JPH07179407A - 新規縮合環系化合物またはその塩、およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、各記号は明細書中に記載のとおりである）で表
される新規縮合環系化合物またはその薬理学的に許容さ
れうる塩、その医薬組成物、およびその医薬用途。 【効果】 本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容されうる塩は、ヒトを含む哺乳動物に対し優れたＧ
ＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗作用を有し、経口投与が可能
で、血中寿命が長く、かつ毒性が低く、副作用も少な
い。したがって、血栓性疾患等の予防・治療に非常に有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な縮合環系化合物
またはその薬理学的に許容されうる塩、その医薬組成
物、およびその医薬用途に関するものである。より詳し
くは、血栓性疾患の予防・治療等、手術時や体外循環時
等における血栓形成の予防・治療等に有用である新規な
縮合環系化合物またはその薬理学的に許容されうる塩、
その医薬組成物、およびその医薬用途に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】血小板膜
糖蛋白ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａは、細胞間および細胞基質
間の接着に関与するレセプター群の一種であるインテグ
リンファミリーに属し、血小板表面においてＣａ⁺⁺存在
下にヘテロダイマーを形成しており、α_IIb β₃ とも呼
ばれる。血小板が血管損傷部位に粘着することによっ
て、さらにはアデノシン５' −二リン酸（ＡＤＰ）やト
ロンビン等によって刺激を受けたとき、このＧＰＩＩｂ
／ＩＩＩａは立体構造上変化をきたし、フィブリノーゲ
ンやフォンビルブランド因子等のＲＧＤ（アルギニン−
グリシン−アスパラギン酸）配列を含むリガンドと結合
するようになり（非刺激状態ではＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ
はこれらリガンドとは結合しない）、これらを介して刺
激伝達の最終段階である血小板凝集が惹起される。それ
ゆえ、このＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａへのこれらリガンドの
結合を抑制する薬剤（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤）は
優れた抗血小板剤になりうる。

【０００３】この観点からすでに、〔〔４−〔（ｐ−ア
ミジノ−Ｎ−メチルベンザミド）アセチル〕−ｏ−フェ
ニレン〕ジオキシ〕二酢酸（Ｒｏ４３−８８５７）（Le
o Alig et. al., Journal of Medicinal Chemistry, 19
92, Vol. 35(No. 23), 4393〜4407を参照）、２−（６
−アミジノ−２−ナフチルオキシ）アセチル−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−ＮＨ₂ 塩酸塩、２−〔６−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミジノ）−２−ナフチルオキシ〕アセチ
ル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｂｚｙ）−ＮＨ₂ （特開平４−３
０５５５９を参照）、４−アミジノ−４’−〔（４−カ
ルボキシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕ビフェニ
ル塩酸塩（特開平４−３３４３５１を参照）等が知られ
ている。

【０００４】また、抗トロンビン剤である６−アミジノ
−２−ナフチル−ｐ−グアニジノベンゾエートジメタン
スルホネート（メシル酸ナファモスタット）は弱いなが
らもＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗作用を示すことが知られ
ている〔程原佳子ら、血液と脈管、第２０巻、第３号、
２１３〜２１９（１９８９）を参照〕。

【０００５】しかし、これらはいずれも効力、効力持続
性、副作用、経口投与の困難性等の点から、必ずしも満
足のいくものとは言えない状況である。

【０００６】したがって、本発明の目的は、より優れた
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗作用を有する新規な化合物、
その医薬組成物、およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤を
提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために種々研究を重ねてきたところ、特定の
構造をもつ縮合環系化合物が優れたＧＰＩＩｂ／ＩＩＩ
ａ拮抗作用を有し、かつ毒性も低いことを見出して、本
発明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は、 一般式（Ｉ）：

【０００９】

【化８】

【００１０】〔式中、Ａは式（１）：

【００１１】

【化９】

【００１２】（式中、Ｅは水素、またはアミジノ、グア
ニジノあるいはアミノに対する保護基を示す）で表され
る基、式（２）：

【００１３】

【化１０】

【００１４】（式中、Ｅは前記と同義）で表される基、
または式（３）： Ｅ−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_e − （３） （式中、Ｅは前記と同義、ｅは０、１、２または３を示
す）で表される基を示し、Ｂは式（４）：

【００１５】

【化１１】

【００１６】（式中、Ｄは式（ｉ）： −（Ｑ）_g −（ＣＨ₂ ）_h −ＣＯＯＲ⁵ （ｉ） （式中、Ｑは−Ｏ−または−ＮＲ⁶ −（式中、Ｒ⁶ は水
素、低級アルキルまたはアルアルキルを示す）を、Ｒ⁵
は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはアルアル
キルを、ｇは０または１を、ｈは０、１、２または３を
示す）で表される基を、Ｒ³ は水素、低級アルキル、ハ
ロゲン、アシルまたはアルコキシを、ｍは０または１
を、ｎは１または２を示し、Ｒ⁶ は前記と同義）で表さ
れる基、式（５）：

【００１７】

【化１２】

【００１８】（式中、Ｄ、Ｒ³ およびｎは前記と同義）
で表される基、式（６）：

【００１９】

【化１３】

【００２０】（式中、Ｒ⁴ は水素、低級アルキル、ハロ
ゲン、アシルまたはアルコキシを示し、Ｄ、Ｒ³ 、
Ｒ⁶ 、ｍ、ｎは前記と同義）で表される基、または式
（７）：

【００２１】

【化１４】

【００２２】（式中、ｆは１、２または３を示し、Ｒ³
およびＲ⁵ は前記と同義）で表される基を示し、Ｇは炭
素（＝ＣＨ−）または窒素（＝Ｎ−）を示し、Ｌおよび
Ｍは同一または異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−ま
たは−ＮＲ⁶ −（式中、Ｒ⁶ は前記と同義）を示し、Ｒ
¹ およびＲ² は同一または異なっていてもよく、それぞ
れ水素、低級アルキル、ハロゲン、アシルまたはアルコ
キシを示し、a およびｃは同一または異なっていてもよ
く、それぞれ０または１を示し、ｂおよびｄは同一また
は異なっていてもよく、それぞれ０、１、２または３を
示す〕で表される縮合環系化合物、またはその薬理学的
に許容されうる塩に関する。また、本発明は、上記一般
式（Ｉ）で表される化合物〔以下「化合物（Ｉ）」とも
いう〕またはその薬理学的に許容されうる塩を含む医薬
組成物、およびその医薬用途、特に糖蛋白ＧＰＩＩｂ／
ＩＩＩａ拮抗剤に関する。

【００２３】本明細書中で使用されている記号について
以下に説明する。Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ における低級アルキルと
は、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルを
意味する。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルプロピル、１，
１−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピ
ル等が挙げられる。好ましくはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル等である。Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ に
おけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、よう素を意
味する。

【００２４】Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ におけるアシルとしては、炭素
数１〜６の低級アルカノイル、アル低級アルカノイル、
芳香族アシル、複素環アシルが挙げられる。具体的に
は、低級アルカノイルとして、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル等が、
アル低級アルカノイルとして、フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル、フェニルブチリル等が、芳香族アシ
ルとして、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、サリ
チロイル、シナモイル、ナフトイル等が、複素環アシル
として、フロイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、
テノイル等が挙げられる。好ましくはアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、フェニルアセチル、３−フェニルプ
ロピオニル、ベンゾイル、ｐ−トルオイル等である。

【００２５】Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ におけるアルコキシとしては、
炭素数１〜６の低級アルコキシが挙げられる。直鎖状ま
たは分岐鎖状のいずれであってもよく、具体的には、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等である。

【００２６】Ｒ⁵ におけるシクロアルキルとしては、好
ましくは炭素数３〜８であり、具体的には、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチ
ル等が挙げられる。

【００２７】Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ におけるアルアルキルとして
は、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４
−フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル等が挙げ
られる。またこのアルアルキルは炭素数１〜６のアルキ
ル（前述と同様）、ハロゲン（前述と同様）、ニトロ、
シアノ、アルコキシ（前述と同様）等で置換されていて
もよい。

【００２８】Ｅにおけるアミジノ、グアニジノ、アミノ
に対する保護基としては、置換基を有していてもよいア
ルアルキル（例えば、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、
ｐ−フルオロベンジル、ｍ−トリフルオロメチルベンジ
ル、フェネチル、１−フェニルエチル、ベンズヒドリ
ル、トリチル等）、アルカノイル（例えば、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサ
ノイル、ピバロイル、オクタノイル等）、ハロアルカノ
イル（例えば、クロロアセチル、トリフルオロアセチル
等）、アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオ
キシカルボニル等）、アルコキシカルボニル（例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、アシル
オキシアルコキシカルボニル（例えば、アセトキシメチ
ルオキシカルボニル、（１−アセトキシエチル）オキシ
カルボニル、プロピオニルオキシメチルオキシカルボニ
ル、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル、ブチリ
ルオキシメチルオキシカルボニル、イソブチリルオキシ
メチルオキシカルボニル等）、ハロアルコキシカルボニ
ル（例えば、クロロメトキシカルボニル、トリクロロエ
トキシカルボニル等）、置換基を有していてもよいアロ
イル（例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、
ナフトイル、フタロイル等）、置換基を有していてもよ
いフェニルアルカノイル（例えば、フェニルアセチル、
３−フェニルプロピオニル、３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）プロピオニル、３−（ｐ−クロロフェニル）プロピ
オニル等）、置換基を有していてもよいヘテロアリール
カルボニル（例えば、ニコチノイル、イソニコチノイ
ル、６−クロロニコチノイル、フロイル、テノイル
等）、ヘテロアリールアルカノイル（例えば、チエニル
アセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、ト
リアゾリルアセチル、チアジアゾリルプロピオニル
等）、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボ
ニル（例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシ
カルボニル等）、置換基を有していてもよいフェノキシ
アルカノイル（例えば、フェノキシアセチル、フェノキ
シプロピオニル等）、置換基を有していてもよいアリー
ルグリオキシロイル（例えば、フェニルグリオキシロイ
ル、ナフチルグリオキシロイル等）、置換基を有しても
よいフェニルアルコキシカルボニル（例えば、ベンジル
オキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル等）、アルキルスルホニル（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル
等）、置換基を有していてもよいアルアルキルスルホニ
ル（例えば、ベンジルスルホニル、ｐ−クロロベンジル
スルホニル、フェネチルスルホニル、ベンズヒドリルス
ルホニル等）、置換基を有していてもよいアリールスル
ホニル（例えば、フェニルスルホニル、ｐ−クロロフェ
ニルスルホニル、トリルスルホニル、キシリルスルホニ
ル、ナフチルスルホニル等）等を挙げることができる。

【００２９】好ましくは、フェニルアルコキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルコキシカ
ルボニル、アルカノイル、フェニルアルカノイル、ハロ
アルカノイル、アルアルキル、アルキルスルホニル、ア
ルアルキルスルホニル、アリールスルホニル等であり、
さらに好ましくは、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、アセトキシメチルオキシカルボニ
ル、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル、ｎ−バ
レリル、ｎ−ヘキサノイル、３−フェニルプロピオニ
ル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェネチル、ト
リチル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニ
ル、ベンジルスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−ト
ルエンスルホニル等を挙げることができる。

【００３０】また、置換基を有していてもよいアルアル
キル、アロイル、フェニルアルカノイル、ヘテロアリー
ルカルボニル、アリールオキシカルボニル、フェノキシ
アルカノイル、アリールグリオキシロイル、フェニルア
ルコキシカルボニル、アルアルキルスルホニル、アリー
ルスルホニルにおける置換基としては、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル（前述と同
様）、フェニル、アルコキシ（前述と同様）、ハロゲン
（前述と同様）、炭素数１〜６のアルカノイル（前述と
同様）等が挙げられる。

【００３１】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容されうる塩
としては、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、
よう化水素酸、硫酸、リン酸等との塩）、アミノ酸との
塩（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等との
塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、しゅう酸、クエン酸、マロン
酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、
酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、グルコン
酸、グリコール酸、乳酸等との塩）等が挙げられる。

【００３２】また、化合物（Ｉ）が遊離カルボキシル基
を有する場合の薬理学的に許容されうる塩としては、ア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム等との
塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグ
ネシウム等との塩）、有機塩基との塩（例えば、メチル
アミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピ
リジン、ピコリン、エチレンジアミン等との塩）、アン
モニウム塩等が挙げられる。

【００３３】さらに、化合物（Ｉ）またはその塩にシ
ス、トランス体が存在するとき、および不斉炭素に基づ
く光学異性体が存在するときは、これらも本発明の範囲
内である。

【００３４】本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）におい
て、Ａが式（１）または式（２）で表され、Ｂが式
（４）または式（６）で表される化合物が好ましい。さ
らに好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）において、
ａ＝１かつｂ＝ｃ＝ｄ＝０であるか、ｃ＝１かつａ＝ｂ
＝ｄ＝０であり、Ａが式（１）、Ｂが式（４）（このと
きｍ＝０）または式（６）（このときｍ＝０）で表さ
れ、かつ式（ｉ）で表されるＤにおいてｇ＋ｈ＝２であ
る化合物が挙げられる。

【００３５】化合物（Ｉ）またはその塩は、種々の方法
で合成することができる。例えば、以下の方法が挙げら
れる。

【００３６】合成法１

【００３７】

【化１５】

【００３８】（式中、Ａ' は前記Ａ、ハロゲン、シアノ
または保護されてもよいアミノを示し、Ａ、Ｒ¹ 、
Ｒ² 、Ｂ、Ｇ、Ｌ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｍは前記と同義） 本合成法１は、式（Ｉ）において（ｂ≠０またはａ＝ｂ
＝０、ｃ＝１、ｄ≠０）の化合物、〔ｂ≠０またはａ＝
ｂ＝０、ｃ＝１、ｄ＝０、Ｂが式：

【００３９】

【化１６】

【００４０】（式中、ｍは０、Ｒ³ 、Ｄおよびｎは前記
と同義）、

【００４１】

【化１７】

【００４２】（式中、ｍは０、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｄおよびｎ
は前記と同義）で表される基〕の化合物、（ｂ≠０また
はａ＝ｂ＝０、ｃ＝ｄ＝０、Ｂが式：

【００４３】

【化１８】

【００４４】（式中、ｍは１、Ｒ³ 、Ｒ⁶ 、Ｄおよびｎ
は前記と同義）

【００４５】

【化１９】

【００４６】（式中、各記号は前記と同義）

【００４７】

【化２０】

【００４８】（式中、ｍは１、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ｄお
よびｎは前記と同義）、または

【００４９】

【化２１】

【００５０】（式中、各記号は前記と同義）で表される
基〕の化合物を合成するのに有利である。

【００５１】すなわち、化合物（Ｉ）は式（ＩＩ）で表
されるカルボン酸（以下「カルボン酸（ＩＩ）」ともい
う）またはこのカルボン酸（ＩＩ）の反応性誘導体と、
式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下「化合物（ＩＩ
Ｉ）」ともいう）とを縮合反応させることにより、直接
的にまたはその前駆体を経由して合成することができ
る。カルボン酸（ＩＩ）またはこのカルボン酸（ＩＩ）
の反応性誘導体と、化合物（ＩＩＩ）の仕込み量は、通
常等モルでよいが、必要に応じていずれかを他方の１．
１〜３倍用いる。

【００５２】カルボン酸（ＩＩ）をそのまま用いるとき
は、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−ト
リアジン、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキ
シ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ
−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート、ブロモ−トリス（ピロリジノ）ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカル
ボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミドメチオジド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチ
ル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスルホン酸塩
等の縮合剤の存在下で反応を行う。

【００５３】カルボン酸（ＩＩ）は、常法により、酸無
水物、活性エステル、酸ハライド等の反応性誘導体に変
換したものを用いてもよい。酸無水物としては、例え
ば、ピバル酸との無水物、炭酸イソブチルエステルとの
無水物等が用いられる。活性エステルとしては、例え
ば、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，５−トリク
ロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−
ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシ
イミドエステル等が用いられる。酸ハライドとしては、
例えば、カルボン酸クロリド、カルボン酸ブロミド等が
用いられる。

【００５４】化合物（ＩＩＩ）は、その中のＢで表され
る基には遊離のカルボキシル基またはそのエステル基を
含むが、縮合剤を用いてカルボン酸（ＩＩ）と反応させ
るときは、エステル基であることが望ましい。

【００５５】反応溶媒としては、いずれの場合において
も、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミド、ピリジン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メ
チレン、ジメトキシエタン、ベンゼン、酢酸エチル、ス
ルホラン等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。好
ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルが
挙げられる。

【００５６】通常、反応温度は約０〜１００℃であり、
反応時間は数時間〜３日間である。

【００５７】なお、上記反応において、縮合剤またはカ
ルボン酸（ＩＩ）の活性エステルを用いるときは、Ｎ−
メチルモルホリン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、４−ジメチルアミノピリジン等の反応助剤を用いる
ことができる。カルボン酸（ＩＩ）の酸無水物を用いる
ときは、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール等の反応助剤を用いることができ
る。カルボン酸（ＩＩ）の酸ハライドを用いるときは、
ハロゲン化水素捕捉剤として、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、炭酸水素ナトリウム等の存在下で行な
うのが好ましい。

【００５８】カルボン酸（ＩＩ）またはその反応性誘導
体中のＡ’であるハロゲン、シアノ、保護されていても
よいアミノは、合成法１の適当な段階で、式（Ｉ）のＡ
であるアミジノ、グアニジノ、保護されたアミジノ、保
護されたグアニジノに変換される。上記アミノ、アミジ
ノ、グアニジノの保護基は前述のとおりである。また、
アミジノ、グアニジノ、アミノの保護基は、必要に応じ
て脱離させることができる。脱離方法としては、水素添
加、酸分解、塩基分解または加水分解が挙げられる。こ
れらは常法の条件で行えばよい。

