JPH08301849A - ヘテロ環化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 高いタキキニン受容体拮抗作用、特にサブス
タンスＰ受容体拮抗作用を有する新規な化合物又はその
塩を提供する。 【構成】 下記一般式で表される化合物又はその塩。 【化１】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよい同素環又は複
素環；Ｂは置換基を有していてもよいアミノ基又は置換
基を有していてもよいヒドロキシル基；Ｃ環は置換基を
有していてもよい同素環又は複素環；ＸおよびＹのう
ち、（１）一方が−ＮＲ¹−（Ｒ¹は水素原子または置換
基を有していてもよい炭化水素基を示す）または−Ｏ
−、他方が−ＣＯ−または−ＣＳ−、あるいは（２）一
方が−Ｎ＝、他方が＝ＣＲ²−（Ｒ²は水素原子、ハロゲ
ン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基
を有していてもよいアミノ基または置換基を有していて
もよいヒドロキシル基を示す）；Ｒは水素原子又は置換
基を有していてもよい炭化水素基；ｎは０ないし３の整
数を示す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れたタキキニン受容
体拮抗作用を有する新規なヘテロ環化合物、およびその
製造法、並びに前記化合物を含む製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】タキキニンとは一群の神経ペプチドの総
称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ、ニューロキニン
−Ａ、ニューロキニン−Ｂが知られており、これらのペ
プチドは、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニュー
ロキニン−１、ニューロキニン−２、ニューロキニン−
３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮す
ることが知られている。

【０００３】その中で、サブスタンスＰは神経ペプチド
の中でも最も歴史が長く、詳細に研究されているものの
１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確
認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個か
らなるペプチドである。サブスタンスＰは、末梢および
中枢において情報伝達物質などとして重要な役割を果た
していることが知られており、さらには種々の病態（例
えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾
患、精神病など）に関与していると考えられている。

【０００４】現在、サブスタンスＰ受容体拮抗作用を有
する化合物として、（１）特開平１−２８７０９５号公
報には、下記式： Ｒ¹−Ａ−Ｄ−Ｔrp（Ｒ²）−Ｐhe−Ｒ³ 〔式中、Ｒ¹は水素原子またはアミノ保護基、Ｒ²は水素
原子、アミノ保護基、カルバモイル（低級）アルキル
基、カルボキシ（低級）アルキル基または保護されたカ
ルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ³はアル（低級）アル
キル基、式：

【０００５】

【化４】 （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ水素原子、アリール基
または適当な置換基を有していてもよい低級アルキル基
を意味するか、Ｒ⁴とＲ⁵は互いに結合してベンゼン縮合
低級アルキレン基を形成する）で示される基、または
式： −ＯＲ⁶ （式中、Ｒ⁶ は水素原子、アリール基または適当な置換
基を有していてもよい低級アルキル基を意味する）で示
される基、Ａは単結合または１個または２個のアミノ酸
残基をそれぞれ意味し、Ａが−Ｄ−Ｔrp−のアミノ酸残
基１個を意味する場合にはＲ⁴ は水素原子ではない〕で
示される化合物およびその塩が開示されている。

【０００６】（２）ＥＰ−Ａ−４３６，３３４には、下
記式

【０００７】

【化５】 で表わされる化合物などが、（３）ＥＰ−Ａ−４２９，
３６６には、下記式

【０００８】

【化６】 で表わされる化合物などが、（４）ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal C
hemistry）, ３４巻，１７５１頁（１９９１年発行）に
は、式

【０００９】

【化７】 で表わされる化合物などが開示されている。

【００１０】さらに、（５）ＷＯ９１／０９８４４に
は、式

【００１１】

【化８】 で表わされる化合物などが、（６）ＥＰ−Ａ−５２２，
８０８には、式

【００１２】

【化９】 で表わされる化合物などが開示されている。

【００１３】（７）ＷＯ９３／０１１６９には、式

【００１４】

【化１０】 で表わされる化合物などが、（８）ＥＰ−Ａ−５３２，
４５６には、式

【００１５】

【化１１】 で表わされる化合物などが開示されている。

【００１６】さらに、（９）バイオオーガニック アン
ド メディシナル ケミストリーレターズ（Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters，４巻、１９０３頁
（１９９４年発行）には、下記式：

【００１７】

【化１２】 で表される化合物が、（１０）ヨーロピアン ジャーナ
ル オブ ファーマコロジー（European Journal of Ph
armacology），２５０巻，４０３頁（１９９３年発行）
には下記式：

【００１８】

【化１３】 で表される化合物が、（１１）ＥＰ−Ａ−５８５，９１
３には、下記式：

【００１９】

【化１４】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよく；Ｂ環は置換
基を有していてもよいベンゼン環；ＸおよびＹは、いず
れか一方が、−ＮＲ¹−（Ｒ¹は水素原子、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒ
ドロキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基
を示す）、−Ｏ−または−Ｓ−、他方が−ＣＯ−、−Ｃ
Ｓ−または−Ｃ（Ｒ²）Ｒ^2a−（Ｒ²およびＲ^2aはそれぞ
れ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基
を示す）、あるいはいずれか一方が−Ｎ＝、他方が＝Ｃ
Ｒ³−（Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミ
ノ基、置換基を有するヒドロキシル基または置換基を有
していてもよい炭化水素基で置換されていてもよいメル
カプト基を示す）

【００２０】

【化１５】 Ｄはオキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい
Ｃ_1-3アルキレン基、またはＤおよびＹは一緒になって
オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい５な
いし７員環を形成してもよい；Ｅは−ＮＲ⁵−（Ｒ⁵は水
素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、ま
たはＲ⁵およびＹが一緒になってオキソ基またはチオキ
ソ基で置換されていてもよい５ないし７員環を形成して
もよい）、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_n−（ｎは０、１ま
たは２を示す） Ｇは結合手またはＣ_1-3アルキレン基；Ａｒは置換基を
有していてもよいアリール基または置換基を有していて
もよい複素環基を示す。ただし、（ｉ）−Ｘ−Ｙ−が−
Ｏ−ＣＯ−または−ＣＯ−Ｏ−、Ｄが−ＣＯ−およびＥ
が−ＮＲ⁵−であるとき、（ａ）ＧはＣ_1-3アルキレン
基、Ａｒは置換されたアリール基または置換された複素
環基、または（ｂ）Ｇは結合手かつＲ⁵は置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、および（ii）−Ｘ−Ｙ−が−
ＮＨ−ＣＯ−であるとき、Ｄは−ＣＯ−を示す。］で表
される化合物またはその塩などが記載されている。

【００２１】

【発明が解決しようとする課題】現在、前記種々病態
（特に頻尿、尿失禁など）の治療薬として、優れたタキ
キニン受容体拮抗作用（特にサブスタンスＰ受容体拮抗
作用）を有し、かつ安全性、持続性などの点からも十分
に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、
前記公知の化合物とは化学構造が異なり、優れたタキキ
ニン受容体拮抗作用を有し、該治療薬として十分に満足
できる化合物の開発が望まれている。

【００２２】従って、本発明の目的は、高いタキキニン
受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用を
有する新規な化合物およびその製造方法を提供すること
にある。

【００２３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、基本骨格として式

【００２４】

【化１６】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよい同素環又は複
素環；Ｂは置換基を有していてもよいアミノ基又は置換
基を有していてもよいヒドロキシル基；ＸおよびＹのう
ち、（１）一方が−ＮＲ¹−（Ｒ¹は水素原子または置換
基を有していてもよい炭化水素基を示す）または−Ｏ
−、他方が−ＣＯ−または−ＣＳ−、あるいは（２）一
方が−Ｎ＝、他方が＝ＣＲ²−（Ｒ²は水素原子、ハロゲ
ン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基
を有していてもよいアミノ基または置換基を有していて
もよいヒドロキシル基を示す）］で表される部分化学構
造を有するヘテロ環化合物を初めて合成すると共に、こ
の特異な化学構造に基づいて該ヘテロ環化合物が、予想
外にも優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にサブスタ
ンスＰ受容体拮抗作用）を有し、かつこの作用に基づく
医薬として十分に満足できるものであることを見出し、
これらに基づいて本発明を完成した。

【００２５】すなわち、本発明は、（１）下記一般式
（I）

【００２６】

【化１７】 〔式中、Ｃ環は置換基を有していてもよい同素環又は複
素環；Ｒは水素原子又は置換基を有していてもよい炭化
水素基；ｎは０ないし３の整数を示す。他の記号は前記
に同じ〕で表されるヘテロ環化合物またはその塩に関す
る。

【００２７】この化合物（I）において、（２）Ａ環は
置換基を有していてもよい芳香族同素環又は置換基を有
していてもよい複素環であってもよい。（３）この芳香
族複素環は、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び
硫黄原子からなる群から選択された１ないし４個のヘテ
ロ原子を含む５又は６員の芳香族複素環であってもよ
い。前記Ｂは、（４）モノ−又はジ−Ｃ_1-6 アルキルア
ミノ基、４〜９員の環状アミノ基又はアリールスルホニ
ルオキシ基などであってもよく、（５）５〜７員の環状
アミノ基であってもよい。さらに、Ｃ環は、（６）置換
基を有していてもよい芳香族同素環又は置換基を有して
いてもよい芳香族複素環であってもよく、（７）置換基
を有していてもよいベンゼン環や、（８）ハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6 アルキル基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6 アルコキシ基から選択
された１〜３個の置換基を有していてもよいベンゼン環
であってもよい。前記式（Ｉ）中、（９）「−Ｘ−Ｙ
−」は−ＣＯ−ＮＲ¹−、−ＮＲ¹−ＣＯ−（Ｒ¹は水素
原子又はＣ_1-4アルキル基）又は−Ｎ＝ＣＲ²−（Ｒ²は
水素原子又はＣ_1-4アルキル基）であってもよく、（１
０）ｎは１であってもよい。

【００２８】前記式（Ｉ）で表される化合物には、例え
ば、（１１）Ａ環は置換基を有していてもよい芳香族複
素環又は置換基を有していてもよい芳香族同素環；Ｂは
５〜７員の環状アミノ基；Ｃ環は置換基を有していても
よいベンゼン環；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＯ−ＮＲ¹−（Ｒ¹は
水素原子又はＣ_1-4アルキル基を示す）；Ｒは水素原子
または置換基を有していていてもよい炭化水素基；およ
びｎは１〜３の整数である化合物などが含まれる。

【００２９】（１２）前記式（Ｉ）で表される化合物
は、例えば、一般式（II）

【００３０】

【化１８】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩あるいは反応性誘導体と、一般
式（III）

【００３１】

【化１９】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させることにより製造
できる。 （１３）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩
を含む製剤は、タキキニン受容体拮抗剤として有用であ
る。

