) ，或其鹽組合來製備，以產生該式 (III)化合物或其鹽， 其中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基； X b係選自Cl、F、-OC 6F 5、 及 ； X c係選自F、Cl、Br及I；且 其中： R 1係氫且R 2係單價氮保護基團； R 1及R 2獨立地選自單價氮保護基團；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成氮保護基團。
在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子一起形成選自以下之氮保護基團：亞苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-酞醯亞胺、 N-二氯酞醯亞胺、 N-四氯酞醯亞胺、 N-4-硝基酞醯亞胺、 N-硫代二乙醇醯胺、 N-二硫雜琥珀醯亞胺、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase, BSB)、 N-二苯基矽烷基二伸乙基、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二噁嗪。
在一些實施例中，在式 (IV)化合物或其鹽中，X a係Br，且R 1及R 2與其所連接之原子一起形成 N-酞醯亞胺。在一些實施例中，在式 (IV)化合物或其鹽中，X a係Br，R 1係氫，且R 2係苄基氧基羰基(Cbz)。
在一些實施例中，在式 (V)化合物或其鹽中，X b係-OC 6F 5且X c係F。在一些實施例中，式 (IV)化合物之醯胺或其鹽之醯胺經氮保護基團保護。
在一些實施例中，式 (IV)化合物或其鹽與式 (V)化合物或其鹽之組合係在至少一種第四鹼存在下實施。在一些實施例中，該至少一種第四鹼係烷氧基鹼。在一些實施例中，烷氧基鹼係選自第三戊醇鋰( t-AmOLi)、第三戊醇鈉( t-AmONa)、第三戊醇鉀( t-AmOK)及第三丁醇鋰(LiO t-Bu)。
在一些實施例中，式 (IV)化合物： (IV)， 或其鹽係藉由將式 (VI)化合物： (VI)， 或其鹽轉化成該式 (IV)化合物或其鹽來製備， 其中在該式 (VI)化合物或其鹽中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R；且 R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基。
在一些實施例中，式 (IV)化合物之醯胺或其鹽之醯胺經氮保護基團保護。
在一些實施例中，在式 (VI)化合物或其鹽中，X a係Br。
在一些實施例中，式 (VI)化合物或其鹽至式 (IV)化合物或其鹽之轉化包含以下步驟： 1)   將該式 (VI)化合物或其鹽之羥基轉化成磺酸酯(-OSO 2R)或Cl；及 2)   將步驟1)之該磺酸酯或Cl與胺及至少一種第五鹼組合，以產生該式 (IV)化合物或其鹽。
在一些實施例中，磺酸酯(-OSO 2R)之R基係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基。在一些實施例中，步驟1)中羥基至磺酸酯之轉化係在甲磺醯氯(MsCl)及三乙胺(TEA)存在下實施。在一些實施例中，步驟2)中之胺係 N-酞醯亞胺且步驟2)中之至少一種第五鹼係碳酸鹽鹼，諸如碳酸鉀(K 2CO 3)或碳酸銫(Cs 2CO 3)。
在一些實施例中，式 (VI)化合物： (VI)， 或其鹽係藉由將化合物 2： 2， 或其鹽與式 (VII)化合物： (VII)， 或其鹽組合來製備，以產生該式 (VI)化合物或其鹽， 其中在該式 (VII)化合物或其鹽中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且 X d係選自F、Cl、Br及I。
在一些實施例中，在式 (VII)化合物或其鹽中，X a係Br且X d係F。
在一些實施例中，化合物 2或其鹽與式 (VII)化合物或其鹽之組合係在至少一種第六鹼存在下實施。在一些實施例中，該至少一種第六鹼係選自第三丁醇鉀(KO t-Bu)、氫氧化鋰(LiOH)、磷酸鉀(K 3PO 4)、磷酸氫二鉀(K 2HPO 4)、碳酸銫(Cs 2CO 3)、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶、7-甲基-1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、四甲基胍、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、三乙胺(TEA)、三丁胺(Bu 3N)、碳酸氫鈉(NaHCO 3)、碳酸氫鉀(KHCO 3)、碳酸鈉(Na 2CO 3)及碳酸鉀(K 2CO 3)。在一些實施例中，化合物 2或其鹽與式 (VII)化合物或其鹽之組合係在受質於2-MeTHF中之水溶液中在碳酸鉀(K 2CO 3)存在下實施。
在一些實施例中，化合物 2： 2， 或其鹽係藉由將化合物 3： 3， 或其鹽轉化成化合物 2或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 3或其鹽至化合物 2或其鹽之轉化係在還原劑存在下實施。在一些實施例中，還原劑係選自氫化鋁鋰(LiAlH 4)、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、硼烷(BH 3)及硼烷-四氫呋喃(BH 3-THF)。
在一些實施例中，化合物 3： 3 ，或其鹽係藉由將化合物 4： 4， 或其鹽轉化成化合物 3或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 4或其鹽至化合物 3或其鹽之轉化係在還原反應條件存在下實施。在一些實施例中，還原反應條件包含氫氣(H 2)及至少一種選自以下之金屬觸媒：雷尼鎳(Raney Nickel) (Ra-Ni)、碳載鈀(Pd/C)、氧化鋁載鈀(Pd/Al 2O 3)、氯化鈀(II) (PdCl 2)、氧化鉑(PtO 2)、碳載鈀/鉑(Pd/Pt/C)、碳載鉑(Pt/C)及氯化鎳(II)/硼氫化鈉(NiCl 2/NaBH 4)。
在一些實施例中，化合物 4： 4 ，或其鹽係藉由手性拆分化合物(±)- 4： (±)- 4 ，或其鹽來製備。
在一些實施例中，使用選自以下之方法實施化合物(±) -4或其鹽之手性拆分：手性管柱層析、手性模擬移動床(SMB)、生物拆分、酶拆分、液相層析、鹽拆分及不對稱氫化。
本揭示案提供製備化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽之方法， 化合物 I ，其包括將式 (VIII)化合物： (VIII) ，或其鹽轉化成化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽， 其中在該式 (VIII)化合物或其鹽中，X c係選自F、Cl、Br及I。
在一些實施例中，式 (VIII)化合物或其鹽至化合物 I或其醫藥鹽之轉化係在至少一種第七鹼存在下實施。在一些實施例中，該至少一種第七鹼係選自碳酸鉀(K 2CO 3)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、 N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,1,3,3-四甲基胍、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鉀/Triton B (KOH/Triton B)、氫氧化鉀//四-正丁基碘化銨(KOH/ nBu 4NH 4I)、氫氧化鉀/四-正辛基溴化銨(KOH/n-Oct 4NH 4Br)、氫氧化鋰(LiOH)及碳酸鋰(Li 2CO 3)。在一些實施例中，式 (VIII)化合物或其鹽至化合物 I或其醫藥鹽之轉化進一步包含氯化鎂(MgCl 2)。
在一些實施例中，式 (VIII)化合物： (VIII)， 或其鹽係藉由將式 (IX)化合物： (IX)， 或其鹽轉化成該式 (VIII)化合物或其鹽來製備， 其中在該式 (IX)化合物或其鹽中： X c係選自F、Cl、Br及I；且 其中： R 1係氫且R 2係單價氮保護基團； R 1及R 2獨立地選自單價氮保護基團；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成氮保護基團。
在一些實施例中，每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。
在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子一起形成選自以下之氮保護基團：亞苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-酞醯亞胺、 N-二氯酞醯亞胺、 N-四氯酞醯亞胺、 N-4-硝基酞醯亞胺、 N-硫代二乙醇醯胺、 N-二硫雜琥珀醯亞胺、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase, BSB)、 N-二苯基矽烷基二伸乙基、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二噁嗪。
在一些實施例中，在式 (IX)化合物或其鹽中，X c係F，R 1係氫，且R 2係苄基氧基羰基(Cbz)。
在一些實施例中，式 (IX)化合物或其鹽至式 (VIII)化合物或其鹽之轉化係在還原反應條件存在下實施。在一些實施例中，還原反應條件係選自氫氣(H 2)及碳載鈀(Pd/C)、HCO 2H/Et 3N/Pd(C)、NH 4HCO 2/K 2CO 3及碳載鈀、K 2HPO 4及Pd/C、K 3PO 4及Pd/C、NH 2NH 2/Pd(C)及1,4-環己二烯/Pd(C)。
在一些實施例中，式 (IX)化合物： (IX)， 或其鹽係藉由將式 (X)化合物： (X)， 或其鹽與式 (V)化合物： (V)， 或其鹽組合來製備，以產生該式 (IX)化合物或其鹽， 其中在該式 (X)化合物或其鹽中： R 1係氫且R 2係單價氮保護基團； R 1及R 2獨立地選自單價氮保護基團；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成氮保護基團；且 其中在該式 (V)化合物或其鹽中： X b係選自Cl、F、-OC 6F 5、 及 ；且 X c係選自F、Cl、Br及I。
在式 (V)化合物或其鹽之一些實施例中，X b係 ，且鹽係 -OTf鹽。
在一些實施例中，每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。
在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子一起形成選自以下之氮保護基團：亞苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-酞醯亞胺、 N-二氯酞醯亞胺、 N-四氯酞醯亞胺、 N-4-硝基酞醯亞胺、 N-硫代二乙醇醯胺、 N-二硫雜琥珀醯亞胺、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase, BSB)、 N-二苯基矽烷基二伸乙基、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二噁嗪。
在一些實施例中，在式 (X)化合物或其鹽中，R 1係氫且R 2係Cbz，或R 1及R 2與其所連接之原子一起形成 N-酞醯亞胺。
在一些實施例中，在式 (V)化合物或其鹽中，X b係-OC 6F 5且X c係F。
在一些實施例中，式 (X)化合物或其鹽與式 (V)化合物或其鹽之組合係在至少一種第八鹼存在下實施。在一些實施例中，該至少一種第八鹼係烷氧基鹼。在一些實施例中，烷氧基鹼係選自第三戊醇鋰( t-AmOLi)、第三戊醇鈉( t-AmONa)、第三戊醇鉀( t-AmOK)及第三丁醇鋰(LiO t-Bu)。
在一些實施例中，式 (X)化合物： (X)， 或其鹽係藉由將式 (IV)化合物： (IV)， 或其鹽與化合物 1： 1 ，或其鹽組合來製備，以產生該式 (X)化合物或其鹽， 其中在該式 (IV)化合物或其鹽中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且 其中： R 1係氫且R 2係單價氮保護基團； R 1及R 2獨立地選自單價氮保護基團；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成氮保護基團。
在一些實施例中，每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子一起形成選自以下之氮保護基團：亞苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-酞醯亞胺、 N-二氯酞醯亞胺、 N-四氯酞醯亞胺、 N-4-硝基酞醯亞胺、 N-硫代二乙醇醯胺、 N-二硫雜琥珀醯亞胺、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase, BSB)、 N-二苯基矽烷基二伸乙基、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二噁嗪。
在一些實施例中，在式 (IV)化合物或其鹽中，X a係Br，且R 1及R 2與其所連接之原子一起形成 N-酞醯亞胺。在一些實施例中，在式 (IV)化合物或其鹽中，X a係Br，R 1係氫，且R 2係苄基氧基羰基(Cbz)。
在一些實施例中，式 (IV)化合物之醯胺或其鹽之醯胺經氮保護基團保護。
在一些實施例中，式 (IV)化合物或其鹽與化合物 1或其鹽之組合係在至少一種第九鹼存在下實施。在一些實施例中，該至少一種第九鹼係選自碳酸鹽鹼、氫氧化物鹼、醇鹽鹼、乙酸鹽鹼、胺鹼、磷酸鹽鹼及硫酸鹽鹼。在一些實施例中，該至少一種第九鹼係選自碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、碳酸銫(Cs 2CO 3)、碳酸鋰(Li 2CO 3)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、第三丁醇鈉(NaO t-Bu)、第三丁醇鉀(KO t-Bu)、吡啶、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、第三丁基四甲基胍、 N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀(KHMDS)、吡啶、碳酸氫鈉(NaHCO 3)、碳酸氫鉀(KHCO 3)、磷酸鈉(Na 3PO 4)及磷酸鉀(K 3PO 4)。在一些實施例中，該至少一種第九鹼係於THF中。在一些實施例中，該至少一種第九鹼係於2-MeTHF中。在一些實施例中，該至少一種第九鹼係於IPA中。
在一些實施例中，式 (II)化合物或其鹽與化合物 1或其鹽之組合進一步包含至少一種金屬觸媒。在一些實施例中，該至少一種金屬觸媒係選自鈀觸媒及銅觸媒。在一些實施例中，鈀觸媒係選自甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( tBuXPhos Pd G3)、[1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd 2dba 3)/2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯)Pd 2dba 3/N-苯基-2-(二-第三丁基膦基)吡咯、Pd 2dba 3/2-二-第三丁基膦基-2′-甲基聯苯、Pd 2dba 3/5-(二-第三丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-[1,4′]聯吡唑、Pd 2dba 3/2-(二-第三丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1 H-吡咯、Pd 2dba 3/2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯、Pd 2dba 3/2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯(Pd 2dba 3/BrettPhos)、Pd 2dba 3/二-第三丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-環丙基)膦、Pd 2dba 3/1-(二環己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基環丙烷、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、Pd 2dba 3/1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵、二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G3)、二氯[2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘基]鈀(II) (Pd(BINAP)Cl 2)、Pd 2dba 3/雙[(2-二苯基膦基)苯基]醚(Pd 2dba 3/DPEPhos)、Pd 2dba 3/1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-第三丁基膦基)二茂鐵、Pd 2dba 3/2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯、Pd 2dba 3/2-二環己基膦基-2′-( N,N-二甲基胺基)聯苯、Pd 2dba 3/1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵、2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯/Pd 2dba 3(第三丁基XPhos/Pd 2dba 3)；[2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基)]氯化鈀(II) ( tBuXPhos-Pd-G1)、三氟甲磺酸烯丙基(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1'-聯苯)鈀(II)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( t-BuBrettPhos-Pd-G3)、2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯/Pd 2dba 3( t-BuBrettPhos/Pd 2dba 3)、三氟甲磺酸烯丙基[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)/Pd 2dba 3(SPhos/Pd 2dba 3)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl 2)、[1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl 2)、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPSIIpent)、二-第三丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-環丙基)膦/Pd 2dba 3(cBRIDP/Pd 2dba 3)及1-(二環己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基環丙烷/Pd 2dba 3(Cy-cBRIDP/Pd 2dba 3)。活性觸媒2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(tBuXPhos、第三丁基XPhos)鈀(0)可使用鈀(II) tBuXPhos前觸媒(G1-G3)或鈀(0)源(例如Pd 2(dba) 3或Pd(PPh 3) 4)與二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(tBuXPhos、第三丁基XPhos)之組合且最終藉由使用鈀(II)源(諸如Pd(OAc) 2或Pd(Cl) 2)在還原劑及二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(tBuXPhos、第三丁基XPhos)存在下生成。
在一些實施例中，銅觸媒係選自氟化銅(II)、溴化銅(I) (CuBr)、碘化銅(I) (CuI)、噻吩-2-甲酸銅(I)及三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物，其視情況經諸如以下等配位體取代： N,N′-二甲基乙二胺、 N,N′-二甲基環己烷-1,2-二胺、1,10-菲咯啉、8-羥基喹啉、反式 -環己烷-1,2-二胺、順式 -環己烷-1,2-二胺、 N,N-二甲基甘胺酸、2-吡啶甲酸、2,2’-聯吡啶、2-乙醯基環己酮、1,3-二-第三丁基-1,3-丙烷二酮、外消旋BINOL、二特戊醯基甲烷、2-異丁醯基環己酮、2-胺基-4,6-嘧啶二醇、(1R,2S,4S,5R)-6-甲氧基環己烷-1,2,3,4,5-五醇、柳醛肟、乙醇酸、L-脯胺酸、2,2′-二吡啶基及N-環己基-2,6-雙(1-甲基乙基)苯胺。在一些實施例中，銅觸媒視情況經選自以下之配位體取代： N,N-二異丙基-1,3-丙烷二胺、反式 -1,2-二胺基環己烷、 N,N’-二甲基-1,3-丙烷二胺、 N,N’-二乙基乙烷-1,2-二胺、3-(二甲基胺基)-丙胺、1,4-二胺基環己烷、 N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺、二伸乙基三胺及反式 -N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺。
在一些實施例中，該至少一種金屬觸媒係甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (tBuXPhos Pd G3)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0) (Pd 2dba 3)、碘化銅(CuI)或其組合。在一些實施例中，將式( IV)化合物或其鹽與化合物 1或其鹽組合進一步包含碘化銅(CuI)。
在一些實施例中，式 (IV)化合物或其鹽與化合物 1或其鹽之組合進一步包含二環己基胺(DMCHDA)。在一些實施例中，該至少一種第九鹼係碳酸鉀(K 2CO 3)。
在一些實施例中，式 (IV)化合物： (IV)， 或其鹽係藉由將式 (XI)化合物： (XI)， 或其鹽與式 (VII)化合物： (VII)， 或其鹽組合來製備，以產生該式 (IV)化合物或其鹽， 其中在該式 (XI)化合物或其鹽中： R 1係氫且R 2係單價氮保護基團； R 1及R 2獨立地選自單價氮保護基團；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成氮保護基團；且 其中在該式 (VII)化合物或其鹽中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且 X d係選自F、Cl、Br及I。
在一些實施例中，每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子一起形成選自以下之氮保護基團：亞苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-酞醯亞胺、 N-二氯酞醯亞胺、 N-四氯酞醯亞胺、 N-4-硝基酞醯亞胺、 N-硫代二乙醇醯胺、 N-二硫雜琥珀醯亞胺、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase, BSB)、 N-二苯基矽烷基二伸乙基、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二噁嗪。
在一些實施例中，在式 (XI)化合物或其鹽中，R 1係氫且R 2係苄基氧基羰基(Cbz)。在一些實施例中，在式 (XI)化合物或其鹽中，R 1及R 2與其所連接之原子一起形成 N-酞醯亞胺。
在一些實施例中，在式 (VII)化合物或其鹽中，X a係Br且X d係F。
在一些實施例中，式 (IV)化合物之醯胺或其鹽之醯胺經氮保護基團保護。
在一些實施例中，式 (XI)化合物或其鹽與式 (VII)化合物或其鹽之組合係在至少一種第十鹼存在下實施。在一些實施例中，該至少一種第十鹼係選自胺鹼、碳酸鹽鹼、氫氧化物鹼及磷酸鹽鹼。在一些實施例中，該至少一種第十鹼係碳酸鉀(K 2CO 3)。在一些實施例中，式 (XI)化合物或其鹽與式 (VII)化合物或其鹽之組合進一步包含氯化鋅(ZnCl 2)、氯化鎂(MgCl 2)、氧化鋁(Al 2O 3)、氟化銫(CsF)、三氟甲磺酸銦(III) (In(OTf) 3)或氯化銦(III) (InCl 3)。在一些實施例中，式 (XI)化合物或其鹽與式 (VII)化合物或其鹽之組合進一步包含氯化鋅(ZnCl 2)。
在一些實施例中，式 (XI)化合物： (XI)， 或其鹽係藉由將式 (XII)化合物： (XII)， 或其鹽轉化成該式 (XI)化合物或其鹽來製備， 其中在該式 (XII)化合物或其鹽中，R 3係單價氮保護基團。在一些實施例中，每一單價氮保護基團係選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)及 N-酞醯亞胺。在一些實施例中，在式 (XII)化合物或其鹽中，R 3係第三丁基氧基羰基(Boc)。
在一些實施例中，式 (XII)化合物或其鹽至式 (XI)化合物或其鹽之轉化包含以下步驟： 1)   將該式 (XII)化合物或其鹽之一級胺轉化成經保護胺-NR 1R 2；及 2)   使R 3去保護以產生該式 (XI)化合物或其鹽。
在一些實施例中，步驟1)中之轉化係在氯甲酸苄基酯(Cbz-Cl)及碳酸鉀(KOH)存在下實施。在一些實施例中，利用鹽酸(HCl)、甲磺酸(MsOH)或三氟乙酸使步驟2)中之R 3去保護。
在一些實施例中，式 (XII)化合物： (XII)， 或其鹽係藉由將式 (XV)化合物： (XV) ，或其鹽轉化成該式 (XII)化合物或其鹽來製備， 其中在該式 (XV)化合物或其鹽中，R 3係單價氮保護基團。在一些實施例中，每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。在一些實施例中，在式 (XV)化合物或其鹽中，R 3係第三丁基氧基羰基(Boc)。
在一些實施例中，式 (XV)化合物或其鹽至式 (XII)化合物或其鹽之轉化包含以下步驟： 1)   將式 (XV)化合物： (XV)， 或其鹽轉化成式 (XIV)化合物： (XIV)， 或其鹽； 2)   將該式 (XIV)化合物或其鹽轉化成式 (XIII)化合物： (XIII)， 或其鹽；及 3)   將該式 (XIII)化合物或其鹽轉化成式 (XII)化合物或其鹽， 其中在該等式 (XIII)- (XV)之化合物或其鹽中，R 3係單價氮保護基團；且 其中在該式 (XIV)化合物或其鹽中： R 4係-SO 2R；且 R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基。
在一些實施例中，每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。在一些實施例中，在式 (XIII)-(XV)之化合物或其鹽中，R 3係第三丁基氧基羰基(Boc)。在一些實施例中，在式 (XIV)化合物或其鹽中，R 4係4-硝基苄基磺醯基(Ns)。
在一些實施例中，將式 (XV)化合物或其鹽轉化成式 (XII)化合物或其鹽之步驟1)係在4-硝基苄基磺醯氯(NsCl)及至少一種第十一鹼存在下實施。在一些實施例中，該至少一種第十一鹼係胺鹼或碳酸鹽鹼。在一些實施例中，該至少一種第十一鹼係三乙胺(Et 3N)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、 N,N-二異丙基乙胺((iPr) 2NEt)。在一些實施例中，將式 (XV)化合物或其鹽轉化成式 (XII)化合物或其鹽之步驟2)係在疊氮化物源存在下實施。在一些實施例中，疊氮化物源係疊氮化鈉(NaN 3)。在一些實施例中，將式 (XV)化合物或其鹽轉化成式 (XII)化合物或其鹽之步驟3)係在還原反應條件存在下實施。在一些實施例中，還原反應條件包含氫氣(H 2)及二氧化鉑(PtO 2)或碳載鈀(Pd/C)。
在一些實施例中，式 (XV)化合物： (XV)， 或其鹽係藉由將化合物 2： 2， 或其鹽轉化成該式 (XV)化合物或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 2或其鹽至式 (XV)化合物或其鹽之轉化係在二碳酸二-第三丁基酯(Boc 2O)存在下實施。在一些實施例中，將式 (XV)化合物或其鹽用L-麩胺酸處理。
在一些實施例中，化合物 2： 2， 或其鹽係藉由將化合物 3： 3， 或其鹽轉化成化合物 2或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 3或其鹽至化合物 2或其鹽之轉化係在還原劑存在下實施。在一些實施例中，還原劑係選自氫化鋁鋰(LiAlH 4)、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、硼烷(BH 3)及硼烷-四氫呋喃(BH 3-THF)。在一些實施例中，溶劑係2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)或四氫呋喃(THF)。
在一些實施例中，化合物 3： 3， 或其鹽係藉由手性拆分化合物(±) -3： (±) -3， 或其鹽來製備。
在一些實施例中，使用選自以下之方法實施化合物(±) -3或其鹽之手性拆分：手性管柱層析、手性模擬移動床(SMB)、生物拆分、酶拆分、液相層析、鹽拆分及不對稱氫化。
在一些實施例中，化合物(±) -3： (±) -3， 或其鹽係藉由將化合物(±) -4： (±) -4， 或其鹽轉化成化合物(±)- 3或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物(±) -4或其鹽至化合物(±)- 3或其鹽之轉化係在還原反應條件存在下實施。
在一些實施例中，還原反應條件包含氫氣(H 2)及雷尼鎳。
在一些實施例中，化合物(±) -4： (±) -4， 或其鹽係藉由將化合物 5： 5， 或其鹽與2-硝基丙烷組合來製備，以產生化合物(±) -4或其鹽。
在一些實施例中，化合物 5或其鹽與2-硝基丙烷之組合係在1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下實施。
在一些實施例中，化合物 5： 5， 或其鹽係藉由將δ-戊內酯轉化成化合物 5或其鹽來製備。
在一些實施例中，δ-戊內酯至化合物 5或其鹽之轉化包含以下步驟： 1)   將δ-戊內酯與甲酸烷基酯及至少一種第十二鹼組合；及 2)   將步驟1)之產物與多聚甲醛組合。
在一些實施例中，該方法進一步包括使步驟2)之產物與SiO 2接觸，以產生化合物 5或其鹽。在一些實施例中，該甲酸烷基酯係甲酸乙酯且該至少一種第十二鹼係氫化鈉(NaH)。
在一些實施例中，化合物 1： 1， 或其鹽係藉由將化合物 6： 6， 或其鹽轉化成化合物 1或其鹽來製備。在一些實施例中，化合物 6或其鹽至化合物 1或其鹽之轉化係在1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下實施。
在一些實施例中，化合物 6： 6， 或其鹽係藉由將化合物 7： 7 ，或其鹽轉化成化合物 6或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 7或其鹽至化合物 6或其鹽之轉化係在至少一種第十三鹼及至少一種溶劑存在下實施。在一些實施例中，該至少一種第十三鹼係氫氧化鉀(KOH)。在一些實施例中，該至少一種溶劑係甲醇(MeOH)。
在一些實施例中，化合物 7： 7， 或其鹽係藉由將化合物 8： 8 ，或其鹽與化合物 9： 9， 或其鹽組合來製備，以產生化合物 7或其鹽。
在一些實施例中，化合物 8或其鹽與化合物 9或其鹽之組合係在膦及偶氮二甲酸酯存在下實施。在一些實施例中，該膦係三苯基膦(PPh 3)。在一些實施例中，該偶氮二甲酸酯係偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)。在一些實施例中，化合物 8或其鹽與化合物 9或其鹽之組合係在磺醯氯及至少一種第十四鹼存在下實施。在一些實施例中，磺醯氯係甲磺醯氯(MsCl)或對甲苯磺醯氯(TsCl)。在一些實施例中，該至少一種第十四鹼係三乙胺(Et 3N)。
在一些實施例中，化合物 8： 8， 或其鹽係藉由將化合物 10： 10， 或其鹽轉化成化合物 8或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 10或其鹽至化合物 8或其鹽之轉化係在還原劑存在下實施。在一些實施例中，還原劑係選自氫化鋁鋰(LiAlH 4)、三氟化硼/硼氫化鈉(BF 3/NaBH 4)、硼烷(BH 3)及硼烷複合物(諸如硼烷二甲硫醚(BH 3SMe 2)及硼烷-四氫呋喃(BH 3-THF))、Vitride (雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉)、硼氫化鋅(Zn(BH 4) 2)及二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)。
在一些實施例中，化合物 10： 10， 或其鹽係藉由將化合物 11： 11， 或其鹽轉化成化合物 10或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 11或其鹽至化合物 10或其鹽之轉化係在至少一種第十五鹼及至少一種溶劑存在下實施。在一些實施例中，該至少一種第十五鹼係選自氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)及氫氧化鋇(Ba(OH) 2)。在一些實施例中，該至少一種溶劑係選自乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、乙二醇、二乙二醇及水。在替代實施例中，化合物 11或其鹽至化合物 10或其鹽之轉化係在酸性水解條件下實施，該等酸性水解條件諸如鹽酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、硫酸(H 2SO 4)、於水中之磷酸(H 3PO 4)及乙酸(HOAc)。在替代實施例中，化合物 11或其鹽至化合物 10或其鹽之轉化係在腈水解酶存在下實施。
在一些實施例中，化合物 11： 11， 或其鹽係藉由將化合物 12： 12， 或其鹽轉化成化合物 11或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 12或其鹽至化合物 11或其鹽之轉化係在氰化物源存在下實施。在一些實施例中，氰化物源係氰化鈉(NaCN)。
在一些實施例中，化合物 12： 12， 或其鹽係藉由將化合物 13： 13， 或其鹽轉化成化合物 12或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 13或其鹽至化合物 12或其鹽之轉化係在膦、溴源及至少一種第十六鹼存在下實施。在一些實施例中，該膦係三苯基膦(PPh 3)。在一些實施例中，該溴源係分子溴(Br 2)。在一些實施例中，該至少一種第十六鹼係吡啶。
在一些實施例中，化合物 13： 13， 或其鹽係藉由將化合物 14： 14,或其鹽轉化成化合物 13或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 14或其鹽至化合物 13或其鹽之轉化係在還原劑存在下實施。在一些實施例中，還原劑係選自氫化鋁鋰(LiAlH 4)、三氟化硼/硼氫化鈉(BF 3/NaBH 4)、硼烷(BH 3)及硼烷複合物(諸如硼烷二甲硫醚(BH 3SMe 2)及硼烷-四氫呋喃(BH 3-THF))、Vitride (雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉)、硼氫化鋅(Zn(BH 4) 2)及二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)。
在一些實施例中，化合物 14： 14， 或其鹽係藉由將化合物 15： 15， 或其鹽轉化成化合物 14或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 15或其鹽至化合物 14或其鹽之轉化係在於MeOH中之氫氧化鈉(NaOH)存在下實施。
在一些實施例中，化合物 13： 13， 或其鹽係藉由將化合物 15： 15， 或其鹽轉化成化合物 13或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 15： 15， 或其鹽係藉由將化合物 16： 16， 或其鹽轉化成化合物 15或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 16或其鹽至化合物 15或其鹽之轉化係在2-重氮乙酸乙基酯及三氟甲磺酸銅(Cu(OTf) 2)存在下實施。在一些實施例中，金屬觸媒係乙酸銠(II)二聚體(Rh 2(OAc) 4)。在一些實施例中，化合物 16或其鹽至化合物 15或其鹽之轉化係在酶存在下實施。
在一些實施例中，化合物 16： 16， 或其鹽係藉由將化合物 17： 17， 或其鹽轉化成化合物 16或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 17或其鹽至化合物 16或其鹽之轉化係在至少一種第十七鹼存在下實施。在一些實施例中，該至少一種第十七鹼係第三丁醇鉀(KO t-Bu)。
在一些實施例中，化合物 17： 17， 或其鹽係藉由將化合物 18： 18， 或其鹽轉化成化合物 17或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 18或其鹽與化合物 17或其鹽之組合係在膦、溴源及至少一種第十八鹼存在下實施。在一些實施例中，該膦係三苯基膦(PPh 3)。在一些實施例中，該溴源係分子溴(Br 2)。在一些實施例中，該至少一種第十八鹼係吡啶。
在一些實施例中，化合物 18： 18， 或其鹽係藉由將化合物 19： 19， 或其鹽轉化成化合物 18或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 19或其鹽至化合物 18或其鹽之轉化係在乙基溴化鎂(EtMgBr)及異丙醇鈦(IV) (Ti(O i-Pr) 4)存在下實施。
在一些實施例中，化合物 6： 6， 或其鹽係藉由將化合物 20： 20， 或其鹽轉化成化合物 6或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 20或其鹽至化合物 6或其鹽之轉化係在於甲醇(MeOH)中之氫氧化鉀(KOH)存在下實施。
在一些實施例中，化合物 20： 20， 或其鹽係藉由將化合物 21： 21， 或其鹽轉化成化合物 20或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 21至化合物 20之轉化係在鹽酸(HCl)存在下實施。
在一些實施例中，化合物 21： 21， 或其鹽係藉由將化合物 22： 22 ，與化合物 23 ： 23， 或其鹽組合來製備，以產生化合物 21或其鹽。
在一些實施例中，化合物 22與化合物 23或其鹽之組合係在至少一種第十九鹼存在下實施。
在一些實施例中，化合物 23： 23， 或其鹽係藉由將化合物 24： 24， 或其鹽轉化成化合物 23或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 24或其鹽至化合物 23或其鹽之轉化係在二氫吡喃及對甲苯磺酸(pTsOH)存在下實施。
在一些實施例中，化合物 24： 24， 或其鹽係藉由將化合物 25： 25， 轉化成化合物 24或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 25至化合物 24或其鹽之轉化係在肼存在下實施。