【００５９】以下に、カルボン酸（ＩＩ）またはその反
応性誘導体と化合物（ＩＩＩ）との反応後の生成物の段
階、あるいは反応前のカルボン酸（ＩＩ）の段階での、
上記Ａ’からＡへの変換方法を記す。なお、後者の場合
は、カルボン酸（ＩＩ）のままでも変換できる他、当該
カルボキシル基を保護するためにその低級アルキルエス
テル体としたのちでも変換できる。変換されたアミジノ
またはグアニジノは必要に応じて保護したのちに、ま
た、カルボキシル基を保護するためにその低級アルキル
エステル体とした場合にはカルボン酸（ＩＩ）に変換し
たのちに、化合物（ＩＩＩ）との反応に供することがで
きる。なお、カルボン酸（ＩＩ）は必要に応じてその反
応性誘導体に変換したのちに、化合物（ＩＩＩ）との反
応に供してもよいことは前述の通りである。

【００６０】方法ａ これは、Ａ’のハロゲン、アミノ、シアノをＡのアミジ
ノに変換する方法である。

【００６１】

【化２２】

【００６２】〔式中、Ｘはハロゲン（前述と同様）また
はアミノを示し、Ｙは式（ｉｉ）： −（Ｌ）_a −（ＣＨ₂ ）_b −ＣＯ−（Ｍ）_c −（ＣＨ₂ ）_d −Ｂ （ｉｉ） （式中、各記号は前記と同義）で表される基、または式
（ｉｉｉ）： −（Ｌ）_a −（ＣＨ₂ ）_b −ＣＯＯＲ⁷ （ｉｉｉ） （式中、Ｌ、ａ、ｂは前記と同義であり、Ｒ⁷ は水素ま
たは低級アルキル（前述と同様））で表される基を示
し、Ｇ、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同義。〕

【００６３】まず、シアノ化について説明する。上記の
式でＸがハロゲンの場合、金属シアン化合物を用いる置
換反応でニトリル体を得る。金属シアン化合物として、
シアン化第一銅、シアン化カリウム、シアン化ナトリウ
ム等を用いる。反応溶媒は、１，３−ジメチル−２−イ
ミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン等を用いる。反応温度は室温〜
約２５０℃で、反応時間は数時間〜３日間であり、好ま
しくは約８０〜２３０℃で、数時間〜１日間である。

【００６４】Ｘがアミノの場合、シアノへの変換はSand
meyer 反応で行う。原料のアミン体の塩酸、硫酸等の塩
を亜硝酸ナトリウムでジアゾ化してジアゾニウム塩と
し、これに金属シアン化合物を加えニトリル体を得る。
金属シアン化合物として、シアン化第一銅、シアン化カ
リウム、シアン化ナトリウム等が好ましく用いられる
が、シアン化カリウムとシアン化ニッケル、硫酸ニッケ
ル、塩化ニッケル等との錯体も用いることができる。反
応溶媒は水が好ましいが、必要に応じてテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エタノール等を水と一緒に用いても
よい。シアン化水素の発生を防ぐために、金属シアン化
合物を加えるまえに、炭酸ナトリウムで中和したり、金
属シアン化合物の炭酸ナトリウム緩衝液を用いる。反応
温度は室温以下、好ましくは氷冷下であり、反応時間は
約０．５〜５時間である。最終的には約４０〜６０℃で
約０．５〜１時間加熱して、反応を終了させる。

【００６５】次に、アミジノ化について説明する。これ
はイミダート体またはチオカルバモイル体を経る公知の
方法に準じて行なうことができる（Organic Functional
Group Preparations, III, Academic, Chaper 6、また
はLeo Alig et. al., Journal of Medicinal Chemistry
1992, Vol.35(No.23), 4393-4407 を参照) 。

【００６６】イミダート体を経る方法では、ニトリル体
に、塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素の存在下、
当量〜大過剰のメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等のアルコールを反応させることによ
り、イミダート体を得る。必要に応じてジエチルエーテ
ル等の脂肪族エーテル、クロロホルム、塩化メチレン等
のハロゲン化炭化水素、ベンゼン等の非プロトン性溶媒
を用いてもよい。反応温度は約−１０〜＋３０℃で、反
応時間は数時間〜２日間である。好ましくは氷冷下〜室
温で、約８〜１５時間である。次に得られたイミダート
体にアンモニアを反応させることにより、アミジン体を
得る。溶媒として、メタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコール、ジエチルエーテル等の脂肪族エー
テル、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化
水素、ベンゼン等の非プロトン性溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いる。こ
のアンモニアとの反応に塩化アンモニウムを共存させる
のが好ましい。反応温度は約−１０〜＋１００℃で、反
応時間は数時間〜２０時間である。好ましくはメタノー
ル、エタノールまたはプロパノール溶媒中、約５０〜８
０℃、数時間の反応で行う。

【００６７】チオカルバモイル体を経る方法では、ニト
リル体に、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等の溶媒、またはこれらの混合溶媒
中、硫化水素を反応させ、チオカルバモイル体を得る。
反応温度は氷冷下〜室温、反応時間は約５時間〜１日
間、好ましくは室温で約１０〜２０時間である。次に、
得られたチオカルバモイル体に、アセトン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、よう化メチル、臭
化エチル等のアルキルハライドを反応させる。反応温度
は約５０〜１００℃、反応時間は約０．５〜１０時間で
ある。ここで得られた中間体を単離して、もしくは単離
せずに、アンモニア、または酢酸アンモニウム、塩化ア
ンモニウム等のアンモニア誘導体を反応させてアミジン
体を得る。溶媒として、メタノール、エタノール、プロ
パノール等のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等を用いる。好ましくはメタノールまたはエタノール
溶媒中、酢酸アンモニウムとの反応で行う。反応温度は
約５０〜１００℃、反応時間は数時間〜１０時間であ
る。

【００６８】方法ｂ これは、Ａ’の保護されていてもよいアミノをＡのグア
ニジノに変換する方法である。

【００６９】

【化２３】

【００７０】〔式中、Ｅ’はアミノの保護基（前述と同
様）を示し、Ｇ、Ｙ、Ｒ¹ およびＲ²は前記と同義。〕

【００７１】まず、アミノ保護基の脱保護は、前述の如
く常法により行うことができる。

【００７２】次のグアニジノへの変換は、シアナミド、
ホルムアミジンスルフィン酸あるいはアミノイミノメタ
ンスルホン酸等を用いて、公知の方法に準じて行うこと
ができる（T. Nakayama et al., Chem. Pharm. Bull. V
ol.41(1), 117-125 (1993)、またはA. E. Miller et. a
l., Synthesis 1986, 777-779 を参照) 。例えば、原料
のアミン体の塩酸、硫酸等の塩にシアナミドを反応させ
てグアニジノ体を得る場合、溶媒として、メタノール、
エタノール等のアルコールを用いる。反応温度は約６０
〜８０℃、反応時間は数時間〜１日間である。

【００７３】上記製造方法において、アミノ基の保護お
よび脱保護、カルボン酸のエステル化およびエステルの
加水分解は、必要に応じて常法により行うことができ
る。

【００７４】合成法２

【００７５】

【化２４】

【００７６】（式中、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｒ¹ 、Ｒ
² 、ｄは前記と同義） 本合成法２は、式（Ｉ）において（ａ＝１、ｂ＝ｃ＝
０、ｄ≠０）の化合物（Ｉｃ）を合成するのに有利であ
る。また特に式（Ｉｃ）において〔ｄ＝０のとき、Ｂが
式：

【００７７】

【化２５】

【００７８】（式中、ｍは０、Ｒ³ 、Ｒ⁶ 、Ｄ、ｍおよ
びｎは前記と同義）、または

【００７９】

【化２６】

【００８０】（式中、ｍ＝０、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ｄ、
ｍおよびｎは前記と同義） で表される基〕の化合物を合成するのに有利である。合
成は式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される
カルボン酸またはその反応性誘導体とを反応させる。上
記の反応における仕込み量、反応溶媒、反応温度、反応
時間等の反応条件は合成法１に準じる。また、Ａ’から
Ａへの変換等も合成法１に準じる。

【００８１】合成法３

【００８２】

【化２７】

【００８３】（式中、Ｘはハロゲンを示し、Ａ、Ａ’、
Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、ａ、ｂ、ｃおよびｄは前記と
同義）

【００８４】本合成法（３）は、式（Ｉ）において、
〔ｄ≠０、Ｂが式：

【００８５】

【化２８】

【００８６】（式中、ｍは１、Ｒ³ 、Ｒ⁶ 、Ｄおよびｎ
は前記と同義）

【００８７】

【化２９】

【００８８】（式中、各記号は前記と同義）

【００８９】

【化３０】

【００９０】（式中、ｍは１、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ｄお
よびｎは前記と同義）、または

【００９１】

【化３１】

【００９２】（式中、各記号は前記と同義）で表される
基〕の化合物を合成するのに有利である。合成は式（Ｖ
Ｉ）で表されるハロゲン化合物と式（ＶＩＩ）で表され
る化合物とを反応させる。両者の仕込み量は、通常等モ
ルでよいが、必要に応じていずれかを他方の１．１〜３
倍用いる。

【００９３】反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、酢酸エチル、ジメトキシエタン等を用
い、また、ハロゲン化水素の補足剤として、トリエチル
アミン、ピリジン、ピコリン、炭酸水素ナトリウム等を
存在させるのが好ましい。反応温度は０〜１５０℃、好
ましくは常温〜１００℃で行なわれる。また反応時間は
数時間〜３日間、好ましくは一日以内で行なわれる。ま
た、Ａ’からＡへの変換等は合成法１に準じる。

【００９４】合成法４

【００９５】

【化３２】

【００９６】（式中、Ｘはハロゲンを示し、残りの各記
号は前記と同義） 本合成法（４）は、式（Ｉ）において（ａ≠０、ｂ≠
０）の化合物を合成するのに有利である。

【００９７】合成は、式（ＶＩＩＩ）で表されるハロゲ
ン化合物と式（ＩＶ）で表される化合物とを反応させ
る。上記の反応における仕込み量、反応溶媒、反応温
度、反応時間等の反応条件は合成法３に準じる。また、
Ａ’からＡへの変換等は合成法１に準じる。

【００９８】一般式（Ｉ）のＬまたはＭが−ＮＲ⁶ −を
表すとき、Ｒ⁶ が表す低級アルキルまたはアルアルキル
の窒素への導入は、原料の化合物（ＩＩＩ）または化合
物（ＩＶ）の段階で、またこれらを縮合させた生成物の
段階で、これらは常法に従い行うことができる。たとえ
ば縮合生成物中の−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−を−ＣＯ
ＮＲ⁶ −、−ＮＲ⁶ ＣＯ−に変換するときは、水素化ナ
トリウムまたは水素化カリウムなどの塩基の存在下に、
ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化アルアルキル
を反応させることで行える。

【００９９】上記合成法１〜４で合成される具体的な化
合物を以下に示すが、これらに限定されるものではな
い。

【０１００】合成法１で合成される化合物としては、以
下のものが挙げられる。 化合物（１）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシ
シクロヘキシル）アミノカルボニル〕メトキシ〕ナフタ
レン 化合物（２）２−アミジノ−６−〔〔（４−メトキシカ
ルボニルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メトキ
シ〕ナフタレン 化合物（３）２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジ
ノ）−６−〔〔（４−カルボキシシクロヘキシル）アミ
ノカルボニル〕メトキシ〕ナフタレン 化合物（４）２−アミジノ−６−〔〔Ｎ−（４−カルボ
キシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル〕
メトキシ〕ナフタレン 化合物（５）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシ
ピペリジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン 化合物（６）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノ）−６−〔〔（４−メトキシカルボニルピペリジ
ノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン 化合物（７）２−アミジノ−５−ベンゾイル−６−
〔〔（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕メトキシ〕ナフタレン 化合物（８）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシ
メチルピペリジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン 化合物（９）２−アミジノ−６−〔〔（４−メトキシカ
ルボニルメチルピペリジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナ
フタレン 化合物（１０）２−アミジノ−５−〔〔（４−カルボキ
シメチルピペリジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレ
ン 化合物（１１）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキ
シメチルピペラジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレ
ン 化合物（１２）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ）−６−〔〔（４−メトキシカルボニルメチルピ
ペラジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン 化合物（１３）２−アミジノ−６−〔〔（４−メトキシ
カルボニルメチルピペラジノ）カルボニル〕メトキシ〕
ナフタレン 化合物（１４）２−アミジノ−６−〔〔４−（２−カル
ボキシエチル）シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕ナ
フタレン 化合物（１５）２−アミジノ−６−〔〔４−（２−エト
キシカルボニルエチル）シクロヘキシル〕アミノカルボ
ニル〕ナフタレン 化合物（１６）２−アミジノ−６−〔Ｎ−〔４−（２−
カルボキシエチル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル〕ナフタレン 化合物（１７）２−アミジノ−６−〔（４−カルボキシ
メチルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕ナフタレン 化合物（１８）２−アミジノ−６−〔〔４−（３−カル
ボキシプロピル）ピペリジノ〕カルボニル〕ナフタレン 化合物（１９）２−アミジノ−６−〔〔４−（カルボキ
シメトキシ）ピペリジノ〕カルボニル〕ナフタレン 化合物（２０）２−アミジノ−６−〔４−（２−カルボ
キシエチル）アニリノカルボニル〕ナフタレン 化合物（２１）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）アニリノカルボニル〕ナフタレン 化合物（２２）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）−Ｎ−メチルアニリノカルボニル〕ナフタレ
ン 化合物（２３）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（カ
ルボキシメトキシ）アニリノカルボニル〕ナフタレン 化合物（２４）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（カ
ルボキシメトキシ）−Ｎ−メチルアニリノカルボニル〕
ナフタレン 化合物（２５）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシ）−Ｎ−メチルアニリノ
カルボニル〕ナフタレン 化合物（２６）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシ）アニリノカルボニル〕
ナフタレン 化合物（２７）２−アミジノ−６−〔４−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシ）アニリノカルボニル〕ナフタレ
ン 化合物（２８）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ）−６−〔４−（カルボキシメトキシ）アニリノ
カルボニル〕ナフタレン 化合物（２９）トランス−２−アミジノ−６−〔（４−
カルボキシメトキシシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕ナフタレン 化合物（３０）トランス−２−アミジノ−６−〔（４−
ｔ−ブトキシカルボニルメトキシシクロヘキシル）アミ
ノカルボニル〕ナフタレン 化合物（３１）２−アミジノ−６−〔４−（２−カルボ
キシエチル）フェノキシカルボニル〕ナフタレン 化合物（３２）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）フェノキシカルボニル〕ナフタレン 化合物（３３）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキ
シメトキシピペリジノ）カルボニル〕メチル〕ナフタレ
ン 化合物（３４）２−アミジノ−６−〔〔（４−ｔ−ブト
キシカルボニルメトキシピペリジノ）カルボニル〕メチ
ル〕ナフタレン 化合物（３５）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ）−６−〔〔４−（カルボキシメトキシピペリジ
ノ）カルボニル〕メチル〕ナフタレン 化合物（３６）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキ
シメチルピペリジノ）カルボニル〕メチル〕ナフタレン 化合物（３７）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキ
シメチルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メチル〕
ナフタレン 化合物（３８）２−アミジノ−６−〔〔（４−ｔ−ブト
キシカルボニルメチルシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕メチル〕ナフタレン 化合物（３９）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキ
シシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メチル〕ナフタ
レン 化合物（４０）２−アミジノ−６−〔〔（４−メトキシ
カルボニルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メチ
ル〕ナフタレン 化合物（４１）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキ
シシクロヘキシルメチル）アミノカルボニル〕メチル〕
ナフタレン 化合物（４２）２−アミジノ−６−〔２−〔（４−カル
ボキシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕エチル〕ナ
フタレン 化合物（４３）２−アミジノ−６−〔２−〔（４−カル
ボキシメチルピペリジノ）カルボニル〕エチル〕ナフタ
レン 化合物（４４）２−アミジノ−６−〔２−〔（４−カル
ボキシピペリジノ）カルボニル〕エチル〕ナフタレン 化合物（４５）２−アミジノ−６−〔３−〔（４−カル
ボキシピペリジノ）カルボニル〕プロピル〕ナフタレン 化合物（４６）２−アミジノ−６−〔２−〔（４−カル
ボキシメチルピペラジノ）カルボニル〕エチル〕ナフタ
レン 化合物（４７）２−〔〔（４−カルボキシシクロヘキシ
ル）アミノカルボニル〕メトキシ〕−６−グアニジノナ
フタレン 化合物（４８）２−〔４−（カルボキシメトキシ）アニ
リノカルボニル〕−６−グアニジノナフタレン 化合物（４９）２−〔３，４−ビス（カルボキシメトキ
シ）アニリノカルボニル〕−６−グアニジノナフタレン 化合物（５０）２−（２−アミノエチル）−６−〔４−
（カルボキシメトキシ）アニリノカルボニル〕ナフタレ
ン 化合物（５１）２−（２−アミノエチル）−６−〔３，
４−ビス（カルボキシメトキシ）アニリノカルボニル〕
ナフタレン 化合物（５２）２−（２−アミノエチル）−６−
〔〔（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕メトキシ〕ナフタレン 化合物（５３）トランス−６−アミジノ−２−〔〔４−
（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル〕アミノカル
ボニル〕キノリン 化合物（５４）トランス−６−アミジノ−２−〔〔４−
（２−エトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル〕ア
ミノカルボニル〕キノリン 化合物（５５）トランス−７−アミジノ−２−〔〔４−
（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル〕アミノカル
ボニル〕キノリン 化合物（５６）トランス−７−アミジノ−２−〔〔４−
（２−エトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル〕ア
ミノカルボニル〕キノリン 化合物（５７）６−アミジノ−２−〔４−（カルボキシ
メトキシ）アニリノカルボニル〕キノリン 化合物（５８）７−アミジノ−２−〔４−（カルボキシ
メトキシ）アニリノカルボニル〕キノリン 化合物（５９）６−アミジノ−２−〔４−（２−カルボ
キシエチル）フェノキシカルボニル〕キノリン 化合物（６０）６−アミジノ−２−〔４−（２−カルボ
キシエチル）アニリノカルボニル〕キノリン 化合物（６１）７−アミジノ−２−〔４−（２−カルボ
キシエチル）アニリノカルボニル〕キノリン 化合物（６２）６−アミジノ−２−〔３，４−ビス（カ
ルボキシメトキシ）アニリノカルボニル〕キノリン 化合物（６３）トランス−６−アミジノ−２−〔（４−
カルボキシメトキシシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕キノリン 化合物（６４）トランス−６−アミジノ−２−〔（４−
ｔ−ブトキシカルボニルメトキシシクロヘキシル）アミ
ノカルボニル〕キノリン 化合物（６５）トランス−７−アミジノ−２−〔（４−
カルボキシメトキシシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕キノリン 化合物（６６）トランス−７−アミジノ−２−〔（４−
ｔ−ブトキシカルボニルメトキシシクロヘキシル）アミ
ノカルボニル〕キノリン