【００３２】以下に、本発明を詳細に説明する。Ａ環およびＣ環の一般的記述 前記一般式（I）中、Ａ環およびＣ環は、それぞれ、置
換基を有していてもよい同素環または複素環である。前
記「同素環」には、炭素原子からなる環状炭化水素、例
えば、炭素数５〜８程度の脂環式炭化水素、炭素数６〜
１０程度の芳香族炭化水素などが含まれる。具体的に
は、例えば、Ｃ_5-8シクロアルケン（例えば、シクロペ
ンテン、シクロヘキセンなど）、Ｃ_5-8シクロアルカン
（例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオ
クタンなど）、Ｃ_6-10アリール（例えば、ベンゼンな
ど）などが含まれる。好ましい「環状炭化水素」には、
例えば、５〜７員の環状炭化水素、特に５又は６員同素
環、中でも６員の同素環（例えば、ベンゼン、シクロヘ
キセン、シクロヘキサン環など）が含まれる。好ましい
同素環には、例えば、ベンゼン、Ｃ_5-6 シクロアルケン
（例えば、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）、Ｃ
_5-7シクロアルカン（例えば、シクロヘキサン、シクロ
ペンタンなど）などが含まれ、特にベンゼン環が好まし
い。

【００３３】「複素環」には、例えば、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種ま
たは２種のへテロ原子を、好ましくは１個ないし４個含
む芳香族複素環または非芳香族複素環が含まれる。

【００３４】「芳香族複素環」としては、例えば、炭素
原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選
ばれたヘテロ原子を１個ないし４個含む５又は６員の芳
香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、
イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール
環など）などが挙げられる。好ましい芳香族複素環に
は、例えば、ピリジン、ピラジン、ピロール、チアゾー
ルおよびチオフェン環などが含まれる。特に(i) 炭素原
子以外に窒素原子を１個または２個含む６員の含窒素複
素環（例えば、ピリジン、ピラジン環など）または(ii)
炭素原子以外に硫黄原子を１個含む５員の芳香族複素環
（例えば、チオフェン環など）などが好ましい。

【００３５】前記「非芳香族複素環」には、例えば、炭
素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から
選ばれたヘテロ原子を１個ないし４個（好ましくは１個
または２個）含む５または６員の非芳香族複素環などが
含まれる。例えば、Ａ環に関しては、テトラヒドロピリ
ジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テト
ラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒド
ロピラン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、
ジヒドロピラゾール、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフ
ラン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、
ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール環な
どが挙げられる。Ｃ環に関しては、上記のものに加え
て、さらにピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリ
ミジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロピラ
ン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾ
リジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾ
ール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキ
サゾール環などが挙げられる。Ａ環に関しては、例え
ば、炭素原子以外に窒素原子を１個ないし４個、好まし
くは１個または２個含む６員の非芳香族複素環（例え
ば、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、
テトラヒドロピリダジン環など）などが好ましく、特に
テトラヒドロピリジン環などが汎用される。Ｃ環に関し
ては、例えば、炭素原子以外に窒素原子を１個ないし４
個、好ましくは１個または２個含む６員の非芳香族複素
環（例えば、ピペリジン、ピペラジン環など）などが好
ましい。

【００３６】Ａ環およびＣ環は、（ａ）置換基を有して
いてもよい芳香環、（ｂ）置換基を有していてもよい芳
香族同素環又は置換基を有していてもよい芳香族複素環
で構成してもよい。

【００３７】さらに好ましくは、Ａ環およびＣ環のうち
一方は、置換基を有していてもよいベンゼン環又は置換
基を有していてもよい芳香族複素環（例えば、５又は６
員の芳香族複素環）であり、他方は置換基を有していて
もよいベンゼン環である。前記芳香族複素環としては、
前記と同様の複素環が例示でき、ピリジン環などである
場合が多い。さらに好ましいＡ環は、置換基を有してい
てもよいベンゼン環又は芳香族複素環てせあり、Ｃ環
は、置換基を有していてもよいベンゼン環である。

【００３８】Ａ環、Ｃ環が有していてもよい置換基とし
ては、例えば、ハロゲン原子、置換基を有していていて
もよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコ
キシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、
アリール基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、ヒドロ
キシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−又は
ジ−アルキルアミノ基、環状アミノ基（例えば、窒素原
子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を含んで
いてもよい環状アミノ基）、アルキルカルボニルアミノ
基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニ
ル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、カルバ
モイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、ア
ルキルスルホニル基、オキソ基などが挙げられる。

【００３９】前記「ハロゲン原子」には、例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素原子が含まれる。好ましいハロ
ゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素原子
（特にフッ素、塩素原子など）が挙げられる。

【００４０】前記「置換基を有していてもよいアルキル
基」としては、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、カ
ルボキシル基、ニトロ基、モノ−又はジ−Ｃ_1-6 アルキ
ルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ基など）、Ｃ_1-6 アルキ
ル−カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチル
カルボニルオキシ基など）およびハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素原子など）などから選ばれた１
〜５個の置換基を有していてもよいＣ_1-6 アルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル基な
ど）などが挙げられる。特に、ハロゲン化されていても
よいアルキル基、例えば、Ｃ_1-6 アルキル基、および１
〜５個程度のハロゲン原子が置換したＣ_1-6 アルキル基
などが好ましい。このようなアルキル基又はハロゲン化
アルキル基には、例えば、メチル、クロロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフル
オロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，
３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、２−ト
リフルオロメチルエチル、ブチル、４，４，４−トリフ
ルオロブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，
５−トリフルオロペンチル、４−トリフルオロメチルブ
チル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル、
５−トリフルオロメチルペンチル基などが含まれる。

【００４１】好ましい「置換基を有していてもよいアル
キル基」には、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アル
キル基、例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメ
チル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチ
ル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イ
ソプロピル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、
４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec −
ブチル、tert−ブチル基などのＣ_1-4 アルキル基や１〜
３個程度のハロゲン原子が置換したＣ_1-4 アルキル基な
どが含まれる。

【００４２】前記「ハロゲン化されていてもよいアルコ
キシ基」としては、例えば、Ｃ_1-6アルコキシ基または
１〜５個程度のハロゲン原子が置換したＣ_1-6 アルコキ
シ基などがあげられる。このようなアルコキシ基又はハ
ロゲン化アルコキシ基には、例えば、メトキシ、ジフル
オロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，
２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキ
シ、イソブトキシ、sec −ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペ
ントキシ、ヘキシルオキシ基などが含まれる。好ましい
「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基」には、Ｃ
_1-4 アルコキシ基、又は１〜３個程度のハロゲン原子が
置換したＣ_1-4 アルコキシ基、例えば、メトキシ、ジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、
２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブト
キシ、イソブトキシ、sec −ブトキシ基などが含まれ
る。

【００４３】前記「ハロゲン化されていてもよいアルキ
ルチオ基」には、例えば、Ｃ_1-6 アルキルチオ基、およ
び１〜５個程度のハロゲン原子を有するＣ_1-6 アルキル
チオ基などが含まれ、このようなアルキルチオ基やハロ
ゲン化アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、
ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオ基などが挙げられる。好ましい「ハロ
ゲン化されていてもよいアルキルチオ基」には、Ｃ_1-4
アルキルチオ基、又は１〜３個程度のハロゲン原子が置
換したＣ_1-4 アルキルチオ基、例えば、メチルチオ、ジ
フルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
４，４，４−トリフルオロブチルチオ基などが含まれ
る。

【００４４】さらに、置換基としてのアリール基には、
Ｃ_6-10アリール基（例えば、フェニル基など）、アシル
アミノ基には、例えば、Ｃ_1-7 アシルアミノ基（例え
ば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ、ブチリルアミノ、ベンゾイルアミノ基などのＣ
_1-5 アシルアミノ基など）などが含まれる。アシルオキ
シ基には、例えば、Ｃ_1-3 アシルオキシ基（例えば、ホ
ルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ基な
ど）などが含まれる。モノ−又はジ−アルキルアミノ基
としては、例えば、モノ−又はジ−Ｃ_1-6 アルキルアミ
ノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基などのモノ
−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ基など）などが挙げら
れる。また、環状アミノ基には、例えば、窒素原子以外
に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜３個含ん
でいてもよい５〜９員の環状アミノ基（例えば、例え
ば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基など）など
が含まれる。アルキルカルボニルアミノ基には、例え
ば、Ｃ_1-6 アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、ア
セチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ基
などのＣ_1-4 アルキル−カルボニルアミノ基など）、ア
ルキルスルホニルアミノ基には、例えば、Ｃ_1-6 アルキ
ルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミ
ノ、エチルスルホニルアミノ基などのＣ_1-4 アルキルス
ルホニルアミノ基など）、アルコキシカルボニル基に
は、例えば、Ｃ_1-6 アルコキシ−カルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル基などのＣ_1-4 ア
ルコキシ−カルボニル基など）、アルキルカルボニル基
には、例えば、Ｃ_1-6 アルキル−カルボニル基（例え
ば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカ
ルボニルなどのＣ_1-4 アルキル−カルボニル基など）、
モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基には、例えば、
モノ−又はジ−Ｃ_1-6 アルキルカルバモイル基（例え
ば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチ
ルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのモノ−又
はジ−Ｃ_1-4 アルキルカルバモイル基など）、アルキル
スルホニル基には、例えば、Ｃ_1-6 アルキルスルホニル
基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プ
ロピルスルホニルなどのＣ_1-4 アルキルスルホニル基な
ど）などが含まれる。以下、本明細書中で用語「ハロゲ
ン化されていてもよい」を用いる場合、ハロゲン原子の
個数は１〜５個、好ましくは１〜３個程度であることを
意味する。

【００４５】Ａ環、Ｃ環が有していてもよい好ましい置
換基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6 アルキル基（特にＣ_1-4 アルキル
基）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6 アルコキシ基
（特にＣ_1-4 アルコキシ基）、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6 アルキルチオ基（特にＣ_1-4 アルキルチオ
基）、Ｃ_1-3 アシルオキシ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（特にモノ
−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ基）、カルボキシル
基、Ｃ_1-6 アルコキシ−カルボニル基（特にＣ_1-4 アル
コキシ−カルボニル基）、Ｃ_6-10アリール基およびオキ
ソ基などが挙げられる。

【００４６】Ａ環、Ｃ環が有していてもよいより好まし
い置換基には、ハロゲン原子、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6 アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ基などが含まれる。特に、ハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルキル基およ
びハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルコキシ基など
が好ましい。

【００４７】Ａ環およびＣ環の置換基は、環のうち置換
可能ないずれの位置に置換していてもよく、置換基が２
個以上である場合には、置換基はそれぞれ同一又は異な
っていてもよく、その個数は１〜４個程度であってもよ
い。環上の置換基の個数は１〜３個程度であるのが好ま
しい。

