JP2002322054A - 薬剤排出ポンプ阻害薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬剤耐性を獲得した微生物を脱耐性化させる
作用を有する微生物感染症の予防及び／又は治療のため
の医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）〔Ｒ¹及びＲ²は水素原子、ハロ
ゲン原子、 カルボキシル基などを示し；Ｊ¹は５員又は
６員の芳香族ヘテロ環を示し；Ｗ¹は−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−などを示し；Ａ¹はフ
ェニレン基、ピリジンジイル基、フランジイル基などを
示し；Ｇ¹は酸素原子、カルボニル基、エチニル基など
を示し、ｐは０から３の整数を示し；Ｇ²はフェニレン
基、フランジイル基、テトラヒドロフランジイル基など
を示し；Ｇ³は−ＣＨ₂−又は単結合を示し；ｍ及びｎは
０又は１の整数を示し；及びＱ¹は酸性基を示す〕で表
される化合物を有効成分として含み、１種又は２種以上
の抗微生物薬と組み合わせて用いるための微生物感染症
の予防及び／又は治療のための医薬。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、微生物感染症の予
防や治療に有用な医薬の発明に関する。

【０００２】

【従来の技術】微生物による感染症の予防や治療のため
にこれまで数多くの抗菌薬が開発され、β−ラクタム系
（ペニシリン系、セフェム系、モノバクタム系、カルバ
ペネム系、ペネム系）、アミノグリコシド系、キノロン
系、マクロライド系、テトラサイクリン系、リファマイ
シン系、クロラムフェニコールあるいはホスホマイシン
等の薬剤が実用化されてきた。一方、臨床における抗菌
薬の使用量の増加に伴い、これら抗菌薬に対する耐性菌
の出現が顕著になり、感染症治療における重大な問題と
なっている。

【０００３】耐性菌による感染症の中で、特に難治性あ
るいは重症感染症例で問題となっている菌種として、緑
膿菌及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を
挙げることができる。これらの菌種に対し、治療上有効
な抗菌薬は現在限られており、現行の薬剤で将来にわた
り治療効果が期待できるか否かは定かではない。特に、
薬剤耐性緑膿菌に対しては、特効的に効果が期待できる
薬剤は存在しないのが現状である。高齢化あるいは臓器
移植、抗癌治療等の高度医療の普及に伴い、特に免疫力
の低下した患者において頻発する感染症、いわゆる日和
見感染症が医療現場では極めて大きな問題となってきて
おり、上記耐性菌への対策は急務を要する状況である。

【０００４】一方、近年、耐性菌の耐性機構の解析研究
によって、細菌の薬剤排出機構として薬剤排出ポンプの
存在が認知されてきた。古くは１９８０年にＬｅｖｙの
グループによってテトラサイクリン系の抗菌薬を特異的
に菌体外に排出するポンプが同定され、テトラサイクリ
ン耐性の主たる要因として注目された（L. McMurry, Pr
oc. Natl. Acad. Sci.U.S.A., 77, 3974, 1980）。さら
に最近の研究によって、大腸菌、緑膿菌、枯草菌、ブド
ウ球菌、肺炎球菌ならびに淋菌における多剤排出型の薬
剤排出ポンプの存在が報告された。なかでも、相同性を
有する緑膿菌の薬剤排出ポンプとして現在までに４種の
多剤排出型ポンプが報告されており、緑膿菌が本来的に
示すところの薬剤低感受性の要因になっていると考えら
れてきている（K. Poole et. al, J. Bacteriol., 175,
7363, 1993; K. Poole et. al, M.Microbiol., 21, 71
3, 1996; T. Kohler et. al, M. Microbiol., 23, 345,
1997; T. Kohler et. al, M. Microbiol., 23, 345, 1
997; T. Mine et. al, Antimicrob. Agents Chemothe
r., 43, 415, 1999）。

【０００５】緑膿菌の薬剤排出ポンプは、β−ラクタ
ム、テトラサイクリン、クロラムフェニコールあるいは
キノロン系等をはじめとした多種の薬剤を菌体外に排出
し、緑膿菌の薬剤耐性に寄与している。この問題を克復
するためには、耐性化の要因である薬剤排出ポンプによ
る耐性化を回避可能な新規骨格を有する抗菌薬を開発す
るか、あるいは薬剤排出ポンプの機能を阻害することに
よって既存の抗菌薬を有効にする併用薬を開発すること
が有効な手段と考えられる。

【０００６】近年、ラショナルドラッグデザインは創薬
における重要なアプローチとして認識されている。本方
法は大きく二つのカテゴリーに分類することができる。
一つは標的となる蛋白質等の３次元的情報が解明されて
いる場合に適用される方法であり、そのデータを基にし
て新規な化合物をデザインしていくものである。この場
合、リガンドが結合した状態で結晶構造が解かれていれ
ば、デザインはより容易になる。もう一つの方法は、標
的の座標が明らかではない場合に適用する方法である。
この場合、活性を示す化合物とその周辺化合物の構造活
性相関、ならびにそれらの３次元構造をもとにモデリン
グを行い、新しいデザインに活かしていく方法が採用さ
れる。

【０００７】後者のうち代表的な手法として、例えば下
記のプログラム等を用いた方法を挙げることができる：
CATALYST^TM（Greene et al., J. Chem. Inf. Comp.Sc
i., 1994, 34, 1297-1308）, DISCO (Martin Y.C., et
al., J. Comp. Aided Mol. Design, 1993, 7, 83-102),
COMFA (Cramer R.D., J. Am. Chem. Soc., 1988, 110,
5959-5967)。これらのプログラムを用い構造活性相関
の情報と構造を入力、解析することで活性発現に必要な
条件を示す３次元座標（ファーマコフォア）を得ること
ができる。正確なファーマコフォアの使用は、デザイン
の精度を向上させ、効率よく有効な薬剤を獲得するのに
大きく貢献する。また、得られたファーマコフォアを用
いて化合物の活性予測も行うことができる。最近、この
ようなアプローチが活発に行われており、例えばWO98/0
4913にその背景等、また、実施化及び実用化の例につい
て記されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、病原微生物
の治療効果を改善させる新規な感染症治療薬、とりわ
け、抗微生物剤に対して耐性を獲得した微生物に作用し
て薬剤排出ポンプを阻害することによりその微生物を脱
耐性化させ、抗微生物剤の予防及び／又は治療効果を増
強するための医薬を提供することを課題としている。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を課題を解決すべく鋭意研究を行い、耐性を獲得した緑
膿菌を用い、薬剤耐性克服作用の向上を指標にして新規
ならびに既知化合物群より耐性克服効果を有する化合物
群を選抜し、その誘導体を製造してその活性を鋭意検討
した。さらに、誘導体のコンホメーション解析及び活性
との関連づけを行う手法を用いることにより、特定の座
標で示されるファーマコフォアを構築することに成功
し、本ファーマコフォアを満たす化合物が緑膿菌薬剤排
出ポンプ阻害活性を有することを見出した。本発明は上
記の知見を基にして完成されたものである。

【００１０】すなわち、本発明は、下記の一般式
（Ｉ）：

【化３】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲ
ン原子、 カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、
置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有してい
てもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリー
ル基、又は置換基を有していてもよいヘテロ環基を示す
か、あるいはＲ¹及びＲ²が互いに結合してそれらが置換
するＪ¹の２個の隣接する環構成原子とともに形成する
５〜７員の飽和又は不飽和の環を示し；Ｒ³は水素原
子、水酸基、又はアルコキシ基を示し；Ｊ¹は５員又は
６員の芳香族ヘテロ環を示し；Ｗ¹は−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂−、−ＳＣＨ₂
−、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＯ
−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ
₂−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂ＳＣＨ ₂−、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−及び−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−からな
る群から選ばれる基（上記の基の左側がＪ¹の環構成原
子に結合する）又は単結合を示し；Ａ¹は置換基を有し
ていてもよいフェニレン基、置換基を有していてもよい
ピリジンジイル基、置換基を有していてもよいフランジ
イル基、置換基を有していてもよいチオフェンジイル
基、置換基を有していてもよいベンゾフランジイル基、
置換基を有していてもよいベンゾ［ｂ］チオフェンジイ
ル基、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾールジ
イル基、置換基を有していてもよいベンゾチアゾールジ
イル基、置換基を有していてもよいピリド［１，２−
ａ］ピリミジンジイル基、置換基を有していてもよいキ
ナゾリンジイル基、置換基を有していてもよいベンゾト
リアジンジイル基、置換基を有していてもよい２Ｈ−ク
ロメンジイル基、置換基を有していてもよいキノリン−
４−オン−ジイル基、置換基を有していてもよいアザキ
ノリン−４−オン−ジイル基、置換基を有していてもよ
いキノリンジイル基、置換基を有していてもよいチアジ
アゾロ［３，２−ａ］ピリミジンジイル基、又は置換基
を有していてもよいチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン
ジイル基を示し；Ｇ¹は酸素原子、カルボニル基、エチ
ニル基、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＯ−、−（Ｃ
Ｈ₂）−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ⁶）−、−Ｎ
（Ｒ⁷）−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−、−ＣＯＮ
（Ｒ⁹）−、−Ｃ(＝ＣＨＲ¹⁰)−、−Ｃ（Ｒ^{1 1}）＝Ｃ
（Ｒ¹²）−、−ＮＨＣＯ−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−、−Ｃ
ＯＮＨ−Ｃ（Ｒ^{1 5}）（Ｒ¹⁶）−、又は−ＣＨ₂Ｏ（Ｃ
Ｈ₂）_q−（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ⁹は
それぞれ独立に水素原子、水酸基、又は置換基を有して
いてもよいアルキル基を示し；Ｒ¹⁰はシアノ基、カルボ
キシル基、又は置換基を有していてもよいアルコキシカ
ルボニル基を示し；Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立に水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキ
ル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す
か、あるいはＲ¹¹及びＲ¹²が互いに結合して形成する環
を示し；Ｒ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ独立に水素原子又はア
ルキル基を示すか、あるいはＲ¹³及びＲ¹⁴が互いに結合
して形成するアルキレン基を示し；Ｒ¹⁵及びＲ ¹⁶はそれ
ぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示すか、あるいは
Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶が互いに結合して形成するアルキレン基を
示し；ｑは０〜５の整数を示す）を示し；ｐは０から３
の整数を示し；Ｇ²は置換基を有していてもよいフェニ
レン基、置換基を有していてもよいフランジイル基、置
換基を有していてもよいテトラヒドロフランジイル基、
置換基を有していてもよいピリジンジイル基、置換基を
有していてもよいチアゾリンジイル基、置換基を有して
いてもよいイソオキサゾリンジイル基、置換基を有して
いてもよい１，３−ジオキソランジイル基、置換基を有
していてもよいチオフェンジイル基、置換基を有してい
てもよいピリミジンジイル基、−Ｃ（Ｒ¹⁷）＝Ｃ
（Ｒ¹⁸）−［Ｃ（Ｒ¹⁹）＝Ｃ（Ｒ²⁰）］_y−（式中、Ｒ
¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、及びＲ²⁰はそれぞれ独立に水素原子、
ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、
又は置換基を有していてもよいアリール基を示すか、あ
るいはＲ¹⁷とＲ¹⁸とが互いに結合して形成する環、及び
／又はＲ¹⁹とＲ²⁰と互いに結合して形成する環を示し、
ｙは０から３の整数を示す）、又は−Ｃ（Ｒ²¹）
（Ｒ²²）−Ｃ（Ｒ²³）（Ｒ²⁴）−（式中、Ｒ²¹、Ｒ²²、
Ｒ²³、及びＲ²⁴はそれぞれ独立に水素原子、フェニル
基、又は炭素数１〜６のアルキル基を示すか、Ｒ²¹とＲ
²²とが互いに結合して形成する環及び／又は、Ｒ²³とＲ
²⁴とが互いに結合して形成する環を示す。あるいはＲ²¹
とＲ²³とが互いに結合して形成する環を示す）を示し；
Ｇ³は−ＣＨ₂−又は単結合を示し；ｍ及びｎはそれぞれ
独立に０又は１の整数を示し；及びＱ¹は酸性基を示
す〕で表される化合物、生理学的に許容されるその塩、
及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効
成分として含み、１種又は２種以上の抗微生物薬と組み
合わせて微生物感染症の予防及び／又は治療に用いるた
めの医薬を提供するものである。好ましい態様によれ
ば、１種の抗微生物薬と組み合わせて用いるか、あるい
は２種の抗微生物薬と組み合わせて用いることができ
る。３種以上の抗微生物薬と組み合わせて用いることも
好ましい。本明細書に記載された他の発明についても同
様である。

【００１１】別の観点からは、上記の一般式（Ｉ）で表
される化合物、生理学的に許容されるその塩、及びそれ
らの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とし
て含み、薬剤耐性を獲得した微生物を脱耐性化させるた
めに１種又は２種以上の抗微生物薬と組み合わせて用い
るための医薬；及び上記の一般式（Ｉ）で表される化合
物、生理学的に許容されるその塩、及びそれらの水和物
からなる群から選ばれる物質を有効成分として含み、抗
微生物薬の作用を増強するために１種又は２種以上の抗
微生物薬と組み合わせて用いるための医薬が提供され
る。これらの発明において、微生物が緑膿菌である医薬
は本発明の好ましい態様である。また、上記の一般式
（Ｉ）で表される化合物、生理学的に許容されるその
塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質と
１種又は２種以上の抗微生物薬とを含む微生物感染症の
予防及び／又は治療のための医薬組成物が本発明により
提供される。

【００１２】さらに別の観点からは、微生物感染症の予
防及び／又は治療方法であって、１種又は２種以上の抗
微生物薬とともに、上記の一般式（Ｉ）で表される化合
物、生理学的に許容されるその塩、及びそれらの水和物
からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効
量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；
抗微生物薬に対して耐性を獲得した微生物を脱耐性化さ
せる方法であって、１種又は２種以上の抗微生物薬とと
もに、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、生理学的
に許容されるその塩、及びそれらの水和物からなる群か
ら選ばれる物質の有効量を該微生物に接触させる工程を
含む方法；抗微生物薬に対する微生物の耐性獲得を阻害
する方法であって、１種又は２種以上の抗微生物薬とと
もに、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、生理学的
に許容されるその塩、及びそれらの水和物からなる群か
ら選ばれる物質の有効量を該微生物に接触させる工程を
含む方法；微生物の抗微生物薬に対する感受性を増大さ
せる方法であって、１種又は２種以上の抗微生物薬とと
もに、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、生理学的
に許容されるその塩、及びそれらの水和物からなる群か
ら選ばれる物質の有効量を該微生物に接触させる工程を
含む方法；及び、抗微生物薬の作用を増強する方法であ
って、１種又は２種以上の抗微生物薬とともに、上記の
一般式（Ｉ）で表される化合物、生理学的に許容される
その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物
質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含
む方法が提供される。

【００１３】上記一般式（Ｉ）で表される化合物、生理
学的に許容されるその塩、及びそれらの水和物からなる
群から選ばれる物質は、１種又は２種以上の抗微生物薬
と同時に、別々に、又は経時的に投与される。また、上
記医薬の製造のための上記の一般式（Ｉ）で表される化
合物、生理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和
物の使用が提供される。

【００１４】上記の発明に加えて、本発明により、下記
の一般式（II）：

【化４】 〔式中、Ｒ³¹及びＲ³²はそれぞれ独立に水素原子、ハロ
ゲン原子、 カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有し
ていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいア
リール基、又は置換基を有していてもよいヘテロ環基を
示すか、あるいはＲ³¹及びＲ³²が互いに結合してそれら
が置換するＪ¹¹の２個の隣接する環構成原子とともに形
成する６員環を示し；Ｊ¹¹は５員又は６員の芳香族ヘテ
ロ環を示し；Ｗ¹¹は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、
−ＯＣＨ₂−、−ＳＣＨ₂−、−ＯＣＨ ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｏ
−、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｃ
Ｈ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＯＮＨ
−、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、及
び−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−からなる群から選ばれる基（上記の
基の左側がＪ¹¹の環構成原子に結合する）又は単結合を
示し；Ａ¹¹は置換基を有していてもよいピリジンジイル
基、置換基を有していてもよいピリド［１，２−ａ］ピ
リミジンジイル基、置換基を有していてもよいキノリン
−４−オン−ジイル基、置換基を有していてもよいアザ
キノリン−４−オン−ジイル基、置換基を有していても
よいキノリンジイル基、置換基を有していてもよいチア
ジアゾロ［３，２−ａ］ピリミジンジイル基、又は置換
基を有していてもよいチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジ
ンジイル基を示し；Ｇ¹¹は酸素原子、カルボニル基、エ
チニル基、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ³³）ＣＯ−、−Ｎ
（Ｒ³⁴）−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ³⁵）−、−ＣＯ−
Ｎ（Ｒ³⁶）−、−Ｃ(＝ＣＨＲ³⁷)−、又は−Ｃ（Ｒ³⁸）
＝Ｃ（Ｒ³⁹）−（式中、Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ ³⁵、Ｒ³⁶、
Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、及びＲ³⁹はそれぞれ独立に水素原子又は置
換基を有していてもよいアルキル基を示す）を示し；ｍ
は０又は１の整数を示し；及びＱ¹¹は酸性基を示す〕で
表される化合物、生理学的に許容されるその塩、又はそ
れらの水和物を有効成分として含み、１種又は２種以上
の抗微生物薬と組み合わせて微生物感染症の予防及び／
又は治療に用いるための医薬が提供される。

【００１５】さらに本発明によれば、以下の４つのサイ
トを以下の許容範囲内：

【表２】 で占有する部分構造を有し、緑膿菌薬剤排出ポンプ阻害
作用を有する化合物、生理学的に許容されるその塩、及
びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成
分として含み、１種又は２種以上の抗微生物薬と組み合
わせて微生物感染症の予防及び／又は治療に用いるため
の医薬が提供される。

【００１６】この発明の好ましい態様によれば、上記化
合物、その塩、又はそれらの水和物の緑膿菌薬剤排出ポ
ンプ阻害活性（ＭＰＣ４：緑膿菌薬剤排出ポンプ阻害活
性とは抗菌剤の菌に対する最小発育阻止濃度を四分の一
に低減するのに必要な薬剤の最低濃度を意味する）は約
４０μｇ／ｍＬ以下、好ましくは１０μｇ／ｍＬ以下、
さらに好ましくは１μｇ／ｍＬ以下である。

【００１７】また、別の観点からは、本発明により、上
記の化合物、生理学的に許容されるその塩、及びそれら
の水和物からなる群から選ばれる物質を含み、１種又は
２種以上の抗微生物薬と組み合わせて用いるための薬剤
排出ポンプ阻害剤が提供される。上記の４つのサイトを
上記の許容範囲内で占有する部分構造を有し、薬剤排出
ポンプ阻害作用を有する化合物又はその塩としては、上
記の一般式（Ｉ）又は一般式（II）の化合物あるいはそ
れらの塩を挙げることができる。

【００１８】

【発明の実施の形態】本明細書において用いられる用語
の意味は以下のとおりである。「アルキル基」又はアル
キル部分を含む置換基（例えばアルコキシ基など）にお
けるアルキル部分は、特に言及しない場合には、直鎖
状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれ
でもよい。アルキル基は、特に言及しない場合には、炭
素数１から８個、好ましくは１から６個程度であり、こ
れを「低級」と呼ぶ場合もある。より具体的には、アル
キル基として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イ
ソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、
シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチ
ル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチ
ル基、1,1-ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソ
ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−
オクチル基などを挙げることができる。「ハロゲン原
子」と言う場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。

【００１９】アリール基としては、炭素数５から１４の
アリール基、好ましくは炭素数５から１０のアリール基
（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環）を挙げることが
できる。アリール環は単環又は縮合環のいずれでもよ
い。ヘテロ環基としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原
子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成す
る総原子数が３〜１０のヘテロ環の残基を用いることが
できる。ヘテロ環基を構成するヘテロ環としては、例え
ば、フラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン
環、ピラン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン
環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、クロメン
環、クロマン環、イソクロマン環、チオフェン環、ベン
ゾチオフェン環、ピロール環、ピロリン環、ピロリジン
環、イミダゾール環、イミダゾリン環、イミダゾリジン
環、ピラゾール環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ト
リアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリジン
オキシド環、ピペリジン環、ピラジン環、ピペラジン
環、ピリミジン環、ピリダジン環、インドリジン環、イ
ンドール環、インドリン環、イソインドール環、イソイ
ンドリン環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、
プリン環、キノリジン環、キノリン環、フタラジン環、
ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シン
ノリン環、プテリジン環、オキサゾール環、オキサゾリ
ジン環、イソキサゾール環、イソキサゾリジン環、チア
ゾール環、ベンゾチアゾール環、チアジリジン環、イソ
チアゾール環、イソチアゾリジン環、ジオキサン環、ジ
チアン環、モルホリン環、チオモルホリン環、フタルイ
ミド環などを挙げることができる。

【００２０】本明細書において、ある官能基について
「置換基を有していてもよい」という場合には、その官
能基が１又は２個以上の置換基を有していてもよいこと
を意味する。置換基の個数、種類、及び置換位置は特に
限定されず、２種以上の置換基が存在する場合にはそれ
らは同一でも異なっていてもよい。置換基としては、例
えば、アルキル基；アルケニル基（好ましくは炭素数２
〜８、より好ましくは炭素数２〜６、特に好ましくは炭
素数２〜５であり、例えば、ビニル基、アリル基、２−
ブテニル基、３−ペンテニル基など）、アルキニル基
（好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは２〜６、特
に好ましくは２〜５であり、例えば、プロパルギル基、
３−ペンチニル基など）、アリール基（好ましくは炭素
数６〜１４、より好ましくは炭素数６〜１２、特に好ま
しくは炭素数６〜１０であり、例えば、フェニル基、ナ
フチル基など）、アラルキル基（好ましくは炭素数７〜
１５、好ましくは炭素数７〜１３、より好ましくは炭素
数７〜１１、さらに好ましくは炭素数７〜９であり、例
えば、ベンジル基、α−メチルベンジル基、２−フェニ
ルエチル基、ナフチルメチル基など）、アミノ基、置換
アミノ基（好ましくは炭素数０〜１６、より好ましくは
炭素数０〜１２、特に好ましくは炭素数０〜８であり、
例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、ジベンジルアミノ基など）、アルコキシ基
（好ましくは炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜
６、特に好ましくは炭素数１〜４であり、例えば、メト
キシ基、エトキシ基、ブトキシ基など）、アリールオキ
シ基（好ましくは炭素数６〜１４、より好ましくは炭素
数６〜１２、特に好ましくは炭素数６〜１０であり、例
えば、フェニルオキシ基、２−ナフチルオキシ基な
ど）、アシル基（好ましくは炭素数１〜１４、より好ま
しくは炭素数１〜１２、特に好ましくは炭素数１〜１０
であり、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、ホルミル
基、ピバロイル基など）、アルコキシカルボニル基（好
ましくは炭素数２〜９、より好ましくは炭素数２〜７、
特に好ましくは炭素数２〜５であり、例えば、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基など）、アリール
オキシカルボニル基（好ましくは炭素数７〜１５、より
好ましくは炭素数７〜１３、特に好ましくは炭素数７〜
１１であり、例えば、フェニルオキシカルボニル基な
ど）、アシルオキシ基（好ましくは炭素数２〜１５、よ
り好ましくは炭素数２〜１３、特に好ましくは炭素数２
〜１１であり、例えば、アセトキシ基、ベンゾイルオキ
シ基など）、アシルアミノ基（好ましくは炭素数２〜１
５、より好ましくは炭素数２〜１３、特に好ましくは炭
素数２〜１１であり、例えば、アセチルアミノ基、ベン
ゾイルアミノ基など）、アルコキシカルボニルアミノ基
（好ましくは炭素数２〜９、より好ましくは炭素数２〜
７、特に好ましくは炭素数２〜５であり、例えば、メト
キシカルボニルアミノ基など）、アリールオキシカルボ
ニルアミノ基（好ましくは炭素数７〜１５、より好まし
くは炭素数７〜１３、特に好ましくは炭素数７〜１１で
あり、例えば、フェニルオキシカルボニルアミノ基な
ど）、スルホニルアミノ基（好ましくは炭素数１〜１
４、より好ましくは炭素数１〜１２、特に好ましくは炭
素数１〜１０であり、例えば、メタンスルホニルアミノ
基、ベンゼンスルホニルアミノ基など）、スルファモイ
ル基（好ましくは炭素数０〜１４、より好ましくは炭素
数０〜１２、特に好ましくは炭素数０〜１０であり、例
えば、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジ
メチルスルファモイル基、フェニルスルファモイル基な
ど）、カルバモイル基（好ましくは炭素数１〜１４、よ
り好ましくは炭素数１〜１２、特に好ましくは炭素数１
〜１０であり、例えば、カルバモイル基、メチルカルバ
モイル基、ジエチルカルバモイル基、フェニルカルバモ
イル基など）、アルキルチオ基（好ましくは炭素数１〜
８、より好ましくは炭素数１〜６、特に好ましくは炭素
数１〜４であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基
など）、アリールチオ基（好ましくは炭素数６〜１４、
より好ましくは炭素数６〜１２、特に好ましくは炭素数
６〜１０であり、例えば、フェニルチオ基など）、スル
ホニル基（好ましくは炭素数１〜１４、より好ましくは
炭素数１〜１２、特に好ましくは炭素数１〜１０であ
り、例えば、メシル基、トシル基など）、スルフィニル
基（好ましくは炭素数１〜１４、より好ましくは炭素数
１〜１２、特に好ましくは炭素数１〜１０であり、例え
ば、メタンスルフィニル基、ベンゼンスルフィニル基な
ど）、ウレイド基（好ましくは炭素数１〜１４、より好
ましくは炭素数１〜１２、特に好ましくは炭素数１〜１
０であり、例えば、ウレイド基、メチルウレイド基、フ
ェニルウレイド基など）、リン酸アミド基（好ましくは
炭素数１〜１４、より好ましくは炭素数１〜１２、特に
好ましくは炭素数１〜１０であり、例えば、ジエチルリ
ン酸アミド、フェニルリン酸アミドなど）、ヒドロキシ
基、メルカプト基、ハロゲン原子、シアノ基、スルホ
基、カルボキシル基、ニトロ基、オキソ基、ヒドロキサ
ム酸基、スルフィノ基、ヒドラジノ基、ヘテロ環基など
が挙げられる。これらの置換基は、さらに上記に例示し
た置換基を１又は２個以上有していてもよい。

【００２１】Ｒ¹及びＲ²が示すアルキル基としては、炭
素数１から８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、好ま
しくは炭素数１から５の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル
基（例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イ
ソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチ
ル基、tert−ブチル基、又はn−ペンチル基など）、あ
るいは炭素数３から８の環状アルキル基、好ましくは炭
素数３から５の環状アルキル基（例えば、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基など）を
挙げることができる。環状アルキル基の環上には、例え
ばアルキル基、ハロゲン原子などが置換していてもよ
い。

【００２２】Ｒ¹及びＲ²が示すアリール基としては、炭
素数５から１４のアリール基を示し、好ましくは炭素数
５から１０のアリール基（例えば、ベンゼン環、ナフタ
レン環）を挙げることができる。アリール基の環上にア
ルキル基、水酸基、ハロゲン原子などが置換していても
よい。

【００２３】Ｒ¹及びＲ²が示すヘテロ環基としては、環
構成原子数が３から８個、好ましくは３から６個のヘテ
ロ環基を用いることができ、飽和、部分飽和、又は芳香
環のいずれもでよい。ヘテロ環基に結合する置換基とし
ては、例えばtert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基などを挙げることができる。Ｒ¹及び
Ｒ²が結合して形成する環は、飽和、部分飽和、又は縮
合芳香環のいずれでもよく、好ましくは６員環であり、
その環上には１又は２個以上の置換基が存在していても
よい。例えば、両者が結合して縮合ベンゼン環、縮合ピ
リジン環、縮合テトラヒドロピリジン環を形成するか、
あるいは両者が結合してテトラメチレン基、ブタモノエ
ニレン基、ブタジエニレン基又はアザブタジエニレン基
などを形成することが好ましく、環上にはハロゲン原
子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
炭素数１〜３のアルキル基などが置換していてもよい。
Ｒ³としては水素又は水酸基が好ましい。

【００２４】Ｊ¹が示す５員又は６員の芳香族ヘテロ環
としては、硫黄原子、窒素原子、及び酸素原子からなる
群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個含む芳香族
ヘテロ環であればその種類は限定されないが、例えば、
下記の式（III）：

【化５】 （式中、Ｘ、Ｙ、及びＺはそれぞれ独立に硫黄原子、窒
素原子、酸素原子、又は炭素原子を示すが、Ｘ、Ｙ、及
びＺのうち少なくとも１つは硫黄原子、窒素原子、及び
酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を示し；ｋ
は０又は１を示す）で表される芳香族ヘテロ環が好まし
く、さらに好ましくは、

【化６】 で表される芳香族ヘテロ環を用いることができる。

【００２５】Ｗ¹としては、好ましくは−ＣＨ₂Ｏ−、−
ＣＨ＝ＣＨ−、又はエチニル基を用いることができ、Ａ
¹としては、置換基を有していてもよいフェニレン基、
置換基を有していてもよいピリジンジイル基、置換基を
有していてもよいベンゾフランジイル基、置換基を有し
ていてもよいベンゾ［ｂ］チオフェンジイル基、置換基
を有していてもよいベンゾオキサゾールジイル基、置換
基を有していてもよいベンゾチアゾールジイル基、置換
基を有していてもよい４−オキソ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジンジイル基、置換基を有していてもよいキ
ノリン−４−オン−ジイル基、又は置換基を有していて
もよいアザキノリン−４−オン−ジイル基が好ましい。
これらの環状の２価基の結合位置は特に限定されず、環
構成炭素原子のうちの任意の２個で結合することができ
る。例えば、フェニレン基としては、ｐ−フェニレン
基、ｍ−フェニレン基、又はｏ−フェニレン基のいずれ
でもよい。

【００２６】Ａ¹が示す二価の環状基の環上に存在可能
な置換基の種類、個数、及び存在位置は特に限定されな
いが、置換基として、例えば、置換基を有していてもよ
いアルキル基（例えば、上記に説明した炭素数１から８
のアルキル基、好ましくは炭素数１から５のアルキル基
であり、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸
基、アルキルオキシ基などを挙げることができる）、置
換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有してい
てもよいアリキレンフェニル基、置換基を有していても
よいアリキレンピリジル基、水酸基、又はアミノ基など
を挙げることができ、より好ましくはハロゲン原子、置
換基を有していてもよいアルキル基、水酸基、又はアミ
ノ基などを用いることができる。

【００２７】Ｇ¹としては、−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＯ−、−Ｃ
Ｏ−Ｎ（Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ¹¹）＝Ｃ（Ｒ¹²）−が好ま
しく、Ａ¹が置換基を有するフェニレン基又は置換基を
有するピリジンジイル基の場合、これらの基は特に好ま
しい。また、Ａ¹が置換基を有していてもよいベンゾフ
ランジイル基、置換基を有していてもよいベンゾ［ｂ］
チオフェンジイル基、置換基を有していてもよいベンゾ
オキサゾールジイル基、置換基を有していてもよいベン
ゾチアゾールジイル基、置換基を有していてもよい４−
オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンジイル基、置
換基を有していてもよいキノリン−４−オン−ジイル
基、又は置換基を有していてもよいアザキノリン−４−
オン−ジイル基の場合には、Ｇ¹が−Ｃ（Ｒ¹¹）＝Ｃ
（Ｒ¹²）−であるか、又はｍが０であることが好まし
い。

【００２８】ｐは０から３を示すが、Ａ¹が置換基を有
するフェニレン基又は置換基を有するピリジンジイル基
の場合にはｐが０又は１であることが好ましい。Ａが置
換基を有していてもよいベンゾフランジイル基、置換基
を有していてもよいベンゾ［ｂ］チオフェンジイル基、
置換基を有していてもよいベンゾオキサゾールジイル
基、置換基を有していてもよいベンゾチアゾールジイル
基、置換基を有していてもよい４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジンジイル基、置換基を有してい
てもよいキノリン−４−オン−ジイル基、又は置換基を
有していてもよいアザキノリン−４−オン−ジイル基の
場合にはｐが０であることが好ましい。

【００２９】また、Ａ¹が置換基を有していてもよいベ
ンゾフランジイル基、置換基を有していてもよいベンゾ
［ｂ］チオフェンジイル基、置換基を有していてもよい
ベンゾオキサゾールジイル基、置換基を有していてもよ
いベンゾチアゾリンジイル基、置換基を有していてもよ
い４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンジイル
基、置換基を有していてもよいキノリン−４−オン−ジ
イル基、又は置換基を有していてもよいアザキノリン−
４−オン−ジイル基の場合、ｐ及びｎがともに０である
ことが好ましい。

【００３０】Ｇ²が置換基を有していてもよいフェニレ
ン基を示す場合、ベンゼン環上の好ましい置換基とし
て、例えば、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＲ^c［Ｒ^cは−ＮＨ
（Ｒ^d）又は−Ｎ（Ｒ^e）（Ｒ^f）（Ｒ^dは水素原子又はア
ルキル基を示し、Ｒ^e及びＲ^fはそれぞれ独立に水素原子
又はアルキル基を示すか、あるいは両者が互いに結合し
てアルキレン基を示す）］、又は−ＣＨ₂ＣＯＲ^g［Ｒ^g
は水酸基、アルコキシ基、−ＮＨ（Ｒ^d）、又は−Ｎ
（Ｒ^e）（Ｒ^f）（Ｒ^d、Ｒ^e、及びＲ^fは前記と同義であ
る）］、あるいはアミノエトキシ基、ヒドロキシエトキ
シ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、
水酸基、アルキル基、ニトロ基、トリフルオロメチル
基、又はシアノ基などを挙げることができる。

【００３１】Ｇ²が−Ｃ（Ｒ²¹）（Ｒ²²）−Ｃ（Ｒ²³）
（Ｒ²⁴）−を表す場合、Ｒ²¹とＲ²²とが互いに結合して
形成する環、Ｒ²³とＲ²⁴とが互いに結合して形成する
環、又はＲ²¹とＲ²³とが互いに結合して形成する環は飽
和又は不飽和のいずれでもよく、硫黄原子、窒素原子、
及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１又
は２個以上含んでいてもよい。また、環上には１又は２
個以上の置換基（例えばアルキル基）を有していてもよ
い。

【００３２】Ｑ¹が示す酸性基の種類は特に限定され
ず、環状又は非環状の置換基、あるいはそれらの組み合
わせのいずれでもよい。例えば、低級アルコキシ基、水
酸基、カルボキシル基、Ｎ−シアノカルボキサミド基、
フッ素原子を１〜３個有するメタンスルホニルアミド
基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル
基、−ＣＯＮＨ−(５−テトラゾリル)基、置換基を有し
ていてもよい５−テトラゾリル基、置換基を有していて
もよい１，２，３−トリアゾリル基、置換基を有してい
てもよい２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデニ
ル基、置換基を有していてもよい４−オキソ−２−チオ
キソチアゾリジン−５−イリデニル基、置換基を有して
いてもよい５−オキソ−４−テトラゾリル基、置換基を
有していてもよい３−(５−オキソ)−［１．２．４］オ
キサジアゾリジニル基、置換基を有していてもよい２−
(３，５−ジオキソ)−［１．２．４］オキサジアゾリジ
ニル基、置換基を有していてもよい５−(３−オキソ)−
［１．２．４］オキサジアゾリジニル基、又は置換基を
有していてもよい３−(５−オキソ)−［１．２．４］イ
ソオキサゾリジル基などを挙げることができ、より好ま
しくは、カルボキシル基、Ｎ−シアノカルボキサミド
基、フッ素原子を１〜３個有するメタンスルホニルアミ
ド基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル
基、−ＣＯＮＨ−(５−テトラゾリル)基、又は置換基を
有していてもよい５−テトラゾリル基などを挙げること
ができる。