【０１０１】合成法２で合成される化合物としては、以
下のものが挙げられる。 化合物（６７）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン 化合物（６８）２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカ
ルボニルメトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン 化合物（６９）２−アミジノ−６−〔４−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン 化合物（７０）２−アミジノ−６−〔４−（ベンジルオ
キシカルボニルメトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレ
ン 化合物（７１）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ）−６−〔４−（カルボキシメトキシ）ベンゾイ
ルオキシ〕ナフタレン 化合物（７２）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（カ
ルボキシメトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン 化合物（７３）２−アミジノ−５−ブロム−６−〔４−
（カルボキシメトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン 化合物（７４）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（７５）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ〕ナフタレン 化合物（７６）２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカ
ルボニルメトキシ）ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ〕ナ
フタレン 化合物（７７）２−アミジノ−６−〔４−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシ）ベンゾイル−Ｎ−メチルアミ
ノ〕ナフタレン 化合物（７８）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）ベンゾイル−Ｎ−ベンジルアミノ〕ナフタレ
ン 化合物（７９）２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカ
ルボニルメトキシ）ベンゾイル−Ｎ−ベンジルアミノ〕
ナフタレン 化合物（８０）２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカ
ルボニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（８１）２−アミジノ−６−〔４−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（８２）２−アミジノ−６−〔４−（ベンジルオ
キシカルボニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレ
ン 化合物（８３）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ）−６−〔４−（カルボキシメトキシ）ベンゾイ
ルアミノ〕ナフタレン 化合物（８４）２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ジノ）−６−〔４−（カルボキシメトキシ）ベンゾイル
アミノ〕ナフタレン 化合物（８５）２−アミジノ−６−〔４−（２−カルボ
キシエチル）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（８６）２−アミジノ−５−ブロム−６−〔４−
（カルボキシメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（８７）２−アミジノ−５−ベンゾイル−６−
〔４−（カルボキシメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフ
タレン 化合物（８８）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）ベンゾイルアミノ〕−５−ヘキサノイルナフ
タレン 化合物（８９）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（カ
ルボキシメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（９０）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（カ
ルボキシメトキシ）ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ〕ナ
フタレン 化合物（９１）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシ）ベンゾイル−Ｎ−メチ
ルアミノ〕ナフタレン 化合物（９２）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（メ
トキシカルボニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタ
レン 化合物（９３）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナ
フタレン 化合物（９４）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ）−６−〔３，４−ビス（カルボキシメトキシ）
ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（９５）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メチルアミノ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（９６）２−〔４−（カルボキシメトキシ）ベン
ゾイルオキシ〕−６−グアニジノナフタレン 化合物（９７）２−〔４−（カルボキシメトキシ）ベン
ゾイルアミノ〕−６−グアニジノナフタレン 化合物（９８）２−〔３，４−ビス（カルボキシメトキ
シ）ベンゾイルアミノ〕−６−グアニジノナフタレン 化合物（９９）２−（２−アミノエチル）−６−〔４−
（カルボキシメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（１００）２−（２−アミノエチル）−６−
〔３，４−ビス（カルボキシメトキシ）ベンゾイルアミ
ノ〕ナフタレン 化合物（１０１）２−アミノメチル−６−〔４−（カル
ボキシメトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン 化合物（１０２）２−アミノメチル−６−〔４−（カル
ボキシメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（１０３）２−（２−アミノエチル）−６−〔４
−（カルボキシメトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレ
ン

【０１０２】合成法３で合成される化合物としては、以
下のものが挙げられる。 化合物（１０４）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボ
キシシクロヘキシル）アミノメチル〕カルボニルアミ
ノ〕ナフタレン 化合物（１０５）２−アミジノ−６−〔（４−カルボキ
シメチルピペリジノメチル）カルボニルアミノ〕ナフタ
レン なおこれらの化合物は合成法２によっても得ることがで
きる。

【０１０３】合成法４で合成される化合物としては、以
下のものが挙げられる。 化合物（１０６）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボ
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メチルアミ
ノ〕ナフタレン 化合物（１０７）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボ
キシメチルピペリジノ）カルボニル〕メチルアミノ〕ナ
フタレン 化合物（１０８）２−アミジノ−６−〔〔（４−ｔ−ブ
トキシカルボニルメチルピペリジノ）カルボニル〕メチ
ルアミノ〕ナフタレン なおこれらの化合物は合成法１によっても得ることがで
きる。

【０１０４】かくして合成される本発明の化合物（Ｉ）
は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマ
トグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜施すこと
により任意の純度のものとして採取できる。また、当該
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容されうる塩も、公知の方
法により合成できる。

【０１０５】本発明の化合物（Ｉ）を合成するための有
用な原料化合物は、各種の方法によって合成することが
できる。一般式（Ｉ）におけるＧが炭素（＝ＣＨ−）を
示すナフタレン系の原料化合物の代表例を下記の反応工
程で示す。

【０１０６】

【化３３】

【０１０７】（式中、Ｒ’は低級アルキル基、Ｘはハロ
ゲンを示す。）

【０１０８】化合物（１）から化合物（３）への変換
は、Stilleらの方法（J. Am. Chem. Soc. 1987, Vol. 1
09, 5478）に従い、化合物（２）を経て行なうことがで
きる。化合物（３）の化合物（４）への酸化には、通
常、オゾノリシス（Russ. Chem.Rev. 1981, Vol. 50, 6
36 ）、Lemieux-Johnson 酸化（J. Org. Chem. 1956, V
ol. 21, 478; J. Am. Chem. Soc. 1986, Vol. 108, 414
9等）および過よう素酸ナトリウムを共酸化剤に用いた
ルテニウム酸化（J. Org. Chem. 1986, Vol. 51, 3247;
J. Org. Chem. 1987, Vol. 52, 2875）等が用いられ
る。化合物（４）をメチルメチルスルフィニルメチルス
ルフィドと縮合させた後、酸加水分解すること（Ogura
ら、Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, Vol. 52, 2013 ）に
より化合物（５）を得ることができる。化合物（５）を
通常の条件でエステル化し、得られたエステル体を１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒
中で、シアン化第一銅と、１００〜１５０℃で反応させ
ることで化合物（６）へ誘導することができる。化合物
（６）のエステルを通常の条件で加水分解すると対応す
るカルボン酸（７）を得ることができる。

【０１０９】

【化３４】

【０１１０】（式中、Ｘは前記と同義）

【０１１１】化合物（４）の化合物（８）への酸化に
は、基質がその酸化剤により分解されない限りいかなる
酸化法でも用いることができる。好ましくは、Jones 酸
化（J.Chem. Soc. 1953, 2548 等）、過マンガン酸カリ
ウムによる酸化（Organic Syntheses Col. Vol. II, 19
43, 538 等）および亞塩素酸ナトリウムによる酸化（Te
trahedron 1981, Vol. 37, 2091 等）が挙げられる。化
合物（８）は先に述べた方法により化合物（９）へと導
かれる。

【０１１２】

【化３５】

【０１１３】（式中、各記号は前記と同義）

【０１１４】化合物（４）から化合物（１０）への変換
には、通常の条件によるWittig反応（Organic Reaction
s Vol. 14, 270）またはHorner-Emmons 反応（Organic
Reactions Vol. 25, 73 ）により行なわれる。化合物
（１０）に通常の条件で水素添加した後、先に述べた方
法によるシアノ化およびエステル加水分解を経て、化合
物（１１）が合成される。

【０１１５】一般式（Ｉ）におけるＧが窒素（＝Ｎ−）
を示すキノリン系の原料化合物の代表例を下記の反応工
程で示す。

【０１１６】

【化３６】

【０１１７】（式中、Ｒ''は水素または低級アルキル基
を示す）

【０１１８】化合物（１２）から化合物（１３）へのシ
アノ化は先に述べたSandmeyer 反応である。化合物（１
３）から化合物（１４）へのアミジノ化、化合物（１
２）から化合物（１５）へのグアニジノ化も先に述べた
と同様の方法で行うことができる。

【０１１９】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的
に許容されうる塩は優れたＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗作
用を有する。

【０１２０】また、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、
ラット、ウサギ、イヌ、ネコ）に対して毒性が低く、さ
らに経口投与が可能で、血中寿命が長く、出血時間の延
長等の副作用が少ない。

【０１２１】したがって、化合物（Ｉ）およびその薬理
学的に許容されうる塩は、糖蛋白ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ
拮抗剤であり、それらは、血小板の血栓の形成を防止
し、そして疾患、例えば、血栓症、発作、心不全、炎症
および動脈硬化症の制御または予防において使用するこ
とができる。具体的には疾患として、例えば、虚血性心
疾患〔狭心症（不安定、労作性）、心筋梗塞、ＰＴＣＡ
（経皮的経管的冠動脈拡張術）術後〕、脳血管障害〔Ｔ
ＩＡ（一過性脳虚血発作）、脳梗塞（血栓、塞栓）、ク
モ膜下出血（血管攣縮）、心・血管外科〔弁置換術、Ａ
−Ｃバイパス（冠動脈バイパス手術後グラフト閉塞予
防）、血行再建術、動静脈シャント、末梢動脈閉塞（Ａ
ＳＯ（閉塞性動脈硬化症）、Burger病）、深部静脈血
栓、動脈管依存性先天性心疾患〕、呼吸器疾患〔肺塞
栓、気管支喘息、肺水腫、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候
群）、肺高血圧症〕、腎疾患〔ネフローゼ症候群、糸球
体腎炎〕、膠原病〔ＳＬＥ（全身性エリテマトーデ
ス）、ＲＡ（慢性関節リウマチ）、ＰＳＳ（全身性強皮
症）（Raynaud 現象）〕、人工臓器〔人工心肺、人工透
析〕、その他〔本態性血小板血症、ＴＴＰ（血栓性血小
板減少性紫斑病）（ＨＵＳ（溶血性尿毒症候群））、Ｄ
ＩＣ（播種性血管内血液凝固症候群）、川崎病、糖尿
病、臓器移植、動脈硬化、振動病、ショック、子宮収
縮、消化性潰瘍、ｔ−ＰＡ（組織プラスミノーゲン活性
化因子）の効果増強、子癇〕等が挙げられる。

【０１２２】さらに、当該化合物（Ｉ）およびその薬理
学的に許容されうる塩は、腫瘍細胞の転移を阻害する。
また、創傷の治療を促進する。また、骨の劣化を予防す
るので、オステオポローシスの処置において使用するこ
とができる。

【０１２３】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的
に許容されうる塩のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗作用は、
例えば、血小板のＡＤＰ（アデノシン−５’−二リン
酸）凝集抑制活性、血小板へのフィブリノーゲンの結合
阻害活性を測定することにより明らかにされる。

【０１２４】本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的
に許容されうる塩を上記医薬品として用いる場合、薬理
学的に許容されうる担体、賦形剤、希釈剤等の添加剤を
適宜、製薬上必要な量で混合し、粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、注射剤、軟膏、クリーム等の態様で医薬組成
物とし、経口、非経口的に投与することができる。上記
製剤中には化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容され
うる塩を有効量配合する。

【０１２５】当該化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許
容されうる塩の投与量は、投与ルート、患者の症状、体
重あるいは年齢等によっても異なり、投与目的に応じて
適宜設定することができるが、通常、成人に経口投与す
る場合、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ま
しくは０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、１日１
〜数回に分けて投与するのが好ましい。当該化合物
（Ｉ）において、Ａで表される基はアミノ保護基をもつ
ものまたはもたないもの、Ｂで表される基は遊離のカル
ボキシル基をもつものまたはそのエステル基をもつもの
であるが、上記基は、効力、効力の持続性、毒性、溶解
性、安定性、吸収性等を考慮し、投与の形態、疾患の種
類、治療の目的等に応じて、適宜選択され、いずれも有
用な糖蛋白ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤となる。

【０１２６】実験例１ ヒト血小板のＡＤＰ凝集の抑制活性の測定 健常人より０．３８％クエン酸ナトリウムの存在下で採
取した血液より、遠心法により多血小板血漿を調製し、
測定に使用した。多血小板血漿に試験薬剤を添加して２
分後に一次凝集のみが観察される濃度のＡＤＰ（アデノ
シン−５’−二リン酸）を１〜５μＭ添加して、薬剤に
よるＡＤＰ凝集能の抑制を評価した。薬剤濃度を変化さ
せてその抑制率を調べ、凝集を５０％抑制する薬剤濃度
（ＩＣ₅₀値）を算出して、それを薬剤の活性とした。結
果を表１に示す。

【０１２７】

【表１】

【０１２８】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。なお、 ¹Ｈ−ＮＭＲの測定は、特に記載のな
い限り２００ＭＨｚで行った。

【０１２９】実施例１６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド ６−ブロモ−２−ナフトール２０．１ｇ（９０．２mmo
l）をピリジン４６mlに溶解し、この溶液に氷冷下、無
水トリフルオロメタンスルホン酸を１７．０ml（０．１
０１mol ）滴下した。この混合液を氷冷下、５分間攪拌
したのち、徐々に室温にもどし、１５時間攪拌した。反
応液を水中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出し、抽
出液を３Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）により精
製し、トリフルオロメタンスルホン酸６−ブロモ−２−
ナフチルを淡黄色油状として２９．０ｇ（収率９１％）
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.06 (d, J=1.5Hz,
1H),7.83 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.0Hz, 1H),
7.72 (s, 1H),7.65 (dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H), 7.40 (d
d, J=9.0, 2.5Hz, 1H), ＩＲ（neat）： 3050, 1585, 1495, 1415, 1350, 1200
cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）：356 (M⁺ , ⁸¹Br), 354 (M ⁺ , ⁷⁹Br), 2
21, 223

【０１３０】トリフルオロメタンスルホン酸６−ブロモ
−２−ナフチル３．４２ｇ（９．６２mmol）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド４３mlに溶解し、この溶液にビニ
ルトリブチル錫２．９１ml（９．９６mmol）、塩化リチ
ウム１．２６ｇ（２９．７mmol）、ビストリフェニルフ
ォスフィンパラジウムクロリド３１５mg（０．４４９mm
ol）および微量の２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル
フェノールを加え、７０〜７２℃で３時間攪拌した。反
応液を室温にもどし、水中に注ぎ、n-ヘキサンで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去した。残渣
をジエチルエーテル５０mlおよび飽和フッ化カリウム水
溶液５０mlとともに室温で１７時間攪拌した。沈殿物を
セライト濾去、濾紙上の沈殿物をジエチルエーテルで洗
浄した。ジエチルエーテル層を分離し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（n-ヘキサン：クロロホルム＝９：１）により精製し、
２−ブロモ−６−ビニルナフタレンを無色固体として
１．７４ｇ（７３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 7.97 (d, J=1.9Hz,
1H),7.80 - 7.60 (m, 4H), 7.53 (dd, J=8.7, 1.9Hz,
1H),6.86 (dd, J=17.6, 10.9Hz, 1H), 5.88 (dd, J=17.
6, 0.5Hz, 1H),5.37 (dd, J=10.9, 0.5Hz, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 1620, 1570, 1415, 1330, 1200, 112
5, 1060, 990,885 cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）：234 (M⁺ , ⁸¹Br), 232 (M ⁺ , ⁷⁹Br), 1
53, 151

【０１３１】２−ブロモ−６−ビニルナフタレン１８．
０ｇ（７７．２mmol）をジオキサン（７４０ml）に溶解
し、この溶液に四酸化オスミウムのジオキサン−水
（１：１）溶液（２mg/ml ）９８mlを加えた。次いで過
よう素酸ナトリウム、３４．７ｇ（０．１６２mol ）を
水２４５mlに溶解した溶液を室温下、７分間で滴下し
た。反応液を室温で１６時間攪拌したのち、ジエチルエ
ーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（n-ヘキサン: 酢酸エチル＝５：１）により精
製し、６−ブロモ−２−ナフトアルデヒドを淡黄色固体
として１０．９ｇ（６０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS :10.15 (d, J=0.4Hz,
1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.8Hz, 1H),7.98 (d
d, J=8.6, 1.6Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6Hz, 1H),7.84
(d, J=8.5Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 1.9Hz, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 1700, 1630, 1465, 1335, 1260, 106
0, 1030 cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）：236 (M⁺ , ⁸¹Br), 234 (M ⁺ , ⁷⁹Br), 2
07, 205

【０１３２】実施例２６−シアノ−２−ナフチル酢酸 ６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド６．００ｇ（２５．
５mmol）をテトラヒドロフラン６０mlに溶解し、この溶
液にメチルメチルスルフィニルメチルスルフィド３．１
５ml（３０．２mmol）、およびトリトンＢ（４０重量％
メタノール溶液）３．６０mlを加え、１２時間加熱還流
した。反応液に塩化メチレンを加え、０．５Ｍ硫酸およ
び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、
低沸点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製
し、２−ブロモ−６−（２−メチルスルフィニル−２−
メチルチオエテニル）ナフタレンを黄色固体として４．
５４ｇ（５２％）得た。