【００４８】Ａ環及び／又はＣ環が窒素原子を有する場
合、４級アンモニウム塩を形成していてもよく、例え
ば、ハロゲンイオン（例えば、Ｃｌ^-，Ｂｒ^-，Ｉ^- な
ど）、硫酸イオン、硝酸イオン、ヒドロキシイオンなど
の陰イオンと塩を形成していてもよい。

【００４９】「Ａ環」について Ａ環における好ましい同素環としては、置換基を有して
いてもよい炭素原子からなる同素環、例えば、式（A-
1）

【００５０】

【化２０】 〔式中、Ａ¹ は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素
原子など）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルキ
ル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、トリフ
ルオロメチル基など）、またはハロゲン化されていても
よいＣ_1-4 アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフル
オロメトキシ、エトキシ基など）を示す〕、又は式（A-
2）

【００５１】

【化２１】 〔式中、Ａ² およびＡ³ は同一又は相異なって、ハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素原子など）、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-4 アルキル基（例えば、メチル、
エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル基など）、
またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルコキシ基
（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ
基など）を示す〕で表わされる同素環などが挙げられ
る。

【００５２】より好ましい同素環には、例えば、式（A-
3）

【００５３】

【化２２】 〔式中、Ａ⁴ およびＡ⁵ は、同一又は相異なって、ハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、またはハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-4 アルキル基（例えば、メチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル基な
ど）を示す〕で表わされるベンゼン環などが含まれる。

【００５４】また、同素環としては、例えば、下記式
（A-4）

【００５５】

【化２３】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される置
換基を有していてもよいベンゼン環も好ましい。

【００５６】前記式で表される同素環において、特に好
ましくは、下記の置換基を有する同素環が含まれる。

【００５７】（１）Ａ¹ がハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素原子など）、又はハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-4 アルキル基（例えば、メチル、トリフルオロメチ
ル、エチル、イソプロピル基など）である同素環、
（２）Ａ² およびＡ³ が、同一又は相異なって、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-4 アルキル基（例えば、メチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル基な
ど）、又はハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルコキ
シ基（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エト
キシ基など）である同素環、（３）Ａ⁴ およびＡ⁵ が、
同一又は相異なって、Ｃ_1-4 アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、イソプロピル基など）である同素環、
（４）Ａ¹ がハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素原子
など）、（５）Ａ² およびＡ³ が、同一又は相異なっ
て、Ｃ_1-4 アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ
基など）である同素環。

【００５８】Ａ環における好ましい芳香族複素環又は非
芳香族複素環としては、５又は６員の芳香族複素環又は
非芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、チオフ
ェン、テトラヒドロピリジン、ピロール、チアゾール環
などが挙げられる。具体的には、例えば、式（A-5）で
表される複素環が好ましい。

【００５９】

【化２４】 置換基を有していてもよい芳香又は非芳香族複素環の好
ましいものとしては、例えば、オキソ基、置換基を有し
ていてもよいアルキル基（Ａ環およびＢ環が有していて
もよい置換基として定義されたものと同意義）、Ｃ_6-10
アリール基（例えば、フェニル基など）およびハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）から選ば
れた置換基を１又は２個有していてもよいピリジン、ピ
ラジン、チオフェン、テトラヒドロピリジン、ピロー
ル、チアゾール環などが挙げられ、具体的には、例え
ば、下記式（A-6）で表される芳香又は非芳香族複素環
などが好ましい。

【００６０】

【化２５】 〔式中、Ｄは水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素原子など）、ＥはＣ_1-4 アルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基な
ど）などを示し、（ii）で示される部分構造を有する化
合物はハロゲンイオン（例えば、Ｃｌ^-，Ｂｒ^-，Ｉ^- な
ど）、硫酸イオン、硝酸イオン又はヒドロキシイオンな
どとともに４級アンモニウム塩を形成する。Ｇは水素原
子又はＣ_1-4 アルキル基（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル基など）を示し、Ｊは水素原子、
Ｃ_1-4 アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル基など）又はＣ_6-10アリール基（例え
ば、フェニル基など）を示す。〕Ａ環は、５又は６員の
窒素含有複素環、例えば、(i) 炭素原子以外に窒素原子
を１又は２個含む６員の芳香族含窒素複素環（例えば、
ピリジン、ピラジン環など）、(ii)炭素原子以外に、窒
素原子を１又は２個含む６員の非芳香族複素環（例え
ば、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、
テトラヒドロピリダジン環など）などであるのが好まし
い。特に好ましいＡ環には、芳香族含窒素複素環、なか
でもピリジン環などが含まれる。

【００６１】「Ｂ」について 前記式（Ｉ）中、Ｂは、置換基を有していてもよいアミ
ノ基または置換基を有していてもよいヒドロキシル基を
示す。置換基を有していてもよいアミノ基としては、例
えば、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_1-6 アルキルアミノ
基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロプロピルアミノ、ジブチ
ルアミノ基などのモノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ
基など）、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素
原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜３個含んでいて
もよい４〜９員の環状アミノ基など、具体的には、例え
ば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−メチル
ピペラジノ、モルホリノ基など）、Ｃ_1-6 アルキル−カ
ルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオ
ニルアミノ、ブチリルアミノ基などのＣ_1-4 アルキル−
カルボニルアミノ基など）、Ｃ_6-14 アリール−カルボ
ニルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ基などのＣ
_6-10アリールカルボニルアミノ基など）、Ｃ_1-6 アルキ
ルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミ
ノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミ
ノ基などのＣ_1-4 アルキルスルホニルアミノ基など）、
Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ基（例えば、ベンゼン
スルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ基などＣ
_6-10アリールスルホニルアミノ基）などが挙げられる。

【００６２】置換基を有していてもよいヒドロキシル基
としては、例えば、ヒドロキシル基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-10アルコキシ基（例えば、メトキシ、ジ
フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロ
メトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキ
シ、パーフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、パーフル
オロブトキシ、ペンチルオキシ、オクチルオキシ、デシ
ルオキシ基などのＣ_1-10アルコキシ基など）、Ｃ_7-11ア
ラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチ
ルオキシ基などのＣ_7-10アラルキルオキシ基など）、ア
ミノカルボニルオキシ基、モノ−又はジ−Ｃ_1-6 アルキ
ルアミノカルボニルオキシ基（例えば、メチルアミノカ
ルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメ
チルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニ
ルオキシ基などのモノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ
カルボニルオキシ基など）、Ｃ_1-6 アルキルスルホニル
オキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルス
ルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ基などのＣ
_1-4 アルキルスルホニルオキシ基など）、Ｃ_6-14アリー
ルスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのＣ_6-10ア
リールスルホニルオキシ基など）などが挙げられる。

【００６３】Ｂとしては、ジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ
基、５〜７員の環状アミノ基、Ｃ_6-10アリールスルホニ
ルオキシ基などが好ましく、特に環状アミノ基が好まし
い。Ｂは窒素原子を有する場合、４級アンモニウム塩を
形成していてもよく、例えば、ハロゲンイオン（例え
ば、Ｃｌ^-，Ｂｒ^-，Ｉ^- など）、硫酸イオン、硝酸イオ
ン、ヒドロキシイオンなどの陰イオンと塩を形成してい
てもよい。

【００６４】「Ｃ環」について Ｃ環における好ましい同素環には、置換基を有していて
もよいベンゼン環が含まれる。Ｃ環が複素環（芳香族複
素環又は非芳香族複素環）である場合、Ｃ環は、５又は
６員の複素環、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のへテ
ロ原子を、好ましくは１個または２個含む芳香族複素環
（例えば、ピリジン、ピラジン、ピロール、チアゾール
およびチオフェン環など）または非芳香族複素環（例え
ば、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、
テトラヒドロピリダジン、ピペリジン、ピペラジン環な
ど）であるのが好ましい。好ましいＣ環には芳香族窒素
含有複素環が含まれる。

【００６５】Ｃ環が有していてもよい置換基としては、
例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6 アル
キル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメ
チル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチ
ル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、パーフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、
３，３，３−トリフルオロプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、パーフルオロブチル、ペンチル、ヘキ
シル基など）、アミノ基で置換されたＣ_1-6 アルキル基
（例えば、アミノメチル、２−アミノエチル基など）、
モノ−又はジ−Ｃ_1-6 アルキルアミノ基で置換されたＣ
_1-6 アルキル基（例えば、メチルアミノメチル、ジメチ
ルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチ
ルアミノエチル基など）、カルボキシル基で置換された
Ｃ_1-6 アルキル基（例えば、カルボキシメチル、カルボ
キシエチル基など）、Ｃ_1-6 アルコキシ−カルボニル基
で置換されたＣ_1-6 アルキル基（例えば、メトキシカル
ボニルエチル、エトキシカルボニルエチル基など）、ヒ
ドロキシル基で置換されたＣ_1-6 アルキル基（例えば、
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基など）、Ｃ_1-6
アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ_1-6 アルキル
基（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキ
シエチル基など）、Ｃ_3-6 シクロアルキル基（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル基など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ
ル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6 アルコキシ基
（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロ
メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，
２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
ｔ−ブトキシ、パーフルオロブトキシ基など）、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6 アルキルチオ基（例えば、
メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ基など）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ
_1-6 アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ基など）、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に
酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜３個含んで
いてもよい５〜９員の環状アミノ基など、具体的には、
例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基な
ど）、Ｃ_1-6 アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ
など）、アミノカルボニルオキシ基、モノ−又はジ−Ｃ
_1-6 アルキルアミノカルボニルオキシ基（例えば、メチ
ルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオ
キシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミ
ノカルボニルオキシなど）、Ｃ_1-6 アルキルスルホニル
アミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルス
ルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ基など）、
Ｃ_1-6 アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル基な
ど）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル基など）、カルボキシル基、Ｃ_1-6
アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、
エチルカルボニル、ブチルカルボニル基など）、Ｃ_1-6
アシルオキシ基（例えば、アセトキシ基など）、Ｃ_3-6
シクロアルキル−カルボニル基（例えば、シクロヘキシ
ルカルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−又はジ
−Ｃ_1-6 アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカル
バモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイ
ル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブ
チルカルバモイル基など）、Ｃ_1-6 アルキルスルホニル
基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プ
ロピルスルホニル基など）などが挙げられる。Ｃ環は、
これらの置換基を置換可能な位置に置換基を有していて
もよく、置換基の数は置換可能な範囲で適当に選択でき
る。Ｃ環が有していてもよい置換基の数は、１〜５個程
度、好ましくは１〜３個程度である。置換基の数が２以
上である場合、置換基の種類は、同一又は異なっていて
もよい。