【００３３】一般式（II）で表される化合物において、
Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｊ¹¹、ｍ、及びＱ¹¹は、それぞれ上記のＲ
¹、Ｒ²、Ｊ¹、ｍ、及びＱ¹で説明したものを好適に用い
ることができる。Ｗ¹¹としては、好ましくは−ＣＨ₂Ｏ
−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ₂ＣＨ₂を用いることが
でき、Ａ¹¹としては、置換基を有していてもよいピリジ
ンジイル基、置換基を有していてもよい４−オキソ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジンジイル基、置換基を有し
ていてもよいキノリン−４−オン−ジイル基、又はアザ
キノリン−４−オン−ジイル基が好ましく、環上の置換
基としては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい
アルキル基、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ基など
が好ましい。Ｇ¹¹としては、−Ｎ（Ｒ³³）−ＣＯ−、−
ＣＯ−Ｎ（Ｒ³⁶）−、又は−Ｃ（Ｒ³⁸）＝Ｃ（Ｒ³⁹）−
（式中、Ｒ³³、Ｒ³⁶、Ｒ³⁸、及びＲ³⁹はそれぞれ独立に
水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示
す）が好ましいが、ｍが０である場合も好ましい。

【００３４】上記一般式（Ｉ）又は一般式（II）で表さ
れる化合物は塩を形成する場合がある。塩の具体例とし
ては、酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ
金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、N,N-ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−ア
ミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミ
ン、N-メチルグルカミン、L-グルカミン等のアミンの
塩；又はリジン、δ-ヒドロキシリジン、アルギニンな
どの塩基性アミノ酸との塩を形成することができる。塩
基性基が存在する場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピ
オン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、
シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル
酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、ア
スコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との
塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミ
ノ酸との塩を形成することができる。

【００３５】本発明の医薬の有効成分としては、上記一
般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩のほか、それら
の溶媒和物又は水和物を用いることができる。また、上
記一般式（Ｉ）で表される化合物は１個又は２個以上の
不斉炭素を有する場合があるが、不斉炭素の立体化学に
ついてはそれぞれ独立して（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいず
れかをとることができ、該化合物は光学異性体又はジア
ステレオ異性体などの立体異性体として存在することが
ある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の
任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ
体などのいずれを用いてもよい。さらに、上記一般式
（Ｉ）で表される化合物が二重結合を有する場合には、
その配置は（Ｅ）配置又は（Ｚ）配置のいずれでもよ
く、純粋な形態の幾何異性体又はそれらの任意の混合物
を本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。また、
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は置換基の種類によ
っては互変異性体として存在する可能性もあるが、本発
明の医薬の有効成分としてそれらのいずれを用いてもよ
い。

【００３６】また、本発明により提供される上記一般式
（II）で表される新規物質に係る発明の範囲には、遊離
形態の化合物又はその塩のほか、それらの溶媒和物又は
水和物が包含される。また、上記一般式（II）で表され
る化合物は１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合が
あるが、不斉炭素の立体化学についてはそれぞれ独立し
て（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれかをとることができ、
該化合物は光学異性体又はジアステレオ異性体などの立
体異性体として存在することがある。純粋な形態の任意
の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体な
どは、いずれも本発明の範囲に包含される。さらに、上
記一般式（II）で表される化合物が二重結合を有する場
合には、その配置は（Ｅ）配置又は（Ｚ）配置のいずれ
でもよく、純粋な形態の幾何異性体又はそれらの任意の
混合物は本発明の範囲に包含される。また、上記一般式
（II）で表される化合物体は、置換基の種類によっては
互変異性体が存在する可能性もあるが、これらはいずれ
も本発明の範囲に包含される。

【００３７】上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、公
知の方法によって製造することができる。Ｊ¹がチアゾ
ール誘導体である化合物は、例えば、特開昭６２−１４
２１６８号公報、特開平６−８０６５４号公報、特開平
１０−１９５０６３号公報、国際公開ＷＯ９６／３３１
８１、国際公開ＷＯ９８／５７９３５などに記載された
方法に従って製造することができ、Ｊ¹がキノリン誘導
体である化合物は、例えば、特開平７−１７９４２６号
公報に記載された方法により合成することができる。ま
た、その他の誘導体についても、同様に製造することが
できる。

【００３８】例えば、Ｇ₁部分が−ＮＨＣＯ−である化
合物は、下記のスキーム１に示される方法に従って製造
することができる。

【化７】

【００３９】カルボキシル基を有するニトロアリール誘
導体を塩化チオニル等の塩素化剤と反応し、アンモニア
水で処理することにより、カルボキサミド体が得られ
る。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、トルエン、ベンゼン等の不活性溶媒中、ローソン
試薬でチオアミド体とし、市販品を入手可能であるか、
それ自体が公知または公知の方法で製造可能なハロケト
ンと縮合することにより化合物５を得ることができる。
ニトロ基を公知の還元剤、例えばエタノール等の不活性
アルコール系溶媒中で塩化スズで処理するか、または接
触水素化等の還元条件で処理することによってアミン誘
導体を製造した後、得られたアミン誘導体を対応するカ
ルボン酸誘導体又はカルボン酸無水物誘導体などと反応
させることによって、縮合体を得ることができる。反応
は、カルボン酸とアミンの縮合試薬、例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３
−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド、ジメチル
アミノピリジン等の存在下又は非存在下で行ってもよ
い。Ｑ¹の酸性基部分が保護されている化合物について
は、適当な試薬を用いて脱保護し、式１Ａで表される化
合物を得ることができる。脱保護は、例えば、カルボン
酸エステルの場合にはアルカリ性又は酸性での加水分解
や接触水素化などにより行うことができ、パラメトキシ
ベンジル基で保護されたテトラゾール基の場合には、ア
ニソール等の存在下又は非存在下にトリフルオロ酢酸等
の強酸を作用することにより行うことができる。

【００４０】Ｗ¹部分がエチニル基である化合物は、下
記のスキーム２に示す方法で製造することもできる。

【化８】 公知の方法で合成できる２−エチニルチアゾールと化合
物１０（式中、Ｌはハロゲン原子、トリフルオロメタン
スルホネート等の脱離基を示す。）とを、それ自体公知
の方法に従ってトリエチルアミン又はジイソプロピルア
ミンなどの有機アミン系溶媒中、必要に応じて不活性溶
媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシ
エタン、ジエチルホルムアミドなど）の存在下に０℃か
ら溶媒の沸点の範囲の温度下でカップリングさせること
により縮合体を得ることができる。この反応をトリフェ
ニルホスフィン及びヨウ化第一銅の存在下又は非存在下
で行ってもよく、パラジウム[２]アセテート、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］、又は
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［２］ジク
ロライドを触媒量添加してもよい。カップリング後、必
要に応じてＱ中の酸性基部分の保護基を除去することに
より式１Ｂで示される化合物を合成することができる。

【００４１】Ｗ¹部分がエーテルで連結されている化合
物は、下記のスキーム３に示す方法で製造することもで
きる。

【化９】 アルコール誘導体とフェノール誘導体を光延反応、すな
わちジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニル
ホスフィンの存在下に、テトラヒドロフラン等の不活性
溶媒中で処理することにより、縮合体を得ることができ
る。得られた縮合体はスキーム１と同様の方法を用いて
式１Ｃで示す化合物に変換することができる。

【００４２】Ｗ¹部分がエテニル基で連結されている化
合物は、スキーム４に示す方法で合成することもでき
る。

【化１０】

【００４３】化合物１３と化合物１４、又は化合物１５
と化合物１６とをホーナーエモンズ反応に付し、得られ
る化合物１７のニトロ基を塩化第一錫で還元して、対応
するカルボン酸又はカルボン酸無水物と縮合させること
により式１Ｄで示す化合物を得ることができる。

【００４４】一般式（II）で表される本発明の化合物
は、下記の方法に従って製造することができるが、本発
明の化合物の製造方法は下記に説明する方法に限定され
ることはない。また、本明細書の実施例には、本発明の
代表的化合物の製造方法が具体的に示されているで、下
記の一般的製造方法の説明及び実施例の具体的説明を参
照しつつ、反応原料、反応試薬、反応条件などを適宜選
択し、必要に応じてこれらの方法に修飾ないし改変を加
えることにより、一般式（II）に包含される化合物をい
ずれも製造することが可能である。

【００４５】Ｊ¹¹が上記の式（III）で表される芳香族
ヘテロ環である化合物は、下記のスキーム５に示す方法
に従って製造することができる。

【化１１】

【００４６】公知であるか、又は公知化合物から容易に
誘導できる化合物１９をジエチル エトキシメチレンマ
ロネートとＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ、プロピオン酸、ＰＰ
Ａ、ＰＰＥ等の溶媒中で加熱することにより化合物２１
を得ることができる。得られた化合物２１を通常の加水
分解の条件で処理することにより、カルボン酸（化合物
１８Ａ）を得ることができる。同様に、化合物１９をジ
メチルアセチレンジカルボキシレートと同様に縮合する
ことにより、化合物２３を合成することができる。得ら
れた化合物２３を通常の加水分解の条件で処理すること
により、カルボン酸（化合物１８Ｂ）を得ることができ
る。

【００４７】

【化１２】 化合物２１、化合物２３中の窒素原子が水素を有する場
合には、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を用
いてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＴＨＦなどの溶
媒中で処理し、例えばアルキルハライド等の求電子剤を
作用させた後、同様に加水分解することにより窒素上に
置換基を導入した化合物（化合物１８Ｃ、及び化合物１
８Ｄ）を製造することができる。

【００４８】

【化１３】 公知の化合物２４（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．
１９９１，３９，１０９９）をジエチル エトキシメチ
レンマロネートの代わりに用いて縮合した後、トリフル
オロ酢酸等の強酸で処理することにより、カルボン酸の
代わりにテトラゾールを有する化合物（化合物１８Ｅ，
Ｆ）を製造することができる。

【００４９】化合物１９Ａは、以下のスキーム８に示し
た方法に従って製造することができる。

【化１４】

【００５０】３−ヒドロキシニトロベンゼン誘導体（化
合物２６）と化合物１０とを光延反応に付し、縮合体
（化合物２７）を得ることができる。ニトロ基をアルコ
ール中で塩化第一錫により処理するか、又は接触還元に
付すことにより化合物１９Ａを得ることができる。

【００５１】化合物１９Ｂは、以下のスキーム９に示し
た方法に従って製造することができる。

【化１５】

【００５２】３−ニトロベンズアルデヒド誘導体（化合
物２８）と化合物１５とをメタノール中でナトリウムメ
トキシドなどの塩基で処理し、ついでニトロ基をアルコ
ール中で塩化第一錫により処理してニトロ基を還元する
ことにより、化合物１９Ｂを得ることができる。

【００５３】化合物１９Ｃは、以下のスキーム１０に示
した方法により製造することができる。

【化１６】

【００５４】Ｎ−アセチル（又はピバロイル）−２−ピ
リジン−４−アルデヒド３１（国際公開ＷＯ９３／０７
１４１）と化合物３０とを無水酢酸中で加熱し、ついで
塩酸中で加水分解することにより、化合物１９Ｃを得る
ことができる。

【００５５】化合物１９Ｄ及び化合物１９Ｅは、以下の
スキーム１１に示した方法により製造することができ
る。

【化１７】

【００５６】ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−メチル−２
−ピリジル）カルバメート（化合物３３：Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，４８１０）をＴＨＦ中でｎ
−ブチルリチウムにより処理した後、対応のアルキルハ
ライド（化合物３２）を作用させ、ついでトリフルオロ
酢酸等の強酸で処理することにより化合物１９Ｄを得る
ことができる。また、エチル ４−ヒドロキシピリジン
−２−カルボキシレート(化合物３４)（ＥＰ公開０３３
０３５３号）をＤＭＦ中で炭酸カリウム等の塩基により
処理し、対応のアルキルハライド（化合物３２）を作用
させることにより化合物３５を得ることができる。化合
物３５のエステル部分を加水分解後、加水分解物をジフ
ェニルリン酸アジド、ｔ−ブタノール等を用いるクルチ
ウス転位反応に付し、得られたｔ−ブチルカーボネート
体をトリフルオロ酢酸等の強酸で処理することにより化
合物１９Ｅを得ることができる。

【００５７】化合物１８Ｇは、以下のスキーム１２に示
した方法により製造することができる。

【化１８】

【００５８】化合物１０をＤＭＦ又はＴＨＦ中で水素化
ナトリウム等の強塩基で処理することによりアルコキシ
ドとした後、公知の化合物３６（例えば、特開昭６１−
２４６１８８号公報、同６２−１２７６０号公報、同６
０−１９７６８６号公報）を作用し、ついで加水分解し
てカルボン酸（化合物１８Ｇ）へと変換できる。

【００５９】上記製造法における中間体及び目的化合物
は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、中
和、濾過、抽出、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィーなどの手段を用いて単離・精製することができ
る。また、製造中間体においては、特に精製することな
く次の反応に供することも可能である。なお、一般式
（Ｉ）又は（II）で表される化合物の塩を取得したい場
合には、一般式（Ｉ）又は（II）で表される化合物が塩
の形態で得られる場合にはそのまま精製すればよく、遊
離形態で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若し
くは懸濁させ、酸又は塩基を加える方法により塩を形成
させればよい。また、塩の形態で得られた一般式（Ｉ）
又は（II）で表される化合物を遊離形態の化合物に変換
した後、適宜の塩の形態に変換することも可能である。

【００６０】いかなる特定の理論に拘泥するわけではな
いが、一般式（Ｉ）で表される化合物は、微生物の薬剤
排出ポンプを阻害する作用を有している。より具体的に
は、一般式（Ｉ）で表される化合物は、抗微生物薬に対
して耐性を獲得した微生物に作用して薬剤排出ポンプを
阻害し、該微生物を脱耐性化させることができる。ま
た、一般式（Ｉ）で表される化合物は、微生物に作用し
て薬剤排出ポンプを阻害することにより、該微生物の抗
微生物薬に対する耐性化を阻害することができる。本発
明に従えば、一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分
として含む本発明の医薬を１種又は２種以上の抗微生物
薬と組み合わせて用いることにより、微生物感染症の予
防及び／又は治療を極めて有効に達成することができ
る。本発明の医薬は、１又は２種以上の抗微生物薬に対
して耐性を獲得した微生物による感染症の予防及び／又
は治療のための医薬として極めて有用である。

【００６１】本発明の医薬の使用方法は特に限定されな
いが、１種又は２種以上の抗微生物薬を投与しつつ、そ
の抗微生物薬の作用を増強するために本発明の医薬を同
時に、別々に、又は経時的に投与する方法、あるいは１
種又は２種以上の抗微生物薬と本発明の医薬とを含む医
薬組成物（いわゆる合剤）を製造して投与する方法など
を例示することができる。

【００６２】本発明の医薬の適用対象となる微生物感染
症の種類は特に限定されないが、微生物としては細菌が
好適な対象であり、本発明の医薬は、例えば、グラム陽
性菌又はグラム陰性細菌、あるいは好気性又は嫌気性細
菌などによる種々の微生物感染症に適用することができ
る。本発明の医薬は、抗微生物薬に対して耐性を獲得し
た緑膿菌、あるいは抗微生物薬に対して感受性の低い緑
膿菌による感染症に対して特に好適に適用できる。本発
明の医薬は、ヒトを含む哺乳類動物の微生物感染症に適
用可能である。

【００６３】抗微生物薬としては多様な構造の医薬が知
られており、多数の医薬が臨床に供されている。本発明
の医薬とともに投与可能な抗微生物薬の種類は特に限定
されないが、例えば、ペニシリン（ペナム）系抗生物
質、セファロスポリン（セフェム）系抗生物質、オキサ
セフェム系抗生物質、ペネム系抗生物質、カルバペネム
系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、アミノグリコシ
ド系抗生物質、マクロライド系抗生物質、クロラムフェ
ニコール系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、グ
リコペプチド系抗生物質、ホスホマイシン系抗生物質、
リンコマイシン系抗生物質、サルファ剤、パラアミノサ
リチル酸製剤、イソニコチン酸ヒドラジド製剤、及びキ
ノロン系合成抗菌剤などを挙げることができる。もっと
も、抗微生物薬はこれらに限定されることはない。本発
明に従えば、本発明の医薬とともに、これらの抗微生物
薬の１種又は２種以上を組み合わせて用ることにより、
極めて高い治療効果を達成することができる。１種又は
２種以上の抗微生物薬と本発明の医薬とを含む医薬組成
物を製造する場合にも、上記に例示した抗微生物薬を用
いることができる。

【００６４】本発明の医薬の有効成分としては、化合物
（Ｉ）及び薬理学的に許容されるその塩、及びそれらの
水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物
質を用いることができる。これらの物質の２以上を適宜
組み合わせて用いてもよい。これらの群から選ばれる物
質自体を本発明の医薬として投与してもよいが、通常
は、有効成分である上記物質と製剤学的に許容される製
剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが
望ましい。このような医薬組成物には、他の医薬の有効
成分、例えば、上記の抗微生物薬やβラクタマーゼ阻害
薬などを適宜配合することが可能である。

【００６５】生体内に適用するための医薬組成物は、有
効成分である上記物質を製剤学的に許容される製剤用添
加物の１種又は２種以上と混合し、製剤学の分野におい
て汎用の製剤方法に従って容易に製造することができ
る。本発明の医薬の投与経路は特に限定されないが、感
染症の予防及び／又は治療に際して最も効果的な経路を
適宜選択することが望ましい。経口投与に適する医薬組
成物としては、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒
剤、細粒剤、乳剤、シロップ剤、溶液剤、懸濁剤などを
挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物とし
ては、例えば、吸入剤、噴霧剤、直腸内投与剤、注射
剤、点滴剤、軟膏、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸
収剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、テープ剤、貼付剤など
を挙げることができるが、本発明の医薬の形態はこれら
に限定されることはない。

【００６６】経口投与に適する医薬組成物のうち、例え
ば乳剤及びシロップ剤などの液体製剤は、水；蔗糖、ソ
ルビット、果糖等の糖類；ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール等のグリコール類；ごま油、オリー
ブ油、大豆油等の油類；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ
ル類等の防腐剤；ストロベリーフレーバー、ペパーミン
ト等のフレーバー類などの製剤用添加物を用いて製造す
ることができる。カプセル剤、錠剤、散剤、及び顆粒剤
などの固形製剤は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット
等の賦形剤；澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ポリビニー
ルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチ
ン等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセ
リン等の可塑剤等を用いて製造することができる。

【００６７】非経口投与に適する医薬組成物のうち、注
射剤、点滴剤、点眼剤などの形態の液体製剤は、好まし
くは滅菌された等張の液体製剤として調製することがで
きる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、又は
塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体を用い
て調製することができる。直腸内投与剤は、例えばカカ
オ脂、水素化脂肪又は水素化カルボン酸等の担体を用い
て、通常は座剤の形態として調製することができる。ま
た、噴霧剤の調製には、有効成分である上記の物質を微
細な粒子として分散させて吸収を容易にする非刺激性の
担体を用いることができる。このような担体として、例
えば、乳糖、グリセリン等を挙げることができ、製剤の
形態としてはエアロゾルやドライパウダー等の形態を選
択することが可能である。もっとも、本発明の医薬の製
造に用いられる製剤用添加物は上記のものに限定される
ことはなく、当業者に利用可能なものであればいかなる
ものを用いてもよい。

【００６８】本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に
限定されず、微生物感染症の種類や重篤度、基礎疾患の
有無、患者の年齢、体重などの条件などに応じて、適宜
の投与量を選択することが可能である。

【００６９】別の観点から本発明により提供される医薬
の有効成分である化合物は、その部分構造が下記の４つ
のサイトを下記の許容範囲内で占有することを特徴とし
ている。すなわち、本発明により提供される医薬の有効
成分である化合物は、緑膿菌薬剤排出ポンプ阻害活性を
発揮するための共通のファーマコフォアとして、下記の
４つのサイトからなるファーマコフォアを有している。
サイト１から３は疎水性のFeatureを示し、サイト４は
陰性にイオン化できる（酸性基）Featureを示す。これ
らFeatureの定義については以下の論文、また論文中の
引用文献に掲載されている (J. Chem. Inf., and Comp.
Sci., 34, 1297-1308)。

【００７０】

【表３】

【００７１】上記ファーマコフォアにおいて、より具体
的には、疎水性のFeatureとは、化合物の部分構造中、
疎水性置換基が占有する位置を表す。疎水性置換基と
は、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール
基、ヘテロ環基、又はハロゲン原子等の官能基を示す
が、これらに限定されることはない。酸性基サイトと
は、化合物の部分構造中、酸性基が占有する位置を表
す。

【００７２】サイト1を占有する置換基としては、例え
ば、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、又はハロゲ
ン原子等を挙げることができるが、アルキル基、アリー
ル基、又はヘテロ環基が好ましい。これらの基はさらに
１又は２以上の置換基を有していてもよい。サイト２を
占有する置換基としてはアルキル基、アリール基、ヘテ
ロ環基、又はハロゲン原子等を挙げることができるが、
アリール基又はヘテロ環基が好ましい。これらの基はさ
らに１又は２以上の置換基を有していてもよい。

【００７３】サイト３を占有する置換基としてはアルキ
ル基、アリール基、ヘテロ環基、又はハロゲン原子等を
挙げることができるが、アリール基又はヘテロ環基が好
ましい。これらの基はさらに１又は２以上の置換基を有
していてもよい。サイト４を占有する酸性基の種類は特
に限定されず、環状または非環状の置換基、あるいはそ
れらの組み合わせのいずれでもよい。酸性基はさらに１
又は２以上の置換基を有していてもよい。

【００７４】それぞれのサイトを連結する構造部分をリ
ンカーと称するがこのリンカーは、例えば炭素原子、水
素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子などを構成元素
とし、化合物の部分構造をそれぞれのサイトに収めるた
めに必要な長さを有するが、その種類は特に限定されな
い。具体的には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ
₂ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂−、−ＳＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂Ｏ
−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ
−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＯＮＨ−、及び−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−からなる群から選ば
れるリンカー、又はこれらのリンカーの組み合わせを含
むリンカーを挙げることができる。なお、上記のリンカ
ーのうちには幾何異性のあるものもあるがそれらはいず
れのものであってもよい。

【００７５】上記のファーマコフォアを有する化合物と
して上記の一般式（Ｉ）又は（II）で表される化合物を
挙げることができるが、これらに限定されることはな
い。ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³¹、及びＲ³²はサイト１を占
有する部分構造であり、Ｊ¹及びＪ¹¹はサイト２を占有
する部分構造であり、Ａ¹及びＡ¹¹はサイト３を占有す
る部分構造であり、Ｑ¹及びＱ¹¹はサイト４を占有する
部分構造に該当する。占有するとは、各構造自体あるい
は各構造（置換基）を構成する原子が、サイトとして規
定される球体内の空間において任意の座を占めることを
意味する。

【００７６】上記ファーマコフォアを用いることによ
り、任意の化合物について緑膿菌薬剤排出ポンプ阻害活
性を有するか否かを判別することができる。また、コン
ホメーションを発生させた化合物ライブラリーを用いて
上記ファーマコフォアモデルを適用したスクリーニング
を行うことにより、緑膿菌薬剤排出ポンプ阻害作用を有
する化合物を選抜することもできる。さらに、架空の化
合物群を用いて同様にコンホメーションを算出後、上記
ファーマコフォアとのドッキングスタディを行うことに
より、仮想の化合物を創製することができ、創製された
化合物を実際に合成して緑膿菌薬剤排出ポンプ阻害活性
を検定することにより、有用な医薬を創製することがで
きる。これらの技術の２以上を適宜組み合わせることに
よって、より強い緑膿菌薬剤排出ポンプ阻害活性を有す
る化合物を見出すこともできる。

【００７７】化合物の重ねあわせはCATALYST（Greene e
t al., J. Chem. Inf. Comp.Sci., 1994, 34, 1297-130
8；Molecular Simulation Inc.社よりソフトウェアが市
販されている）等のドッキング機能を有するソフトウェ
アを用いることにより、効率的に行うことができるが、
マニュアルでも行うことができる。CATALYSTを用いたフ
ァーマコフォアの創製については、例えば、国際公開WO
/04913などに具体的手法が詳細に開示されている。ファ
ーマコフォアに適合する化合物とは、一般的に、化合物
がファーマコフォアに最適に重ね合わされた場合に、そ
れぞれのサイトに対してそのサイトのFeatureに一致す
る部分構造中の構成原子がそのサイトから０．５〜３Å
以内に入る化合物である。化合物の部分構造が上記ファ
ーマコフォアの４つのサイト全てにおいて上記許容範囲
内（サイト１及びサイト４については２Å、サイト２及
びサイト３については１．７Å以内）で占有する化合物
は緑膿菌薬剤排出ポンプを阻害する作用を有しており、
感染症の予防及び／又は治療を行うに際して抗菌剤との
併用効果が期待できる。一般式（Ｉ）及び一般式（II）
で表される化合物は緑膿菌薬剤排出ポンプを阻害する作
用を有する化合物として、緑膿菌薬剤排出ポンプ阻害剤
のほか、感染症の予防及び／又は治療のための医薬の有
効成分として用いることができ、本発明に従って１種又
は２種以上の抗微生物薬と組み合わせて用いることによ
り、極めて高い予防及び／又は治療効果を達成できる。

【００７８】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。

【００７９】実施例１：２−（２−オキソ−２−３−
［（Ｅ）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−
２−イル）−１−エテニル］アニリノエチル）ベンゾイ
ックアシッド ３−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］アニリン（特開昭６２
―１４２１６８）（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ホ
モフタル酸無水物（４４０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をト
ルエン（１０ｍＬ）に溶解し、３０分間加熱還流した。
反応液を冷却後、析出晶を濾取し、白色固体として表題
化合物（７２０ｍｇ、９１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：４．１１（２Ｈ，
ｓ） ，７．３０−７．５４（１２Ｈ，ｍ），７．
８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，
ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０
９（１Ｈ，ｓ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４４１（ＭＨ⁺）

【００８０】実施例２：２−｛２−オキソ−２−［３−
（２−キノリルメトキシ）アニリノ］エチル｝ベンゾイ
ックアシッド （Ａ）２−［（３−ニトロフェニルオキシ）メチル］キ
ノリン ｍ−ニトロフェノール（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏ
ｌ）、２−クロロメチルキノリン（８４６ｍｇ、３．９
５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリ
ウム（７４５ｍｇ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反
応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、８：１、
ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（２４５ｍｇ、２４％）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．４５（２Ｈ，ｓ），
７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），
７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７.８４−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．９２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）．

【００８１】（Ｂ）３−（２−キノリルメトキシ）アニ
リン （Ａ）で得られた２−［（３−ニトロフェニルオキシ）
メチル］キノリン（２４５ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）
をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、塩化第一スズ（５
８０ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を放冷
した後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加
え、１５分攪拌した。続いてクロロホルムで抽出操作を
行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
表題化合物（２４７ｍｇ、定量的）を得た。

【００８２】（Ｃ）２−｛２−オキソ−２−［３−（２
−キノリルメトキシ）アニリノ］エチル｝ベンゾイック
アシッド （Ｂ）で得られた３−（２−キノリルメトキシ）アニリ
ン（２１９ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）と無水ホモフタ
ル酸（２１３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をトルエン
（１０ｍｌ）に溶解し、３０分間加熱還流した。析出し
た固体を濾取し、白色固体として表題化合物（２２３ｍ
ｇ、６２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：４．０６（２Ｈ，
ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｍ），
７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．３３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５０
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，
ｍ），７．７８（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．
１（１Ｈ，ｂｒ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４１３（ＭＨ⁺）

【００８３】実施例３：２−（２−３−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−５−クロロ−１，３−チアゾール
−２−イル）−１−エテニル］アニリノ−２−オキソエ
チル）ベンゾイックアシッド （Ａ）４−イソプロピル−５−クロロ−２−［（Ｅ）−
２−（３−ニトロフェニル）−１−エテニル］−１，３
−チアゾール塩酸塩 ４−イソプロピル−２−［（Ｅ）−２−（３−ニトロフ
ェニル）−１−エテニル］−１，３−チアゾール（特開
昭６２―１４２１６８）（２７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏ
ｌ）を四塩化炭素（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロスク
シンイミド（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、１
７時間加熱還流した。反応液を塩化メチレン−飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残留物に少量の塩酸／ジオキサンを加え、再度溶媒
留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル、４：１、ｖ／ｖ）で精製し、
白色固体として表題化合物（２３６ｍｇ、６９％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｍ），７．３０（２
Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），８．３７（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．

【００８４】（Ｂ）２−（２−３−［（Ｅ）−２−（４
−イソプロピル−５−クロロ−１，３−チアゾール−２
−イル）−１−エテニル］アニリノ−２−オキソエチ
ル）ベンゾイックアシッド （Ａ）で得られた４−イソプロピル−５−クロロ−２−
［（Ｅ）−２−（３−ニトロフェニル）−１−エテニ
ル］−１，３−チアゾール塩酸塩（２２５ｍｇ、０．６
５２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩
化スズ（II）（５９０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加
え、２時間加熱還流した。反応液に、４規定水酸化ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層
を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残留物をトルエン（１０ｍＬ）に溶
解し、ホモフタル酸無水物（１２６ｍｇ、０．７８ｍｍ
ｏｌ）３０分間加熱還流した。反応液を冷却後、析出晶
を濾取し、白色固体として表題化合物（８８ｍｇ、３０
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２３（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｍ）
，３．９８（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．５０（８
Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（２Ｈ，ｍ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４４１（ＭＨ⁺）

【００８５】実施例４：２−［２−オキソ−２−｛３−
［（Ｅ）−（５−フェニル−２−フリル）−１−エテニ
ル］アニリノ｝エチル］ベンゾイックアシッド （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−５−ブロモ−２−フ
ラナミド ５−ブロモ−２−フランカルボン酸（３．００ｇ、１
５．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解
し、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（９４ｍ
ｇ）、トリエチルアミン（２．１９ｍｌ、１５．７ｍｍ
ｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．０６ｇ、７．８５ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、ＷＳＣＤ・ＨＣｌ（３．３１ｇ、１
７．３ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて１８時間攪拌
した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１０％クエン酸
水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル、４：１、ｖ／ｖ）で精製し、無色ア
モルファスとして表題化合物（３．１８ｇ、８６％）を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；３．３３（３Ｈ，ｓ），
３．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．０Ｈｚ），７．１０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．

【００８６】（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−５−フ
ェニル−２−フラナミド （Ａ）で得られたＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−５−ブロ
モ−２−フラナミド（３．１８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）
をトルエン−水（６０ｍｌ、２：１、ｖ／ｖ）に溶解
し、フェニルボロン酸（１．７４ｇ、１４．３ｍｍｏ
ｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（７８５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４．３２ｇ、４
０．８ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液を
放冷後、酢酸エチルで抽出操作を行い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、４：
１、ｖ／ｖ）で精製し、白色結晶として表題化合物
（２．２７ｇ、７２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；３．３９（３Ｈ，ｓ），
３．８４（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），
７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．

【００８７】（Ｃ）５−フェニル−２−フラルデヒド 水素化リチウムアルミニウム（４１０ｍｇ、１０．８ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下
（Ｂ）で得られたＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−５−フェ
ニル−２−フラナミド（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏ
ｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液を氷水に
注下した後、硫酸水素カリウムを加えしばらく攪拌し
た。酢酸エチルにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾
燥、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル、２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（２８９
ｍｇ、７８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ），７．３８−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．８２（２
Ｈ，ｍ），９．６４（１Ｈ，ｓ）．

【００８８】（Ｄ）ジエチル （３−ニトロベンジル）
ホスホネート ３−ニトロベンジルブロミド（１．００ｇ、４．６３ｍ
ｍｏｌ）をトリエチルホスファイト（１５ｍｌ）に溶解
し、１００℃にて３時間攪拌した。反応液を放冷後、エ
ーテルを加え、析出した不溶物を濾去した後、母液を留
去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル、４：１→１：１、ｖ／ｖ）で精製し、表題
化合物（１．１４ｇ、９０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２７（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｓ），３．２７（１
Ｈ，ｓ），４．０７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．８Ｈｚ），
７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ）．

【００８９】（Ｅ）２−［（Ｅ）−２−（３−ニトロフ
ェニル）−１−エテニル］５−フェニルフラン （Ｃ）で得られた５−フェニル−２−フラルデヒド（１
８８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と（Ｄ）で得られたジエ
チル （３−ニトロベンジル）ホスホネート（５９７ｍ
ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、
ナトリウムメトキシド（１１８ｍｇ）を加え、室温で6
時間攪拌した。さらに５−フェニル−２−フラルデヒド
（１９１ｍｇ）、ナトリウムメトキシド（１１８ｍｇ）
を加え、続いて６０％水素化ナトリウム（８８．０ｍ
ｇ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液にメタノー
ルを加えた後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル
で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、２
０：１、ｖ／ｖ）で精製し、黄色結晶として表題化合物
（２８８ｍｇ、４５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．
１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．３０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．７６（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｍ），
８．３５（１Ｈ，ｓ）．

【００９０】（Ｆ）３−［（Ｅ）−（５−フェニル−２
−フリル）−１−エテニル］アニリン （Ｅ）で得られた２−［（Ｅ）−２−（３−ニトロフェ
ニル）−１−エテニル］−５−フェニルフラン（２８８
ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）
に溶解し、塩化第一スズ（６５６ｍｇ）を加え、３時間
加熱還流した。反応液を放冷した後、５Ｍ水酸化ナトリ
ウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、１５分攪拌した。続い
てクロロホルムで抽出操作を行い、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（２５９ｍｇ、
定量的）を得た。

【００９１】（Ｇ）２−［２−オキソ−２−｛３−
［（Ｅ）−（５−フェニル−２−フリル）−１−エテニ
ル］アニリノ｝エチル］ベンゾイックアシッド （Ｆ）で得られた３−［（Ｅ）−（５−フェニルフリ
ル）−１−エテニル］アニリン（２５９ｍｇ、０．９８
７ｍｍｏｌ）と無水ホモフタル酸（２４０ｍｇ、０．１
４８ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍｌ）に溶解し、３０分
間加熱還流した。析出した固体を濾取し、白色固体とし
て表題化合物（３０２ｍｇ、７２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：４．１１（２Ｈ，
ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４２），７．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．２Ｈｚ），７．２７−７．４６（８Ｈ，ｍ），７．
５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），１０．１（１Ｈ，
ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４２３（Ｍ⁺）

【００９２】実施例５：２−｛２−［３−（（Ｅ）−２
−｛５−アミノ−４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル｝−１−エテニル）アミノ］−２−オキソ
エチル｝ベンゾイックアシッド （Ａ）エチル ４−イソプロピル−２−［（Ｅ）−２−
（３−ニトロフェニル）−１−エテニル］−１，３−チ
アゾール−５−カルボキシレート （Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペンチ
オアミド（２．０７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、エチル
２−クロロ−４−メチル−３−オキソペンタノエート
（１．９２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０
０ｍｌ）に溶解し、２６時間加熱還流した。反応液を放
冷後、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、２０：１、ｖ／ｖ）で
精製し、表題化合物（８１２ｍｇ、２４％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．８Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．９９（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈ
ｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．
５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．３，２．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【００９３】（Ｂ）４−イソプロピル−２−［（Ｅ）−
２−（３−ニトロフェニル）−１−エテニル］−１，３
−チアゾール−５−カルボキシリックアシッド （Ａ）で得られたエチル ４−イソプロピル−２−
［（Ｅ）−２−（３−ニトロフェニル）−１−エテニ
ル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２
５０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−メタノール
−水の混合溶媒（６ｍｌ、３：２：１、ｖ／ｖ）に溶解
し、水酸化リチウム１水和物（６０．６ｍｇ）を加え
て、室温で３時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸で中和
し、酢酸エチルで抽出操作を行い、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（２４７ｍｇ、
定量的）を得た。