【０１３３】得られた固体を１，２−ジメトキシエタン
１６０mlに溶解し、この溶液に濃塩酸８０mlを加え、８
０℃で４．５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、塩化
メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去した。残渣をジ
エチルエーテルに溶解し、飽和重曹水で抽出し、抽出水
層を濃塩酸で酸性（ｐＨ２〜３）としたのち、ジエチル
エテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥したのち、低沸点物を減圧下に留去して、６−ブロモ
−２−ナフチル酢酸を無色固体として３．０３ｇ（８６
％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :12.42 (bs, 1
H), 8.17 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 3H),7.6
0 (dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.4, 1.6Hz,
1H), 3.75 (s, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1705, 1595, 1430, 1330, 124
0 cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）： 266(M⁺ , ⁸¹Br), 264 (M ⁺ , ⁷⁹Br), 2
21, 219

【０１３４】６−ブロモ−２−ナフチル酢酸２．６３ｇ
（９．９２mmol）をメタノール１００mlに溶解し、この
溶液に濃硫酸０．９mlを加え、１５時間加熱還流した。
反応液を約１０mlまで減圧下で濃縮し、水１００mlを加
えた。得られた混合物に重曹を加えアルカリ性としたの
ち、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸
点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン: 酢酸エチル＝
５：１）により精製し、６−ブロモ−２−ナフチル酢酸
メチルを無色固体として２．５８ｇ（９３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 7.98 (d, J=1.7Hz,
1H),7.72 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (d,
J=9.3Hz, 1H),7.54 (dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H), 7.44 (d
d, J=8.4, 1.8Hz, 1H),3.78 (s, 2H), 3.71 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 1725, 1580, 1490, 1430, 1315, 125
5, 1140 cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）： 280 (M ⁺ , ⁸¹Br), 278 (M ⁺ , ⁷⁹Br),
221, 219, 139

【０１３５】６−ブロモ−２−ナフチル酢酸メチル２．
４７ｇ（８．８５mmol）およびシアン化第一銅（１．１
１ｇ、１２．４mmol）を１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン８．５mlに溶解し、１５０℃で５時間攪拌し
た。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗
浄した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、この抽出液
と先の酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（n-ヘキサン: 酢酸エチル＝２：１）により
精製し、６−シアノ−２−ナフチル酢酸メチルを無色固
体として１．７７ｇ（８９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.22 (s, 1H),7.88
(d, J=8.4Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.5,
1.6Hz, 1H),7.55 (dd, J=8.5, 1.7Hz, 1H), 3.83 (s, 2
H), 3.73 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 2200, 1730, 1430, 1330, 1200, 116
0 cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）： 225 (M ⁺ ), 166, 140

【０１３６】６−シアノ−２−ナフチル酢酸メチル１．
４７ｇ（６．５３mmol）をジオキサン１５mlに溶解し、
この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０mlを加え、
室温で２０分間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチ
ルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸により酸性（ｐ
Ｈ３〜４）とし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、低沸点物を減圧下に留去し、６−シアノ−２−ナフ
チル酢酸を無色固体として１．３０ｇ（９４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :8.54 (s, 1H),
8.05 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.2Hz, 1H),7.90
(s, 1H), 7.76 (dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 7.58 (dd, J=
8.5,1.4Hz, 1H), 3.80 (s, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 2900, 2200, 1690, 1630, 1420, 133
5, 1235 cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）： 211 (M ⁺ ), 166

【０１３７】実施例３２−アミジノ−６−〔〔（４−t-ブトキシカルボニルメ
トキシピペリジノ）カルボニル〕メチル〕ナフタレン
〔化合物（３４）〕 ６−シアノ−２−ナフチル酢酸３５４mg（１．６８mmo
l）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−
トリアジン３０２mg（１．７２mmol）および塩化メチレ
ン９mlの混合液に氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン０．１
９ml（１．７mmol）を加えそのまま３時間攪拌した。こ
の反応混合液に、４−ピペリジニルオキシ酢酸t-ブチル
３６３mg（１．６９mmol）およびＮ−メチルモルホリン
０．１９ml（１．７mmol）を塩化メチレン６．５mlに溶
解した溶液を、０〜４℃で４分間かけて滴下し、そのあ
と、室温で１８時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル
で希釈し、０．２Ｎ塩酸、５％重曹水および飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸
点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝
１：３）により精製し、２−シアノ−６−〔〔（４−t-
ブトキシカルボニルメトキシピペリジノ）カルボニル〕
メチル〕ナフタレンを無色固体として４８０mg（７０
％）得た。

【０１３８】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ_TMS : 8.20 (s, 1H),7.86 (d, J=8.5Hz, 1H),
7.85 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.74 (s, 1H),7.59 (dd, J=8.
5, 1.5Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 1.7Hz, 1H),3.96
(d, J=6.0Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2
H),3.72 (ddd, J=12.9, 8.3, 4.4Hz, 1H), 3.59 (ddd,
J=10.9, 7.3, 3.6Hz,1H), 3.46 (ddd, J=12.9, 8.2, 4.
2Hz, 1H), 3.32 (ddd, J=13.1,8.4, 4.1Hz, 1H), 1.82
(m, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 2H),1.55 - 1.45 (m, 1H),
1.46 (s, 9H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 2900, 2225, 1735, 1625, 1440, 136
5, 1235, 1160,1125cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）： 408 (M ⁺ ), 352, 277

【０１３９】２−シアノ−６−〔〔（４−t-ブトキシカ
ルボニルメトキシピペリジノ）カルボニル〕メチル〕ナ
フタレン５１７mg（１．２７mmol）をピリジン１２mlに
溶解し、この溶液にトリエチルアミン１．２mlを加え、
次いで室温下、10分間硫化水素ガスを吹き込んだのち、
２４時間放置した。反応液から低沸点物を減圧下に留去
し、残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ硫酸水素カリウム
および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥したのち、低沸点物を減圧下に留去し、２−〔〔（t-
ブトキシカルボニルメトキシピペリジノ）カルボニル〕
メチル〕−６−チオカルバモイルナフタレン（チオカル
バモイル体）を黄色固体として５７６mg得た。このチオ
カルバモイル体５５８mgをアセトン１６mlに溶解し、こ
れにヨードメタン１．２ml（１９mmol）を加え、３５分
間加熱還流したのち、反応液から低沸点物を減圧下に留
去し、２−〔〔（t-ブトキシカルボニルメトキシピペリ
ジノ）カルボニル〕メチル〕−６−イミノメチルチオメ
チルナフタレン（チオイミダート体）を黄色固体として
７２５mg得た。得られたチオイミダート体７１２mgにメ
タノール１１mlおよび酢酸アンモニウム１４２mg（１．
８４mmol）を加え、３．５時間加熱還流した。反応液か
ら低沸点物を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝９２：８〜８０：２０）により精製し、対応するア
ミジノ体である化合物（３４）をよう化水素酸塩で微黄
色固体として５８６mg（８５％）得た。

【０１４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
9.37 (bs, 4H),8.43 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.7Hz, 1H),
8.02 (d, J=8.6Hz, 1H),7.87 (s, 1H), 7.78 (dd, J=
8.6, 1.5Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.5Hz, 1H),3.97 (s, 2
H), 3.95 (d, J=2.3Hz, 2H), 3.90 - 3.65 (m, 2H),3.6
0 - 3.00 (m, 3H), 1.74 (br, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.2
7 (br, 2H)

【０１４１】実施例４２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシメトキシピペ
リジノ）カルボニル〕メチル〕ナフタレン〔化合物（３
３）〕 化合物（３４）５６２mg（１．０２mmol）を塩化メチレ
ン４０mlに溶解し、この溶液にトリフルオロ酢酸１１．
５ml（０．１４９mol ）を加え、室温で３．５時間攪拌
した。反応液から低沸点物を減圧下に留去し、残渣をＲ
Ｐ−１８カラムクロマトグラフィー（メタノール：水＝
９０：１０）により精製し、化合物（３３）をトリフル
オロ酢酸塩で黄色固体として５２３mg（定量的）得た。

【０１４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆ ）δ_TMS : 9.42 (s, 2H),9.30 (s, 2H), 8.46 (s,
1H), 8.09 (d, J=8.7Hz, 1H),8.04 (d, J=8.6Hz, 1H),
7.89 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.6, 1.8Hz, 1H),7.56 (d
d, J=8.5, 1.4Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.96 (d, J=11.
3Hz),3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 1
H), 3.27 (m, 1H),3.10 (m, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 2
H), 1.40 - 1.20(m, 2H)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
δ_TMS : 171.8, 168.2,165.8, 158.5 (q, J=33Hz, Fと
カップリング), 137.3, 135.0, 130.3,129.4, 129.1, 1
28.8, 128.2, 127.2, 125.0, 123.7, 74.2, 64.8, 42.
8,39.7, 38.7, 31.1, 30.4 ＩＲ（ＫＢｒ）：3250, 3050, 1660, 1510, 1430, 118
0, 1125 cm^-1

【０１４３】実施例５４−アミノシクロヘキシル酢酸ｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキサノール２５．０ｇ（２１７mmo
l）をテトラヒドロフラン１００mlに溶解し、この溶液
に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH約１０を維持
しながら、塩化ベンジルオキシカルボニル４０．３ml
（２８２mmol）を氷冷下に４５分間で滴下し、このあと
室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え有機
層を取り、これを飽和食塩水および水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留
去した。得られた残渣をエタノールとジエチルエーテル
の混合溶媒から再結晶し、４−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）シクロヘキサノールを無色結晶として
３２．７ｇ（６１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 7.33 (m, 5H),7.15
(d, J=10.0Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.
30 (m, 1H),2.00 - 1.60 (m, 4H), 1.40 - 1.00 (m, 4
H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3600 - 3100, 2900, 1680, 1520 cm
^-1

【０１４４】オキサリルクロリド１２．０ml（１３２mm
ol）を塩化メチレン３００mlに溶解し、この溶液に、塩
化メチレン６０mlにジメチルスルホキシド２０．５ml
（２６５mmol）を溶解した溶液を−６０℃で加え、１５
分間攪拌した。次に、４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）シクロヘキサノール３０．０ｇ（１２０mm
ol）に塩化メチレン１００mlおよびジメチルスルホキシ
ド６０mlを加えて得た混合液を同温度で滴下し１５分間
攪拌し、さらにトリエチルアミン８４．２ml（６０２mm
ol）を加えたのち、室温にもどし３時間攪拌した。反応
液に水４００mlを加え有機層を取り、さらに塩化メチレ
ン５００mlで抽出し、抽出液を先の有機層と合わせて飽
和食塩水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥したのち、低沸点物を減圧下に留去した。得られた残
渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶
し、４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）シク
ロヘキサノンを無色結晶として２１．８ｇ（７３％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 7.30 (m, 5H),5.10
(s, 2H), 5.20 - 4.95 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.96 (m, 1
H),2.50 - 2.35 (m, 4H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 1.75
- 1.55 (m, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3600 - 3100, 2900, 1710, 1680, 15
20 cm^-1

【０１４５】水素化ナトリウム（６０％）１．９６ｇ
（４９．０mmol）をテトラヒドロフラン１００mlに懸濁
させ、これに、ジエチルホスホノ酢酸ｔ−ブチル１１．
８ｇ（４４．５mmol）をテトラヒドロフラン１００mlに
溶解した溶液を氷冷下３０分間で滴下した。このあと反
応液を室温にもどし３０分間攪拌した。次に反応液を再
び氷冷し、４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）シクロヘキサノン１０．０ｇ（４０．５mmol）をテ
トラヒドロフラン１００mlに溶解した溶液を１０分間で
滴下し、そのあと室温で１時間攪拌した。反応液を減圧
下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水お
よび水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、低沸点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１０：１〜５：１）により精製し、４−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシリデン
酢酸ｔ−ブチルを無色固体として１６．０ｇ（定量的）
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 7.50 - 7.30 (m, 5
H),5.57 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.75
(m, 1H),2.40 - 1.30 (m, 8H), 1.47 (s, 9H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3300, 2900, 1710, 1680, 1640, 154
0 cm^-1

【０１４６】４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）シクロヘキシリデン酢酸ｔ−ブチル８．０ｇ（２３
mmol）をメタノール３００mlに溶解し、この溶液に１０
％パラジウム炭素８００mgを加え、水素雰囲気下、室温
で２０時間攪拌した。反応液を濾過したのち、濾液から
低沸点物を減圧下に留去し、得られた固体をクロロホル
ムとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、４−アミノ
シクロヘキシル酢酸ｔ−ブチルのトランス体を無色結晶
として１．６８ｇ（３５％）得た。また母液から低沸点
物を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：
１）により精製し、シス体を淡褐色油状として２．８５
ｇ（５８％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）トランス体
δ_TMS :3.10 (m, 1H), 2.18 (d, J=11.0Hz, 2H), 2.10
(d, J=7.0Hz, 2H),1.87 (d, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.58
(dq, J=12.5, 3.4Hz, 2H),1.43 (s, 9H), 1.05 (dq, J=
12.5, 2.1Hz, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 3000, 1720, 1600, 1370 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）シス体δ
_TMS : 2.96 (m, 1H),2.60 (m, 1H), 2.18 (d, J=7.4Hz,
2H), 2.08 (d, J=7.0Hz, 2H),1.93 (m, 1H), 1.90 (d,
J=12.0Hz, 2H), 1.75 (d, J=13.0Hz, 2H),1.44 (s, 9
H), 1.11 (dq, J=14.0, 3.0Hz, 2H),1.02 (dq, J=12.0,
2.3Hz, 2H) ＩＲ（ｎｅａｔ）： 2900, 1720, 1450, 1370 cm^-1

【０１４７】実施例６２−アミジノ−６−〔〔（４−ｔ−ブトキシカルボニル
メチルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メチル〕ナ
フタレン〔化合物（３８）〕 ６−シアノ−２−ナフチル酢酸２４１mg（１．１４mmo
l）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−
トリアジン２０５mg（１．１７mmol）および塩化メチレ
ン６mlの混合液に氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン０．１
３ml（１．２mmol）を加えそのまま３時間攪拌した。こ
の反応混合液に、トランス−４−アミノシクロヘキシル
酢酸ｔ−ブチル２４３mg（１．１４mmol）およびＮ−メ
チルモルホリン０．１３ml（１．２mmol）を塩化メチレ
ン４．５mlに溶解した溶液を０〜４℃で滴下し、そのあ
と室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、０．２Ｎ塩酸、飽和食塩水、５％重曹水および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、低沸点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸
エチル＝４：１）により精製し、２−シアノ−６−
〔〔（４−ｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシ
ル）アミノカルボニル〕メチル〕ナフタレン（トラン
ス：シス＝７８：２２）を無色固体として３５８mg（７
７％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）トランス体
δ_TMS :8.21 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (2H), 7.77 (s, 1
H),7.61 (dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.4,
1.6Hz, 1H),5.29 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.
72 (s, 2H),2.08 (d, J=7.0Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.
74 (m, 2H), 1.7 - 1.6 (1H),1.42 (s, 9H), 1.15 - 0.
95 (m, 4H) ＭＳ（ＥＩ）： 406 (M ⁺ ), 350

【０１４８】２−〔〔（４−ｔ−ブトキシカルボニルメ
チルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メチル〕−６
−シアノナフタレンから化合物（３８）への変換は、実
施例３と同様の方法で行なった。すなわち、原料の６−
シアノ体３２７mg（０．８０５mmol）、トリエチルアミ
ン０．８mlおよびピリジン８mlの混合液中で硫化水素と
反応させ、対応するチオカルバモイル体を得た。このチ
オカルバモイル体をアセトン１０ml中でヨードメタン
０．７５ml（１２mmol）と反応させ、対応するチオイミ
ダート体を得た。このチオイミダート体をメタノール
６．５ml中で酢酸アンモニウム８７mg（１．１mmol）と
反応させ、対応するアミジノ体である化合物（３８）
（トランス：シス＝７５：２５）をよう化水素酸塩で淡
黄色固体として３５５mg（８５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）トラン
ス体δ_TMS :9.30 (bs, 4H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (d, J
=8.7Hz, 1H),8.02 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.88 (s, 1H),
7.80 (dd, J=8.6, 1.8Hz, 1H),7.59 (dd, J=8.4, 1.5H
z, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.46 (m),2.07 (d, J=7.0Hz, 2
H), 1.85 - 1.75 (2H), 1.73 - 1.63 (2H),1.59 (m, 1
H), 1.39 (s, 9H), 1.25 - 1.12 (m, 2H),1.05 - 0.95
(m, 2H)

【０１４９】実施例７２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシメチルシクロ
ヘキシル）アミノカルボニル〕メチル〕ナフタレン〔化
合物（３７）〕 化合物（３８）のよう化水素酸塩３３４mg（０．６０６
mmol）を塩化メチレン２４mlに溶解し、この溶液にトリ
フルオロ酢酸６．８ml（８８mmol）加え、室温で３時間
攪拌した。反応液から低沸点物を減圧下に留去し、残渣
をＲＰ−１８カラムクロマトグラフィー（メタノール：
水＝７０：３０）により精製し、化合物（３７）（トラ
ンス：シス＝７３：２７）をトリフルオロ酢酸塩で褐色
固体として２９１mg（定量的）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）トラン
ス体δ_TMS :9.43 (s, 2H), 9.32 (s, 2H), 8.46 (s, 1
H), 8.09 (d, J=8.7Hz, 1H),8.02 (d, J=8.5Hz, 1H),
7.88 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.6, 1.8Hz, 1H),7.59 (d
d, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.48 (m),2.09
(d, J=7.0Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (2H), 1.75 - 1.65 (2
H),1.60 (m, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 2H), 1.08 - 0.95
(m, 2H)

【０１５０】実施例８６−シアノ−２−ナフトキシ酢酸 ６−シアノ−２−ナフトール２．１７ｇ（１２．８mmo
l）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに溶解し、
この溶液にブロモ酢酸メチル１．４５ml（１５．３mmo
l）および炭酸カリウム２．６６ｇ（１９．２mmol）を
加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を室温にもど
し、これを水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去
し、６−シアノ−２−ナフトキシ酢酸メチルを無色固体
として２．８８ｇ（９３％）得た。