【００６６】Ｃ環は、例えば、１個のＣ_6-10アリール基
（例えば、フェニル基など）、５又は６員の芳香族単環
式複素環基（例えば、フリル、チエニル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾ
リル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オ
キサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾ
リル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チア
ジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−
トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル基など）
などで置換されていてもよい。これらのアリール基及び
／又は芳香族単環式複素環基は、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオ
ロメチル、エチル、イソプロピル基などのＣ_1-4 アルキ
ル基など）などで置換されていてもよい。

【００６７】Ｃ環が有していてもよい好ましい置換基と
しては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素原子など）、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6 アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフル
オロエチル、パーフルオロエチル、プロピル、イソプロ
ピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ブチル、ｓ
−ブチル、ｔ−ブチル、パーフルオロブチル基などのＣ
_1-4 アルキル基など）、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6 アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、
パーフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ブトキシ基など
のＣ_1-4 アルコキシ基など）、アミノ基、モノ−又はジ
−Ｃ_1-6 アルキルアミノ基で置換されたＣ_1-6 アルキル
基（例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチ
ル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチ
ル基などのモノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ基で置
換されたＣ_1-4 アルキル基など）、モノ−又はジ−Ｃ
_1-6 アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基などのモノ
−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ基など）、Ｃ_1-6 アル
コキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル基などのＣ_1-4 アルコキシ−カルボ
ニル基など）、Ｃ_1-6 アシルオキシ基（例えば、アセト
キシ基などのＣ_1-4 アシルオキシ基など）、カルボキシ
ル基及びカルバモイル基などが挙げられれる。これらの
置換基の数は、例えば、１〜３個程度であるのが好まし
い。

【００６８】好ましいＣ環には、置換基を有していても
よいベンゼン環（特に、置換基により置換されたベンゼ
ン環）、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-4 アルキル基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-4 アルコキシ基、ジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ基、Ｃ
_1-3 アシルオキシ基およびヒドロキシル基より選ばれた
１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環
（特に前記置換基で置換されたベンゼン環）が含まれ
る。

【００６９】さらに好ましいＣ環には、置換基を有して
いてもよいベンゼン環、特に前記置換基で置換されたベ
ンゼン環が含まれる。具体的には、好ましいＣ環には、
例えば、下記式（C-1）

【００７０】

【化２６】 〔式中、Ｃ¹ 、Ｃ² 及びＣ³ は、同一又は相異なって、
水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素
原子など）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル基（例えば、メチル、トリクロロメチル、トリフルオ
ロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
パーフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、３，
３，３−トリフルオロプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル基などのＣ_1-4 アルキル基など）、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6 アルコキシ基（例えば、メト
キシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エ
トキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフル
オロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
基などのＣ_1-4 アルコキシ基など）、モノ−又はジ−Ｃ
_1-6 アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基などのモノ
−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ基など）、Ｃ_1-3 アシ
ルオキシ基（例えば、アセトキシ基など）またはヒドロ
キシル基を示す〕、または下記式（C-2）

【００７１】

【化２７】 〔式中、Ｃ⁴ およびＣ⁵ は、同一又は相異なって、水素
原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子
など）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6 アルキル基
（例えば、メチル、トリクロロメチル、トリフルオロメ
チル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パー
フルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
−ブチル基などのＣ_1-4 アルキル基など）、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6 アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エト
キシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ基などのＣ_1-4 アルコキ
シ基など）を示す〕で表わされる置換されていてもよい
ベンゼン環が含まれる。

【００７２】より好ましいＣ環には、例えば、前記式
（C-1）及び（C-2）において、Ｃ¹ 〜Ｃ⁵ が下記の置換
基であるベンゼン環が含まれる。 （１）Ｃ¹ 、Ｃ² およびＣ³ が、同一又は相異なって、
ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6 アル
キル基又はハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ基。 （２）Ｃ¹ 、Ｃ² およびＣ³ が、同一又は相異なって、
ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル基。 （３）Ｃ¹ 、Ｃ² およびＣ³ が、同一又は相異なって、
ハロゲン原子。 （４）Ｃ¹ 、Ｃ² およびＣ³ が、同一又は相異なって、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6 アルキル基。 （５）Ｃ¹ 、Ｃ² およびＣ³ が、同一又は相異なって、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6 アルコキシル基。 （６）Ｃ⁴ およびＣ⁵ が、同一又は相異なって、ハロゲ
ン原子。 （７）Ｃ⁴ およびＣ⁵ が、同一又は相異なって、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6 アルキル基。 （８）Ｃ⁴ およびＣ⁵ が、同一又は相異なって、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6 アルコキシ基。 （９）Ｃ⁴ およびＣ⁵ が、３位及び５位に置換基を有す
る。 （１０）Ｃ⁴ およびＣ⁵ が、２位及び５位に置換基を有
する。 （１１）Ｃ⁴ およびＣ⁵ が、２位及び６位に置換基を有
する。

【００７３】前記態様（１）〜（８）において、「ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6 アルキル基」、「ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6 アルコキシ基」および「ハ
ロゲン原子」としては、前記と同様の基又は原子が例示
できる。

【００７４】さらに好ましいＣ環としては、例えば、前
記式（C-2）において、Ｃ⁴及びＣ⁵が下記の置換基であ
るベンゼン環が挙げられる。 （ａ）Ｃ⁴ およびＣ⁵ のうち一方が水素原子、他方がメ
トキシ基、（ｂ）Ｃ⁴ およびＣ⁵ のうち一方が水素原
子、他方が塩素原子、（ｃ）Ｃ⁴ およびＣ⁵ のうち一方
がメトキシ基、他方がイソプロピル基、（ｄ）Ｃ⁴ およ
びＣ⁵ のうち一方がメトキシ基、他方が１−メトキシ−
１−メチルエチル基、（ｅ）Ｃ⁴ およびＣ⁵ がトリフル
オロメチル基。

【００７５】「ＸおよびＹ」について 前記式中、ＸおよびＹは、（１）一方が−ＮＲ¹−（Ｒ¹
は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基
を示す）または−Ｏ−、他方が−ＣＯ−または−ＣＳ
−、あるいは（２）一方が−Ｎ＝、他方が＝ＣＲ²−
（Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基
または置換基を有していてもよいヒドロキシル基を示
す）を示す。好ましい「−Ｘ−Ｙ−」には、例えば、
（1a）−ＮＲ¹−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ¹−（Ｒ¹は前記
と同意義を示す）、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、又は
（2a）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²）−（Ｒ²は前記と同意義を示す）
などが含まれ、さらに好ましい「−Ｘ−Ｙ−」には、−
ＮＲ¹−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ¹−（Ｒ¹は前記と同意義
を示す）、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²）−、特に−ＣＯ−ＮＲ¹−
（Ｒ¹は前記と同意義を示す）などが含まれる。Ｒ¹、Ｒ
²で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」
としては、後記する「Ｒ」の項で述べるのと同様の「置
換基を有していてもよい炭化水素基」が挙げられる。Ｒ
²における「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素、臭素
及びヨウ素原子が含まれる。なかでも、フッ素、塩素原
子などが好ましい。Ｒ²で表わされる「置換基を有して
いてもよいアミノ基」の「置換基」としては、(i) Ｃ
_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル基などのＣ_1-4アル
キル基など）、(ii)Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例
えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル基などのＣ
_1-4アルキル−カルボニル基など）、(iii) Ｃ_1-6アルコ
キシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル基などのＣ
_1-4アルコキシ−カルボニル基など）、(iv)フッ素、塩
素原子などのハロゲン原子、メチル、エチル、イソプロ
ピル、ブチル基などのＣ_1-6アルキル基又はメトキシ、
エトキシ、イソプロポキシ基などのＣ_1-6アルコキシ基
などの置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基（例
えば、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−
メチルフェニル、２−エチルフェニル、４−tert- ブチ
ルフェニル基などのＣ_1-6アルキル−フェニル基；例え
ば、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ク
ロロフェニル、２−フルオロフェニル基などのハロゲン
化フェニル基；２−メトキシフェニル、３−メトキシフ
ェニル、４−メトキシフェニル、４−イソブトキシフェ
ニル基などＣ_1-6アルコキシ−フェニル基など）などが
挙げられる。これらの置換基の数は１〜３個程度であ
る。好ましい「置換基を有していてもよいアミノ基」に
は、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−ま
たはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基など）などが含まれ
る。

【００７６】Ｒ² で表される「置換基を有していてもよ
いヒドロキシル基」としては、例えば、ヒドロキシル
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6 アルコキシ基
（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロ
メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，
２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ基などのＣ
_1-4 アルコキシ基など）、Ｃ_6-14アリールオキシ基（例
えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基などのＣ_6-10
アリールオキシ基など）、Ｃ_7-11アラルキルオキシ基
（例えば、ベンジルオキシ基などのＣ_7-10アラルキルオ
キシ基など）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基
（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニル
オキシ基などのＣ_1-4アルキル−カルボニルオキシ基な
ど）およびＣ_6-14アリール−カルボニルオキシ基（例え
ば、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ基な
どのＣ_6-10アリール−カルボニルオキシ基など）などが
例示できる。なお、Ｒ² がヒドロキシル基である場合、
「−Ｘ−Ｙ−」としての−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−あるいは−
Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−は、それぞれ互変異性の関係にある−
ＮＨ−ＣＯ−あるいは−ＣＯ−ＮＨ−（Ｒ¹ が水素原子
である基）としても存在する。好ましい「置換基を有し
ていてもよいヒドロキシル基」としては、Ｃ_1-6アルコ
キシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ基などのＣ_1-4アルコキシ基など）などが
挙げられる。

【００７７】Ｒ¹ としては、ハロゲン原子又はヒドロキ
シ基などで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−
ヒドロキシエチル、３−クロロプロピル、３−ブロモプ
ロピル基などのＣ_1-4アルキル基など）などが好まし
い。より好ましいＲ² には、例えば、Ｃ_1-6アルキル
基、特にＣ_1-3アルキル基（例えば、メチル基、エチル
基など）、中でもメチル基などが含まれる。Ｒ² として
は、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル基などのＣ_1-4アルキル基など）お
よび水素原子が好ましく、特に水素原子が好ましい。

【００７８】「Ｒ」について 前記式中、Ｒは水素原子又は置換基を有していてもよい
炭化水素基を示す。Ｒで表される「炭化水素基」には、
例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
クロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール
基およびアラルキル基などが含まれ、特にアルキル基で
ある場合が多い。

【００７９】前記「アルキル基」には、例えば、炭素数
１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル基など）などが含まれ、炭素数１〜４程度の直鎖状
又は分枝鎖状アルキル基が好ましい。「アルケニル基」
には、例えば、炭素数２〜６のアルケニル基（例えば、
エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イ
ソブテニル、sec −ブテニル基など）などが含まれる。
「アルキニル基」には、例えば、炭素数２〜６のアルキ
ニル基（例えば、エチニル、プロピニル、イソプロピニ
ル、ブチニル、イソブチニル、sec −ブチニル基など）
が含まれる。