在一些實施例中，化合物 15： 15， 或其鹽係藉由將化合物 26： 26 ，轉化成化合物 15或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 26至化合物 15或其鹽之轉化係在環丙基(二苯基)鋶(四氟硼酸鹽)及至少一種第二十鹼存在下實施。在一些實施例中，該至少一種第二十鹼係氫氧化銫水合物(Cs(OH) 2·xH 2O)。
在一些實施例中，化合物 26： 26， 係藉由將化合物 27： 27， 轉化成化合物 26來製備。
在一些實施例中，化合物 27至化合物 26之轉化係在(三苯基正亞膦基)乙酸乙基酯存在下實施。
在一些實施例中，化合物 10： 10， 或其鹽係藉由將化合物 14： 14或其鹽轉化成化合物 10或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 14或其鹽至化合物 10或其鹽之轉化係在亞硫醯氯、隨後重氮甲烷存在下實施。
在一些實施例中，化合物 10： 10， 或其鹽係藉由將化合物 28： 28， 或其鹽轉化成化合物 10或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 28或其鹽至化合物 10或其鹽之轉化係在肼存在下實施。
在一些實施例中，化合物 28： 28， 或其鹽係藉由將化合物 16： 16 ，轉化成化合物 28或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 16至化合物 28或其鹽之轉化係在辛酸銠(II)二聚體及化合物 28或其鹽存在下實施。
在一些實施例中，式 (XI)化合物： (XI)， 或其鹽係化合物 30： 30， 或其鹽。
在一些實施例中，化合物 30或其鹽係藉由將化合物 31： 31， 或其鹽轉化成化合物 30或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 31或其鹽至化合物 30或其鹽之轉化包含： 1)   使化合物 31或其鹽在三氟乙酸存在下反應；及 2)   將步驟1)之產物與鄰苯二甲酸酐組合，以產生化合物 30或其鹽。
在一些實施例中，化合物 31： 31， 或其鹽係藉由將化合物 32： 32， 或其鹽轉化成化合物 31或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 32或其鹽至化合物 31或其鹽之轉化係在氫源、金屬觸媒及至少一種第二十一鹼存在下實施。在一些實施例中，該氫源係氫氣。在一些實施例中，該金屬觸媒係雷尼鎳。在一些實施例中，該至少一種第二十一鹼係碳酸鉀(K 2CO 3)。
在一些實施例中，化合物 32： 32， 或其鹽係藉由將化合物 33： 33， 或其鹽轉化成化合物 32或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 33或其鹽至化合物 32或其鹽之轉化係在磺醯氯及至少一種第二十二鹼存在下實施。在一些實施例中，該磺醯氯係對甲苯磺醯氯。在一些實施例中，該至少一種第二十二鹼係三乙胺(Et 3N)及三甲胺鹽酸鹽。
在一些實施例中，化合物 33： 33， 或其鹽係藉由將化合物 34： 34， 或其鹽轉化成化合物 33或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 34或其鹽至化合物 33或其鹽之轉化包含： 1)   使化合物 34或其鹽與羧酸活化劑反應；及 2)   使步驟1)之產物與還原劑反應。
在一些實施例中，活化劑係羰基二咪唑。在一些實施例中，還原劑係硼氫化鈉(NaBH 4)。
在一些實施例中，化合物 34 ： 34， 或其鹽係藉由將化合物 (±)-34： (±)-34 ，或其鹽轉化成化合物 34或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 (±)-34或其鹽至化合物 34或其鹽之轉化包含： 1)   使化合物 (±)-34與手性胺反應；及 2)   使步驟1)之產物與酸反應。
在一些實施例中，手性胺係( R)-(-)-α-甲基苄基胺。在一些實施例中，酸係鹽酸(HCl)。
在一些實施例中，化合物 (±)-34 ： (±)-34， 或其鹽係藉由將化合物 35： 35， 或其鹽轉化成化合物 (±)-34或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 35或其鹽至化合物 (±)-34或其鹽之轉化係在氫氧化物鹼存在下實施。在一些實施例中，氫氧化物鹼係氫氧化鈉(NaOH)。
在一些實施例中，化合物 35 ： 35， 或其鹽係藉由將化合物 36： 36， 或其鹽轉化成化合物 35或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 36 ： 36， 或其鹽係藉由將化合物 37： 37 ，或其鹽轉化成化合物 36或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 37 ： 37， 或其鹽係藉由將化合物 38： 38 ，或其鹽轉化成化合物 37或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 38或其鹽至化合物 37或其鹽之轉化包含： 1)   使化合物 38或其鹽與3-第三丁氧基羰基胺基-丙酸及偶合劑反應；及 2)   使步驟1)之產物與還原劑反應。
在一些實施例中，偶合劑係DCC。在一些實施例中，步驟1)進一步包含DMAP。在一些實施例中，還原劑係硼氫化鈉。在一些實施例中，步驟2)進一步包含添加乙酸。
在一些實施例中，化合物 3： 3， 或其鹽係藉由將化合物 39： 39 ，或其鹽轉化成化合物 3或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物 39或其鹽至化合物 3或其鹽之轉化係在還原反應條件存在下實施。在一些實施例中，還原反應條件係氫源及金屬觸媒。在一些實施例中，該氫源係氫氣。在一些實施例中，該金屬觸媒係雷尼鎳。
在一些實施例中，化合物 39： 39， 或其鹽係藉由將化合物(±)- 39： (±)- 39， 或其鹽轉化成化合物 39或其鹽來製備。
在一些實施例中，化合物(±)- 39或其鹽至化合物 39或其鹽之轉化係在酶存在下實施。在一些實施例中，酶係palatase酶。
在一些實施例中，化合物(±)- 39： (±)- 39， 或其鹽係藉由將化合物(±)- 4： (±)- 4， 或其鹽轉化成化合物(±)- 39或其鹽來製備。
在一些實施例中，可用於合成化合物 I之化合物係選自：
(I) (II)
(III) (IV)
(V) (VI)
(VI) (VII)
(VIII) (IX)
(X) (XI)
(XII) (XIII)
(XIV) (XIVa)
6 及 7
及其鹽， 其中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基； X b係選自Cl、F、-OC 6F 5、 及 ； X c係選自F、Cl、Br及I； X d係選自F、Cl、Br及I； R 3係單價氮保護基團； R 4係-SO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且 其中： R 1係氫且R 2係單價氮保護基團； R 1及R 2獨立地選自單價氮保護基團；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成氮保護基團；且 其中該化合物不為：
40 41
2 42
43 或 44
或其鹽。
在一些實施例中，R獨立地選自甲基及對甲苯基。
在一些實施例中，每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子一起形成選自以下之氮保護基團：亞苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-酞醯亞胺、 N-二氯酞醯亞胺、 N-四氯酞醯亞胺、 N-4-硝基酞醯亞胺、 N-硫代二乙醇醯胺、 N-二硫雜琥珀醯亞胺、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase, BSB)、 N-二苯基矽烷基二伸乙基、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二噁嗪。 例示性實施例之 清單 ：
1.    一種製備化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽之方法， 化合物 I， 其包括將式 (I)化合物： (I) ，或其鹽轉化成化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且 X c係選自F、Cl、Br及I。
2.    如實施例1之方法，其中X a係Br且X c係F。
3.    如實施例1之方法，其中該式 (I)化合物或其鹽至化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽之該轉化包含以下步驟： 1)   將該式 (I)化合物或其鹽與至少一種第一鹼組合，以產生式 (II)化合物： (II)， 或其鹽；及 2)   將該式 (II)化合物或其鹽與化合物 1： 1， 或其鹽 及至少一種第二鹼組合，以產生化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽， 其中在該式 (II)化合物或其鹽中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R；且 R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基。
4.    如實施例3之方法，其中在該式 (II)化合物或其鹽中，X a係Br。
5.    如實施例3或4之方法，其中該至少一種第一鹼係選自碳酸鹽鹼、氫氧化物鹼、醇鹽鹼、乙酸鹽鹼、胺鹼、磷酸鹽鹼及硫酸鹽鹼。
6.    如實施例3至5中任一實施例之方法，其中該至少一種第一鹼係選自碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、第三丁基四甲基胍、碳酸氫鉀(KHCO 3)及磷酸鉀(K 3PO 4)。
7.    如實施例3至6中任一實施例之方法，其中該至少一種第二鹼係碳酸鉀(K 2CO 3)。
8.    如實施例3至7中任一實施例之方法，其中該式 (II)化合物或其鹽與化合物 1或其鹽之該組合進一步包含至少一種金屬觸媒。
9.    如實施例8之方法，其中該至少一種金屬觸媒係選自鈀觸媒及銅觸媒。
10.  如實施例9之方法，其中該鈀觸媒係選自甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( tBuXPhos Pd G3)、[1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd 2dba 3)/2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯)Pd 2dba 3/N-苯基-2-(二-第三丁基膦基)吡咯、Pd 2dba 3/2-二-第三丁基膦基-2′-甲基聯苯、Pd 2dba 3/5-(二-第三丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-[1,4′]聯吡唑、Pd 2dba 3/2-(二-第三丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯、Pd 2dba 3/2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯、Pd 2dba 3/2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯(Pd 2dba 3/BrettPhos)、Pd 2dba 3/二-第三丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-環丙基)膦、Pd 2dba 3/1-(二環己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基環丙烷、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、Pd 2dba 3/1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵、二氯[1,1′-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)、二氯[2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘基]鈀(II) (Pd(BINAP)Cl 2)、Pd 2dba 3/雙[(2-二苯基膦基)苯基]醚(Pd 2dba 3/DPEPhos)、Pd 2dba 3/1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-第三丁基膦基)二茂鐵、Pd 2dba 3/2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯、Pd 2dba 3/2-二環己基膦基-2′-( N,N-二甲基胺基)聯苯、Pd 2dba 3/1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵、2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯/Pd 2dba 3(第三丁基XPhos/Pd 2dba 3)、[2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基)]氯化鈀(II) ( tBuXPhos-Pd-G1)、三氟甲磺酸烯丙基(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1'-聯苯)鈀(II)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( t-BuBrettPhos-Pd-G3)、2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯/Pd 2dba 3( t-BuBrettPhos/Pd 2dba 3)、三氟甲磺酸烯丙基[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)/Pd 2dba 3(SPhos/Pd 2dba 3)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl 2)、[1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl 2 )、 二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPSIIpent)、二-第三丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-環丙基)膦/Pd 2dba 3(cBRIDP/Pd 2dba 3)及1-(二環己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基環丙烷/Pd 2dba 3(Cy-cBRIDP/Pd 2dba 3)。
11.  如實施例9之方法，其中該銅觸媒係選自氟化銅(II)、溴化銅(I) (CuBr)、碘化銅(I) (CuI)、噻吩-2-甲酸銅(I)及三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物，其視情況經諸如以下等配位體取代： N,N′-二甲基乙二胺、 N,N′-二甲基環己烷-1,2-二胺、1,10-菲咯啉、8-羥基喹啉、反式 -環己烷-1,2-二胺、順式 -環己烷-1,2-二胺、 N,N-二甲基甘胺酸、2-吡啶甲酸、2,2′-聯吡啶、2-乙醯基環己酮、1,3-二-第三丁基-1,3-丙烷二酮、外消旋BINOL、二特戊醯基甲烷、2-異丁醯基環己酮、2-胺基-4,6-嘧啶二醇、(1R,2S,4S,5R)-6-甲氧基環己烷-1,2,3,4,5-五醇、柳醛肟、乙醇酸、L-脯胺酸、2,2′-二吡啶基及N-環己基-2,6-雙(1-甲基乙基)苯胺、 N,N-二異丙基-1,3-丙烷二胺、反式 -1,2-二胺基環己烷、 N,N’-二甲基-1,3-丙烷二胺、 N,N’-二乙基乙烷-1,2-二胺、3-(二甲基胺基)-丙胺、1,4-二胺基環己烷、 N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺、二伸乙基三胺及反式 -N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺。
12.  如實施例8至11中任一實施例之方法，其中該至少一種金屬觸媒係甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( tBuXPhos Pd G3)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0) (Pd 2dba 3)、碘化銅(CuI)或其組合。
13.  如實施例8至12中任一實施例之方法，其中該式 (II)化合物或其鹽與化合物 1或其鹽之該組合進一步包含相對於甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( tBuXPhos Pd G3)過量之2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯( tBuXPhos)。
14.  如實施例1之方法，其中該式 (I)化合物或其鹽至化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽之該轉化包含將該式 (I)化合物或其鹽與化合物 1： 1 ，或其鹽及至少一種第三鹼組合，以產生化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽， 其中在該式 (I)化合物或其鹽中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且 X c係選自F、Cl、Br及I。
15.  如實施例14之方法，其中在該式 (I)化合物或其鹽中，X a係Br且X c係F。
16.  如實施例14或15之方法，其中該至少一種第三鹼係選自碳酸鹽鹼、氫氧化物鹼、醇鹽鹼、乙酸鹽鹼、胺鹼、磷酸鹽鹼及硫酸鹽鹼。
17.  如實施例14至16中任一實施例之方法，其中該至少一種第三鹼係選自碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、第三丁基四甲基胍、碳酸氫鉀(KHCO 3)及磷酸鉀(K 3PO 4)。
18.  如實施例14至17中任一實施例之方法，其中該至少一種第三鹼係碳酸鉀(K 2CO 3)。
19.  如實施例14至18中任一實施例之方法，其中該式 (I)化合物或其鹽與化合物 1或其鹽之該組合進一步包含至少一種金屬觸媒。
20.  如實施例19之方法，其中該至少一種金屬觸媒係選自鈀觸媒及銅觸媒。
21.  如實施例20之方法，其中該鈀觸媒係選自甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( tBuXPhos Pd G3)、[1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd 2dba 3)/2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯)Pd 2dba 3/N-苯基-2-(二-第三丁基膦基)吡咯、Pd 2dba 3/2-二-第三丁基膦基-2′-甲基聯苯、Pd 2dba 3/5-(二-第三丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-[1,4′]聯吡唑、Pd 2dba 3/2-(二-第三丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯、Pd 2dba 3/2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯、Pd 2dba 3/2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯(Pd 2dba 3/BrettPhos)、Pd 2dba 3/二-第三丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-環丙基)膦、Pd 2dba 3/1-(二環己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基環丙烷、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、Pd 2dba 3/1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵、二氯[1,1′-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)、二氯[2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘基]鈀(II) (Pd(BINAP)Cl 2)、Pd 2dba 3/雙[(2-二苯基膦基)苯基]醚(Pd 2dba 3/DPEPhos)、Pd 2dba 3/1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-第三丁基膦基)二茂鐵、Pd 2dba 3/2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯、Pd 2dba 3/2-二環己基膦基-2′-( N,N-二甲基胺基)聯苯、Pd 2dba 3/1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵、2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯/Pd 2dba 3(第三丁基XPhos/Pd 2dba 3)、[2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基)]氯化鈀(II) ( tBuXPhos-Pd-G1)、三氟甲磺酸烯丙基(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1'-聯苯)鈀(II)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( t-BuBrettPhos-Pd-G3)、2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯/Pd 2dba 3( t-BuBrettPhos/Pd 2dba 3)、三氟甲磺酸烯丙基[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)/Pd 2dba 3(SPhos/Pd 2dba 3)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl 2)、[1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl 2 )、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPSIIpent)、二-第三丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-環丙基)膦/Pd 2dba 3(cBRIDP/Pd 2dba 3)及1-(二環己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基環丙烷/Pd 2dba 3(Cy-cBRIDP/Pd 2dba 3)。
22.  如實施例20之方法，其中該銅觸媒係選自氟化銅(II)、溴化銅(I) (CuBr)、碘化銅(I) (CuI)、噻吩-2-甲酸銅(I)及三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物，其視情況經諸如以下等配位體取代： N,N′-二甲基乙二胺、 N,N′-二甲基環己烷-1,2-二胺、1,10-菲咯啉、8-羥基喹啉、反式 -環己烷-1,2-二胺、順式 -環己烷-1,2-二胺、 N,N-二甲基甘胺酸、2-吡啶甲酸、2,2′-聯吡啶、2-乙醯基環己酮、1,3-二-第三丁基-1,3-丙烷二酮、外消旋BINOL、二特戊醯基甲烷、2-異丁醯基環己酮、2-胺基-4,6-嘧啶二醇、(1R,2S,4S,5R)-6-甲氧基環己烷-1,2,3,4,5-五醇、柳醛肟、乙醇酸、L-脯胺酸、2,2’-二吡啶基及N-環己基-2,6-雙(1-甲基乙基)苯胺、 N,N-二異丙基-1,3-丙烷二胺、反式 -1,2-二胺基環己烷、 N,N’-二甲基-1,3-丙烷二胺、 N,N’-二乙基乙烷-1,2-二胺、3-(二甲基胺基)-丙胺、1,4-二胺基環己烷、 N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺、二伸乙基三胺及反式 -N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺。
23.  如實施例19至22中任一實施例之方法，其中該至少一種金屬觸媒係甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( tBuXPhos Pd G3)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0) (Pd 2dba 3)、碘化銅(CuI)或其組合。
24.  如實施例19至23中任一實施例之方法，其中該式 (I)化合物或其鹽與化合物 1或其鹽之該組合進一步包含相對於甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( tBuXPhos Pd G3)過量之2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯( tBuXPhos)。
25.  如實施例1及3至24中任一實施例之方法，其中該式 (I)化合物： (I)， 或其鹽係藉由將式 (III)化合物： (III) ，或其鹽轉化成該式 (I)化合物或其鹽來製備， 其中在該式 (III)化合物或其鹽中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基； X c係選自F、Cl、Br及I；且 其中： R 1係氫且R 2係單價氮保護基團； R 1及R 2獨立地選自單價氮保護基團；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成氮保護基團。
26.  如實施例25之方法，其中每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。
27.  如實施例25之方法，其中R 1及R 2與其所連接之原子一起形成選自以下之氮保護基團：亞苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-酞醯亞胺、 N-二氯酞醯亞胺、 N-四氯酞醯亞胺、 N-4-硝基酞醯亞胺、 N-硫代二乙醇醯胺、 N-二硫雜琥珀醯亞胺、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase, BSB)、 N-二苯基矽烷基二伸乙基、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二噁嗪。
28.  如實施例25或27之方法，其中在該式 (III)化合物或其鹽中，X a係Br，X c係F，且R 1及R 2與其所連接之原子一起形成 N-酞醯亞胺。
29.  如實施例28之方法，其中該式 (III)化合物或其鹽至該式 (I)化合物或其鹽之該轉化包含以下步驟： 1)   將該式 (III)化合物或其鹽在水及選自氫氧化鋰(LiOH)、肼、乙醇胺及 N-甲胺之鹼存在下組合；及 2)   視情況將步驟1)之產物與選自草酸、鹽酸(HCl)、磷酸(H 3PO 4)及檸檬酸之酸組合；接著用水及選自碳酸鉀(K 2CO 3)及碳酸銫(Cs 2CO 3)之鹼處理反應混合物，以產生該式 (I)化合物或其鹽。
30.  如實施例25至27及29中任一實施例之方法，其中該式 (III)化合物： (III)， 或其鹽係藉由將式 (IV)化合物： (IV) ，或其鹽與式 (V)化合物： (V) ，或其鹽組合來製備，以產生該式 (III)化合物或其鹽， 其中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基 X b係選自Cl、F、-OC 6F 5、 及 ； X c係選自F、Cl、Br及I；且 其中： R 1係氫且R 2係單價氮保護基團； R 1及R 2獨立地選自單價氮保護基團；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成氮保護基團。
31.  如實施例30之方法，其中每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。
32.  如實施例30之方法，其中R 1及R 2與其所連接之原子一起形成選自以下之氮保護基團：亞苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-酞醯亞胺、 N-二氯酞醯亞胺、 N-四氯酞醯亞胺、 N-4-硝基酞醯亞胺、 N-硫代二乙醇醯胺、 N-二硫雜琥珀醯亞胺、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase, BSB)、 N-二苯基矽烷基二伸乙基、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二噁嗪。
33.  如實施例30或32之方法，其中在該式 (IV)化合物或其鹽中，X a係Br，且R 1及R 2與其所連接之原子一起形成 N-酞醯亞胺。
34.  如實施例30或31之方法，其中在該式 (IV)化合物或其鹽中，X a係Br，R 1係氫，且R 2係苄基氧基羰基(Cbz)。
35.  如實施例30至34中任一實施例之方法，其中在該式 (V)化合物或其鹽中，X b係-OC 6F 5且X c係F。
36.  如實施例30至35中任一實施例之方法，其中該式 (IV)化合物或其鹽與該式 (V)化合物或其鹽之該組合係在至少一種第四鹼存在下實施。
37.  如實施例36之方法，其中該至少一種第四鹼係烷氧基鹼。
38.  如實施例37之方法，其中該烷氧基鹼係選自第三戊醇鋰( t-AmOLi)、第三戊醇鈉( t-AmONa)、第三戊醇鉀( t-AmOK)及第三丁醇鋰(LiO t-Bu)。
39.  如實施例30至32及35至38中任一實施例之方法，其中該式 (IV)化合物： (IV)， 或其鹽係藉由將式 (VI)化合物： (VI) ，或其鹽轉化成該式 (IV)化合物或其鹽來製備， 其中在該式 (VI)化合物或其鹽中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R；且 R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基。
40.  如實施例39之方法，其中在該式 (VI)化合物或其鹽中，X a係Br。
41.  如實施例39或40之方法，其中該式 (VI)化合物或其鹽至該式 (IV)化合物或其鹽之該轉化包含以下步驟： 1)   將該式 (VI)化合物或其鹽之羥基轉化成磺酸酯(-OSO 2R)或Cl；及 2)   將步驟1)之該磺酸酯或Cl與胺及至少一種第五鹼組合，以產生該式 (IV)化合物或其鹽。
42.  如實施例41之方法，其中該磺酸酯(-OSO 2R)之R基係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基。
43.  如實施例41之方法，其中步驟1)中羥基至磺酸酯之該轉化係在甲磺醯氯(MsCl)及三乙胺(Et 3N)存在下實施。
44.  如實施例41或42之方法，其中步驟2)中之該胺係 N-酞醯亞胺且該至少一種第五鹼係碳酸鉀(K 2CO 3)。
45.  如實施例39及41至44中任一實施例之方法，其中該式 (VI)化合物： (VI)， 或其鹽係藉由將化合物 2： 2， 或其鹽與式 (VII)化合物： (VII)， 或其鹽組合來製備，以產生該式 (VI)化合物或其鹽， 其中在該式 (VII)化合物或其鹽中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且 X d係選自F、Cl、Br及I。
46.  如實施例45之方法，其中在該式 (VII)化合物或其鹽中，X a係Br且X d係F。
47.  如實施例45或46中任一實施例之方法，其中化合物 2或其鹽與該式 (VII)化合物或其鹽之該組合係在至少一種第六鹼存在下實施。
48.  如實施例47之方法，其中該至少一種第六鹼係選自第三丁醇鉀(KO t-Bu)、氫氧化鋰(LiOH)、磷酸鉀(K 3PO 4)、磷酸氫二鉀(K 2HPO 4)、碳酸銫(Cs 2CO 3)、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶、7-甲基-1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、四甲基胍、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、三乙胺(Et 3N)、三丁胺(Bu 3N)、碳酸氫鈉(NaHCO 3)、碳酸氫鉀(KHCO 3)、碳酸鈉(Na 2CO 3)及碳酸鉀(K 2CO 3)。
49.  如實施例45至48中任一實施例之方法，其中化合物 2或其鹽與該式 (VII)化合物或其鹽之該組合係在碳酸鉀(K 2CO 3)、水及2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)存在下實施。
50.  如實施例45至49中任一實施例之方法，其中化合物 2： 2， 或其鹽係藉由將化合物 3： 3， 或其鹽轉化成化合物 2或其鹽來製備。
51.  如實施例50之方法，其中化合物 3或其鹽至化合物 2或其鹽之該轉化係在還原劑或還原反應條件存在下實施。
52.  如實施例51之方法，其中該還原劑係氫化鋁鋰(LiAlH 4)。
53.  如實施例50至52中任一實施例之方法，其中化合物 3： 3， 或其鹽係藉由將化合物 4： 4， 或其鹽轉化成化合物 3或其鹽來製備。
54.  如實施例53之方法，其中化合物 4或其鹽至化合物 3或其鹽之該轉化係在還原反應條件存在下實施。
55.  如實施例54之方法，其中該等還原反應條件包含氫氣(H 2)及至少一種選自以下之金屬觸媒：雷尼鎳(Ra-Ni)、碳載鈀(Pd/C)、氧化鋁載鈀(Pd/Al 2O 3)、氯化鈀(II) (PdCl 2)、氧化鉑(PtO 2)、碳載鈀/鉑(Pd/Pt/C)、碳載鉑(Pt/C)及氯化鎳(II)/硼氫化鈉(NiCl 2/NaBH 4)。
56.  如實施例53至55中任一實施例之方法，其中化合物 4： 4， 或其鹽係藉由手性拆分化合物(±)- 4： (±)- 4， 或其鹽來製備。
57.  如實施例56之方法，其中使用選自以下之方法實施化合物(±) -4或其鹽之該手性拆分：手性管柱層析、手性模擬移動床(SMB)層析、生物拆分、酶拆分、液相層析、鹽拆分及不對稱氫化。
58.  一種製備化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽之方法， 化合物 I ，其包括將式 (VIII)化合物： (VIII) ，或其鹽轉化成化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽， 其中在該式 (VIII)化合物或其鹽中，X c係選自F、Cl、Br及I。
59.  如實施例58之方法，其中該式 (VIII)化合物或其鹽至化合物 I或其醫藥鹽之該轉化係在至少一種第七鹼存在下實施。
60.  如實施例59之方法，其中該至少一種第七鹼係選自碳酸鉀(K 2CO 3)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、 N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,1,3,3-四甲基胍、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鉀/Triton B (KOH/Triton B)、氫氧化鉀//四-正丁基碘化銨(KOH/ nBu 4NH 4I)、氫氧化鉀/四-正辛基溴化銨(KOH/n-Oct 4NH 4Br)、氫氧化鋰(LiOH)及碳酸鋰(Li 2CO 3)。
61.  如實施例59或60之方法，其中該至少一種第七鹼係碳酸鉀(K 2CO 3)。
62.  如實施例61之方法，其中該式 (VIII)化合物或其鹽至化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽之該轉化進一步包含氯化鎂(MgCl 2)。
63.  如實施例58至62中任一實施例之方法，其中該式 (VIII)化合物： (VIII)， 或其鹽係藉由將式 (IX)化合物： (IX) ，或其鹽轉化成該式 (VIII)化合物或其鹽來製備， 其中在該式 (IX)化合物或其鹽中： X c係選自F、Cl、Br及I；且 其中： R 1係氫且R 2係單價氮保護基團； R 1及R 2獨立地選自單價氮保護基團；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成氮保護基團。
64.  如實施例63之方法，其中每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。
65.  如實施例63之方法，其中R 1及R 2與其所連接之原子一起形成選自以下之氮保護基團：亞苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-酞醯亞胺、 N-二氯酞醯亞胺、 N-四氯酞醯亞胺、 N-4-硝基酞醯亞胺、 N-硫代二乙醇醯胺、 N-二硫雜琥珀醯亞胺、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase, BSB)、 N-二苯基矽烷基二伸乙基、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二噁嗪。
66.  如實施例63或64之方法，其中在該式 (IX)化合物或其鹽中，X c係F，R 1係氫，且R 2係苄基氧基羰基(Cbz)。
67.  如實施例63至66中任一實施例之方法，其中該式 (IX)化合物或其鹽至該式 (VIII)化合物或其鹽之該轉化係在還原反應條件存在下實施。
68.  如實施例67之方法，其中該等還原反應條件係選自氫氣(H 2)及碳載鈀(Pd/C)、甲酸/三乙胺/碳載鈀(HCO 2H/Et 3N/(Pd/C))、甲酸銨/碳酸鉀及碳載鈀(NH 4HCO 2/K 2CO 3及Pd/C)、磷酸氫二鉀及碳載鈀(K 2HPO 4及Pd/C)、磷酸鉀及碳載鈀(K 3PO 4及Pd/C)、肼及碳載鈀(NH 2NH 2/(Pd/C))以及1,4-環己二烯及碳載鈀。
69.  如實施例63至65、67及68中任一實施例之方法，其中該式 (IX)化合物： (IX)， 或其鹽係藉由將式 (X)化合物： (X) ，或其鹽與式 (V)化合物： (V) ，或其鹽組合來製備，以產生該式 (IX)化合物或其鹽， 其中在該式 (X)化合物或其鹽中： R 1係氫且R 2係單價氮保護基團； R 1及R 2獨立地選自單價氮保護基團；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成氮保護基團；且 其中在該式 (V)化合物或其鹽中： X b係選自Cl、F、-OC 6F 5、 及 ；且 X c係選自F、Cl、Br及I。
70.  如實施例69之方法，其中每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。