【０１５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.15
(d, J=0.8Hz, 1H),7.83 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.78 (d, J
=8.5Hz, 1H),7.57 (dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.34 (dd,
J=9.0, 2.6Hz, 1H),7.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.79 (s,
2H), 3.85 (s, 3H)

【０１５２】６−シアノ−２−ナフトキシ酢酸メチル
２．８１ｇ（１１．７mmol）をエタノール５０mlに溶解
し、この溶液に氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１４
mlを加え、このあと室温にもどして１時間攪拌した。こ
の反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性（pH２〜３）とし、析
出した固体を濾取し、６−シアノ−２−ナフトキシ酢酸
を無色固体として２．４９ｇ（９４％）得た。¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 8.43 (s, 1H),7.93
(d, J=9.0Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5Hz, 1H),7.66 (d, J
=8.5Hz, 1H), 7.29 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.22 (s, 1H),
4.29 (s, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 2210, 1615, 1260, 1225 cm^-1 ｍｐ ＞300 ℃

【０１５３】実施例９４−ピペリジル酢酸メチル ４−ピペリドン塩酸塩５０．６ｇ（３７３mmol）にテト
ラヒドロフラン２００mlを加え、次いで水酸化ナトリウ
ム１４．９ｇ（３７３mmol）を水１００mlに溶解した溶
液を加えた。この溶液に、塩化ベンジルオキシカルボニ
ル５４ml（３７８mmol）をテトラヒドロフラン３０mlに
溶解した溶液、および水酸化ナトリウム１４．９ｇ（３
７３mmol）を水１００mlに溶解した溶液を氷冷下に同時
に３０分間かけて滴下し、そのあと室温で２．５時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、低沸点物を減圧下に留去して、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ピペリドンを淡黄色油状として７
７．４ｇ（８９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 7.38 - 7.36 (m, 5
H),5.17 (s, 2H), 3.78 (t, J=6.2Hz, 4H), 2.44 (t, J
=6.1Hz, 4H)

【０１５４】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リドン４．５２ｇ（１９．４mmol）およびジメチルホス
ホノ酢酸メチル３．２ml（２０mmol）をベンゼン５０ml
に溶解し、この溶液にナトリウム１．２４ｇ（５３．９
mmol）をメタノール１３mlに溶解したナトリウムメトキ
シド溶液を氷冷下に加え、そのあと室温で３．５時間攪
拌した。この反応液を減圧下に濃縮し、残液を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液は飽和食塩水および水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：
１）により精製し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジリデン酢酸メチルを淡黄色油状として３．６
４ｇ（６５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 7.38 - 7.33 (m, 5
H),5.73 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.69 (s, 3H),3.57
(dd, J=11.0, 4.8Hz, 4H), 2.96 (t, J=5.6Hz, 2H),2.3
0 (t, J=5.5Hz, 2H)

【０１５５】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジリデン酢酸メチル１．５４ｇ（５．３２mmol）をメ
タノール１００mlに溶解し、この溶液に１０％パラジウ
ム炭素１．３２ｇを加え、水素雰囲気下、室温で２０時
間攪拌した。反応液を濾過したのち、濾液から低沸点物
を減圧下に留去し、４−ピペリジル酢酸メチルをペース
ト状として７３０mg（８７％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 3.58 (s, 3H),2.91
- 2.85 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.14 (d, J=13.0Hz,
2H),1.53 (d, J=12.0Hz, 2H), 1.02 (ddd, J=24.0, 12.
0, 4.0Hz, 2H)

【０１５６】実施例１０２−アミジノ−６−〔〔（４−メトキシカルボニルメチ
ルピペリジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン〔化
合物（９）〕 ６−シアノ−２−ナフトキシ酢酸８３４mg（３．６７mm
ol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mlに溶解し、
この溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩７０４mg（３．６７mmol）
および４−ピペリジル酢酸メチル５７７mg（３．６７mm
ol）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水および
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低
沸点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝５：５〜１：９）により精製し、２−シアノ−６−
〔〔（４−メトキシカルボニルメチルピペリジノ）カル
ボニル〕メトキシ〕ナフタレンを無色固体として４４８
mg（３３％）得た。

【０１５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ_TMS : 8.15 (s, 1H),7.82 (d, J=9.0Hz, 1H),
7.80 (d, J=8.5Hz, 1H),7.57 (dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H),
7.30 (dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H),7.22 (d, J=2.4Hz, 1
H), 4.83 (s, 2H), 4.61 - 4.54 (m, 1H),4.04 - 3.97
(m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.13 (td, J=12.7, 1.7Hz, 1
H),2.67 (td, 1H, J=12.7, 2.4Hz, 1H), 2.24 (d, J=6.
8Hz, 2H),2.16 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 2H),
1.30 - 1.11 (m, 2H)

【０１５８】２−シアノ−６−〔〔（４−メトキシカル
ボニルメチルピペリジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフ
タレンから化合物（９）への変換は、実施例３と同様の
方法で行なった。すなわち、原料の２−シアノ体４４８
mg（１．２２mmol）、トリエチルアミン２mlおよびピリ
ジン１４mlの混合液中で硫化水素と反応させ、対応する
チオカルバモイル体を得た。このチオカルバモイル体を
アセトン１０ml中でヨードメタン１．０ml（１６mmol）
と反応させ、対応するチオイミダート体を得た。このチ
オイミダート体をメタノール５ml中で酢酸アンモニウム
５００mg（６．４９mmol）と反応させ、対応するアミジ
ノ体である化合物（９）を酢酸塩で褐色固体として１２
８mg（２１％）得た。なお、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーの溶出液は塩化メチレン：メタノール＝９：
１〜７：３を用いた。

【０１５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆ ）δ_TMS :10.26 - 8.90 (br, 3H), 8.41 (s, 1H),
8.01 (d, J=9.0Hz, 1H),7.97 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.77
(dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H),7.40 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.36
(dd, J=8.9, 2.4Hz, 1H),4.99 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.3
0 (d, J=12.5Hz, 1H),3.86 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.60
(s, 3H), 3.09 (t, J=12.6Hz, 1H),2.67 (t, J=12.6Hz,
1H), 2.29 (d, J=7.0Hz, 2H),2.00 - 1.95 (m, 1H),
1.83 (s, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 2H),1.29 - 1.24 (m,
1H), 1.08 - 1.02 (m, 1H)

【０１６０】実施例１１２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシメチルピペリ
ジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン〔化合物
（８）〕 化合物（９）の酢酸塩８６mg（０．１７mmol）にエタノ
ール５mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８７ml
（０．８７mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。この
反応液にトシル酸一水和物を加えて中和し、析出した固
体を水とエタノールの混合溶媒から再結晶し、化合物
（８）をトシル酸塩で黄色結晶として２９mg（３８％）
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
12.09 (s, 1H),9.33 (s, 2H), 8.87 (s, 2H), 8.41
(s, 1H), 8.01 (d, J=9.0Hz, 1H),7.98 (d, J=8.7Hz, 1
H), 7.77 (dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H),7.47 (d, J=8.0Hz,
1H), 7.40 (d, J=2.4Hz, 1H),7.36 (dd, J=9.0, 2.5Hz,
1H), 7.10 (d, J=8.0Hz, 1H),5.02 (d, J=14.0Hz, 1
H), 4.98 (d, J=14.0Hz, 1H),4.30 (d, J=12.0Hz, 1H),
3.86 (d, J=13.0Hz, 1H), 3.09 (t, J=12.0Hz,1H), 2.
64 (t, J=13.0Hz, 1H), 2.29 (s, 1.5H), 2.18 (d, J=
7.0Hz, 2H),1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 2
H), 1.28 - 1.21 (m, 1H),1.07 - 1.01 (m, 1H)

【０１６１】実施例１２２−アミジノ−６−〔〔（４−メトキシカルボニルシク
ロヘキシル）アミノカルボニル〕メトキシ〕ナフタレン
〔化合物（２）〕 約−１５℃に冷却したメタノール１０mlに塩化チオニル
２．６ml（３６mmol）を滴下し、次いで４−アミノシク
ロヘキサンカルボン酸１．３７ｇ（９．５７mmol）を徐
々に加え、そのあと室温にもどし３日間攪拌した。反応
液を減圧下に濃縮し、析出した固体を濾取し、ジエチル
エーテルで洗浄し、４−アミノシクロヘキシルカルボン
酸メチルを塩酸塩で無色固体として１．６９ｇ（９１
％）得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :8.30 - 8.00 (b
s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.59 (s, 3H),3.10 - 2.80 (m,
1H), 2.60 (m, 0.6H), 2.25 (m, 0.4H),2.12 - 1.35
(m, 8H)

【０１６２】６−シアノ−２−ナフトキシ酢酸６０３mg
（２．６５mmol）を塩化メチレン１０mlに溶解し、この
溶液に２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−
トリアジン４９０mg（２．６５mmol）およびＮ−メチル
モルホリン０．３１ml（２．７mmol）を氷冷下に加え、
そのまま３時間攪拌した。この反応液に、４−アミノシ
クロヘキシルカルボン酸メチル塩酸塩５１３mg（２．７
mmol）およびＮ−メチルモルホリン０．３１ml（２．７
mmol）を塩化メチレン１０mlに溶解した溶液を氷冷下に
加え、このあと室温にもどし、これを２０時間攪拌し
た。反応液を減圧下に濃縮したのち、酢酸エチルで希釈
し、０．２Ｎ塩酸、飽和食塩水および水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によ
り精製し、２−シアノ−６−〔〔（４−メトキシカルボ
ニルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メトキシ〕ナ
フタレンを無色固体として６８７mg（７１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.17 (s, 1H),7.83
(d, J=9.9Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.6Hz, 1H),7.60 (d,
J=8.6Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (m, 1H),6.
62 - 6.30 (dx2, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.13 - 3.75 (m,
1H),3.67 (s, 3H), 2.60 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.1
0 (m, 8H)

【０１６３】２−シアノ−６−〔〔（４−メトキシカル
ボニルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メトキシ〕
ナフタレンから化合物（２）への変換は、実施例３と同
様に行なった。すなわち、原料の２−シアノ体６８３mg
（１．８６mmol）をトリエチルアミン２mlおよびピリジ
ン２０mlの混合液中で硫化水素と反応させ、対応するチ
オカルバモイル体を得た。このチオカルバモイル体をア
セトン１５ml中でヨードメタン１．５ml（２４mmol）と
反応させ、対応するチオイミダート体を得た。このチオ
イミダート体をメタノール１０ml中で酢酸アンモニウム
１０８mg（１．４０mmol）と反応させ、対応するアミジ
ノ体である化合物（２）をよう化水素酸塩で黄色固体と
して２１９mg（２３％）得た。なお、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーの溶出液は塩化メチレン：メタノー
ル＝１９：１〜９：１を用いた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
9.10 (m, 3H),8.40 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.98 (m,
1H),7.78 (dd, J=8.6, 1.7Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m,
2H),4.66, 4.64 (each s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.59
(s, 3H),2.25 (m, 1H), 1.95 - 1.25 (m, 8H)

【０１６４】実施例１３２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシシクロヘキシ
ル）アミノカルボニル〕メトキシ〕ナフタレン〔化合物
（１）〕 化合物（２）２１８mg（０．４２６mmol）にエタノール
１０mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlを加え、
室温で１時間攪拌した。この反応液に１Ｎ塩酸を加えて
酸性（pH２〜３）とし、減圧下にエタノールを留去し
た。ここで析出した結晶を濾取し、少量の水で洗浄し
て、化合物（１）を塩酸塩で無色固体として６７mg（３
９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
12.10 (bs, 1H),9.42 (bs, 2H), 9.18 (bs, 2H), 8.45
(s, 1H), 8.07 (d, J=8.0Hz, 1H),8.02 (m, 1H), 7.98
(d, J=8.6Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.6, 1.6Hz, 1H),7.4
1 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.14 (m, 1H), 3.61 (m, 1
H),1.93 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.33 (m, 4H)

【０１６５】実施例１４６−シアノ−２−ナフタレンカルボン酸 ６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド２．００ｇ（８．５
１mmol）に２−メチル−２−ブテン９．０ml（８５mmo
l）およびt-ブタノール５０mlを加えた。この混合溶液
に、亞塩素酸ナトリウム（８５％）１．１６ｇ（１０．
９mmol）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物１．０
８ｇ（６．９２mmol）を水８．６mlに溶解した溶液を室
温で滴下し、そのあと１日攪拌した。反応液に６Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性としたのち、水１
２０mlを加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃
塩酸で酸性（ｐＨ１〜２）とし、析出した固体を濾取
し、６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸を無色固体
として１．４８ｇ（６９％）得た。

【０１６６】６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸
１．００ｇ（３．９８mmol）にジエチルエーテルを１５
ml加え、この混合液にベンジルアルコール９０８mg
（８．４０mmol）および４−ジメチルアミノピリジン４
９mg（０．４０mmol）を加え、次いでジシクロヘキシル
カルボジイミド９０８mg（４．４０mmol）を加え、室温
で４２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液から低沸点
物を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチルとn-
ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、６−ブロモ−２−ナ
フタレンカルボン酸ベンジルを無色結晶として６２０mg
（４５％）得た。

【０１６７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.61
(s, 1H),8.13 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H), 8.06 (s, 1H),
7.83 (d, J=8.7Hz, 1H),7.80 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.62
(dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H),7.6 - 7.2 (m, 5H), 5.44
(s, 2H)

【０１６８】６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸ベ
ンジル６００mg（１．７６mmol）に１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジノン１．８mlを加え、次いでシアン化
第一銅２２０mg（２．４６mmol）を加え、１５０℃で８
時間攪拌した。反応液を室温にもどし、これを酢酸エチ
ルで希釈し、飽和重曹水で洗浄し、水層を酢酸エチルで
抽出した。この抽出液と先の酢酸エチル層とを合わせて
飽和食塩水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、６−シアノ
−２−ナフタレンカルボン酸ベンジルを無色固体として
２１０mg（４２％）得た。

【０１６９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.68
(s, 1H),8.28 (s, 1H), 8.23 (dd, J=8.6, 1.6Hz, 1H),
8.05 (d, J=8.6Hz, 1H),7.96 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.69
(dd, J=8.6, 1.6Hz, 1H),7.6 - 7.2 (m, 5H), 5.46
(s, 2H)

【０１７０】６−シアノ−２−ナフタレンカルボン酸ベ
ンジル２１０mg（０．７３mmol）をテトラヒドロフラン
２mlに溶解し、この溶液に１０％パラジウム炭素２１mg
を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。この反
応液に０．５Ｎ水酸化リチウム水溶液１．５mlを加え、
析出物を溶解させたのち濾過し、濾紙上のパラジウム炭
素を０．５Ｎ水酸化リチウム水溶液で洗浄し、濾液と洗
浄液を合わせ、これを減圧下に濃縮したのち、ジエチル
エーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加え酸性（pH１〜
２）とし、析出した固体を濾取し、６−シアノ−２−ナ
フタレンカルボン酸を無色粉末として１００mg（６９
％）得た。

【０１７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
8.72 (s, 1H),8.68 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.6Hz, 1H),
8.17 (d, J=8.7Hz, 1H),8.10 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.88
(d, J=8.6Hz, 1H)

【０１７２】実施例１５ ４−アミノフェノキシ酢酸ｔ−ブチル ４−ニトロフェノール１３．９ｇ（１００mmol）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに溶解し、この溶液に
ブロモ酢酸ｔ−ブチル２９．３ｇ（１５０mmol）および
炭酸カリウム２７．６ｇ（２００mmol）を加え、７０℃
で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１００mlで希釈
し、これを水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。
この抽出液と先の有機層を合わせて水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精
製し、さらに酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から
再結晶し、４−ニトロフェノキシ酢酸ｔ−ブチルを淡黄
色結晶として２１．８ｇ（８６％）得た。

【０１７３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :8.
21 (d, J=7.1Hz, 2H), 7.13 (d, J=7.1Hz, 2H), 4.86
(s, 2H),1.43 (s, 9H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 1740, 1590, 1500, 1330, 1240, 116
0 cm^-1

【０１７４】４−ニトロフェノキシ酢酸ｔ−ブチル１
９．３ｇ（７６．０mmol）をエタノール１００mlに溶解
し、この溶液に１０％パラジウム炭素１．０ｇを加え、
水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応液を濾過
し、濾液から低沸点物を減圧下に留去し、４−アミノフ
ェノキシ酢酸ｔ−ブチルを淡褐色油状として１６．８ｇ
（９９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :6.62 (d, J=6.6
Hz, 2H), 6.49 (d, J=6.6Hz, 2H), 4.63 (s, 2H),4.43
(s, 2H), 1.41 (s, 9H) ＩＲ（ｎｅａｔ）： 3350, 2950, 1740, 1510, 1220, 1
150 cm^-1

【０１７５】実施例１６２−アミジノ−６−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルメ
トキシ）アニリノカルボニル〕ナフタレン〔化合物（２
７）〕 ６−シアノ−２−ナフタレンカルボン酸９５mg（０．４
８mmol）に塩化メチレン２mlおよび２−クロロ−４，６
−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン８６mg（０．４
９mmol）を加え、次いで氷冷下にＮ−メチルモルホリン
０．０５４ml（０．４９mmol）を加えてそのまま３時間
攪拌した。この反応液に、４−アミノフェノキシ酢酸ｔ
−ブチル１１２mg（０．５０mmol）を塩化メチレン１ml
に溶解した溶液を氷冷下に加え、そのあと室温にもど
し、１１時間攪拌した。反応液から低沸点物を減圧下に
留去したのち酢酸エチルで希釈し、０．２Ｎ塩酸で洗浄
した。水層は酢酸エチルで抽出し、抽出液を先の酢酸エ
チル層と合わせて水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物
を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−
ヘキサン混合溶媒から再結晶し、２−シアノ−６−〔４
−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）アニリノカルボ
ニル〕ナフタレンを無色結晶として１２１mg（６３％）
得た。

【０１７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 1
0.42 (s, 1H),8.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (d,
J=8.8Hz, 1H),8.18 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.8
Hz, 1H),7.87 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0Hz, 2
H),6.92 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 1.42 (s, 9
H)