【００８０】前記「シクロアルキル基」としては、例え
ば、炭素数３〜８のシクロアルキル基（例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル基などのＣ_3-6シクロアルキル基など）などが挙げ
られる。「シクロアルキルアルキル基」としては、例え
ば、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル基（例えば、
シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロ
ヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基などのＣ_3-6
シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル基など）などが例示で
きる。「アリール基」には、例えば、炭素数６〜１４の
アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチル、アントリル、フェナントリル基など）などが含
まれる。好ましいアリール基には、例えば、フェニル基
などが含まれる。アラルキル基としては、例えば、Ｃ
_7-11アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル基な
どのＣ_7-10アラルキル基など）などが挙げられる。Ｒ
は、水素原子又は炭素数１〜３程度のアルキル基、特に
水素原子又は炭素数１又は２程度のアルキル基である場
合が多い。

【００８１】「炭化水素基」が有していてもよい置換基
としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素原子）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロ
キシル基、Ｃ_1-6 アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル基など）、Ｃ_1-6
アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ基など）、Ｃ_1-6 アルキ
ルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ基など）、アミノ
基、モノ−，ジ−又はトリ−Ｃ_1-6 アルキルアミノ基
（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリメチルアミ
ノ、トリエチルアミノ基など）、環状アミノ基（例え
ば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原
子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基
など、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基
など）、Ｃ_1-6 アルキル−カルボニルアミノ基（例え
ば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ基など）、Ｃ_1-6 アルキルスルホニルアミノ基（例
えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、プロピルスルホニルアミノ基など）、Ｃ_1-6 アルコ
キシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル基など）、Ｃ_1-6 アルキル−カルボニル基（例
えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカ
ルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ
_1-6 アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモ
イル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジ
エチルカルバモイル基など）、Ｃ_1-6 アルキルスルホニ
ル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、
プロピルスルホニル基など）、Ｃ_6-10アリール基（例え
ば、フェニル基など）などが例示できる。これらの置換
基の数は特に制限されず、例えば、１〜５個程度、好ま
しくは１又は２個程度である。置換基の数が２以上であ
る場合、置換基の種類は、同一又は異なっていてもよ
い。

【００８２】「ｎ」について 前記式中、ｎは０〜３の整数を示す。ｎ（すなわち、メ
チレン鎖の繰り返し数）は適当に選択できるが、ｎは１
〜３、特に１又は２、中でも１であるのが好ましい。

【００８３】化合物の好ましい態様 前記一般式（I）で表される化合物のうち、好ましい化
合物には、次のような化合物又は薬学上許容可能な塩が
含まれる。 （１）Ａ環が置換基を有していてもよい芳香族複素環又
は置換基を有していてもよい芳香族同素環；Ｂが５〜７
員の環状アミノ基；Ｃ環が置換基を有していてもよいベ
ンゼン環；−Ｘ−Ｙ−が−ＣＯ−ＮＲ¹−（Ｒ¹は水素原
子又はＣ_1-4アルキル基を示す）；Ｒが水素原子または
置換基を有していていてもよい炭化水素基；およびｎが
１〜３の整数である化合物または薬学上許容可能なその
塩。などが含まれる。

【００８４】（２）Ａ環がベンゼン環、または炭素原子
以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれた
ヘテロ原子を１又は２個含む５又は６員の芳香族複素
環；Ｂが５又は６員の環状アミノ基；Ｃ環がハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6 アルキル基（特
にＣ_1-4 アルキル基）、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6 アルコキシ基（特にＣ_1-4 アルコキシ基）から選ば
れた１〜３個（例えば、１個又は３個）の置換基を有し
ていてもよいベンゼン環；−Ｘ−Ｙ−が−ＣＯ−ＮＲ¹
−（Ｒ¹は水素原子又はＣ_1-3 アルキル基（特にメチル
基）を示す）；Ｒが水素原子またはＣ_1-3 アルキル基
（特にメチル基）；およびｎが１又は２の化合物または
薬学上許容可能なその塩。

【００８５】前記式（I）で表される化合物が塩を形成
し、それが医薬品として用いられる場合、塩としては薬
学上許容可能な塩が好ましい。薬学上許容可能な塩は特
に制限されず、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、二
リン酸、臭化水素酸および硝酸などの無機酸との塩、ま
たは酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
コハク酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、パルミチン酸、サリチル酸およびス
テアリン酸などの有機酸との塩が例示できる。

【００８６】化合物又はその塩の製造方法 本発明の化合物（I）又はその塩は、例えば、下記反応
式に従って、一般式（II）で表される化合物（カルボン
酸）またはその塩あるいは反応性誘導体と、一般式（II
I）で表される化合物（アミン）またはその塩とを反応
させ、アミド結合を生成させることにより製造できる。

【００８７】

【化２８】 〔式中の記号は前記に同じ〕 前記アミド結合生成反応は、例えば、（ａ）化合物（I
I）またはその塩と化合物（III）またはその塩とを、適
当な縮合剤を用いて反応させる方法、または、（ｂ）化
合物（II）またはその塩を反応性誘導体に導いた後、化
合物（III）またはその塩と反応させる方法により行う
ことができる。化合物（II）の塩としては、例えば、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、又はマ
グネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニウ
ム塩などが例示できる。また、化合物（III）の塩とし
ては、塩酸、硫酸などの無機酸との塩、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、
シュウ酸、フマル酸、マレイン酸などの有機酸との塩な
どが挙げられる。

【００８８】前記（ａ）の方法において、縮合剤として
は、慣用の縮合剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ジフェニ
ルホスホリルアジドなどが挙げられる。反応は、通常、
反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒としては、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどの
エーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；ジクロロメ
タン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシド
などのスルホキシドなどが例示できる。化合物（III）
またはその塩及び縮合剤の使用量は、例えば、化合物
（II）またはその塩１モルに対して、それぞれ１〜５当
量、好ましくは１〜３当量程度である。反応は、反応を
促進させるため塩基の存在下で行ってもよい。塩基とし
ては、例えば、トリエチルアミンなどのアルキルアミン
類、Ｎ−メチルモルホリンなどの環状アミン類、ピリジ
ンなどの塩基性含窒素複素環化合物などが例示できる。
塩基の使用量は、例えば、化合物（II）またはその塩１
モルに対して、１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度
である。反応温度は、例えば、−１０℃〜１００℃、好
ましくは０〜６０℃程度であり、反応は、通常、１〜９
６時間、好ましくは１〜７２時間程度で終了する。

【００８９】前記（ｂ）の方法において、化合物（II）
の反応性誘導体としては、例えば、対応する酸ハライド
（例えば、クロリド、ブロミドなど）、酸無水物、混合
酸無水物（例えば、メチル炭酸との無水物、エチル炭酸
との無水物、イソブチル炭酸との無水物など）、活性エ
ステル（例えば、ヒドロキシコハク酸イミドとのエステ
ル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミドとのエステル、ｐ−ニトロフェノールとのエ
ステル、８−オキシキノリンとのエステルなど）などが
例示できる。化合物（II）の反応性誘導体と化合物（II
I）またはその塩との反応は、通常、反応に不活性な溶
媒中で行われる。溶媒としては、前記（ａ）の方法にお
けるのと同様の溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロ
メタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化
水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸エチル
などのエステル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類な
ど）が使用でき、溶媒としてピリジンなどの塩基性溶媒
を用いてもよい。化合物（III）またはその塩の使用量
は、例えば、化合物（II）の反応性誘導体１モルに対し
て、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度であ
る。反応を促進するためには、塩基の存在下で反応する
ことが有利である。塩基としては、前記（ａ）の方法に
おける塩基のほか、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアニリンなどの芳香族アミン類；炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩；炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属
の炭酸水素塩なども好適に使用できる。塩基の使用量
は、化合物（II）の反応性誘導体１モルに対して、例え
ば、１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度である。反
応温度は、通常、例えば、−１０℃〜１２０℃、好まし
くは０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、１
〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度である。な
お、この反応において水と混和しない溶媒を用いる場
合、反応系に水を加え２相系で反応させてもよい。

【００９０】また、化合物（Ｉ）のうち、「−Ｘ−Ｙ
−」が−ＣＯ−ＮＲ¹−（Ｒ¹ は前記と同意義を示す）
で表される化合物（I-1）またはその塩は、下記一般式
（IV）で表される化合物を閉環反応に付して、一般式
（I-2）で表される化合物を生成させ、次いで必要に応
じてアミノ基またはヒドロキシル基に所望の置換基を導
入することにより製造することができる。

【００９１】

【化２９】 ［式中、Ｚは−ＣＮまたは−ＣＯ₂Ｒ³（Ｒ³はカルボキ
シル基の保護基を示す）を示し、Ｂ⁰ アミノ基またはヒ
ドロキシル基を示す。他の記号は前記と同意義である］ 化合物（IV）の閉環反応は、通常、塩基性条件下で行わ
れる。この反応で用いられる塩基としては、例えば、有
機塩基（例えば、１，５−ジアサビシクロ［４．３．
０］ノン−５−エン（ＤＢＮ），１，８−ジアサビシク
ロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ），Ｎ−
ベンジルトリメチルアンモニウム ヒドロキシド（Trit
on B）など）、無機塩基（例えば、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドな
どのアルカリ金属のアルコキシド、水素化ナトリウム、
水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物、ｎ−ブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなど）が
使用できる。さらに、例えば、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン
類、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンな
どの芳香族アミン類などを使用してもよい。塩基の使用
量は、化合物（IV）１モルに対して通常０．５〜２０当
量、好ましくは１〜５当量程度である。

【００９２】反応は、通常、溶媒中で行なわれる。溶媒
は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも使用でき、例え
ば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなど）、アルコール類（例
えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールな
ど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなど）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキ
シドなど）などが例示できる。特に、前記閉環反応で
は、溶媒としてアルコール類（例えば、メタノール、エ
タノールなど）、塩基としてアルカリ金属アルコキシド
（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ドなどのナトリウムアルコキシド）を組み合わせるのが
有利である。反応温度は使用する塩基の量によって異な
るが、通常、−８０℃〜２００℃、好ましくは−５０℃
〜１５０℃程度であり、反応時間は用いられる原料、塩
基、反応時間、溶媒の種類により異なるが、通常、約１
０分〜２４時間程度である。