【００９４】（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛４−イソ
プロピル−２−［（Ｅ）−２−（３−ニトロフェニル）
−１−エテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カ
ルバメート （Ｂ）で得られた４−イソプロピル−２−［（Ｅ）−２
−（３−ニトロフェニル）−１−エテニル］−１，３−
チアゾール−５−カルボキシリックアシッド（２３０ｍ
ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（８
ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１２１ｍ
ｌ）、ジフェニルリン酸アジド（０．１８７ｍｌ）を加
えて６時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸エチル
で希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、８：１、
ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（２７２ｍｇ、９７％）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５４（９Ｈ，ｓ），２．９３（１
Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｂｒ），７．２３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．１Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，
７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈ
ｚ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．

【００９５】（Ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛４−イソ
プロピル−２−［（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）
−１−エテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カ
ルバメート （Ｃ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛４−イソプ
ロピル−２−［（Ｅ）−２−（３−ニトロフェニル）−
１−エテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カル
バメート（２７２ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）をエタノ
ール（１０ｍｌ）に溶解し、塩化第一スズ（４６３ｍ
ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を放冷した
後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、
１５分攪拌した。続いて酢酸エチルで抽出操作を行い、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化
合物（２４１ｍｇ、９６％）を得た。

【００９６】（Ｅ）２−｛２−［３−（（Ｅ）−２−
｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−
４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル｝−
１−エテニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾイ
ックアシッド （Ｄ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛４−イソプ
ロピル−２−［（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）−
１−エテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カル
バメート（２４１ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）と無水ホ
モフタル酸（１６３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をトルエ
ン（８ｍｌ）に溶解し、１時間加熱還流した。析出した
固体を濾取し、白色固体として表題化合物（２４４ｍ
ｇ、７０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．１５（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．４
９（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ），７．２８−
７．４４（６Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（２Ｈ，
ｍ），９．６５（１Ｈ，ｂｒ），１０．３（１Ｈ，ｂ
ｒ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：５２２（ＭＨ⁺）

【００９７】（Ｆ）２−｛２−［３−（（Ｅ）−２−
｛５−アミノ−４−イソプロピル−１，３−チアゾール
−２−イル｝−１−エテニル）アミノ］−２−オキソエ
チル｝ベンゾイックアシッド （Ｅ）で得られた２−｛２−［３−（（Ｅ）−２−｛５
−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−
イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル｝−１−
エテニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾイック
アシッド（１５０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩
酸−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、室温にて２時間攪
拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物にジエチルエー
テルを加え、析出晶を濾取、乾燥し、白色粉末として表
題化合物（１４８ｍｇ、定量的）を二塩酸塩として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２０（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｍ），４．１
１（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈ
ｚ），７．２４−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．５２（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），１０．１（１
Ｈ，ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４２２（ＭＨ⁺）

【００９８】実施例６：２−（２−オキソ−２−｛３−
［（Ｅ）−２−（ピリド［３，２−ｄ］［１，３］チア
ゾール−２−イル）−１−エテニル］アニリノ｝エチ
ル）ベンゾイックアシッド （Ａ）Ｎ¹−（２−クロロ−３−ピリジル）−（Ｅ）−
３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペンアミド （Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペノイ
ックアシッド（６．０２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をトル
エン（２５０ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（２．７ｍ
ｌ、３７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間半加熱還流し
た。冷却後、溶媒と過剰の試薬を溜去し、トルエンより
共沸して、白色固体として（Ｅ）−３−（３−ニトロフ
ェニル）−２−プロペノイルクロライドを得た。これを
ＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁し、氷冷下３−アミノ−２
−クロロピリジン（４．０１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を
加え、同温で５分間攪拌後、室温で１９時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物
を濾取し、一度これをクロロホルム−メタノール（１
０：１、ｖ／ｖ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥し、溶媒を溜去して、白色固体として表題化合
物（１．００ｇ、１０．６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０
Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）．

【００９９】（Ｂ）２−［（Ｅ）−２−（３−ニトロフ
ェニル）−１−エテニル］ピリド［３，２−ｄ］［１，
３］チアゾール （Ａ）で得られたＮ¹−（２−クロロ−３−ピリジル）
−（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペン
アミド（０．６９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をピリジン
（２０ｍｌ）に懸濁し、五硫化リン（０．５１ｇ、２．
２７ｍｍｏｌ）を加え、約１００℃にて５時間加熱攪拌
後、３０分間加熱還流した。冷却後、反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノー
ル（１０：１、ｖ／ｖ）抽出、飽和食塩水にて洗浄後、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）および（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：４、
ｖ／ｖ→クロロホルム）にて精製し、淡橙色固体として
表題化合物（０．１７ｇ、２６．４％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１５．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．
９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２１−８．４
０（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，
１．５Ｈｚ），８．４５−８．４８（１Ｈ，ｍ），８．
５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ）．

【０１００】（Ｃ）３−［（Ｅ）−２−（ピリド［３，
２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）−１−エテ
ニル］アニリン （Ｂ）で得られた２−［（Ｅ）−２−（３−ニトロフェ
ニル）−１−エテニル］ピリド［３，２−ｄ］［１，
３］チアゾール（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をエ
タノール（１５ｍｌ）に懸濁し、塩化スズ（II）一水和
物（２７８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、３時間半
加熱還流した。氷冷下、反応液に１．５規定水酸化ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルム抽出、飽和食塩水に
て洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去
して、黄色固体として表題化合物（９２ｍｇ、定量的）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．８０（２Ｈ，ｂ
ｒ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈ
ｚ），６．９１（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．
４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ），７．４
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ）．

【０１０１】（Ｄ）２−（２−オキソ−２−｛３−
［（Ｅ）−２−（ピリド［３，２−ｄ］［１，３］チア
ゾール−２−イル）−１−エテニル］アニリノ｝エチ
ル）ベンゾイックアシッド （Ｃ）で得られた３−［（Ｅ）−２−（ピリド［３，２
−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）−１−エテニ
ル］アニリン（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエ
ン（２ｍｌ）に溶解し、ホモフタリックアンハイドライ
ド（約７５％、８６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、
３０分間加熱還流した。冷却後、析出物を濾取し、エー
テルより洗浄して、淡橙色粉末として表題化合物（１２
１ｍｇ、８２．０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：４．１２（２Ｈ，
ｓ），７．３６−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．４６−７．６１（４
Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），
７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９９（１
Ｈ，ｂｒ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．０Ｈｚ），１
０．２５（１Ｈ，ｂｒ），１２．８０（１Ｈ，ｂｒ）． ＥＩ／ＭＳ；ｍ／ｚ：４１５（Ｍ⁺）． ＦＡＢ／ＭＳ；ｍ／ｚ：４１６（ＭＨ⁺）．

【０１０２】実施例７：２−（２−３−［（Ｅ）−２−
（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−１−エテ
ニル］アニリノ−２−オキソエチル）ベンゾイックアシ
ッド ２−［（ジエトキシフォスフィニル）メチル］ベンズオ
キサゾール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，
７００９）と３−ニトロベンズアルデヒドを実施例１５
（Ｆ）、ついで実施例３（Ｂ）と同様に処理し、表題化
合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：４．１２（２Ｈ，
ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．３８（７Ｈ，ｍ），
７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．７
２（３Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：３９７（Ｍ⁺−１）．

【０１０３】実施例８：２−［２−オキソ−２−（３−
（Ｅ）−２−［４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］−１−エチルアニリノ）エチル］ベン
ゾイックアシッド （Ａ）４−ブロモアセチルピリジン ４−アセチルピリジン（１ｇ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解
し、ピリジニウムハイドロブロマイドパーブロマイド
（２．６４ｇ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応
液を氷冷後、析出晶を濾取、トルエンで洗浄、乾燥し、
白色粉末として表題化合物（０．９３４ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１．１Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８
Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．
９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．

【０１０４】（Ｂ）２−［（Ｅ）−２−（３−ニトロフ
ェニル）−１−エテニル］−４−（４−ピリジル）−
１，３−チアゾール （Ａ）で得られた４−ブロモアセチルピリジンを特開平
６−８０６５４に記載された方法に準じて処理し、表題
化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），８．
０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．
８Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
８．７６（１Ｈ，ｓ），８．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ）．

【０１０５】（Ｃ）２−［２−オキソ−２−（３−
（Ｅ）−２−［４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］−１−エチルアニリノ）エチル］ベン
ゾイックアシッド （Ｂ）で得られた２−［（Ｅ）−２−（３−ニトロフェ
ニル）−１−エテニル］−４−（４−ピリジル）−１，
３−チアゾールを実施例３（Ｂ）と同様に処理し、表題
化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：４．１２（２Ｈ，
ｓ），７．３５−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｍ），
８．４４（１Ｈ，ｓ），８．６５（２Ｈ，ｍ），１０．
１８（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：４４０（Ｍ⁺−１）．

【０１０６】実施例９：２−（２−３−［（６−イソプ
ロピル−２−ピリジル）メトキシ］アニリノ−２−オキ
ソエチル）ベンゾイックアシッド （Ａ）２−イソプロピルピリジン−Ｎ−オキシド ２−イソプロピルピリジン（５ｇ）を酢酸（２７ｍＬ）
に溶解し、過酢酸（９．２ｍＬ，３７％溶液）を滴下し
たのち、７０℃で１６時間攪拌した。注意深く溶媒を減
圧留去し、残留物にトルエンを加え、残存酢酸を減圧
下、共沸留去した。残留物を蒸留にて精製し、１２７℃
／１ｍｍＨｇの留分から表題化合物（４．９ｇ）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅ
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３
８−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ）．

【０１０７】（Ｂ）６−イソプロピル−２−シアノピリ
ジン （Ａ）で得られた２−イソプロピルピリジン−Ｎ−オキ
シド（４．９ｇ）をジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）
に溶解し、シアン化ナトリウム（５．２６ｇ），トリエ
チルアミン（２０ｍＬ）を加えた。クロロトリメチルシ
ラン（１３．６ｍＬ）を本溶液に滴下したのち、１２０
℃で１６時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留
去し、残留物を酢酸エチル−７％リチウムクロライド水
溶液に分配し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８５：１５、ｖ
／ｖ）で精製し、油状物として表題化合物（９７８ｍ
ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅ
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．９，１．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．６，１．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ）．

【０１０８】（Ｃ）６−イソプロピルピコリニックアシ
ッド （Ｂ）で得られた６−イソプロピル−２−シアノピリジ
ン（９７８ｍｇ）に５規定塩酸（１３．５ｍＬ）を加え
１１０℃で１６時間攪拌した。反応液を冷却後、１規定
水酸化ナトリウムでｐＨを５．５とし、析出物を濾取、
乾燥し、表題化合物（５３４ｍｇ）を得た。母液を１規
定塩酸でｐＨを５．５とし、塩化メチレンで５回抽出、
飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、さらに３２４ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅ
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．

【０１０９】（Ｄ）６−イソプロピル−２−ヒドロキシ
メチルピリジン （Ｃ）で得られた６−イソプロピルピコリニックアシッ
ド（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶
解し、窒素雰囲気下、０℃にてボランテトラヒドロフラ
ンコンプレックス（１Ｍ、６ｍＬ）を滴下した。同温で
３.５時間攪拌し、メタノールを加えた後、溶媒を減圧
留去した。残留物に１規定塩酸を加え、２０分間攪拌し
た。５規定水酸化ナトリウムでｐＨ１１とし、塩化メチ
レンで４回抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩
化メチレン：メタノール、９９：１、ｖ／ｖ）で精製
し、無色油状物として表題化合物（１４５ｍｇ）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４１（ｄ，Ｊ＝６．
９，６Ｈ），３．１８（ｈｅｐｔｕｐｌｅｔ，Ｊ＝６．
９，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ
＝７．８，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５，１
Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）．

【０１１０】（Ｅ）３−ニトロ−１−［（６−イソプロ
ピル−２−ピリジル）メトキシ］ベンゼン （Ｄ）で得られた６−イソプロピル−２−ヒドロキシメ
チルピリジン（１１８ｍｇ）、トリフェニルフォスフィ
ン（２４８ｍｇ）、３−ニトロフェノール（１３２ｍ
ｇ）を無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、窒
素雰囲気下、０℃にてジエチルアゾジカルボキシレート
（１５０μＬ）を加えた後、室温にて１６時間攪拌し
た。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル−１規定水酸化ナト
リウムに分配、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：
１、ｖ／ｖ）で精製し、黄色油状物として表題化合物
（２０２ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅ
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｓ），７．２
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
８．４，２．７，１．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．４），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，
１．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）．

【０１１１】（Ｆ）２−［２−オキソ−２−（３−
（Ｅ）−２−［４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］−１−エチルアニリノ）エチル］ベン
ゾイックアシッド （Ｅ）で得られた３−ニトロ−１−［（６−イソプロピ
ル−２−ピリジル）メトキシ］ベンゼンを実施例３
（Ｂ）と同様に処理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅ
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｓ），５．３
２（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），
７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４
０−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｍ），
７．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．４Ｈｚ），
８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：４０３（Ｍ⁺−１）．

【０１１２】実施例１０：２−（２−オキソ−２−｛３
−［２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）エチル］アニリノ｝エチル）ベンゾイックアシッド （Ａ）メチル （Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−
２−プロペネート ３−ニトロシンナミックアシッド（１０．００ｇ、５
１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍｌ）に懸濁
し、濃硫酸（１０ｍｌ）を滴下し、モレキュラーシーブ
スを入れた滴下ロートをつけ脱水しながら６時間加熱還
流した。溶媒を溜去後、残渣に水を加え、酢酸エチル抽
出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水に
て洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去
して、白色固体として表題化合物（１０．７２ｇ、定量
的）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．８４（３Ｈ，ｓ），
６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．５９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈ
ｚ），８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．

【０１１３】（Ｂ）メチル ３−（３−アミノフェニ
ル）プロパネート （Ａ）で得られたメチル （Ｅ）−３−（３−ニトロフ
ェニル）−２−プロペネート（２．０１ｇ、９．７０ｍ
ｍｏｌ）をメタノール−酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ、
５００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．２
ｇ）を加えて、水素気流下（１気圧）室温で２４時間攪
拌した。触媒を濾去後、溶媒を溜去して、淡橙色油状物
として表題化合物（１．７３ｇ、定量的）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｂ
ｒ），６．４７−６．５３（２Ｈ，ｍ），６．５８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ
＝７．８，２．９Ｈｚ）．

【０１１４】（Ｃ）メチル ３−｛３−［（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパネ
ート （Ｂ）で得られたメチル ３−（３−アミノフェニル）
プロパネート（１．７３ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）をクロ
ロホルム（８０ｍｌ）に溶解して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル ジカルボネート（３．１６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）
を加え、トリエチルアミン（３３６μｌ、２．４１ｍｍ
ｏｌ）を滴下して、室温で２１時間攪拌した。ＴＬＣ
上、原料が残存していたため、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジカルボネート（３．１６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（３３６μｌ、２．４１ｍｍｏｌ）
を追加して、室温で５時間攪拌した。更に原料が残存し
ていたため、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート
（３．１６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を追加して、室温で
１７時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１、ｖ／ｖ→クロロホルム）にて精製し、無色油状物と
して表題化合物（２．３４ｇ、８６．８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），
２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），
６．４６（１Ｈ，ｂｒ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．１３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．
２６（１Ｈ，ｂｒ）．

【０１１５】（Ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（３
−アミノ−３−オキソプロピル）フェニル］カルバメー
ト （Ｃ）で得られたメチル ３−｛３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパネー
ト（１．８４ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１
０ｍｌ）に溶解し、アンモニア−メタノール溶液（３０
ｍｌ）を滴下し、室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣ上、
原料が多く残存していたため、アンモニア−メタノール
溶液（１００ｍｌ）を追加し室温で６時間攪拌した。ま
だ原料が残存していたため、濃アンモニア水（２８％、
５０ｍｌ）を追加し、更に室温で１７時間攪拌した。メ
タノールを溜去後、酢酸エチル抽出、飽和食塩水にて洗
浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去し
て、無色油状物として表題化合物（１．６０ｇ、９１．
９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），
２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．４４（２Ｈ，ｂｒ），
６．５４（１Ｈ，ｂｒ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．１０−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．
３１（１Ｈ，ｂｒ）．

【０１１６】（Ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（３
−アミノ−３−チオキソプロピル）フェニル］カルバメ
ート （Ｄ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（３−
アミノ−３−オキソプロピル）フェニル］カルバメート
（１．５８ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）に溶解し、反応系内を窒素置換した。Ｌａｗｅｓｓ
ｏｎｓ'試薬（１．２１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１０分間攪拌後、約６０℃にて２時間半加熱
した。溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール
＝３０：１、ｖ／ｖ）にて精製し、淡黄色油状物として
表題化合物（１．０８ｇ、６４．７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），
２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｂｒ），
６．８１（１Ｈ，ｂｒ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３
５（２Ｈ，ｂｒ）．

【０１１７】（Ｆ）３−［２−（４−フェニル−１，３
−チアゾール−２−イル）エチル］アニリン （Ｅ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（３−
アミノ−３−チオキソプロピル）フェニル］カルバメー
ト（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をエタノール（５
ｍｌ）に溶解し、フェナシルブロマイド（１４２ｍｇ、
０．７２ｍｍｏｌ）を加えて、１時間２０分間加熱還流
した。溶媒を溜去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて、クロロホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。
これを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリフ
ルオロ酢酸（５ｍｌ）を滴下し、同温にて３０分間攪拌
した。溶媒を溜去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム）にて精製し、黄色油状物として表題化合物（１９
４ｍｇ、９６．９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），３．６１（２Ｈ，ｂｒ），６．５２−６．５８
（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２
８−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）．

【０１１８】（Ｇ）２−（２−オキソ−２−｛３−［２
−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）エ
チル］アニリノ｝エチル）ベンゾイックアシッド （Ｆ）で得られた３−［２−（４−フェニル−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］アニリン（１９４ｍ
ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解
し、ホモフタリックアンハイドライド（約７５％、１６
８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流
した。冷却後、不溶物を濾取し、エーテルにて洗浄し
て、白色粉末として表題化合物（１８７ｍｇ、６１．０
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．０５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．３０−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．５１
（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），７．５５
（１Ｈ，ｂｒ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，
１．５Ｈｚ），７．９２−７．９６（２Ｈ，ｍ），１
０．０４（１Ｈ，ｂｒ），１２．８２（１Ｈ，ｂｒ）． ＦＡＢ／ＭＳ；ｍ／ｚ：４４３（ＭＨ⁺）．

【０１１９】実施例１１：２−（２−オキソ−２−｛３
−［２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）シクロプロピル］アニリノ｝エチル）ベンゾイック
アシッド （Ａ）メチル ２−（３−ニトロフェニル）−１−シク
ロプロパンカルボキシレート エーテル（３０ｍｌ）および４０％水酸化カリウム水溶
液（１０ｍｌ）を氷冷下激しく攪拌し、Ｎ−メチル−
Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（３．５５ｇ、
２４．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、同温で３０分間攪
拌した。静置し、上層としてジアゾメタンーエーテル溶
液を調整した。一方、実施例１０（Ａ）で合成したメチ
ル （Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペ
ネート（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をエーテル
（３００ｍｌ）に溶解し、酢酸パラジウム（５ｍｇ、
０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、反応系内を窒素置換し
た。氷冷下、ここに上記で調整したジアゾメタン−エー
テル溶液をゆっくり加え、同温で１時間攪拌後、室温で
１時間攪拌した。反応液に酢酸を加えて、溶媒を溜去
後、トルエンにて共沸した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、ｖ
／ｖ）にて精製し、淡黄色油状物として表題化合物（５
０４ｍｇ、９４．４％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４−１．４２（１
Ｈ，ｍ），１．６４−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．９３
−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６６（１Ｈ，
ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０３−
８．１０（１Ｈ，ｍ）．

【０１２０】（Ｂ）２−（３−ニトロフェニル）−１−
シクロプロパンカルボキリックアシッド （Ａ）で得られたメチル ２−（３−ニトロフェニル）
−１−シクロプロパンカルボキシレート（４９７ｍｇ、
２．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、
１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ、５．０ｍｍｏ
ｌ）を滴下し室温で１時間攪拌後、溶媒を溜去した。残
渣に１規定塩酸水溶液を加え、ｐＨ約１とし酢酸エチル
抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、溶媒を溜去して、白色固体として表題化合物
（４７１ｍｇ、定量的）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．３０−１．３９
（０．５Ｈ，ｍ），１．４０−１．４９（０．５Ｈ，
ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．９２−
２．０５（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（０．５
Ｈ，ｍ），２．５８−２．６４（０．５Ｈ，ｍ），７．
４８−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），８．０２−８．１０（１Ｈ，ｍ）．

【０１２１】（Ｃ）２−（３−ニトロフェニル）−１−
シクロプロパンカルボキサミド （Ｂ）で得られた２−（３−ニトロフェニル）−１−シ
クロプロパンカルボキリックアシッド（４６０ｍｇ、
２．２２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１０ｍｌ）を加
え、３０分間加熱還流した。冷却後、過剰の試薬を溜去
し、トルエンより共沸した。氷冷下、ここに濃アンモニ
ア水（２８％、２０ｍｌ）を加え同温で２時間攪拌後、
室温で１４時間攪拌した。析出物を濾取し水にて洗浄
後、乾燥して、淡黄色粉末として表題化合物（３９８ｍ
ｇ、８７．１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．３２−１．３９
（０．５Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），
１．６６−１．７３（０．５Ｈ，ｍ），１．９５−２．
０１（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．５５（０．５Ｈ，
ｍ），２．７８−２．８７（０．５Ｈ，ｍ），２．４９
−２．６４（２Ｈ，ｍ），７．９７−８．１４（２Ｈ，
ｍ）．

【０１２２】（Ｄ）２−（３−ニトロフェニル）−１−
シクロプロパンカルボチオアミド （Ｃ）で得られた２−（３−ニトロフェニル）−１−シ
クロプロパンカルボキサミド（１８３ｍｇ、０．８９ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁し、反応系内を窒素
置換した。ここにＬａｗｅｓｓｏｎ'ｓ試薬（１７９ｍ
ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、約７０℃にて１時間半
攪拌した。冷却後、溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホル
ム：メタノール＝３０：１、ｖ／ｖ）にて精製し、淡黄
色油状物として表題化合物（１２２ｍｇ、６２．０％）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５０−１．６２（１
Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１５
−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（１Ｈ，
ｍ），７．２１（１Ｈ，ｂｒ），７．４６（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．６０（１Ｈ，ｂｒ），７．９２（１Ｈ，
ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．

【０１２３】（Ｅ）２−［２−（３−ニトロフェニル）
シクロプロピル］−４−フェニル−１，３−チアゾール （Ｄ）で得られた２−（３−ニトロフェニル）−１−シ
クロプロパンカルボチオアミド（１２２ｍｇ、０．５５
ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、２−ブロ
モアセトフェノン（１０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を
加え、１時間加熱還流した。冷却後、溶媒を溜去し、残
渣をエタノールおよびエーテルより粉末状として濾取
し、エーテルにて洗浄して、淡橙色粉末として表題化合
物（１５８ｍｇ、８９．０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７０−１．８０（１
Ｈ，ｍ），１．９１−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０９
−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９６（１Ｈ，
ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．６０（４
Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
８．０５−８．２０（４Ｈ，ｍ）．

【０１２４】（Ｆ）３−［２−（４−フェニル−１，３
−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］アニリン （Ｅ）で得られた２−［２−（３−ニトロフェニル）シ
クロプロピル］−４−フェニル−１，３−チアゾール
（１５１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０
ｍｌ）に溶解し、塩化スズ（II）一水和物（３７２ｍ
ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。
氷冷下、反応液に１．５規定水酸化ナトリウム水溶液を
加え、クロロホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去して、淡橙色油
状物として表題化合物（１１４ｍｇ、８３．１％）を得
た。

【０１２５】（Ｇ）２−（２−オキソ−２−｛３−［２
−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シ
クロプロピル］アニリノ｝エチル）ベンゾイックアシッ
ド （Ｆ）で得られた３−［２−（４−フェニル−１，３−
チアゾール−２−イル）シクロプロピル］アニリン（１
１４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）に
溶解し、ホモフタリックアンハイドライド（約７５％、
９５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還
流した。冷却後、不溶物を濾取し、エーテルにて洗浄し
て、白色粉末として表題化合物（１３９ｍｇ、７８．４
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．５３−１．６３
（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．
４７−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７１（１
Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．２９−７．５２（８Ｈ，ｍ），７．８４
−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．８９−８．５０（２Ｈ，
ｍ），１０．０５（１Ｈ，ｓ），１２．７５（１Ｈ，ｂ
ｒ）． ＥＩ／ＭＳ；ｍ／ｚ：４５４（Ｍ⁺）． ＦＡＢ／ＭＳ；ｍ／ｚ：４５５（ＭＨ⁺）．

【０１２６】実施例１２：２−（２−オキソ−２−（３
−（（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）
アミノ）カルボニルアニリノ）エチル）ベンゾイックア
シッド （Ａ）４−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミン ２−ブロモアセトフェノン（１３．１ｇ、６５．７ｍｍ
ｏｌ）、チオ尿素（５．００ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を
エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮、残渣を２−プロパノールより再
結晶し、白色固体として表題化合物（１６．５ｇ、９１
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．１０（１Ｈ，ｓ），
７．４８−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）．

【０１２７】（Ｂ）Ｎ¹−（４−フェニル−１，３−チ
アゾール−２−イル）−３−ニトロベンズアミド （Ａ）で得られた４−フェニル−１，３−チアゾール−
２−アミン（２５０ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、３−
ニトロ安息香酸（１６３ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃にてジイソプ
ロピルアミン（０．５０８ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ−ビス（２−オクソ−３−オキサゾリジニル）ホ
スホロジアミジッククロリド（２９７ｍｇ、１．１７ｍ
ｍｏｌ）を加え、さらにＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。室
温にて１５時間攪拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を
酢酸エチル−１規定塩酸水溶液に分配し、有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、
５：１、ｖ／ｖ）で精製し、白色固体として表題化合物
を（５９．９ｍｇ、１９％）を得、混合物のフラクショ
ンをヘキサンから再結晶し、白色固体として表題化合物
を（４４．７ｍｇ、１４％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．１４−７．２３（４
Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．４６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
０，７．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．
３，１．０Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），１２．０９（１Ｈ，ｂｒ）．

【０１２８】（Ｃ）Ｎ¹−（４−フェニル−１，３−チ
アゾール−２−イル）−３−アミノベンズアミド （Ｂ）で得られたＮ¹−（４−フェニル−１，３−チア
ゾール−２−イル）−３−ニトロベンズアミド（１０５
ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に
溶解し、塩化スズ（II）・２水和物（３６３ｍｇ、１．
６１ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液
に、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、ヘキサンを加えて析出した固体を濾
取し、白色固体として表題化合物をを（７５．８ｍｇ、
８０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．０４−７．０７（１
Ｈ，ｍ），７．２８−７．４４（７Ｈ，ｍ），７．９３
−７．９５（２Ｈ，ｍ）．

【０１２９】（Ｄ）２−（２−オキソ−２−（３−
（（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ア
ミノ）カルボニルアニリノ）エチル）ベンゾイックアシ
ッド （Ｃ）で得られたＮ¹−（４−フェニル−１，３−チア
ゾール−２−イル）−３−アミノベンズアミド（７５．
８ｍｍｏｌ、０．２５７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍ
Ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（６２．４ｍｇ、
０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反
応液を減圧濃縮し、トルエンを加え、析出した固体を濾
取し、白色アモルファスとして表題化合物を（１０５ｍ
ｇ、８９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：４．１４（２Ｈ，
ｓ），７．３２−７．４８（７Ｈ，ｍ），７．５２−
７．５６(１Ｈ，ｍ)，７．６９（１Ｈ，ｓ），７．８２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，６．８Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ），１０．３
１（１Ｈ，ｂｒ），１２．７５（１Ｈ，ｂｒ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４５８（ＭＨ⁺）．

【０１３０】実施例１３：２−（２−２，４−ジフルオ
ロ−５−［（３−イソプロピル−１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル）メトキシ］アニリノ−２−オキソエ
チル）ベンゾイックアシッド （Ａ）エチル ３−イソプロピル−１，２，４−チアジ
アゾール−５−カルボキシレート イソ酪酸アミド（９．１ｇ、０．１０４ｍｏｌ）をトル
エン（３００ｍＬ）に懸濁し、クロロカルボニルスルフ
ェニルクロリド（１５ｇ、０．１１５ｍｏｌ）を加え、
２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物にエチ
ルシアノホルメート（５０ｍＬ）、キシレン（４０ｍ
Ｌ）を加え、３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢
酸エチル、４：１、ｖ／ｖ）で精製し、淡黄色油状物と
して表題化合物（１４ｇ、６７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．５６（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ）．

【０１３１】（Ｂ）（３−イソプロピル−１，２，４−
チアジアゾール−５−イル）メタノール （Ａ）で得られたエチル ３−イソプロピル−１，２，
４−チアジアゾール−５−カルボキシレート（１３．８
ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に
溶解し、氷冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（４．４
ｇ）を加え、３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残
留物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を分取後、水層
を弱酸性にし、酢酸エチルで再度抽出した。有機層をあ
わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
白色粉末として表題化合物（１０．７ｇ、９８％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｍ），５．０９（２
Ｈ，ｓ）．

【０１３２】（Ｃ）２，４−ジフルオロ−５−ニトロフ
ェニル［（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル）メチル］エーテル （Ｂ）で得られた（３−イソプロピル−１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル）メタノール（４．５ｇ、２
８．４ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−５−ニトロフ
ェノール（５．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、トリフェニ
ルホスフィン（１０ｇ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解
し、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート（６ｍｌ）
を滴下した。滴下終了後、室温にて１９時間攪拌し、溶
媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−塩化メチレン、１：２、ｖ／ｖ）で精
製し、淡黄色油状物として表題化合物（６．０ｇ、６７
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｍ），５．５７（２
Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），
７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．

【０１３３】（Ｄ）２−（２−２，４−ジフルオロ−５
−［（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール
−５−イル）メトキシ］アニリノ−２−オキソエチル）
ベンゾイックアシッド （Ｃ）で得られた２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェ
ニル［（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル）メチル］エーテル（２．１ｇ、６．６６
ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、１０％
パラジウム炭素（水分５０％、２００ｍｇ）を加え、５
０℃で４時間接触還元した。触媒を濾去、溶媒を減圧留
去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル、１：２、ｖ／ｖ）で精製し、淡褐
色油状物（５１０ｍｇ、２７％）を得た。このうち１０
０ｍｇをトルエン（３ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無
水物（６０ｍｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。溶
媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール、２０：１、ｖ／ｖ）で
精製し、白色粉末として表題化合物（１３６ｍｇ、８６
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｍ），４．０３（２
Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，
ｍ），７．３０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．８８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４４８（ＭＨ⁺）

【０１３４】実施例１４：２−（３−アミノ−５−
（（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）メトキシ）アニリノ−２−オキソエチル）ベンゾイ
ックアシッド （Ａ）２−（クロロメチル）−４−イソプロピル−１，
３−チアゾール （４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
メタノール（１．０４ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃にて塩化チオニル
（７２１μＬ、９．８８ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時
間攪拌した。溶媒を減圧濃縮、トルエンにて共沸した。
残渣をジエチルエーテルにて希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮し、茶色油状物として
表題化合物を（９８２ｍｇ、８５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．９１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．

【０１３５】（Ｂ）２−（（３，５−ジニトロフェノキ
シ）メチル）−４−イソプロピル−１，３−チアゾール ３，５−ジニトロフェノール（６８６ｍｇ、３．３７ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナ
トリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ、２２４ｍｇ、５．５
９ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１０分攪拌した。０℃に
て（Ａ）で得られた２−（クロロメチル）−４−イソプ
ロピル−１，３−チアゾール（９８２ｍｇ、５．５９ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１
６時間攪拌した。反応液を０℃にて１規定塩酸水溶液に
て希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ
て、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムにて乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１０：
１、ｖ／v）にて精製し、茶色結晶として表題化合物を
（４３５ｍｇ、３６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ，３．１２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），５．５２（２Ｈ，ｓ），６．９８（１
Ｈ，ｓ，８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．
６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．

【０１３６】（Ｃ）５−（（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）メトキシ）−１，３−ベンゼ
ンジアミン （Ｂ）で得られた２−（（３，５−ジニトロフェノキ
シ）メチル）−４−イソプロピル−１，３−チアゾール
（４３５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０
ｍＬ）溶液に、塩化スズ（II）・二水和物（３．０４
ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。
反応液に０℃にて４規定水酸化ナトリウム水溶液を加
え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムにて乾燥、減圧濃縮し茶色油状物として表題化合物
を（３５１ｍｇ、７１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈ），１．６１（２Ｈ，ｂｒ），３．１０（１
Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３．５９（２Ｈ，
ｂｒ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ）．

【０１３７】（Ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−３−アミノ
−５−（（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２
−イル）メトキシ）フェニルカーバメート （Ｃ）で得られた５−（（４−イソプロピル−１，３−
チアゾール−２−イル）メトキシ）−１，３−ベンゼン
ジアミン（３５１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１０ｍＬ）溶液に、０℃にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
カルボナート（２９１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加
え、１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム(ク
ロロホルム−メタノール、９８：２、ｖ／ｖ）にて精製
し、茶色油状物として表題化合物を（２３８ｍｇ、４９
％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．５８（２
Ｈ，ｂｒ），３．１０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，
ｓ）．

【０１３８】（Ｅ）２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ）−５−（（４−イソプロピル−１，
３−チアゾール−２−イル）メトキシ）アニリノ−２−
オキソエチル）ベンゾイックアシッド （Ｄ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−３−アミノ−
５−（（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−
イル）メトキシ）フェニルカーバメートをトルエン（５
ｍＬ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（１５９ｍｇ、
０．９８３ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム(クロロホルム−メタノ
ール、９８：２(９６：４、ｖ／ｖ）にて精製し、白色
結晶として表題化合物を（２９２ｍｇ、８５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），３．１２（１
Ｈ，ｓｅｐｔｅｔＪ＝６．８Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，
ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），
６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．１
２−７．５８（４Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｓ）．

【０１３９】（Ｆ）２−（３−アミノ−５−（（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキ
シ）アニリノ−２−オキソエチル）ベンゾイックアシッ
ド （Ｅ）で得られた２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）−５−（（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）メトキシ）アニリノ−２−オ
キソエチル）ベンゾイックアシッド（１００ｍｇ、０．
１９０ｍｍｏｌ）に、０℃にて４規定塩酸−ジオキサン
（２ｍＬ）を滴下した。室温にて３時間攪拌した後、反
応液をトルエン、エーテル共沸により減圧濃縮し、残渣
にエーテルを加え濾取し、白色結晶として表題化合物を
（７８．８ｍｇ、８３％）二塩酸塩として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆−ＣＤＣｌ₃）δ：１．３
５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｓ
ｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｂ
ｒ），４．０６（２Ｈ，ｓ），５．４１（２Ｈ，ｓ），
６．８６（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．３
０−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４２６（ＭＨ⁺）

【０１４０】実施例１５：（４Ｓ，５Ｓ）−５−［（５
−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾ
ール−２−イル）−１−エテニル］−３−ピリジルアミ
ノ）カルボニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−カルボキシリックアシッド （Ａ）５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］ニコチニックアシッド５−ピリジンジカルボキシリ
ックアシッド（５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）をｔ−
ブタノール（３５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン
（８．３４ｍｌ、５９．８ｍｍｏｌ）およびジフェニル
リン酸アジド（７．１０ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を滴
下し、３時間加熱還流した。氷冷下、反応液に１規定水
酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＞１０としてエーテ
ル洗浄した。再び氷冷し下１規定塩酸水溶液にてｐＨ約
４とし析出物を濾取、水およびエーテルより洗浄して、
白色粉末として表題化合物（３．２７ｇ、４５．９％）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．４９（９Ｈ，
ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），
８．７５（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｂｒ）．