71.  如實施例69之方法，其中R 1及R 2與其所連接之原子一起形成選自以下之氮保護基團：亞苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-酞醯亞胺、 N-二氯酞醯亞胺、 N-四氯酞醯亞胺、 N-4-硝基酞醯亞胺、 N-硫代二乙醇醯胺、 N-二硫雜琥珀醯亞胺、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase, BSB)、 N-二苯基矽烷基二伸乙基、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二噁嗪。
72.  如實施例69至71中任一實施例之方法，其中在該式 (X)化合物或其鹽中，R 1係氫且R 2係Cbz，或R 1及R 2與其所連接之原子一起形成 N-酞醯亞胺。
73.  如實施例69至72中任一實施例之方法，其中在該式 (V)化合物或其鹽中，X b係-OC 6F 5且X c係F。
74.  如實施例69至73中任一實施例之方法，其中該式 (X)化合物或其鹽與該式 (V)化合物或其鹽之該組合係在至少一種第八鹼存在下實施。
75.  如實施例74之方法，其中該至少一種第八鹼係烷氧基鹼。
76.  如實施例75之方法，其中該烷氧基鹼係選自第三戊醇鋰( t-AmOLi)、第三戊醇鈉( t-AmONa)、第三戊醇鉀( t-AmOK)及第三丁醇鋰(LiO t-Bu)。
77.  如實施例69至76中任一實施例之方法，其中該式 (X)化合物： (X)， 或其鹽係藉由將式 (IV)化合物： (IV) ，或其鹽與化合物 1： 1或其鹽組合來製備，以產生該式 (X)化合物或其鹽， 其中在該式 (IV)化合物或其鹽中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且 其中： R 1係氫且R 2係單價氮保護基團； R 1及R 2獨立地選自單價氮保護基團；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成氮保護基團。
78.  如實施例77之方法，其中每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。
79.  如實施例77之方法，其中R 1及R 2與其所連接之原子一起形成選自以下之氮保護基團：亞苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-酞醯亞胺、 N-二氯酞醯亞胺、 N-四氯酞醯亞胺、 N-4-硝基酞醯亞胺、 N-硫代二乙醇醯胺、 N-二硫雜琥珀醯亞胺、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase, BSB)、 N-二苯基矽烷基二伸乙基、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二噁嗪。
80.  如實施例77或79之方法，其中在該式 (IV)化合物或其鹽中，X a係Br，且R 1及R 2與其所連接之原子一起形成 N-酞醯亞胺。
81.  如實施例77或78之方法，其中在該式 (IV)化合物或其鹽中，X a係Br，R 1係氫，且R 2係苄基氧基羰基(Cbz)。
82.  如實施例77至81中任一實施例之方法，其中該式 (IV)化合物或其鹽與化合物 1或其鹽之該組合係在至少一種第九鹼存在下實施。
83.  如實施例82之方法，其中該至少一種第九鹼係選自碳酸鹽鹼、氫氧化物鹼、醇鹽鹼、乙酸鹽鹼、胺鹼、磷酸鹽鹼及硫酸鹽鹼。
84.  如實施例82或83之方法，其中該至少一種第九鹼係選自碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、碳酸銫(Cs 2CO 3)、碳酸鋰(Li 2CO 3)、視情況於THF、MeTHF或IPA中之氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、視情況於THF、MeTHF或IPA中之第三丁醇鈉(NaO t-Bu)、第三丁醇鉀(NaO t-Bu)、吡啶、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶、視情況於IPA中之1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、第三丁基四甲基胍、 N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀(KHMDS)、吡啶、碳酸氫鈉(NaHCO 3)、碳酸氫鉀(KHCO 3)、磷酸鈉(Na 3PO 4)及磷酸鉀(K 3PO 4)。
85.  如實施例82至84中任一實施例之方法，其中該至少一種第九鹼係碳酸鉀(K 2CO 3)。
86.  如實施例77至85中任一實施例之方法，其中該式 (IV)化合物或其鹽與化合物 1或其鹽之該組合進一步包含至少一種金屬觸媒。
87.  如實施例86之方法，其中該至少一種金屬觸媒係選自鈀觸媒及銅觸媒。
88a.       如實施例87之方法，其中該鈀觸媒係選自甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( tBuXPhos Pd G3)、[1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd 2dba 3)/2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯)Pd 2dba 3/N-苯基-2-(二-第三丁基膦基)吡咯、Pd 2dba 3/2-二-第三丁基膦基-2′-甲基聯苯、Pd 2dba 3/5-(二-第三丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-[1,4′]聯吡唑、Pd 2dba 3/2-(二-第三丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯、Pd 2dba 3/2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯、Pd 2dba 3/2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯(Pd 2dba 3/BrettPhos)、Pd 2dba 3/二-第三丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-環丙基)膦、Pd 2dba 3/1-(二環己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基環丙烷、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、Pd 2dba 3/1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵、二氯[1,1′-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G3)、二氯[2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘基]鈀(II) (Pd(BINAP)Cl 2、Pd 2dba 3/雙[(2-二苯基膦基)苯基]醚(Pd 2dba 3/DPEPhos)、Pd 2dba 3/1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-第三丁基膦基)二茂鐵、Pd 2dba 3/2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯、Pd 2dba 3/2-二環己基膦基-2′-( N,N-二甲基胺基)聯苯、Pd 2dba 3/1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵、2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯/Pd 2dba 3(第三丁基XPhos/Pd 2dba 3)、[2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基)]氯化鈀(II) ( tBuXPhos-Pd-G1)、三氟甲磺酸烯丙基(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1'-聯苯)鈀(II)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( t-BuBrettPhos-Pd-G3)、2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯/Pd 2dba 3( t-BuBrettPhos/Pd 2dba 3)、三氟甲磺酸烯丙基[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)/Pd 2dba 3(SPhos/Pd 2dba 3)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl 2)、[1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl 2 )、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPSIIpent)、二-第三丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-環丙基)膦/Pd 2dba 3(cBRIDP/Pd 2dba 3)及1-(二環己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基環丙烷/Pd 2dba 3(Cy-cBRIDP/Pd 2dba 3)。
88b.      如實施例87之方法，其中該活性觸媒2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(tBuXPhos、第三丁基XPhos)鈀(0)可使用鈀(II) tBuXPhos前觸媒(G1-G3)或鈀(0)源(例如Pd 2(dba) 3或Pd(PPh 3) 4)與二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(tBuXPhos、第三丁基XPhos)之組合且最終藉由使用鈀(II)源(諸如Pd(OAc) 2或Pd(Cl) 2)在還原劑及二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(tBuXPhos、第三丁基XPhos)存在下生成。
89.  如實施例87之方法，其中該銅觸媒係選自氟化銅(II)、溴化銅(I) (CuBr)、碘化銅(I) (CuI)、噻吩-2-甲酸銅(I)及三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物，其視情況經諸如以下等配位體取代： N,N′-二甲基乙二胺、 N,N′-二甲基環己烷-1,2-二胺、1,10-菲咯啉、8-羥基喹啉、反式 -環己烷-1,2-二胺、順式 -環己烷-1,2-二胺、 N,N-二甲基甘胺酸、2-吡啶甲酸、2,2′-聯吡啶、2-乙醯基環己酮、1,3-二-第三丁基-1,3-丙烷二酮、外消旋BINOL、二特戊醯基甲烷、2-異丁醯基環己酮、2-胺基-4,6-嘧啶二醇、(1R,2S,4S,5R)-6-甲氧基環己烷-1,2,3,4,5-五醇、柳醛肟、乙醇酸、L-脯胺酸、2,2′-二吡啶基、N-環己基-2,6-雙(1-甲基乙基)苯胺、 N,N-二異丙基-1,3-丙烷二胺、反式 -1,2-二胺基環己烷、 N,N’-二甲基-1,3-丙烷二胺、 N,N’-二乙基乙烷-1,2-二胺、3-(二甲基胺基)-丙胺、1,4-二胺基環己烷、 N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺、二伸乙基三胺及反式 -N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺。
90.  如實施例86至89中任一實施例之方法，其中該至少一種金屬觸媒係甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) ( tBuXPhos Pd G3)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0) (Pd 2dba 3)、碘化銅(CuI)或其組合。
91.  如實施例77至88中任一實施例之方法，其中該式 (IV)化合物或其鹽與化合物 1或其鹽之該組合進一步包含碘化銅(CuI)。
92.  如實施例91之方法，其中該式 (IV)化合物或其鹽與化合物 1或其鹽之該組合進一步包含二環己基胺(DMCHDA)。
93.  如實施例77至79及82至92中任一實施例之方法，其中該式 (IV)化合物： (IV)， 或其鹽係藉由將式 (XI)化合物： (XI) ，或其鹽與式 (VII)化合物： (VII) ，或其鹽組合來製備，以產生該式 (IV)化合物或其鹽， 其中在該式 (XI)化合物或其鹽中： R 1係氫且R 2係單價氮保護基團； R 1及R 2獨立地選自單價氮保護基團；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成氮保護基團；且 其中在該式 (VII)化合物或其鹽中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且 X d係選自F、Cl、Br及I。
94.  如實施例93之方法，其中每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。
95.  如實施例93之方法，其中R 1及R 2與其所連接之原子一起形成選自以下之氮保護基團：亞苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-酞醯亞胺、 N-二氯酞醯亞胺、 N-四氯酞醯亞胺、 N-4-硝基酞醯亞胺、 N-硫代二乙醇醯胺、 N-二硫雜琥珀醯亞胺、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase, BSB)、 N-二苯基矽烷基二伸乙基、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二噁嗪。
96.  如實施例93或94之方法，其中在該式 (XI)化合物或其鹽中，R 1係氫且R 2係苄基氧基羰基(Cbz)。
97.  如實施例93或95之方法，其中在該式 (XI)化合物或其鹽中，R 1及R 2與其所連接之原子一起形成 N-酞醯亞胺。
98.  如實施例93至97中任一實施例之方法，其中在該式 (VII)化合物或其鹽中，X a係Br且X d係F。
99.  如實施例93至98中任一實施例之方法，其中該式 (XI)化合物或其鹽與該式 (VII)化合物或其鹽之該組合係在至少一種第十鹼存在下實施。
100.      如實施例99之方法，其中該至少一種第十鹼係碳酸鹽鹼。
101.      如實施例99或100之方法，其中該至少一種第十鹼係碳酸鉀(K 2CO 3)。
102.      如實施例101之方法，其中該式 (XI)化合物或其鹽與該式 (VII)化合物或其鹽之該組合進一步包含氯化鋅(ZnCl 2)。
103.      如實施例93至102中任一實施例之方法，其中該式 (XI)化合物： (XI)， 或其鹽係藉由將式 (XII)化合物： (XII) ，或其鹽轉化成該式 (XI)化合物或其鹽來製備， 其中在該式 (XII)化合物或其鹽中，R 3係單價氮保護基團。
104.      如實施例103之方法，其中每一單價氮保護基團係選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)及 N-酞醯亞胺。
105.      如實施例103或104之方法，其中在該式 (XII)化合物或其鹽中，R 3係第三丁基氧基羰基(Boc)。
106.      如實施例103至105中任一實施例之方法，其中該式 (XII)化合物或其鹽至該式 (XI)化合物或其鹽之該轉化包含以下步驟： 1)   將該式 (XII)化合物或其鹽之一級胺轉化成經保護胺-NR 1R 2；及 2)   使R 3去保護以產生該式 (XI)化合物或其鹽。
107.      如實施例106之方法，其中步驟1)中之該轉化係在氯甲酸苄基酯(Cbz-Cl)及氫氧化鉀(KOH)存在下實施。
108.      如實施例106或107之方法，其中利用鹽酸(HCl)、甲磺酸(MsOH)或三氟乙酸使步驟2)中之R 3去保護。
109.      如實施例103至108中任一實施例之方法，其中該式 (XII)化合物： (XII)， 或其鹽係藉由將式 (XV)化合物： (XV) ，或其鹽轉化成該式 (XII)化合物或其鹽來製備， 其中在該式 (XV)化合物或其鹽中，R 3係單價氮保護基團。
110.      如實施例109之方法，其中每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。
111.      如實施例109或110之方法，其中在該式 (XV)化合物或其鹽中，R 3係第三丁基氧基羰基(Boc)。
112.      如實施例109至111中任一實施例之方法，其中該式 (XV)化合物或其鹽至該式 (XII)化合物或其鹽之該轉化包含以下步驟： 1)   將該式 (XV)化合物： (XV)， 或其鹽轉化成式 (XIV)化合物： (XIV) ，或其鹽； 2)   將該式 (XIV)化合物或其鹽轉化成該式 (XIII)化合物： (XIII) ，或其鹽；及 3)   將該式 (XIII)化合物或其鹽轉化成該式 (XII)化合物或其鹽， 其中在該等式 (XIII)- (XV)之化合物或其鹽中，R 3係單價氮保護基團；且其中在該式 (XIV)化合物或其鹽中： R 4係-SO 2R；且 R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基。
113.      如實施例112之方法，其中每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。
114.      如實施例112或113之方法，其中在該等式 (XIII)-(XV)之化合物或其鹽中，R 3係第三丁基氧基羰基(Boc)。
115.      如實施例112至114中任一實施例之方法，其中在該式 (XIV)化合物或其鹽中，R 4係4-硝基苄基磺醯氯(NsCl)。
116.      如實施例112至115中任一實施例之方法，其中該式 (XV)化合物或其鹽至該式 (XIV)化合物或其鹽之該轉化係在4-硝基苄基磺醯氯(NsCl)及至少一種第十一鹼存在下實施。
117.      如實施例116之方法，其中該至少一種第十一鹼係胺鹼或碳酸鹽鹼。
118.      如實施例112至117中任一實施例之方法，其中該式 (XIV)化合物或其鹽至該式 (XIII)化合物或其鹽之該轉化係在疊氮化物源存在下實施。
119.      如實施例118之方法，其中該疊氮化物源係疊氮化鈉(NaN 3)。
120.      如實施例112至119中任一實施例之方法，其中該式 (XIII)化合物或其鹽至該式 (XII)化合物或其鹽之該轉化係在還原反應條件存在下實施。
121.      如實施例120之方法，其中該等還原反應條件包含氫氣(H 2)及選自二氧化鉑(PtO 2)及碳載鈀(Pd/C)之金屬觸媒。
122.      如實施例112至121中任一實施例之方法，其中該式 (XV)化合物： (XV)， 或其鹽係藉由將化合物 2： 2 ，或其鹽轉化成該式 (XV)化合物或其鹽來製備。
123.      如實施例122之方法，其中化合物 2或其鹽至該式 (XV)化合物或其鹽之該轉化係在二碳酸二-第三丁基酯(Boc 2O)存在下實施。
124.      如實施例123之方法，其進一步包括將該式 (XV)化合物或其鹽與L-麩胺酸組合。
125.      如實施例122或124之方法，其中化合物 2： 2， 或其鹽係藉由將化合物 3： 3， 或其鹽轉化成化合物 2或其鹽來製備。
126.      如實施例125之方法，其中化合物 3或其鹽至化合物 2或其鹽之該轉化係在還原劑及至少一種溶劑存在下實施。
127.      如實施例126之方法，其中該還原劑係氫化鋁鋰(LiAlH 4)。
128.      如實施例127之方法，其中該至少一種溶劑係2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)。
129.      如實施例125至128中任一實施例之方法，其中化合物 3： 3， 或其鹽係藉由手性拆分化合物(±) -3： (±) -3， 或其鹽來製備。
130.      如實施例129之方法，其中使用選自以下之方法實施化合物(±) -3之該手性拆分：手性管柱層析、手性模擬移動床(SMB)層析、生物拆分、酶拆分、液相層析、鹽拆分及不對稱氫化。
131.      如實施例129或130之方法，其中化合物(±) -3： (±) -3， 或其鹽係藉由將化合物(±) -4： (±) -4， 或其鹽轉化成化合物(±)- 3或其鹽來製備。
132.      如實施例131之方法，其中化合物(±) -4或其鹽至化合物(±)- 3或其鹽之該轉化係在還原反應條件存在下實施。
133.      如實施例132之方法，其中該等還原反應條件包含氫氣(H 2)及雷尼鎳。
134.      如實施例131至133中任一實施例之方法，其中化合物(±) -4： (±) -4， 或其鹽係藉由將化合物 5： 5 ，或其鹽與2-硝基丙烷組合來製備，以產生化合物(±) -4或其鹽。
135.      如實施例134之方法，其中化合物 5或其鹽與2-硝基丙烷之該組合係在1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下實施。
136.      如實施例134或135之方法，其中化合物 5： 5， 或其鹽係藉由將δ-戊內酯轉化成化合物 5或其鹽來製備。
137.      如實施例136之方法，其中δ-戊內酯至化合物 5或其鹽之該轉化包含以下步驟： 1)   將δ-戊內酯與甲酸烷基酯及至少一種第十二鹼組合；及 2)   將步驟1)之產物與多聚甲醛組合。
138.      如實施例137之方法，其中該方法進一步包括使步驟2)之產物與SiO 2接觸，以產生化合物 5或其鹽。
139.      如實施例137或138之方法，其中該甲酸烷基酯係甲酸乙酯且該至少一種第十二鹼係氫化鈉(NaH)。
140.      如實施例3至24及77至92中任一實施例之方法，其中化合物 1： 1， 或其鹽係藉由將化合物 6： 6 ，或其鹽轉化成化合物 1或其鹽來製備。
141.      如實施例140之方法，其中化合物 6或其鹽至化合物 1或其鹽之該轉化係在1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下實施。
142.      如實施例140或141之方法，其中化合物 6： 6， 或其鹽係藉由將化合物 7： 7 ，或其鹽轉化成化合物 6或其鹽來製備。
143.      如實施例142之方法，其中化合物 7或其鹽至化合物 6或其鹽之該轉化係在至少一種第十三鹼及至少一種溶劑存在下實施。
144.      如實施例143之方法，其中該至少一種第十三鹼係氫氧化鉀(KOH)。
145.      如實施例143或144之方法，其中該至少一種溶劑係甲醇(MeOH)。
146.      如實施例142至145中任一實施例之方法，其中化合物 7： 7， 或其鹽係藉由將化合物 8： 8， 或其鹽與化合物 9： 9， 或其鹽組合來製備，以產生化合物 7或其鹽。
147.      如實施例146之方法，其中化合物 8或其鹽與化合物 9或其鹽之該組合係在膦及偶氮二甲酸酯存在下實施。
148.      如實施例147之方法，其中該膦係三苯基膦(PPh 3)。
149.      如實施例147或148之方法，其中該偶氮二甲酸酯係偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)。
150.      如實施例146至149中任一實施例之方法，其中化合物 8或其鹽與化合物 9或其鹽之該組合係在磺醯氯及至少一種第十四鹼存在下實施。
151.      如實施例150之方法，其中該磺醯氯係甲磺醯氯(MsCl)或對甲苯磺醯氯(TsCl)。
152.      如實施例150或151之方法，其中該至少一種第十四鹼係三乙胺(Et 3N)。
153.      如實施例146至152中任一實施例之方法，其中化合物 8： 8， 或其鹽係藉由將化合物 10： 10 ，或其鹽轉化成化合物 8或其鹽來製備。
154.      如實施例153之方法，其中化合物 10或其鹽至化合物 8或其鹽之該轉化係在還原劑存在下實施。
155.      如實施例154之方法，其中該還原劑係選自氫化鋁鋰(LiAlH 4)、三氟化硼/硼氫化鈉(BF 3/NaBH 4)、硼烷(BH 3)及硼烷複合物(諸如硼烷二甲硫醚(BH 3SMe 2)及硼烷-四氫呋喃(BH 3-THF)、Vitride (雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉)、硼氫化鋅(Zn(BH 4) 2)及二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)。
156.      如實施例153至155中任一實施例之方法，其中化合物 10： 10， 或其鹽係藉由將化合物 11： 11 ，或其鹽轉化成化合物 10或其鹽來製備。
157.      如實施例156之方法，其中化合物 11或其鹽至化合物 10或其鹽之該轉化係在至少一種第十五鹼及至少一種溶劑存在下實施。
158.      如實施例157之方法，其中該至少一種第十五鹼係選自氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)及氫氧化鋇(Ba(OH) 2)。
159.      如實施例157或158之方法，其中該至少一種溶劑係選自乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、乙二醇、二乙二醇及水。
160.      如實施例156至159中任一實施例之方法，其中化合物 11： 11， 或其鹽係藉由將化合物 12： 12， 或其鹽轉化成化合物 11或其鹽來製備。
161.      如實施例160之方法，其中化合物 12或其鹽至化合物 11或其鹽之該轉化係在氰化物源存在下實施。
162.      如實施例161之方法，其中該氰化物源係氰化鈉(NaCN)。
163.      如實施例160或162中任一實施例之方法，其中化合物 12： 12， 或其鹽係藉由將化合物 13： 13 ，或其鹽轉化成化合物 12或其鹽來製備。
164.      如實施例163之方法，其中化合物 13或其鹽至化合物 12或其鹽之該轉化係在膦、溴源及至少一種第十六鹼存在下實施。
165.      如實施例164之方法，其中該膦係三苯基膦(PPh 3)。
166.      如實施例164或165之方法，其中該溴源係分子溴(Br 2)。
167.      如實施例164至166中任一實施例之方法，其中該至少一種第十六鹼係吡啶。
168.      如實施例163至167中任一實施例之方法，其中化合物 13： 13， 或其鹽係藉由將化合物 14： 14 ，或其鹽轉化成化合物 13或其鹽來製備。
169.      如實施例168之方法，其中化合物 14或其鹽至化合物 13或其鹽之該轉化係在還原劑存在下實施。
170.      如實施例169之方法，其中該還原劑係選自氫化鋁鋰(LiAlH 4)、三氟化硼/硼氫化鈉(BF 3/NaBH 4)、硼烷(BH 3)及硼烷複合物(諸如硼烷二甲硫醚(BH 3SMe 2)及硼烷-四氫呋喃(BH 3-THF))、Vitride (雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉)、硼氫化鋅(Zn(BH 4) 2)及二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)。
171.      如實施例168至170中任一實施例之方法，其中化合物 14： 14， 或其鹽係藉由將化合物 15： 15， 或其鹽轉化成化合物 14或其鹽來製備。
172.      如實施例171之方法，其中化合物 15或其鹽至化合物 14或其鹽之該轉化係在於甲醇(MeOH)中之氫氧化鈉(NaOH)存在下實施。
173.      如實施例171或172之方法，其中化合物 15： 15， 或其鹽係藉由將化合物 16： 16， 或其鹽轉化成化合物 15或其鹽來製備。
174.      如實施例173之方法，其中化合物 16或其鹽至化合物 15或其鹽之該轉化係在2-重氮乙酸乙基酯及金屬觸媒存在下實施。
175.      如實施例174之方法，其中該金屬觸媒係乙酸銠(II)二聚體(Rh 2(OAc) 4)或三氟甲磺酸銅(Cu(OTf) 2)。
176.      如實施例173至175中任一實施例之方法，其中化合物 16： 16， 或其鹽係藉由將化合物 17： 17 ，或其鹽轉化成化合物 16或其鹽來製備。
177.      如實施例176之方法，其中化合物 17或其鹽至化合物 16或其鹽之該轉化係在至少一種第十七鹼存在下實施。
178.      如實施例177之方法，其中該至少一種第十七鹼係第三丁醇鉀(KO t-Bu)。
179.      如實施例176至178中任一實施例之方法，其中化合物 17： 17， 或其鹽係藉由將化合物 18： 18 ，或其鹽轉化成化合物 17或其鹽來製備。
180.      如實施例179之方法，其中化合物 18或其鹽與化合物 17或其鹽之該組合係在膦、溴源及至少一種第十八鹼存在下實施。
181.      如實施例180之方法，其中該膦係三苯基膦(PPh 3)。
182.      如實施例180或181之方法，其中該溴源係分子溴(Br 2)。
183.      如實施例180至182中任一實施例之方法，其中該至少一種第十八鹼係吡啶。
184.      如實施例179至183中任一實施例之方法，其中化合物 18： 18， 或其鹽係藉由將化合物 19： 19 ，或其鹽轉化成化合物 18或其鹽來製備。
185.      如實施例184之方法，其中化合物 19或其鹽至化合物 18或其鹽之該轉化係在乙基溴化鎂(EtMgBr)及異丙醇鈦(IV) (Ti(O i-Pr) 4)存在下實施。
186.      一種選自以下之化合物，
(I) (II)
(III) (IV)
(V) (VI)
(VI) (VII)
(VIII) (IX)
(X) (XI)
(XII) (XIII)
(XIV) (XIVa)
6 及 7
及其鹽， 其中： X a係選自F、Cl、Br、I及-OSO 2R； R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基； X b係選自Cl、F、-OC 6F 5、 及 ； X c係選自F、Cl、Br及I； X d係選自F、Cl、Br及I； R 3係單價氮保護基團； R 4係-SO 2R；且 R係選自-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及視情況經-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且 其中： R 1係氫且R 2係單價氮保護基團； R 1及R 2獨立地選自單價氮保護基團；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成氮保護基團；且 其中該化合物不為：
40 41
2 42
43 或 44
或其鹽。
187.      如實施例186之化合物，其中每一單價氮保護基團獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對甲苯磺醯基(Ts)。
188.      如實施例186之化合物，其中R 1及R 2與其所連接之原子一起形成選自以下之氮保護基團：亞苄基、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-酞醯亞胺、 N-二氯酞醯亞胺、 N-四氯酞醯亞胺、 N-4-硝基酞醯亞胺、 N-硫代二乙醇醯胺、 N-二硫雜琥珀醯亞胺、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase, BSB)、 N-二苯基矽烷基二伸乙基、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二噁嗪。 一般合成
化合物 I可根據方案1來合成。 方案 1. 化合物 I 之合成
在一些實施例中，本揭示案係關於包含以下步驟中之一或多者之方法： 1)   將化合物 45與化合物 46組合，以產生化合物 47； 2)   將化合物 47轉化成化合物 48； 3)   將化合物 48轉化成化合物 40；及 4)   將化合物 40與化合物 1組合，以產生化合物 I。
在一些實施例中，將化合物 45與化合物 46在醇鹽鹼存在下組合，以產生化合物 47。
在一些實施例中，將化合物 47在酸存在下轉化成化合物 48。
在一些實施例中，將化合物 48在鹼存在下轉化成化合物 40。
在一些實施例中，將化合物 40與化合物 1在鹼及視情況金屬觸媒存在下組合，以產生化合物 I。
在一些實施例中，將化合物 40與化合物 1在銅觸媒存在下組合，以產生化合物 I。
化合物 I亦可根據方案2來合成。 方案 2. 化合物 I 之替代合成
在一些實施例中，本揭示案係關於包含以下步驟中之一或多者之方法： 1)   將化合物 49與化合物 46在醇鹽鹼存在下組合，以產生化合物 50； 2)   將化合物 50轉化成化合物 48； 3)   將化合物 48轉化成化合物 40；及 4)   將化合物 40與化合物 1組合，以產生化合物 I。
在一些實施例中，將化合物 49與化合物 46在醇鹽鹼存在下組合，以產生化合物 50。
在一些實施例中，將化合物 50在水性鹼存在下轉化成化合物 48。
在一些實施例中，將化合物 48在鹼存在下轉化成化合物 40。
在一些實施例中，將化合物 40與化合物 1在鹼及視情況至少一種金屬觸媒存在下組合，以產生化合物 I。
化合物 I亦可根據方案3來合成。 方案 3. 化合物 I 之替代合成
在一些實施例中，本揭示案係關於包含以下步驟中之一或多者之方法： 1)   將化合物 45與化合物 1組合，以產生化合物 51； 2)   將化合物 51與化合物 46組合，以產生化合物 52； 3)   將化合物 52轉化成化合物 53；及 4)   將化合物 53轉化成化合物 I。
在一些實施例中，將化合物 45與化合物 1在鹼及視情況至少一種金屬觸媒存在下組合，以產生化合物 51。
在一些實施例中，將化合物 51與化合物 46在醇鹽鹼存在下組合，以產生化合物 52。
在一些實施例中，將化合物 52在酸存在下轉化成化合物 53。
在一些實施例中，將化合物 52在碳載鈀存在下轉化成化合物 53。
在一些實施例中，將化合物 53在鹼及視情況金屬觸媒存在下轉化成化合物 1。
化合物 I係根據本文所揭示之一般合成及合成實例來製備。
為使得可更充分地理解本文所闡述之本揭示案，陳述以下一般實驗程序及實例。應理解，該等程序及實例僅係出於說明性目的，且不應解釋為以任何方式限制本揭示案。 一般實驗程序
下文實例之某些縮寫之定義彙總如下：
縮寫 化學名稱
Al 2O 3 氧化鋁(aluminum oxide; alumina)
t-AmOK 2-甲基-2-丁醇鉀；第三戊醇鉀；第三戊氧基鉀
t-AmOLi 2-甲基-2-丁醇鋰；第三戊醇鋰；第三戊氧基鋰
t-AmONa 2-甲基-2-丁醇鈉；第三戊醇鈉；第三戊氧基鈉
Ba(OH) 2 氫氧化鋇
BH 3 硼烷
BH 3SMe 2 硼烷二甲硫醚
BH 3-THF 硼烷-四氫呋喃
Boc 第三丁基氧基羰基
Boc 2O 二碳酸二-第三丁基酯；Boc酸酐
Br 2 溴
Bu 3N 三丁胺
nBu 4NH 4I 四-正丁基銨
t-BuOK 第三丁醇鉀
t-BuXPhos 2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯
t-BuXPhos Pd G3 甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)
Cbz 苄基氧基羰基
Cbz-Cl 氯甲酸苄基酯
Cs 2CO 3 碳酸銫
CsF 氟化銫
CuBr 溴化銅
CuI 碘化銅
Cu(OTf) 2 三氟甲磺酸銅(II)
CDI 1,1-羰基二咪唑
DABCO 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷
DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯
DBN 1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯
DCM 二氯甲烷(dichloromethane; methylene chloride)
DIAD 偶氮二甲酸二異丙基酯
DIEA (DIPEA) N,N-二異丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMCHDA N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EtMgBr 乙基溴化鎂
Et 2O 二乙醚
EtOH 乙醇
H 2 氫氣
H 2O 水
HATU 六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物
HCl 鹽酸
HCO 2H 甲酸
H 3PO 4 磷酸
In(OTf) 3 三氟甲磺酸銦(III)
InCl 3 氯化銦(III)
IPA 異丙醇
IPAc 乙酸異丙酯
K 2CO 3 碳酸鉀
KHCO 3 碳酸氫鉀
K 2HPO 4 磷酸氫二鉀
KO t-Bu 第三丁醇鉀
KOH 氫氧化鉀
K 3PO 4­ 磷酸鉀
LiAlH 4 氫化鋁鋰
Li 2CO 3 碳酸鋰
LiOH 氫氧化鋰
MeOH 甲醇
MeCN (CH 3CN) 乙腈
2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
MgCl 2 氯化鎂
MTBD 7-甲基-1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯
MsCl 甲磺醯氯(methanesulfonyl chloride; mesyl chloride)
MsOH 甲磺酸
NaCN 氰化鈉
Na 2CO 3 碳酸鈉
NaH 氫化鈉
NaHCO 3 碳酸氫鈉
NaN 3 疊氮化鈉
NaOH 氫氧化鈉
NiCl 2 氯化鎳(II)
NMP N-甲基吡咯啶酮
NsCl 4-硝基苯磺醯氯(4-nitrobenzenesulfonyl chloride; nosyl chloride)
MTBE 甲基第三丁基醚
MeTHF 2-甲基四氫呋喃
n-Oct 4NH 4Br 四-正辛基溴化銨
Pd/Al 2O 3 氧化鋁載鈀
Pd/C 碳載鈀
PdCl 2 氯化鈀(II)
Pd 2(dba) 3 雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)
Phth N-酞醯亞胺
PPh 3 三苯基膦
Pt/C 碳載鉑
PtO 2 二氧化鉑；亞當氏(Adam)觸媒
雷尼鎳(Ra-Ni) 雷尼鎳
Rh 2(OAc) 4 乙酸銠(II)二聚體；四乙酸二銠
SiO 2 二氧化矽(silicon dioxide; silica)
SMB 模擬移動床層析
TEA (Et 3N) 三乙胺
THF 四氫呋喃
Ti( i-PrO) 4 異丙醇鈦(IV)
TsCl 對甲苯磺醯氯( p-toluenesulfonyl chloride; tosyl chloride)
p-TsOH 對甲苯磺酸( p-toluenesulfonic acid; tosylic acid)
ZnCl 2 氯化鋅
Zn(BH 4) 2 硼氫化鋅
除非另有說明，否則試劑及起始材料係自商業來源獲得且不經純化即使用。 合成實例