【００９３】化合物（I-2）のアミノ基、ヒドロキシル
基には必要により、アルキル化、アシル化、スルホニル
化反応などにより所望の置換基を導入することができ
る。アルキル化反応は、溶媒中、塩基の存在下、アルキ
ル化剤を反応させることにより行なうことができる。溶
媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノールなどのアルコール類、ジメトキシエタン、ジオキ
サン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトン
などのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの
アミド類などが挙げられる。塩基には、例えば、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンな
どの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が含まれ
る。また、アルキル化剤には、例えば、置換基を有して
いてもよいアルカンのハライド（例えば、クロリド、ブ
ロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステルまたはスルホ
ン酸エステル（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トル
エンスルホネート、ベンゼンスルホネートなどが含まれ
る。化合物（I-2)のうち、Ｂ⁰ がアミノ基である化合物
のアルキル化反応において、アルキル化剤としてアルカ
ンのジハライド（例えば、１，３−ジブロモプロパン、
１，４−ジブロモブタン、１，４−ジクロロブタン、
１，５−ジブロモペンタン、１，５−ジクロロペンタ
ン、１，６−ジブロモヘキサン、１，７−ジプロモヘプ
タンなど）を用いると、Ｂが環状アミノ基である化合物
（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ基など）を得ること
ができる。アルカンのジハライドとしては、前記環状ア
ミノ基に対応する炭素数を有するアルカンのジクロライ
ド、ジブロマイドなどが使用できる。アルキル化剤の使
用量は、例えば、化合物（I-2）１モルに対して約１〜
５モル、好ましくは１〜３モル程度である。反応温度
は、通常、−１０℃〜１００℃、好ましくは約０℃〜８
０℃程度である。反応時間は通常１５分間〜２４時間、
好ましくは３０分間〜１２時間程度である。

【００９４】アシル化反応は、所望のカルボン酸または
その反応性誘導体を反応させることにより行われる。こ
の反応はアシル化剤の種類、化合物（I-2）の種類によ
っても異なるが、通常、溶媒中で行われ、反応促進のた
め適宜の塩基を添加してもよい。溶媒としては、例え
ば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジク
ロルメタンなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどのハロゲン化炭化水素類、ピリジ
ンなどの芳香族アミン類などが例示できる。また、塩基
としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などの炭酸塩、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩、トリエチ
ルアミンなどの３級アミン類、ピリジンなどの芳香族ア
ミン類などが挙げられる。アシル化剤としてのカルボン
酸の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、混合酸
無水物、酸ハライド（例えば、クロリド、ブロミド）な
どが使用できる。これらアシル化剤の使用量は、例え
ば、化合物（I-2）１モルに対して１〜５モル当量、好
ましくは１〜３モル当量である。反応温度は、通常、０
℃〜１５０℃、好ましくは約１０℃〜１００℃程度であ
り、反応時間は、通常、１５分間〜１２時間、好ましく
は３０分間〜６時間程度である。スルホニル化反応は、
アシル化反応でのカルボン酸またはその反応性誘導体に
代えて、スルホン酸またはその反応性誘導体を用いて同
様に行なうことができる。

【００９５】本発明の化合物（I）のうち、Ａ環がテト
ラヒドロピリジン環である化合物はＡ環がピリジン環で
ある化合物を還元反応に付すことにより製造できる。こ
の還元反応は、種々の方法により行うことができ、例え
ば、接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法が好ま
しい。接触還元法で使用される触媒としては、例えば、
白金黒、酸化白金、白金炭素などの白金触媒、パラジウ
ム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラ
ジウム炭素などのパラジウム触媒、還元ニッケル、酸化
ニッケル、ラネーニッケル、漆原ニッケルなどのニッケ
ル触媒などが挙げられる。触媒の使用量は触媒の種類に
より異なり、通常、化合物（Ｉ）に対して０．１〜１０
％（ｗ／ｗ）程度である。

【００９６】還元反応は、通常、溶媒中で行われる。溶
媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチ
ルなどのエステル類などが挙げられる。反応温度は、例
えば、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１１０℃程
度であり、反応時間は、通常、０．５〜４８時間、好ま
しくは１〜１６時間程度である。反応は、通常、常圧下
で行う場合が多いが、必要により、加圧下（例えば、３
〜１０気圧程度）で行なわれる。このような還元反応
は、他の芳香族複素環を非芳香族複素環に変換する方法
にも適用できる。

【００９７】さらに、Ａ環がテトラヒドロピリジン環で
ある化合物は、Ａ環がピリジン環である化合物を、式
Ｑ−Ｌ（式中、Ｑは置換基を有していてもよいアルキル
基を示し、Ｌは脱離基を示す。）で表わされるアルキル
化剤と反応させて四級塩とし、次いで生成した四級塩を
還元反応に付すことによっても製造できる。脱離基Ｌと
しては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、
ヨウ素原子など）または置換スルホニルオキシ基（例え
ば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基など）などが例示できる。四級塩への変換に
用いられるアルキル化剤Ｑ−Ｌとしては、アルカンのハ
ライド（例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイドな
ど）、硫酸エステル、またはスルホン酸エステル（例え
ば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、
ベンゼンスルホネートなど）などが用いられ、特にアル
キルハライド類が好ましく使用される。アルキル化剤の
使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜１００当
量、好ましくは１〜３０当量程度である。アルキル化剤
との反応は、通常、溶媒中で行なわれる。溶媒として
は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどの
エステル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素類などが使用でき、アルキル
化剤自体を溶媒として用いてもよい。反応温度は、例え
ば、１０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１１０℃程
度であり、反応時間は、通常、０．５〜２４時間、好ま
しくは１〜１６時間程度である。

【００９８】生成した四級塩のテトラヒドロピリジン環
への還元反応は、不活性溶媒中、金属水素化物などの還
元剤の存在下で行うことができる。還元剤としての金属
水素化物には、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化
アルミニウムリチウムなどが含まれる。好ましい金属水
素化物には、水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。
還元剤の使用量は、例えば、四級塩に対して１〜１０当
量、好ましくは１〜２当量程度である。反応溶媒として
は、例えば、メタノール、エタノールなどのような低級
アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類など
が例示でき、これらの溶媒は、単独でまたは混合して使
用できる。反応温度は、通常、約−１００℃〜４０℃、
好ましくは約−８０℃〜２５℃程度であり、反応時間
は、通常、５分間〜１０時間、好ましくは１０分間〜５
時間程度である。前記四級塩の還元反応において、化合
物の種類によっては本発明の化合物の一つであるジヒド
ロピリジン環を有する化合物が生成する場合もある。こ
のジヒドロピリジン環は、例えば、前記接触還元法など
により、さらに還元されたテトラヒドロピリジン環へ変
換できる。また、前記Ａ環がテトラヒドロピリジン環で
あり、その窒素原子が水素原子を有する場合、前記式
Ｑ−Ｌ（式中の記号は前記と同意義を示す。）で表わさ
れるアルキル化剤を用いて、窒素原子にＱ基を導入した
化合物を得ることができる。

【００９９】また、前記Ａ環がピリジン環の四級塩であ
る化合物を、酸化反応に付すことにより、Ａ環がピリド
ン環である化合物を製造することができる。この酸化反
応は、例えば、公知の方法〔イー・エー・プリル（E.
A. Prill ）ら、オーガニックシンセシース（Organic S
yntheses ）、合本第２巻，４１９頁（１９５７年発
行）〕またはそれに準じた方法により行うことができ
る。

【０１００】これらの方法において化合物（Ｉ）が遊離
化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無
機酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸
（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン
酸、酒石酸など）、無機塩基（例えば、ナトリウム、カ
リウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム
などのアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニ
ウムなど）または有機塩基（例えば、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ′−ジベンジ
ルエチレンジアミンなど）などとの塩を生成させること
もでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常
法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換すること
もできる。

【０１０１】これらの方法により生成した目的化合物
（Ｉ）またはその塩は、慣用の分離精製手段（例えば、
濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶な
ど）を用いることにより分離精製することができる。

【０１０２】原料化合物又はその塩の製造法 本発明の化合物（I）又はその塩を製造するための原料
化合物（II）のうち、例えば、「−Ｘ−Ｙ−」が−ＣＯ
−ＮＲ¹−（Ｒ¹前記と同意義を示す）、Ａ環がベンゼン
環、Ｂがヒドロキシル基である化合物（II-1）は、例え
ば、特公平１−２８０１２号公報に記載の方法に準じて
製造でき、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＯ−ＮＲ¹−（Ｒ¹前記と同
意義を示す）、Ａ環がベンゼン環、Ｂがアミノ基である
化合物（II-2）は、上記特公平１−２８０１２号公報に
おいて使用されているＮ−（２−メトキシカルボニル）
ベンゾイルザルコシンメチルエステルに代えて、Ｎ−
（２−シアノ）ベンゾイルザルコシンメチルエステルを
用い、同様の方法により製造できる。

【０１０３】また、原料化合物（II）のうち、例えば、
−Ｘ−Ｙ−が−ＮＲ¹−ＣＯ−（Ｒ¹前記と同意義を示
す）、Ａ環がベンゼン環、Ｂがヒドロキシル基である化
合物（II-3）は、例えば、ザ・ケミストリー・オブ・ヘ
テロサクリック・コンパウンド（The Chemistry of Het
erocyclic Compunds）,３２巻、第１分冊，１９７頁
（１９７７年出版）［ジョン・ウィリー＆サンズ社（Jo
hn Wiley ＆ Sons Inc.）発行］に記載されている方法
に準じて製造できる。この化合物のヒドロキシル基はハ
ロゲン基などを経由してアミノ基へ変換し、Ｂがアミノ
基である化合物（II-4）を得ることができる。これらの
化合物（II-1）〜（II-4）を用いて、アルキル化反応、
アシル化反応、スルホニル化反応などを行うことによ
り、所望の置換基を有するヒドロキシル基又はアミノ基
を有する原料化合物（II-5）を製造できる。これらの反
応は、前記化合物（I-2）においてアミノ基またはヒド
ロキシル基へ置換基を導入する方法と同様の方法で行う
ことができる。さらに原料化合物（II）のうち、−Ｘ−
Ｙ−が−ＣＲ²＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＲ²−（Ｒ²は前記と
同意義を示す）、Ａ環がベンゼン環である化合物は、例
えば、前記化合物（II-1）〜（II-5）のうち、−Ｘ−Ｙ
−が−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＯ−である化合物を
用い、公知の方法（例えば、オキシ塩化リンとの反応に
よるハロゲン化反応など）により、−Ｘ−Ｙ−を−ＣＭ
＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＭ−（Ｍはハロゲン原子を示す）へ
変換し、必要に応じて、ハロゲン原子をＲ²へ変換する
ことにより製造できる。

【０１０４】以上、Ａ環がベンゼン環である原料化合物
の合成について記載したが、Ａ環がベンゼン環以外の同
素環、複素環である化合物もこれらの方法に準じて製造
することができる。

【０１０５】原料化合物（IV）は、例えば、一般式
（Ｖ）で表される化合物またはその塩あるいは反応性誘
導体と、一般式（VI）で表させる化合物またはその塩を
反応させることにより製造できる。