【０１４１】（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（５−［メ
トキシ（メチル）アミノ］カルボニル−３−ピリジル）
カルバメート （Ａ）で得られた５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ］ニコチニックアシッド（３．２５ｇ、１
３．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に懸濁
し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．
００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下Ｎ，Ｎ−ビ
ス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン
酸クロリド（６．９５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、
ジイソプロピルエチルアミン（９．５１ｍｌ、５４．６
ｍｍｏｌ）を滴下した。同温にて１０分間攪拌後、室温
で２４時間攪拌し、溶媒を溜去した。残渣に水を加えク
ロロホルム抽出、５％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去して、淡黄
色油状物とアワ状物質の混合物として表題化合物（１．
８０ｇ、４６．９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），
３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），７．２
７（１Ｈ，ｂｒ），８．２４（１Ｈ，ｂｒ），８．５９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．９Ｈｚ）．

【０１４２】（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（５−ホル
ミル−３−ピリジル）カルバメート （Ｂ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（５−［メト
キシ（メチル）アミノ］カルボニル−３−ピリジル）カ
ルバメート（１．８０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（２０ｍｌ）に溶解し、系内を窒素置換した。−７８℃
に冷却後、水素化リチウムアルミニウム（２９１ｍｇ、
７．６８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液を３０
分かけて少しずつ滴下し、同温にて２時間半攪拌後、氷
冷にて２０分間攪拌した。再び−７８℃に冷却後、５％
硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温まで
昇温した。溶媒を溜去後、残渣を酢酸エチル抽出、１規
定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去して、
黄色アワ状物質と油状物との混合物として表題化合物
（１．４２ｇ、定量的）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），
６．７８（１Ｈ，ｂｒ），８．４４（１Ｈ，ｂｒ），
８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）．

【０１４３】（Ｄ）２−（ブロモメチル）−４−イソプ
ロピル−１，３−チアゾール （４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
メタノール（１．５５ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン（２０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン
（３．１０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、四臭化炭素
（３．９２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（１
０ｍｌ）溶液を滴下して、室温で３０分間攪拌した。溶
媒を溜去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、ｖ／
ｖ）にて精製し、黄色油状物として表題化合物（１．３
９ｇ、６４．１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），３．０１−３．１５（１Ｈ，ｍ），
４．７２（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ）．

【０１４４】（Ｅ）ジエチル ［（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ホスホネート （Ｄ）で得られた２−（ブロモメチル）−４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾール（１．３９ｇ、６．３１ｍｍ
ｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、亜リン酸トリ
エチル（１．０８ｍｌ、６．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、
２１時間加熱還流した。一度溶媒を溜去後、残渣を再び
トルエン（３０ｍｌ）に溶解し、亜リン酸トリエチル
（１．０８ｍｌ、６．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、２０時
間加熱還流した。亜リン酸トリエチル（１．０８ｍｌ、
６．３１ｍｍｏｌ）を追加し、更に１０時間加熱還流し
た。溶媒を溜去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム→クロロホルム：酢酸エチル＝
１：１→１：２、ｖ／ｖ）にて精製し、淡黄色油状物と
して表題化合物（１．９２ｇ、定量的）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．３０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），３．０１−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．６１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ）．

【０１４５】（Ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−５−
［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］−３−ピリジルカルバ
メート （Ｅ）で得られたジエチル ［（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ホスホネート
（０．８７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０
ｍｌ）に溶解し、（Ｃ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（５−ホルミル−３−ピリジル）カルバメート
（０．７０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）／メタノール（１０
ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下ナトリウムメトキサイド
（２０３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時
間攪拌した。ナトリウムメトキサイド（２０３ｍｇ、
３．７６ｍｍｏｌ）を追加し、５時間室温で攪拌した。
溶媒を溜去後、残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和
食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶
媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム→クロロホルム：酢酸エチル＝３：
１→２：１、ｖ／ｖ）にて精製し、白色固体として表題
化合物（０．８２ｇ、７５．７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．３３（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５４（９Ｈ，ｓ），３．０
７−３．２０（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），
６．８５（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈ
ｚ），８．２９（２Ｈ，ｂｒ），８．４１（１Ｈ，
ｓ）．

【０１４６】（Ｇ）５−［（Ｅ）−２−（４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニ
ル］−３−ピリジンアミン （Ｆ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−５−［（Ｅ）
−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−
イル）−１−エテニル］−３−ピリジルカルバメート
（１５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５
ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を
滴下し同温で１時間攪拌後、室温で２時間半攪拌した。
溶媒を溜去後、残渣に水を加え、エーテル洗浄、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ約８とし、クロロホル
ム抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥し、溶媒を溜去して、淡黄色固体として表題化合
物（７２ｍｇ、６６．７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），３．０６−３．１８（１Ｈ，ｍ），
３．７４（２Ｈ，ｂｒ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．
０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２
Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），
８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．

【０１４７】（Ｈ）メチル （４Ｓ，５Ｓ）−５−
［（５−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−
チアゾール−２−イル）−１−エテニル］−３−ピリジ
ルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−カルボキシレート （Ｇ）で得られた５−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピ
ル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］
−３−ピリジンアミン（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、実施例２８（Ａ）
で合成した（４Ｓ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニ
ル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
カルボキシリックアシッド（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏ
ｌ）を加え、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン（１２
３μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、Ｎ，Ｎ−ビスー
（２−オキソー３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸ク
ロリド（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、同温で
１０分間攪拌後、室温で１６時間攪拌した。溶媒を溜去
後、残渣に水を加え、クロロホルム抽出、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）にて精製
し、淡黄色油状物として表題化合物（７８ｍｇ、６１．
２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．５９（３
Ｈ，ｓ），３．０５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．８９
（３Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８
８（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３５−
７．４５（２Ｈ，ｍ），８．４２−８．６５（３Ｈ，
ｍ）．

【０１４８】（Ｉ）（４Ｓ，５Ｓ）−５−［（５−
［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］−３−ピリジルアミ
ノ）カルボニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−カルボキシリックアシッド （Ｈ）で得られたメチル （４Ｓ，５Ｓ）−５−［（５
−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾ
ール−２−イル）−１−エテニル］−３−ピリジルアミ
ノ）カルボニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−カルボキシレート（７８ｍｇ、０．１８ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ−メタノール（３：１、ｖ／ｖ、４ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下水酸化リチウム一水和物（８ｍ
ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）／水（１ｍｌ）溶液を滴下し、
室温で３時間半攪拌した。溶媒を溜去後、残渣に少量の
水を加えエーテル洗浄、１規定塩酸水溶液にてｐＨ約７
とし、クロロホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣にヘ
キサンを加え、粉末状として濾取し、ヘキサンより洗浄
して、淡黄色粉末として表題化合物（７５ｍｇ、定量
的）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４５（６Ｈ，ｓ），２．９
９−３．１０（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．８３（２
Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．１Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．６３（１
Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，
ｂｒ）． ＥＩ／ＭＳ；ｍ／ｚ：４１７（Ｍ⁺）． ＦＡＢ／ＭＳ；ｍ／ｚ：４１８（ＭＨ⁺）．

【０１４９】実施例１６：２−（３−（（４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）−５
−（メトキシカルボニル）アニリノ）−２−オクソエチ
ルベンゾイックアシッド （Ａ）ジメチル ５−（（４−イソプロピル１，３−チ
アゾール−２−イル）メトキシ）イソフタレート ジメチル ５−ヒドロキシフタレート（１．３４ｇ、
６．３６ｍｍｏｌ）、（４−イソプロピル１，３−チア
ゾール−２−イル）メタノール（１．００ｇ、６．３６
ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６７
ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、
−１５℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（１．００ｍ
Ｌ、６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌
した後、溶媒を塩化メチレン共沸により減圧濃縮した。
残渣に塩化メチレンを加え、不溶物を濾別し、塩化メチ
レンにて洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）にて精製し、無色油状
物と結晶の混合物として表題化合物を（２．２０ｇ、９
９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），３．９４（６Ｈ，ｓ），５．４２（２
Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，
ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．

【０１５０】（Ｂ）３−（（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）メトキシ）−５−（メトキシ
カルボニル）ベンゾイックアシッド （Ａ）で得られたジメチル ５−（（４−イソプロピル
−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）イソフタ
レート（１．９９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のメタノール
（４０ｍＬ）溶液に、０℃にて水酸化バリウム・八水和
物（８９７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（２
０ｍＬ）溶液を加え、室温にて１６時間攪拌した。溶媒
を減圧濃縮し、残渣を１規定塩酸水溶液にて希釈し、酢
酸エチルにて抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム(クロロホルム−メタノール、１０：１(５：
１、ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物を（４９６ｍｇ）
得、原料を（１．３１ｇ）回収した。ただし、両化合物
とも、エチルエステルとの分離困難な混合物であった。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２５（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅ
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．５
２（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．７３（１
Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，
ｓ）．

【０１５１】（Ｃ）メチル ３−（(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル)アミノ）−５−（（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）ベンゾエー
ト （Ｂ）で得られた３−（（４−イソプロピル−１，３−
チアゾール−２−イル）メトキシ）−５−（メトキシカ
ルボニル）ベンゾイックアシッド（１０２ｍｇ）のｔｅ
ｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン
（５１．０μＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ジフェニルリ
ン酸アジド（７２．２μＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加
え、１３．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム(クロロホルム−メタノール、９９：１、ｖ／ｖ(メ
タノール）にて精製し、エチルエステルとの分離困難な
混合物として表題化合物を（７２．２ｍｇ）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５２（９Ｈ，ｓ），３．１１（１
Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８９（３
Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），
７．５３−７．５４（２Ｈ，ｍ）．

【０１５２】（Ｄ）３−（(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル)アミノ）−５−（（４−イソプロピル−１，３−
チアゾール−２−イル）メトキシ）ベンゾイックアシッ
ド （Ｃ）で得られた３−（(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル)アミノ）−５−（（４−イソプロピル−１，３−チ
アゾール−２−イル）メトキシ）ベンゾイックアシッド
（７２．２ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１規
定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。混和し
ないので、メタノール（１ｍＬ）を加え、室温にて１８
時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を１規定塩酸水
溶液にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥、減圧濃縮し、白色固体として表題化合物を
（６０．３ｍｇ）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５２（９Ｈ，ｓ），３．０９（１
Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３６（２
Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），
７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２，２．４Ｈｚ），７．
４５（１Ｈ，ｂｒ），７．６４−７．６５（１Ｈ，
ｍ）．

【０１５３】（Ｅ）メチル ３−（(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル)アミノ）−５−（（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）ベンゾエー
ト （Ｄ）で得られた３−（(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル)アミノ）−５−（（４−イソプロピル−１，３−チ
アゾール−２−イル）メトキシ）ベンゾイックアシッド
（６０．３ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）−メタノール（１
ｍＬ）溶液に、０℃にてトリメチルシリルジアゾメタン
（２．０Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ、８５．５μＬ、０．
１６９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５．５時間攪拌し
た。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、５：１、ｖ／
ｖ）にて精製し、無色油状物として表題化合物を（５
７．２ｍｇ、９２％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５２（９Ｈ，ｓ），３．１１（１
Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８９（３
Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），
７．５３−７．５４（２Ｈ，ｍ）．

【０１５４】（Ｆ）メチル ３−アミノ−５−（（４−
イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキ
シ）ベンゾエート （Ｅ）で得られたメチル ３−（(ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル)アミノ）−５−（（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）ベンゾエー
ト（５７．２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）に０℃にて４
規定塩酸−ジオキサン（２ｍＬ）を加え、室温にて２時
間攪拌した。溶媒をクロロホルム共沸により減圧濃縮、
残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、クロ
ロホルムにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて
乾燥、減圧濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物を
（４４．４ｍｇ、定量的）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．３３（２
Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），
６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．０３（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ）．

【０１５５】（Ｇ）２−（３−（（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）−５−（メ
トキシカルボニル）アニリノ）−２−オクソエチルベン
ゾイックアシッド （Ｆ）で得られたメチル３−アミノ−５−（（４−イソ
プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）
ベンゾイックアシッド（４４．４ｍｇ、０．１４５ｍｍ
ｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、ホモフタル酸無水
物（２３．５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、１時
間加熱還流した。反応液を０℃に冷却し、固体を濾取、
トルエンにて洗浄し、白色結晶として表題化合物を（４
８．３ｍｇ、７１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２４（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅ
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０
９（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），７．２７（１
Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４０
（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），
７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．４（１
Ｈ，ｓ），１２．８２（１Ｈ，ｓ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４６８（Ｍ⁺）

【０１５６】実施例１７：２−［２−（５−［（Ｅ）−
２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）−１−エテニル］−３−ピリジルアミノ）−２−オ
キソエチル］ベンゾイックアシッド 実施例１５（Ｇ）で得られた５−［（Ｅ）−２−（４−
イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−
エテニル］−３−ピリジンアミンを、実施例１に示した
条件で処理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．３６（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐ
ｌｅｔ），４．２４（２Ｈ，ｓ，），７．３８（１Ｈ，
ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５
３（２Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＜１Ｈｚ），８．０１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．
４８（１Ｈ，ｓ），１２．９４（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：４０６（Ｍ⁺−１）．

【０１５７】実施例１８：２−［２−（６−［（Ｅ）−
２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）−１−エテニル］−２−ピリジルアミノ）−２−オ
キソエチル］ベンゾイックアシッド （Ａ）６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］ピコリニックアシッド２，６−ピリジンジカルボン
酸を実施例１５（Ａ）と同様に処理し、表題化合物を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．５６（９Ｈ，
ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１０．０９（１Ｈ，ｓ），１
３．１８（１Ｈ，ｓ）．

【０１５８】（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（６−［メ
トキシ（メチル）アミノ］カルボニル−２−ピリジル）
カルバメート ６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピコ
リニックアシッドを実施例１５（Ｂ）と同様に処理し、
表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６４（９Ｈ，ｓ），
３．４８（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），７．３
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ）．

【０１５９】（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（６−ホル
ミル−２−ピリジル）カルバメート （Ｂ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（６−［メト
キシ（メチル）アミノ］カルボニル−２−ピリジル）カ
ルバメートを実施例１５（Ｃ）と同様に処理し、表題化
合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６４（９Ｈ，ｓ），
７．６４（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．７３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１
０．０３（１Ｈ，ｓ）．

【０１６０】（Ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−６−
［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］−２−ピリジルカルバ
メート （Ｃ）で得られたジエチル ［（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ホスホネー
ト，実施例１５（Ｅ）で得られたジエチル ［（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］
ホスホネートを実施例１５（Ｆ）と同様に処理し、表題
化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．６５（９Ｈ，ｓ），３．２５（１
Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９８
（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．２３−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７８（２
Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＳ＋）；ｍ／ｚ：３４６（ＭＨ⁺）．

【０１６１】（Ｆ）２−［２−（６−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］−２−ピリジルアミノ）−２−オキソ
エチル］ベンゾイックアシッド （Ｄ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−６−［（Ｅ）
−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−
イル）−１−エテニル］−２−ピリジルカルバメートを
実施例１５（Ｇ）ついで実施例１と同様に処理し、表題
化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．３７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐ
ｌｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），
７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，
ｍ），１０．６７（１Ｈ，ｓ），１２．９７（１Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ ｓ）． ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：４０６（Ｍ⁺−１）．

【０１６２】実施例１９：２−［２−（５−［（Ｅ）−
２−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール
−５−イル）−１−エテニル］−３−ピリジルアミノ）
−２−オキソエチル］ベンゾイックアシッド （Ａ）５−クロロメチル−３−イソプロピル−１，２，
４−チアジアゾール 実施例１３（Ｂ）で得られた３−イソプロピル−１，
２，４−チアジアゾール−５−イル）メタノール（０．
５７ｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、ピリジン
（０．８７ｍＬ）、メタンスルフォニルクロライド
（０．８４ｍＬ）を氷冷下加えた後、室温にて終夜攪拌
した。反応液を酢酸エチル−水に分配し、１規定塩酸、
飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン−塩化メチレン、１：
１、ｖ／ｖ）で精製し、油状物として表題化合物（３７
８ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｍ），５．０１（２
Ｈ，ｓ）．

【０１６３】（Ｂ）ジエチル （３−イソプロピル−
（１，２，４）−チアジアゾ−ル−５−イル）メチルフ
ォスフォネート （Ａ）で得られた５−クロロメチル−３−イソプロピル
−１，２，４−チアジアゾール（３７８ｍｇ）をアセト
ン（１５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（６４０ｍ
ｇ）／アセトン（２ｍＬ）溶液を加え、暗所で２時間攪
拌した。反応液を酢酸エチル−水に分配し、飽和食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残留物にトリエチルフォスファイト（６ｍＬ）を加
え、４時間加熱還流した。反応液を濃縮し、表題化合物
を得た。本化合物は精製せず次の反応に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４２−１．５１（１
２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），４．１５−４．２８（４Ｈ，
ｍ）．

【０１６４】（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−５−
［（Ｅ）−２−（３−イソプロピル−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル）−１−エテニル］−３−ピリジ
ルカルバメート （Ｂ）で得られたジエチル （３−イソプロピル−
（１，２，４）−チアジアゾ−ル−５−イル）メチルフ
ォスフォネートを実施例１５（Ｆ）と同様に処理し、表
題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），１．６６（９Ｈ，ｓ），３．４６（１
Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０５
（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），８．
５４（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｍ）．

【０１６５】（Ｄ）２−［２−（５−［（Ｅ）−２−
（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５
−イル）−１−エテニル］−３−ピリジルアミノ）−２
−オキソエチル］ベンゾイックアシッド （Ｃ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−５−［（Ｅ）
−２−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル）−１−エテニル］−３−ピリジルカルバ
メートを実施例１５（Ｇ）、ついで実施例１と同様に処
理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．４４（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐ
ｌｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），
７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｓ），
８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．８２（１
Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），
８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：４０７（Ｍ⁺−１）．

【０１６６】実施例２０：４−［（５−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］−３−ピリジルアミノ）カルボニル］
テトラヒドロ−３−フランカルボキシリックアシッド （Ａ）４−（エトキシカルボニル）テトラヒドロ−３−
フランカルボキシリックアシッド ３，４，４−テトラエトキシカルボニルジヒドロフラン
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６３，２８，８０２）
（２．１２ｇ）をジメチルスルフォキシド（５ｍＬ）に
溶解し、塩化リチウム（７４９ｍｇ）、水（２００μ
Ｌ）を加え、１６０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却
後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留し、３，
４−ジエトキシカルボニルテトラヒドロフラン（６４２
ｍｇ）を油状物として得た。このうち４４２ｍｇをエタ
ノール（３ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（１３５ｍ
ｇ）を加え、１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残
留物を水に溶解し、エーテルで２回洗浄した。水層をｐ
Ｈ２とし、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、
溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），３．５８−３．７２（３Ｈ，ｍ），
４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），
４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０），４．２
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ），４．３１
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８）． ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：１８７（Ｍ⁺−１）．

【０１６７】（Ｂ）４−［（５−［（Ｅ）−２−（４−
イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−
エテニル］−３−ピリジルアミノ）カルボニル］テトラ
ヒドロ−３−フランカルボキシリックアシッド （Ａ）で得られた４−（エトキシカルボニル）テトラヒ
ドロ−３−フランカルボキシリックアシッドを実施例１
５（Ｈ），（Ｉ）と同様に処理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅ
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．９，７．９Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．５，７．５Ｈｚ），４．０７−４．２４（３Ｈ，
ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．３），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），７．７４（１Ｈ，ｍ），８．
０４（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：３８５（Ｍ⁺−１）．

【０１６８】実施例２１：２−［２−（４−［（Ｅ）−
２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）−１−エテニル］−２−ピリジルアミノ）−２−オ
キソエチル］ベンゾイックアシッド （Ａ）４−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３
−チアゾ−ル−２−イル）−１−エテニル］−２−アミ
ノピリジン Ｎ−（４−ホルミル−２−ピリジル）−２，２−ジメチ
ルプロパンアミド（１．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、４−
イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾ−ル（１．
２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解
し、１００℃で１５時間、１７０℃で７時間加熱還流し
た。反応液を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物に３規定塩
酸（５０ｍＬ）を加え、１００℃で１時間加熱還流し
た。３規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、
酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール、２０：１、ｖ／ｖ）で精
製し、淡黄色粉末として表題化合物（４８０ｍｇ、２４
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｍ），６．７０（１
Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），
７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．

【０１６９】（Ｂ）２−［２−（４−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］−２−ピリジルアミノ）−２−オキソ
エチル］ベンゾイックアシッド （Ａ）で得られた４−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピ
ル−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−１−エテニル］
−２−アミノピリジンを、実施例１に示した条件で処理
し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２６（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９９−３．０９（１Ｈ，
ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），
７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．３５−
７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５５（１Ｈ，
ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．
８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ），８．１
９（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４０８（ＭＨ⁺）．

【０１７０】実施例２２：２−［２−（４−［（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキ
シ］−２−ピリジノアミノ）−２−オキソエチル］ベン
ゾイックアシッド （Ａ）エチル ４−［（４−イソプロピル−１，３−チ
アゾール−２−イル）メトキシ］−２−ピリジンカルボ
キシレート エチル ４−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシレー
ト（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ， Ｎｏ．５，２６０，２８
６）を、実施例３４に示す条件で処理し、表題化合物を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．０７−３．１７（１Ｈ，ｍ），４．４７（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４４（２Ｈ，ｓ），
６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．０９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），７．７９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ）．

【０１７１】（Ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−４−
［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）メトキシ］−２−ピリジンカルバメート （Ａ）で得られたエチル ４−［（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−２−ピリ
ジンカルボキシレート（１９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化
ナトリウム水溶液（０．７１ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）
を滴下し、室温で１７時間攪拌した。溶媒を溜去後、残
渣に1規定塩酸水溶液を加えｐＨ約２とし酢酸エチルに
て洗浄後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ約
７とし溶媒を溜去した。これをｔｅｒｔ−ブタノール
（１０ｍｌ）に懸濁し、ジフェニルリン酸アジド（１２
２μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（８５μｌ、０．６１ｍｍｏｌ）を滴下して８時間加熱
還流した。更にｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）、ジ
フェニルリン酸アジド（１２２μｌ、０．５６ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（８５μｌ、０．６１ｍｍ
ｏｌ）を追加して６時間加熱還流した。溶媒を溜去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム→クロロホルム：メタノール＝１０：１、ｖ／ｖ）
および分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ
ロホルム→クロロホルム：メタノール＝２０：１、ｖ／
ｖ）にて精製し、淡黄色油状物として表題化合物（９１
ｍｇ、５６．０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５４（９Ｈ，ｓ），３．０８−
３．１７（１Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．６
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．２Ｈｚ），６．９１
（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．３
６（１Ｈ，ｂｒ）．

【０１７２】（Ｃ）４−［（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）メトキシ］−２−ピリジンア
ミン （Ｂ）で得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−４−
［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）メトキシ］−２−ピリジンカルバメート（９０ｍ
ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に
溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴下し、
室温で３０分間攪拌した。溶媒と過剰の試薬を溜去後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ約８とし、ク
ロロホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥し、溶媒を溜去して、淡橙色油状物とし
て表題化合物（７９ｍｇ、定量的）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．０５−３．１７（１Ｈ，ｍ），
４．６５（２Ｈ，ｂｒ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．
１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，
ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．

【０１７３】（Ｄ）２−［２−（４−［（４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−２
−ピリジノアミノ）−２−オキソエチル］ベンゾイック
アシッド （Ｃ）で得られた４−［（４−イソプロピル−１，３−
チアゾール−２−イル）メトキシ］−２−ピリジンアミ
ンを、実施例１に示した条件で処理し、表題化合物を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２３（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９５−３．０９（１Ｈ，
ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），
６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．２Ｈｚ），
７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．４０（２Ｈ，
ｍ），７．４８−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８７−７．９２（１
Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１
０．５３（１Ｈ，ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４１２（ＭＨ⁺）．

【０１７４】実施例２３：Ｎ−シアノ−２−（２−
（（５−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−
チアゾール−２−イル）−１−エテニル）−３−ピリジ
ル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド ２−［２−（５−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］−３
−ピリジルアミノ）−２−オキソエチル］ベンゾイック
アシッド（４９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）
に溶解し、ペンタフルオロフェノール（２２ｍｇ）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（２５ｍｇ）を加え、１
４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチ
ルを加え、不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した。これ
をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、シアナミ
ド（２４ｍｇ）、ソディウムヘキサメチルジシラジド
（０．５８ｍｍｏｌ）を加え、７２時間攪拌した。反応
液を酢酸エチル−１規定塩酸に分配し、有機層を飽和食
塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチ
レン：メタノール、９：１、ｖ／ｖ）で精製し、白色粉
末として表題化合物（１１ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ），
３．０９（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅｔ），３．９４（２
Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，
ｍ），７．３９（５Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，
ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：４３０（ＭＨ⁺）．

【０１７５】実施例２４：３−（２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（（３−
（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル）アニリノ）カルボニ
ル）ベンゾイックアシッド （Ａ）５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチルエステル ５−ヒドロキシイソフタル酸（１０．０ｇ、５４．９ｍ
ｍｏｌ）をトルエン−メタノール（３００ｍｌ−１００
ｍｌ）に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン
（５０ｍｌ、２．０Ｍヘキサン溶液、１００ｍｍｏｌ）
を加え、１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留
物を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウムに分配し、有
機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、無色結晶として表題化合物（６．２
ｇ、５９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９５（６Ｈ，ｓ ×
２），５．９６（１Ｈ，ｂｒ），７．７４（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ）．

【０１７６】（Ｂ）５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）エトキシ）イソフタル酸ジメチルエス
テル （Ａ）で得られた５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル
エステル（２．５４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）と、２−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノール
（１．９５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１０ｍ
ｌ）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル（２．１１
ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン
（３．１７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３
時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１、
ｖ／ｖ）に付し、白色固体（３．４２８ｇ）を得た。こ
のものは、表題化合物と原料５−ヒドロキシイソフタル
酸ジメチルエステルの混合物であるため、次の反応を行
った。

【０１７７】得られた白色固体の内２．４３ｇを塩化メ
チレン（５０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３０
ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧留
去し、残留物をエーテル−１規定塩酸水溶液に分配し、
水層を飽和炭酸水素ナトリウムで中和後、クロロホルム
で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロ
ホルムを減圧留去し、白色固体（３３０ｍｇ）を得た。
更にこの固体をＴＨＦ（４０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナ
トリウム（４０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジカルボナート（３２０ｍｇ）を加え、室温下１２時
間攪拌した。反応液を酢酸エチル−１規定塩酸水溶液に
分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水
の順で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、無色オイルとして表題化合物（５５０ｍｇ）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），
３．５７（２Ｈ，ｂｒｄｄ），３．９４（６Ｈ，ｓ ×
２），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ），４．
９８（１Ｈ，ｂｒ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４
６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３５３（Ｍ⁺），３２２（Ｍ⁺−Ｏ
Ｍｅ），８８（ＢＰ）．

【０１７８】（Ｃ）５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）エトキシ）イソフタル酸モノメチルエ
ステル （Ｂ）で得られた５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）エトキシ）イソフタル酸ジメチルエステ
ル（５４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０
ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム１水和物（７５ｍｇ、
１．７９ｍｍｏｌ）、水（２０ｍｌ）を加え、室温にて
１時間攪拌した。１規定塩酸水溶液を加え酸性とした
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１、ｖ／ｖ）にふ
し、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４６−１．５２（９
Ｈ，ｂｒｓ × ２），３．６０（２Ｈ，ｂｒｄｄ），
３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｂｒ），７．７９（２Ｈ，
ｂｒｓ），８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【０１７９】（Ｄ）３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）エトキシ）−５−（（３−（（Ｅ）−
２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル）アニリノ）カルボニル）ベンゾイック
アシッドメチルエステル （Ｃ）で得られた５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）エトキシ）イソフタル酸モノメチルエス
テル（１２２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）と、３−
（（Ｅ）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−
２−イル）−１−エテニル）アニリン（１００ｍｇ、
０．３６０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍｌ）に
溶解し、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル）ホスフィン酸クロリド（９２ｍｇ、０．３６０
ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍ
ｌ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温に
て１４時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、この有機層
を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水の
順で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、黄色
粉末として表題化合物（１９９ｍｇ、９２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．３９（９Ｈ，
ｓ），３．３４（２Ｈ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．
１４（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．３８−
７．６５（８Ｈ，ｍ），７．７３−７．８２（２Ｈ，
ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），
８．１２（２Ｈ，ｓ × ２），８．１７（１Ｈ，ｓ），
１０．４９（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）；ｃｍ^-1：３２８２，２９８１，２６１
５，２４４０，１７４５，１６０８，１４２１，１２５
２，１２０７，１１３６，１０６３，１０１１，８３
９，６８８．

【０１８０】（Ｅ）３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）エトキシ）−５−（（３−（（Ｅ）−
２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル）アニリノ）カルボニル）ベンゾイック
アシッド （Ｄ）で得られた３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）エトキシ）−５−（（３−（（Ｅ）−２
−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−
１−エテニル）アニリノ）カルボニル）ベンゾイックア
シッドメチルエステル（１９０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏ
ｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム
水溶液（２０ｍｌ、０．２３８Ｍ）を加え、室温にて１
時間攪拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で酸性とし、
酢酸エチルで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧留去し、残留物をエーテルで洗浄し、淡黄
色粉末として表題化合物（１１０ｍｇ、５９％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．３９（９Ｈ，
ｓ），３．３５（２Ｈ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．
６３（８Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），
８．０１（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１
２（２Ｈ，ｓ × ２），８．１７（１Ｈ，ｓ），１０．
４８（１Ｈ，ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：５３０（ＭＨ⁺−^tＢｕ）． ＩＲ（ＫＢｒ）；ｃｍ^-1：３２９８，２９７６，１６８
９，１２５２，１０６５，６８８．

【０１８１】実施例２５：３−（２−アミノエトキシ）
−５−（（３−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル）アニ
リノ）カルボニル）ベンゾイックアシッド ３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エ
トキシ）−５−（（３−（（Ｅ）−２−（４−フェニル
−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル）ア
ニリノ）カルボニル）ベンゾイックアシッド（７６ｍ
ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍｌ）
に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温
にて１時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残留物をエ
ーテルで洗浄し、黄色板状晶として表題化合物（５８ｍ
ｇ、７５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．３６（２Ｈ），
４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３６−
７．５９（７Ｈ，ｍ），７．７２−７．８０（３Ｈ，
ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），
８．１２（２Ｈ，ｓ× ２），８．２５（１Ｈ，ｓ），
１０．５４（１Ｈ，ｓ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４８５（Ｍ⁺）．

【０１８２】実施例２６：３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−５−（（３−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル
−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル）ア
ニリノ）カルボニル）ベンゾイックアシッド （Ａ）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）エタノール エチレングリコール（４．８７ｇ、７８．５ｍｍｏ
ｌ）、イミダゾール（５．３４ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、室温下ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリルクロリド（２１ｍｌ）を加え、窒素
雰囲気下、室温にて１４．５時間攪拌した。反応液を酢
酸エチル−１規定塩酸水溶液に分配し、有機層を水、飽
和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル、３：１、ｖ／ｖ）で精製し、無色
オイルとして表題化合物（９．２９８ｇ、３９％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０７（９Ｈ，ｓ），
２．１３（１Ｈ，ｂｒ），３．６９（２Ｈ，ｂｒ），
３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．３７−
７．４６（６Ｈ，ｍ），７．６６−７．６８（４Ｈ，
ｍ）．

【０１８３】（Ｂ）５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチ
ルエステル ５−ヒドロキシイソフタル酸（１０．０ｇ、５４．９ｍ
ｍｏｌ）をトルエン−メタノール（３００ｍｌ−１００
ｍｌ）に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン
（５０ｍｌ、２．０Ｍヘキサン溶液、１００ｍｍｏｌ）
を加え、１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留
物を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウムに分配し、有
機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、無色結晶として表題化合物（６．２４
１ｇ、５９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９５（６Ｈ，ｓ ×
２），５．９６（１Ｈ，ｂｒ），７．７４（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．０Ｈｚ ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０
Ｈｚ）．

【０１８４】（Ｃ）５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ）エトキシ）イソフタル酸ジメチル
エステル （Ａ）、（Ｂ）でそれぞれ得られた２−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシ）エタノール（６．９０
ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシイソフタル酸
ジメチルエステル（４．８３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ（１１０ｍｌ）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエ
チル（４．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、トリフェニル
ホスフィン（６．０３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル、４：１、ｖ／ｖ）で精製し、無色オイルとして表題
化合物（９．７５２ｇ、８６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０５（９Ｈ，ｓ），
３．９４（６Ｈ，ｓ ×２），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝４．８８Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８８
Ｈｚ），７．３６−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６９−
７．７４（６Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
４７Ｈｚ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４６１（Ｍ⁺−ＯＭｅ），４３５
（Ｍ⁺−ｔＢｕ，ＢＰ）．

【０１８５】（Ｄ）５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ）エトキシ）イソフタル酸モノメチ
ルエステル （Ｃ）で得られた５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）エトキシ）イソフタル酸ジメチルエ
ステル（１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２
０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（８５ｍ
ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、水（２０ｍｌ）を加え、室温
で２０時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加
え、強酸性とした後に酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）で精製し、無色オイル
として表題化合物（２４１ｍｇ、２５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０８（９Ｈ，ｓ），
３．９７（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．
８９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈ
ｚ），７．３８−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．７０−
７．７３（４Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
４６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈ
ｚ）．

【０１８６】（Ｅ）３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ）エトキシ）−５−（（３−
（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル）アニリノ）カルボニ
ル）ベンゾイックアシッドメチルエステル （Ｄ）で得られた５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）エトキシ）イソフタル酸モノメチル
エステル（５９０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、３−
（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル）アニリン（３１０ｍ
ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３０ｍｌ）
に溶解し、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−オキソ−３−オキサゾ
リジニル）ホスフィン酸クロリド（３２０ｍｇ）、ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、窒素雰
囲気下室温にて１２時間攪拌した。酢酸エチルで抽出
し、この有機層を１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム、飽和食塩水の順で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧留去し、淡黄色アモルファスとして表題化合物
（８１５ｍｇ、９４％）を得た。

【０１８７】（Ｆ）３−（２−ヒドロキシエトキシ）−
５−（（３−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，
３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル）アニリ
ノ）カルボニル）ベンゾイックアシッドメチルエステル （Ｅ）で得られた３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）エトキシ）−５−（（３−（（Ｅ）
−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−
イル）−１−エテニル）アニリノ）カルボニル）ベンゾ
イックアシッドメチルエステル（７８５ｍｇ、１．１２
ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、テトラブ
チルアンモニウムフルオリド（３．０ｍｌ、１．０ＭＴ
ＨＦ溶液、３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温
にて２時間攪拌した。反応液をエーテル−１規定塩酸水
溶液に分配し、エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥後、
エーテルを減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１、ｖ／ｖ）
で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（２８７
ｍｇ、５５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８４Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，
Ｊ＝６．８４Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．００
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．２９−
７．３７（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８２Ｈｚ），７．６２−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８
８（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．３５（１
Ｈ，ｓ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４６６（Ｍ⁺、ＢＰ），４３６
（Ｍ⁺−ｔＢｕ＋１），４３５（Ｍ⁺−ｔＢｕ）．