倘若化合物之名稱與本申請案中任何地方之化合物結構衝突，則結構代替名稱且意欲以結構為準。 實例 1 ： 3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸 (6) 之合成 步驟 1 ： [1,1'- 二 ( 環丙烷 )]-1- 醇 (18) 之合成
於莫頓燒瓶(Morton flask)中攪拌環丙烷甲酸甲基酯(109 g, 1.09 mol)於2-MeTHF (1.31 L)及異丙醇鈦(IV) (71 mL, 240.6 mmol)中之溶液，接著冷卻至18℃。經2 h逐滴添加乙基溴化鎂(753 mL, 3 M, 2.259 mol)以將溫度控制在15℃至20℃之間。將混合物再攪拌2 h，接著冷卻至5℃且用冷的(約5℃ - 10℃) NaHSO 4(1.31 L, 20% w/v, 2.182 mol)逐滴(緩慢)淬滅，同時將溫度保持在10℃以下。分離有機相且用己烷(500 mL)再萃取水相。棄掉水相。將有機相合併，用飽和NaHCO 3水溶液(200 mL, 10% w/v, 238 mmol)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮(30℃/約40托(torr))，得到108.6 g呈淺黃色液體之[1,1'-二(環丙烷)]-1-醇。藉由 1H NMR，樣品含有約8 wt% 2-MeTHF及2 wt% iPrOH，故期望產物之校正產率為91%。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 1.99 (s, 1H), 1.35 (tt, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H), 1.22 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 0.70 - 0.65 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.43 - 0.38 (m, 2H), 0.21 - 0.15 (m, 2H)。 步驟 2 ： 1- 溴 -1,1'- 二 ( 環丙烷 ) (17) 之合成
使Ph 3P (216 g, 824 mmol)於CH 2Cl 2(770 mL)中之溶液冷卻至-10℃。經15 min添加Br 2(132 g, 42.6 mL, 824 mmol)於CH 2Cl 2(154 mL)中之溶液。將混合物再攪拌15 min，接著在添加吡啶(6.21 g, 6.35 mL, 78.5 mmol)時進一步冷卻至-20℃。逐滴添加[1,1'-二(環丙烷)]-1-醇(77.0 g, 785 mmol)、吡啶(65.2 g, 66.7 mL, 824 mmol)及DCM (385 mL)之溶液，同時將溫度維持在約-15℃至-20℃。將混合物在-20℃至-10℃下攪拌45 min，接著加熱至回流(42℃)，直至反應完成為止(約1 h)。使混合物冷卻至環境溫度且濃縮以去除大部分溶劑。使混合物於己烷(1 L)中漿化，靜置隔夜，接著過濾。用己烷(2 × 500-mL)洗滌濾餅。接著將合併之濾液及洗滌液用HCl水溶液(392 mL, 1 M, 392 mmol)、接著水(200 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到82.2 g (65%產率)呈黃色液體之1-溴-1,1'-二(環丙烷)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 5.30 (s, 1H), 1.61 (tt, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.07 - 1.02 (m, 2H), 0.78 - 0.66 (m, 2H), 0.67 - 0.51 (m, 2H), 0.35 - 0.21 (m, 2H)。 步驟 3 ： 1,1'- 二 ( 亞環丙基 ) (16) 之合成
將 t-BuOK (62.7 g, 559 mmol)於DMSO (225 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌。接著逐滴添加粗製1-溴-1-環丙基-環丙烷(75.0 g, 465.7 mmol)於DMSO (150 mL)中之溶液，同時利用冰-水浴將溫度維持在10℃至25℃之間。1 h後，添加完成，且使混合物升溫至環境溫度。20 min後， 1HNMR顯示反應相當完全且接近完成。
在攪拌隔夜後，藉由燒瓶至燒瓶真空蒸餾分離產物，其中冷凝器係在-5℃下且接收器於冰/i-PrOH浴中。自100至40托緩慢施加真空。使鍋釜外部溫度自70℃提高至80℃。在接收器中緩慢收集餾出物(20℃ - 30℃頂部溫度)，得到40.8 g無色液體，其為期望產物、t-BuOH及少量DMSO之混合物(1.0:1.1:0.15莫耳比)。
在氮氣層下使用14/20 6英吋Vigreaux管柱在大氣壓下對上述產物進行再蒸餾。在2℃下冷卻冷凝器且將接收器置於冰-水浴中。所收集之餾出物(bp 60℃ - 62℃)提供28.7 g無色液體，其同樣係期望產物、t-BuOH及DMSO之混合物(1.0:1.8:0.15莫耳比)。計算產率( 1H NMR)為10.0 g 1,1'-二(亞環丙基)。
在減壓(50 - 30托)下繼續蒸餾，同時使外部鍋釜溫度自環境溫度提高至70℃。在冷卻的接收器(冰/i-PrOH)中收集其他餾出物以收集額外6.9 g含有痕量t-BuOH及DMSO之1,1'-二(亞環丙基)，總產量為16.9 g (45%)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 1.19 (s, 8H)。 步驟 4 ： 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚烷 -7- 甲酸乙基酯 (15) 之合成
向氮吹掃之1-L夾套反應容器中裝填Rh(OAc) 2(14.43 g, 32.64 mmol)、1,1’-二(亞環丙基) (170 g, 2.122 mol)及DCM (377.7 mL)。使夾套在0℃下冷卻(內部溫度0.6℃)。使用計量幫浦以0.08 mL/min (4.8 mL/h)添加2-重氮乙酸乙基酯(411.6 g, 379.4 mL, 3.607 mol)。68 h (添加295 mL)後，停止添加(所添加之總2-重氮乙酸乙基酯為約320 mL或1.3當量)。使深琥珀色反應混合物升溫至20℃。添加矽藻土(29 g；2 g/g觸媒)，且使反應混合物靜置隔夜。
使用矽藻土填充床過濾一部分反應混合物。製備DCM填充之SiO 2(80 g)床。將剩餘未過濾之懸浮液與SiO 2(40 g)一起製漿，且使用SiO 2床在真空下過濾。用DCM (3 × 400-mL)洗滌燒瓶/床。將矽藻土-濾液及SiO 2濾液/洗滌液合並且濃縮，得到409 g (116%)深棕色液體。
用己烷填充SiO 2床(300 g)。將上文所獲得之濃縮液溶解於庚烷/己烷(約300 mL)中。使用己烷(400 mL)將所得溶液裝載至經填充之SiO 2床上。用10% EtOAc/己烷溶析管柱，收集約400-mL流份，溶析溶劑變為橙色(棕色帶留在SiO 2床上)：流份1橙色；流份2黃色；流份3淺黃色；流份4帶有黃色。將流份1至3合併且濃縮，得到341.6 g呈橙色液體之二螺[2.0.2 4.1 3]庚烷-7-甲酸乙基酯(97%產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 - 0.94 (m, 4H), 0.90 - 0.82 (m, 2H), 0.78 (ddd, J = 8.3, 5.1, 3.6 Hz, 2H)。 步驟 5 ： 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基甲醇( 13) 之合成
向LiAlH 4(24 g, 616.0 mmol)於THF (750 mL)中之漿液緩慢添加二螺[2.0.2 4.1 3]庚烷-7-甲酸乙基酯(100 g, 601.6 mmol)於THF (250 mL)中之溶液，且使混合物輕輕回流。利用冰浴及添加速率控制反應溫度。添加耗時90 min，且將混合物在環境溫度下攪拌16小時。利用冰浴使混合物急冷，且利用添加水(24 mL, 1.332 mol)、隨後NaOH (24 mL, 2 M, 48.00 mmol)且接著水(72 mL, 3.997 mol)使反應淬滅。經矽藻土過濾漿液，且將濾液在真空中濃縮。用300 mL DCM稀釋油狀物且經MgSO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈淺黃色油狀物之二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基甲醇(58.5 g, 78%)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 3.71 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 4H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.61 - 0.49 (m, 2H)。 步驟 6 ： 7-( 溴甲基 ) 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚烷( 12) 之合成
在-15℃下向Ph 3P (98.5 g, 375.5 mmol)於DCM (600 mL)中之溶液逐滴添加Br 2(59.6 g, 372.9 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液。將反應混合物在-15℃下攪拌15 min，接著急冷至-30℃。經20 min向該混合物逐滴添加二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基甲醇(43.2 g, 347.9 mmol)及吡啶(30 mL, 370.9 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液。添加後，將反應物在-5℃下攪拌1 h，此時 1H NMR分析顯示完全反應。將反應混合物在真空(35℃/ 200托)中濃縮，直至剩餘大約100 mL漿液為止。用約500 mL之10% Et 2O/己烷稀釋該漿液且將固體過濾出。將濾液在真空中濃縮，得到更多沈澱物，藉由過濾將其去除。將濾液再次濃縮且用250 mL 10% Et 2O/己烷稀釋漿液。藉由過濾去除沈澱物且用50 mL Et 2O洗滌。將濾液在真空中濃縮，得到7-(溴甲基)二螺[2.0.2 4.1 3]庚烷(65 g, 100%)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 3.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 5H), 0.70 (ddd, J = 9.2, 5.1, 4.0 Hz, 2H), 0.54 (dddd, J = 8.6, 4.8, 3.7, 1.0 Hz, 2H)。
產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 7 ： 2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙腈( 11) 之合成
向7-(溴甲基)二螺[2.0.2 4.1 3]庚烷(65 g, 347.5 mmol)於DMSO (400 mL)中之溶液添加NaCN (17.5 g, 357.1 mmol)。將紅色混合物在環境溫度下攪拌16 h。將反應物傾倒至Na 2CO 3(1,000 mL)中且用Et 2O (500 mL)萃取三次。將合併之有機相用水(500 mL)、鹽水(500 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈深紅色油狀物之2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙腈(45.9 g, 99%)，其含有殘餘Et 2O及PPh 3O。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 2.42 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.03 - 0.88 (m, 4H), 0.78 - 0.68 (m, 2H), 0.64 - 0.55 (m, 2H)。 步驟 8 ： 2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙酸( 10) 之合成
向2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙腈(45 g, 337.9 mmol)於乙醇(300 mL)及水(100 mL)中之溶液添加NaOH (100 g, 50%w/w, 1.250 mol)。將混合物在70℃下攪拌16小時。將乙醇在真空中去除，且用水(200 mL)稀釋剩餘水相並用MTBE (400 mL)萃取兩次。利用6 M HCl (220 mL, 1.320 mol)使水相酸化，且將深色混合物用MTBE (400 mL)萃取兩次。將有機相用鹽水(400 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈深黃色固體之2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙酸(31.8 g, 62%)，其含有MTBE及痕量PPh 3O。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 2.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.91 (ddd, J = 9.0, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 0.81 (dddd, J = 8.9, 5.2, 4.0, 0.6 Hz, 2H), 0.68 (ddd, J = 8.9, 5.2, 3.8 Hz, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 2H)。 步驟 9 ： 2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙 -1- 醇( 8) 之合成
向2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙酸(28.4 g, 186.6 mmol)於THF (320 mL)中之溶液添加LiAlH 4(8.2 g, 210.5 mmol) (團粒)。將混合物在環境溫度下攪拌16 h ( 1H NMR顯示完全反應)。小心地依序添加水(8.2 mL, 455.2 mmol)、NaOH (8.2 mL of 15%w/w)、接著水(24.6 mL, 1.366 mol)使反應淬滅。向漿液添加MgSO 4，且將漿液在環境溫度下攪拌30 min。使用矽藻土過濾出淺黃色沈澱物並用MTBE洗滌。將濾液在真空(35℃，150托)中濃縮，得到呈黃色油狀物之2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙-1-醇(24.3 g，94%產率)，其含有約9% MTBE。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.68 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 0.89 - 0.74 (m, 4H), 0.65 (ddd, J = 8.0, 4.7, 3.5 Hz, 2H), 0.53 - 0.44 (m, 2H)。 步驟 10 ： 3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1,4- 二甲酸 1-( 第三丁基 ) 酯 4- 乙基 酯( 7) 之合成
將DIAD (490 mL, 2.49 mol, 1.15當量)添加至2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙-1-醇(85 wt%, 345 g, 2.17 mol, 1當量)、3-羥基-1 H-吡唑-1,4-二甲酸1-第三丁基酯4-乙基酯(555.6 g, 2.17 mol, 1當量)及三苯基膦(654.6 g, 2.49 mol, 1.15當量)於甲苯(3 L)中之懸浮液。在40℃下攪拌隔夜後，用庚烷(1.2 L)稀釋反應物且經60 min冷卻至20℃，此容許大部分氧化三苯膦-DIAD複合物結晶出。在環境溫度下後，過濾混合物，且將濾餅用庚烷(1.5 L)洗滌並抽吸乾燥。將濾液在減壓下濃縮，得到呈黏性黃色油狀物之粗製3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯(1.2 kg)。藉由急速管柱層析，利用於己烷中之20%乙酸乙酯進行溶析來純化殘餘物。用庚烷(200 mL)稀釋無色油狀物且在0℃下攪拌約30 min。過濾所得白色固體，得到3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯(603.7 g，74%產率，＞95%純度)。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.31 (s, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 4H), 1.92 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.36 (t, 1H), 1.32 (t, J= 4.2 Hz,  3H), 0.86 - 0.82 (m, 4H), 0.64 - 0.60 (m, 2H), 0.49 - 0.46 (m, 2H)。
質譜(正模式)：m/z=377.3 [M+H] +。 步驟 11 ： 3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸( 6) 之合成
將45%之氫氧化鉀水溶液(760 mL, 8.8 mol, 10.0當量)分多次(將內部溫度維持在＜50℃)添加至3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯(330 g, 877 mmol, 1.0當量)於甲醇(1 L)中之加熱溶液(40℃)中。將反應物在50℃下攪拌隔夜，此時LCMS指示反應已完成。將反應物在減壓下部分地濃縮以去除大部分甲醇。用水(1.65 L)及2-MeTHF (1 L)稀釋所得溶液。劇烈振盪各層且分離。用2-MeTHF (660 mL)再次洗滌水層。使水層冷卻至5℃，且利用6 M HCl水溶液(2.24 L)逐份調整至pH 1，維持內部溫度介於10℃與30℃之間。產物在接近於pH 7時開始結晶且伴有猛烈放氣。用2-MeTHF (2.7 L)稀釋所得懸浮液且使產物溶解至有機層中。停止攪拌且分離各層。用2-MeTHF (660 mL)再萃取水層。將合併之有機層用飽和鹽水(660 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液在減壓下在50℃下濃縮。添加庚烷(2 L)，且將混合物在減壓下部分地濃縮以去除大部分2-MeTHF。攪拌混合物且冷卻至室溫。將所得固體過濾且用庚烷(660 mL)洗滌。將產物在真空下在35℃下乾燥隔夜，得到呈白色固體之3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-4-甲酸(200.2 g，92%產率，＞99%純度)。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.96 (s, 1H), 4.13 (t, J= 13.0 Hz, 2H), 1.74 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.41 (t, 1H), 0.83 - 0.77(m, 4H), 0.62 - 0.57 (m, 2H), 0.45 - 0.41 (m, 2H)。
質譜(正模式)：m/z=497.2 [2M+H] +。 實例 2 ： 3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸( 6) 之替代合成 步驟 1 ： 3- 羥基 -1 H- 吡唑 -4- 甲酸乙基酯 (24) 之合成
將55% w/w水合肼(29 mL, 515 mmol, 1.03當量)逐滴添加至2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(108 g, 500 mmol, 1當量)於乙醇(0.45 L)中之溶液。將所得混合物加熱至回流持續20 h，之後HPLC指示完全反應。在冷卻至環境溫度後，混合物為漿液。藉由過濾收集固體，用EtOH (2 × 100 mL)洗滌，且於真空烘箱中在40℃下乾燥，得到46 g (60%)呈灰白色固體之3-羥基-1 H-吡唑-4-甲酸乙基酯。 步驟 2 ： 3- 羥基 -1-( 四氫 -2 H- 吡喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸乙基酯 (23) 之合成
將2,3-二氫吡喃(18 mL, 197.2 mmol, 1.03當量)添加至3-羥基-1 H-吡唑-4-甲酸乙基酯(30 g, 192 mmol, 1當量)於乙腈(180 mL)中之溶液，且將所得混合物在0℃下冷卻。以固體形式一次性添加對甲苯磺酸水合物(1.26 g, 6.6 mmol, 0.035當量)。2 h後，使混合物升溫至10℃。2 h後，HPLC指示完全轉化。藉由過濾收集固體，用乙腈(2 × 35 mL)洗滌，且於真空烘箱中在40℃下乾燥，得到呈灰白色固體之3-羥基-1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙基酯(39.2 g, 85%)。 步驟 3 ： 3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1-( 四氫 -2 H- 吡喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸乙基酯 (21) 之合成
將甲磺酸2-(二螺[2.0.2⁴.1³]庚-7-基)乙基酯(9.2 g, 43.2 mmol, 1.04當量)及3-羥基-1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙基酯(10 g, 41.6 mmol, 1當量)於DMF (50 mL)中之混合物在室溫下攪拌。接著添加1,1,3,3-四甲基胍(5.7 mL, 45.7 mmol, 1.1當量)，且將混合物在60℃下加熱。加熱12 h後，HPLC顯示完全反應。添加100 mL水，隨後添加75 mL乙酸乙酯。分離各相，且將有機層用25 ml水洗滌。將有機層過濾，濃縮，且於真空烘箱中在40℃下乾燥，得到呈淺黃色固體之3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙基酯(14.3 g)，其不經進一步純化即使用。 步驟 4 ： 3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸乙基酯 (20) 之合成
將3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙基酯(7.15 g, 19.7 mmol, 1當量)於4 N HCl (於1,4-二噁烷中，138 mL，572 mmol，29當量)中之溶液在室溫下攪拌。在攪拌約30 min後，開始形成沈澱物。1 h後，添加庚烷(75 mL)且藉由過濾收集固體，用庚烷(2 × 10 mL)洗滌，且於真空烘箱中在40℃下乾燥，得到呈淺黃色固體之3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙基酯(4.03 g)，其隨後使用。 步驟 5 ： 3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸 (6) 之合成
將45%氫氧化鉀水溶液(6 g, 106 mmol, 10當量)添加至3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙基酯(4.03 g, 14.5 mmol, 1.0當量)於甲醇(12 mL)中之溶液，且將混合物在45℃下攪拌20 h。添加水(20 mL)及2-甲基四氫呋喃(18 mL)，且分離各層。用2-甲基四氫呋喃(8 mL)洗滌水層且用6 N HCl調整至pH 1。添加2-甲基四氫呋喃(35 mL)，且分離各層。用2-甲基四氫呋喃(20 mL)洗滌水相。將有機層合併且用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-4-甲酸(2.73 g，95.3%純度，48%產率，自甲磺酸2-(二螺[2.0.2⁴.1³]庚-7-基)乙基酯經3步)。 實例 3 ：二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚烷 -7- 甲酸( 14) 之替代合成 步驟 1 ： 2- 亞環丙基乙酸乙基酯 (26) 之合成
將(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(200 g, 1147 mmol, 1.1當量)添加至配備有磁力攪拌棒之3000 mL圓底燒瓶中。接著添加甲醇(600 mL)，且將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶劑(25℃水浴)。利用磁力攪拌棒將剩餘之油狀物溶解於四乙二醇二甲醚(700 mL)中。接著添加苯甲酸(28 g, 229 mmol, 0.22當量)，且將所得混合物加熱至100℃ (加熱塊)。於1000 mL加料漏斗中將(三苯基正亞膦基)乙酸乙基酯(360 g, 1033 mmol, 1.0當量)溶解於二氯甲烷(550 mL)中，且經2 h時期逐滴添加至上述環丙酮溶液。添加後，關閉加料漏斗之開關以收集冷凝之二氯甲烷。將所得混合物在100℃下再加熱1 h且接著冷卻至室溫。接著藉由在0.54托下在83-100℃之間進行分級蒸餾來純化反應混合物(冷凝器中流體之冷卻溫度為-6℃，在此條件下所有餾出物均鑑別為產物)，得到總的粗製2-亞環丙基乙酸乙基酯(164.19 g，藉由Q-NMR純度為61%)。將粗製2-亞環丙基乙酸乙基酯溶解於戊烷(400 mL)中，用冰冷飽和碳酸鈉溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮(25℃水浴)，得到呈無色液體之2-亞環丙基乙酸乙基酯(92.52 g，藉由Q-NMR純度為80%，57%產率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.23 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 4.22 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 5H)。
質譜(正模式)：m/z = 125.8 [M] +。 步驟 2 ： 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚烷 -7- 甲酸乙基酯 (15) 之合成
於配備有頂置式攪拌器之22 L圓底燒瓶中，將環丙基(二苯基)鋶(四氟硼酸鹽) (95%, 265 g, 800 mmol, 1.01當量)溶解於非無水二甲亞碸(4000 mL)中。將室溫水添加至二級容器中。添加2-亞環丙基乙酸乙基酯(藉由Q-NMR純度為79%，33.75 g；藉由Q-NMR純度為80%，92.52 g，793 mmol，1.0當量)，隨後一次性添加氫氧化銫水合物(含有約10% H 2O，133 g，800 mmol，1.01當量)。120 min時，將冰添加至二級容器且用冰冷的甲基第三丁基醚(8 L)稀釋反應物。添加緩慢冰冷的飽和氯化銨溶液(6 L)，同時將溫度保持在25℃以下。用甲基第三丁基醚(4 L × 3)萃取水層，且使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮(25℃水浴)，得到總的呈淺黃色液體之粗製二螺[2.0.2 4.1 3]庚烷-7-甲酸乙基酯(316.67 g)。
在室溫下將含有約17% 2-亞環丙基乙酸乙基酯之粗製二螺[2.0.2 4.1 3]庚烷-7-甲酸乙基酯(68.17 g，約170.7 mmol，1.0當量)溶解於非無水二甲亞碸(300 mL)中。添加環丙基(二苯基)鋶(四氟硼酸鹽) (95%, 19.2 g, 58 mmol, 0.34當量)，隨後一次性添加氫氧化銫水合物(含有約10% H 2O，9.7 g，58 mmol，0.34當量)。120 min時，用甲基第三丁基醚(800 mL)稀釋反應物。將DMSO層分離，且利用冰浴冷卻至0℃。用飽和氯化銨溶液(650 mL)洗滌MTBE層。分離此水層且緩慢添加至上述DMSO混合物。用甲基第三丁基醚(800 mL)萃取所得水層，且使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮(25℃水浴)，得到粗製二螺[2.0.2 4.1 3]庚烷-7-甲酸乙基酯。以相同方式處理另一批此反應(使用204.51 g含有約17% 2-亞環丙基乙酸乙基酯之粗製二螺[2.0.2 4.1 3]庚烷-7-甲酸乙基酯)，且將該兩個批次合併以進行純化。接著藉由在0.68托下在68-120℃之間進行分級蒸餾來純化此合併之混合物(冷凝器中流體之冷卻溫度為-6℃，在此條件下所有餾出物均鑑別為產物)，得到呈無色液體之粗製二螺[2.0.2 4.1 3]庚烷-7-甲酸乙基酯(83.32 g，藉由Q-NMR純度為65%，47%產率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.23 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 5H)。
質譜(正模式)：m/z = 165.1 [M-H] +。 步驟 3 ： 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚烷 -7- 甲酸 (14) 之合成
向二螺[2.0.2 4.1 3]庚烷-7-甲酸乙基酯(5.0 g, 30.0 mmol, 1.0當量)及二苯硫醚(6.24 g)於甲醇/THF (8:1, 126 mL)中之粗製混合物添加氫氧化鋰(0.72 g, 30.0 mmol, 1.0當量)及氫氧化鈉(21.0 g, 525.0 mmol, 17.5當量)於水(30 mL)中之溶液。將所得混合物在40℃下攪拌隔夜。在減壓下去除溶劑，接著將殘餘物溶解於水(80 mL)中且用甲基第三丁基醚(80 mL)洗滌。使用5 N HCl (約110 mL)將水層之pH調整至2。藉由抽吸過濾收集沈澱物且乾燥至恆重，得到呈白色固體之二螺[2.0.2 4.1 3]庚烷-7-甲酸(2.98 g，72%產率，＞95%純度)。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 2.26 (s, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 4H), 0.90 - 0.80 (m, 4H)。
質譜(正模式)：m/z = 137.0 [M-H] +。 實例 4 ： 2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙酸 (10) 之替代合成 步驟 1 ：二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚烷 -7- 甲酸 (14) 之合成
將氫氧化鈉(21.5 g, 542 mmol, 2.0當量)添加至二螺[2.0.2 4.1 3]庚烷-7-甲酸乙基酯(45.0 g, 271 mmol, 1當量)於甲醇與水之4:1混合物(500 mL)中之溶液，且在55℃下攪拌4 h。LC-MS指示反應已完成。在減壓下去除大部分溶劑，接著將殘餘物懸浮於水(100 mL)中且使用5 N HCl將pH調整至2。藉由抽吸過濾收集所形成之沈澱物且乾燥至恆重，得到呈灰白色固體之二螺[2.0.2 4.1 3]庚烷-7-甲酸(31 g，85%產率，＞95%純度)。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 2.25 (s, 1H), 1.05 (m, 4H), 0.88 - 0.96 (m, 4H)。
質譜(正模式)：m/z = 136.9 [M-H] +。 步驟 2 ： 2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙酸 (10) 之合成
將亞硫醯氯(176 mL, 2.4 mol, 9.6當量)添加至二螺[2.0.2 4.1 3]庚烷-7-甲酸(35 g, 251 mmol, 1.0當量)，且將所得溶液在60℃下加熱2 h。使反應物冷卻至室溫並在減壓下濃縮，且接著與甲苯(2 × 50 mL)一起共沸直至所有亞硫醯氯均去除為止。用無水乙腈(3 L)稀釋殘餘物。經5 min添加三甲基矽烷基重氮甲烷(2 M於己烷中，190 mL，380 mmol，1.5當量)。攪拌2 h後，依序添加乙酸銀(64 g, 380 mmol, 1.5當量)、三乙胺(70 mL, 502 mmol, 2.0當量)及水(200 mL)。攪拌隔夜後，經由2英吋矽藻土墊過濾反應物，用乙腈(100 mL)沖洗該矽藻土墊。將合併之濾液在減壓下濃縮以去除大部分乙腈。用1 N HCl (300 mL)及二氯甲烷(300 mL)稀釋所得半固體。再次經由矽藻土(1英吋墊)過濾混合物，用額外二氯甲烷(100 mL)洗滌該墊。分離各層，且使有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙酸(28 g，78%產率，藉由GC-MS約85%純度) (含有約2.3%之二螺[2.0.2 4.1 3]庚烷-7-甲酸)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 2.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.91 (ddd, J = 9.0, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 0.81 (dddd, J = 8.9, 5.2, 4.0, 0.6 Hz, 2H), 0.68 (ddd, J = 8.9, 5.2, 3.8 Hz, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 2H)。 實例 5 ： 2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙酸 (10) 之替代合成 步驟 1 ： 2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 )-2- 側氧基 乙酸乙基酯 (28) 之合成
在0℃下藉由注射幫浦以0.04 mL/min經24 h將3-重氮-2-側氧基丙酸乙基酯(16.2 g, 125 mmol, 2.0當量)於二氯甲烷(約48 mL；溶液之總體積為60 mL)中之溶液添加至辛酸銠二聚體(0.78 g, 1 mmol, 0.016當量)及1,1'-二(亞環丙基) (5 g, 62.5 mmol, 1當量)於二氯甲烷(10 mL)中之懸浮液，保持針尖在溶劑表面下方。24 h後， 1H-NMR分析顯示起始材料之轉化率為80% (包括約10%之自身偶合(homo-coupling)副產物)。使反應混合物升溫至室溫，且將溶劑在減壓下去除。藉由急速管柱層析，利用於庚烷中之0至30%乙酸乙酯梯度進行溶析(RediSep 2 × 220 g)純化殘餘物，得到呈淺黃色液體之2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)-2-側氧基乙酸乙基酯(7.1 g，58%產率，藉由 1HNMR純度＞95%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.28 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 1H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.92 - 0.80 (m, 4H)。
質譜(正模式)：m/z = 195.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙酸 (10) 之合成
在-20℃下將2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)-2-側氧基乙酸乙基酯(5 g, 25.7 mmol, 1.0當量)逐滴添加至水合肼(50-60%於水中，4.95 g，77 mmol，3.0當量)及水(5 mL)之溶液。添加後，反應混合物變成鬆散固體。經30 min使混合物升溫至室溫且加熱至80℃持續5 min。在使反應混合物冷卻至室溫後，分三份添加氫氧化鉀(3.6 g, 64.4 mmol, 2.5當量)，同時反應混合物變成溶液。將反應物在80℃下攪拌16 h，此後GC-MS指示反應已完成。使反應混合物冷卻至室溫，用水(15 mL)稀釋，且用二乙醚(30 mL)洗滌。利用濃HCl (約6 mL)將水層調整至pH 1。用甲苯(4 × 50 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體之2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙酸(3.2 g，82%產率，藉由 1HNMR及GC-MS純度為約94%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 2.44 (d, J= 6.9Hz, 1H), 1.63 (t, 1H), 0.91 - 0.88 (m, 2H), 0.82 - 0.80 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.52 (m, 2H)。
質譜(正模式)：m/z = 151.1 [M-H] +。 實例 6 ： 3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1,4- 二甲酸 1-( 第三丁基 ) 酯 4- 乙基 酯 (7) 之替代合成 步驟 1 ：甲磺酸 2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙基酯 (22) 之合成
使2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)-乙-1-醇(20 g, 144.6 mmol, 1當量)及三乙胺(26.1 mL, 185.8 mmol; 1.28當量)於2-MeTHF (160 mL)中之混合物在0℃下冷卻。經1 h逐滴添加MsCl (15.1 mL, 193.7 mmol; 1.34當量)於2-MeTHF (90 mL)中之溶液，同時將反應溫度維持在0℃。在添加完成後，將混合物在0℃下再攪拌1 h。使混合物升溫至環境溫度。利用水(80 mL)使反應混合物淬滅且分離各相。將有機相用飽和NaHCO 3(80 mL)水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。真空乾燥殘餘物，得到呈棕色固體之甲磺酸2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙基酯(33.1 g)，其隨後使用。 步驟 2 ： 3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1,4- 二甲酸 1-( 第三丁基 ) 酯 4- 乙基酯 (7) 之合成