【０１０６】

【化３０】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］ 化合物（Ｖ）と化合物（VI）との反応は、前記化合物
（II）と化合物（III）とのアミド結合形式反応と同様
の方法より行うことができる。化合物（II）及び（IV）
において、Ａ環が非芳香環（例えば、非芳香族含窒素複
素環）である化合物は、対応する芳香環を、前記の還元
反応に供することにより製造できる。

【０１０７】化合物（II）及び（IV）は塩を形成してい
てもよく、これらの塩としては、例えば、無機酸（例え
ば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、有
機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、
マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、
蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸など）との塩などが例示でき
る。さらに化合物（II）がカルボキシル基などの酸性基
を有している場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カ
リウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム
などのアルカリ土類金属、アンモニアなど）または有機
塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンな
どのトリ−Ｃ_1-3 アルキルアミンなど）と塩を形成して
もよい。また、目的化合物および原料合成の各反応にお
いて、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ
ル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペ
プチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保
護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じ
て、保護基を除去することにより目的化合物を得ること
ができる。

【０１０８】アミノ基の保護基としては、例えば、Ｃ
_1-6 アルキルカルボニル基（例えば、ホルミル、メチル
カルボニル、エチルカルボニル基など）、フェニルカル
ボニル基、Ｃ_1-6 アルキル−オキシカルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基な
ど）、フェニルオキシカルボニル基（例えば、ベンズオ
キシカルボニル基など）、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニ
ル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ト
リチル基、フタロイル基などが挙げられ、これらの保護
基は置換基を有していてもよい。これらの置換基として
は、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素原子）、Ｃ_1-6 アルキル−カルボニル基（例
えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカ
ルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の
数は１〜３個程度である。

【０１０９】カルボキシル基の保護基としては、例え
ば、Ｃ_1-6 アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル基
など）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙げ
られ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。こ
れらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ_1-6 アルキルカルボ
ニル基（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチル
カルボニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基など
が挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。

【０１１０】ヒドロキシル基の保護基としては、例え
ば、Ｃ_1-6 アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル基
など）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基（例えば、ベ
ンジル基など）、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル基（例え
ば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニル基
など）、フェニルオキシカルボニル基（例えば、ベンズ
オキシカルボニル基など）、Ｃ_7-10アラルキル−カルボ
ニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、
ピラニル基、フラニル基、シリル基などが挙げられ、こ
れらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置
換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素原子）、Ｃ_1-6 アルキル基、フェニル基、
Ｃ_7-10アラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置換基
の数は１〜４個程度である。

【０１１１】保護基の除去には、公知またはそれに準じ
る方法、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジ
ン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン
酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、
酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。

【０１１２】このような方法により生成した化合物
（I）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー
などの通常の分離手段により単離、精製することができ
る。また、このようにして得られる化合物（I）が遊離
体である場合には、公知の方法あるいはそれに準じる方
法（例えば、中和など）により、塩に変換することがで
き、逆に得られる化合物（I）がその塩の形態で得られ
た場合には、公知の方法あるいはそれに準じる方法によ
り遊離体または他の塩に変換することができる。

【０１１３】本発明の化合物（I）又はその塩はカプサ
イシンにより誘発される気管の血管透過性の亢進抑制作
用を有する。カプサイシンはトウガラシのもつ刺激性の
主成分であり、一次知覚神経のうちサブスタンスＰ（以
下、単にＳＰという場合がある）、ニューロキニンＡ
（ＮＫＡ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲ
Ｐ）などを含有するＣ−ファィバー（Ｃ−fiber ）を選
択的に刺激し、それらの内因性神経ペプチドを遊離させ
る物質として知られている。化合物（I）のこの血管透
過性亢進抑制作用は、タキキニン受容体拮抗作用に基づ
くと考えられる。

【０１１４】サブスタンスＰは中枢および末梢の神経系
に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質と
しての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、
平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利
尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、
痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳ
Ｐが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末
より遊離されたＳＰがその受容野に炎症反応を惹起する
ことが知られている。また、ＳＰはアルツハイマー型痴
呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオ
ロジカル レヴューズ(Physiological Reviews) ，７３
巻、２２９−３０８頁（１９９３年発行）、ジャーナル
オブ オートノミック ファーマコロジー（Journal
of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁
（１９９３年発行）〕。

【０１１５】また、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩
は、毒性が低く安全である。従って、優れたＳＰ受容体
拮抗作用を有する本発明の化合物（I）またはその塩
は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、
ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）
に対する安全な、炎症もしくはアレルギー性疾患（例え
ば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支
炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨
粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、膀胱炎など）、疼痛、
偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患
〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、心身症、痴呆
（例えば、アルツハイマー病など）〕、消化器疾患（例
えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病な
ど）、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、
循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症
など）および免疫異常などの予防、治療薬として有用で
あることが期待される。特に、本発明の化合物（I）又
はその塩は、タキキニン受容体拮抗剤、排尿、尿失禁な
どの排尿異常改善剤、排尿、尿失禁など排尿異常の治療
薬として有用である。

【０１１６】本発明の化合物（I）またはその塩を前記
の医薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容され
得る担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭
酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例え
ば、デンプン、アラビヤゴム、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンな
ど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩
壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、タルクなど）、希釈剤（例えば、生理食塩水など）
などと混合し、常法により、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤または注射剤などの形態で経口的または
非経口的に投与することができる。投与量は化合物
（I）または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルー
ト、症状、患者の年令などによっても異なるが、例え
ば、排尿異常の成人患者に経口的に投与する場合、１日
当たり体重１ｋｇあたり化合物（I）またはその塩とし
て約０．００５〜５０ｍｇ，好ましくは約０．０５〜１
０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１日１〜
３回に分割投与できる。

【０１１７】

【発明の効果】本発明の化合物（I）またはその塩は、
タキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体
拮抗作用が高く、毒性が小さく医薬として安全である。

【０１１８】

【実施例】本発明は、さらに下記の参考例、実施例で詳
しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本
発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱
しない範囲で変化させてもよい。

【０１１９】参考例、実施例のカラムクロマトグラフィ
ーにおける溶出は、特記しない場合はＴＬＣ（Thin Lay
er Chromatography、薄層クロマトグラフィー）による
観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレ
ートとしてメルク（Merck）社製の６０Ｆ₂₅₄を、展開溶
媒としてカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用
いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。
カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルはメルク社製
のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。
室温とあるのは通常約１０℃から３５℃を意味する。抽
出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム
を用いた。

【０１２０】実施例、参考例中の略号は以下を意味す
る。 ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル ＥＩ−ＭＳ：電子衝撃質量分析スペクトル ＳＩ−ＭＳ：二次電子イオン質量分析スペクトル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロ
フラン，ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド，Ｈz：ヘル
ツ，Ｊ：カップリング定数，ｍ：マルチプレット，ｑ：
クワルテット，ｔ：トリプレット，ｄ：ダブレット，
ｓ：シングレット，ｂ：ブロード，like：近似。

【０１２１】実施例１ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−１，２−ジヒドロ−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−
４−ピロリジノ−３−イソキノリンカルボキサミド １，２−ジヒドロ−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−４
−ピロリジノ−３−イソキノリンカルボン酸（参考例
１）（４４０ｍｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液
に、オキサリルクロリド（０．５５ｍｌ）およびＤＭＦ
（１滴）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去
し、残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。
この溶液に、室温で撹拌しながら、Ｎ−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］メチルアミン・塩酸
塩（５２０ｍｇ）とトリエチルアミン（１．２ｍｌ）を
加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に
酢酸エチルを加え、水、炭酸水素ナトリウム水、および
水で順次洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去すると標題
化合物が無色結晶（２７０ｍｇ）として得られた。 融点 １９４−１９５℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃ ）ppm: 1.96(4H, m), 2.96(3H, s),
3.13(2H, m), 3.30(2H, m), 3.50(3H, s), 4.39(1H,
d, J=15.0Hz), 5.37(1H, d, J=15.0Hz), 7.45-7.71(3H,
m), 7.89(3H, s), 8.52(1H, dd, J=1.2, 8.2Hz) 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値 Ｃ，58.71 ； Ｈ，4.53； Ｎ，8.22 実測値 Ｃ，58.66 ； Ｈ，4.50； Ｎ，8.23。

【０１２２】実施例２ ５−アミノ−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル
−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカル
ボキサミド Ｎ−｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル｝−３−シ
アノ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（参考
例２）（５９０ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に
ナトリウムエトキシドのエタノール溶液［ナトリウムエ
トキシド（２５０ｍｇ）とエタノール（５ｍｌ）から調
製］を加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を留去
し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水洗、乾燥し、溶媒を留去すると標題化合物が黄色結
晶（３６５ｍｇ）として得られた。 融点 １７０−１７２℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃ ）ppm: 2.98(3H×7/10, s), 3.10(3
H×3/10, s), 3.41(2H, b), 3.58(3H, s), 4.40(1H×3/
10, d, J=15.2Hz), 4.89(1H, d, J=15.2Hz), 5.19(1H×
7/10, d, J=15.2Hz), 7.30-8.20(5H, m), 8.99(1H,
m)。

【０１２３】実施例３ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７，８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−８−オキソ−
５−ピロリジノ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカ
ルボキサミド 実施例２で得た化合物（２００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１
０ｍｌ）溶液に、撹拌下、室温で、１，４−ジブロモブ
タン（０．０７８ｍｌ）およびリチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド（１Ｍヘキサン溶液）（０．１６ｍ
ｌ）を加え、２０分間室温で撹拌した。溶媒を留去し、
残留物に酢酸エチルおよび水を加えた。２Ｎ塩酸を用い
て水層のｐＨを約８に調整した後、酢酸エチル層を分取
し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残留物を、シリカ
ゲル（３０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：メタノール＝９：１→４：１で溶出）で分離
精製すると標題化合物が無色結晶（２６ｍｇ）として得
られた。 融点 ２０３−２０４℃（分解）（酢酸エチル−エチル
エーテルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃ ）ppm: 1.96(4H, m), 2.98(3H, s),
3.09(2H, m), 3.28(2H, m), 3.57(3H, s), 3.39(1H,
d, J=14.6Hz), 5.41(1H, d, J=14.6Hz), 7.58(1H, dd,
J=4.4, 8.4Hz), 7.90(4H, s-like), 8.93(1H, m)。