【０１８８】（Ｇ）３−（２−ヒドロキシエトキシ）−
５−（（３−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，
３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル）アニリ
ノ）カルボニル）ベンゾイックアシッド （Ｆ）で得られた３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５
−（（３−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）−１−エテニル）アニリノ）
カルボニル）ベンゾイックアシッドメチルエステル（２
５３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（３０ｍｌ、０．
２３８Ｍ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を
１規定塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。
この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残
留物をエーテルで洗浄し、淡黄色粉末として表題化合物
（１１０ｍｇ、４５％）を得た。 Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅Ｓ・０．
５Ｈ₂Ｏ： Ｃ，６２．４６；Ｈ，５．４６；Ｎ，６．０７；Ｓ，
６．９５． ｆｏｕｎｄ： Ｃ，６２．５９；Ｈ，５．４８；Ｎ，５．７８；Ｓ，
６．５９．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ
ｅｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
４．８８Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈ
ｚ），４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ），７．
２５（１Ｈ，ｓ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，
ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．
７８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１５
（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ），１３．２５
（１Ｈ，ｂｒ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４５２（Ｍ⁺，ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ）；ｃｍ^-1：３３１１，２９６２，１７０
１，１５８９，１５４５，１４３９，１３０２，１２１
５，１０５７，６８７．

【０１８９】実施例２７：（４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−
［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］アニリノカルボニル）
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カル
ボキシリックアシッド （Ａ）（４Ｒ，５Ｒ）−５−（メトキシカルボニル）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボ
キシリックアシッド ジメチル （４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４，５−ジカルボキシレート（１．１
０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に
溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ、
５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１５分間攪拌後、１
時間半加熱還流した。冷却後、溶媒を溜去し、残渣に少
量の水を加え、エーテル洗浄、１規定塩酸水溶液にてｐ
Ｈ約１とした。酢酸エチル抽出後、飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を溜去して、無
色油状物としてジカルボン酸体を含む表題化合物（０．
７４ｇ）を得た。ＮＭＲより目的物の換算収量は０．５
０ｇ、４８．６％、ジカルボン酸は０．２４ｇ。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５３（３Ｈ，ｓ），
１．５４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．７
７−４．９１（２Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｂｒ）．

【０１９０】（Ｂ）メチル （４Ｒ，５Ｒ）−５−（３
−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾ
ール−２−イル）−１−エテニル］アニリノカルボニ
ル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
カルボキシレート ３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チア
ゾール−２−イル）−１−エテニル］アニリン（２０２
ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）
に溶解し、（Ａ）で得られた（４Ｒ，５Ｒ）−５−（メ
トキシカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−カルボキシリックアシッド（ジカルボン
酸を約１／３含む）（３３８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）
を加え、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン（４３３μ
ｌ、２．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、Ｎ，Ｎ−ビスー（２
−オキソー３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリ
ド（３１６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えて、同温で
１０分間攪拌後、室温で１３時間半攪拌した。溶媒を溜
去後、残渣に水を加え、クロロホルム抽出、１規定塩酸
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール
＝５０：１、ｖ／ｖ）にて精製し、淡黄色油状物として
表題化合物（９０ｍｇ、２５．２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．５５（３
Ｈ，ｓ），３．０６−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．８７
（３Ｈ，ｓ），４．７３−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．
８４−４．９２（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），
７．２３−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１
（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．３２（１
Ｈ，ｓ）．

【０１９１】（Ｃ）（４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−
［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］アニリノカルボニル）
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カル
ボキシリックアシッド （Ｂ）で得られたメチル （４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−
［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］アニリノカルボニル）
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カル
ボキシレート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
−メタノール（３：１、ｖ／ｖ、４ｍｌ）に溶解し、氷
冷下水酸化リチウム一水和物（９ｍｇ、０．２３ｍｍｏ
ｌ）／水（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌し
た。溶媒を溜去後、残渣に少量の水を加え、エーテル洗
浄、１規定塩酸水溶液にてｐＨ約１とし、酢酸エチル抽
出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥し、溶媒を溜去した。残渣にヘキサンを加え、粉末状
として濾取し、ヘキサンより洗浄して、淡黄色粉末とし
て表題化合物（５８ｍｇ、６７．４％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．６１（３
Ｈ，ｓ），３．０８−３．２０（１Ｈ，ｍ），４．５９
（１Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｓ），６．８５（１
Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｂｒ），７．３２−７．４
５（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５８（１Ｈ，ｍ），
７．８０（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）． ＥＩ／ＭＳ；ｍ／ｚ：４１６（Ｍ⁺）． ＦＡＢ／ＭＳ；ｍ／ｚ：４１７（ＭＨ⁺）．

【０１９２】実施例２８：（４Ｓ，５Ｓ）−５−（３−
［（４−イソプロピル−５−メチル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）メトキシ］アニリノカルボニル）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシ
リックアシッド （Ａ）エチル ４−イソプロピル−２−［（３−ニトロ
フェノキシル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カ
ルボキシレート ２−（３−ニトロフェノキシ）エタンチオアミド（７７
５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、エチル ２−クロロ−４
−メチル−３−オキソペンタノエート（６２４ｍｇ、
３．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解
し、２日間加熱還流した。反応液を放冷後、濃縮した。
析出した結晶を濾取して、表題化合物（５１９ｍｇ、４
１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｓ），７．３４（１
Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，
ｍ）．

【０１９３】（Ｂ）｛４−イソプロピル−２−［（３−
ニトロフェノキシ）メチル］−１，３−チアゾール−５
−イル｝メタノール （Ａ）で得られたエチル ４−イソプロピル−２−
［（３−ニトロフェノキシル）メチル］−１，３−チア
ゾール−５−カルボキシレート（５１９ｍｇ、１．４８
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下１．
０２Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液
（２．９６ｍｌ）を加えて、氷冷下３０分間攪拌した。
さらに１．０２Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムトル
エン溶液（５．９２ｍｌ）を加えて、１時間攪拌した。
反応液に硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出操作を行った。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、表題化合物（４５４ｍｇ、９９％）を白色結
晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｍ），４．８３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．３８（２Ｈ，ｓ），
７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），
７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８６−
７．９０（２Ｈ，ｍ）．

【０１９４】（Ｃ）［５−（クロロメチル）−４−イソ
プロピル−１，３−チアゾール−２−イル］メチル（３
−ニトロフェニル）エーテル （Ｂ）で得られた｛４−イソプロピル−２−［（３−ニ
トロフェノキシ）メチル］−１，３−チアゾール−５−
イル｝メタノール（４５４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル
（０．２１５ｍｌ）を加えて１．５時間室温にて攪拌し
た。反応液を濃縮後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物
（４７３ｍｇ、９８％）を得た。

【０１９５】（Ｄ）［４−イソプロピル−５−メチル−
１，３−チアゾール−２−イル］メチル（３−ニトロフ
ェニル）エーテル （Ｃ）で得られた［４−イソプロピル−５−メチル−
１，３−チアゾール−２−イル］メチル（３−ニトロフ
ェニル）エーテル（６０．７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）に溶解し、室温にて水素
化ホウ素ナトリウム（１７．５ｍｇ）を加え、一晩攪拌
した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽
出操作を行った。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、残留物をプレパラティブＴＬＣ（ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル、４：１、ｖ／ｖ）で精製し、表題化合
物（４４．０ｍｇ、８１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．０５（１
Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．９０
（１Ｈ，ｍ）．

【０１９６】（Ｅ）３−［（４−イソプロピル−５−メ
チル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］アニ
リン （Ｄ）で得られた［４−イソプロピル−５−メチル−
１，３−チアゾール−２−イル］メチル（３−ニトロフ
ェニル）エーテル（２５８ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）
をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、塩化第一スズ（５
８５ｍｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を放冷
した後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加
え、１５分攪拌した。続いて酢酸エチルで抽出操作を行
い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表
題化合物（３１１ｍｇ、定量的）を得た。

【０１９７】（Ｆ）（４Ｓ，５Ｓ）−５−（メトキシカ
ルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−カルボキシリックアシッド ジメチル （４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４，５−ジカルボキシレート（３．０
０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）
に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１３．７ｍ
ｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間攪拌
した。溶媒を溜去後、残渣に少量の水を加え、エーテル
洗浄し、１規定塩酸水溶液にてｐＨ約１とし、酢酸エチ
ル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥し、溶媒を溜去して、無色油状物としてジカルボ
ン酸体を含む表題化合物（２．６３ｇ、９３．７％）を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．８３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｂｒ）．

【０１９８】（Ｇ）メチル （４Ｓ，５Ｓ）−５−（３
−［（４−イソプロピル−５−メチル−１，３−チアゾ
ール−２−イル）メトキシ］アニリノカルボニル）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボ
キシレート （Ｅ）で得られた３−［（４−イソプロピル−５−メチ
ル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］アニリ
ン（１５９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
（１０ｍｌ）に溶解し、（Ｆ）で得られた（４Ｓ，５
Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシリックアシッ
ド（１８６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下ジ
イソプロピルエチルアミン（２５４μｌ、１．４６ｍｍ
ｏｌ）を滴下し、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−オキソー３−オ
キサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１８６ｍｇ、
０．７３ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間攪拌後、室
温で２０時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣に水を加
え、クロロホルム抽出、１規定塩酸水溶液、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１０：１→５：１→２：１、ｖ／ｖ）にて精
製し、淡橙色油状物として表題化合物（１３９ｍｇ、５
１．２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．５６（３
Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．１０
（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．７９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），７．１５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．

【０１９９】（Ｈ）（４Ｓ，５Ｓ）−５−（３−［（４
−イソプロピル−５−メチル−１，３−チアゾール−２
−イル）メトキシ］アニリノカルボニル）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシリック
アシッド （Ｇ）で得られたメチル （４Ｓ，５Ｓ）−５−（３−
［（４−イソプロピル−５−メチル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）メトキシ］アニリノカルボニル）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシ
レート（１３９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−メ
タノール（３：１、ｖ／ｖ、４ｍｌ）に溶解し、氷冷下
水酸化リチウム一水和物（１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏ
ｌ）／水（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１６時間攪拌
した。溶媒を溜去後、残渣に少量の水を加えエーテル洗
浄、１規定塩酸水溶液にてｐＨ約１とし、酢酸エチル抽
出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥し、溶媒を溜去した。残渣にヘキサンを加え、粉末状
として濾取し、ヘキサンより洗浄して、淡橙色粉末とし
て表題化合物（９８ｍｇ、７３．０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．１８（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４２（６Ｈ，ｓ），２．３
４（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．１０（１Ｈ，ｍ），
４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），
６．７５−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０
（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），１０．２１（１
Ｈ，ｓ），１３．２０（１Ｈ，ｂｒ）． ＥＩ／ＭＳ；ｍ／ｚ：４３４（Ｍ⁺）． ＦＡＢ／ＭＳ；ｍ／ｚ：４３５（ＭＨ⁺）．

【０２００】実施例２９：（１Ｒ^*，２Ｒ^*）−２−（３
−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾ
ール−２−イル）−１−エテニル）アニリノカルボニ
ル）シクロヘキサン−１−カルボキシリックアシッド （Ａ）トランス−シクロヘキサン−１，２−ジカルボン
酸無水物 トランス−シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシリッ
クアシッド（５．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を無水酢
酸（１０ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。反応液
をトルエン、エーテル共沸により減圧濃縮し、残渣にエ
ーテルを加え濾取し、無色結晶として表題化合物を
（３．８２ｇ、８５％）得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ₆）δ：１．２２−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４
７−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２
Ｈ，ｍ），２．２８−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５４
−２．６３（２Ｈ，ｍ）．

【０２０１】（Ｂ）（１Ｒ^*，２Ｒ^*）−２−（３−
（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル）アニリノカルボニル）
シクロヘキサン−１−カルボキシリックアシッド ３−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チア
ゾール−２−イル）−１−エテニル）アニリン（１００
ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液
に、（Ａ）で得られたトランス−シクロヘキサン−１，
２−ジカルボン酸無水物（６３．１ｍｇ、０．４０９ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間攪拌した。溶媒を
エーテル共沸により減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え
濾取し、淡黄色結晶として表題化合物を（１２７ｍｇ、
７８％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２０−１．３９
（２Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），１．７６（２Ｈ，ｂｒ），１．９０−２．０５
（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．
０４（１ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２４
（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．
４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，
ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１２．０６（１Ｈ，
ｓ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３９８（Ｍ⁺）

【０２０２】実施例３０：（１Ｓ^*，２Ｒ^*）−２−（３
−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾ
ール−２−イル）−１−エテニル）アニリノカルボニ
ル）シクロヘキサン−１−カルボキシリックアシッド ３−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チア
ゾール−２−イル）−１−エテニル）アニリン（１００
ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液
に、シス−シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸無水
物（６３．１ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を加え、室温
にて２．５時間攪拌した。溶媒をエーテル共沸により減
圧濃縮し、残渣にエーテルを加え濾取し、淡黄色結晶と
して表題化合物を（１２０ｍｇ、７３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２１−１．４７
（３Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），１．６０−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．９７−
２．１８（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６５（１Ｈ，
ｍ），２．９３−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０４（１
Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２４（１
Ｈ，ｓ），７．２８−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．４６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，
ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，
ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３９９（ＭＨ⁺）．

【０２０３】実施例３１：（１Ｓ^*，２Ｒ^*）−２−（３
（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル）アニリノカルボニル）
シクロプロパン−１−カルボキシリックアシッド （Ａ）メチル （１Ｓ^*，２Ｒ^*）２−クロロカルボニル
シクロプロパン−１−カルボキシレート （１Ｒ^*，２Ｓ^*）−２−（メトキシカルボニル）シクロ
プロパン−１−カルボキシリックアシッド（２１５ｍ
ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液
に、０℃にてＤＭＦ（１滴）、塩化オキザリル（１４３
ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２時間攪拌
した。反応液ををクロロホルム共沸により減圧濃縮し、
無色油状物として未精製の表題化合物（２４１ｍｇ）を
得た。

【０２０４】（Ｂ）メチル （１Ｓ^*，２Ｒ^*）−２−
（３（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チア
ゾール−２−イル）−１−エテニル）アニリノカルボニ
ル）シクロプロパン−１−カルボキシレート ３−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チア
ゾール−２−イル）−１−エテニル］アニリン（１８２
ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）
溶液に、０℃にてトリエチルアミン（２０８ｍＬ、１．
４９ｍｍｏｌ）、（Ａ）で得られたメチル （１Ｓ^*，
２Ｒ^*）２−クロロカルボニルシクロプロパン−１−カ
ルボキシレート（１２８ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍ
Ｌ）溶液を加えた。室温にて１８時間攪拌した後、１規
定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄
し、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル、１：１、ｖ／ｖ）にて精製し、淡黄色油状物と
して表題化合物を（１８０ｍｇ、６５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．４２−１．５０（１Ｈ，ｍ），
１．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．２Ｈｚ），
２．１０−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｓ
ｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，
ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３１（４
Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．７０（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｂｒ）．

【０２０５】（Ｃ）（１Ｓ^*，２Ｒ^*）−２−（３
（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル）アニリノカルボニル）
シクロプロパン−１−カルボキシリックアシッド （Ｂ）で得られたメチル （１Ｓ^*，２Ｒ^*）−２−（３
（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル）アニリノカルボニル）
シクロプロパン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、
０．４８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）−メタノール
（１ｍＬ）溶液に、０℃にて水酸化リチウム・一水和物
（２０．３ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を加え、室温に
て１．５時間攪拌した。再び０℃にて水酸化リチウム・
一水和物（１０．２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮、残渣
を水にて希釈し、エーテルにて洗浄した。水層を５％ク
エン酸水溶液にて酸性とし、酢酸エチルにて抽出、有機
層を１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
にて洗浄した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を
合わせて、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウムにて乾燥、減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え
て濾取し、白色固体として表題化合物を（５１．０ｍ
ｇ、３０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２０（１Ｈ，ｂ
ｒ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４
１（１Ｈ，ｂｒ），１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３４（４
Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．８２（１Ｈ，ｂｒ），１１．６８（１Ｈ，ｂｒ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３５６（Ｍ⁺）．

【０２０６】実施例３２：２−（２−｛２，４−ジフル
オロ−５−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール
−２−イル）メトキシ］アニリノ｝−２−オキソエチ
ル）ベンゾイックアシッド （Ａ）２−［（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェノ
キシ）メチル］−４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル ２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェノール（Ａｋａｍ
ａ等、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１４４７，（１９９７））
（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシメ
チル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール（１９８
ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解
し、トリフェニルホスフィン（３８９ｍｇ）を加えた
後、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２３４ｍ
ｌ）をアルゴン雰囲気下加え、室温にて２時間攪拌し
た。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、１０：１、
ｖ／ｖ）で精製し、白色結晶として表題化合物（３１３
ｍｇ、８７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｍ），５．４４（２
Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）．

【０２０７】（Ｂ）２，４−ジフルオロ−５−［（４−
イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキ
シ］アニリン （Ａ）で得られた２−［（２，４−ジフルオロ−５−ニ
トロフェノキシ）メチル］−４−イソプロピル−１，３
−チアゾール（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を酢酸
エチル（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素
（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、４０℃で一晩攪
拌した。触媒を濾過し、母液を減圧濃縮して、得られた
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル、４：１、ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物
（３９６ｍｇ、８７％）を得た。

【０２０８】（Ｃ）２−（２−｛２，４−ジフルオロ−
５−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−
イル）メトキシ］アニリノ｝−２−オキソエチル）ベン
ゾイックアシッド （Ｂ）で得られた２，４−ジフルオロ−５−［（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキ
シ］アニリン（３９６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と無水
ホモフタル酸（２２５ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に
溶解し、１時間加熱還流した。無水ホモフタル酸（９０
ｍｇ）をさらに加え、１２時間加熱還流した。析出した
固体を濾取し、白色固体として表題化合物（３８３ｍ
ｇ、６２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２１（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｍ），４．１
２（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．３０（１
Ｈ，ｓ），７.３５−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５２
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，
ｍ），９．８９（１Ｈ，ｓ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４４６（Ｍ⁺）

【０２０９】実施例３４：２−（２−｛２−クロロ−５
−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）メトキシ］アニリノ｝−２−オキソエチル）ニコチ
ニックアシッド （Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−エトキシ−２−オ
キソエチル）ニコチネート ２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ニコチニック
アシッド（Ａｍｅｓ等Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ
ｉｎ１，７０５，（１９７２））（８００ｍｇ、３．８
２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶解し、８０℃
にて攪拌下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルアセタール（３．６６ｍｌ）をゆっくり滴下
した。８０℃で１．５時間攪拌した後、さらにＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール
（０．９１５ｍｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応液
を放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール、１００：
１、ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（７３６ｍｇ、７３
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．５８（９Ｈ，ｓ），４．１８（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｓ），
７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ），
８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），
８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ）．

【０２１０】（Ｂ）２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−２−ピリジル］アセチックアシッド （Ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−エトキ
シ−２−オキソエチル）ニコチネート（７３６ｍｇ，
２．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−メタノール−水の混合溶
媒（１７ｍｌ，１０：５：２，ｖ／ｖ）に溶解し、水酸
化リチウム１水和物（１２８ｍｇ）を加えて、室温で一
晩攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液で中和し、
酢酸エチルで抽出操作を行い、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色結晶として
（５１６ｍｇ，７８％）を得た。

【０２１１】（Ｃ）２−［（４−クロロ−３−ニトロフ
ェノキシ）メチル］−４−イソプロピル−１，３−チア
ゾール ４−クロロ−３−ニトロフェノール（５００ｍｇ，２．
８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（７９
６ｍｇ）、２−クロロメチル−４−イソプロピル−１，
３−チアゾール（５５７ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌
した。反応液を減圧濃縮して、得られた残渣を酢酸エチ
ルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、１２：
１、ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（７６７ｍｇ、８５
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｍ），５．３７（２
Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ）．

【０２１２】（Ｄ）２−クロロ−５−［（４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］アニ
リン （Ｃ）で得られた２−［（４−クロロ−３−ニトロフェ
ノキシ）メチル］−４−イソプロピル−１，３−チアゾ
ール（７６７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をエタノール
（１５ｍｌ）に溶解し、塩化第一スズ（１６２８ｍｇ）
を加え、一晩加熱還流した。反応液を放冷した後、５Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、１５分攪
拌した。続いて酢酸エチルで抽出操作を行い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（６
４７ｍｇ、９３％）を得た。

【０２１３】（Ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−｛２
−クロロ−５−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾ
ール−２−イル）メトキシ］アニリノ｝−２−オキソエ
チル）ニコチネート （Ｄ）で得られた２−クロロ−５−［（４−イソプロピ
ル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］アニリ
ン（１１０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）と（Ｂ）で得ら
れた２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−ピリジル］アセチックアシッド（１０１ｍｇ、０．４
２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、ジ
イソプロピルエチルアミン（０．１０１ｍｌ）とＮ，Ｎ
−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィ
ン酸クロリド（１２８ｍｇ）を加えて、室温にて一晩攪
拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２５３ｍ
ｌ）とＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル）ホスフィン酸クロリド（３２０ｍｇ）をさらに加え
て、一晩攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル、５：１、ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（７
１．５ｍｇ、３７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．６２（９Ｈ，ｓ），３．１０（１
Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，
ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈ
ｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，
４．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，
１．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ），８．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈ
ｚ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．

【０２１４】（Ｆ）２−（２−｛２−クロロ−５−
［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）メトキシ］アニリノ｝−２−オキソエチル）ニコチ
ニックアシッド （Ｅ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−｛２−
クロロ−５−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）メトキシ］アニリノ｝−２−オキソエチ
ル）ニコチネート（７１．５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏ
ｌ）をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ
酢酸（１ｍｌ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、析
出晶を濾取、乾燥し、白色粉末として表題化合物（４
６．３ｍｇ、４８％）を二トリフルオロ酢酸塩として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２３（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｍ），４．３
６（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．２９（１
Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），
７．６２（１Ｈ，ｂｒ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），９．７４（１Ｈ，ｓ）．

【０２１５】実施例３５：Ｎ¹−３−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］フェニル−２−（２−［（トリフルオ
ロメチル）スルホニル］アミノフェニル）アセトアミド （Ａ）メチル ２−（２−ニトロフェニル）アセテート ２−（２−ニトロフェニル）アセティックアシッド
（５．０６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０
０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（５ｍｌ）を滴下し、１６時
間加熱還流した。溶媒を溜去後、残渣に水を加え、酢酸
エチル抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶
媒を溜去して、淡橙色油状物として表題化合物（５．３
７ｇ、９９．０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．７２（３Ｈ，ｓ），
４．０３（２Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），７．４４−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５７
−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ）．

【０２１６】（Ｂ）メチル ２−（２−アミノフェニ
ル）アセテート （Ａ）で得られたメチル ２−（２−ニトロフェニル）
アセテート（１．６９ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素
（０．１７ｇ）を懸濁させ、水素雰囲気下（1気圧）、
室温で１９時間攪拌した。触媒を濾去後、メタノールで
洗いこみ、溶媒を溜去して、淡橙色油状物として表題化
合物（１．３３ｇ、９３．０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．５７（２Ｈ，ｓ），
３．６８（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｂｒ），６．
６７−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１２（２
Ｈ，ｍ）．

【０２１７】（Ｃ）メチル ２−（２−［（トリフルオ
ロメチル）スルホニル］アミノフェニル）アセテート （Ｂ）で得られたメチル ２−（２−アミノフェニル）
アセテート（１．３２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン
（１．２３ｍｌ、８．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、トリフ
ルオロ酢酸無水物（１．３４ｍｌ、７．９９ｍｍｏｌ）
をゆっくり滴下した。同温で１５分間攪拌後、反応液に
水を加え、有機層を分取、１０％クエン酸水溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去して、
淡橙色油状物として表題化合物（１．４１ｇ、５９．４
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．７５（２Ｈ，ｓ），
３．７７（３Ｈ，ｓ），７．１７−７．４５（３Ｈ，
ｍ），７．４８−７．６５（１Ｈ，ｍ）．

【０２１８】（Ｄ）２−（２−［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］アミノフェニル）アセティックアシッ
ド （Ｃ）で得られたメチル ２−（２−［（トリフルオロ
メチル）スルホニル］アミノフェニル）アセテート
（１．４１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−メタノー
ル（３：１、ｖ／ｖ、８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水酸
化リチウム一水和物（２１８ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）
／水（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３時間攪拌し
た。氷冷下水酸化リチウム一水和物（２１８ｍｇ、５．
２２ｍｍｏｌ）／水（２０ｍｌ）溶液を追加し、室温で
１７時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣に少量の水を加
え、エーテル洗浄、１規定塩酸水溶液にてｐＨ約１と
し、酢酸エチル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去して、淡橙色油状物
として表題化合物（１．３５ｇ、定量的）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．７９（２Ｈ，ｓ），
５．６１（１Ｈ，ｂｒ），７．２３−７．４６（３Ｈ，
ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５
０（１Ｈ，ｂｒ）．

【０２１９】（Ｅ）Ｎ¹−３−［（Ｅ）−２−（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エ
テニル］フェニル−２−（２−［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］アミノフェニル）アセトアミド （Ｄ）で得られた２−（２−［（トリフルオロメチル）
スルホニル］アミノフェニル）アセティックアシッド
（５１５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）に氷冷下塩化チオニ
ル（６６３ｍｌ、９．０９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で
１０分間攪拌後、室温で３０分間攪拌した。溶媒を溜去
後、残渣を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下
３−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チア
ゾール−２−イル）−１−エテニル）アニリン（２２２
ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（１０ｍｌ）
溶液およびトリエチルアミン（１．２７ｍｌ、９．０９
ｍｍｏｌ）を滴下し、ジメチルアミノピリジン（２２２
ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。同温で３０分間攪
拌後、室温で２０時間攪拌し、溶媒を溜去した。残渣に
水を加え、クロロホルム抽出、１規定塩酸水溶液、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム→クロロホルム：メタノール＝５０：１、ｖ
／ｖ）にて精製し、溶媒を溜去後、残渣にヘキサンを加
えて粉末状として濾取し、ヘキサンより洗浄して、淡橙
色粉末として表題化合物（９８ｍｇ、２１．２％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２６（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９７−３．０９（１Ｈ，
ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．４４（１
０Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．９２（１Ｈ，ｂｒ），１０．４１（１Ｈ，ｂｒ）． ＥＩ／ＭＳ；ｍ／ｚ：５０９（Ｍ⁺）． ＦＡＢ／ＭＳ；ｍ／ｚ：５１０（ＭＨ⁺）．

【０２２０】実施例３６：１−ベンジル−４−（（３−
（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル）アニリノ）カルボニ
ル）−１Ｈ−３−ピロールカルボキシリックアシッド （Ａ）ジメチル １−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−３，４−ピロールジカルボキシレート Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−［（１，１，
１−トリメチルシリル）メチル］アミン（８０３．７ｍ
ｇ）およびジメチル アセチレンジカルボキシレート
（０．３５３ｍｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）
に、室温にてトリフルオロ酢酸（２２μｌ）を加え、同
温にて一晩攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥。溶媒を減圧留去して得られた
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝９９．５：０．５、ｖ／ｖ）で精製
し、ジメチル１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
３，４−ピロールジカルボキシレート（５３６．９ｍ
ｇ、６８％）を黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．７７（６Ｈ，ｓ），
３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８３（４Ｈ，ｓ），７．３
２−７．３４（５Ｈ，ｍ）．

【０２２１】（Ｂ）１−ベンジル−４−（メトキシカル
ボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−３−ピロールカル
ボキシリックアシッド ジメチル １−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
３，４−ピロールジカルボキシレート（１４８ｍｇ）の
メタノール溶液（３ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（０．５３９ｍｌ）を加え、同温にて２．
５時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物に１規
定塩酸（０．５３９ｍｌ）を加えた後、トルエンを加え
減圧留去した。得られた残留物にクロロホルムおよび無
水硫酸ナトリウムを加え、不溶物をろ去した。溶媒を留
去して１−ベンジル−４−（メトキシカルボニル）−
２，５−ジヒドロ−１Ｈ−３−ピロールカルボキシリッ
クアシッド（１１９．５ｍｇ、８５％）を淡黄色固形物
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．７９（２Ｈ，ｓ），
３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９２（２Ｈ，
ｍ），３．９５−４．００（２Ｈ，ｍ），７．２０−
７．４０（５Ｈ，ｍ）．

【０２２２】（Ｃ）メチル １−ベンジル−４−（３−
［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］アニリノカルボニル）
−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−３−ピロールカルボキシレ
ート １−ベンジル−４−（メトキシカルボニル）−２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−３−ピロールカルボキシリックアシッ
ド（１１７．４ｍｇ）および３−［（Ｅ）−２−（４−
イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−
エテニル］アニリン（１２０．８ｍｇ）の塩化メチレン
溶液（５ｍｌ）に、室温にてジシクロヘキシルカルボジ
イミド（１０２．０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン（６０．４ｍｇ）を加え、同温にて一晩攪拌
した。不溶物をろ去後、溶媒を留去して得られた残留物
を酢酸エチルに溶解し、不溶物をろ去した。溶媒を留去
して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、ｖ／ｖ）で精製し、
メチル １−ベンジル−４−（３−［（Ｅ）−２−（４
−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１
−エテニル］アニリノカルボニル）−２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−３−ピロールカルボキシレート（１０７．１ｍ
ｇ、４９％）を黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．０５−３．２０（１Ｈ，ｍ），
３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２０−７．４０（９Ｈ，
ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８
５（１Ｈ，ｓ），１１．６５（１Ｈ，ｓ）．

【０２２３】（Ｄ）１−ベンジル−４−（（３−
（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル）アニリノ）カルボニ
ル）−１Ｈ−３−ピロールカルボキシリックアシッド メチル １−ベンジル−４−（３−［（Ｅ）−２−（４
−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１
−エテニル］アニリノカルボニル）−２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−３−ピロールカルボキシレート（１０６．７ｍ
ｇ）のメタノール（２ｍｌ）−ＴＨＦ（１ｍｌ）混合溶
液に、室温にて水酸化リチウム１水和物（９．６ｍｇ）
の水溶液（０．３ｍｌ）を加え、同温にて７時間攪拌し
た。さらに水酸化リチウム１水和物（９．２ｍｇ）の水
溶液（０．５ｍｌ）を加え、同温にて１６時間攪拌した
後、水酸化リチウム１水和物（４．６ｍｇ）の水溶液
（０．３ｍｌ）を加え、同温にて一晩攪拌した。溶媒を
留去して得られた残留物に１Ｎ塩酸（０．５５８ｍｌ）
を加え、析出した固形物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝９６：４→９２：８、
ｖ／ｖ）で精製し、１−ベンジル−４−（（３−
（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル）アニリノ）カルボニ
ル）−１Ｈ−３−ピロールカルボキシリックアシッド
（３２．３ｍｇ、３１％）を無色固形物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，quint，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．２４（１
Ｈ，ｓ），７．３０−７．４５（９Ｈ，ｍ），７．５８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５−７．７５
（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４７２（ＭＨ⁺）． 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・０．４Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，５．４３；Ｎ，８．７８． 実測値：Ｃ，６７．９１；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．４７．

【０２２４】実施例３７：４−（（３−（（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル）アニリノ）カルボニル）−３−フロイ
ックアシッド （Ａ）４−（メトキシカルボニル）−３−フロイックア
シッド 市販のジメチル ３，４−フランジカルボキシレート
（５０４．１ｍｇ）のメタノール溶液（３ｍｌ）に、室
温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０１ｍｌ）を
加え、同温にて３時間攪拌した。溶媒を留去して得られ
た残留物に水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。
水層を１Ｎ塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルにて抽出
にた。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して
４−（メトキシカルボニル）−３−フロイックアシッド
（３７９．８ｍｇ、８２％）を無色固形物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），
８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．

【０２２５】（Ｂ）メチル ４−（３−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］アニリノカルボニル）−３−フロエー
ト ４−（メトキシカルボニル）−３−フロイックアシッド
（１０１．１ｍｇ）および３−［（Ｅ）−２−（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エ
テニル］アニリン（１３２．０ｍｇ）の塩化メチレン溶
液（５ｍｌ）に、室温にてジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（１２２．６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン（７２．６ｍｇ）を加え、同温にて１８時間攪
拌した。不溶物をろ去後、溶媒を留去して得られた残留
物を酢酸エチルに溶解し、不溶物をろ去した。溶媒を留
去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９９：
１、ｖ／ｖ）で精製し、メチル４−（３−［（Ｅ）−２
−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）−１−エテニル］アニリノカルボニル）−３−フロ
エート（１６５．３ｍｇ、７７％）を淡黄色固形物とし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，quint，Ｊ＝６．８
Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，
ｓ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３０−
７．４０（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ）．

【０２２６】（Ｃ）４−（（３−（（Ｅ）−２−（４−
イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−
エテニル）アニリノ）カルボニル）−３−フロイックア
シッドメチル ４−（３−［（Ｅ）−２−（４−イソプ
ロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニ
ル］アニリノカルボニル）−３−フロエート（１６２．
１ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）−ＴＨＦ（１．５ｍ
ｌ）混合溶液に、室温にて水酸化リチウム１水和物（１
９．３ｍｇ）の水溶液（０．６ｍｌ）を加え、同温にて
２時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物に１Ｎ
塩酸（０．４６ｍｌ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液にて中和後、クロロホルムならびに酢酸エチルにて
抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去
して得られた残留物をジエチルエーテルを用いてろ取
し、４−（（３−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル）アニ
リノ）カルボニル）−３−フロイックアシッド（１１
６．１ｍｇ、７４％）を無色固形物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，quint，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．
４５（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．２０−８．３５（２
Ｈ，ｍ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３８３（ＭＨ⁺）． 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ・Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．０３；Ｎ，７．００． 実測値：Ｃ，６０．２６；Ｈ，４．６８；Ｎ，６．８８．

【０２２７】実施例３８：３−（（３−（（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル）アニリノ）カルボニル）−５−メチル
−４−イソキサゾールカルボキシリックアシッド （Ａ）４−（ｔｅｒｔ−ブチル） ３−エチル ５−メ
チル−３，４−イソキサゾールジカルボキシレート ｔｅｒｔ−ブチル アセトアセテート（５００．０ｍ
ｇ）およびエチル シアノホルメート（０．３７５ｍ
ｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）に、窒素気流下室
温にてジンク アセチルアセトネート（１６．７ｍｇ）
を加え、同温にて３日間攪拌した。溶媒を留去して得ら
れた残留物に酢酸エチルを加え、不溶物をセライトろ
過。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム）で精製し、得られたエナ
ミンのクロロホルム溶液（６ｍｌ）にヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（１１３．８ｍｇ）ならびにトリエチルアミン
（０．２２８ｍｌ）を加え、室温窒素気流下１５時間攪
拌した。反応液に５％クエン酸水溶液を加えクロロホル
ムにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル） ３−エチル
５−メチル−３，４−イソキサゾールジカルボキシレー
ト（２４２．０ｍｇ、３０％）を淡黄色油状物として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．５４（９Ｈ，ｓ），２．６７（３
Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．

【０２２８】（Ｂ）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−５−メチル−３−イソキサゾールカルボキシリッ
クアシッド ４−（ｔｅｒｔ−ブチル） ３−エチル ５−メチル−
３，４−イソキサゾールジカルボキシレート（１２５．
４ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）に、室温にて水酸化リ
チウム１水和物（９．６ｍｇ）の水溶液（０．３ｍｌ）
を加え、同温にて７時間攪拌した。さらに水酸化リチウ
ム１水和物（２２．７ｍｇ）の水溶液（０．５ｍｌ）を
加え、同温にて１．５時間攪拌した。溶媒を留去して得
られた残留物に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチル
にて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
留去して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５
−メチル−３−イソキサゾールカルボキシリックアシッ
ド（８６．７ｍｇ、７８％）を黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），
２．３１（３Ｈ，ｓ）．