【０１７７】２−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシ）アニリノカルボニル〕−６−シアノナフタレンか
ら化合物（２７）への変換は、実施例３と同様の方法で
行なった。すなわち、原料の６−シアノ体９０mg（０．
２２mmol）をピリジン２mlおよびトリエチルアミン０．
２mlの混合液中で硫化水素と反応させ、対応するチオカ
ルバモイル体を黄色粉末として６３mg得た。このチオカ
ルバモイル体をアセトン２．５ml中ヨードメタン0.18ml
（２．９mmol）と反応させ、対応するチオイミダート体
を黄色固体として９７mg得た。このチオイミダート体を
メタノール２ml中酢酸アンモニウム１８mg（０．２３mm
ol）と反応させ、対応するアミジノ体である化合物（２
７）をよう化水素酸塩で無色固体として５０mg（６５
％）得た。なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
の溶出液はクロロホルム：メタノール＝５：１を用い
た。

【０１７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 1
0.42 (s, 1H),9.6 - 9.1 (br), 8.65 (s, 1H), 8.52
(s, 1H), 8.28 (d, J=8.8Hz, 1H),8.20 (d, J=8.8Hz, 1
H), 8.12 (d, J=7.3Hz, 1H),7.88 (d, J=7.3Hz, 1H),
7.70 (d, J=9.1Hz, 2H),6.92 (d, J=9.1Hz, 2H), 4.63
(s, 2H), 1.43 (s, 9H)

【０１７９】実施例１７２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシメトキシ）アニ
リノカルボニル〕ナフタレン〔化合物（２１）〕 化合物（２７）３６mg（０．６６mmol）にトリフルオロ
酢酸０．５mlを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液
にジエチルエーテル２mlを加え、析出した固体を濾取し
て、化合物（２１）をよう化水素酸塩で褐色固体として
２５mg（６３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 13.4 - 12.6
(br),10.45 (s, 1H), 9.49 (bs, 2H), 9.08 (bs, 2H),
8.68 (s, 1H),8.54 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.7Hz, 1H),
8.24 (d, J=8.7Hz, 1H),8.15 (dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H),
7.89 (dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H),7.71 (d, J=9.0Hz, 2
H), 6.95 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.68 (s, 2H)

【０１８０】実施例１８２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカルボニルメトキ
シ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン〔化合物（６８）〕 p-ヒドロキシ安息香酸ベンジル２０．０ｇ（８７．６mm
ol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００mlに溶解
し、この溶液にブロモ酢酸メチル９．１ml（９６mmol）
および炭酸カリウム１８．２ｇ（１３２mmol）を加え、
６０℃で２０時間攪拌した。反応液を室温にもどし、こ
れを水中に注ぎ、析出した固体を濾取して、p-メトキシ
カルボニルメトキシ安息香酸ベンジルを無色固体として
２３．７ｇ（９０％）得た。

【０１８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.03
(d, 2H),7.41 - 7.35 (m, 5H), 6.82 (d, 2H, J=8.9H
z), 5.33 (s, 2H),4.69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ｍｐ 59 - 61 ℃

【０１８２】p-メトキシカルボニルメトキシ安息香酸ベ
ンジル２３．６ｇ（７８．６mmol）をメタノール４００
mlに溶解し、この溶液に１０％パラジウム炭素を２．４
ｇ加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液
を濾過したのち、濾液から低沸点物を減圧下に留去し、
得られた固体をメタノールから再結晶し、p-メトキシカ
ルボニルメトキシ安息香酸を無色結晶として１４．９ｇ
（９０％）得た。

【０１８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :7.
89 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.91
(s, 2H),3.71 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 2900, 1740, 1670, 1300 - 1250 cm
^-1 ｍｐ 170 - 173 ℃

【０１８４】p-メトキシカルボニルメトキシ安息香酸７
５mg（０．３６mmol）をピリジン３mlに溶解し、この溶
液にジイソプロピルカルボジイミド０．０７ml（０．５
mmol）および６−アミジノ−２−ナフトールメタンスル
ホン酸塩１０１mg（０．３６mmol）を加え、室温で２０
時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出
した固体を濾取し、メタノールから再結晶し、化合物
（６８）をメタンスルホン酸塩で淡黄色結晶として６４
mg（３８％）得た。

【０１８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
9.48 (bs, 2H),9.14 (bs, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.22
(d, J=8.9Hz, 2H),8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.01 (d, J=
0.8Hz, 1H),7.87 (dd, J=8.9, 0.8Hz, 1H), 7.66 (dd,
J=8.9, 0.8Hz, 1H),7.18 (d, J=8.9Hz, 2H), 5.00 (s,
2H), 3.73 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)¹³Ｃ−ＮＭＲ（５０
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 168.7, 165.6, 164.
1,162.2, 150.6, 135.6, 132.1, 130.8, 129.7, 129.4,
128.4, 125.5,124.5, 123.5, 121.4, 119.0, 115.0, 6
4.7, 52.0, 39.8 ＩＲ（ＫＢｒ）： 3350, 3150, 1765, 1720, 1685, 121
0, 1170 cm^-1 ＭＳ（ＳＩＭＳ）： 379 (MH⁺ )

【０１８６】実施例１９２−アミジノ−６−〔４−（t-ブトキシカルボニルメト
キシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン〔化合物（６
９）〕 p-ヒドロキシ安息香酸ベンジル５．５８ｇ（２４．４mm
ol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０mlに溶解し、
この溶液にブロモ酢酸t-ブチル４．４ml（２７mmol）お
よび炭酸カリウム５．１４ｇ（３７．２mmol）を加え、
６０℃で２時間攪拌した。反応液を室温にもどし、これ
を水中に注ぎ、析出した固体を濾取し、p-t-ブトキシカ
ルボニルメトキシ安息香酸ベンジルを無色固体として
８．３５ｇ（定量的）得た。

【０１８７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.03
(d, J=8.9Hz, 2H),7.45 - 7.30 (m, 5H), 6.90 (d, J=
8.9Hz, 2H), 5.33 (s, 2H),4.56 (s, 2H), 1.47 (s, 9
H)

【０１８８】p-t-ブトキシカルボニルメトキシ安息香酸
ベンジル８．２２ｇ（２４．０mmol）をメタノール１０
０mlに溶解し、この溶液に１０％パラジウム炭素を８０
０mg加え、水素雰囲気下、室温で８時間攪拌した。反応
液を濾過したのち、濾液から低沸点物を減圧下に留去
し、p-t-ブトキシカルボニルメトキシ安息香酸を無色固
体として６．０５ｇ（定量的）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.07 (d, J=9.0Hz,
2H),6.94 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 1.48 (s,
9H)

【０１８９】p-t-ブトキシカルボニルメトキシ安息香酸
１５７mg（０．６２mmol）をピリジン６mlに溶解し、こ
の溶液にジイソプロピルカルボジイミド０．１０ml
（０．６４mmol）および２−アミジノ−６−ナフトール
メタンスルホン酸塩１７５mg（０．６２mmol）を加え、
室温で１９時間攪拌した。反応液に析出した固体を濾取
し、ジエチルエーテルで洗浄し、化合物（６９）をメタ
ンスルホン酸塩で淡黄色結晶として１４７mg（４６％）
得た。

【０１９０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
9.47 (bs, 2H),9.10 (bs, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.22
(d, J=8.9Hz, 2H),8.25 - 8.13 (m, 2H), 8.01 (d, J=
2.1Hz, 1H),7.86 (dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 7.65 (dd,
J=8.8, 2.1Hz, 1H),7.14 (d, J=8.9Hz, 2H), 4.84 (s,
2H), 2.34 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)

【０１９１】実施例２０２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシメトキシ）ベン
ゾイルオキシ〕ナフタレン〔化合物（６７）〕 化合物（６９）のメタンスルホン酸塩１４０mg（０．２
７mmol）を塩化メチレン１４mlに溶解し、この溶液にト
リフルオロ酢酸３ml（４０mmol）を加え、室温で３時間
攪拌した。反応液から低沸点物を減圧下に留去し、得ら
れた残渣をエタノールとジエチルエーテルの混合溶媒か
ら再結晶し、化合物（６７）をメタンスルホン酸塩で淡
黄色結晶として８０mg（６４％）得た。

【０１９２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
9.46 (bs, 2H),9.08 (bs, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.14
(d, J=8.9Hz, 2H),8.27 - 8.10(m, 2H), 8.00 (d, J=2.
2Hz, 1H),7.87 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 7.65 (dd, J=
8.8, 2.2Hz, 1H),7.15 (d, J=8.9Hz, 2H), 4.86 (s, 2
H), 2.33 (s, 3H)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
169.6, 165.5, 164.1,162.4, 150.6, 135.6, 132.0, 13
0.8, 129.6, 129.4, 128.4, 125.4,124.5, 123.5, 121.
1, 118.9, 114.9, 64.6, 39.8

【０１９３】実施例２１２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカルボニルメトキ
シ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン〔化合物（８０）〕 p-メトキシカルボニルメトキシ安息香酸０．６９ｇ
（３．３mmol）を塩化メチレン１０mlに溶解し、この溶
液に２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−ト
リアジン０．５８ｇ（３．３mmol）およびＮ−メチルモ
ルホリン０．３６ml（３．３mmol）を加え、氷冷下３時
間攪拌した。この溶液に、６−ブロモ−２−ナフチルア
ミン０．６８ｇ（３．１mmol）を塩化メチレン１０mlに
溶解した溶液を加え、室温で２１時間攪拌し、さらに５
時間加熱還流した。反応液を塩化メチレンで希釈したの
ち、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去した。得ら
れた残渣を酢酸エチルから再結晶し、２−ブロモ−６−
〔４−（メトキシカルボニルメトキシ）ベンゾイルアミ
ノ〕ナフタレンを無色結晶として０．７３ｇ（５８％）
得た。

【０１９４】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆ ）δ_TMS : 10.35 (s, 1H),8.47 (s, 1H), 8.14 (s,
1H), 7.99 (d, J=6.9Hz, 2H),7.90 - 7.80 (m, 3H),
7.59 (dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H),7.10 (d, J=6.9Hz, 2H),
4.93 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)

【０１９５】２−ブロモ−６−〔４−（メトキシカルボ
ニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン６５３mg
（１．５８mmol）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノン５mlに溶解し、この溶液にシアン化第一銅２１２
mg（２．３７mmol）を加え、１５０℃で５時間攪拌し
た。この反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗
浄した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、抽出液を先
の有機層と合わせて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去した。得られ
た残渣を酢酸エチルとn-ヘキサンの混合溶媒から再結晶
し、２−シアノ−６−〔４−（メトキシカルボニルメト
キシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレンを無色結晶として
２６０mg（４６％）得た。

【０１９６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 1
0.50 (s, 1H),8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 - 7.
89 (m, 5H),7.74 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8H
z, 2H), 4.94 (s, 2H),3.73 (s, 3H)

【０１９７】２−シアノ−６−〔４−（メトキシカルボ
ニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレンから化合
物（８０）の変換は、実施例３と同様の方法で行なっ
た。すなわち、原料の２−シアノ体２００mg（０．５５
mmol）をトリエチルアミン０．６mlおよびピリジン６ml
の混合液中で硫化水素と反応させ、対応するチオカルバ
モイル体を得た。このチオカルバモイル体をアセトン１
０ml中でヨードメタン１．０ml（１６mmol）と反応さ
せ、対応するチオイミダート体を得た。このチオイミダ
ート体をメタノール１０ml中で酢酸アンモニウム７０mg
（０．９１mmol）と反応させ、対応するアミジノ体であ
る化合物（８０）をよう化水素酸塩で淡黄色固体として
１０５mg（３９％）得た。なお、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーの溶出液は塩化メチレン：メタノール＝
１９：１〜９：１を用いた。

【０１９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 1
0.51 (s, 1H),9.24 (bs, 4H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (s,
1H), 8.10 - 7.98 (m, 5H),7.79 (d, J=10.0Hz, 1H),
7.11 (d, J=8.6Hz, 2H), 4.94 (s, 2H),3.73 (s, 3H)

【０１９９】実施例２２２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシメトキシ）ベン
ゾイルアミノ〕ナフタレン〔化合物（７４）〕 化合物（８０）６８mg（０．１４mmol）にエタノール１
０mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ml（１．
０mmol）を加え、室温で５分間攪拌した。この反応液に
１Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ３〜４）とし、析出した固体
を濾取し、化合物（７４）を塩酸塩で淡褐色固体として
３２mg（６０％）得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 13.06 (bs, 1H),10.53 (s, 1
H), 9.42 (s, 2H), 9.13 (s, 2H), 8.62 (d, J=1.5Hz,
1H),8.44 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.05 - 7.
99 (m, 3H),7.80 (dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H), 7.08 (d, J
=8.9Hz, 2H), 4.80 (s, 2H)

【０２００】実施例２３２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−６−
〔〔（４−メトキシカルボニルメチルピペラジノ）カル
ボニル〕メトキシ〕ナフタレン〔化合物（１２）〕 ６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−２−
ナフトキシ酢酸５００mg（１．３２mmol）、ピペラジノ
酢酸メチル２２９mg（１．４５mmol）および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール１９５mg（１．４５mmol）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５mlに懸濁し、この懸
濁液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩２８１mg（１．４５mmol）を加
え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エ
チルの混合液に注ぎ、有機層を分離した。この有機層を
水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製
し、化合物（１２）を淡黄色固体として３１５mg（４６
％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.40 - 7.00 (m, 1
0H),8.30 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.69
(s, 3H),3.70 - 3.50 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.70 -
2.40 (m, 4H)

【０２０１】実施例２４２−アミジノ−６−〔〔（４−メトキシカルボニルメチ
ルピペラジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン〔化
合物（１３）〕 化合物（１２）５２０mg（１．００mmol）をテトラヒド
ロフラン１００mlおよび１Ｎ塩酸３mlの混合液に溶解し
た。この溶液に１０％パラジウム炭素４００mgを加え、
水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ７〜８にした
のち濾過し、濾液を１Ｎ塩酸で酸性にしたのち、低沸点
物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９
９：１）により精製し、化合物（１３）を塩酸塩で褐色
固体として１３０mg（２８％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 9.47 (br, 2
H),9.24 (br, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.13 - 7.78 (m, 3
H), 7.52 - 7.20(m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.74 (s, 3
H), 3.70 - 3.30 (m, 4H),3.17 (s, 2H), 2.60 - 2.40
(m, 4H)

【０２０２】実施例２５２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシメチルピペラ
ジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン〔化合物（１
１）〕 化合物（１３）１２０mg（０．２６２mmol）をテトラヒ
ドロフランに懸濁し、この懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液６mlを加え、室温で４時間攪拌した。反応混合
物に１Ｎ塩酸を加えｐＨ３以下にしたのち、減圧下に濃
縮した。濃縮液中に生じた析出物を濾取し、水で洗浄し
たのち乾燥し、化合物（１１）を塩酸塩で淡褐色固体と
して５４mg（７４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 9.38 (bs, 2
H),9.22 (bs, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.10 - 7.30 (m, 5
H),4.86, 4.82 (s ×2, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 1720, 1660, 1615 cm^-1 ｍｐ ＞２５０℃

【０２０３】実施例２６２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−６−
〔〔（４−メトキシカルボニルピペリジノ）カルボニ
ル〕メトキシ〕ナフタレン〔化合物（６）〕 ６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−２−
ナフトキシ酢酸１．００ｇ（２．６４mmol）、４−ピペ
リジンカルボン酸メチル５２０mg（２．９０mmol）およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３９０mg（２．９
０mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに懸濁
し、この懸濁液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３６２mg（２．９０
mmol）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を
水と酢酸エチルの混合液に注ぎ、有機層を分離した。こ
の有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧
下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）により精製し、化合物
（６）を淡黄色固体として９３６mg（７０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.39 (s, 1H),7.90
- 7.20 (m, 10H), 5.24 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.35
(d, J=7.2Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.69 (s,
3H), 3.22(t, J=7.0Hz, 1H), 2.92 (t, J=7.0Hz, 1H),
2.70 - 2.50 (m, 1H)2.10 - 1.60 (m, 4H)

【０２０４】実施例２７２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシピペリジノ）
カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン〔化合物（５）〕 化合物（６）９３６mg（１．８６mmol）をテトラヒドロ
フラン１５０mlおよび１Ｎ塩酸３０滴の混合液に溶解し
た。この溶液に１０％パラジウム炭素２００mgを加え、
水素雰囲気下、室温で６９時間攪拌した。反応混合物に
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ７〜８にした
のち濾過し、濾液を１Ｎ塩酸で酸性にしたのち、低沸点
物を減圧下に留去した。得られた残渣をテトラヒドロフ
ラン６５mlに懸濁し、この懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液４０mlを加え、室温で２時間攪拌した。反応混
合物に１Ｎ塩酸を加えｐＨ３以下にしたのち、低沸点物
を減圧下に留去した。得られた残渣をＲＰ−カラムクロ
マトグラフィー（水：アセトニトリル＝６：１）により
精製し、化合物（５）を塩酸塩で淡黄色固体として２３
５mg（３２％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 9.48 (br, 2
H),9.29 (br, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.10 - 7.30 (m, 5
H), 5.02 (s, 2H),3.30 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 2.80
(m, 2H), 2.10 - 1.30 (m, 5H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3300, 1700, 1660, 1605 cm^-1 ｍｐ １２０−１２５℃