【０１２４】参考例１ １，２−ジヒドロ−２−ジメチル−１−オキソ−４−ピ
ロリジノ−３−イソキノリンカルボン酸 （工程１）２−シアノ安息香酸（１５．４ｇ）のＴＨＦ
（３００ｍｌ）溶液にオキサリルクロリド（１１．４ｍ
ｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加え、０．５時間室温で撹
拌した。溶媒を留去し、残留物をＴＨＦ（１００ｍｌ）
に溶解した。この溶液を、冷却下、撹拌しながら、サル
コシンエチルエステル・塩酸塩（１２．２ｇ）とトリエ
チルアミン（３３．３ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍ
ｌ）の混合物に加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留
去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水、炭酸水素ナトリウム水、および水で順次洗浄
後、乾燥した。溶媒を留去するとＮ−エトキシカルボニ
ルメチル−Ｎ−メチル−２−シアノベンゼンカルボキサ
ミドが淡黄色油状物（１６．３ｇ）として得られた。 NMR(200MHz, CDCl₃ ）ppm: 1.26(3H×1/4, t, J=7.2H
z), 1.33(3H×3/4, t, J=7.2Hz), 3.01(3H×3/4, s),
3.19(3H×1/4, s), 3.93(2H×1/4, s), 4.16(2H×1/4,
q, J=7.2Hz), 4.27(2H×3/4, q, J=7.2Hz), 4.32(2H×3
/4, s), 7.42-7.80(4H, m)。

【０１２５】（工程２）工程１で得た化合物（１５．９
ｇ）の無水エタノール（４００ｍｌ）溶液にナトリウム
エトキシド（９．４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌し
た。溶媒を留去し、残留物に水を加え、２Ｎ塩酸を用い
てｐＨを約８に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を、水、炭酸水素ナトリウム水、および水
で順次洗浄後、乾燥した。溶媒を留去すると、４−アミ
ノ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−３−
イソキノリンカルボン酸 エチルエステルが黄色結晶
（６．３ｇ）として得られた。 融点 １０２−１０４℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃ ）ppm: 1.41(3H, t, J=7.4Hz), 3.5
9(3H, s), 4.41(2H, q, J=7.4Hz), 5.61(2H, b), 7.60-
7.90(4H, m), 7.51(1H, dd, J=1.4, 7.6Hz)。

【０１２６】（工程３）工程２で得た化合物（１．０
ｇ）、１，４−ジブロモブタン（０．５８ｍｌ）のＤＭ
Ｆ（１５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油状）
（６５０ｍｇ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。溶
媒を留去し、残留物に酢酸エチルおよび水を加えた。２
Ｎ塩酸を用いて水層のｐＨを約８に調整した後、酢酸エ
チル層を分取し、水洗、乾燥した。溶媒を留去すると、
１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−ピロ
リジノ−３−イソキノリンカルボン酸 エチルエステル
が無色結晶（０．８３ｇ）として得られた。 融点 １５５−１５７℃（ジクロロメタン−エチルエー
テルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃ ）ppm: 1.41(3H, t, J=7.4Hz), 2.0
2(4H, m), 3.25(4H, m), 3.51(3H, s), 4.42(2H, q, J=
7.4Hz), 7.45-7.70(3H, m), 8.50(1H, m)。

【０１２７】（工程４）工程３得た化合物（７６０ｍ
ｇ）、エタノール（３０ｍｌ）および４Ｎ水酸化ナトリ
ウム（３０ｍｌ）の混合液を加熱還流下、４．５時間撹
拌した。エタノールを留去し、塩酸を用いて残留物のｐ
Ｈを約３に調整した。この混合物を塩化ナトリウムで飽
和させ、酢酸エチルおよび酢酸エチル−ＴＨＦ（５：
１）で順次抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水で
洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、析出結晶をろ取した。
エチルエーテルで洗浄すると前記化合物が無色結晶（５
６０ｍｇ）として得られた。 融点 １５１−１５２℃（分解）（メタノール−エチル
エーテルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃ ）ppm: 2.53(4H, m), 3.56(4H, m),
3.92(3H, s), 7.50-7.82(3H, m), 8.61(1H, dd, J=1.
4, 7.8Hz) 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂ Ｏ₃として 計算値 Ｃ，66.16； Ｈ，5.92； Ｎ，10.29 実測値 Ｃ，65.80； Ｈ，5.99； Ｎ，10.25。

【０１２８】参考例２ Ｎ−｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル｝−３−シ
アノ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド ３−シアノ−２−ピリジンカルボン酸［Luc I. M. Spie
ssens et al., Bulletin des Societes Chimiques Belg
es, 89, 205-231 (1980)の方法で調製］（５７８ｍｇ）
のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（１．０ｍ
ｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加え、撹拌下に２時間加熱
還流した。溶媒を留去し、残留物をＴＨＦ（３０ｍｌ）
に溶解した。この溶液をＮ′−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグリシ
ンアミド・塩酸塩（１．４２ｇ）とトリエチルアミン
（２．７ｍｌ）およびＴＭＦ（３０ｍｌ）の混合物に撹
拌下加え、室温で２時間撹拌した。なお、Ｎ′−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ′
−ジメチルグリシンアミドは、ｔ−ブトキシカルボニル
サルコシンをＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−Ｎ−メチルアミンでアミド化し、次い
で脱保護することにより調製した。溶媒を留去し、残留
物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、炭
酸水素ナトリウム水、および水で順次洗浄後、乾燥し
た。溶媒を留去すると標題化合物が淡黄色油状物（５９
０ｍｇ）として得られた。本化合物は精製することなく
実施例２の反応に使用した。

【０１２９】薬理試験 〔ラジオリガンド レセプター結合阻害活性〕ヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）からの受容体を用いた
結合阻害活性 エム・エー・カシエリ（M. A. Cascieri）〔モレキュラ
ー ファーマコロジー（Molecular Pharmacology）４２
巻，４５８頁（１９９２年発行）〕らの方法を改変して
用いた。受容体はヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）より
調製した。ＩＭ−９細胞（２×１０⁵ cells ／ｍｌ）を
接種後３日間培養（１リットル）した後、５００×Ｇで
５分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られたペレット
をリン酸緩衝液（フローラボラトリー社，ＣＡＴ．No.2
8-103-05）を用いて１回洗浄した後、３０ｍｌの１２０
ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２μｇ／ｍ
ｌキモスタチン、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、５μｇ
／ｍｌホスホラミドン、０．５ｍＭフェニルメチルスル
ホニルフルオライド、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を
含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でポ
リトロン・ホモゲナイザー〔キネマチカ（Kinematika）
社製、ドイツ〕を用いて破砕し、40,000×Ｇで２０分間
遠心分離した。分離物を上記緩衝液３０ｍｌで２回洗浄
した後、受容体標品として凍結（−８０℃）保存した。

【０１３０】この標品を０．５ｍｇ／ｍｌのタンパク濃
度になるように反応緩衝液〔５０ｍＭトリス・塩酸緩衝
液（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、１ｍ
Ｍフェニルメチルスルホニルフルオライド、２μｇ／ｍ
ｌキモスタチン、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、３ｍＭ
塩化マンガン〕に懸濁し、１００μｌ容量を反応に使用
した。サンプル、¹²⁵Ｉ−ＢＨＳＰ（０．４６ＫＢｑ）
をも加え、０．２ｍｌの反応緩衝液中、２５℃で、３０
分反応させた。非特異的結合量は２×１０^-6Ｍになるよ
うにサブスタンスＰを添加して求めた。

【０１３１】反応後、セルハーベスター〔２９０ＰＨ
Ｄ、ケンブリッジ・テクノロジー・インコーポレーショ
ン（Cambridge Technology，Inc.）社製、米国〕を用い
て、グラスフィルター〔ＧＦ／Ｂ，ワットマン（Whatma
n ）社製、米国〕上に急速濾過して反応を停止し、２５
０μｌの０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭト
リス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、フィルタ
ー上に残った放射活性をガンマ・カウンターで測定し
た。フィルターは使用前に０．１％ポリエチレンイミン
に一昼夜浸漬した後、風乾して用いた。

【０１３２】上記の条件下で、被検薬剤である実施例１
で得られた化合物の拮抗活性を、５０％阻害を示すに必
要な薬剤濃度（ＩＣ₅₀値）として求めたところ、０．６
６ｎＭであった。（ラジオ・リガンドとは、¹²⁵Ｉでラ
ベルされたサブスタンスＰを示す）このことから、本発
明の化合物（I）またはその塩が優れたサブスタンスＰ
受容体拮抗作用を有することがわかる。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよい同素環又は複
   素環；Ｂは置換基を有していてもよいアミノ基又は置換
   基を有していてもよいヒドロキシル基；Ｃ環は置換基を
   有していてもよい同素環又は複素環；ＸおよびＹのう
   ち、（１）一方が−ＮＲ¹−（Ｒ¹は水素原子または置換
   基を有していてもよい炭化水素基を示す）または−Ｏ
   −、他方が−ＣＯ−または−ＣＳ−、あるいは（２）一
   方が−Ｎ＝、他方が＝ＣＲ²−（Ｒ²は水素原子、ハロゲ
   ン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基
   を有していてもよいアミノ基または置換基を有していて
   もよいヒドロキシル基を示す）；Ｒは水素原子又は置換
   基を有していてもよい炭化水素基；ｎは０ないし３の整
   数を示す。］で表されるヘテロ環化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 Ａ環が、置換基を有していてもよい芳香
   族同素環又は置換基を有していてもよい芳香族複素環で
   ある請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 芳香族複素環が、炭素原子以外に、窒素
   原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択された
   １ないし４個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族複
   素環である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｂが、モノ−又はジ−Ｃ_1-6 アルキルア
   ミノ基、４〜９員の環状アミノ基又はアリールスルホニ
   ルオキシ基である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｂが５〜７員の環状アミノ基である請求
   項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｃ環が置換基を有していてもよい芳香族
   同素環又は置換基を有していてもよい芳香族複素環であ
   る請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｃ環が置換基を有していてもよいベンゼ
   ン環である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｃ環がハロゲン原子、ハロゲン化されて
   いてもよいＣ_1-6 アルキル基、ハロゲン化されていても
   よいＣ_1-6 アルコキシ基から選択された１〜３個の置換
   基を有していてもよいベンゼン環である請求項１記載の
   化合物。
9. 【請求項９】 −Ｘ−Ｙ−が−ＣＯ−ＮＲ¹−、−ＮＲ¹
   −ＣＯ−（Ｒ¹は水素原子又はＣ_1-4アルキル基）又は−
   Ｎ＝ＣＲ²−（Ｒ²は水素原子又はＣ_1-4アルキル基）で
   ある請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ｎが１である請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ａ環は置換基を有していてもよい芳香
    族複素環又は置換基を有していてもよい芳香族同素環；
    Ｂは５〜７員の環状アミノ基；Ｃ環は置換基を有してい
    てもよいベンゼン環；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＯ−ＮＲ¹−
    （Ｒ¹は水素原子又はＣ_1-4アルキル基を示す）；Ｒは水
    素原子または置換基を有していていてもよい炭化水素
    基；およびｎは１〜３の整数である請求項１記載の化合
    物。
12. 【請求項１２】 一般式 【化２】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物またはその塩あるいは反応性誘導体と、一般
    式 【化３】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
    る請求項１記載の化合物の製造法。
13. 【請求項１３】 請求項１記載の化合物を含むタキキニ
    ン受容体拮抗剤。