【０２２９】（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−
［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］アニリノカルボニル）
−５−メチル−４−イソキサゾールカルボキシレート ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−
３−イソキサゾールカルボキシリックアシッド（８６．
７ｍｇ）および３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル
−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］ア
ニリン（９３．２ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）およ
びＤＭＦ（０．３ｍｌ）の混合溶液に、室温にてジシク
ロヘキシルカルボジイミド（８６．６ｍｇ）およびＮ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５１．３ｍｇ）を加え、
同温にて２日間攪拌した。溶媒を留去して得られた残留
物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水にて洗浄
した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して
得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝８５：１５、ｖ／ｖ）で精製し、ｔ
ｅｒｔ−ブチル ３−（３−［（Ｅ）−２−（４−イソ
プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテ
ニル］アニリノカルボニル）−５−メチル−４−イソキ
サゾールカルボキシレート（１６．３ｍｇ、９％）を淡
黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．６９（９Ｈ，ｓ），２．５２（３
Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８，０．５
Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４５
（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１
２．０５（１Ｈ，ｓ）．

【０２３０】（Ｄ）３−（（３−（（Ｅ）−２−（４−
イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−
エテニル）アニリノ）カルボニル）−５−メチル−４−
イソキサゾールカルボキシリックアシッド ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−［（Ｅ）−２−（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エ
テニル］アニリノカルボニル）−５−メチル−４−イソ
キサゾールカルボキシレート（１６．３ｍｇ）のジオキ
サン溶液（０．５ｍｌ）に、室温にて４Ｎ塩酸−ジオキ
サン溶液（１ｍｌ）を加え、同温にて４．５時間攪拌し
た。溶媒を留去して得られた残留物にジオキサンを加
え、溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを用いてろ取
し、３−（（３−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル）アニ
リノ）カルボニル）−５−メチル−４−イソキサゾール
カルボキシリックアシッド（７．６ｍｇ、４９％）を褐
色固形物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．０
５（１Ｈ，quint，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２７（１
Ｈ，ｓ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５０
−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），１
１．４４（１Ｈ，ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３９８（ＭＨ⁺）．

【０２３１】実施例３９：４−（（３−（（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル）アニリノ）カルボニル）−５−メチル
−３−イソキサゾールカルボキシリックアシッド （Ａ）３−（エトキシカルボニル）−５−メチル−４−
イソキサゾールカルボキシリックアシッド 実施例３８（Ａ）で合成した４−（ｔｅｒｔ−ブチル）
３−エチル ５−メチル−３，４−イソキサゾールジ
カルボキシレート（１２１．５ｍｇ）の塩化メチレン溶
液（１．５ｍｌ）に、氷冷下トリフルオロ酢酸（１．５
ｍｌ）を加え、同温にて２時間攪拌した。溶媒を留去し
て得られた残留物に水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液にて中和した。５％クエン酸水溶液を加え、塩析下
酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を留去して３−（エトキシカルボニル）−５−
メチル−４−イソキサゾールカルボキシリックアシッド
（７４．０ｍｇ、７８％）を黄色アモルファスとして得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃―ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．４２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７４（３Ｈ，
ｓ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

【０２３２】（Ｂ）エチル ４−（（３−（（Ｅ）−２
−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）−１−エテニル）アニリノ）カルボニル）−５−メ
チル−３−イソキサゾールカルボキシレート ３−（エトキシカルボニル）−５−メチル−４−イソキ
サゾールカルボキシリックアシッド（７４．０ｍｇ）お
よび３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−
チアゾール−２−イル）−１−エテニル］アニリン（９
０．８ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）およびＤＭＦ
（０．５ｍｌ）の混合溶液に、室温にてジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（８４．３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン（４９．９ｍｇ）を加え、同温にて
２日間攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物を酢酸
エチルに溶解し、水および飽和食塩水にて洗浄した。無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝８５：１５、ｖ／ｖ）で精製し、エチル４−
（（３−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−
チアゾール−２−イル）−１−エテニル）アニリノ）カ
ルボニル）−５−メチル−３−イソキサゾールカルボキ
シレート（７６．０ｍｇ、４８％）を無色固形物として
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，quin
t，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．４０
（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１
１．１５（１Ｈ，ｓ）．

【０２３３】（Ｃ）４−（（３−（（Ｅ）−２−（４−
イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−
エテニル）アニリノ）カルボニル）−５−メチル−３−
イソキサゾールカルボキシリックアシッド エチル ４−（（３−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピ
ル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル）
アニリノ）カルボニル）−５−メチル−３−イソキサゾ
ールカルボキシレート（７６．０ｍｇ）のメタノール
（１ｍｌ）−ＴＨＦ（１．５ｍｌ）混合溶液に、室温に
て水酸化リチウム１水和物（８．３ｍｇ）の水溶液
（０．５ｍｌ）を加え、同温にて２時間攪拌した。１Ｎ
塩酸（０．１ｍｌ）を加えた後、溶媒を留去して得られ
た残留物にクロロホルムおよび無水硫酸ナトリウムを加
え、不溶物をろ取。得られた不溶物に水ならびに１Ｎ塩
酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をジエチ
ルエーテルを用いてろ取し、４−（（３−（（Ｅ）−２
−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）−１−エテニル）アニリノ）カルボニル）−５−メ
チル−３−イソキサゾールカルボキシリックアシッド
（４２．９ｍｇ、６０％）を黄色固形物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．０
５（１Ｈ，quint，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２５（１
Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．５６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，
ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３９８（ＭＨ⁺）． 要再測定 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ・１ＨＣｌとして）： 計算値：Ｃ，５４．２３；Ｈ，４，７８；Ｎ，９．４９． 実測値：Ｃ，５３．９７；Ｈ，４．７１；Ｎ，９．１４．

【０２３４】実施例４０：２−（２−（３−（（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキ
シ）ベンジルアミノ）−２−オクソエチル）ベンゾイッ
クアシッド （Ａ）メチル ２―（３−ヒドロキシフェニル）アセテ
ート ２−（３−ヒドロキシフェニル）アセティックアシッド
（２．５０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍ
Ｌ）−メタノール（１０ｍＬ）溶液に、０℃にてトリメ
チルシリルジアゾメタン（２．０Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎ
ｅ、８．２２ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温に
て３０分間攪拌した。さらに０℃にてトリメチルシリル
ジアゾメタン（２．０Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ， ４．
１１ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分
間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム(クロロホルム−
メタノール、１０：１、ｖ／ｖ）および（ヘキサン(ヘ
キサン−酢酸エチル、１０：１(５：１、ｖ／ｖ）にて
精製し、無色油状物として表題化合物を（２．７０ｇ、
９９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．５８（２Ｈ，ｓ），
３．７０（３Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｂｒ），６．
７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．１Ｈｚ），６．７
７（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈ
ｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．

【０２３５】（Ｂ）メチル ３−（（４−イソプロピル
−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）フェニル
アセテート （Ａ）で得られたメチル ２―（３−ヒドロキシフェニ
ル）アセテート（２．７０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
メタノール（２．５６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびト
リフェニルホスフィン（４．２７ｇ、１６．３ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−１５℃にてアゾジ
カルボン酸ジエチル（２．５６ｍＬ、１６．３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温にて３．５時間攪拌した後、溶媒を
トルエン共沸により減圧濃縮した。残渣にトルエンを加
え、不溶物を濾別し、トルエンにて洗浄した。濾液と洗
液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン(ヘキサン−酢酸エチル、１
０：１(４：１、ｖ／ｖ）にて精製し、無色油状物とし
て表題化合物を（３．７８ｇ、７６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．６９（３
Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９４
（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）．

【０２３６】（Ｃ）３−（（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）メトキシ）フェニルアセティ
ックアシッド （Ｂ）で得られたメチル ３−（（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）フェニルア
セテート（３．７８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（３０ｍＬ）−メタノール（１０ｍＬ）溶液に、０℃に
て水酸化リチウム・一水和物（５２０ｍｇ、１２．４ｍ
ｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を加え、室温にて１．５
時間攪拌した。さらに０℃にて水酸化リチウム・一水和
物（２６０ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて
２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を１規定水酸
化ナトリウム水溶液にて希釈し、エーテルにて洗浄し
た。水層を１規定塩酸水溶液にて酸性とし、酢酸エチル
にて抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し
た。水層をクロロホルムで抽出し有機層を合わせて硫酸
マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮し、白色固体として表
題化合物を（２．３４ｇ、６５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２５（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅ
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），５．３
６（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），６．９３−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），１
２．３２（１Ｈ，ｂｒ）．

【０２３７】（Ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−３−（（４
−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メト
キシ）ベンジルカーバメート （Ｃ）で得られた３−（（４−イソプロピル−１，３−
チアゾール−２−イル）メトキシ）フェニルアセティッ
クアシッド（１．００ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のｔｅｒ
ｔ−ブタノール（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン
（５７４ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸
アジド（８１４ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、１
５．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
(クロロホルム−メタノール、９９：１、ｖ／ｖ）およ
び（ヘキサン−酢酸エチル、６：１(５：１、ｖ／ｖ）
にて精製し、無色油状物として表題化合物を（２０３ｍ
ｇ、１６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），３．１１（１
Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ），
５．３３（２Ｈ，ｓ），６．８８−６．９４（４Ｈ，
ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．

【０２３８】（Ｅ）３−（（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）メトキシ）ベンジルアミン （Ｄ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−３−（（４−
イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキ
シ）ベンジルカーバメート（２０３ｍｇ、０．５６１ｍ
ｍｏｌ）に０℃にて４規定塩酸−ジオキサン（５ｍＬ）
を加えた、混和しないのでメタノール（１ｍＬ）を加
え、室温にて１５分間攪拌した。溶媒をクロロホルム共
沸により減圧濃縮、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液にて希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮し、淡黄色油状物と
して表題化合物を（１５２ｍｇ、定量的）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｂｒ），３．１１
（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８４
（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．
８９（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ），７．２６（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ）．

【０２３９】（Ｆ）２−（２−（３−（（４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）ベン
ジルアミノ）−２−オクソエチル）ベンゾイックアシッ
ド （Ｅ）３−（（４−イソプロピル−１，３−チアゾール
−２−イル）メトキシ）ベンジルアミン（５２．１ｍ
ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液
に、ホモフタル酸無水物（３２．２ｍｇ、０．１９９ｍ
ｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。析出した固体を
濾取、トルエンにて洗浄し、白色結晶として表題化合物
を（６３．３ｍｇ、７５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２５（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅ
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．２
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，
ｓ），６．８８−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．２４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３０−７．３８（３
Ｈ，ｍ），７．４７−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．８４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３７−８．４０
（１Ｈ，ｍ），１２．８９（１Ｈ，ｂｒ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４２４（Ｍ⁺）．

【０２４０】実施例４１：３−（３−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−エチル］フェノキシメチル）ベンゾイックアシッド （Ａ）３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］フェノール 実施例１５（Ｅ）で得られたジエチル ［（４−イソプ
ロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ホス
ホネートと３−ヒドロキシベンズアルデヒドを実施例１
５（Ｆ）と同様に処理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅ
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７９−６．８２（２Ｈ，
ｍ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２
９（１Ｈ，ｓ）．

【０２４１】（Ｂ）３−（３−［（Ｅ）−２−（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エ
テニル］フェノキシメチル）ベンゾニトリル （Ａ）で得られた３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピ
ル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］
フェノール（２２１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、セシウムカーボネー
ト（５８８ｍｇ）を加え、２０分間攪拌した。２−ブロ
モメチルベンゾニトリル（１９５ｍｇ）を加え、１６時
間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水に分配し、飽和食
塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、油状物として表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。本
化合物は精製せず次の反応に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅ
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．８
２（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），７．３１（３Ｈ，ｍ），７．５１（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
７．７６（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳ＋）；ｍ／ｚ：３６１（ＭＨ⁺）．

【０２４２】（Ｃ）３−（３−［（Ｅ）−２−（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−エチ
ル］フェノキシメチル）ベンゾイックアシッド （Ｂ）で得られた３−（３−［（Ｅ）−２−（４−イソ
プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテ
ニル］フェノキシメチル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ）
をエタノール（１ｍＬ）、２規定水酸化ナトリウム水溶
液（１ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。反応液を
冷却後、１規定塩酸で反応液を酸性とし酢酸エチルで抽
出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：
メタノール、９９：１、ｖ／ｖ）で精製し、白色粉末と
して表題化合物（１４ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．３４（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐ
ｌｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），
６．１８（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４
（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．０
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，
ｓ）． ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：３７８（Ｍ⁺−１）．

【０２４３】実施例４２：３−［（Ｅ）−２−（４−シ
クロブチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エ
テニル］フェニル［３−（１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）プロピル］エーテル （Ａ）３−［（Ｅ）−２−（４−シクロブチル−１，３
−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］フェノール 実施例４１（Ａ）と同様の方法で合成した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８３−２．１６（２
Ｈ，ｍ），２．２１−２．４０（４Ｈ，ｍ），３．６９
（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｍ），
７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１−
７．３０（３Ｈ，ｍ）．

【０２４４】（Ｂ）３−３−［（Ｅ）−２−（４−シク
ロブチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテ
ニル］フェノキシプロピルシアニド （Ａ）で得られた３−［（Ｅ）−２−（４−シクロブチ
ル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］
フェノール（１４１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５
ｍＬ）に溶解し、セシウムカーボネート（３５８ｍｇ）
を加え、１０分間攪拌した。４−ブロモブチロニトリル
（６０μＬ）、ヨウ化ナトリウム（１７７ｍｇ）を加え
１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水に分配し、
飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、油状物として表題化合物（１１９ｍｇ）を得
た。本化合物は精製せず次の反応に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０１−２．６２（８
Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
３．８０（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
７Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３７−７．４２
（３Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＳ＋）；ｍ／ｚ：３２５（ＭＨ⁺）．

【０２４５】（Ｃ）３−［（Ｅ）−２−（４−シクロブ
チル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニ
ル］フェニル［３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）プロピル］エーテル ナトリウムアジド（３３７ｍｇ）をジメチルホルムアミ
ド（１．５ｍＬ）に懸濁し、氷冷下塩化アルミニウム
（２４３ｍｇ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。
（Ｂ）で得られた３−３−［（Ｅ）−２−（４−シクロ
ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニ
ル］フェノキシプロピルシアニド（１１８ｍｇ）をジメ
チルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、上記反応液
に加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応液を冷却後、
１規定塩酸で反応液を酸性とし酢酸エチルで抽出、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノー
ル、９：１、ｖ／ｖ）で精製し、黄色粉末として表題化
合物（４０ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９６−２．１８（４
Ｈ，ｍ），２．２５−２．５０（４Ｈ，ｍ），３．２２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，
ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．８
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，
ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３
６−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１５．９Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：３６６（Ｍ⁺−１）．

【０２４６】実施例４３：４−（３−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］ベンゾイルアミノ）ベンゾイックアシ
ッド （Ａ）３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］ベンゾニト
リル ジエチル ［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール
−２−イル）メチル］ホスホネート，３−シアノベンズ
アルデヒドを実施例１５（Ｆ）と同様に処理し、表題化
合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４２（６Ｈ，ｄ），
３．２３（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅｔ），６．９９（１
Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，
ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｍ）．

【０２４７】（Ｂ）３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニ
ル］ベンゾイックアシッド （Ａ）で得られた３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピ
ル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］
ベンゾニトリル（４７０ｍｇ）に濃塩酸（２０ｍＬ）を
加え、１．５時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル−
水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、溶媒を減圧留
去し、表題化合物（２８８ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．３５（６Ｈ，
ｄ），３．１８（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），
７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．１
２（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．

【０２４８】（Ｃ）メチル ４−（３−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］ベンゾイルアミノ）ベンゾエート （Ｂ）で得られた３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピ
ル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］
ベンゾイックアシッド（１００ｍｇ）を塩化メチレン
（２．５ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（２．５ｍＬ）
を加え０．５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残
留物に塩化メチレンを加え、再度留去し、塩化メチレン
（２ｍＬ）に溶解した。本溶液をメチル４−アミノベン
ゾエート（１９０ｍｇ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に０
℃で加えた後、室温で１４時間攪拌した。反応液を酢酸
エチル−水に分配し、有機層を水、１規定塩酸、飽和食
塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４９（６Ｈ，ｄ），
３．３７（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅｔ），３．９６（３
Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，
ｔ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），
７．９５（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｍ），８．２
８（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＳ＋）；ｍ／ｚ：４０７（ＭＨ⁺）．

【０２４９】（Ｄ）４−（３−［（Ｅ）−２−（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エ
テニル］ベンゾイルアミノ）ベンゾイックアシッド （Ｃ）で得られたメチル ４−（３−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］ベンゾイルアミノ）ベンゾエートを実
施例１５（Ｉ）と同様に処理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２７（６Ｈ，
ｄ），３．０５（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅｔ），７．２
８（１Ｈ，ｓ），７．５７（４Ｈ，ｍ），７．９４（５
Ｈ，ｍ），１０．５５（１Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：３９１（Ｍ⁺−１）．

【０２５０】実施例４４：Ｎ−［４−（１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−
［（Ｅ）−２−（４−シクロブチル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］−２−フラナミド （Ａ）Ｎ−（４−シアノフェニル）−５−フォルミル−
２−フラナミド ５−フォルミルフラン−２−カルボキシリックアシッド
（１００ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、０
℃にてオギザリルクロライド（０．２ｍＬ）、ジメチル
ホルムアミド（数滴）を加えた。室温にて１時間攪拌し
た後、溶媒を減圧留去し、酸クロリドを得た。これを４
−アミノベンズニトリルと実施例４３（Ｃ）と同様に処
理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：６．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
９），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），１０．６７
（１Ｈ，ｓ）．

【０２５１】（Ｂ）Ｎ−（４−シアノフェニル）−５−
［（Ｅ）−２−（４−シクロブチル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］−２−フラナミド （Ａ）で得られたＮ−（４−シアノフェニル）−５−フ
ォルミル−２−フラナミドを実施例１５（Ｆ）と同様に
処理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９１（２Ｈ，ｍ），
２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｍ），６．６
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，
ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．３３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２９（１
Ｈ，ｓ）．

【０２５２】（Ｃ）Ｎ−［４−（１Ｈ−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−［（Ｅ）
−２−（４−シクロブチル−１，３−チアゾール−２−
イル）−１−エテニル］−２−フラナミド （Ｂ）で得られたＮ−（４−シアノフェニル）−５−
［（Ｅ）−２−（４−シクロブチル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］−２−フラナミドを実
施例４２（Ｃ）と同様に処理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．９２（２Ｈ，
ｍ），２．２５（４Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），
７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），８．０
４（４Ｈ，ｍ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：４１７（Ｍ⁺−１）．

【０２５３】実施例４５：Ｎ−３−［（Ｅ）−２−（４
−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１
−エテニル］フェニル−３−トリフルオロメタンスルフ
ォニルアミノベンズアミド （Ａ）Ｎ−３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］フェ
ニル−３−ニトロベンズアミド ３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チア
ゾール−２−イル）−１−エテニル］アニリン（５９ｍ
ｇ）を塩化メチレンに溶解し、０℃にて３−ニトロベン
ジルクロリド（８２ｍｇ）、トリエチルアミン（６７μ
Ｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チル−１規定塩酸に分配し、有機層を水、飽和重曹水、
飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩
化メチレン：メタノール、９０：１、ｖ／ｖ）で精製
し、白色粉末として表題化合物（８６ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４３（６Ｈｄ，，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅ
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４
８（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝８．３），
７．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），８．００（１Ｈ，
ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），８．
８２（１Ｈ，ｓ）．

【０２５４】（Ｂ）３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニ
ル］アニリン （Ａ）で得られたＮ−３−［（Ｅ）−２−（４−イソプ
ロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニ
ル］フェニル−３−ニトロベンズアミドを実施例５
（Ｄ）と同様に処理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅ
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．９
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２４−７．４９
（６Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈｄ，，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ）．

【０２５５】（Ｃ）Ｎ−３−［（Ｅ）−２−（４−イソ
プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテ
ニル］フェニル−３−トリフルオロメタンスルフォニル
アミノベンズアミド （Ｂ）で得られた３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピ
ル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］
アニリンを実施例３５（Ｃ）と同様に処理し、表題化合
物を得た。 ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：９４９（Ｍ⁺−１）．

【０２５６】実施例４６：Ｎ−３−［（Ｅ）−２−（４
−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１
−エテニル］フェニル−３−フルオロメタンスルフォニ
ルアミノベンズアミド 実施例４５（Ｂ）で得た３−［（Ｅ）−２−（４−イソ
プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテ
ニル］アニリン（９８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２
ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５０μＬ）を加
え、−７８℃にてフルオロメチルスルフォニルクロリド
（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９９１，１２４，１８７９）
（５０μＬ）を加え、徐々に室温まで昇温した。反応液
を酢酸エチルー水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（塩化メチレン：メタノール、９０：１、
ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅ
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｓ），５．１
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，
ｓ），７．２２−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．３７（１
Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｍ），８．３
０（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：４６８（Ｍ⁺−１）．

【０２５７】実施例４７：４−イソプロピル−２−
（Ｅ）−２−［７−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）−３−キノリル］−１−エテニル−
１，３−チアゾール （Ａ）３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］−７−キノ
リンカルボニトリル ３−ホルミル−７−キノリンカルボニトリルを実施例１
５（Ｆ）と同様に処理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐｌｅ
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．５
５（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．９２（１Ｈｄ，，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２
３（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），９．２３（１
Ｈ，ｓ）．

【０２５８】（Ｂ）４−イソプロピル−２−（Ｅ）−２
−［７−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−
イル）−３−キノリル］−１−エテニル−１，３−チア
ゾール（Ａ）で得られた３−［（Ｅ）−２−（４−イソ
プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテ
ニル］−７−キノリンカルボニトリルを実施例４２
（Ｃ）と同様に処理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２９（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｈｅｐｔｕｐ
ｌｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），８．６９（２Ｈ，ｍ），９．４０（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳ−）；ｍ／ｚ：３４７（Ｍ⁺−１）．

【０２５９】実施例４８：１−エチル−７−（Ｅ）−２
−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）−１−エテニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキシリックアシッド （Ａ）エチル ７−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル
−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］−
４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキ
シレート ３−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］アニリン（特開昭６２
―１４２１６８）（６５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、エ
トキシメチレンマロン酸ジエチル（６１０ｍｇ）をトル
エン（３ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。溶媒を
減圧留去し、残留物にダウサムＡ（２ｍＬ）を加え、２
２０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、２−プ
ロパノールを加え、析出晶を濾取、２−プロパノールで
洗浄し、淡褐色粉末として表題化合物（４８０ｍｇ、４
９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．３６
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｍ），４．３８
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，
ｓ），７．６５（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．３Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．

【０２６０】（Ｂ）１−エチル−７−（Ｅ）−２−（４
−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１
−エテニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキシリックアシッド （Ａ）で得られたエチル ７−［（Ｅ）−２−（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エ
テニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ（１ｍＬ）−ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、水素化
ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ、５ｍｇ）、ヨウ化
エチル（５００μＬ）を加え、８０℃で１時間加熱攪拌
した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル−１規定
塩酸に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡褐色粉末を
得た。これをＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）
に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４００μ
Ｌ）を加え２時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル−
１規定塩酸に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール、１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、白色粉末として表
題化合物（１５ｍｇ、３８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．６４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．1６（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．５２（２
Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３６９（ＭＨ⁺）

【０２６１】実施例４９：１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキシリックアシッド （Ａ）エチル １−シクロプロピル−６−フルオロ−７
−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾ−ル−２−イ
ル）メトキシ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−
キノリンカルボキシレ−ト （４−イソプロピル−１，３−チアゾ−ル−２−イル）
メタノ−ル（特開平６−８０６５４）（９５ｍｇ、０．
６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、１８
−クラウン−６（１７４ｍｇ）、水素化ナトリウム（９
５％、１７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下１０分間攪拌し
た。エチル １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボ
キシレ−ト（１５０ｍｇ）を加え、８０℃で２時間攪拌
した後、反応液を酢酸エチル−１規定塩酸に分配し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。
残留物にエーテルを加え、得られる粉末を濾取し、白色
粉末として表題化合物（１７５ｍｇ、８０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０８（４Ｈ，ｍ），
１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｍ），
３．３６（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），５．５７（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，
ｓ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．１
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，
ｓ）．

【０２６２】（Ｂ）１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリン
カルボキシリックアシッド （Ａ）で得られたエチル １−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾ−
ル−２−イル）メトキシ］−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボキシレ−ト（４０ｍｇ、０．
０９ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍｌ）−硫酸（１ｍＬ）に溶
解し、１３０℃で１１時間攪拌した。反応液を酢酸エチ
ル−氷水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル、１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、白色粉末として表題
化合物（３７ｍｇ、９９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．１９
（２Ｈ，ｍ），１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．４７（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），
３．６９（１Ｈ，ｍ），５．６３（２Ｈ，ｓ），７．１
２（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），８．
８４（１Ｈ，ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４０３（ＭＨ⁺）

【０２６３】実施例５０：１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−（２−キノリルメトキシ）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシリックアシ
ッド キノリン−２−メタノールを用い、実施例４９と同様に
処理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．９５（２Ｈ，
ｍ），１．２９（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），
５．７０（２Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．８，７．１Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ），７．８８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８
Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．
７３（１Ｈ，ｓ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４０４（Ｍ⁺）

【０２６４】実施例５１：７−（（Ｅ）−２−（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エ
テニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリ
ンカルボキシリックアシッド （Ａ）メチル ７−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル
−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル）−
４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキ
シレート ３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チア
ゾール−２−イル）−１−エテニル］アニリン（２４
５．０ｍｇ）のメタノール溶液（４ｍｌ）に、室温にて
ジメチル アセチレンジカルボキシレート（０．１２９
ｍｌ）を加え、同温にて６時間攪拌した。さらにジメチ
ル アセチレンジカルボキシレート（０．０２５ｍｌ）
を加え、一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１、ｖ／ｖ）で精製し、ジエステル（３６２．
８ｍｇ、９３．６％）を黄色油状物として得た。得られ
たジエステル（３６０．０ｍｇ）にダウサムＡ（５ｍ
ｌ）を加え、２１０℃にて３時間加熱攪拌した。反応液
を冷却後、ヘキサンおよびジエチルエーテルを加え、析
出した固形物をろ取し、メチル ７−（（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２
−キノリンカルボキシレート（９８．２ｍｇ、２９．７
％）を褐色固形物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，quint，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，
ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（１
Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．

【０２６５】（Ｂ）７−（（Ｅ）−２−（４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリンカ
ルボキシリックアシッド メチル ７−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，
３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキシレー
ト（３６．４ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）−ＴＨＦ
（２ｍｌ）−水（０．５ｍｌ）混合溶液に、室温にて１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２３ｍｌ）を加え、
同温にて５時間攪拌した。さらに１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（０．２０５ｍｌ）を加え、同温にて一晩攪拌し
た。溶媒を留去後、水ならびに１Ｎ塩酸（０．３２８ｍ
ｌ）を加え、析出した結晶をろ取、水洗、減圧乾燥し、
７−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チア
ゾール−２−イル）−１−エテニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキシリックアシ
ッド（２９．１ｍｇ、８３．２％）を茶褐色固形物とし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２９（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，quint，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．３３（１
Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），
７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．７７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７ＨＺ），８．００−８．１０
（２Ｈ，ｍ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３４１（ＭＨ⁺）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・０．７５Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６１．０９；Ｈ，４．９８；Ｎ，７．９２． 実測値：Ｃ，６１．１７；Ｈ，４．９１；Ｎ，７．９４．

【０２６６】実施例５２：（３Ｓ）−９−フルオロ−１
０−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−
イル）メトキシ］−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ−［２，３，４
−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシリックアシッド エチル （３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オ
キサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキ
シレートを実施例４９と同様に処理し、表題化合物を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．１７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．５Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｍ），５．５５（２
Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４１８（Ｍ⁺）

【０２６７】実施例５３：１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）メトキシ］−４−オキソ−１，４−ジハ
イドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシリック
アシッド エチル １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−
３−カルボキシレートを実施例４９と同様に処理し、表
題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０２−１．１１（２
Ｈ，ｍ），１．２０−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．３２
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０５−３．１８
（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（１Ｈ，ｍ），５．
９１（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），８．３５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，
ｓ），１４．５３（１Ｈ，ｂｒ）． ＥＩ／ＭＳ；ｍ／ｚ：４０３（Ｍ⁺）． ＦＡＢ／ＭＳ；ｍ／ｚ：４０４（ＭＨ⁺）．

【０２６８】実施例５４及び実施例５５：１−エチル−
７−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チア
ゾール−２−イル）−１−エテニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキシリックアシ
ッド、及び１−エチル−５−（（Ｅ）−２−（４−イソ
プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリン
カルボキシリックアシッド（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ
−３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チ
アゾール−２−イル）−１−エテニル］フェニルカルバ
メート ３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チア
ゾール−２−イル）−１−エテニル］アニリン（９８．
３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）に、室温にてジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル ジカーボネート（１００ｍｇ）ならびに
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、１時
間攪拌した。一晩攪拌する間に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジカーボネート（３００ｍｇ）ならびに飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加えた。溶媒を留去して
得られた残留物に酢酸エチルを加え、水ならびに飽和食
塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１、ｖ／ｖ）で精
製し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−３−［（Ｅ）−２−（４
−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１
−エテニル］フェニルカルバメート（１２９．５ｍｇ、
９３．５％）を無色固形物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５３（９Ｈ，ｓ），３．１３（１
Ｈ，quint，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３５（５
Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．

【０２６９】（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−エチル−３
−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾ
ール−２−イル）−１−エテニル］フェニルカルバメー
ト ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−３−［（Ｅ）−２−（４−イソ
プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテ
ニル］フェニルカルバメート（１２６．１ｍｇ）のＤＭ
Ｆ溶液（２ｍｌ）に、室温にて水素化ナトリウム（２
２．０ｍｇ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。次い
でヨウ化エチル（５８．６μｌ）を加え、同温にて１時
間攪拌した。反応液に水ならびに酢酸エチルを加え、水
ならびに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−
エチル−３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，
３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］フェニル
カルバメート（１４３．０ｍｇ、定量）を淡黄色油状物
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，quin
t，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５−７．４０（５
Ｈ，ｍ）．

【０２７０】（Ｃ）Ｎ−エチル−３−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］アニリン ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−エチル−３−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］フェニルカルバメート（１４３．０ｍ
ｇ）のメタノール溶液（１ｍｌ）に、室温にて４Ｎ塩酸
−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、同温にて４０分間
攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物に酢酸エチル
および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配。水層を酢
酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して、
Ｎ−エチル−３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］アニ
リン（１０１．４ｍｇ、定量）を黄色油状物として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），３．１１（１Ｈ，quint，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
３．１９（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），６．７６（１
Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，
ｓ）．

【０２７１】（Ｄ）メチル １−エチル−７−（（Ｅ）
−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−
イル）−１−エテニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−２−キノリンカルボキシレートならびにメチル １
−エチル−５−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキシ
レート Ｎ−エチル−３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］アニ
リン（１８６．０ｍｇ）のメタノール溶液（４ｍｌ）
に、室温にてジメチル アセチレンジカルボキシレート
（９２．３μｌ）を加え、同温にて２．５時間攪拌し
た。溶媒を留去してジエステルを得た。得られたジエス
テル（９２．５ｍｇ）にピロリン酸（１ｍｌ）を加え、
１１０℃にて１時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、水
を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和
食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノー
ル＝９９：１、ｖ／ｖ）で精製し、メチル １−エチル
−５−（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チ
アゾール−２−イル）−１−エテニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキシレート（３
１．１ｍｇ、３６．４％）を黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．１１（１Ｈ，quint，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
３．９９（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，
ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，０．７Ｈ
ｚ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３Ｈｚ），８．８４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）．

【０２７２】次いでメチル １−エチル−７−（（Ｅ）
−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−
イル）−１−エテニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−２−キノリンカルボキシレート（１８．７ｍｇ、２
１．９％）を黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．１５（１Ｈ，quint，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．００（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，
ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．
５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．５９（１
Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．

【０２７３】（Ｅ）１−エチル−７−（（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２
−キノリンカルボキシリックアシッド メチル １−エチル−７−（（Ｅ）−２−（４−イソプ
ロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリンカ
ルボキシレート（３７．０ｍｇ）のメタノール（１ｍ
ｌ）−ＴＨＦ（２ｍｌ）−水（０．５ｍｌ）混合溶液
に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１４５
ｍｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。溶媒を留去
後、１Ｎ塩酸（０．１４５ｍｌ）を加え、析出した結晶
をろ取、水洗、減圧乾燥し、１−エチル−７−（（Ｅ）
−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−
イル）−１−エテニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−２−キノリンカルボキシリックアシッド（２４．９
ｍｇ、６９．９％）を茶褐色固形物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２９（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，quint，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２
７（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３６９（ＭＨ⁺）． 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・１．３３Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，５．８２；Ｎ，７．１４． 実測値：Ｃ，６１．４３；Ｈ，５．８６；Ｎ，６．８４．

【０２７４】（Ｆ）１−エチル−５−（（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２
−キノリンカルボキシリックアシッド メチル １−エチル−５−（（Ｅ）−２−（４−イソプ
ロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリンカ
ルボキシレート（６４．４ｍｇ）のメタノール（２ｍ
ｌ）−ＴＨＦ（１ｍｌ）−水（０．５ｍｌ）混合溶液
に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５３
ｍｌ）を加え、同温にて１．５時間攪拌した。溶媒を留
去後、１Ｎ塩酸（０．２５３ｍｌ）を加え、析出した結
晶をろ取、水洗、減圧乾燥し、１−エチル−５−
（（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−２−キノリンカルボキシリックアシッド
（２９．９ｍｇ、４８．２％）を茶褐色固形物として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，quint，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２
７（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈ
ｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，
７．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３６９（ＭＨ⁺）． 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・０．７５Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６２．８９；Ｈ，５．６７；Ｎ，７．３３． 実測値：Ｃ，６３．０７；Ｈ，５．６８；Ｎ，７．１２．

【０２７５】実施例５６：１−エチル−６−（（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキ
シ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリンカ
ルボキシリックアシッド （Ａ）（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−
イル）メチル（４−ニトロフェニル）エーテル （４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
メタノール（４７３．３ｍｇ）、４−ニトロフェノール
（４６０．６ｍｇ）、およびトリフェニルフォスフィン
（９４５．７ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）に、窒素
気流下−１０℃にてジエチル アゾジカルボキシレート
（０．５６９ｍｌ）を加え、室温にて７時間攪拌した。
あらかじめ調整したトリフェニルフォスフィン（２３
６．９ｍｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート
（０．１４２ｍｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を加え、室
温にて一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝９：１、ｖ／ｖ）で精製し、（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）メチル（４−ニトロフ
ェニル）エーテル（７８５．８ｍｇ、９３．８％）を黄
色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，quint，Ｊ＝６．８
Ｈｚ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．

【０２７６】（Ｂ）４−［（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）メトキシ］アニリン （４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
メチル（４−ニトロフェニル）エーテル（７７５．７ｍ
ｇ）のエタノール溶液（２５ｍｌ）に塩化すず（II）二
水和物（１．９０７ｇ）を加え、３．５時間加熱還流し
た。溶媒を留去して得られた残留物に１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えｐＨ９〜１０とし、クロロホルムにて
抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去
して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝９９：１、ｖ／ｖ）で精
製し、４−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール
−２−イル）メトキシ］アニリン（３８６．２ｍｇ、５
５．８％）を茶褐色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，quint，Ｊ＝６．８
Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）．