【０２０５】実施例２８〔（４−アミノ−ｏ−フェニレン）ジオキシ〕二酢酸ジ
ｔ−ブチル ４−ニトロカテコール 7.95g (51.3mmol）およびブロモ
酢酸ｔ−ブチル 25.0g(128mmol)をN, N−ジメチルホル
ムアミド 100mlに溶解し、これに炭酸カリウム19.7g (1
43mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に水を
注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水および食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
後、濾液から低沸点物を減圧下に留去し、残渣をｎ−ヘ
キサンと酢酸エチルとの混合溶媒から再結晶し、〔（４
−ニトロ−ｏ−フェニレン）ジオキシ〕二酢酸ジｔ−ブ
チルを無色結晶として 18.10g (61%）得た。このもの 1
3.10g (34.1mmol)を酢酸エチル 70ml に溶解し、これに
10% パラジウム炭素 1.3gを加え、水素雰囲気下、室温
で５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液から
低沸点物を減圧下に留去し、〔（４−アミノ−ｏ−フェ
ニレン）ジオキシ〕二酢酸ジｔ−ブチルを無色油状とし
て 11.81g (98%) 得た。

【０２０６】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ ) δ_TMS : 6.79
(m, 1H), 6.27-6.20 (m, 2H),4.54 (s, 2H), 4.50 (s,
2H), 1.48 (s, 1H), 1.47 (s, 9H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3350, 3000, 1740, 1510, 1150 cm^-1

【０２０７】実施例２９２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（ｔ−ブトキシカル
ボニルメトキシ）アニリノカルボニル〕ナフタレン（化
合物(26)） 実施例３と同様の方法に従った。すなわち、６−シアノ
−２−ナフタレンカルボン酸 100mg (0.51mmol）と
〔（４−アミノ−ｏ−フェニレン）ジオキシ〕二酢酸ｔ
−ブチル 197mg (0.56mmol）とを縮合し、ｎ−ヘキサン
と酢酸エチルとの混合溶媒から再結晶し、２−シアノ−
６−〔３，４−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメトキ
シ）アニリノカルボニル〕ナフタレンを無色固体として
233mg (86%)得た。

【０２０８】融点： 162〜163 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ , ５００ＭＨｚ)
δ_TMS : 10.40 (s, 1H),8.67(s, 1H), 8.62 (s, 1H),
8.27 (d, J=8.7Hz, 1H),8.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.12
(dd, J=8.6, 1.7Hz, 1H),7.89 (dd, J=8.5, 1.6Hz, 1
H), 7.55 (d, J=2.4Hz, 1H),7.33 (dd, J=8.8, 2.3Hz,
1H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.65 (s,4H),1.44 (bs,
18H)

【０２０９】次に、２−シアノ−６−〔３，４−ビス
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）アニリノカルボニ
ル〕ナフタレン 200mg (0.38 mmol)のシアノ基をアミジ
ノ基に変換し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝５：１）により精製し、
化合物(26)をよう化水素酸塩で黄色固体として 100mg
(３工程で39％) を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）： 3350, 1730, 1670, 1510, 1160 cm^-1

【０２１０】実施例３０２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（カルボキシメトキ
シ）アニリノカルボニル〕ナフタレン（化合物(23)） 実施例１７と同様の方法に従い、化合物(26)のよう化水
素酸塩 90mg (0.13mmol)をトリフルオロ酢酸1ml で処理
し、化合物(23)をよう化水素酸塩で淡褐色固体として 6
2mg (84 ％) 得た。

【０２１１】融点： >250 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 13.0-12.0 (b
s, 1H),10.44 (s, 1H), 9.47 (s, 2H), 9.15 (s, 2H),
8.64 (s, 1H),8.52 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.7Hz, 1H),
8.21 (d, J=8.7Hz, 1H),8.11 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.86
(d, J=8.7Hz, 1H), 7.42 (s, 1H),7.39 (d, J=7.5Hz, 1
H), 6.90 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.66 (bs, 4H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3300, 3200, 1740, 1680, 1510 cm
^-1

【０２１２】実施例３１〔〔４− (メチルアミノ）−ｏ−フェニレン〕ジオキ
シ〕二酢酸ｔ−ブチル 〔（４- アミノ−ｏ−フェニレン）ジオキシ〕二酢酸ｔ
−ブチル 2.78g(7.85mmol)およびスクシンイミド 0.78g
(7.85mmol)をエタノール 10ml に加え、これに37% ホル
ムアルデヒド水溶液 0.64g(7.85mmol)を加え、３時間加
熱還流した。反応液から低沸点物を減圧下に留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝２：１）により精製し、〔〔４−
（スクシンイミドメチルアミノ）−ｏ−フェニレン〕ジ
オキシ〕二酢酸ｔ−ブチルを無色液体として 2.74g(77
%) 得た。 〔〔４−（スクシンイミドメチルアミノ）−ｏ−フェニ
レン〕ジオキシ〕二酢酸ｔ−ブチル 2.65g ( 5.70 mmo
l）をジメチルスルホキシド 10ml に溶解し、これに水
素化ホウ素ナトリウム 220mg(5.70mmol)を加え、100 ℃
で30分間攪拌した。冷却後、反応液に水を注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出し、抽出液を水および食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液か
ら低沸点物を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）により精製し、〔〔４−（メチルアミノ）−ｏ−フ
ェニレン〕ジオキシ〕二酢酸ｔ−ブチルを無色液体とし
て 1.03g(49 %)得た。

【０２１３】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ ) δ_THS : 6.88-
6.83 (m, 1H), 6.17-6.15 (m, 2H),4.57 (s, 2H), 4.51
(s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.48 (s, 18H) ＩＲ（ｎｅａｔ）： 3400, 2950, 2900, 1740, 1510 cm
^-1

【０２１４】実施例３２２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（ｔ−ブトキシカル
ボニルメトキシ）−Ｎ−メチルアニリノカルボニル〕ナ
フタレン（化合物(25)) 実施例３と同様の方法に従った。すなわち、６−シアノ
−２−ナフタレンカルボン酸120mg (0.61mmol)と〔〔
４− (メチルアミノ）−ｏ−フェニレン〕ジオキシ〕二
酢酸ｔ−ブチル 246mg (0.67mmol）とを縮合し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１）により精製し、２−〔３，４−ビス（ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシ）−Ｎ−メチルアニリノ
カルボニル〕−６−シアノナフタレンを無色固体として
267mg (80％) 得た。

【０２１５】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ ) δ_TMS : 8.11
(s, 1H), 7.89 (s, 1H),7.83 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.66
(d, J=8.6Hz, 1H),7.56 (dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 7.44
(dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H),8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 2
H), 4.48 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.49(s, 3H),1.47
(s, 9H), 1.37 (s, 9H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 2950, 2200, 1740, 1640, 1500, 115
0 cm^-1

【０２１６】次に、２−〔３，４−ビス（ｔ−ブトキシ
カルボニルメトキシ）−Ｎ−メチルアニリノカルボニ
ル〕−６−シアノナフタレン 260mg (0.48mmol）のシア
ノ基をアミジノ基に変換し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）によ
り精製し、化合物(25)をよう化水素酸塩で無色固体とし
て 173mg (52％) 得た。

【０２１７】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 9.
81-9.10 (bs, 3H), 8.37 (s, 1H),8.05 (d, J=8.8Hz, 1
H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.5Hz, 1H),7.76 (d, J
=8.6Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.99 (s, 1H),
6.63 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.37 (s,
3H),1.44 (s, 9H), 1.30 (s, 9H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3300, 1740, 1620, 1500, 1160 cm^-1

【０２１８】実施例３３２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（カルボキシメトキ
シ）−Ｎ−メチルアニリノカルボニル〕ナフタレン（化
合物(24)） 実施例１７と同様の方法に従い、化合物(25)のよう化水
素酸塩173mg (0.25mmol)をトリフルオロ酢酸１mlで処理
し、化合物(24)をよう化水素酸塩で黄色固体として130m
g (90%）得た。

【０２１９】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 9.
38 (bs, 2H), 9.26 (bs, 2H),8.35 (s, 1H), 8.04 (d,
J=8.7Hz, 1H), 7.94 (s, 1H),7.90 (d, J=8.8Hz, 1H),
7.75 (d, J=10.0Hz, 1H),7.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.00
(s, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.61 (s, 2H),4.54 (s, 2H),
3.36 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3100, 1640, 1500, 1180, 1140 cm^-1

【０２２０】実施例３４２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカルボニルメトキ
シ）ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ〕ナフタレン（化合
物(76)) 水素化ナトリウム (60％) 80mg(2.00mmol)をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２mlに懸濁させ、これに、実施例２
１と同様の方法で得られた２−シアノ−６−〔４−（メ
トキシカルボニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタ
レン 576mg(1.60mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
５mlに溶解した溶液を室温で滴下し、そのまま2.5 時間
撹拌した。反応液にヨードメタン 0.25ml(4.0mmol)を室
温で滴下し、そのまま４時間撹拌した。反応液に水 20m
l を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水お
よび水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、低沸点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸
エチル＝６：１）により精製し、２−シアノ−６−〔４
−（メトキシカルボニルメトキシ）ベンゾイル−Ｎ−メ
チルアミノ〕ナフタレンを無色固体として 539mg(90%)
得た。

【０２２１】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
14(s, 1H), 7.76 (d, J=8.5Hz, 2H),7.58 (dd, J=8.5,
1.8Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.8Hz, 1H),7.33-7.23 (m, 1
H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.8Hz, 2H),
4.53 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 2250, 1760, 1625, 1605, 1210, 118
5 cm^-1

【０２２２】次に実施例３と同様の方法に従い、２−シ
アノ−６−〔４−（メトキシカルボニルメトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−メチルアミノ〕ナフタレン 487mg (1.30 m
mol)のシアノ基をアミジノ基に変換し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝1
0：１）により精製し、化合物(76)をよう化水素酸塩で
淡黄色固体として 460mg (３工程で68％) を得た。

【０２２３】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS ：
9.50-8.85 (m, 4H), 8.40 (s, 1H),8.00 (d, J=8.8Hz,
1H), 7.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.2Hz, 1H),
7.76 (dd, J=8.8, 1.2Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.8, 1.9H
z, 1H),7.26 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.74
(d, J=8.7Hz, 2H),3.36 (s, 3H), 3.49 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3070, 1750, 1670, 1610, 1215, 118
0 cm^-1

【０２２４】実施例３５２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシメトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−メチルアミノ〕ナフタレン（化合物(75)） 実施例２５と同様の方法に従い、化合物(76)のよう化水
素酸塩 104mg(0.200mmol）を加水分解し、逆相シリカゲ
ル（YMC 社製、ODS-AQ-120-S-50)カラムクロマトグラフ
ィー（水：メタノール＝１：１〜０：１）で精製し、化
合物(75)を塩酸塩で淡黄色固体として70mg(84%）を得
た。融点：220-230 ℃（分解）

【０２２５】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 1
0.55-10.15 (m, 2H),9.38-9.05 (m, 2H), 8.38 (s, 1
H), 7.98 (d,J=8.7Hz,2H),7.84 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.7
4 (d, J=8.7Hz, 1H),7.47 (dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H), 7.
23 (d, J=8.8Hz, 2H),6.65 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.39
(s, 2H), 3.48 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3150, 1675, 1620, 1505, 1420, 139
0, 1250, 1180 cm^-1

【０２２６】実施例３６２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカルボニルメトキ
シ）ベンゾイル−Ｎ−ベンジルアミノ〕ナフタレン（化
合物(79)) 実施例３４と同様の方法に従い、２−シアノ−６−〔４
−（メトキシカルボニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕
ナフタレン 576mg(1.60mmol)にベンジルブロミド376mg
(2.20mmol)を反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝20：１〜10：１）
により精製し、２−シアノ−６−〔４−（メトキシカル
ボニルメトキシ）ベンゾイル−Ｎ−ベンジルアミノ〕ナ
フタレンを無色固体として 331mg(46%）得た。

【０２２７】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
43 (s, 1H), 7.89(d, J=8.5Hz, 1H),7.87 (d, J=8.7Hz,
1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.50-7.15 (m, 8H),6.75
(d, J=8.7Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.62
(s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3450, 2260, 1755, 1620, 1220, 118
5 cm^-1

【０２２８】次に実施例３と同様の方法に従い、２−シ
アノ−６−〔４−（メトキシカルボニルメトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−ベンジルアミノ〕ナフタレン 329mg (0.73
mmol）のシアノ基をアミジノ基に変換し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝
12：１〜６：１）により精製し、化合物(79)をよう化水
素酸塩で淡黄色固体として 218mg (３工程で50％) を得
た。

【０２２９】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ ) δ_TMS :
9.45-8.80 (m, 4H), 8.33 (s, 1H),7.93 (d, J=8.6Hz,
1H), 7.90 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.75 (s, 1H),7.72 (d,
J=8.6Hz, 1H), 7.44-7.15 (m, 8H), 6.74 (d, J=8.7Hz,
2H),5.24 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.63 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3150, 1735, 1660, 1600, 1485, 121
0, 1165 cm ^-1

【０２３０】実施例３７２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシメトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−ベンジルアミノ〕ナフタレン（化合物(7
8)) 実施例２５と同様の方法に従い、化合物(79)のよう化水
素酸塩 60mg(0.10mmol）を加水分解し、化合物(78)を塩
酸塩で淡黄色固体として40mg(82%）を得た。

【０２３１】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 1
0.47-10.15 (m, 2H),9.48-9.02 (m, 2H), 8.29 (s, 1
H), 7.91 (d, J=8.5Hz, 2H),7.73 (s, 1H), 7.69 (d, J
=8.5Hz, 1H), 7.47-7.13 (m, 8H),6.65 (d, J=8.4Hz, 2
H), 5.23 (s, 2H), 4.39 (s, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ): 3250, 1680, 1610, 1515, 1505, 1420,
1400, 1230, 1180 cm^-1

【０２３２】実施例３８トランス−（４−アミノシクロヘキシルオキシ）酢酸ｔ
−ブチル トランス−４−アミノシクロヘキサノール 5.00g (43.4
mmol）、Ｎ, Ｎ−ジメチルウレア 3.82g (43.4mmol）、
37％ホルマリン 50ml 、Ｎ−メチルモルホリン9.54ml
(86.8mmol)およびジオキサン 10ml の混合液にトルエン
200mlを加え、共沸下に水を除去しながら約５時間加熱
した。反応液から低沸点物を減圧下に留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メ
タノール＝50：１〜10：１）により精製し、トランス−
５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，３−ジメ
チルヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３，５−トリアジ
ンを無色固体として 7.40g (75％) 得た。

【０２３３】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ ) δ_TMS : 4.21
(s, 4H), 3.68-3.55 (m, 1H),3.46 (d, J=4.6Hz, 1H),
2.85 (s, 6H), 2.90-2.74 (m, 1H),2.13-1.88 (m, 4H),
1.46-1.23 (m, 4H)

【０２３４】トランス−５−（４−ヒドロキシシクロヘ
キシル）−１，３−ジメチルヘキサヒドロ−２−オキソ
−１，３，５−トリアジン 1.00g (4.40mmol）およびブ
ロモ酢酸ｔ−ブチル 1.29g (6.60mmol）をトルエン 13m
l に溶解し、これに硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム 45mg (0.13mmol)を加え、水酸化ナトリウム 13.
2g (330mmol)を水 13.2ml に溶解した溶液を滴下し、室
温で15時間攪拌した。有機層を分液し、水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液から低沸
点物を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝20：１）に
より精製し、トランス−５−〔４−〔（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）メチルオキシ〕シクロヘキシル〕−１，３−
ジメチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３，５−トリ
アジンを無色固体として 680mg (45％) 得た。

【０２３５】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ )δ_TMS : 4.20
(s, 4H), 3.98 (s, 2H),3.49-3.23 (m, 1H), 2.84 (s,
6H), 2.88-2.75 (m, 1H),2.18-2.06 (m, 2H), 2.06-1.9
3 (m, 2H), 1.47 (s, 9H),1.44-1.16 (m, 4H)

【０２３６】トランス−５−〔４−〔（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）メチルオキシ〕シクロヘキシル〕−１，３−
ジメチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３，５−トリ
アジン 300mg (0.879mmol)をｔ−ブタノール５mlに溶解
し、これに飽和塩化アンモンニウム水溶液５mlを加え、
２時間加熱還流した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液でpH１０にしたのちベンゼンで抽出し、抽出液を水
および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過後、濾液から低沸点物を減圧下に留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール＝10：１〜５：１）により精製し、トラ
ンス−（４−アミノシクロヘキシルオキシ）酢酸ｔ−ブ
チルを無色固体として 130mg (57％) 得た。

【０２３７】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ )δ_TMS : 3.98
(s, 2H), 4.24-3.42 (m, 1H),2.88-2.69 (m, 1H), 2.45
-1.82 (m, 6H), 1.47 (s, 9H),1.50-1.07 (m, 4H)

【０２３８】実施例３９トランス−２−アミジノ−６−〔（４−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕
ナフタレン（化合物(30)) ６−シアノ−２−ナフタレンカルボン酸 100mg (0.51mm
ol) およびトランス−（４−アミノシクロヘキシルオキ
シ）酢酸ｔ−ブチル 128mg (0.55mmol）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５mlに溶解し、これに１−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール 75mg (0.55mmol)および１
−（３−ジメチルアミノプロピル) −３−エチルカルボ
ジイミド 107mg (0.55mmol）を加え、室温で18時間撹拌
した。反応液に水 20ml を加え酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過後、濾液から低沸点物を減圧下に留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜１：１）により精製
し、トランス−２−〔（４−ｔ−ブトキシカルボニルメ
トキシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕−６−シア
ノナフタレンを無色固体として 160mg (77%)得た。

【０２３９】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ )δ_TMS : 8.28
(s, 1H), 8.26 (s, 1H),8.10-7.85 (m, 3H), 7.67 (dd,
J=8.4, 1.4Hz, 1H),6.09 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.19-3.9
0 (m, 1H), 4.02 (s, 2H),3.48-3.31 (m, 1H), 2.31-2.
05 (m, 4H), 1.49 (s, 9H),1.45-1.19 (m,4H)

【０２４０】次に実施例３と同様の方法に従い、トラン
ス−２−〔（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシシク
ロヘキシル）アミノカルボニル〕−６−シアノナフタレ
ン 150mg (0.37mmol）のシアノ基をアミジノ基に変換
し、シリカゲル（Chromatorex、NH型、富士シリシア化
学）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝５：１）により精製し、化合物(30)を無色固体と
して 70mg (45 ％) 得た。