將3-羥基-1 H-吡唑-1,4-二甲酸1-第三丁基酯4-乙基酯(38.7 g, 151.2 mmol, 1當量)、甲磺酸2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙基酯(33.1 g, 152.7 mmol; 1.01當量)及Cs 2CO 3(55.1 g, 169.3 mmol; 1.12當量)於DMF (180 mL)中之混合物在50℃下加熱24 h。冷卻至室溫後，用水(360 mL)及2-MeTHF (360 mL)稀釋反應混合物，且分離各相。用2-MeTHF (2 × 150 mL)萃取水相。使合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析系統，利用於庚烷中之0至35%乙酸乙酯梯度進行溶析(RediSep 220 g)純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯(34.3 g，67%產率，自2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)-乙-1-醇經2步，97%純度)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.32 (s, 1H), 4.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.93 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.48 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.90 -0.78 (m, 4H), 0.67 - 0.62 (m, 2H), 0.50 - 0.47 (m, 2H)。
質譜(正模式)：m/z = 377.2 [M+H] +。 實例 7 ： ( S)-6- 溴 -2-(4-(3-(1,3- 二側氧基 異吲哚啉 -2- 基 ) 丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 (49) 之合成 步驟 1 ： ( S)-3-(2- 甲基 -2- 硝基丙基 ) 四氫 -2 H- 吡喃 -2- 酮 (4) 之製備
以80 g/L +/- 8 g/L將外消旋3-(2-甲基-2-硝基丙基)四氫-2 H-吡喃-2-酮溶解於MeOH/ACN 70/30 v/v中(目標80 +/- 2 g/L)，且使用MeOH/ACN 70/30 v/v作為移動相在作為固定相之Chiralpak AD 20 μm上分離。( S)-3-(2-甲基-2-硝基丙基)四氫-2 H-吡喃-2-酮係峰2。
(S)-3-(2- 甲基 -2- 硝基丙基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -2- 酮之視情況選用之再結晶：將( S)-3-(2-甲基-2-硝基丙基)四氫-2 H-吡喃-2-酮(9.5 kg, 1.0當量)於異丙醇(76 L, 8 vol)中攪拌，接著加熱至＞70℃以溶解固體。接著經4-5 h使混合物冷卻至20℃，藉由過濾分離固體，且用異丙醇(4.75L, 0.5 vol)洗滌濾餅並抽乾。將該物質在真空下乾燥，以約90%回收率得到( S)-3-(2-甲基-2-硝基丙基)四氫-2 H-吡喃-2-酮。 步驟 2 ： ( S)-3-(3- 羥基丙基 )-5,5- 二甲基吡咯啶 -2- 酮( 3) 之合成
使雷尼鎳2400之懸浮液(77 wt%, 2.8 kg)沈降2天。將靜置液體傾析廢棄，且借助於水(2.6 kg)將剩餘觸媒裝填至反應器中，接著用N 2脫氣。在第二反應器中，將( S)-3-(2-甲基-2-硝基丙基)四氫-2 H-吡喃-2-酮(13.9 kg)與EtOH (170.8 kg)之混合物加熱至30℃，接著用N 2脫氣，接著轉移至含有雷尼鎳之反應器中。借助於EtOH (29.8 kg)沖洗完成轉移。將混合物用氮吹掃三次且用氫吹掃三次。將反應器之內容物加熱至60-65℃且在H 2(4-8 psi)下攪拌直至反應完成為止(18 h)。使混合物冷卻至15-20℃，接著用氮吹掃三次，接著經由用EtOH (3.2 kg)潤濕之矽藻土墊(3.0 kg)過濾。用EtOH (2 × 14.0 kg)洗滌反應器及矽藻土餅。將濾液蒸餾至大約25 L之最終體積，接著加熱至45℃。接著裝填MTBE (269.4 kg)，維持溫度為48-50℃，且接著在環境壓力下在48-55℃下蒸餾至大約30 L之最終體積。依序添加另兩份MTBE (269.4 kg，接著187.4 kg)，接著濃縮至大約30 L體積。
在40℃下利用( S)-3-(3-羥基丙基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(70.1 g)對反應器之內容物加晶種。經3.5 h之時期使加晶種之晶體漿液冷卻至15℃，接著在12-15℃之間攪拌16.5 h，接著過濾。接著用冷的(-2℃至-10℃) MTBE (2 × 10 kg)洗滌反應器及濾餅。將濾餅乾燥至恆重，得到呈白色結晶固體之( S)-3-(3-羥基丙基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(10.4 kg；88%)。
(S)-3-(3-羥基丙基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮之再結晶：攪拌( S)-3-(3-羥基丙基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(10.3 kg)及DCM (28.2 kg)之混合物且加熱至25℃持續2 h，接著經由管線過濾器(45 um)轉移至另一反應器中。在21℃下用DCM (6.8 kg)將起始反應器沖洗10 min，接著經由管線過濾器轉移至反應器中。在25-30℃下將MTBE (38.1 kg)裝填至溶液，接著在大氣壓下在35-52℃下經2.5 h之時期將混合物蒸餾至大約30 L之最終體積。在45-50℃下將MTBE (38.2 kg)裝填至反應器。在大氣壓下在49-55℃下經3.25 h之時期將所得懸浮液蒸餾至大約30 L之最終體積。經2.5 h之時期使反應器之內容物冷卻至21℃且在20℃下攪拌16 h。過濾懸浮液。用MTBE (7.7 kg，0.0℃)沖洗反應器及濾餅。經2天時期乾燥濾餅。產量：9.1 kg (88.3%)灰白色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 (qd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.50 - 1.33 (m, 3H), 1.16 (d, J = 17.9 Hz, 7H)。
ESI-MS m/z計算值171.12593，實驗值172.0 [M+1] +。
GCMS：100% (AUC)。
手性HPLC：100% (AUC)。 步驟 3 ： ( S)-3-(5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙 -1- 醇( 2) 之合成
在30-40℃下將LiAlH 4團粒(332.5 g, 8.760 mol, 1.50當量)緩慢添加至含有2-MeTHF (10.00 L, 10 vol)之反應器中。接著將混合物加熱至75℃。於單獨反應器中製備( S)-3-(3-羥基丙基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(1,000 g, 5.840 mol, 1.00當量)與2-MeTHF (10.00 L, 10 vol)之混合物且加熱至65℃，接著經2 h將其小心地轉移至含有LiAlH 4混合物之反應器中。將混合物在70℃下攪拌直至反應完成為止(18-24 h)，接著冷卻至0-10℃。接著小心地添加水(400.0 mL, 1 × LiAlH 4wt)，同時將混合物溫度維持在＜30℃。接著添加15% NaOH水溶液(400.0 mL, 1× LiAlH 4wt)，隨後添加水(400.0 mL, 1× LiAlH 4wt)，同時將混合物溫度維持在＜30℃。接著將所得混合物加熱至60℃且在該溫度下保持至少30 min。使混合物冷卻至20-30℃，接著添加矽藻土(200克，20 wt%)。接著經由矽藻土墊過濾混合物。用2-MeTHF (4.0 L, 4.0 vol)沖洗反應器及濾餅。將濾液在真空下濃縮，得到呈澄清油狀物之吡咯啶化合物( S)-3-(5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙-1-醇(872 g；94.95%產率)。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-d 6) δ 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.95 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 12.1, 8.2 Hz, 1H), 1.47 - 1.25 (m, 5H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。 步驟 4 ： ( S)-6- 溴 -2-(4-(3- 羥基 丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺之合成
將( S)-3-(5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙-1-醇(2325 g, 14.8 mol)及6-溴-2-氟吡啶-3-甲醯胺(3400 g, 15.5 mol)於2-甲基四氫呋喃(23 L)中之混合物攪拌，接著添加碳酸鉀(2650 g, 19.2 mol)及去離子水(7 L)。將混合物在＜25℃下攪拌直至反應完成為止(≥16 h)。
去除水相，且用水(7 L)及2%氯化鈉水溶液(7 L)洗滌上部有機相。將有機層在減壓下濃縮至約19 L。藉由乙腈(2 × 20 L)之兩次依序添加及濃縮、隨後蒸餾自混合物驅逐出2-甲基四氫呋喃。向剩餘溶液中添加乙腈(20 L)且使反應物升溫至85℃持續2 h，且接著以10℃/h冷卻至25℃。使漿液冷卻至10℃且攪拌4 h，接著過濾。將濾餅用乙腈(2 × 3 L)沖洗兩次，接著將固體在真空下乾燥，得到呈白色結晶固體之(S)-6-溴-2-(4-(3-羥基丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺(3850 g，73%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 2.19 (dt, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 5H)。 步驟 5 ： ( S)-6- 溴 -2-(4-(3-(1,3- 二側氧基 異吲哚啉 -2- 基 ) 丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺( 49) 之合成
將( S)-6-溴-2-(4-(3-羥基丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺(2.65 kg, 7.4 mol)、2-甲基四氫呋喃(16 L)及三乙胺(900 g, 8.88 mol)之混合物在20℃下攪拌，接著經2 h添加甲磺醯氯(933 g, 8.14 mol)。在20℃下攪拌混合物直至反應完成為止(通常16 h)。將所得混合物過濾且用第三丁基甲醚(2 × 4 L)沖洗濾餅。將合併之濾液(含有甲磺酸鹽中間體)轉移至反應器中且用二甲亞碸(16 L)稀釋。向混合物添加酞醯亞胺(1198 g, 8.14 mol)。攪拌混合物直至獲得溶液，接著添加碳酸鉀(1023 g, 7.4 mol)且攪拌混合物並加熱至70℃直至反應完成為止(2 h)。使混合物冷卻至20℃且用2-甲基四氫呋喃(16 L)稀釋，隨後添加去離子水(21 L)。分離各相，且將上部有機相用去離子水(10 L)及飽和氯化鈉水溶液(2 × 1 L)洗滌。用甲苯(16 L)稀釋有機相且在減壓下濃縮至大約10 L體積。藉由過濾分離固體且將濾餅用甲苯(2 × 2 L)沖洗。使所得固體乾燥，得到呈灰白色固體之化合物(S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺(3393 g，6.99 mol，94%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 - 7.80 (m, 4H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.09 (m, 3H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 10.2, 7.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47 - 1.23 (m, 3H)。 實例 8 ： ( R)-6- 溴 -2-(4-(3-(1,3- 二側氧基 異吲哚啉 -2- 基 ) 丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺之合成
由於使用( S)-(-)-α-甲基苄基胺作為試劑，因此此實例中之反應提供( R)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺。可使用相同反應及( R)-(-)-α-甲基苄基胺作為試劑獲得( S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺。 步驟 1 ： (3-(2,2- 二甲基 -4,6- 二側氧基 -1,3- 二噁烷 -5- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 (37) 之合成
在0℃下向3-第三丁氧基羰基胺基-丙酸(30.0 g, 158.6 mmol)、2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(27.4 g, 190.3 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(31.03 g, 254.0 mmol)於二氯甲烷(600 mL)中之攪拌溶液逐滴添加 N,N'-二環己基碳二亞胺(39.3 g, 190.3 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液。在添加完成後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌16 h。將沈澱之二環己基脲過濾出，且將濾液用5%硫酸氫鉀水溶液(3 × 200 mL)、隨後鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。將硫酸鎂過濾出，且使濾液冷卻至0℃。緩慢添加冰乙酸(91 mL, 1.59 mol)，隨後逐份添加硼氫化鈉(15.0 g, 397.0 mmol)。在添加完成後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌18 h。使反應混合物再冷卻至0℃且用水(200 mL)淬滅。將有機層分離，用水(2 × 300 mL)、隨後鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體之粗製2,2-二甲基-5-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(49.05 g，103%，含有約10%之未反應之2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮)。粗產物不經進一步純化即繼續進行下一步驟。
LCMS方法：藉由反相HPLC，使用Kinetex C18管柱(50 × 3.0 mm)及經12 min自5%至100%移動相B之雙梯度運行測定最終純度。移動相A =水(0.1% CF 3CO 2H)。移動相B =乙腈(0.1% CF 3CO 2H)。流量= 1.5 mL/min，注射體積= 10 µL，且管柱溫度= 30℃。
1H NMR (250 MHz, CDCl 3)　(ppm): 4.62 (寬單峰，1H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
ESI-MS m/z計算值301.3，實驗值302.2 [M+1] +。滯留時間：3.87 min。 步驟 2 ： 5-(( 第三丁氧基 羰基 ) 胺基 )-2- 亞甲基戊酸乙基酯 (36) 之合成
在氮氣氛下向2,2-二甲基-5-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(23.7 g, 78.6 mmol)於無水乙醇(850 mL)中之攪拌溶液添加 N,N'-二甲基亞甲基碘化銨(36.5 g, 197.0 mmol)。將反應混合物加熱至65℃持續18 h。濃縮該反應混合物且用乙酸乙酯(400 mL)萃取粗產物。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(400 mL)、10%硫酸氫鉀水溶液(400 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0-15%己烷-乙酸乙酯純化產物，得到呈無色油狀物之5-第三丁氧基羰基胺基-2-亞甲基-戊酸乙基酯(14.76 g, 73%)。
1H NMR (250 MHz, CDCl 3)　(ppm): 6.17 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.60 (寬單峰，1H), 4.24-4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
ESI-MS m/z計算值257.3，實驗值258.7 [M+1] +。滯留時間：5.12 min。 步驟 3 ： 2-(3-(( 第三丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 丙基 )-4- 甲基 -4- 硝基戊酸乙基酯 (35) 之合成
在氮氣氛下向5-第三丁氧基羰基胺基-2-亞甲基-戊酸乙基酯(16.95 g, 65.87 mmol)及2-硝基丙烷(29.4 g, 330.0 mmol)於無水乙腈(250 mL)中之攪拌溶液添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(12.03 g, 79.0 mmol)，且將反應混合物加熱至90℃持續2 h。濃縮該反應混合物且用乙酸乙酯(400 mL)萃取殘餘物。將有機層用5%硫酸氫鉀水溶液(2 × 300 mL)、隨後鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0-25%己烷-丙酮純化產物，得到呈黃色油狀物之2-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)-4-甲基-4-硝基-戊酸乙基酯(20.65 g, 90%)。
1H NMR (250 MHz, CDCl 3)　(ppm): 4.51 (寬單峰，1H), 4.17-4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.45-2.29 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.58-1.36 (m, 18H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
ESI-MS m/z計算值346.4，實驗值347.3 [M+1]。滯留時間：5.65 min。 步驟 4 ： 2-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )-4- 甲基 -4- 硝基戊酸 ((±)-34) 之合成
在氮氣氛下向2-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)-4-甲基-4-硝基-戊酸乙基酯(5 g, 14.43 mmol)於乙醇(20 mL)中之混合物添加10% w/v NaOH (7 mL, 17.50 mmol)，且將反應混合物加熱至50℃。5 h後，添加額外0.7 mL之10% w/v NaOH。再加熱2 h後，LC顯示完全反應。將20 mL水添加至反應混合物，且將混合物濃縮以去除 EtOH。添加15 mL IPAc。混合後，分離各層且利用6 M HCl (pH 2-3)使水層變為酸性。添加20 ml IPAc。混合後，使有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到2-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)-4-甲基-4-硝基-戊酸。
將上述粗產物溶解於30 mL IPAc中。經由加料漏斗逐滴添加二環己基胺(2.6 mL, 13.05 mmol)。在攪拌時結晶起始。在將漿液攪拌若干小時後，藉由過濾收集固體且用IPAc (2 × 7 mL)洗滌。於真空烘箱中在50℃下利用N 2流使鹽乾燥，得到6.37 g 2-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)-4-甲基-4-硝基-戊酸二環己基銨鹽(88%，2步)。
接著使鹽於40 mL IPAc中製漿。添加20 mL 10% w/v檸檬酸水溶液。劇烈攪拌混合物直至所有固體均溶解為止。接著分離各層，且使有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。添加50 mL庚烷，且將混合物濃縮。將40 mL庚烷添加至固體，且將漿液在環境溫度下攪拌。將漿液攪拌若干小時後，藉由過濾收集固體且用庚烷(2 × 8 mL)洗滌。於真空烘箱中在50℃下利用N 2流使產物乾燥，得到3.27 g 2-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)-4-甲基-4-硝基-戊酸(該製程總體為71%)。 步驟 5 ： ( R)-2-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )-4- 甲基 -4- 硝基戊酸之合成
初始結晶：向含有於CH 3CN (25 mL, 0.628 M, 5 Vol)中之2-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-4-甲基-4-硝基戊酸(5 g, 15.705 mmol, 1當量)之100 mL燒瓶中添加( S)-(-)-α-甲基苄基胺(0.952 g, 1.012 mL, 7.852 mmol, 0.5當量)。在環境溫度下攪拌，混合物最初變澄清且接著在5-10 min內變成漿液。
將混合物加熱至75℃且在71-75℃下保持1 h，接著冷卻至60℃且在60℃下保持1 h。接著使混合物冷卻至50℃，且利用約25 mg之( R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-4-甲基-4-硝基戊酸加晶種。混合物變渾濁，且在1小時後使其冷卻至40℃，且將所得漿液在40℃下保持1小時，接著冷卻至環境溫度並攪拌隔夜。藉由過濾收集漿液，用ACN (3×3 mL)沖洗，且在真空烘箱中在40℃下利用N 2流乾燥隔夜。獲得2.27 g (TY = 3.45 g, 65%)。鏡像異構物比率為95:5 [%(AUC)]。母液比率為26:74。
第1次再結晶：於50 mL RBF中，於CH 3CN (15.54 mL, 0.325 M, 7 Vol)中之(1 R)-2-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-4-甲基-4-硝基戊酸1-苯基乙銨(2.22 g, 5.051 mmol, 1當量)。將混合物加熱至75℃，混合物在66℃下變得均質，在71-75℃下保持1 h。接著冷卻至60℃，形成漿液。在60℃下保持1 h。冷卻至50℃且保持1 h。冷卻至40℃。在40℃下保持1小時且接著冷卻至環境溫度，攪拌隔夜。藉由過濾收集固體且於真空烘箱中在40℃下利用N 2流乾燥隔夜，得到2.056 g呈白色固體之產物(92%)。鏡像異構物比率為97:3 [%(AUC)]。母液比率為25:75。
第2次再結晶：向100 mL圓底燒瓶中添加於CH 3CN (16 mL, 0.284 M, 8 Vol)中之(1 R)-2-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-4-甲基-4-硝基戊酸1-苯基乙銨(2 g, 4.55 mmol, 1當量)。將混合物加熱至75℃。混合物在＞66℃下變得均質，接著在71-75℃下保持1 h。接著使混合物冷卻至65℃。形成漿液且保持1 h。接著使其冷卻至60℃且保持1 h，接著冷卻至55℃且保持1h，接著冷卻至50℃且保持1 h，接著冷卻至45℃且保持1 h，接著冷卻至環境溫度且攪拌隔夜。藉由過濾收集固體且於真空烘箱中在40℃下利用N 2流乾燥隔夜，得到1.92 g呈白色固體之產物(96%，總體57%)。鏡像異構物比率為99:1 [%(AUC)]。母液比率為53:47。 步驟 6 ： ( R)-(4-( 羥基甲基 )-6- 甲基 -6- 硝基庚基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之合成
在室溫下將CDI (305.7 mg, 1.885 mmol)添加至( R)-2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)丙基]-4-甲基-4-硝基-戊酸(500 mg, 1.571 mmol)於THF (1.500 mL)中之溶液。將混合物在環境溫度下攪拌。使用於ACN中之正丁胺檢查羧酸之CDI活化。在80 min、3 h及4 h檢查UPLC。
接著在0-5℃下經15 min將此反應混合物轉移至NaBH 4(178.3 mg, 188.7 μL, 4.713 mmol)於THF (1.000 mL)及H 2O (625.0 μL)之混合物中之溶液。該添加係放熱的。將混合物在環境溫度下攪拌90 min。UPLC顯示起始材料完全耗盡。
添加EtOAc (2.5 mL)及檸檬酸水溶液(大約2.415 g，1.450 mL，12.57 mmol) (於2.5 mL水中)以使反應淬滅。分離各層。水層之pH為3。使有機層經Na 2SO 4乾燥且藉由旋轉蒸發(80毫巴(mbar)，20℃浴溫)濃縮。將MTBE (5 mL)添加至粗產物且用1.5 mL飽和碳酸氫鹽/水(1:1)洗滌，此時水層pH為5。重複洗滌，此時水層pH變為7。使MTBE層經Na 2SO 4乾燥且藉由旋轉蒸發(300-150毫巴，20℃浴溫)濃縮，且不經進一步純化即用於下一步驟反應。 步驟 7 ： ( R)-4- 甲苯磺酸 2-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )-4- 甲基 -4- 硝基戊基酯之合成
在0-5℃下向( R)-N-[5-羥基-4-(2-甲基-2-硝基丙基)戊基]胺基甲酸第三丁基酯(480 mg, 1.577 mmol, 1當量)、三乙胺(0.319 g, 0.443 mL, 3.154 mmol, 2當量)及三甲胺鹽酸鹽(0.154 g, 1.608 mmol, 1.02當量)於2-MeTHF (3.5 mL, 0.451 M, 7.292 Vol)中之混合物添加對甲苯磺醯氯(0.451 g, 2.365 mmol, 1.5當量)。將反應物在此溫度下攪拌1 h，接著升溫至環境溫度且在環境溫度下再攪拌3 h。根據UPLC，起始材料完全耗盡。用水及鹽水洗滌反應混合物，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析利用EtOAc/己烷進行溶析來純化粗製物。 步驟 8 ： ( R)-(3-(5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之合成
向( R)-N-(6-甲基-4-{[(4-甲苯磺醯基)氧基]甲基}-6-硝基庚基)胺基甲酸第三丁基酯(0.55 g, 1.103 mmol, 1當量)於MeTHF (9 mL, 0.123 M, 16.364 Vol)中之溶液添加碳酸鉀(0.153 g, 1.103 mmol, 1當量)及雷尼鎳(0.13 g, 1.103 mmol, 1當量)。使混合物脫氣(真空)，接著利用氫氣囊吹掃(3次)。將反應物加熱至78℃。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，且用MeTHF (50 mL)洗滌濾餅。用水洗滌經過濾之溶液，一些產物進入水層(pH 5-6)，用MeTHF再萃取水層。使合併之MeTHF層經Na 2SO4乾燥且在旋轉蒸發儀上濃縮。在室內真空下乾燥隔夜後，獲得640 mg呈油狀物之粗產物且其不經進一步純化即使用。 步驟 9 ： ( R)-2-(3-(5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮之合成
自( R)-(3-(5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯製備( R)-2-(3-(5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮之方法示於以上方案中。 步驟 10 ： ( R)-6- 溴 -2-(4-(3-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺之合成
於3頸1 L圓底燒瓶中，添加( R)-2-(3-(5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(38.98 g, 136.1 mmol, 1.03當量)、6-溴-2-氟菸鹼醯胺(28.91 g, 132.0 mmol, 1當量)及MeCN (202 mL, 7 vol)，隨後添加K 2CO 3(-325目，21.16 g，153.1 mmol，1.16當量)。將混合物加熱至40℃且藉由LC分析監測反應。反應在17 h後完成。使反應混合物冷卻至環境溫度。經由加料漏斗添加300 mL (10.3 vol)水以得到漿液。藉由過濾收集所得固體。用水/MeCN (1/2, 2 × 40 mL, 1.4 vol)洗滌固體，接著藉由真空烘箱在45℃下乾燥，得到(R)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺(56.5 g 88%)。 實例 9 ： ( S)-6- 溴 -2-(4-(3-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 )- N-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 菸鹼醯胺 (50) 之合成 步驟 1 ： 6- 氟吡啶 -2- 磺酸全氟苯基酯之合成
向2,3,4,5,6-五氟苯酚(33.21 g, 180.4 mmol)於iPrOAc (175 mL)中之溶液添加KHCO 3水溶液(大約90.30 mL，20%w/v，180.4 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌10 min。接著添加6-氟吡啶-2-磺醯氯(35.29 g, 180.4 mmol)於iPrOAc (25 mL)中之溶液，同時保持溫度低於20℃。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時以完成反應。去除水層，且將有機層用水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，接著藉由旋轉蒸發濃縮以去除大部分溶劑且沈澱出白色固體。添加庚烷(70 mL)，且將漿液在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集固體，用庚烷(30 mL)沖洗，且在真空下乾燥，得到58.76 g呈白色固體之6-氟吡啶-2-磺酸全氟苯基酯。藉由旋轉蒸發濃縮母液，接著添加1 mL (iPrOAc)/ 20 mL (庚烷)且在環境溫度下攪拌隔夜。收集所得固體且在真空烘箱中在環境溫度下利用N 2流乾燥隔夜，得到0.87 g第二批產物。總計獲得59.63 g (96%產率)之6-氟吡啶-2-磺酸全氟苯基酯。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -64.25 (s, 1F), -152.20 - -152.69 (m, 2F), -154.84 (t, J= 23.3 Hz, 2F), -161.00 - -161.74 (m, 1F)。 步驟 2 ： ( S)-6- 溴 -2-(4-(3-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 )- N-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 菸鹼醯胺 (50) 之合成
將第三丁醇鋰溶液(1,905.13 g，2.20 當量，20% w/w於THF中)添加至( S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺(1,050g, 1.00當量)及6-氟吡啶-2-磺酸全氟苯基酯(890.93g, 1.20當量)於2-MeTHF (10.5 L, 10.0 vol)中之混合物中，保持內部溫度低於-2℃。在-10℃下攪拌混合物直至反應完成為止(通常0.5 h)。添加HCl水溶液(5.25 L, 5 vol, 1 N)，同時保持內部溫度＜20℃。接著在環境溫度下將2-MeTHF (5.0 L, 5 vol)添加至反應器中且接著使各相分離。棄掉下部水層。用水(5 vol)洗滌有機相，接著在真空下濃縮至5個體積，保持溫度低於50℃。添加2-MeTHF (10.0 L, 10 vol)，且再次將混合物濃縮至5個體積。添加2-MeTHF (5 vol)，且在攪動下將異質混合物加熱至70℃直至完全溶解為止。接著經6 h使混合物線性地冷卻至45℃，接著在45℃下保持6 h。接著經2 h使混合物冷卻至25℃，接著經3 h將庚烷(10.0 L, 10 vol)添加至混合物。使混合物自反應器排出且分離固體。接著用2-MeTHF (2.0 L, 2 vol)與庚烷(2.0 L, 2 vol)之混合物將反應器及濾餅洗滌兩次。將固體在真空下在45℃下乾燥，得到( S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)- N-((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)菸鹼醯胺。
1H NMR (400 MHz, DMSO‐ d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.37 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J= 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.59 (dd, J= 8.1, 2.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.59 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.45 (dd, J= 8.8, 3.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 1H), 1.87 (dd, J= 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.56 (dddd, J= 22.3, 16.7, 8.9, 4.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (t, J= 12.1 Hz, 1H), 1.21 (ddd, J= 13.3, 10.5, 5.4 Hz, 1H), 1.00 (dtd, J= 14.1, 9.4, 5.7 Hz, 1H)。 實例 10 ： (14 S)-8- 溴 -12,12- 二甲基 -2 λ ⁶- 硫雜 -3,9,11,18,23- 五氮雜四環 [17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰] 二十四 -1(23),5,7,9,19,21- 六烯 -2,2,4- 三酮 (40) 之合成 步驟 1 ： ( S)-6- 溴 -2-(4-(3-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 )-N-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 菸鹼醯胺 (50) 之替代合成
在0 - 5℃下將6-氟吡啶-2-磺醯氯(529 g, 340 mL, 2.71 mol)添加至甲苯中之( S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺(1.20 kg, 2.26 mol；91.2%功效)於2-MeTHF (6.56 L; 6 VolEq)中之2:1比率溶液，接著添加2-甲基丁-2-醇鋰( t-OAmLi；1.22 kg之40%w/w，1.67 L之40%w/w，5.19 mol；2.3當量)，同時維持反應溫度在5 - 10℃之間。添加完成後，將反應溶液在0 - 10℃下攪拌直至反應完成為止(HPLC顯示剩餘＜1% AUC之( S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺)。反應溶液不經任何進一步處理即進行下一步驟。 步驟 2 ： ( S)-2-((3-(1-(6- 溴 -3-(((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸之合成
使含有來自前述步驟之( S)-6-溴-2-(4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)菸鹼醯胺之反應溶液冷卻，且在添加LiOH•H 2O (284 g, 6.77 mol; 3當量)於水(2.19 L; 2 VolEq)中之溶液時維持低於10℃。將雙相混合物在5 - 15℃下攪拌直至反應完成為止(約2 h)。在維持反應溫度低於10℃時，經約1 h逐滴添加2 M HCl (5.64 L, 11.3 mol; 5當量)。水相之pH為約2。分離各相，接著將有機相濃縮至最小體積，從而去除大部分2-MeTHF (40℃/150 - 70托)。反應混合物不經任何進一步處理即進行下一步驟。 步驟 3 ： ( S)-2-(4-(3- 胺基丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 溴 -N-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 菸鹼醯胺 (48) 之合成
將含有來自前述步驟之( S)-2-((3-(1-(6-溴-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)胺甲醯基)苯甲酸之濃縮物用CH 3CN (6.56 L; 6 VolEq)及水(3.83 L; 2 VolEq)稀釋，接著添加草酸(508 g, 5.64 mol; 2.5當量)，且將所得溶液在60℃下加熱直至反應完成為止(約至少4 h)。使溶液冷卻至0 - 10℃，接著逐滴添加K 2CO 3(2.18 kg, 15.8 mol; 7當量)於水(3.83 L; 3.5 VolEq)中之溶液，同時維持反應溫度低於10℃。藉由過濾收集固體。用水(2 × 2.2 L; 2 VolEq)且接著 i-PrOH (2 × 600 mL; 0.5 VolEq)連續洗滌潮濕濾餅，抽吸風乾且真空乾燥(50℃/30托)，得到呈白色細粉末之( S)-2-(4-(3-胺基丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-6-溴-N-((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)菸鹼醯胺(959 g；83%，3步；＞98% AUC)。