【０２７７】（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−３−［（４
−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メト
キシ］フェニルカルバメート （Ｂ）で合成した４−［（４−イソプロピル−１，３−
チアゾール−２−イル）メトキシ］アニリン（１４９．
０ｍｇ）のジオキサン（４ｍｌ）−ＴＨＦ（３ｍｌ）混
合溶液に、室温にてジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネ
ート（２６１．９ｍｇ）ならびに飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（４ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル ジカーボネート（６５．５ｍｇ）を加
え、２時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物に
酢酸エチルを加え、水ならびに飽和食塩水にて洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して得
られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝８５：１５、ｖ／ｖ）で精製し、ｔｅ
ｒｔ−ブチル Ｎ−３−［（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）メトキシ］フェニルカルバメ
ート（１２６．５ｍｇ、６０．５％）を無色油状物とし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．１０（１
Ｈ，ｄ quint，Ｊ＝６．８，０．７Ｈｚ），５．２９
（２Ｈ，ｓ），６．４０−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．
８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ）．

【０２７８】（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−エチル−４
−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）メトキシ］フェニルカルバメート ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−３−［（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］フェニルカ
ルバメート（１２４．３ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）
に、室温にて水素化ナトリウム（２１．４ｍｇ）を加
え、同温にて３０分間攪拌した。次いでヨウ化エチル
（５７．１μｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反
応液に水ならびに酢酸エチルを加え、水ならびに飽和食
塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を留去して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−エチル−４−
［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）メトキシ］フェニルカルバメート（１４１．２ｍ
ｇ、定量）を無色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８
Ｈ），１．４２（９Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１１（１Ｈ，
quint，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．９０（１
Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ）．

【０２７９】（Ｃ）Ｎ−エチル−４−［（４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］アニ
リン ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−エチル−４−［（４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］フェ
ニルカルバメート（１３９．２ｍｇ）のメタノール溶液
（１ｍｌ）に、室温にて４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１
ｍｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。溶媒を留去し
て得られた残留物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に分配。水層を酢酸エチルにて抽出後、有
機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去して、Ｎ−エチル−４−［（４−
イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキ
シ］アニリン（８５．８ｍｇ、８７．０％）を無色油状
物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８
Ｈ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），
６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（１
Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．

【０２８０】（Ｄ）メチル １−エチル−６−（（４−
イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキ
シ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリンカ
ルボキシレート Ｎ−エチル−４−［（４−イソプロピル−１，３−チア
ゾール−２−イル）メトキシ］アニリン（８４．３ｍ
ｇ）のメタノール溶液（２ｍｌ）に、室温にてジメチル
アセチレンジカルボキシレート（４１．２μｌ）を加
え、同温にて２時間攪拌した。溶媒を留去して得られた
ジエステルにピロリン酸（２ｍｌ）を加え、１１０℃に
て１時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸
エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を
留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９８：
２、ｖ／ｖ）で精製し、メチル１−エチル−６−（（４
−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メト
キシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリン
カルボキシレート（９５．０ｍｇ、８０．６％）を淡黄
色固形物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈ），１．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ quint，Ｊ＝６．８，１．
０Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４４（２Ｈ，ｓ），６．６
０（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．２Ｈ
ｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．９
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．

【０２８１】（Ｅ）１−エチル−６−（（４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキシ
リックアシッド メチル １−エチル−６−（（４−イソプロピル−１，
３−チアゾール−２−イル）メトキシ）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキシレート（９
３．１ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）−ＴＨＦ（１ｍ
ｌ）−水（０．５ｍｌ）混合溶液に、室温にて１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液（０．３６１ｍｌ）を加え、同温に
て１．５時間攪拌した。溶媒を留去後、１Ｎ塩酸（０．
３６１ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取、水洗、減圧
乾燥し、１−エチル−６−（（４−イソプロピル−１，
３−チアゾール−２−イル）メトキシ）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキシリックアシ
ッド（６４．２ｍｇ、７１．６％）を淡黄色固形物とし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２６（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，quint，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５１（２
Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．３，３．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３７３（ＭＨ⁺）． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓ・０．７５Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，５９．１３；Ｈ，５．６１；Ｎ，７．２６． 実測値：Ｃ，５８．８６；Ｈ，５．７６；Ｎ，６．９９．

【０２８２】実施例５７：８−［（Ｅ）−２−（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−１−エ
テニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピ
リミジン−３−カルボキシリックアシッド （Ａ）エチル ８−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル
−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−１−エテニル］−
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−
３−カルボキシレ−ト 実施例２１（Ａ）で得られた４−［（Ｅ）−２−（４−
イソプロピル−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−１−
エテニル］−２−アミノピリジン（１００ｍｇ、０．４
１ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（３
００μＬ）をトルエン（３ｍｌ）中、２時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去し、残留物にプロピオン酸（５ｍ
ｌ）を加え、３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム
−アセトン、１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、淡黄色粉末
として表題化合物（１０１ｍｇ、６７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．１７（１Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．４５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｍ），
７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．７３
（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），９．２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．

【０２８３】（Ｂ）８−［（Ｅ）−２−（４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−１−エテニ
ル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン−３−カルボキシリックアシッド （Ａ）で得られたエチル ８−［（Ｅ）−２−（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−１−エ
テニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピ
リミジン−３−カルボキシレ−ト（５５ｍｇ、０．１５
ｍｍｏｌ）に濃塩酸（３ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）を加
え、１００℃で１．５時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留
去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール、１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、淡
黄色粉末として表題化合物（２２ｍｇ、４３％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｍ），７．１９（１
Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），９．１４（１
Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ⁺）．

【０２８４】実施例５８：９−［（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−４−オキ
ソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カル
ボキシリックアシッド （Ａ）エチル ９−［（４−イソプロピル−１，３−チ
アゾール−２−イル）メトキシ］−４−オキソ−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレー
ト ２−（クロロメチル）−４−イソプロピル−１，３−チ
アゾール（３２３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
（１０ｍｌ）に溶解し、エチル ９−ヒドロキシ−４−
オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−
カルボキシレート（ヘルメツら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、
１９８４、１５２）（３９１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）
を加え、更に炭酸カリウム（３４６ｍｇ、２．５１ｍｍ
ｏｌ）およびヨウ化カリウム（２７７ｍｇ、１．５７ｍ
ｍｏｌ）を加えて、約１１０℃にて６時間加熱攪拌し
た。反応液に水を加え析出物を濾取、水洗後、これを一
度クロロホルムに溶解後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール
＝５０：１、ｖ／ｖ）にて精製し、淡褐色固体として表
題化合物（４３ｍｇ、７％）を得た。一方、濾液の溶媒
を溜去し、残渣にクロロホルムを加えて、水および飽和
食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶
媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝５
０：１、ｖ／ｖ）および分取用シリカゲル薄層クロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１、ｖ
／ｖ）にて精製し、淡褐色固体として表題化合物（３２
４ｍｇ、５２％）を得た。合わせて表題化合物（３６７
ｍｇ、５９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．０９−３．１８（１Ｈ，ｍ），４．４３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），
６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２
Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈ
ｚ），９．０８（１Ｈ，ｓ）．

【０２８５】（Ｂ）９−［（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）メトキシ］−４−オキソ−４
Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシ
リックアシッド （Ａ）で得られたエチル ９−［（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−４−オキ
ソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カル
ボキシレート（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（３ｍｌ）に溶解し、１％水酸化ナトリウム水溶液
（２．７ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１
時間攪拌した。１規定塩酸水溶液（０．７ｍｌ、０．７
０ｍｍｏｌ）および水を加え、酢酸エチル抽出、飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒
を溜去した。残渣にヘキサンおよびエーテルを加え、粉
末状として濾取、ヘキサンより洗浄して、淡橙色粉末と
して表題化合物（３９ｍｇ、６７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），３．０７−３．１８（１Ｈ，ｍ），
５．７０（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．３
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），９．３２（１Ｈ，ｓ）． ＥＩ／ＭＳ；ｍ／ｚ：３４５（Ｍ⁺）． ＦＡＢ／ＭＳ；ｍ／ｚ：３４６（ＭＨ⁺）．

【０２８６】実施例５９：８−［（Ｅ）−２−（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−１−エ
テニル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
−４−オン （Ａ）８−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３
−チアゾ−ル−２−イル）−１−エテニル］−３−（２
−（４−メトキシベンジル−１Ｈ−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］
ピリミジン−４−オン （４−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チ
アゾ−ル−２−イル）−１−エテニル］−２−アミノピ
リジン（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、エチル ３
−ジメチルアミノ−２−（２−（４−メトキシベンジ
ル）テトラゾール−５−イル）アクリレート（菅野ら、
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１
０９９）（３０５ｍｇ）をプロピオン酸（２ｍｌ）中、
４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトン、
１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、淡黄色粉末として表題化
合物（２５６ｍｇ、８６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．７９（３
Ｈ，ｓ），５．８１（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．４
３（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈ
ｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），９．２１（２Ｈ，ｍ）．

【０２８７】（Ｂ）８−［（Ｅ）−２−（４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−１−エテニ
ル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４
−オン （Ａ）で得られた８−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピ
ル−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−１−エテニル］
−３−（２−（４−メトキシベンジル−１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４０ｍｇ、
０．４９ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加
え、室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物
にトルエンを加え再度溶媒留去した。残留物にクロロホ
ルム、メタノール、エーテルを加え、析出晶を濾取、乾
燥し、淡黄色粉末として表題化合物（１３０ｍｇ、７３
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｍ），７．１６（１
Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｍ），７．
８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３６６（ＭＨ⁺）．

【０２８８】実施例６０：８−［（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−３−（２
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン （Ａ）８−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール
−２−イル）メトキシ］−３−［２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−
イル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−
オン 実施例２２（Ｃ）で得られた４−［（４−イソプロピル
−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−２−ピ
リジルアミンを実施例５９（Ａ）と同様に処理し、表題
化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），３．１０−３．１８（１Ｈ，ｍ），
３．７９（３Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），５．７
９（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．０
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），７．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．１７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．

【０２８９】（Ｂ）８−［（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）メトキシ］−３−（２Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン （Ａ）で得られた８−［（４−イソプロピル−１，３−
チアゾール−２−イル）メトキシ］−３−［２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン−４−オンを実施例５９（Ｂ）と同様に処理し、表
題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０２−３．１２（１Ｈ，
ｍ），５．７４（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
０．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３６９（Ｍ⁺）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３７０（ＭＨ⁺）．

【０２９０】実施例６１：８−［２−（４−イソプロピ
ル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−３−
（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−
４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン （Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−４−［２−（４−イソプ
ロピル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−２
−ピリジルカルバメート ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）
カルバメート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６
１，４８１０．）（０．６９ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、−７８℃にて１．６３規
定ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（５．８９ｍｌ、
９．６０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。室温まで
昇温し、３０分間攪拌後、再び−７８℃に冷却し、２−
（ブロモメチル）−４−イソプロピル−１，３−チアゾ
ール（１．２７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
ｍｌ）溶液を１０分間かけて滴下し、同温で３０分間攪
拌した。反応液に水を加え、室温まで昇温後、酢酸エチ
ル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、淡黄色
固体として表題化合物（０．６９ｇ、５１．７％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２９（６Ｈ、ｄ、Ｊ
＝６．９Ｈｚ）、１．５３（９Ｈ、ｓ）、３．０２−
３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．０５−３．１３（２Ｈ、
ｍ）、３．２７−３．３４（２Ｈ、ｍ）、６．７０（１
Ｈ、ｓ）、６．７８−６．８２（１Ｈ、ｍ）、７．８７
（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１
３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）．

【０２９１】（Ｂ）４−［２−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−２−ピリジ
ンアミン （Ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−４−［２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
エチル］−２−ピリジルカルバメートを、実施例２２
（Ｃ）と同様に処理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２９（６Ｈ、ｄ、Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、２．９８−３．０１（２Ｈ、ｍ）、
３．０１−３．０７（１Ｈ、ｍ）、３．１１−３．１５
（２Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．３６
（１Ｈ、ｓ）、６．５０−６．５２（１Ｈ、ｍ）、６．
７１（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ）．

【０２９２】（Ｃ）８−［２−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−３−［２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］
ピリミジン−４−オン （Ｂ）で得られた４−［２−（４−イソプロピル−１，
３−チアゾール−２−イル）エチル］−２−ピリジンア
ミンを実施例５９（Ａ）と同様に処理し、表題化合物を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２８（６Ｈ、ｄ、Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、３．００−３．１０（１Ｈ、ｍ）、
３．２６−３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．３５−３．４３
（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、５．８０（２
Ｈ、ｓ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、
６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１４（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．８Ｈｚ）、７．４１（２
Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、
８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、９．１８（１
Ｈ、ｓ）．

【０２９３】（Ｄ）８−［２−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−３−（２Ｈ
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン （Ｃ）で得られた８−［２−（４−イソプロピル−１，
３−チアゾール−２−イル）エチル］−３−［２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン−４−オンを実施例５９（Ｂ）と同様に処理し、
表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２０（６Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．９２−３．０２（１Ｈ、
ｍ）、３．３０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．４
３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
６．９、０．７Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｓ）、９．０
５−９．２０（２Ｈ、ｍ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３６７（Ｍ⁺）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３６８（ＭＨ⁺）．

【０２９４】実施例６２：８−［３−（４−イソプロピ
ル−１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］−３−
（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−
４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン （Ａ）メチル ４−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ］−４−ピリジルブタノエート ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）
カルバメート（２．０４ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ（５０ｍｌ）に溶解し、窒素気流下−７８℃にて１．
５０規定ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１６．３ｍ
ｌ、２４．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。室温
まで昇温し、３０分間攪拌後、再び−７８℃に冷却し、
メチル ３−ブロモプロピオネート（３．２１ｍｌ、２
９．４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。
反応液に水を加え、室温まで昇温後、酢酸エチル抽出、
飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム→クロロホルム：酢酸エチ
ル）にて精製し、無色油状物と固体の混合物として表題
化合物（１．１０ｇ、３８．２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），
１．９３−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．

【０２９５】（Ｂ）４−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ］−４−ピリジルブタノイックアシッ
ド （Ａ）で得られたメチル ４−２−［（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ］−４−ピリジルブタノエート
を実施例１１（Ｂ）と同様に処理し、表題化合物を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），
１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．５
Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【０２９６】（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（４
−アミノ−４−オキソブチル）−２−ピリジル］カルバ
メート （Ｂ）で得られた４−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ］−４−ピリジルブタノイックアシッド
（０．３８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１８９．１μｌ、
１．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下エチル クロロホ
ルメート（１２９．６μｌ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴下
し、同温で１５分間攪拌した。濃アンモニア水（２８
％、１０ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、同
温で１５分間攪拌した。ＴＨＦを溜去後、残渣に少量の
水を加え、クロロホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄後、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を溜去して、無色
固体として表題化合物（０．４６ｇ、定量的）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），
１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），５．３１−５．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．
４７−５．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ）．

【０２９７】（Ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（４
−アミノ−４−チオキソブチル）−２−ピリジル］カル
バメート （Ｃ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（４−
アミノ−４−オキソブチル）−２−ピリジル］カルバメ
ートを実施例１１（Ｄ）と同様に処理し、表題化合物を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），
２．１３−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
６．２５−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．

【０２９８】（Ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−４−［３−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
プロピル］−２−ピリジルカルバメート （Ｄ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（４−
アミノ−４−チオキソブチル）−２−ピリジル］カルバ
メート（０．３６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をエタノール
（１０ｍｌ）に懸濁し、１−ブロモ−３−メチル−２−
ブタノン（０．２０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、１
時間加熱還流した。溶媒を溜去後、残渣に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルム抽出、飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒
を溜去して、淡黄色油状物として、表題化合物（０．４
０ｇ、９０．８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），１．５４（９Ｈ，ｓ），２．０８−
２．２０（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
３．０２−３．１２（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．１，１．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），
８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．８９（１
Ｈ，ｂｒｓ）．

【０２９９】（Ｆ）４−［３−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］−２−ピリ
ジンアミン （Ｅ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−４−［３−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
プロピル］−２−ピリジルカルバメートを実施例２２
（Ｃ）と同様に処理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），２．０３−２．１８（２Ｈ，ｍ），
２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．００（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．００−３．１２（１
Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３５（１
Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
６．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ）．

【０３００】（Ｇ）８−［３−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］−３−［２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イル］−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン （Ｆ）で得られた４−［３−（４−イソプロピル−１，
３−チアゾール−２−イル）プロピル］−２−ピリジン
アミンを実施例５９（Ａ）と同様に処理し、表題化合物
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ），
２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９８−
３．０８（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．８１（２Ｈ，
ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，
１．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ）．

【０３０１】（Ｈ）８−［３−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］−３−（２
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン （Ｇ）で得られた８−［３−（４−イソプロピル−１，
３−チアゾール−２−イル）プロピル］−３−［２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］
ピリミジン−４−オンを実施例５９（Ｂ）と同様に処理
し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２２（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１０−２．２０（２Ｈ，
ｍ），２．９０−３．０８（５Ｈ，ｍ），７．０８（１
Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），
９．０８−９．１７（１Ｈ，ｍ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３８１（Ｍ⁺）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３８２（ＭＨ⁺）．

【０３０２】実施例６３：８−［（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）カルボニル］−３−
（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−
４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン （Ａ）エチル ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ）−４−ピリジルアセテート ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）
カルバメート（３．０８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ（８０ｍＬ）に溶解、アルゴン雰囲気下、−７８℃に
てｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍヘキサン溶液、２０ｍ
Ｌ）を滴下した後、反応液を室温まで昇温し、３０分間
室温にて攪拌した。再び−７８℃に冷却し、クロロ蟻酸
エチル（１．４２ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴
下し、同温にて１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム
水溶液を加えた後、酢酸エチルー飽和食塩水に反応液を
分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去
後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム）で精製し、白色粉末として表題化合物（２．６
ｇ、６３％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），１．５４（９Ｈ，ｓ），３．６１（２
Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ），
７．９１（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【０３０３】（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ―（４−（２
−アミノ−２−オキソエチル）−２−ピリジル）カルバ
メート （Ａ）で得られたエチル ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）−４−ピリジルアセテート
（５５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）
に溶解し、２８％アンモニア水（１０ｍＬ）を加え、室
温にて６日攪拌した。析出物を濾取、乾燥し、表題化合
物（１３０ｍｇ）を得た。また、濾液をクロロホルムで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、２
５０ｍｇの表題化合物を得た。（合計収量３５０ｍｇ、
７１％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），
３．５７（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．１，１．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．９
０（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ）． （Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（２−アミノ−２
−チオキソエチル）−２−ピリジル］カルバメート （Ｂ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ―（４−（２−
アミノ−２−オキソエチル）−２−ピリジル）カルバメ
ートを実施例１１（Ｄ）と同様に処理し、表題化合物を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），
３．３８−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，
ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈ
ｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．

【０３０４】（Ｄ）（２−アミノ−４−ピリジル）（４
−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メタ
ノン （Ｃ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（２−
アミノ−２−チオキソエチル）−２−ピリジル］カルバ
メート（０．３７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をエタノール
（１０ｍｌ）に懸濁し、１−ブロモ−３−メチル−２−
ブタノン（０．２３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、１
時間加熱還流した。ＴＬＣ上、原料が残存していたた
め、１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン（０．２３
ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を追加し、更に１時間加熱還流
した。溶媒を溜去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて、クロロホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。
残渣をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノー
ル＝３０：１、ｖ／ｖ）にて精製し、淡橙色油状物とし
て、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−４−［（４−イソプロピル
−１，３−チアゾール−２−イル）カルボニル］−２−
ピリジルカルバメート（９４．８ｍｇ）および淡橙色油
状物として、表題化合物（７１．９ｍｇ、２１．０％）
を得た。ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−４−［（４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルボニル］−
２−ピリジルカルバメート（９４．８ｍｇ）は塩化メチ
レン（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（２
ｍｌ）を滴下し室温で１時間攪拌した。溶媒を溜去後、
残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルム抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥し、溶媒を溜去して、表題化合物（６８．８ｍ
ｇ）を得た。（合計収量、１４０．７ｍｇ、４１．１
％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），３．１７−３．２８（１Ｈ，ｍ），
４．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
０．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．３Ｈｚ），８．２５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．６Ｈｚ）．

【０３０５】（Ｅ）８−［（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）カルボニル］−３−［２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］
ピリミジン−４−オン （Ｄ）で得られた（２−アミノ−４−ピリジル）（４−
イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メタノ
ンを実施例５９（Ａ）と同様に処理し、表題化合物を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），３．２４−３．３２（１Ｈ，ｍ），
３．８０（３Ｈ，ｓ），５．８４（２Ｈ，ｓ），６．９
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），８．０
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），９．１７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｓ）．

【０３０６】（Ｆ）８−［（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）カルボニル］−３−（２Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン （Ｅ）で得られた８−［（４−イソプロピル−１，３−
チアゾール−２−イル）カルボニル］−３−［２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン−４−オンを実施例５９（Ｂ）と同様に処理し、
表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．３６（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２０−３．３０（１Ｈ，
ｍ），７．８９−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．０３（１
Ｈ，ｓ），８．９８−９．０２（１Ｈ，ｍ），９．０２
−９．１１（１Ｈ，ｍ），９．１７−９．２３（１Ｈ，
ｍ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３６７（Ｍ⁺）．

【０３０７】実施例６４：８−２−［４−（ｔｅｒｔ−
ブチル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル−３
−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）
−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン （Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−２−［４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチ
ル−２−ピリジル）カルバメート ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）
カルバメート（１．７４ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ（５０ｍｌ）に溶解し、−７８℃にて１．６３規定ｎ
−ブチルリチウムヘキサン溶液（１２．８ｍｌ、２０．
９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。室温まで昇温
し、３０分間攪拌後、再び−７８℃に冷却し、２−（ブ
ロモメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−チ
アゾール（２．９４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１０ｍｌ）溶液を１０分間かけて滴下し、同温で３０
分間攪拌した。反応液に水を加え、室温まで昇温後、酢
酸エチル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、
淡黄色固体として表題化合物（１．９０ｇ、６２．９
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），
１．５３（９Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），６．８０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．

【０３０８】（Ｂ）４−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル−２−ピ
リジンアミン （Ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−２−
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−チアゾール−２
−イル］エチル−２−ピリジル）カルバメートを実施例
２２（Ｃ）と同様に処理し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），
２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．２６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．１，０．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），
７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．

【０３０９】（Ｃ）８−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル−３−
［２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル］−４Ｈ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オン （Ｂ）で得られた４−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）
−１，３−チアゾール−２−イル］エチル−２−ピリジ
ンアミンを実施例５９（Ａ）と同様に処理し、表題化合
物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），
３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），
５．８０（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，
ｓ）．

【０３１０】（Ｄ）８−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル−３−
（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−
４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン （Ｃ）で得られた８−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）
−１，３−チアゾール−２−イル］エチル−３−［２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］
ピリミジン−４−オンを実施例５９（Ｂ）と同様に処理
し、表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２３（９Ｈ，
ｓ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４
３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，
ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．７
３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），９．０９
（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３８１（Ｍ⁺）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３８２（ＭＨ⁺）．

【０３１１】実施例６５：（Ｅ）−３−（２−ヒドロキ
シ−８−［２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］−４Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル）−２−プロ
ペノイックアシッド （Ａ）２−ヒドロキシ−８−［２−（４−イソプロピル
−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］−
４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン ４−［２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−
２−イル）−１−エテニル］−２−アミノピリジン
（１．１５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）とジ（２，４，６−
トリクロロフェニル） マロネート（２．２ｇ、４．７
５ｍｍｏｌ）をキシレン（６ｍＬ）中で１時間加熱還流
後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール、２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、白色粉末とし
て表題化合物（９００ｍｇ、６１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｍ），３．３４（２
Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，
ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），
９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

【０３１２】（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−
（２−ヒドロキシ−８−［２−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］−４
Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−
イル）−２−プロペノエート オキザリルクロリド（１００μＬ）を塩化メチレン（５
ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＤＭＦ（１５５μＬ）を加
え、１５分間攪拌した。（Ａ）で得られた２−ヒドロキ
シ−８−［２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］−４Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−４−オン（９５ｍｇ、０．３０ｍ
ｍｏｌ）を粉末のまま加え、室温にて３時間攪拌した。
反応液を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出、飽和
食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残留物を分取用薄層クロマトグラフィー（クロ
ロホルム−メタノール、９３：７、ｖ／ｖ）で精製し、
２−ヒドロキシ−８−［２−（４−イソプロピル−１，
３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−カル
ボアルデヒド（７６ｍｇ）を得た。これに（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルフォスフォ
ラン（２５５ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、６０℃
で１０時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を
分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール、９：１、ｖ／ｖ）で精製し、黄色油状物（６４ｍ
ｇ、５０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．２８
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，
ｓ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），
３．４２（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，
ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈ
ｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），９．
０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

【０３１３】（Ｃ）（Ｅ）−３（−２−ヒドロキシ−８
−［２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２
−イル）−１−エテニル］−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル）−２−プロペノ
イックアシッド （Ｂ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（２
−ヒドロキシ−８−［２−（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル）
−２−プロペノエート（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏ
ｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、２０分間
攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取用薄層クロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール、９：１、
ｖ／ｖ）で精製し、黄色粉末として表題化合物（１０ｍ
ｇ、３８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．２８
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，
ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），
６．８２（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．９Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｍ）８．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）．

【０３１４】実施例６６：２−ヒドロキシ−８−［２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］−３−［（１Ｈ−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イルイミノ）メチル］−４Ｈ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン 実施例６５（Ｂ）で得た２−ヒドロキシ−８−［２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン−４−オン−３−カルボアルデヒド（５０ｍｇ）、
５−アミノテトラゾール（５０ｍｇ）をメタノール（１
０ｍＬ）に懸濁し、９時間加熱還流した。溶媒を減圧留
去後、残留物を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール、９：１、ｖ／ｖ）で精製し、黄色
粉末として表題化合物（４０ｍｇ、６７％、Ｅ，Ｚ混合
物）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．２９
（６Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１３（２
Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，
ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｍ），
８．１−８．４（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｍ），８．９６，
９．１８（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）．

【０３１５】実施例６７：２−ヒドロキシ−８−［２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］−３−［（１Ｈ−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イルイミノ）メチル］−４Ｈ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン （Ａ）（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシ−８−［２−（４
−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１
−エテニル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
−４−オン−３−イル）−２−プロペンニトリル 実施例６５（Ｂ）で得た２−ヒドロキシ−８−［２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン−４−オン−３−カルボアルデヒド（５００ｍｇ，
１．４６ｍｍｏｌ）、シアノメチルトリフェニルフォス
フォラン（６６０ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解
し、３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に塩
化メチレン、エーテルを加え、析出固体を濾取、乾燥
し、表題化合物（２５５ｍｇ、４８％）を黄色固体とし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．２８
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，
ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），
６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．８２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，
ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），９．
００１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．

【０３１６】（Ｂ）２−ヒドロキシ−８−［２−（４−
イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−
エテニル］−３−［（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルイミノ）メチル］−４Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−４−オン塩化アルミニウム（１１
２ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸
濁し、アジ化ナトリウム（１８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏ
ｌ）を加え１０分間攪拌した。（Ａ）で得た（Ｅ）−３
−（２−ヒドロキシ−８−［２−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］−４
Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−
イル）−２−プロペンニトリル（１００ｍｇ、０．２７
３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２日間攪拌した。氷、
１Ｍ塩酸を加え均一溶液とした後、飽和重曹水でｐＨを
４−５に調整し、析出物を濾取した。これを分取用薄層
クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−水、
８：３：１ｖ／ｖ，下層溶液）で精製し、黄色粉末とし
て表題化合物（１８ｍｇ、１６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２０（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０−３．３（５Ｈ，ｍ），
７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２
６（１Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｓ），８．８８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．

【０３１７】実施例６８：Ｎ−（１Ｈ−１，２，３，
４，−テトラゾール−５−イル）−１−エチル−７−
［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド （Ａ）ジエチル ２−｛エチル−３−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］アニリノメチレン｝マロネートＮ−エ
チル−３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３
−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］アニリン
（２９７．４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびジエチル
エトキシメチレンマロネート（０．２３０ｍｌ、１．
１４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）を、１４時間
加熱還流した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝８５：１５→１：１）にて精製し、標記化合物（４４
８．３ｍｇ、９２．８％）を黄色油状物として得た。

【０３１８】（Ｂ）エチル １−エチル−５−［（Ｅ）
−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−
イル）−１−エテニル］−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキシレート（異性体Ａ）および
エチル １−エチル−７−［（Ｅ）−２−（４−イソプ
ロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニ
ル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボキシレート（異性体Ｂ） ジエチル ２−｛エチル−３−［（Ｅ）−２−（４−イ
ソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エ
テニル］アニリノメチレン｝マロネート（４４８．３ｍ
ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）にピロリン酸（３ｍｌ）を加
え、１１０℃にて４５分間加熱攪拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルにて抽出。有機層を水ならびに飽和食
塩水にて洗浄。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
留去して得られた残留物をＰＴＬＣ（クロロホルム：メ
タノール＝９７：３）にて精製し、異性体Ａ（１４８．
０ｍｇ、３６．８％）を無色固形物として得た。次いで
異性体Ｂ（１８９．４ｍｇ、４７．２％）を無色固形物
として得た。 異性体Ａ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、１．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１
１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，
ｑ，７．２Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６
２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ，
ｓ）、８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）． 異性体Ｂ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、１．５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１
５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，
ｑ，７．２Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、７．４５（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．０３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５、
１．５Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．

【０３１９】（Ｃ）１−エチル−７−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸 エチル １−エチル−７−［（Ｅ）−２−（４−イソプ
ロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニ
ル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボキシレート（１８６．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）
のメタノール（１．５ｍｌ）−テトラヒドロフラン
（１．５ｍｌ）−水（１．５ｍｌ）混合溶液に、１規定
水酸化ナトリウム水溶液（０．７０７ｍｌ、０．７１ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温にて６．５時間攪拌した。溶媒を
留去後水を加え、１規定塩酸（０．７０７ｍｌ）を加
え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して標記化合物
（１３７．８ｍｇ、７９．４％）を無色固形物として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２９（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．６２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．３６（１
Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、
７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、８．０５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，
ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、９．０
６（１Ｈ，ｓ）．

【０３２０】（Ｄ）Ｎ−（１Ｈ−１，２，３，４，−テ
トラゾール−５−イル）−１−エチル−７−［（Ｅ）−
２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）−１−エテニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキサミド１−エチル−７−
［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（３９．６ｍｇ、
０．１１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍ
ｌ））に、氷冷下エチルクロロホルメート（１５．３μ
ｌ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２
２．５μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、同温にて３時
間攪拌した。次いで５−アミノテトラゾール（１３．７
ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４
４．９μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩
攪拌した。溶媒留去後、水を加え析出した固形物を濾
取。クロロホルムにて十分に洗浄、乾燥して、標記化合
物（１４．６ｍｇ、３１．２％）を淡黄色固形物として
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２９（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．６５−４．７５（２Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，
ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．
８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、８．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、
８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、９．０８（１
Ｈ，ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４３６（ＭＨ⁺）

【０３２１】実施例６９：１−エチル−７−［（Ｅ）−
２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）−１−エテニル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−４−キ
ノリノン （Ａ）１−エチル−５−［（Ｅ）−２−（４−イソプロ
ピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニ
ル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボキサミド（異性体Ａ）および１−エチル−７−
［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（異性体Ｂ） Ｎ−エチル−３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）−１−エテニル］アニ
リン（２０３．２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびエチ
ル ２−シアノ−３−エトキシ−２−プロペノエート
（合計２５２．４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のトルエン
溶液（５ｍｌ）を長時間加熱還流した。溶媒を留去して
得られた残留物にピロリン酸（３ｍｌ）を加え、１１０
℃にて１時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エ
チルにて抽出。有機層を水ならびに飽和食塩水にて洗
浄。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９９：
１）にて精製し、異性体Ａ（４１．１ｍｇ、１５．１
％）を無色固形物として得た。次いで異性体ＡとＢの混
合物（２２．１ｍｇ、８．１％）を得た。さらに異性体
Ｂ（６５．３ｍｇ、２３．８％）を無色固形物として得
た。 異性体Ａ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、１．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．
３２（２Ｈ，ｑ，７．３Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．
７０（１Ｈ，ｍ）、８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９
Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ，ｓ）、９．７６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３６８（ＭＨ⁺） 異性体Ｂ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、１．６０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．
３５（２Ｈ，ｑ，７．３Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、７．４９（２Ｈ，
ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．５、１．１Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）、９．７４（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３６８（ＭＨ⁺）

【０３２２】（Ｂ）１−エチル−７−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３
−キノリンカルボニトリル ジメチルホルムアミド（２４．３μｌ、０．３２ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍｌ）に、氷冷下オキザ
リルクロリド（２５．６μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加
え、同温にて１０分間攪拌した後、１−エチル−７−
［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−１−エテニル］−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（７２．０ｍ
ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍ
ｌ）を加え、同温にて１０分間攪拌した。これにピリジ
ン（４７．５μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、同温に
て１５分間攪拌した。さらにピリジン（２３．７μｌ、
０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌し
た。０℃にてあらかじめ調整したジメチルホルムアミド
（１８．２μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）およびオキザリル
クロリド（１８．８μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセト
ニトリル溶液（１ｍｌ）を加えた後、ピリジン（３４．
９μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間
攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物に酢酸エチル
を加え、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄。無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロ
ロホルム：メタノール＝９９．５：０．５）にて精製
し、標記化合物（６１．５ｍｇ、８９．８％）を淡黄色
固形物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、１．５５−６５（３Ｈ，ｍ），３．１
５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２５−４．３
５（２Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、７．４７（２
Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５、１．２Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，
ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３５０（ＭＨ⁺）

【０３２３】（Ｃ）１−エチル−７−［（Ｅ）−２−
（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）
−１−エテニル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−４−キノリ
ノン 塩化アルミニウム（３３．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）
のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に、氷冷下アジ
化ナトリウム（５４．７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて１５分間攪拌した。次いで、１−エチル−
７−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−１，３−チア
ゾール−２−イル）−１−エテニル］−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル（２
９．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミ
ド溶液（１ｍｌ）を加え、８５−９０℃にて２日間攪拌
した。氷水−１規定塩酸（０．５ｍｌ）に反応液を注
ぎ、１規定塩酸（０．５ｍｌ）を徐々に加え、室温にて
３０分間攪拌した。析出物を濾取、水および少量のエタ
ノールで洗浄後に乾燥し、標記化合物（１４．４ｍｇ、
４３．６％）を無色固形物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２９（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．６５
（２Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、９．１１（１Ｈ，ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３９３（ＭＨ⁺）

【０３２４】実施例７０：１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）メトキシ］−３−（１Ｈ−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−４
−キノリノン （Ａ）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
ド １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（１０
０．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミ
ド懸濁液（２ｍｌ）に、窒素気流下０℃にてエチルクロ
ロホルメート（５４．０μｌ，０．５７ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（７９．１μｌ、０．５７ｍｍｏ
ｌ）を加え、同温にて１時間、室温にて３０分間、さら
に０℃にて３０分間攪拌した後、アンモニア水（７０μ
ｌ）を加え一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、５％クエ
ン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水にて順次洗浄。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去して標記化合物（９９．２ｍｇ、９９．３
％）を無色固形物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１５−１．２５（２
Ｈ，ｍ）、１．３５−１．４５（２Ｈ，ｍ）、３．４５
−３．５５（１Ｈ，ｍ）、５．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）、
７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２、６．３Ｈｚ）、
８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３、８．８Ｈｚ）、
８．８９（１Ｈ，ｓ）、９．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．