1H NMR (400 MHz, DMSO‐d 6) δ 8.09 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 3H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.20 - 2.99 (m, 2H), 2.81 (td, J = 7.2, 4.7 Hz, 2H), 2.08 (dh, J = 15.3, 7.0 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 1H), 1.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 29.1, 13.8, 7.4 Hz, 2H)。 步驟 4 ： (14 S)-8- 溴 -12,12- 二甲基 -2 λ ⁶- 硫雜 -3,9,11,18,23- 五氮雜四環 [17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰] 二十四 -1(23),5,7,9,19,21- 六烯 -2,2,4- 三酮 (40) 之合成
將( S)-2-(4-(3-胺基丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-6-溴-N-((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)菸鹼醯胺(950 g, 1.85 mol)及Na 2CO 3(392 g, 3.69 mol; 2當量)於DMSO (7.60 L; 8 VolEq)中之混合物在85℃下加熱直至反應完成為止(約6 h)。使懸浮液冷卻至＜15℃且用MeTHF (19.0 L; 20 VolEq)稀釋。緩慢添加水(13.3 L)，同時維持反應溫度＜15℃。在維持反應溫度＜15℃的同時，添加2 M HCl (4.62 L, 9.24 mol; 5當量) (pH約2)。分離各相，且將有機相用含有NaCl (190 g; 2 wt%)之水(9.50 L; 10 VolEq)洗滌兩次。將有機相濃縮至最小體積(45℃/180托)且用 i-PrOAc (2-3 × 500 mL)驅逐出以去除MeTHF。用 i-PrOAc (3.800 L; 4 VolEq)回填濃縮物且在45℃下攪動直至發生結晶。(若需要，用(14 S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ⁶-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮對混合物加晶種。使懸浮液在攪動下老化至少30 min且接著使其冷卻至20℃。在20℃下老化至少2 h後，藉由過濾收集固體。用1:1 i-PrOAc/MTBE (500-mL)洗滌濾餅，抽吸風乾且真空乾燥(40 - 55℃/＜100托/N 2流)，得到呈略帶黃色之白色粉末之(14 S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ⁶-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮•0.8 i-PrOAc (830 g；針對 i-PrOAc溶劑合物校正，78%產率)。
藉由將濾液濃縮至約400 mL總體積獲得第二批產物。接著對混合物加晶種且在15 - 20℃下老化。藉由過濾收集固體。用1:1 i-PrOAc/MTBE (200 mL)及MTBE (100 mL)相繼洗滌濾餅，抽吸風乾且真空乾燥(55℃/＜100托/N 2流)，得到呈淺黃色固體之(14 S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ⁶-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮•0.67 i-PrOAc (113 g；11%校正產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿‐ d) δ 9.13 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.99 (七重峰, J= 6.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 2.96 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 2.35 (p, J= 9.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.95 (dd, J= 12.1, 6.7 Hz, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 6H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.43 (d, J= 40.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J= 6.3 Hz, 5H)。 實例 11 ： (14 S)-8- 溴 -12,12- 二甲基 -2 λ ⁶- 硫雜 -3,9,11,18,23- 五氮雜四環 [17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰] 二十四 -1(23),5,7,9,19,21- 六烯 -2,2,4- 三酮 (40) 之合成
將( S)-2-(4-(3-胺基丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-6-溴-N-((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)菸鹼醯胺(40.2 g, 78.2 mmol)及K 2CO 3(-325目，27.0 g，195.5 mmol；2.5當量)於DMSO (0.4 L; 10 VolEq)中之混合物在70℃下加熱直至反應完成為止。使懸浮液冷卻至＜15℃且用IPAc (0.3 L; 7.5 VolEq)稀釋。在維持反應溫度＜15℃的同時，添加1 M HCl (0.41 L, 406.8 mmol; 4.3當量) (pH 約2)。 在20℃下老化至少2 h後，藉由過濾收集固體。用水(4 × 50-mL)、隨後IPAc (2 × 75 mL)洗滌濾餅，抽吸風乾且真空乾燥(45℃/＜100托/N 2流)，得到(14 S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ⁶-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮•1 DMSO (29 g；針對DMSO溶劑合物校正，73%產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿‐ d) δ 9.13 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.99 (七重峰, J= 6.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 2.96 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 2.5 (s, 6H, DMSO), 2.35 (p, J= 9.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.95 (dd, J= 12.1, 6.7 Hz, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 6H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.43 (d, J= 40.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J= 6.3 Hz, 5H)。 實例 12A ： (14 S)-8-[3-(2-{ 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 } 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ]-12,12- 二甲基 -2 λ 6 - 硫雜 -3,9,11,18,23- 五氮雜四環 [17.3.1.1 11, 14.0 5, 10] 二十四 -1(22),5,7,9,19(23),20- 六烯 -2,2,4- 三酮 ( 化合物 I) 之合成
將(14 S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ⁶-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮(120 g，86% w/w與IPAc [103.2 g (14 S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ⁶-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮]，0.21 mol，1當量)、3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑(42.6 g, 0.21 mol, 1當量)、K 2CO 3(325目，63.4 g，0.46 mol，2.2當量)、CuI (3.3 g, 17.2 mmol, 0.083當量)及BuOAc (740 mL，7.2 vol，基於活性(14 S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ⁶-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮)之混合物在環境溫度下攪拌。接著添加DMF (300 mL, 2.9 vol)及 N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(14.6 g或16.2 ml，0.1 mol，0.49當量)，且用N 2吹掃反應器內容物。接著將混合物加熱至120℃直至反應完成為止(約4 h)。
使混合物冷卻至環境溫度，接著逐滴添加10% w/v草酸水溶液(860 mL, 0.96 mol, 4.6當量)。將混合物攪拌至少1 h，接著藉由過濾去除固體。用IPAc (2 × 120 mL)洗滌所去除之固體。將有機層分離，接著用8% w/v檸檬酸三鈉水溶液(600 mL)洗滌，接著用1:1 v/v水/鹽水(400 mL)洗滌。經由矽藻土墊過濾有機層。用IPAc (150 mL)洗滌過濾墊且將濾液濃縮。添加1-PrOH (800 mL, 7.8 vol)且將混合物濃縮。將此步驟再重複一次，接著添加甲苯(800 mL)且將混合物濃縮。將此步驟再重複一次，得到濃稠漿液。將粗製混合物濃縮至300 mL (2.9 vol)之甲苯體積。(若混合物為均質的，則利用化合物 I形式A對該混合物加晶種)。在將漿液攪拌隔夜後，藉由過濾收集固體，用甲苯(2 × 100 mL, 0.97 vol)洗滌固體。將固體在真空下乾燥，得到呈白色/灰白色固體之化合物 I形式A (107.0 g, 83%, 94.5% (AUC) HPLC純度)。
將化合物 I形式A [22.2 g, 94.6% (AUC)]懸浮於甲苯(440 mL，20 vol，基於化合物 I)中，且將混合物加熱至回流持續至少2 h。經8 h使混合物冷卻至環境溫度，接著攪拌隔夜。藉由過濾收集固體，用甲苯(40 mL, 1.8 vol)洗滌固體。在50℃下利用氮流在真空下乾燥固體直至乾燥損失為NMT 1.0%，得到呈白色/灰白色固體之化合物 I形式A (18.8 g, 84%, 96.8% (AUC) HPLC純度)。
將化合物 I形式A [17.5 g, 97.0% (AUC)]懸浮於甲苯(350 mL, 20 vol)中，且將混合物加熱至回流。在回流下保持至少2 h後，經8 h使混合物冷卻至環境溫度，接著在環境溫度下攪拌隔夜。藉由過濾收集固體，用甲苯(40 mL, 1.8 vol)洗滌固體，接著在真空下乾燥，得到呈白色/灰白色固體之化合物 I形式A (15.7 g, 89%, 98.4% (AUC) HPLC純度)。
1H NMR (500 MHz, DMSO‐ d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 6.83 (m, 3H), 6.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.22 (td, J= 6.8, 2.3 Hz, 2H), 4.04 - 3.84 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.96 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.84 (dq, J= 20.2, 6.6, 5.9 Hz, 4H), 1.70 - 1.40 (m, 10H), 1.32 (q, J= 12.2 Hz, 1H), 0.90 - 0.75 (m, 4H), 0.65 (dd, J= 8.6, 4.2 Hz, 2H), 0.51 (dd, J= 8.5, 4.2 Hz, 2H)。 實例 12B ： (14S)-8-[3-(2-{ 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 } 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ]-12,12- 二甲基 -2 λ 6 - 硫雜 -3,9,11,18,23- 五氮雜四環 [17.3.1.1 11, 14.0 5, 10] 二十四 -1(22),5,7,9,19(23),20- 六烯 -2,2,4- 三酮 ( 化合物 I) 之替代合成
將(14 S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ⁶-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮(110 g，182.441 mmol，1.00 當量，iPrOAc溶劑合物)、3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑(48.447 g, 237.174 mmol, 1.3當量)及MEK (8體積)之混合物加熱至40℃，接著用N 2脫氣。接著將tBuXphos Pd G3 (1.922 g, 2.372 mmol, 1.25 mol%)添加至該混合物。接著經1 h將MTBD (67.034 g, 428.737 mmol, 2.35當量)於MEK (2.00 vol)中之經脫氣溶液添加至反應器中，同時維持40℃。接著在40℃下攪拌反應物直至完成(約2 h)，接著冷卻至20℃。接著利用1 M HCl實施水性後處理，接著將有機層與Silia Met S硫醇(66 g，60% w/w，相對於(14 S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ⁶-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮)一起在50℃下攪拌6 h。使混合物冷卻至20℃，接著經由矽藻土過濾，接著在真空下濃縮。藉由真空蒸餾將溶劑換成甲苯(3 vol)，接著冷卻至20℃且攪拌至少3 h。藉由過濾分離固體，接著在真空下乾燥，得到化合物 I形式A (92 g，81%產率)。 實例 13 ： ( S)-(3-(1-(6- 溴 -3- 胺甲醯基吡啶 -2- 基 )-5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸苄基酯 (45) 之合成
使6-溴-2-氟菸鹼醯胺(40.0 g, 183 mmol)、( S)-(3-(5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)胺基甲酸苄基酯•HCl (65.7 g, 201 mmol; 1.1當量)及K 2CO 3(30.3 g, 219 mmol)於乙腈(260 mL)中之攪拌懸浮液在40℃下升溫，直至反應完成為止(約20 h)，接著冷卻至環境溫度。緩慢添加水(480 mL)，且藉由過濾收集所得固體。用2:1水:CH 3CN (2 × 120 mL)洗滌濾餅，接著乾燥，得到呈灰白色粉末之( S)-(3-(1-(6-溴-3-胺甲醯基吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)胺基甲酸苄基酯(86.8 g; 97%; 99.0% AUC)。
1H NMR (400 MHz, DMSO‐d 6) δ 7.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 7H), 6.68 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.29 - 3.10 (m, 2H), 3.00 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 1H), 1.90 (dd, J= 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.47 - 1.24 (m, 5H)。
UPLC-MS: M + 1 = 489/491 (符合)。 實例 14 ： (14 S)-8-[3-(2-{ 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 } 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ]-12,12- 二甲基 -2 λ 6 - 硫雜 -3,9,11,18,23- 五氮雜四環 [17.3.1.1 11, 14.0 5, 10] 二十四 -1(22),5,7,9,19(23),20- 六烯 -2,2,4- 三酮 ( 化合物 I) 之替代合成 步驟 1 ： ( S)-(3-(1-(3- 胺甲醯基 -6-(3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸苄基酯 (51) 之合成
將( S)-(3-(1-(6-溴-3-胺甲醯基吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)胺基甲酸苄基酯(85.0 g, 174 mmol)、3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑(42.57 g, 208.4 mmol, 1.2當量)、K 2CO 3(52.8 g, 382 mmol, 2.2當量)及 (1R,2R)-N 1,N 2- 二甲基環己烷-1,2-二胺(19.8 g, 21.9 mL, 139 mmol, 0.8當量)於DMF (425 mL)中之懸浮液用N 2吹掃20 min。添加CuI (3.3 g, 17 mmol, 0.1當量)，且將混合物再吹掃5 min，接著在90℃下加熱直至反應完成為止(約3.5 h)。接下來使反應物在環境溫度下冷卻。添加2-MeTHF (850 mL)及0.5 M NH 4OH (452 mL, 226 mmol)，且將最上部之有機相分離，接著用0.5 M NH 4OH (2 × 174 mL, 86.8 mmol)、0.5 M HCl (347 mL, 174 mmol)、水(150 mL)/鹽水(50 mL)及飽和NaHCO 3(50 mL)相繼洗滌。使溶液乾燥(Na 2SO 4)，接著濃縮成油狀物。添加CH 3CN (255 mL)，接著在真空下去除，得到淺棕色固體。將該固體與CH 3CN (255 mL)一起在40℃下製漿達20 min以得到懸浮液，接著使其冷卻至室溫並攪拌。藉由過濾分離固體，接著乾燥，得到呈白色粉末之( S)-(3-(1-(3-胺甲醯基-6-(3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)胺基甲酸苄基酯(70.4 g; 66%; 95.8% AUC)。
1H NMR (400 MHz, DMSO‐ d 6) δ 8.19 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 7H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.20 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.32 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 3.19 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.01 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.94 (dd, J= 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.81 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.53 - 1.23 (m, 6H), 0.90 - 0.77 (m, 4H), 0.67 - 0.60 (m, 2H), 0.53 - 0.46 (m, 2H)。 步驟 2 ： ( S)-(3-(1-(6-(3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 )-3-(((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸苄基酯 (52) 之合成
使( S)-(3-(1-(3-胺甲醯基-6-(3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)胺基甲酸苄基酯(68.0 g, 111 mmol)於2-MeTHF (408 mL, 6 VolEq)中之溶液冷卻至0 - 5℃，接著添加於2-MeTHF (136 mL, 2 VolEq)中之6-氟吡啶-2-磺醯氯(29.2 g, 92.9%w/w, 139 mmol; 1.25當量)。緩慢添加40% w/w 2-甲基丁-2-醇鋰之庚烷溶液(82.3, 255 mmol; 2.3當量)，維持反應溫度在0 - 5℃之間。攪拌溶液直至反應完成為止(30 min)，接著添加EtOAc (408 mL, 6 VolEq)及NaHSO 4(32.0 g, 266 mmol, 2.4當量)於水(272 mL; 4 VolEq)中之溶液。分離有機相，接著用水(272 mL; 4 VolEq)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)且濃縮成棕色半固體。添加MIBK (238 mL; 3.5 VolEq)，且將混合物加熱至70℃，接著用結晶( S)-(3-(1-(6-(3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1-基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)胺基甲酸苄基酯加晶種，接著使其冷卻至環境溫度，接著攪拌2 h。藉由過濾收集固體，接著乾燥，得到呈白色粉末之( S)-(3-(1-(6-(3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1-基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)胺基甲酸苄基酯(53.7 g, 63%; 97.5% AUC)。
在SiO 2塞過濾後，獲得作為第2批產物之額外產物，隨後自 i-PrOH/MIBK結晶，得到呈灰白色粉末之( S)-(3-(1-(6-(3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1-基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)胺基甲酸苄基酯(14.4 g; 17%; 92.5% AUC)。
1H NMR (400 MHz, DMSO‐ d 6) δ 8.34 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 4.2 Hz, 4H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 6.94 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.22 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.01(七重峰, J= 6.7 Hz, 2H), 2.46 (dd, J= 10.4, 7.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.89 (dd, J= 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.81 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.47 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 1.34 (td, J= 13.1, 12.6, 6.7 Hz, 3H), 1.17 (dt, J= 16.1, 5.2 Hz, 1H), 0.97 (dt, J= 13.4, 8.8 Hz, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 4H), 0.71 - 0.57 (m, 2H), 0.56 - 0.41 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO‐ d 6) δ ‐65.73. 步驟 3 ： ( S)-2-(4-(3- 胺基丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 )-6-(3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 )-N-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 菸鹼醯胺 (( S)-53) 之合成
將( S)-(3-(1-(6-(3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1-基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)胺基甲酸苄基酯(40.0 g, 51.8 mmol)、甲酸銨(26.1 g, 415 mmol; 8當量)、DABCO (116 mg, 1.03 mmol; 0.02當量)及10%碳載鈀(1.0 g, 0.94 mmol; 0.02當量)於MeOH (240 mL; 6 VolEq)中之懸浮液在環境溫度下攪拌，直至反應完成為止(約70 min)。藉由過濾去除觸媒，且將濾液在真空下濃縮成油狀物。在40℃下使混合物於MeTHF (200 mL)及EtOAc (200 mL)中製漿，接著藉由過濾去除固體。用2-MeTHF (3 × 30 mL)沖洗濾餅，接著將合併之濾液及洗滌液在真空下濃縮，得到呈白色粒狀粉末之( S)-2-(4-(3-胺基丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-6-(3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)菸鹼醯胺(36.0 g；102%之HCO 2H鹽；96.2% AUC)，其不經進一步純化即使用。
1H NMR (500 MHz, DMSO‐ d6) δ 8.15 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.11 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 7.4, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.15 (t, J= 10.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J= 10.9, 7.3 Hz, 1H), 2.82 (七重峰, J= 7.2, 6.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.81 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 1.55 (s, 5H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 3H), 1.26 - 1.15 (m, 1H), 0.83 (d, J= 5.5 Hz, 4H), 0.64 (dd, J= 8.5, 4.2 Hz, 2H), 0.50 (dd, J= 8.5, 4.0 Hz, 2H)。 步驟 4 ： (14 S)-8-[3-(2-{ 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 } 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ]-12,12- 二甲基 -2 λ 6 - 硫雜 -3,9,11,18,23- 五氮雜四環 [17.3.1.1 11, 14.0 5, 10] 二十四 -1(22),5,7,9,19(23),20- 六烯 -2,2,4- 三酮 ( 化合物 I) 之合成
將( S)-2-(4-(3-胺基丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-6-(3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)菸鹼醯胺•HCO 2H (35.0 g, 51.2 mmol)及K 2CO 3(21.2 g, 154 mmol; 3當量)於DMSO (350 mL; 10 VolEq)中之混合物在N 2層下在90℃下加熱6 h，且接著使其冷卻至室溫。將懸浮液用EtOAc (525 mL; 15 VolEq)及水(280 mL; 8 VolEq)稀釋。分離各相，且用EtOAc (210 mL)萃取水相。將合併之有機相用稀釋於水(280 mL)中之20% w/v檸檬酸溶液(49.2 mL, 51.2 mmol)洗滌；水溶液pH為3 - 4。接著用水(2 × 280 mL)洗滌有機相，乾燥(Na 2SO 4)且濃縮(40℃/30托)，得到呈淺橙色泡沫狀物之粗製化合物 I(35.9 g；114%理論產率；94.9% AUC)。
將粗產物溶解於熱(105℃) PhMe (210 mL; 6 VolEq)中；在約40℃下，產生黃色溶液。該溶液在約80℃下自成核且逐漸結晶。反應混合物在105℃下仍為懸浮液。使懸浮液以10℃/h冷卻至20℃且將其攪拌隔夜。藉由過濾收集固體且用PhMe (2 × 20 mL)洗滌濾餅。將潮濕固體抽吸風乾且接著真空乾燥(50℃/300托/N 2流)，得到呈明亮白色粉末之結晶化合物 I(25.3 g; 80%; 98.7% AUC)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 12.52 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 6.83 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.22 (td, J = 6.8, 2.3 Hz, 2H), 4.04 - 3.84 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.96 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.84 (dq, J = 20.2, 6.6, 5.9 Hz, 4H), 1.70 - 1.40 (m, 10H), 1.32 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 0.90 - 0.75 (m, 4H), 0.65 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 2H), 0.51 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 2H)。
UPLC-MS: [M+1] = 618.5 (符合)。 實例 15 ： (14 S)-8-[3-(2-{ 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 } 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ]-12,12- 二甲基 -2 λ 6 - 硫雜 -3,9,11,18,23- 五氮雜四環 [17.3.1.1 11, 14.0 5, 10] 二十四 -1(22),5,7,9,19(23),20- 六烯 -2,2,4- 三酮 ( 化合物 I) 之替代合成 步驟 1 ： ( S)-(3-(1-(6- 溴 -3-(((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸苄基酯 (47) 之合成
用2-MeTHF (10 mL, 10 VolEq)稀釋含有6-氟吡啶-2-磺醯氯(459.5 mg, 2.349 mmol, 1.15當量)之反應溶液，且添加( S)-(3-(1-(6-溴-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)胺基甲酸苄基酯(1.00 g, 2.043 mmol, 1.0當量)，接著使混合物冷卻至5℃且經由注射器緩慢添加第三戊氧基鋰(於庚烷中之40 w/w%溶液，1.20 g，5.108 mmol，2.5當量)以維持內部溫度＜7℃。在添加完成後，攪拌反應混合物且使其升溫至室溫並保持直至反應完成為止(約1 h)。使反應混合物冷卻至＜ 10℃且添加1 M HCl水溶液(8.172 mL, 8.172 mmol, 4.0當量)，以使混合物達到pH = 1。分離各相，且用水(5.000 mL, 5.0 VolEq)洗滌有機相，接著用鹽水(3.000 mL, 3.0 VolEq)洗滌。將有機相轉移至燒瓶中且濃縮成固體( S)-(3-(1-(6-溴-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)胺基甲酸苄基酯(1.38 g，104.2%產率，未針對殘餘溶劑進行校正)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.22 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.87 - 3.71 (m, 2H), 3.52 (q, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 2.11 (s, 1H), 2.01 - 1.68 (m, 1H), 1.46 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 1.39 - 1.24 (m, 4H)。 步驟 2 ： ( S)-2-(4-(3- 胺基 丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 溴 -N-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 菸鹼醯胺 (48) 之替代合成
向在室溫下攪拌之反應容器中添加水，隨後添加硫酸以製備9 M H 2SO 4水溶液(41.14 mL, 9.0 M, 370.2 mmol)。向所得溶液添加( S)-(3-(1-(6-溴-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)胺基甲酸苄基酯(8.0 g, 12.34 mmol, 1.0當量)，且在30℃下攪拌所得反應混合物直至認為反應完成為止。將反應混合物冷卻＞ 10℃且用NaOH水溶液(4 M水溶液，大約100 mL，400 mmol)鹼化，且用2-MeTHF (160.0 mL, 20.0 VolEq)稀釋，在20-25℃下攪拌並分離。用2-MeTHF (80.0 mL, 10.0 VolEq)再萃取水相。將有機相合併且部分地濃縮(4-8 VolEq)，此容許產物自溶液結晶出。接著將混合物過濾，用2-MeTHF (16.0 mL, 2.0 VolEq)沖洗固體，且將固體在真空中乾燥，得到呈灰白色結晶固體之( S)-2-(4-(3-胺基丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-6-溴-N-((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)菸鹼醯胺(2.96 g, 45%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 0H), 3.77 - 3.68 (m, 0H), 3.55 (td, J = 8.0, 6.4 Hz, 0H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 0H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.30 (ddt, J = 12.9, 5.3, 3.8 Hz, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 2H)。 步驟 3 ： (14 S)-8- 溴 -12,12- 二甲基 -2 λ ⁶- 硫雜 -3,9,11,18,23- 五氮雜四環 [17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰] 二十四 -1(23),5,7,9,19,21- 六烯 -2,2,4- 三酮 (40) 之替代合成
攪拌( S)-2-(4-(3-胺基丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-6-溴-N-((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)菸鹼醯胺(2.80 g, 5.443 mmol, 1.0當量)於DMSO (28.00 mL, 10.0 VolEq)中之混合物且添加MgCl 2(518.2 mg, 5.443 mmol, 1.0當量)，隨後添加K 2CO 3(1.881 g, 13.61 mmol, 2.50 當量，325目)，且在80℃下攪拌直至完成為止(20 h)。使混合物冷卻至10℃，用EtOAc (42.00 mL, 15.0 VolEq)稀釋且用1 M HCl水溶液(32.66 mL, 32.66 mmol, 6.0當量)酸化。用EtOAc (22.40 mL, 8.0 VolEq)再萃取水相，且將有機相合併並用水(22.40 mL, 8.0 VolEq)洗滌，接著用鹽水(8.400 mL, 3.0 VolEq)洗滌兩次。將溶液濃縮，得到2.59 g (產率= 96%)之呈琥珀色泡沫狀物之(14 S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ⁶-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 7.67 - 7.44 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 17.6, 8.2 Hz, 2H), 4.86 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.90 - 1.68 (m, 1H), 1.55 (s, 2H), 1.42 (s, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 步驟 4 ： (14 S)-8-[3-(2-{ 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 } 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ]-12,12- 二甲基 -2 λ 6 - 硫雜 -3,9,11,18,23- 五氮雜四環 [17.3.1.1 11, 14.0 5, 10] 二十四 -1(22),5,7,9,19(23),20- 六烯 -2,2,4- 三酮 ( 化合物 I) 之替代合成
向容器中裝載DMF (17,500 mL, 7.0 VolEq)、乙酸丁酯(17,500 mL, 7.0 VolEq)、(14 S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ⁶-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮(2,500 g, 5,056.58 mmol, 1.00當量)及3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑(1,122.716 g, 5,056.58 mmol, 1.00當量)。將混合物在室溫下攪拌，接著添加K 2CO 3(325目，1,537.514 g，11,124.477 mol，2.2當量)、CuI (79.931 g, 419.696 mmol, 0.083當量)及反式 -環己烷-1,2-二胺(238.794 g, 1,678.785 mmol, 0.332當量)。將混合物加熱至120℃直至完成為止，接著使混合物冷卻＞30℃且添加草酸水溶液(27.0 L 0.8 M水溶液，藉由將2,094.236 g草酸混合至25,0000 mL水中製備)以將pH調整至＞3。藉由添加乙酸異丙酯(7,500 mL, 3.0 VolEq)稀釋所得混合物，且經由矽藻土過濾，用乙酸異丙酯(2,500 mL, 1.0 VolEq)洗滌。使濾液層分離(緩慢)。接著用檸檬酸鈉水溶液(8%溶液，自檸檬酸三鈉1,150.963 g，4,459.904 mmol，5.0當量溶解於15.0 L 6.0 VolEq水中製得)洗滌有機相，用鹽水(5.0 L，2.0 VolEq之10% w/w NaCl水溶液)洗滌有機相，經由矽藻土過濾有機相，且用乙酸異丙酯(2.5 L, 1.0 VolEq)沖洗矽藻土餅。將有機相濃縮成濃稠油狀物，用甲苯(50,000 mL, 20.0 VolEq)稀釋該濃稠油狀物，轉移至反應器(反應器夾套在60℃下)且攪拌，接著加熱至回流，在回流下保持2 h，接著經8 h冷卻至20℃，接著過濾。用甲苯(5.0 L, 2.0 VolEq)洗滌濾餅且在真空中乾燥(50-55℃，真空)，得到呈結晶固體之化合物 I(1,290 g，41.296%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 6.6, 1.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.83 (tq, J = 14.8, 8.1, 6.7 Hz, 4H), 1.66 - 1.43 (m, 11H), 1.39 - 1.24 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 4H), 0.69 - 0.58 (m, 2H), 0.54 - 0.44 (m, 2H)。 實例 16 ： ( S)-3-(3- 羥基丙基 )-5,5- 二甲基吡咯啶 -2- 酮 (3) 之合成 步驟 1 ： 3- 亞甲基四氫 -2 H- 吡喃 -2- 酮( 5) 之合成
步驟1a：使5 L 3頸圓底燒瓶裝配有機械攪拌器、加熱包、加料漏斗、J-Kem溫度探針/控制器及氮入口/出口。在氮氣氛下向容器中裝填氫化鈉(59.91 g, 60% w/w, 1.498 mol)，隨後裝填庚烷(1.5 L)，此提供灰色懸浮液。開始攪拌且內部溫度記錄為19℃。接著向容器中裝填經由注射器添加之乙醇(3.451 g, 74.91 mmol)，此導致氣體逸出。向加料漏斗中裝填四氫吡喃-2-酮(150 g, 1.498 mol)及甲酸乙酯(111 g, 1.50 mol)之淺黃色澄清溶液。經1 h逐滴添加該溶液，此導致氣體逸出且逐漸放熱至45℃。接著將所得白色濃稠懸浮液加熱至65℃持續2 h，且接著使其冷卻至室溫。將混合物在室溫下繼續攪拌隔夜(約10 h)。將反應混合物在氮氣流下經由玻璃料布氏漏斗(Buchner funnel) (中等孔隙度)進行真空過濾。用庚烷(2 × 250 ml)置換並洗滌濾餅且抽乾幾分鐘。將略微庚烷濕潤之濾餅轉移至玻璃托盤且於真空烘箱中在45℃下乾燥15 h，提供作為期望產物(E)-(2-側氧基四氫吡喃-3-亞基)甲醇鹽之白色固體(205 g，1.36 mol，91%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 2.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.57 (qd, J = 6.4, 4.7 Hz, 2H)。
步驟1b：使5 L 3頸圓底燒瓶裝配有機械攪拌器、加熱包、加料漏斗、J-Kem溫度探針/控制器及氮入口/出口。在氮氣氛下向容器中裝填(E)-(2-側氧基四氫吡喃-3-亞基)甲醇鈉鹽(205 g, 1.366 mol)及四氫呋喃(1640 mL)，此提供白色懸浮液。開始攪拌且鍋釜溫度記錄為19℃。接著向容器中裝填以固體形式一次性添加之多聚甲醛(136.6 g, 4.549 mol)。將所得懸浮液加熱至63℃且將該條件維持15 h。將所得白色凝膠狀混合物在減壓下濃縮以去除大部分四氫呋喃。於分液漏斗中用乙酸乙酯(1000 ml)、飽和氯化鈉(500 ml)及飽和碳酸氫鈉(500 ml)分配剩餘殘餘物。將有機相去除，且用乙酸乙酯(5 × 300 ml)萃取殘餘水相。使合併之有機相經硫酸鈉乾燥(500 g)，且接著經由具有20 mm矽藻土層之玻璃料布氏漏斗進行真空過濾。用乙酸乙酯(250 ml)置換洗滌濾餅。將澄清濾液在減壓下濃縮，提供作為期望粗產物之澄清淺黃色油狀物(135 g)。藉由急速管柱層析，在1 h內利用100%己烷至於己烷中之60%乙酸乙酯梯度進行溶析，收集450 ml流份來純化該物質。 注意：產物可藉由TLC分析在矽膠上利用3:1 Hex/EtOAc進行溶析來偵測且在UV下可視化。將產物流份合併且在減壓下濃縮，提供作為期望產物3-亞甲基四氫吡喃-2-酮之澄清無色油狀物(132 g，1.18 mol，86%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.18 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 2.61 (ddt, J = 7.0, 6.3, 2.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H)。質子NMR指示約16 wt%之殘餘乙酸乙酯。因此，校正產率將為：(100 - 16 = 84) 0.84(132) = 110.9 g (72%產率)。
已報導以一鍋式程序製備此化合物；參見 J. Org. Chem. 2016, 81, 11235-11249。 Synthesis 1985, (1), 35-38中已報導在52℃及0.2托下蒸餾此化合物。 步驟 2 ： 3-(2- 甲基 -2- 硝基丙基 ) 四氫 -2 H- 吡喃 -2- 酮 ((±)-4) 之合成
使5 L 3頸圓底燒瓶裝配有機械攪拌器、用作二級圍護區域之冷卻浴、J-Kem溫度探針、加料漏斗及氮入口/出口。在氮氣氛下向容器中裝填2-硝基丙烷(104.9 g, 1.177 mol)。開始攪拌且鍋釜溫度記錄為19℃。接著向容器中裝填以一次性純淨添加之1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(22.41 g, 147.2 mmol)，此產生澄清淺黃色溶液。未觀察到放熱。向加料漏斗中裝填3-亞甲基四氫吡喃-2-酮(110 g, 981.0 mmol)於乙腈(1100 mL)中之溶液，其經1 h逐滴添加，產生澄清淺黃色溶液且逐漸放熱至24℃。將反應混合物在室溫下繼續攪拌3.5 h且接著在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物溶解於二氯甲烷(1000 ml)中，且用500 ml 1 M檸檬酸溶液/飽和氯化鈉溶液之3:2混合物分配。 注意：所得有機相係澄清淺藍色溶液，且水相係略微渾濁之極淺藍色溶液。將有機相去除，且用二氯甲烷(300 ml)萃取殘餘水相。將合併之有機相用飽和氯化鈉溶液(300 ml)洗滌，經硫酸鈉(250 g)乾燥且接著經由玻璃料布氏漏斗過濾。將濾液在減壓下濃縮至體積為約200 ml。用甲基第三丁基醚(1500 ml)稀釋澄清淺藍色二氯甲烷溶液，且將渾濁溶液在減壓下濃縮至體積為約200 ml，此提供懸浮液。用甲基第三丁基醚(1500 ml)稀釋混合物，且在減壓下濃縮至體積為約250 ml。使所得懸浮液在環境溫度下靜置隔夜(約12 h)。於玻璃料布氏漏斗中藉由真空過濾收集固體，且用冷的甲基第三丁基醚(2 × 150 ml)置換洗滌濾餅且接著抽乾30 min。於真空烘箱中在45℃下將該物質進一步乾燥5 h，提供呈白色固體之期望產物3-(2-甲基-2-硝基-丙基)四氫吡喃-2-酮(160 g，0.795 mol，81%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.34 (ddd, J = 11.1, 9.3, 4.3 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 11.1, 5.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 14.9, 5.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.44 (dddd, J = 12.8, 11.5, 8.1, 6.6 Hz, 1H)。ESI-MS m/z計算值201.10011，實驗值202.0 [M+1] +。
滯留時間：0.97 min，灰白色固體。 步驟 3 ： 3-(3- 羥基丙基 )-5,5- 二甲基吡咯啶 -2- 酮 ((±)-3) 之合成
將3-(2-甲基-2-硝基-丙基)四氫吡喃-2-酮(122 g, 606.3 mmol)於乙醇(2000 mL)中之溶液用氮吹掃，接著添加雷尼鎳(40 g, 50%w/w, 340 mmol) (用水洗滌兩次且用乙醇洗滌一次，藉由混合並傾析來實施)。將混合物用氮吹掃，接著用氫吹掃。劇烈攪拌懸浮液，且在氫(1 atm)下在60℃下加熱20 h。使反應物冷卻至室溫，接著用氮吹掃，經矽藻土過濾且用乙醇小心地洗滌以防止殘餘觸媒乾燥。使澄清無色濾液蒸發，且將固體殘餘物(105 g)懸浮於MTBE (約1.5 L)中並在回流下濃縮成濃稠懸浮液(約200 mL MTBE)。藉由過濾收集固體且用乾冰冷卻之MTBE洗滌。在升溫下將此固體溶解於DCM (約300 mL)中，且用MTBE (約1 L)緩慢稀釋並加晶種，得到無色懸浮液。將該無色懸浮液在45℃下在減壓下濃縮至約500 mL，且將懸浮液在室溫下攪拌隔夜。過濾該無色懸浮液，用乾冰冷卻之MTBE洗滌且乾燥，得到3-(3-羥基丙基)-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮(94.1 g, 88%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 (qd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.50 - 1.33 (m, 3H), 1.16 (d, J = 17.9 Hz, 7H)。ESI-MS m/z計算值171.12593，實驗值172.0 [M+1] + 。 步驟 4 ： ( S)-3-(3- 羥基丙基 )-5,5- 二甲基吡咯啶 -2- 酮 (3) 之合成
使用Chiralpak® AZ管柱，在環境溫度下利用己烷:乙醇(85:15)之等度混合物進行溶析來分離3-(3-羥基丙基)-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮(1813 g)，在將溶劑去除後得到呈無色固體之( S)-3-(3-羥基丙基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(810 g)。
98.6%鏡像異構過量(Chiralpak® AZ管柱，210 nm)；( S)-鏡像異構物在13.1 min時溶析。( R)-鏡像異構物在22.5 min時溶析。 實例 17 ： ( S)-3-(3- 羥基丙基 )-5,5- 二甲基吡咯啶 -2- 酮 (3) 之替代合成 步驟 1 ： 2-(3- 羥基丙基 )-4- 甲基 -4- 硝基戊酸乙基酯 ((±)-39) 之合成
向配備有回流冷凝器、氮吹掃、450 rpm之攪拌器及20℃夾套之500-mL夾套反應器中裝載3-(2-甲基-2-硝基-丙基)四氫吡喃-2-酮(55.0 g, 273.3 mmol, 1.0當量)及EtOH (440.0 mL, 8.0 vol)，且攪拌。起始材料未溶解。向反應混合物中添加HCl, 4 M二噁烷(13.67 mL, 4 M, 54.66 mmol, 0.20當量)，此引起2℃溫度增加，隨後吸熱且溫度下降至19℃。起始材料未溶解。藉由HPLC追蹤反應進展，且在2 h後認為完成(＞98.0%轉化率)。利用20% KHCO 3水溶液使反應溶液中和，且接著將所得混合物部分地濃縮以去除大量之EtOH (去除75-85%之EtOH)。用2-MeTHF (550.0 mL, 10.0 vol)及水(275.0 mL, 5.0 vol)稀釋該混合物，接著轉移回至500 mL反應器中，攪拌，接著停止且使各層分離，且排出水層。用鹽水(165.0 mL, 3.0 vol)洗滌有機層。使有機層經Na 2SO 4乾燥，經由矽藻土過濾且用2-MeTHF (110.0 mL, 2.0 vol)洗滌濾餅。將澄清淺琥珀色濾液濃縮，提供呈淺琥珀色油狀物之期望產物2-(3-羥基丙基)-4-甲基-4-硝基-戊酸乙基酯(62.98 g, 93%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.43 (br s, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.50 (m, 7H), 1.46 - 1.28 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 步驟 2 ： ( S)-2-(3- 羥基 丙基 )-4- 甲基 -4- 硝基 戊酸 乙基 酯 (39) 之合成
向配備有回流冷凝器及氮吹掃、450 rpm之攪拌器、35℃夾套之500 ml夾套反應器中裝載pH 7.93之0.8 M磷酸鹽緩衝液(250.0 mL)及2-(3-羥基丙基)-4-甲基-4-硝基-戊酸乙基酯(5 g, 20.22 mmol, 1.0當量)，且攪拌以產生懸浮液。添加來自米氏假根毛黴(Rhizomucor miehei)之脂酶(125.0 mL, 25.0 vol, Palatase® 20,000L)。對所得反應混合物進行取樣且起始pH為7.63。使反應在35℃下運行。藉由手性GC追蹤反應進展，且在兩天後認為完成(剩餘＞ 99.0%之期望酯)。完成後，使反應物冷卻至20℃且將產物萃取至MTBE (250.0 mL, 50 vol)中，在有機層中產生大量乳液，使其與水層分離。用MTBE (125.0 mL, 25.0 vol)再萃取水層。將乳化之有機層合併且經由矽藻土過濾以使乳液破碎，返回至沖洗反應器，且使水相與有機層分離。將有機(產物)層用20% Na 2CO 3水溶液(50.00 mL, 10.0 vol)、20% Na 2CO 3水溶液(25.00 mL, 5.0 vol)、20% Na 2CO 3水溶液(25.00 mL, 5.0 vol)且最後20% Na 2CO 3水溶液(25.00 mL, 5.0 vol)洗滌。接著將有機層用水(25.00 mL, 5.0 vol)洗滌，接著用10%鹽水(25.00 mL, 5.0 vol)洗滌。於旋轉蒸發儀(45℃，真空)中濃縮經洗滌之有機層，提供2.01 g呈淺琥珀色油狀物之( S)-2-(3-羥基丙基)-4-甲基-4-硝基戊酸乙基酯，富集至99.7%之期望鏡像異構物。 步驟 3 ： ( S)-3-(3- 羥基丙基 )-5,5- 二甲基吡咯啶 -2- 酮 (3) 之合成
將於乙醇(250 mL)中之(S)-2-(3-羥基丙基)-4-甲基-4-硝基戊酸乙基酯(5 g, 20.22 mmol)用真空/氮循環三次，且添加雷尼鎳(2.374 g, 50%w/w, 20.22 mmol) (用水洗滌兩次且用乙醇洗滌一次，藉由混合並傾析來實施)。使混合物在真空/氮下循環三次且接著在真空/氫下循環三次。劇烈攪拌懸浮液且在60℃下在氫(2巴)下加熱，直至反應完成為止。
使反應物冷卻至室溫，利用真空/氮循環3次，經矽藻土過濾且用乙醇(50 mL)洗滌。自濾液去除溶劑，接著添加MeCN (50 mL)，接著將溶劑去除，得到呈灰白色固體之( S)-3-(3-羥基丙基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(2.88 g, 83%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 (qd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.50 - 1.33 (m, 3H), 1.16 (d, J = 17.9 Hz, 7H)。
ESI-MS m/z計算值171.12593，實驗值172.0 [M+1] +。 實例 18 ： (S)-2,2- 二甲基 -4-(3-((6- 胺磺醯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丙基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基 酯 之合成 步驟 1 ： ( S)-3-(5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙 -1- 醇 (2) 之合成
在150 rpm攪拌下向配備有設定為40℃之夾套及回流冷凝器(10℃)及氮吹掃之50 L反應器中添加2-MeTHF (10.00 L, 10 vol)，隨後逐份添加LAH團粒(332.5 g, 8.760 mol, 1.50當量)。在團粒添加後，內部溫度記錄為38℃。接著將攪拌器速度調整至175 rpm，且將混合物加熱至75℃內部溫度。向20 L RBF中添加( S)-3-(3-羥基丙基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(1,000 g, 5.840 mol, 1.00當量)及2-MeTHF (10.00 L, 10 vol)。攪拌所得混合物，且於65℃水浴中加熱。經由加料漏斗經2 h時程將所得混合物添加至含有LAH混合物之反應器中，將其加熱。攪拌混合物且接著使用Fieser方法淬滅。使用反應器溫度控制，在3.5℃下逐滴添加水(400.0 mL, 1× LAH wt)，夾套在-2℃下，維持內部溫度控制＜30℃。添加氫氧化鈉(水溶液，15%；400.0 mL, 1× LAH wt)，隨後逐份添加水(400.0 mL, 1× LAH wt)。將所得混合物加熱至60℃持續至少30 min，且接著冷卻至25 ± 5℃。添加矽藻土(200克，20 wt%)，攪拌，且接著用半英吋之矽藻土層填充12英吋直徑之QVF過濾器且自反應器過濾混合物。用2-MeTHF (4.0 L, 4.0 vol)沖洗反應器且過濾所得混合物。將濾液(澄清，淺琥珀色)在真空中濃縮(50℃浴，真空)，得到澄清油狀物(872克，94.95%產率)。 步驟 2 ： ( S)-4-(3- 羥基丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 (42) 之合成
向具有設定為20℃之夾套、在175 rpm下攪拌及設定在20℃之冷凝器以及N 2吹掃之50 L玻璃夾套反應器中添加水(3.480 L, 4.0 vol)及碳酸鉀(1.914 kg, 13.85 mol, 2.5當量)。接著向所得混合物中添加( S)-3-(5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙-1-醇(870 g, 5.532 mol, 1.0當量)於2-MeTHF (3.480 L, 4.0 vol)中之溶液。將2-MeTHF (3.480 L, 4.0 vol)及Boc 2O (1.096 kg, 5.023 mol, 0.90當量)合併於玻璃容器中。將反應器溫度設定為維持20℃，之後經由加料漏斗經35 min之時程添加2-MeTHF及Boc 2O之混合物。將所得混合物攪拌30 min。
向所得乳液中添加L-麩胺酸(203.5 g, 1.383 mol, 0.25當量)，且將乳液在室溫下攪拌隔夜。停止攪拌器，且使各層分離。添加水(2.610 L, 3.0 vol)，且攪拌混合物。將有機層分離，且用2-MeTHF (2.610 L, 3.0 vol)萃取水層。將合併之有機層用硫酸氫鈉水溶液(0.5 M, 1.740 L, 2.0 vol)洗滌，水層pH酸性，接著用0.5 M NaHSO 4水溶液(870.0 mL, 1.0 vol)洗滌。接著用0.5 M K 2CO 3水溶液(1.740 L, 2.0 vol) (利用pH條，pH 12)及0.5 M K 2CO 3水溶液(1.740 L, 2.0 vol)洗滌有機層。接著用鹽水(870.0 mL, 1.0 vol)洗滌有機層，接著經Na 2SO 4乾燥且經由矽藻土過濾。用2-MeTHF (870.0 mL, 1.0 vol)沖洗濾餅。將濾液在真空中濃縮，得到呈澄清黏性油狀物之( S)-4-(3-羥基丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1,336 g, 94%)。 步驟 3 ： ( S)-2,2- 二甲基 -4-(3-(((4- 硝基苯基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 丙基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯之合成
向具有設定為20℃之夾套、在175 rpm下攪拌、回流冷凝器(10℃)及氮吹掃之50 L夾套反應器中添加( S)-4-(3-羥基丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1,330 g, 5.168 mol, 1.0當量)、DCM (7.980 L, 6.0 vol)及4-硝基苯磺醯氯(1.753 kg, 7.752 mol, 1.50當量)。攪拌所得混合物，反應器內部溫度為5℃。經由加料漏斗以維持反應溫度低於15℃之速率添加三乙胺(1.046 kg, 10.34 mol, 2.0當量)。
將所得混合物攪拌大約30 min，之後添加水(3.990 L, 3.0 vol)及飽和碳酸氫鈉水溶液(2.660 L, 2.0 vol)。攪拌所得混合物且升溫至室溫。在此範圍下，添加放熱自5℃升至12℃，接著將夾套設定為20℃。接著停止攪拌，分離有機物且用飽和碳酸氫鈉水溶液(3.990 L, 3.0 vol)洗滌。使琥珀色有機溶液經硫酸鈉乾燥且經由矽藻土過濾。用DCM (1.330 L, 1.0 vol)洗滌濾餅。將濾液在真空中部分地濃縮，且接著添加IPA (5.320 L, 4.0 vol)。在真空中部分地濃縮且添加晶種材料(( S)-2,2-二甲基-4-(3-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)丙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯，250mg)，將燒瓶放回至旋轉蒸發儀，在室溫下攪拌隔夜，接著添加冰-水浴，繼續攪拌，冷卻1-2 h。經由QVF過濾器(12英吋直徑)過濾混合物。用冷IPA (1.330 L, 1.0 vol)洗滌濾餅，且將濾餅舀至旋轉蒸發儀燒瓶中且在真空中乾燥(50℃，旋轉蒸發儀，真空)。固體乾燥為2,091克(91.43%產率)米色細固體。 步驟 4 ： ( S)-4-(3- 胺基丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 (44) 之合成
步驟4a：向具有設定為20℃之夾套、在175 rpm下攪拌及回流冷凝器(10℃)以及氮吹掃之50 L夾套反應器中添加( S)-2,2-二甲基-4-(3-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)丙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2090 g, 4.723 mol, 1.00當量)及NMP (10.45 L, 5.0 vol)。將系統設定為在攪拌的同時維持內部溫度為20℃。將疊氮化鈉(307.0 g, 4.723 mol, 1.00當量)分兩份添加至反應器中且用NMP (2.090 L, 1.0 vol)沖洗。將所得混合物攪拌1 h，之後用2-MeTHF (25.08 L)稀釋。將有機層分離，用1:1水:飽和NaHCO 3溶液(16.72 L, 8.0 vol)洗滌。添加額外水(4.180 L, 2.0 vol)，攪拌，且接著使其分離。用2-MeTHF (6.270 L, 3.0 vol)萃取水層。將有機層合併，且用2:1水/碳酸氫鈉(6.270 L，總計3.0 vol，2 vol水:1 vol碳酸氫鹽)洗滌，且接著用2:1水/鹽水(6.270 L, 3.0 vol)、1:1水/鹽水(4.180 L, 2.0 vol)及鹽水(4.180 L, 2.0 vol) 洗滌。使有機層經硫酸鈉乾燥，接著經由矽藻土過濾。用2-MeTHF (2.090 L, 1.0 vol)洗滌濾餅，且於旋轉蒸發儀中將濾液部分地濃縮至5 +/- 1個體積。濃縮至3.02 kg澄清琥珀色溶液。估計75%產率，其不經進一步純化即使用。
步驟4b：向用氮吹掃之具有20℃夾套之Buchi 1 L壓力系統中添加(4 S)-4-(3-疊氮基丙基)-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(200 g, 708.3 mmol)於2-MeTHF (約700 mL)中之溶液，隨後添加氧化鉑(2.0 g, 8.85 mmol, 1.0 wt%)，且用2-MeTHF (50.00 mL, 0.25 vol)沖洗。將所得混合物在400 rpm下攪拌且利用三次N 2/真空循環、隨後三次H 2/真空循環使反應室脫氣。將H 2壓力設定為2.0巴且將系統設定為自動H 2進料，維持2.0巴，在21.1℃下攪拌增加至900 rpm。接著，將夾套設定為20℃，藉由循環氮/真空次使頂隙排空。經由矽藻土過濾反應混合物。用2-MeTHF (100.0 mL, 0.5 vol)沖洗濾餅，且將濾液轉移至攪拌容器中並用2-MeTHF (2000.0 mL, 10.0 vol)稀釋，隨後在攪拌的同時添加1 N冷HCl水溶液(1.062 L, 1 M, 1.062 mol, 5.0 vol)。停止攪拌，利用指示條量測pH，且分離各層。用1 N冷HCl水溶液(354.1 mL, 1 M, 354.2 mmol, 0.5當量)萃取有機層。將水層合併於反應器中且在室溫下攪拌。添加2-MeTHF (1.600 L, 8.0 vol)，且視需要藉由添加(4 M) NaOH水溶液(大約354.2 mL，4 M，1.417 mol)使混合物鹼化。分離各層，接著使其排出至清潔容器中。將水層分離，且用2-MeTHF (400.0 mL, 2.0 vol)萃取。將有機層合併且添加至反應器中，接著用鹽水(600.0 mL, 3.0 vol)洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，接著經由矽藻土過濾。用2-MeTHF (400.0 mL, 2.0 vol)沖洗濾餅。將濾液在真空(50℃，真空)中濃縮，得到油狀物。該物質不經進一步純化即使用。
步驟4c：用2-MeTHF (25.0 L, 25 vol)稀釋粗製胺油狀物(990克，3.87 mol)，轉移至50 L反應器中，且在25℃下攪拌。量測所需量之草酸(208.9克，425.0 mmol，0.60當量)且分配至玻璃罈中，接著添加2-MeTHF (5.0L, 5.0 vol)且攪拌以使酸溶解。開始將草酸溶液緩慢添加至胺溶液。應注意，鹽在添加時開始形成，且可能需要緩慢添加以防止形成大塊固體。鹽似乎形成緩慢變化之凝膠。將混合物在室溫下攪拌隔夜。固體之外觀自凝膠變成含有細固體之混合物。將混合物過濾(緩慢過濾)，接著用2-MeTHF (4.00 L, 4.0 vol)洗滌濾餅且在過濾器中抽乾。自過濾器舀出濾餅且在真空中乾燥(50℃，真空，旋轉蒸發儀)。獲得1,057克呈灰白色固體之( S)-4-(3-胺基丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯半草酸鹽。用2-MeTHF (25.0 L, 25 vol)稀釋粗製胺油狀物(990克，3.87 mol)，轉移至50 L反應器中且在25℃下攪拌。量測草酸(208.9克，425.0 mmol，0.60當量)且分配至玻璃罈中，接著在攪拌下於2-MeTHF (5.0 L, 5.0 vol)中溶解以使酸溶解。將草酸溶液緩慢添加至胺溶液。應注意，鹽在添加時開始形成，且可能需要緩慢添加以防止形成大塊固體。鹽似乎形成緩慢變化之凝膠。將混合物在室溫下攪拌隔夜。固體之外觀自凝膠變成含有細固體之混合物。將混合物過濾(緩慢過濾)，接著用2-MeTHF (4.00 L, 4.0 vol)洗滌濾餅且在過濾器中抽乾。自過濾器舀出濾餅且在真空中乾燥(50℃，真空，旋轉蒸發儀)。獲得1,057克呈灰白色固體之( S)-4-(3-胺基丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯半草酸鹽。 實例 19 ： 2- 氯 -6-(3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼酸之合成 步驟 1 ： 2- 氯 -6-(3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼酸乙基酯之合成
將3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑(40.0 g, 196 mmol)、2,6-二氯菸鹼酸乙基酯(43.1 g, 196 mmol)及K 2CO 3(35.2 g, 255 mmol)於DMF (240 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌。溶解導致自22℃至16℃之吸熱。一次性添加DABCO (3.3 g, 29 mmol)。添加係溫和放熱的，且經20 min使反應溫度自17℃升高至23℃。將反應溫度維持在20 - 30℃。約20 h後，HPLC分析顯示反應已完成(無2,6-二氯菸鹼酸乙基酯剩餘；約90% AUC)。逐滴添加水(400 mL)使混合物稀釋，形成白色固體且溫度自22℃逐漸升高至32℃。使混合物再冷卻，以維持溫度在15 - 25℃。在不成功之過濾(固體堵塞過濾器)之後，用EtOAc (480 mL)稀釋懸浮液且分離各相。將有機相用水(200 mL)/鹽水(50 mL) (2×)洗滌；使有機相乾燥(Na 2SO 4)且濃縮(40℃/30托)，得到呈琥珀色油狀物之粗製2-氯-6-(3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1-基)菸鹼酸乙基酯(73.1 g; 96%)，其變為結晶的。
將粗製固體溶解於溫熱(80℃) i-PrOH (200 mL)中，且經2 h使其冷卻至室溫。在38 - 40℃下對溶液加晶種以達成緩慢成核/結晶事件。在35 - 34℃下觀察到大量結晶。使懸浮液在室溫下攪拌隔夜。
所得懸浮液極濃稠(燕麥粥稠度)。藉由過濾(燒結玻璃/紙)收集固體；用 i-PrOH (50 mL)洗滌濾餅，抽吸風乾且接著真空乾燥(55℃/300托/N 2流)，得到呈白色粉末之2-氯-6-(3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1-基)菸鹼酸乙基酯(60.2 g; 79%; 98.6% AUC)。使濾液冷卻至3℃且收集第2批產物(5.8 g; 8%)，其為具有可接受純度之白色粉末(約98% AUC)。總產量：60.2 + 5.8 = 66.0 g (87%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 - 8.36 (m, 2H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.34 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.25 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.82 (q, J= 6.7 Hz, 2H), 1.47 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 4H), 0.89 - 0.77 (m, 1H), 0.83 (s, 4H), 0.71 - 0.60 (m, 3H), 0.54 - 0.44 (m, 2H)。 步驟 2 ： 2- 氯 -6-(3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼酸之合成
將2-氯-6-(3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1-基)菸鹼酸乙基酯(62.0 g, 160 mmol)於THF (248 mL)及EtOH (186 mL)中之溶液在環境溫度(13℃)下攪拌。一次性添加2 M NaOH水溶液(大約96 mL；192 mmol)；觀察到自13℃至20℃之放熱。1 h後，UPLC-MS分析顯示反應完成。將反應溶液濃縮(40℃/50托)以去除大部分有機溶劑。用水(248 mL)及2-MeTHF (750 mL)稀釋濃縮物且接著添加2 M HCl (100 mL, 200 mmol)，同時維持內部溫度低於20℃。分離各相且將有機相用水(2 × 200-mL)洗滌；乾燥(Na 2SO 4)且濃縮，得到呈白色粉末之粗製2-氯-6-(3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1-基)菸鹼酸(62.4 g (理論109%)。產物含有一些殘餘溶劑。
自溫熱(106℃) PhMe (5 VolEq)使粗產物再結晶，在約95℃下加晶種且經2 h冷卻至室溫，且接著進一步冷卻至10℃。藉由過濾收集固體，用冷PhMe (1 VolEq)洗滌，且利用抽吸且接著於真空烘箱(40℃/100托)中乾燥濾餅，得到呈白色粉末之2-氯-6-(3-(2-(二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基)乙氧基)-1 H-吡唑-1-基)菸鹼酸(88%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.61 (s, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 2H), 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.82 (q, J= 6.7 Hz, 2H), 1.47 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 2H), 0.83 (s, 2H), 0.71 - 0.60 (m, 2H), 0.50 (ddd, J= 8.2, 4.5, 2.2 Hz, 2H)。 實例 20 ： (14 R)-8-[3-(2-{ 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 } 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ]-12,12- 二甲基 -2 λ 6 - 硫雜 -3,9,11,18,23- 五氮雜四環 [17.3.1.1 11, 14.0 5, 10] 二十四 -1(22),5,7,9,19(23),20- 六烯 -2,2,4- 三酮之合成 步驟 1 ： ( R)-4-(3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯之合成
將( 4R)-4-(3-胺基丙基)-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(22.0 g, 85.8 mmol)於PhMe (132 mL)及NaOH (86 mL, 2 M, 172 mmol)中之雙相混合物在0 - 10℃下冷卻，接著經15 min添加Cbz-Cl (22.0 g, 18.4 mL, 129 mmol)於PhMe (44 mL)中之溶液，同時維持反應溫度低於10℃。在反應完成後，使雙相混合物升溫至室溫且分離各相。用PhMe (44.00 mL)萃取水相，接著將合併之有機相用水(88 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)且濃縮，得到呈無色油狀物之(4R)-4-[3-(苄基氧基羰基胺基)丙基]-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(36.1 g; 108%)。 步驟 2 ： ( R)-(3-(5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸苄基酯之合成
將( 4R)-4-[3-(苄基氧基羰基胺基)丙基]-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(30.0 g, 76.8 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液用於二噁烷中之HCl (96 mL, 4 M, 384 mmol)處理，且在室溫下攪拌直至反應完成為止，接著將溶劑在真空下去除。使濃縮物在水(180 mL)與MTBE (120 mL)之間分配，且分離各相。用MTBE (120 mL)洗滌水相。將水相用MTBE (180 mL)稀釋且用NaOH (46 mL, 2 M, 92 mmol)鹼化(pH約14)。分離各相，且用MTBE (120 mL)萃取水相。使合併之有機相乾燥(Na 2SO 4)且濃縮(40℃/20托)，得到呈無色液體之N-[3-[(3R)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基]丙基]胺基甲酸苄基酯(15.2 g, 68%)。
UPLC-MS分析：tR = 0.99 min/M + 1 = 291 (符合結構)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.43 - 7.23 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 3.26 - 3.05 (m, 3H), 2.55 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 2.13 (dq, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 12.5, 8.0 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (ddd, J = 9.8, 7.2, 3.3 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (s, 4H)。 步驟 3 ： 2- 氯 -6-(3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼酸之合成