【０３２５】（Ｂ）１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリン
カルボニトリル ジメチルホルムアミド（６１．９μｌ、０．７９ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍｌ）に、氷冷下オキザ
リルクロリド（６３．４μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加
え、同温にて１５分間攪拌した後、１−シクロプロピル
−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキサミド（９６．０ｍｇ、０．３
６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（２ｍｌ）を加
え、同温にて５分間攪拌した。これにピリジン（０．１
１８ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１０分
間、室温にて２０分間攪拌した。溶媒を留去して得られ
た残留物に酢酸エチルを加え、５％クエン酸水溶液、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次
洗浄。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して
標記化合物（７１．０ｍｇ、７９．４％）を無色固形物
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１０−１．２０（２
Ｈ，ｍ）、１．３５−１．４５（２Ｈ，ｍ）、３．４５
−３．５５（１Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１１．２、６．３Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、８．
２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０、８．８Ｈｚ）． （Ｃ）１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［（４
−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メト
キシ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリン
カルボニトリル 水素化ナトリウム（１３．４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）
のジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）に、窒素気流下
室温にて１８−クラウン−６（８１．２ｍｇ、０．３１
ｍｍｏｌ）および４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イルメタノール（４３．９ｍｇ、０．２８ｍｍ
ｏｌ）を加え、同温にて１５分間攪拌した。反応液に１
−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル（６
８．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミ
ド溶液（３ｍｌ）を加え、同温にて１．５時間攪拌し
た。酢酸エチル、１規定塩酸（０．３３５ｍｌ）および
水を加え、分配。酢酸エチル層を水、飽和食塩水にて洗
浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥。溶媒を留去して得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９９：
１）にて精製し、標記化合物（７７．６ｍｇ、７２．４
％）を淡黄色固形物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０５−１．１０（２
Ｈ，ｍ）、１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
１．３５−１．４５（２Ｈ，ｍ）、３．０５−３．１５
（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ）、５．
５９（２Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．６３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）．

【０３２６】（Ｄ）１−シクロプロピル−６−フルオロ
−７−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２
−イル）メトキシ］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−４−キノ
リノン 塩化アルミニウム（４１．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）
のジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）に、氷冷下アジ
化ナトリウム（６６．６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて２０分間攪拌した。次いで、１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−７−［（４−イソプロピル−
１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル
（３９．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルム
アミド溶液（２ｍｌ）を加え、８５−９０℃にて１日間
攪拌した。氷水−１規定塩酸（１．１ｍｌ）に反応液を
注ぎ、室温にて３０分間攪拌した。析出物を濾取、水お
よび少量のエタノールで洗浄後に乾燥し、標記化合物
（１３．２ｍｇ）を無色固形物として得た。さらに母液
を１規定水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ４とし、析出
物を濾取、水および少量のエタノールで洗浄後に乾燥
し、標記化合物（１５．９ｍｇ、合計６６．６％）を無
色固形物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．１０−１．２０
（２Ｈ，ｍ）、１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ）、３．００−
３．１５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（１Ｈ，
ｍ）、５．７７（２Ｈ，ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、
７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．０３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、８．７９（１Ｈ，ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４２７（ＭＨ⁺）

【０３２７】実施例７１：１−エチル−６−フルオロ−
７−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−
イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−
シンノリンカルボキシリックアシッド （Ａ）ジメチル ２−［（３，４−ジフルオロフェニ
ル）ヒドラゾノ］マロネート ３、４−ジフルオロアニリン（５．００ｇ，３８．７ｍ
ｍｏｌ）を１０％塩酸（１５ｍｌ）に溶解し、０℃にて
亜硝酸ナトリウム（２．８１ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）の
水溶液（１０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、その後３０分
攪拌した。不溶物を濾別して得られた溶液を予め冷却し
ておいたマロン酸ジメチル（８．８４ｇ，７７．５ｍｍ
ｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１．４ｇ，１３９ｍｍｏ
ｌ）エタノール（１００ｍｌ）水（２０ｍｌ）の反応容
器にゆっくりと滴下し、０℃にて一晩攪拌した。析出し
ている結晶を濾取し、クロロホルムに溶解し、水洗し
た。クロロホルム層を乾燥後、溶媒を留去し、黄色固体
として表題化合物をを（９．１８ｇ、８７％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），
３．９１（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１
６（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），１２．８（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）．

【０３２８】（Ｂ）ジメチル ２−［（３，４−ジフル
オロフェニル）−２−エチルヒドラゾノ］マロネート （Ａ）で得られたジメチル ２−［（３，４−ジフルオ
ロフェニル）ヒドラゾノ］マロネート（７．１８ｇ，２
６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４０ｍｌ）に溶解し、氷
冷アルゴン雰囲気下、９５％水素化ナトリウム（８００
ｍｇ，３１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌
した。これを再び氷冷し、ヨウ化エチル（４．２４ｍ
ｌ，５２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌後、
７５℃にて一晩攪拌した。放冷後、酢酸（１０ｍｌ）を
加え、濃縮、得られた残渣をクロロホルムで希釈して飽
和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥した後、濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル、２０：１、ｖ／ｖ）にて精製し、
表題化合物を（４．８６ｇ、６１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ）３．６４（３Ｈ，ｓ），３．８４（３
Ｈ，ｓ），３．８５（ｍ，２Ｈ），６．９９（１Ｈ，
ｍ），７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ）．

【０３２９】（Ｃ）メチル １−エチル−６，７−ジフ
ルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−シンノリ
ンカルボキシレート （Ｂ）で得られたジメチル ２−［（３，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−エチルヒドラゾノ］マロネート
（４．８６ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）にポリリン酸（１０
０ｍｌ）を加えて１１０℃にて２０時間攪拌した。放冷
後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。
有機層を乾燥した後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチ
ル、４：１、ｖ／ｖ）にて精製し、黄色結晶として表題
化合物を（９５９ｍｇ、２１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ）３．９９（３Ｈ，ｓ），４．４８（ｑ，
２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１０．７，６．１Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．３，８．８Ｈｚ）．

【０３３０】（Ｄ）メチル １−エチル−６−フルオロ
−７−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２
−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３
−シンノリンカルボキシレート （４−イソプロピル−１，３−チアゾ−ル−２−イル）
メタノ−ル（１８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
（３ｍｌ）に溶解し、１８−クラウン−６（３３７ｍ
ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９５％，
３２．２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰
囲気下１５分間攪拌した。（Ｃ）で得られたメチル １
−エチル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−３−シンノリンカルボキシレート（３１１ｍ
ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した
後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ
（クロロホルム−酢酸エチル、４：１、ｖ／ｖ）にて精
製し、黄色結晶として表題化合物を（３８０ｍｇ、８１
％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．１１（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），
４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５９（２
Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．５Ｈｚ）．

【０３３１】（Ｅ）１−エチル−６−フルオロ−７−
［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−シ
ンノリンカルボキシリックアシッド （Ｄ）で得られたメチル １−エチル−６−フルオロ−
７−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−
イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−
シンノリンカルボキシレート（３８０ｍｇ、０．９３７
ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）−塩酸（５ｍＬ）に溶解
し、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−
氷水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、茶色粉末として表題化合物（３２２ｍ
ｇ、８８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），１．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．１２（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），５．７２（２Ｈ，ｓ），７．０４（１
Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）．

【０３３２】実施例７２：１−エチル−６−フルオロ−
７−［（４−−イソプロピル−１，３−チアゾール−２
−イル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−４−シンノ
リノン （Ａ）Ｎ³−（２−シアノエチル）−１−エチル−６−
フルオロ−７−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾ
ール−２−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−３−シンノリンカルボキサミド 実施例７１の（Ｅ）で得られた１−エチル−６−フルオ
ロ−７−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−
２−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
３−シンノリンカルボキシリックアシッド（３２２ｍ
ｇ，０．８２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロぎ酸エチル（０．１１７ｍｌ，１．
２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７２ｍｌ，
１．２３ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。室温に昇温
して更に３０分攪拌した。再び氷冷し、１時間攪拌した
後、シアノエチルアミン（０．２７３ｍｌ，３．７０ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、飽和重曹水、水で
洗浄して乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタ
ノール、２００：１、ｖ／ｖ）にて精製し、黄色結晶と
して表題化合物を（２７６ｍｇ、７６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１
１（１Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｍ），４．６４（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６２（２Ｈ，ｓ），
７．００（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），
１０．４（１Ｈ，ｍ）．

【０３３３】（Ｂ）２−（５−｛１−エチル−６−フル
オロ−７−［（４−−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−３−シンノリニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−１−イル）エチルシアナイド （Ａ）で得られたＮ³−（２−シアノエチル）−１−エ
チル−６−フルオロ−７−［（４−イソプロピル−１，
３−チアゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−３−シンノリンカルボキサミド（２
７６ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６
ｍｌ）に溶解し、氷冷アルゴン雰囲気下、アジ化ナトリ
ウム（４８．５ｍｇ，０．７４７ｍｍｏｌ）、無水トリ
フルオロメタンスルホン酸（０．１２６ｍｌ、０．７４
７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。更にアジ
化ナトリウム（９７ｍｇ）、無水トリフルオロメタンス
ルホン酸（０．２５２ｍｌ）を加え、一晩攪拌した。更
にアジ化ナトリウム（９７ｍｇ）、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸（０．２５２ｍｌ）を加え、７時間攪拌
した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出
後、乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン、
８：１、ｖ／ｖ）にて精製し、黄色結晶として表題化合
物を（１３４ｍｇ、４６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），４．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．６
４（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．４３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．３Ｈｚ）．

【０３３４】（Ｃ）１−エチル−６−フルオロ−７−
［（４−−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イ
ル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−４−シンノリノ
ン （Ｂ）で得られた２−（５−｛１−エチル−６−フルオ
ロ−７−［（４−−イソプロピル−１，３−チアゾール
−２−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−３−シンノリニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−１−イル）エチルシアナイド（１３４ｍｇ，
０．２８６ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、ＤＢＵ
（０．１０７ｍｌ，０．７１４ｍｍｏｌ）を加え、室温
にて３時間攪拌した。更にＤＢＵ（０．１０７ｍｌ，
０．７１４ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌し、再度ＤＢ
Ｕ（０．１０７ｍｌ，０．７１４ｍｍｏｌ）を加え２時
間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈して、１規定
塩酸、水で洗浄後乾燥した。溶媒を留去して得られた残
渣をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム−メタノール
−水、８：３：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）にて精製し、黄色
結晶として表題化合物を（１０１ｍｇ、８５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），３．１４（１Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｍ），
５．６７（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．４
９（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ；ｍ／ｚ：４１６（ＭＨ⁺）．

【０３３５】試験例１：多剤耐性緑膿菌に対する抗微生
物剤との併用効果 多剤耐性緑膿菌として、薬剤排出ポンプ高発現株である
緑膿菌ＰＡＭ１７２３株を使用した。併用抗菌薬として
キノロン系抗菌薬であるレボフロキサシン（ＬＶＦＸ）
あるいはモノバクタム系抗生物質であるアズトレオナム
（ＡＺＴ）を供試した。本発明化合物のうち、下記表に
示す実施例番号に記載した化合物につき、前述抗菌薬の
PAM1723株に対する最小発育阻止濃度の１／４及び１／
８以下の濃度と併用した際に、抗菌活性を増強するのに
必要な各化合物の最低濃度(μg/ml)を測定した。表中の
数値は、最小発育阻止濃度の１／８以下の濃度と併用し
た際に、抗菌活性を増強するのに必要な各化合物の最低
濃度(μg/ml)として示した。レボフロキサシンについて
は７．５時間併用時の効果を、また、アズトレオナムに
ついては１８時間併用時の効果を示した。培地はミュー
ラーヒントンブロス（ＭＨＢ，Ｄｉｆｃｏ）を用い、接
種菌量は１×１０⁶ ＣＦＵ／ｍｌとした。菌の濁度を光
学的に経時的に測定し、また、肉眼にて培地の濁りを確
認することによりその効果を判定した。下記表より明ら
かなように、本発明化合物は、薬剤耐性緑膿菌に対し
て、主に薬剤排出ポンプによる菌の耐性化を阻止するこ
とにより併用効果を発現することより、臨床上での有用
性を期待し得る化合物群であると結論された。

【０３３６】

【表４】

【０３３７】

【表５】

【０３３８】

【表６】

【０３３９】

【表７】

【０３４０】

【表８】

【０３４１】

【表９】

【０３４２】

【表１０】

【０３４３】

【表１１】

【０３４４】

【表１２】

【０３４５】

【表１３】

【０３４６】

【表１４】

【０３４７】

【表１５】

【０３４８】

【表１６】

【０３４９】実施例７３ （１）ファーマコフォアの算出 上記表に示した実施例１、実施例１０、実施例１５、実
施例２７、実施例３７、実施例４９、及び実施例７０の
化合物についてＣＡＴＡＬＹＳＴ^TMのコンホメーション
サーチ機能を用い、発生させるコンホメーションのエネ
ルギーの許容範囲を20kcal/mol、最大コンホメーション
数２５０とし、Best Qualityで計算した。次に発生させ
たコンホメーション全てを化合物情報に登録した。これ
らすべての化合物を使用し、ＣＡＴＡＬＹＳＴ^TMのファ
ーマコフォア（Hypothesis）発生機能の一つであるCATA
LYST/HipHopを用い、ファーマコフォアを算出した。得
られた結果のうち、最も妥当性の高いものを選出した。

【０３５０】得られたファーマコフォアを図１に示し
た。図中の各サイトは中心より半径１．７Åの球として
表示している。ただし、サイト１及び４に関しての許容
範囲はそれぞれの中心より半径（Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）
２Åの球である。また、得られたファーマコフォアにす
べての化合物を重ね合わせた結果を図２に示した。化合
物の重ねあわせはＣＡＴＡＬＹＳＴ^TMのＣｏｍｐａｒｅ
/Ｆｉｔ機能を用いて行った。図２中、水素原子は表示
していない。また、図中、球の部分にあたる範囲がそれ
ぞれのサイトを示しているが、サイト１及び４に関して
は半径１．７Åの球として示してある（実際の許容範囲
は２Åの半径の球である）。また、図３ないし図９に
は、それぞれの化合物がどのように本ファーマコフォア
に重なり合うかを示した。図３は実施例１の化合物、図
４は実施例１０の化合物、図５は実施例１５の化合物、
図６は実施例２７の化合物、図７は実施例３７の化合
物、図８は実施例４９の化合物、図９は実施例７０の化
合物について各々示した。

【０３５１】（２）ファーマコフォアに化合物が適合す
るか否かの確認 このファーマコフォアに化合物が適合するか否かの確認
は、以下のように行うことができる。化合物のコンメー
ションを例えばCATALYST^TM, CHARMm, MMFF等の分子力場
法、及びMOPAC等の分子軌道法プログラム（これらは一
例であり、これらのプログラムに限定されることはな
い）を用いて算出する。それぞれのコンホメーションを
CATALYST^TM等のプログラムを用いて、またはマニュアル
で個々にファーマコフォアに重ね合わせる。上記の４つ
のサイトをその部分構造が占有する化合物、又は４つの
サイトにその部分構造が触れる化合物は、ファーマコフ
ォアに適合する化合物とみなすことができ、緑膿菌薬剤
排出ポンプ阻害活性を有する化合物であると判定でき
る。より具体的には、化合物がファーマコフォアに重ね
合わされた時、それぞれのサイトに対して、そのサイト
のFeatureに一致する部分構造中の構成原子がそのサイ
トから０．５〜３Å以内に入る場合、より好ましくはサ
イト１及びサイト４については２Å、サイト２及びサイ
ト３については１．７Å以内の許容範囲（Tolerance）
内に入る場合、その化合物はファーマコフォアに適合す
る判定される。

【０３５２】例えば、図３〜７及び図９に示したよう
に、それぞれの化合物の部分構造は各サイトの中心から
１．７Åの半径で発生させた球内を占有しており、上記
の許容範囲を満足している。また、図８に示した化合物
はサイト２及びサイト３に関してその部分構造が各サイ
トの中心から１．７Åの半径で発生させた球内に入って
おり、サイト１及びサイト４に関しては、同様に発生さ
せた中心から半径１．７Åの球に部分構造が触れ、２Å
以内に入っている。従って、上記の許容範囲を満足する
と判定される。

【０３５３】試験例２：薬剤排出ポンプ阻害薬の各種抗
菌薬に対する活性増強効果 薬剤排出ポンプ阻害薬を薬剤排出ポンプの基質となりう
る抗菌薬と併用することにより、当該抗菌薬の抗菌活性
を有意に増強することが可能となる。下記の例に示され
るように、キノロン系、β-ラクタム系、ノボビオシ
ン、クリンダマイシン、バンコマイシン等で抗菌薬の活
性増強効果が確認される。ポンプ阻害薬とこれらの薬剤
を含めた緑膿菌Mex系薬剤排出ポンプの基質となる抗菌
薬との併用療法は、臨床での感染症治療時における新規
療法として有効性が期待される。

【０３５４】（１）各種抗菌性物質とのポンプ阻害薬の
併用効果 （ａ）併用活性の測定：緑膿菌の野生株であるPAM1020
株ならびにMexAB-OprM系薬剤排出ポンプを高発現したPA
M1032株に対する抗菌性物質とポンプ阻害薬との併用活
性を最小発育阻止濃度（MIC）値を指標に測定した。薬
剤はMHBで2倍段階希釈を実施し、単独作用群にはミュー
ラーヒントン液体培地（MHB, Difco）を、化合物Ｉ併用
群には終濃度が10μg/mlになるようにMHBで希釈した化
合物Ｉを添加する。なお、化合物Ｉは下記構造の化合物
であり、式（Ｉ）の化合物群の中でも活性の優れた構造
である。

【０３５５】化合物Ｉ：２−((Ｎ−（３−（２−（４−
イソプロピルチアゾール−２−イル）−（Ｅ）−エテニ
ル）フェニル）カルバモイル)メチル)安息香酸

【化１９】

【０３５６】供試菌の接種菌量は5×10⁴ CFU/mlとし、3
7℃、18時間静置培養後目視判定し、コントロールのMHB
と同様に濁度が認められなかった最小濃度をMICとし
た。併用抗菌薬剤は下記のとおりである。レボフロキサ
シン(LVFX), スパルフロキサシン(SPFX), トロバフロキ
サシン(TVFX), ピペラシリン(PIPC), カルベニシリン(C
BPC), セフタジジム(CAZ), セフピローム(CPR), セフィ
キシム(CFIX), アズトレオナム(AZT), カルモナム(CRM
N),メロペネム(MEPM), ノボビオシン(NB), クリンダマ
イシン(CLDM), バンコマイシン(VCM)

【０３５７】結果を下記の表に示す。化合物Ｉの供試2
菌株に対するMICは、いずれも≧160μg/mlであった。

【０３５８】

【表１７】 （ｂ）薬剤排出ポンプ阻害薬と複数抗菌薬との併用によ
る、菌の残存を防止可能とする高治療効果が期待され得
る組合せ療法 薬剤排出ポンプ阻害薬を薬剤排出ポンプの基質となりう
る抗菌薬複数と併用することにより、薬剤治療後に菌の
残存を有意に抑制することが可能となった。組合せ抗菌
薬としては、キノロン系、β−ラクタム系、テトラサイ
クリン系、マクロライド系、クロラムフェニコール、ス
ルフォンアミド、トリメトプリム、β-ラクタメース阻
害薬などの緑膿菌Mex系薬剤排出ポンプにより排出され
る抗菌薬（抗菌性製剤）が含まれる。複数の抗菌薬と本
発明の排出ポンプ阻害薬との併用により、薬剤治療に伴
う菌の残存数を有意に低減させることが可能となり、ひ
いては多剤耐性菌を中心とした薬剤耐性菌の出現が抑え
られることから、臨床での感染症治療時における新規療
法として有用である。

【０３５９】試験例３： 複数抗菌薬と薬剤排出ポンプ
阻害薬併用による菌残存数の低減効果 耐性菌出現頻度の測定：緑膿菌の野生株であるPAM1020
株ならびにMexAB-OprM系薬剤排出ポンプを高発現したPA
M1032株を用い、レボフロキサシン(LVFX)、 アズトレオ
ナム(AZT)、化合物Ｉをそれぞれを組み合わせた際の菌
の残存頻度を、薬剤含有ミューラーヒントン寒天（MH
A）上での出現コロニー数の測定により算出した。すな
わち、薬剤含有MHAを作製し、MHBで前培養した菌液を
1、10あるいは100倍希釈した菌液を0.1 ml寒天上に分注
し、滅菌コンラージ棒にて塗布した。37℃48時間培養後
に各プレート上に増殖したコロニー数を薬剤非含有時の
生菌数で割ったものを生残菌数比とした。結果を下記の
表に示す。LVFXのPAM1020に対するMICは0.25μg/ml、PA
M1032に対するMICは、2μg/ml、AZTのPAM1020に対するM
ICは2μg/ml、PAM1032に対するMICは32μg/mlであっ
た。３剤併用により明らかな耐性菌出現頻度の低減が認
められた。

【０３６０】

【表１８】

【０３６１】

【発明の効果】本発明の医薬は、微生物の薬剤排出ポン
プを阻害する作用を有しており、微生物が抗微生物薬に
対して耐性化するのを防止するとともに、すでに耐性化
した微生物に対して脱耐性化する作用を有している。本
発明の医薬を１種又は２種以上の抗微生物薬の投与と組
み合わせて用いることにより、微生物感染症の予防及び
／又は治療に極めて優れた効果を発揮することができ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＣＡＴＡＬＹＳＴ^TMのファーマコフォア（Hypo
thesis）発生機能の一つであるCATALYST/HipHopを用
い、実施例１、実施例１０、実施例１５、実施例２７、
実施例３７、実施例４９、及び実施例７０の化合物から
ファーマコフォアを算出し、得られた結果のうち最も妥
当性の高いファーマコフォアを示した図である。

【図２】 図１に示したファーマコフォアに実施例１、
実施例１０、実施例１５、実施例２７、実施例３７、実
施例４９、及び実施例７０の化合物すべてを重ね合わせ
た結果を示した図である。

【図３】 実施例１の化合物を図１に示したファーマコ
フォアに重ね合わせた結果を示した図である。

【図４】 実施例１０の化合物を図１に示したファーマ
コフォアに重ね合わせた結果を示した図である。

【図５】 実施例１５の化合物を図１に示したファーマ
コフォアに重ね合わせた結果を示した図である。

【図６】 実施例２７の化合物を図１に示したファーマ
コフォアに重ね合わせた結果を示した図である。

【図７】 実施例３７の化合物を図１に示したファーマ
コフォアに重ね合わせた結果を示した図である。

【図８】 実施例４９の化合物を図１に示したファーマ
コフォアに重ね合わせた結果を示した図である。

【図９】 実施例７０の化合物を図１に示したファーマ
コフォアに重ね合わせた結果を示した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/437 Ａ６１Ｋ 31/437 ４Ｃ０５５ 31/4375 31/4375 ４Ｃ０５６ 31/44 31/44 ４Ｃ０６３ 31/4439 31/4439 ４Ｃ０６５ 31/47 31/47 ４Ｃ０７２ 31/4709 31/4709 ４Ｃ０８６ 31/519 31/519 31/5383 31/5383 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 215/14 215/14 263/56 263/56 277/28 277/28 277/30 277/30 277/40 277/40 285/08 285/08 307/54 307/54 409/12 409/12 417/04 417/04 417/06 417/06 417/12 417/12 417/14 417/14 471/04 １１２ 471/04 １１２Ａ 487/04 １４７ 487/04 １４７ 498/06 498/06 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (72)発明者 星野 一樹 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 石田 裕子 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 オルガ ロモフスカヤ アメリカ合衆国、94043 カリフォルニア 州、マウンテン ビュー、モード アベニ ュー 850 マイクロサイド ファーマシ ューティカルズ インコーポレイテッド内 (72)発明者 マイク ダドリー アメリカ合衆国、94043 カリフォルニア 州、マウンテン ビュー、モード アベニ ュー 850 マイクロサイド ファーマシ ューティカルズ インコーポレイテッド内 (72)発明者 ロジャー リーガー カナダ、Ｊ４Ｒ ２Ｖ８ ケベック州、セ ント−ランバート、アッパー エディソン 202 (72)発明者 ウイリアム ジョン ワトキンス アメリカ合衆国、94087 カリフォルニア 州、サニィヴェイル、オネイダ ドライブ 626 (72)発明者 ジェイソン チジア ツアン アメリカ合衆国、94404 カリフォルニア 州、フォスター シティ、クレイン アベ ニュー 770 (72)発明者 トーマス エリック レナウ アメリカ合衆国、95051 カリフォルニア 州、サンタ クララ、ペッパー ツリー レイン＃224 900 (72)発明者 ヴィング ジャック リー アメリカ合衆国、94024 カリフォルニア 州、ロス アルトス、カーボ コート 1335 (72)発明者 太田 敏晴 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 中山 清 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 石田 洋平 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 大塚 雅已 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 川戸 晴子 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 Ｆターム(参考） 4C031 BA08 4C033 AD08 AD20 4C036 AD05 AD17 AD26 AD30 4C037 HA29 4C050 AA01 BB08 CC07 EE02 FF03 GG03 HH04 4C055 AA01 BA03 BA06 BA33 BB02 BB11 CA01 DA01 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE03 CA12 CC01 CD01 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 CC62 DD12 EE01 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH04 JJ02 KK09 LL04 PP09 4C072 AA01 BB02 BB06 CC01 CC11 EE07 FF07 GG09 HH08 UU01 4C086 AA01 AA02 BA03 BC17 BC28 BC70 BC82 BC86 CB27 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 MA02 MA03 MA04 NA05 NA14 ZB35 ZC75

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 微生物感染症の予防及び／又は治療のた
   めの医薬であって、下記の一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲ
   ン原子、 カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、
   置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有してい
   てもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリー
   ル基、又は置換基を有していてもよいヘテロ環基を示す
   か、あるいはＲ¹及びＲ²が互いに結合してそれらが置換
   するＪ¹の２個の隣接する環構成原子とともに形成する
   ５〜７員の飽和又は不飽和の環を示し；Ｒ³は水素原
   子、水酸基、又はアルコキシ基を示し；Ｊ¹は５員又は
   ６員の芳香族ヘテロ環を示し；Ｗ¹は−ＣＨ＝ＣＨ−、
   −Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂−、−ＳＣＨ₂
   −、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＯ
   −、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ
   ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂ＳＣＨ ₂−、
   −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、及び−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−から
   なる群から選ばれる基（上記の基の左側がＪ¹の環構成
   原子に結合する）又は単結合を示し；Ａ¹は置換基を有
   していてもよいフェニレン基、置換基を有していてもよ
   いピリジンジイル基、置換基を有していてもよいフラン
   ジイル基、置換基を有していてもよいチオフェンジイル
   基、置換基を有していてもよいベンゾフランジイル基、
   置換基を有していてもよいベンゾ［ｂ］チオフェンジイ
   ル基、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾールジ
   イル基、置換基を有していてもよいベンゾチアゾールジ
   イル基、置換基を有していてもよいピリド［１，２−
   ａ］ピリミジンジイル基、置換基を有していてもよいキ
   ナゾリンジイル基、置換基を有していてもよいベンゾト
   リアジンジイル基、置換基を有していてもよい２Ｈ−ク
   ロメンジイル基、置換基を有していてもよいキノリン−
   ４−オン−ジイル基、置換基を有していてもよいアザキ
   ノリン−４−オン−ジイル基、置換基を有していてもよ
   いキノリンジイル基、置換基を有していてもよいチアジ
   アゾロ［３，２−ａ］ピリミジンジイル基、又は置換基
   を有していてもよいチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン
   ジイル基を示し；Ｇ¹は酸素原子、カルボニル基、エチ
   ニル基、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＯ−、−（Ｃ
   Ｈ₂）−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ⁶）−、−Ｎ
   （Ｒ⁷）−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸）−、−ＣＯＮ（Ｒ
   ⁹）−、−Ｃ(＝ＣＨＲ¹⁰)−、−Ｃ（Ｒ¹¹）＝Ｃ
   （Ｒ¹²）−、−ＮＨＣＯ−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−、−Ｃ
   ＯＮＨ−Ｃ（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶）−、又は−ＣＨ₂Ｏ（Ｃ
   Ｈ₂）_q−（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ⁹は
   それぞれ独立に水素原子、水酸基、又は置換基を有して
   いてもよいアルキル基を示し；Ｒ¹⁰はシアノ基、カルボ
   キシル基、又は置換基を有していてもよいアルコキシカ
   ルボニル基を示し；Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立に水素
   原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキ
   ル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す
   か、あるいはＲ¹¹及びＲ¹²が互いに結合して形成する環
   を示し；Ｒ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ独立に水素原子又はア
   ルキル基を示すか、あるいはＲ¹³及びＲ¹⁴が互いに結合
   して形成するアルキレン基を示し；Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶はそれ
   ぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示すか、あるいは
   Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶が互いに結合して形成するアルキレン基を
   示し；ｑは０〜５の整数を示す）を示し；ｐは０から３
   の整数を示し；Ｇ²は置換基を有していてもよいフェニ
   レン基、置換基を有していてもよいフランジイル基、置
   換基を有していてもよいテトラヒドロフランジイル基、
   置換基を有していてもよいピリジンジイル基、置換基を
   有していてもよいチアゾリンジイル基、置換基を有して
   いてもよいイソオキサゾリンジイル基、置換基を有して
   いてもよい１，３−ジオキソランジイル基、置換基を有
   していてもよいチオフェンジイル基、置換基を有してい
   てもよいピリミジンジイル基、−Ｃ（Ｒ¹⁷）＝Ｃ
   （Ｒ¹⁸）−［Ｃ（Ｒ¹⁹）＝Ｃ（Ｒ²⁰）］_y−（式中、Ｒ
   ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、及びＲ²⁰はそれぞれ独立に水素原子、
   ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、
   又は置換基を有していてもよいアリール基を示すか、あ
   るいはＲ¹⁷とＲ¹⁸とが互いに結合して形成する環、及び
   ／又はＲ¹⁹とＲ²⁰と互いに結合して形成する環を示し、
   ｙは０から３の整数を示す）、又は−Ｃ（Ｒ²¹）
   （Ｒ²²）−Ｃ（Ｒ²³）（Ｒ²⁴）−（式中、Ｒ²¹、Ｒ²²、
   Ｒ²³、及びＲ²⁴はそれぞれ独立に水素原子、フェニル
   基、又は炭素数１〜６のアルキル基を示すか、Ｒ²¹とＲ
   ²²とが互いに結合して形成する環、及び／又はＲ²³とＲ
   ²⁴とが互いに結合して形成する環を示す。あるいはＲ²¹
   とＲ²³とが互いに結合して形成する環を示す）を示し；
   Ｇ³は−ＣＨ₂−又は単結合を示し；ｍ及びｎはそれぞれ
   独立に０又は１の整数を示し；及びＱ¹は酸性基を示
   す〕で表される化合物、生理学的に許容されるその塩、
   及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効
   成分として含み、１種又は２種以上の抗微生物薬と組み
   合わせて微生物感染症の予防及び／又は治療に用いるた
   めの医薬。
2. 【請求項２】 抗微生物薬に対して耐性を獲得した微生
   物を脱耐性化させるための医薬であって、請求項１に記
   載の一般式（Ｉ）で表される化合物、生理学的に許容さ
   れるその塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれ
   る物質を有効成分として含み、１種又は２種以上の抗微
   生物薬と組み合わせて用いるための医薬。
3. 【請求項３】 抗微生物薬に対する微生物の耐性獲得を
   阻害するための医薬であって、請求項１に記載の一般式
   （Ｉ）で表される化合物、生理学的に許容されるその
   塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を
   有効成分として含み、１種又は２種以上の抗微生物薬と
   組み合わせて用いるための医薬。
4. 【請求項４】 抗微生物薬の作用を増強するための医薬
   であって、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化
   合物、生理学的に許容されるその塩、及びそれらの水和
   物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含み、
   １種又は２種以上の抗微生物薬と組み合わせて用いるた
   めの医薬。
5. 【請求項５】 微生物の抗微生物薬に対する感受性を増
   大するための医薬であって、請求項１に記載の一般式
   （Ｉ）で表される化合物、生理学的に許容されるその
   塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を
   有効成分として含み、１種又は２種以上の抗微生物薬と
   組み合わせて用いるための医薬。
6. 【請求項６】 微生物が緑膿菌である請求項１ないし５
   のいずれか１項に記載の医薬。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表され
   る化合物、生理学的に許容されるその塩、及びそれらの
   水和物からなる群から選ばれる物質と１種又は２種以上
   の抗微生物薬とを含む微生物感染症の予防及び／又は治
   療のための医薬組成物。
8. 【請求項８】 微生物感染症の予防及び／又は治療のた
   めの医薬であって、下記の一般式（II）： 【化２】 〔式中、Ｒ³¹及びＲ³²はそれぞれ独立に水素原子、ハロ
   ゲン原子、 カルボキシル基、アルコキシカルボニル
   基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有し
   ていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいア
   リール基、又は置換基を有していてもよいヘテロ環基を
   示すか、あるいはＲ³¹及びＲ³²が互いに結合してそれら
   が置換するＪ¹¹の２個の隣接する環構成原子とともに形
   成する６員環を示し；Ｊ¹¹は５員又は６員の芳香族ヘテ
   ロ環を示し；Ｗ¹¹は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、
   −ＯＣＨ₂−、−ＳＣＨ₂−、−ＯＣＨ ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｏ
   −、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｃ
   Ｈ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＯＮＨ
   −、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、及
   び−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−からなる群から選ばれる基（上記の
   基の左側がＪ¹¹の環構成原子に結合する）又は単結合を
   示し；Ａ¹¹は置換基を有していてもよいピリジンジイル
   基、置換基を有していてもよいピリド［１，２−ａ］ピ
   リミジンジイル基、置換基を有していてもよいキノリン
   −４−オン−ジイル基、置換基を有していてもよいアザ
   キノリン−４−オン−ジイル基、置換基を有していても
   よいキノリンジイル基、置換基を有していてもよいチア
   ジアゾロ［３，２−ａ］ピリミジンジイル基、又は置換
   基を有していてもよいチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジ
   ンジイル基を示し；Ｇ¹¹は酸素原子、カルボニル基、エ
   チニル基、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ³³）ＣＯ−、−Ｎ
   （Ｒ³⁴）ＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³⁵）−、−ＣＯＮ（Ｒ
   ³⁶）−、−Ｃ(＝ＣＨＲ³⁷)−、又は−Ｃ（Ｒ³⁸）＝Ｃ
   （Ｒ³⁹）−（式中、Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ
   ³⁸、及びＲ³⁹はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有
   していてもよいアルキル基を示す）を示し；ｍは０又は
   １の整数を示し；及びＱ¹¹は酸性基を示す〕で表される
   化合物、生理学的に許容されるその塩、及びそれらの水
   和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含
   み、１種又は２種以上の抗微生物薬と組み合わせて微生
   物感染症の予防及び／又は治療に用いるための医薬。
9. 【請求項９】 微生物感染症の予防及び／又は治療のた
   めの医薬及であって、以下の４つのサイトを以下の許容
   範囲内： 【表１】 で占有する部分構造を有し、緑膿菌薬剤排出ポンプ阻害
   作用を有することを特徴とする化合物、生理学的に許容
   されるその塩、及びそれらの水和物からなる群から選ば
   れる物質を有効成分として含み、１種又は２種以上の抗
   微生物薬と組み合わせて微生物感染症の予防及び／又は
   治療に用いるための医薬。
10. 【請求項１０】 緑膿菌薬剤排出ポンプ阻害活性が４０
    μｇ／ｍＬ以下である請求項９に記載の医薬。
11. 【請求項１１】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表さ
    れる化合物、生理学的に許容されるその塩、及びそれら
    の水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として
    含む請求項９又は請求項１０に記載の医薬。
12. 【請求項１２】 請求項８に記載の一般式（II）で表さ
    れる化合物、生理学的に許容されるその塩、及びそれら
    の水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として
    含む請求項９又は請求項１０に記載の医薬。
13. 【請求項１３】 請求項９又は請求項１０に記載の化合
    物、生理学的に許容されるその塩、及びそれらの水和物
    からなる群から選ばれる物質を有効成分として含み、１
    種又は２種以上の抗微生物薬と組み合わせて用いるため
    の薬剤排出ポンプ阻害剤。