向2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(10.0 g, 24.0 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液添加三氟乙酸(26 mL, 338 mmol)。將反應物在氮氣下在室溫下攪拌16 h。濃縮反應混合物，得到白色固體。向該白色固體添加MTBE且將混合物濃縮三次，得到2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(9.00 g, 96%)。粗NMR顯示MTBE及一些基線雜質。
1H NMR (400 MHz, DMSO‐ d 6) δ 13.61 (s, 1H), 8.50 - 8.32 (m, 2H), 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.82 (q, J= 6.7 Hz, 2H), 1.47 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 0.88 - 0.78 (m, 4H), 0.68 - 0.61 (m, 2H), 0.50 (ddd, J= 8.2, 4.5, 2.2 Hz, 2H)。 步驟 4 ： 2- 氯 -6-(3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼醯胺之合成
將2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(7.5 g, 20.8 mmol)於2-MeTHF (45 mL)及DMF (152 mg, 161 µL, 2.1 mmol)中之懸浮液在室溫下攪拌，接著添加SOCl 2(3.35 g, 2.05 mL, 28.1 mmol)且在40℃下加熱。反應完成後，將反應物添加至含有NH 4OH (大約28 mL，14.8 M，417 mmol)於水(26 mL)中之冷卻溶液之單獨燒瓶中，同時維持內部溫度低於15℃。反應完成(20 min)後，用MTBE (120 mL)及水(60 mL)稀釋混合物，接著用EtOAc (180 mL)稀釋。分離各相，接著使有機相乾燥(Na 2SO 4)且濃縮，得到米色粉末。將該粉末與MTBE (50 mL; 7 VolEq)一起攪拌且升溫以形成漿液，接著冷卻至室溫。藉由過濾收集固體，接著用MTBE (2 × 5-mL)沖洗且乾燥，得到呈灰白色粉末之2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(6.70 g; 90%)。
HPLC分析：98.6% AUC (272 nm)
1H NMR (400 MHz, DMSO‐ d6) δ 8.38 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.82 (q, J= 6.7 Hz, 2H), 1.47 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 0.90 - 0.76 (m, 4H), 0.69 - 0.58 (m, 2H), 0.56 - 0.45 (m, 2H)。 步驟 5 ： (R)-(3-(1-(3- 胺甲醯基 -6-(3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸苄基酯之合成
將2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(5.0 g, 13.9 mmol)、N-[3-[(3R)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基]丙基]胺基甲酸苄基酯(4.86 g, 16.7 mmol)、K 2CO 3(大約5.8 g，42 mmol)及ZnCl 2(大約1.9 g，14 mmol)於 n-BuOAc (40 mL)中之懸浮液在120℃下加熱直至反應完成為止(約2.5天)。
用EtOAc (60 mL)稀釋該懸浮液且用HCl (大約42 mL，2 M，84 mmol)酸化；CO2脫氣；pH約1。分離各相，且用EtOAc (60 mL)萃取水相；合併有機相且用水(60 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到14.0 g (164%)深琥珀色液體(殘餘n-BuOAc剩餘)。
用DCM稀釋且藉由急速管柱層析，利用EtOAc/己烷進行溶析來純化。將含有期望產物之流份合併且濃縮，得到呈黃色泡沫狀物之 N-[3-[(3 R)-1-[3-胺甲醯基-6-[3-(2-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-2-吡啶基]-5,5-二甲基-吡咯啶-3-基]丙基]胺基甲酸苄基酯(3.05 g; 36%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO‐ d6) δ 8.19 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 7H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.20 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.32 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 3.19 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.01 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.94 (dd, J= 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.81 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.53 - 1.23 (m, 6H), 0.90 - 0.77 (m, 4H), 0.67 - 0.60 (m, 2H), 0.53 - 0.46 (m, 2H)。 步驟 6 ： ( R)-(3-(1-(6-(3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 )-3-(((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸苄基酯之合成
使 N-[3-[(3 R)-1-[3-胺甲醯基-6-[3-(2-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-2-吡啶基]-5,5-二甲基-吡咯啶-3-基]丙基]胺基甲酸苄基酯(2.50 g, 4.08 mmol)於2-MeTHF (15 mL)中之溶液在0 - 5℃下冷卻，接著添加6-氟吡啶-2-磺醯氯(大約1.19 g，6.12 mmol)於2-MeTHF (5 mL)中之溶液，隨後經15 min添加2-甲基丁-2-醇鋰(3.3 mL, 40% w/w, 10.2 mmol)，同時維持反應溫度低於5℃。分析顯示約10 - 15%之起始材料未反應，故添加額外部分之6-氟吡啶-2-磺醯氯(0.20 g, 1.0 mmol)，隨後添加2-甲基丁-2-醇鋰(330 µL, 40% w/w, 1.0 mmol)。攪拌混合物直至反應完成為止(約20 min)，接著使其在EtOAc (20 mL)與HCl (12 mL, 1 M, 12 mmol)之間分配。分離各相，且將有機相用水(10 mL)洗滌，接著乾燥(Na 2SO 4)且濃縮，得到棕色太妃糖/泡沫狀物。藉由正相管柱層析(梯度EtOAc/己烷)、隨後反相管柱層析(梯度CH 3CN/H 2O)純化，得到呈白色粉末之N-[3-[(3R)-1-[6-[3-(2-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-3-[(6-氟-2-吡啶基)磺醯基胺甲醯基]-2-吡啶基]-5,5-二甲基-吡咯啶-3-基]丙基]胺基甲酸苄基酯(1.10 g; 35%; 97+% AUC)。
將較不純之流份(0.80 g；約84% AUC)溶解於溫熱EtOH (約10 mL)中，攪拌，且使其冷卻至室溫。約10 min後，發生結晶。將懸浮液攪拌約1 h且藉由過濾(燒結注射器)收集固體。用EtOH (3 mL)沖洗濾餅且使固體風乾/真空乾燥(55℃)，得到額外之自由流動白色粉末 N-[3-[(3 R)-1-[6-[3-(2-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-3-[(6-氟-2-吡啶基)磺醯基胺甲醯基]-2-吡啶基]-5,5-二甲基-吡咯啶-3-基]丙基]胺基甲酸苄基酯(0.61 g；76%回收率)。
HPLC分析：95.2% AUC (272 nm)。
總產量= 1.10 g + 0.61 g = 1.71 g (54%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO‐ d 6) δ 8.34 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 4.2 Hz, 4H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 6.94 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.22 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.01(七重峰, J= 6.7 Hz, 2H), 2.46 (dd, J= 10.4, 7.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.89 (dd, J= 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.81 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.47 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 1.34 (td, J= 13.1, 12.6, 6.7 Hz, 3H), 1.17 (dt, J= 16.1, 5.2 Hz, 1H), 0.97 (dt, J= 13.4, 8.8 Hz, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 4H), 0.71 - 0.57 (m, 2H), 0.56 - 0.41 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ ‐65.73。 步驟 7 ： ( R)-2-(4-(3- 胺基丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 )-6-(3-(2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-N-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 菸鹼醯胺 (( R)-53) 之合成
將 N-[3-[(3 R)-1-[6-[3-(2-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-3-[(6-氟-2-吡啶基)磺醯基胺甲醯基]-2-吡啶基]-5,5-二甲基-吡咯啶-3-基]丙基]胺基甲酸苄基酯(1.00 g, 1.30 mmol)及碳載鈀(69 mg, 10%w/w)於MeOH (8 mL)中之混合物在H 2氣氛(1巴)下在約40℃下攪拌直至反應完成為止(2.5 h)。藉由過濾去除觸媒且將濾液濃縮，得到呈白色太妃糖狀物/固體之粗製物。藉由反相急速管柱(梯度CH 3CN/H 2O)純化，隨後在MTBE (10 mL)中製漿，得到呈白色粉末之2-[(4 R)-4-(3-胺基丙基)-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基]-6-[3-(2-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺醯基]吡啶-3-甲醯胺(190 mg; 23%; 95.0% AUC)。
1H NMR (500 MHz, DMSO‐d6) δ 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 2.82 (七重峰, J = 7.2, 6.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.81 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.55 (s, 5H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 3H), 1.26 - 1.15 (m, 1H), 0.83 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 0.64 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 2H), 0.50 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H)。 步驟 8 ： (14 R)-8-[3-(2-{ 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 } 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ]-12,12- 二甲基 -2 λ 6 - 硫雜 -3,9,11,18,23- 五氮雜四環 [17.3.1.1 11, 14.0 5, 10] 二十四 -1(22),5,7,9,19(23),20- 六烯 -2,2,4- 三酮之合成
將2-[(4 R)-4-(3-胺基丙基)-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基]-6-[3-(2-二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺醯基]吡啶-3-甲醯胺(300 mg, 0.4704 mmol)、K 2CO 3(162.5 mg, 1.176 mmol)及MgCl 2(44.79 mg, 0.4704 mmol)於DMSO (2.400 mL)中之懸浮液在80℃下加熱約6 h，直至起始材料耗盡為止。使懸浮液在EtOAc (12 mL)與0.5 M HCl (4.7 mL, 2.35 mmol)之間分配。分離各相，且用EtOAc (6 mL)萃取水相。將合併之有機相用水(3 × 2-mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)且濃縮，得到呈琥珀色固體之(14 R)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2 4.1 3]庚-7-基}乙氧基)-1 H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ 6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1 11, 14.0 5, 10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(262 mg; 90%)。
HPLC分析顯示94.8% AUC，含有痕量(0.2%)之未反應之起始材料。
UPLC-MS分析：M + 1 = 618 (符合結構)。
1H NMR (500 MHz, DMSO‐ d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 6.83 (m, 3H), 6.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.22 (td, J= 6.8, 2.3 Hz, 2H), 4.04 - 3.84 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.96 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.84 (dq, J= 20.2, 6.6, 5.9 Hz, 4H), 1.70 - 1.40 (m, 10H), 1.32 (q, J= 12.2 Hz, 1H), 0.90 - 0.75 (m, 4H), 0.65 (dd, J= 8.6, 4.2 Hz, 2H), 0.51 (dd, J= 8.5, 4.2 Hz, 2H)。 實例 21 ： ( S)-(3-(1-(6- 溴 -3-(((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之合成
以上方案中顯示製備( S)-(3-(1-(6-溴-3-(((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 22 ： ( S)-6- 溴 -2-(4-(3-( 雙 -Boc- 胺基 ) 丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 )-N-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 菸鹼醯胺之合成
以上方案中顯示製備( S)-6-溴-2-(4-(3-(雙-Boc-胺基)丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)菸鹼醯胺之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 23 ： ( S)-(3-(1-(6- 溴 -3- 胺甲醯基吡啶 -2- 基 )-5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸苄基酯( 45) 之合成
以上方案中顯示製備化合物 45之替代方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 24 ： (13 S)-26- 氯 -15,15- 二甲基 -5- 硫雜 -4,7- 二氮雜 -2(2,3),6(2,6)- 二吡啶 -1(1,3)- 吡咯啶環癸蕃 -3- 酮 5,5- 二氧化物( 41) 之合成
以上方案中顯示製備化合物 41之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 25 ： ( R)-2-(4-(3- 胺基丙基 )-2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氯 -N-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 菸鹼醯胺之合成
以上方案中顯示製備( R)-2-(4-(3-胺基丙基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-6-氯-N-((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)菸鹼醯胺之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 26 ： 2-(2- 甲基 -2- 硝基丙基 ) 戊二酸二乙基酯之二酯酶拆分
以上方案中顯示手性拆分2-(2-甲基-2-硝基丙基)戊二酸二乙基酯之方法。在一些實施例中，O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 27 ： 2-(2- 甲基 -2- 硝基丙基 ) 戊二腈之二腈酶拆分
以上方案中顯示手性拆分2-(2-甲基-2-硝基丙基)戊二腈之方法。 實例 28 ： 2-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )-4- 甲基 -4- 硝基戊酸乙基酯 (35) 之酯酶拆分
以上方案中顯示手性拆分化合物 35之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 29 ： 2-(3-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 丙基 )-4- 甲基 -4- 硝基戊酸乙基酯之酯酶拆分
以上方案中顯示手性拆分2-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-4-甲基-4-硝基戊酸乙基酯之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 30 ： 4- 氰基 -6,6- 二甲基 -2- 側氧基四氫 -2H- 吡喃 -3- 甲酸乙基酯之鏡像選擇性開環
以上方案中顯示手性拆分4-氰基-6,6-二甲基-2-側氧基四氫-2H-吡喃-3-甲酸乙基酯之方法。在一些實施例中，O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 31 ： 3-(5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙 -1- 醇 ((±)-42) 之合成
以上方案中顯示手性拆分2-(2-甲基-2-硝基丙基)戊二酸二乙基酯之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 32 ： 2-(3-(5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮之合成
以上方案中顯示手性拆分2-(2-甲基-2-硝基丙基)戊二腈之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 33 ： (3-(5,5- 二甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 亞基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之合成
以上方案中顯示製備(3-(5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-亞基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 34 ： ( S)-(3-(5,5- 二甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之合成
以上方案中顯示製備( S)-(3-(5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 35 ： ( S)-(3-(5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯( 31) 之合成
以上方案中顯示製備化合物 31之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 36 ： (3-(5,5- 二甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 亞基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之合成
以上方案中顯示製備(3-(5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-亞基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 37 ：苯甲酸 3-(5,5- 二甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙基酯之合成
以上方案中顯示製備苯甲酸3-(5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙基酯之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 38 ： 4-(3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙基 )-2,2- 二甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯之合成
以上方案中顯示製備4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-2,2-二甲基-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 39 ： 1- 苄基 -3-(3-( 苄基氧基 ) 丙基 )-5,5- 二甲基 -1,5- 二氫 -2 H- 吡咯 -2- 酮之合成
以上方案中顯示製備1-苄基-3-(3-(苄基氧基)丙基)-5,5-二甲基-1,5-二氫-2 H-吡咯-2-酮之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 40 ： 吡咯啉之合成
以上方案中顯示製備吡咯啉之方法。在一些實施例中，N及O可具有一或多個選自本文所揭示之一系列保護基團之保護基團。 實例 41 ： 7,7- 二溴二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚烷 (54) 之合成
藉由使化合物 19與Ti(O i-Pr) 4及EtMgBr在MTBE存在下在20℃至25℃下反應14 h來製備化合物 18。藉由使化合物 18與PPh 3、Br 2及吡啶在DCM存在下在-30℃至15℃下反應14 h來製備化合物 17，接著使反應混合物蒸餾。藉由使化合物 17與KO t-Bu在DMSO存在下在20℃至25℃下反應16 h來製備化合物 16。藉由使化合物 16與KO t-Bu及CHBr 3在庚烷存在下在0℃至室溫下反應17-72 h來製備化合物 54。 實例 42 ： 2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙 -1- 醇( 8) 之替代合成
藉由使化合物 54與乙烯基溴化鎂及碘化銅(I)在THF存在下在-40℃至-10℃下反應4 h來製備化合物 55。接著使化合物 55與硼烷-THF、過氧化氫及氫氧化鈉在0℃下反應，以提供化合物 8。 實例 43 ： 2-( 二螺 [2.0.2 4.1 3] 庚 -7- 基 ) 乙 -1- 醇( 8) 之替代合成
化合物 56可首先藉由使化合物 54與第三丁基氯化鎂及乙醯基丙酮酸鐵(III)在-10℃下反應來製備。化合物 56接著可在第一步中用鎂金屬及碘在THF存在下在50℃下處理，且在第二步中用環氧乙烷及Li 2CuCl在THF存在下在-20℃下處理，以提供化合物 8。 其他實施例
本揭示案中所提及之所有公開案及專利均係以引用的方式併入本文中，其併入程度如同明確且個別地指示將每一個別公開案或專利申請案以引用的方式併入一般。倘若以引用方式併入之任一專利或公開案中之術語之含義與本揭示案中所用術語之含義衝突，則意欲以本揭示案中所定義之術語含義為準。
上述論述揭示且闡述本揭示案之例示性實施例。熟習此項技術者自此論述且自隨附申請專利範圍將容易地認識到，可在不背離如以下申請專利範圍所界定之本揭示案之精神及範圍之情形下在其中作出各種改變、修改及變化。

Claims (37)

  1. 一種製備化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之方法， 其包括將式(I)化合物： 或其鹽轉化成化合物I或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Xa係選自F、Cl、Br、I及-OSO2R；R係選自-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基及視情況經-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且Xc係選自F、Cl、Br及I。
  2. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物或其鹽至化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之該轉化包含以下步驟：1)將該式(I)化合物或其鹽與至少一種第一鹼組合，以產生式(II)化合物： 或其鹽；及2)將該式(II)化合物或其鹽與化合物1： 或其鹽，及至少一種第二鹼組合，以產生化合物I或其醫藥學上可接受之鹽，其中在該式(II)化合物或其鹽中：Xa係選自F、Cl、Br、I及-OSO2R；且R係選自-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基及視情況經-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基。
  3. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物或其鹽至化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之該轉化包含將該式(I)化合物或其鹽與化合物1： 或其鹽及至少一種第三鹼組合，以產生化合物I或其醫藥學上可接受之鹽，其中在該式(I)化合物或其鹽中： Xa係選自F、Cl、Br、I及-OSO2R；R係選自-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基及視情況經-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且Xc係選自F、Cl、Br及I。
  4. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物： 或其鹽係藉由將式(III)化合物： 或其鹽轉化成該式(I)化合物或其鹽來製備，其中在該式(III)化合物或其鹽中：Xa係選自F、Cl、Br、I及-OSO2R；R係選自-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基及視情況經-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；Xc係選自F、Cl、Br及I；且其中：R1係氫且R2係單價氮保護基團；R1及R2獨立地選自單價氮保護基團；或 R1及R2與其所連接之原子一起形成氮保護基團。
  5. 如請求項4之方法，其中該式(III)化合物： 或其鹽係藉由將式(IV)化合物： 或其鹽與式(V)化合物： 或其鹽組合來製備，以產生該式(III)化合物或其鹽，其中：Xa係選自F、Cl、Br、I及-OSO2R；R係選自-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基及視情況經-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基 Xb係選自Cl、F、-OC6F5、及；Xc係選自F、Cl、Br及I；且其中：R1係氫且R2係單價氮保護基團； R1及R2獨立地選自單價氮保護基團；或R1及R2與其所連接之原子一起形成氮保護基團。
  6. 如請求項5之方法，其中該式(IV)化合物： 或其鹽係藉由將式(VI)化合物： 或其鹽轉化成該式(IV)化合物或其鹽來製備，其中在該式(VI)化合物或其鹽中：Xa係選自F、Cl、Br、I及-OSO2R；且R係選自-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基及視情況經-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基。
  7. 如請求項6之方法，其中該式(VI)化合物： 或其鹽係藉由將化合物2： 或其鹽與式(VII)化合物： 或其鹽組合來製備，以產生該式(VI)化合物或其鹽，其中在該式(VII)化合物或其鹽中：Xa係選自F、Cl、Br、I及-OSO2R；R係選自-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基及視情況經-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且Xd係選自F、Cl、Br及I。
  8. 如請求項7之方法，其中化合物2： 或其鹽係藉由將化合物3： 或其鹽轉化成化合物2或其鹽來製備。
  9. 如請求項8之方法，其中化合物3： 或其鹽係藉由將化合物4： 或其鹽轉化成化合物3或其鹽來製備。
  10. 如請求項9之方法，其中化合物4： 或其鹽係藉由手性拆分化合物(±)-4： 或其鹽來製備。
  11. 一種製備化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之方法， 其包括將式(VIII)化合物： 或其鹽轉化成化合物I或其醫藥學上可接受之鹽，其中在該式(VIII)化合物或其鹽中，Xc係選自F、Cl、Br及I。
  12. 如請求項11之方法，其中該式(VIII)化合物： 或其鹽係藉由將式(IX)化合物： 或其鹽轉化成該式(VIII)化合物或其鹽來製備，其中在該式(IX)化合物或其鹽中：Xc係選自F、Cl、Br及I；且其中：R1係氫且R2係單價氮保護基團； R1及R2獨立地選自單價氮保護基團；或R1及R2與其所連接之原子一起形成氮保護基團。
  13. 如請求項12之方法，其中該式(IX)化合物： 或其鹽係藉由將式(X)化合物： 或其鹽與式(V)化合物： 或其鹽組合來製備，以產生該式(IX)化合物或其鹽，其中在該式(X)化合物或其鹽中：R1係氫且R2係單價氮保護基團；R1及R2獨立地選自單價氮保護基團；或R1及R2與其所連接之原子一起形成氮保護基團；且其中在該式(V)化合物或其鹽中： Xb係選自Cl、F、-OC6F5、及；且 Xc係選自F、Cl、Br及I。
  14. 如請求項13之方法，其中該式(X)化合物： 或其鹽係藉由將式(IV)化合物： 或其鹽與化合物1： 或其鹽組合來製備，以產生該式(X)化合物或其鹽，其中在該式(IV)化合物或其鹽中：Xa係選自F、Cl、Br、I及-OSO2R；R係選自-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基及視情況經-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且其中：R1係氫且R2係單價氮保護基團；R1及R2獨立地選自單價氮保護基團；或 R1及R2與其所連接之原子一起形成氮保護基團。
  15. 如請求項14之方法，其中該式(IV)化合物： 或其鹽係藉由將式(XI)化合物： 或其鹽與式(VII)化合物： 或其鹽組合來製備，以產生該式(IV)化合物或其鹽，其中在該式(XI)化合物或其鹽中：R1係氫且R2係單價氮保護基團；R1及R2獨立地選自單價氮保護基團；或R1及R2與其所連接之原子一起形成氮保護基團；且其中在該式(VII)化合物或其鹽中：Xa係選自F、Cl、Br、I及-OSO2R；R係選自-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基及視情況經-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且 Xd係選自F、Cl、Br及I。
  16. 如請求項15之方法，其中該式(XI)化合物： 或其鹽係藉由將式(XII)化合物： 或其鹽轉化成該式(XI)化合物或其鹽來製備，其中在該式(XII)化合物或其鹽中，R3係單價氮保護基團。
  17. 如請求項16之方法，其中該式(XII)化合物： 或其鹽係藉由將該式(XV)化合物： 或其鹽轉化成該式(XII)化合物或其鹽來製備，其中在該式(XV)化合物或其鹽中，R3係單價氮保護基團。
  18. 如請求項17之方法，其中該式(XV)化合物或其鹽至該式(XII)化合物或其鹽之該轉化包含以下步驟：1)將該式(XV)化合物： 或其鹽轉化成該式(XIV)化合物： 或其鹽；2)將該式(XIV)化合物或其鹽轉化成該式(XIII)化合物： 或其鹽；及3)將該式(XIII)化合物或其鹽轉化成該式(XII)化合物或其鹽， 其中在該等式(XIII)-(XV)之化合物或其鹽中，R3係單價氮保護基團；且其中在該式(XIV)化合物或其鹽中：R4係-SO2R；且R係選自-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基及視情況經-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基。
  19. 如請求項18之方法，其中該式(XV)化合物： 或其鹽係藉由將化合物2： 或其鹽轉化成該式(XV)化合物或其鹽來製備。
  20. 如請求項19之方法，其中化合物2： 或其鹽係藉由將化合物3： 或其鹽轉化成化合物2或其鹽來製備。
  21. 如請求項20之方法，其中化合物3： 或其鹽係藉由手性拆分化合物(±)-3： 或其鹽來製備。
  22. 如請求項21之方法，其中化合物(±)-3： 或其鹽係藉由將化合物(±)-4： 或其鹽轉化成化合物(±)-3或其鹽來製備。
  23. 如請求項22之方法，其中化合物(±)-4： 或其鹽係藉由將化合物5： 或其鹽與2-硝基丙烷組合來製備，以產生化合物(±)-4或其鹽。
  24. 如請求項2之方法，其中化合物1： 或其鹽係藉由將化合物6： 或其鹽轉化成化合物1或其鹽來製備。
  25. 如請求項24之方法，其中化合物6： 或其鹽係藉由將化合物7： 或其鹽轉化成化合物6或其鹽來製備。
  26. 如請求項25之方法，其中化合物7： 或其鹽係藉由將化合物8： 或其鹽與化合物9： 或其鹽組合來製備，以產生化合物7或其鹽。
  27. 如請求項26之方法，其中化合物8： 或其鹽係藉由將化合物10： 或其鹽轉化成化合物8或其鹽來製備。
  28. 如請求項27之方法，其中化合物10： 或其鹽係藉由將化合物11： 或其鹽轉化成化合物10或其鹽來製備。
  29. 如請求項28之方法，其中化合物11： 或其鹽係藉由將化合物12： 或其鹽轉化成化合物11或其鹽來製備。
  30. 如請求項29之方法，其中化合物12： 或其鹽係藉由將化合物13： 或其鹽轉化成化合物12或其鹽來製備。
  31. 如請求項30之方法，其中化合物13： 或其鹽係藉由將化合物14： 或其鹽轉化成化合物13或其鹽來製備。
  32. 如請求項31之方法，其中化合物14： 或其鹽係藉由將化合物15： 或其鹽轉化成化合物14或其鹽來製備。
  33. 如請求項32之方法，其中化合物15： 或其鹽係藉由將化合物16： 或其鹽轉化成化合物15或其鹽來製備。
  34. 如請求項33之方法，其中化合物16： 或其鹽係藉由將化合物17： 或其鹽轉化成化合物16或其鹽來製備。
  35. 如請求項34之方法，其中化合物17： 或其鹽係藉由將化合物18： 或其鹽轉化成化合物17或其鹽來製備。
  36. 如請求項35之方法，其中化合物18： 或其鹽係藉由將化合物19： 或其鹽轉化成化合物18或其鹽來製備。
  37. 一種選自以下之化合物， 及其鹽，其中：Xa係選自F、Cl、Br、I及-OSO2R；R係選自-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基及視情況經-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基； Xb係選自Cl、F、-OC6F5、及；Xc係選自F、Cl、Br及I；Xd係選自F、Cl、Br及I；R3係單價氮保護基團；R4係-SO2R；且R係選自-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基及視情況經-C1-10烷基、-C1-10鹵烷基、鹵基或硝基取代之芳基；且其中：R1係氫且R2係單價氮保護基團；R1及R2獨立地選自單價氮保護基團；或R1及R2與其所連接之原子一起形成氮保護基團；且其中該化合物不為： 或其鹽。
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