【０２４１】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H),8.12-7.90 (m, 4H), 6.75
(bs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H),3.33-3.1
0 (m, 1H), 2.15-1.82 (m, 4H), 1.43 (s, 9H),1.40-1.
22 (m, 4H)

【０２４２】実施例４０トランス−２−アミジノ−６−〔（４−カルボキシメト
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕ナフタレン
（化合物(29)） 実施例１７と同様の方法に従い、化合物(30) 68mg (0.1
6mmol ）をトリフルオロ酢酸２mlで処理し、化合物(29)
のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として70mg (91%)得
た。

【０２４３】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS ：9.
47 (bs, 2H), 9.18 (bs, 2H),8.60-8.39 (m, 3H), 8.26
(d, J=8.6Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.6Hz, 1H),8.07 (dd,
J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H),4.
05 (s, 2H), 4.02-3.70 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 1H),
2.15-1.80 (m, 4H), 1.60-1.22 (m, 4H)

【０２４４】実施例４１３−（４−アミノシクロヘキシル）プロピオン酸ｔ−ブ
チル （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド
27.8g (81.1mmol）にテトラヒドロフラン 280mlを加
え、これに 1.6M ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶
液 50.0ml (80.0mmol)を−40℃で30分間で滴下し、その
まま１時間撹拌した。次いで、４−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）シクロヘキサノン 20.0g(81.0mmol）
をテトラヒドロフラン 200mlに溶解した溶液を30分間で
滴下し、そのあと室温にもどして3.5 時間撹拌した。反
応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ有機層を取
り、さらに水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液と有機層
とを合わせて水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濾過後、濾液から低沸点物を減圧下
に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、４−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシリデ
ンメチルメチルエーテルを無色固体として 7.02g(32%)
得た。

【０２４５】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ )δ_TMS : 7.33
(m, 5H), 5.77 (s, 1H),5.10 (s, 2H), 4.69 (bs, 1H),
3.63 (m, 1H), 3.53 (s, 3H),2.20-1.80 (m, 6H), 1.3
4-1.05 (m, 2H) ＩＲ（Ｎｅａｔ）： 3600-3100, 2900, 1670, 1530, 13
00 cm ^-1

【０２４６】４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
シクロヘキシリデンメチルメチルエーテル 7.00g (25.5
mmol）をテトラヒドロフラン 50ml に溶解し、これに4N
塩酸25ml を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽
和重曹水を加え弱アルカリ性にしたのち酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過後、濾液から低沸点物を減圧
下に留去し、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
シクロヘキシルカルバルデヒドを無色固体として 6.25g
(94%)得た。

【０２４７】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ )δ_TMS : 9.65,
9.61 (each s, 1H), 7.34(m, 5H),5.02 (s, 2H), 4.73
(m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.30-1.10 (m, 9H)

【０２４８】水素化ナトリウム(60%) 1.17g (28.9mmol)
をテトラヒドロフラン 240mlに懸濁し、これに、ジエチ
ルホスホノ酢酸ｔ−ブチル (95% 純度) 6.15g (25.8mm
ol）をテトラヒドロフラン 60ml に溶解した溶液を氷冷
下に15分間で滴下した。このあと室温にもどし30分間撹
拌した。反応液を再び氷冷し、これに４−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルバルデヒド
6.15g (23.4mmol)をテトラヒドロフラン 60ml に溶解
した溶液を45分間で滴下し、このあと室温で１時間撹拌
した。反応液から低沸点物を減圧下に留去し、残渣に酢
酸エチルと食塩水を加え有機層を取り、水および食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、
濾液から低沸点物を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）で精製し、β−〔４−（ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）シクロヘキシル〕アクリル酸ｔ−ブチル
を無色固体として 7.02g (32%)得た。

【０２４９】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ )δ_TMS : 7.34
(m, 5H),6.83 (dd, J=15.8, 6.8Hz, 0.5H), 6.75 (dd,
J=15.8, 6.8Hz, 0.5H),5.72 (dd, J=15.8, 1.3Hz, 0.5
H), 5.68 (dd, J=15.8, 1.3Hz, 0.5H),5.08 (s, 2H),
4.85, 4.75 (each bs, 1H), 3.81, 3.45 (each bs, 1
H),1.48 (s, 9H), 2.30-1.10 (m, 8H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3700-3100, 2900, 1710, 1700, 165
0, 1510 cm ^-1

【０２５０】β−〔４−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）シクロヘキシル〕アクリル酸ｔ−ブチル 7.00g
(19.5mmol）をメタノール 200mlに溶解し、これに10%
パラジウム炭素 700mgを加え、水素雰囲気下、室温で24
時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液から低沸点物を減
圧下に留去し、残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混
合溶媒で洗浄し、３−（４−アミノシクロヘキシル）プ
ロピオン酸ｔ−ブチルを無色固体として 3.78g (85%)得
た。

【０２５１】融点：39-40 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ ) δ_TMS : 8.00 (bs, 2H), 2.
88 (m, 1H),2.19 (m, 2H), 1.91 (d, J=9.9Hz, 2H), 1.
73 (d, J=9.9Hz, 2H),1.39 (s, 9H), 1.60-0.80 (m, 8
H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 2900, 1720, 1360, 1160 cm^-1

【０２５２】実施例４２２−アミジノ−６−〔〔４−（２−エトキカルボニルエ
チル）シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕ナフタレン
（化合物(15)) 実施例１０と同様の方法に従い、６−シアノ−２−ナフ
タレンカルボン酸 207mg (1.05mmol) と３−（４−アミ
ノシクロヘキシル）プロピオン酸ｔ−ブチル 250mg (1.
10mmol）とを縮合し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）に
より精製し、２−〔〔４−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルエチル）シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕−６−
シアノナフタレンを無色固体として 337mg (79％) 得
た。

【０２５３】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ ) δ_TMS : 8.29
(s, 1H), 8.25 (d, J=0.8Hz, 1H),8.04-7.89 (m, 3H),
7.70-7.64 (m, 1H),6.33, 6.11 (each d, J=7.9Hz, 1
H), 4.35-4.22, 4.07-3.92 (each m,1H),2.29-2.04 (m,
4H), 1.45 (s, 9H), 1.92-1.09 (m, 9H)

【０２５４】２−〔〔４−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルエチル）シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕−６−
シアノナフタレン 318mg (0.782mmol)をエタノール 15m
l に溶解し、この溶液を氷冷し、塩化水素ガスを20分間
吹き込んだのち、そのまま３時間攪拌した。反応液から
低沸点物を減圧下に留去し、残渣にクロロホルム20ml、
飽和重曹水20mlを加え、30分間攪拌した。有機層を分液
し、水層をクロロホルムで抽出し、抽出液と有機層とを
合わせて水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過後、濾液から低沸点物を減圧下に留
去し、残渣に塩化アンモニウム 80mg (1.50mmol)、飽和
アンモニアエタノール溶液 10ml およびエタノール 10m
l を加え、４時間加熱還流した。反応液から低沸点物を
減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝95：５〜85：15）
により精製し、化合物(15)を塩酸塩で無色固体として 3
30mg (２工程で98％) を得た。

【０２５５】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ ) δ_TMS :
9.47 (bs, 4H), 8.56 (s, 2H),8.54, 8.43 (each d, J=
7.1Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.6, 1.6Hz, 1H),8.15 (d, J
=8.5Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.5
Hz, 1H),4.06 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.89-3.74, 3.49-3.3
9 (each m, 1H) ,2.32 (t, J=7.4Hz, 2H), 1.89 (t, J=
7.1Hz, 3H), 1.92-0.98 (m, 1H)

【０２５６】実施例４３２−アミジノ−６−〔〔４−（２−カルボキシエチル）
シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕ナフタレン（化合
物(14)） 実施例２５と同様の方法に従い、化合物(15)の塩酸塩 3
16mg(0.731mmol）を加水分解し、化合物(14)を塩酸塩で
無色固体として 118mg (40%)得た。

【０２５７】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 9.
51 (bs, 2H), 9.25 (bs, 2H),8.55-8.50 (m, 3H), 8.26
(d, J=8.7Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.7Hz, 1H),8.07 (dd,
J=8.7, 1.3Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H),3.
85-3.74 (m, 1H), 2.25 (t, J=7.6Hz, 2H), 1.94-1.76
(m, 4H),1.52-1.00 (m, 7H)

【０２５８】実施例４４６−シアノ−２−キノリンカルボン酸 ６−アミノ−２−メチルキノリン 6.26g(39.6mmol)をテ
トラヒドロフラン 50ml および水 100mlの混合溶媒に溶
解し、この溶液に濃塩酸 9.9ml(118.7mmol）および亜硝
酸ナトリウム 3.28g(47.5mmol)を水 20ml に溶解した溶
液を氷冷下に加え、20分間撹拌した。この反応液に炭酸
ナトリウム 4.2g(39.6mmol）を加え、pHを約４としたの
ち、これを、シアン化カリウム 10.3g(158.3mmol）およ
びシアン化第一銅 7.09g(79.1mmol)を水 50ml に溶解し
た溶液に氷冷下に加え、30分間撹拌した。反応液に重曹
水を加えて中和したのち、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜
２：１）により精製し、６−シアノ−２−メチルキノリ
ンを黄色固体として1.95g(29%）得た。

【０２５９】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
58 (d, J=1.4Hz, 1H),8.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.05
(d, J=8.8Hz, 1H),7.98 (dd, J=8.8, 1.4Hz, 1H), 7.57
(d, J=8.4Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)

【０２６０】６−シアノ−２−メチルキノリン 800mg
(4.76mmol)をピリジン 15ml に溶解し、この溶液に二酸
化セレン 1.06g(9.51mmol)を加え、110 ℃で１時間撹拌
した。反応液を室温にもどし、セレンの残渣を濾過で除
去し、濾液に濃硫酸を加え酸性（ｐＨ３〜４）とし、析
出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、６−
シアノ−２−キノリンカルボン酸を淡褐色固体として 7
82mg(83%）得た。

【０２６１】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
77 (d, J=1.5Hz, 1H),8.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.29
(d, J=8.8Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.6Hz, 1H),8.14 (dd,
J=8.8, 1.5Hz, 1H)

【０２６２】実施例４５トランス−６−アミジノ−２−〔（４−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕
キノリン（化合物(64)) 実施例１０と同様の方法に従った。すなわち、６−シア
ノ−２−キノリンカルボン酸 231mg(1.17mmol)とトラン
ス−（４−アミノシクロヘキシルオキシ）酢酸ｔ−ブチ
ル 1.06g(9.51mmol)とを縮合し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜
２：１）により精製し、トランス−２−〔（４−ｔ−ブ
トキシカルボニルメトキシシクロヘキシル）アミノカル
ボニル〕−６−シアノキノリンを淡黄色固体として 406
mg (85％) 得た。

【０２６３】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ )δ_TMS : 8.45
(d, J=8.6Hz, 1H),8.39 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.30 (d, J
=1.6Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.8Hz, 1H),8.04 (d, J=8.0H
z, 1H), 7.91 (dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H),4.15-3.90 (m,
3H), 3.52-3.30 (m, 1H), 2.35-2.05 (m, 4H),1.85-1.1
2 (m, 13H)

【０２６４】次にトランス−２−〔（４−ｔ−ブトキシ
カルボニルメトキシシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕−６−シアノキノリン 377mg(0.92mmol)のシアノ基
をアミジノ基に変換し、シリカゲル（Chromatorex 、NH
型、富士シリシア化学）カラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝10：１）により精製し、化合
物(64 ）を淡黄色固体として 89mg(23％）得た。

【０２６５】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
33 (s, 1H), 8.28-7.90 (m, 5H),4.30-3.85 (m, 3H),
3.45-3.32 (m, 1H), 2.31-2.02 (m, 4H),1.73-1.30 (m,
13H)

【０２６６】実施例４６トランス−６−アミジノ−２−〔（４−カルボキシメト
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕キノリン（化
合物(63)) 実施例１７と同様の方法に従い、化合物(64) 83mg(0.92
mmol) をトリフルオロ酢酸３mlで処理し、化合物(63 ）
をトリフルオロ酢酸塩で無色固体として 93mg(80％）得
た。

【０２６７】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 1
2.51 (bs, 1H), 9.54 (bs, 2H),9.25 (bs, 2H), 8.73
(d, J=8.6Hz, 1H), 8.71 (d, J=8.6Hz, 1H),8.61 (d, J
=1.8Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.6
Hz, 1H),8.14 (dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H)

【０２６８】実施例４７７−シアノ−２−キノリンカルボン酸 ７−アミノ−２−キノリンカルボン酸メチル−塩酸塩 9
40mg(3.94mmol)をテトラヒドロフラン 50ml および水 2
0ml の混合溶媒に溶解し、この溶液に濃塩酸 0.98ml(1
1.8mmol）および亜硝酸ナトリウム 326mg(4.73mmol)を
水 10ml に溶解した溶液を氷冷下に加え、30分間撹拌し
た。この反応液をシアン化カリウム 1.03g(15.8mmol)お
よびシアン化第一銅 705mg(7.88mmol)を水 20ml に溶解
した溶液に氷冷下に加え、30分間撹拌した。反応液に重
曹水を加えて中和したのち、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を
減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１
〜４：１）により精製し、７−シアノ−２−キノリンカ
ルボン酸メチルを淡褐色固体として 420mg (50％) 得
た。

【０２６９】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
68 (d, J=1.6Hz, 1H),8.40 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.33
(d, J=8.6Hz, 1H),8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.81 (dd,
J=8.4, 1.6Hz, 1H), 4.11 (s, 3H)

【０２７０】７−シアノ−２−キノリンカルボン酸メチ
ル 340mg(1.60mmol)をテトラヒドロフラン 10ml および
水 10ml の混合溶媒に溶解し、この溶液に水酸化リチウ
ム一水和物を加え、室温で１時間撹拌した。このあと１
Ｎ塩酸で酸性（pH２〜３）とし、析出した固体を濾取
し、ジエチルエーテルで洗浄し、７−シアノ−２−キノ
リンカルボン酸を淡褐色固体として 420mg (66％) 得
た。

【０２７１】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
74 (s, 1H), 8.69(d, J=8.4Hz, 1H),8.28 (t, J=8.2Hz,
2H), 8.04 (d, J=8.4Hz, 1H)

【０２７２】実施例４８トランス−７−アミジノ−２−〔〔４−（２−エトキシ
カルボニルエチル）シクロヘキシル〕アミノカルボニ
ル〕キノリン（化合物(56)) 実施例１０と同様の方法に従い、７−シアノ−２−キノ
リンカルボン酸 100mg(0.50mmol)とトランス−３−（４
−アミノシクロヘキシル）プロピオン酸エチル111mg(0.
56mmol)とを縮合し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）に
より精製し、トランス−２−〔〔４−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕
−７−シアノキノリンを黄色油状として 153mg (80％)
得た。

【０２７３】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
52 (s, 1H), 8.46(d, J=8.6Hz, 1H),8.36 (d, J=8.6Hz,
1H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.4Hz, 1
H),4.14 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.09-3.85 (m, 1H), 2.35
(t, J=7.4Hz, 2H),2.25-2.21 (m, 2H), 2.03-1.80 (m,
2H), 1.80-1.51 (m, 3H),1.51-1.05 (m, 6H)

【０２７４】次に実施例４２と同様の方法に従い、トラ
ンス−２−〔〔４−（２−エトキシカルボニルエチル）
シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕−７−シアノキノ
リン100mg(0.26mmol)のシアノ基をアミジノ基に変換
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝ 100：１〜５：１）により精製し、化
合物(56)を塩酸塩で淡黄色固体として 56mg (49 ％) を
得た。

【０２７５】実施例４９トランス−７−アミジノ−２−〔〔４−（２−カルボキ
シエチル）シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕キノリ
ン（化合物(55)) 実施例２５と同様の方法に従い、化合物(56)の塩酸塩50
mg（0.12mmol）を加水分解し、化合物(55 ）を塩酸塩で
無色固体として 24mg(47％）得た。

【０２７６】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 1
2.04 (bs, 1H), 9.72 (bs, 2H),9.50 (bs, 2H), 8.71
(d, J=8.4Hz, 1H), 8.69 (s, 1H),8.63 (d, J=8.6Hz, 1
H), 8.33 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.4Hz, 1H),
8.05 (d, J=8.6Hz, 1H), 3.98-3.68 (m, 1H), 2.25 (t,
J=7.6Hz, 2H),2.02-0.89 (m, 11H)

【０２７７】 製剤例１：錠剤 （１）本発明化合物（Ｉ） １０ｍｇ （２）直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製） ４６．６ｍｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ （３）結晶セルロース ２４．０ｍｇ （４）カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ （１）、（３）および（４）はいずれも予め１００メッ
シュの篩に通す。この（１）、（３）、（４）と（２）
をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の
重量割合で混合機を用いて混合した。全質均等にした混
合末に（５）を添加して短時間（３０秒）混合し、混合
末を打錠（杵：６．３ｍｍφ、６．０ｍｍＲ）して、１
錠８５ｍｇの錠剤とした。この錠剤は、必要に応じて通
常用いられる胃溶性フィルムコーティング剤（たとえ
ば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート）
や食用性着色剤でコーティングしてもよい。 製剤例２：カプセル剤 （１）本発明化合物（Ｉ） ５０ｇ （２）乳糖 ９３５ｇ （３）ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。 製造例３：注射剤 （１）本発明化合物（Ｉ）の塩酸塩 ５ｍｇ （２）ショ糖 １００ｍｇ （３）生理食塩水 １０ｍｌ 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。

【０２７８】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学
的に許容されうる塩は、ヒトを含む哺乳動物に対し優れ
たＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗作用を有し、経口投与が可
能で、血中寿命が長く、かつ毒性が低く、副作用も少な
い。したがって、血栓性疾患等の予防・治療に非常に有
用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 31/47 31/495 Ｃ０７Ｃ 229/34 237/06 7106−4Ｈ 257/18 8318−4Ｈ 279/18 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 211/34 211/44 215/48 241/04 // Ｃ０７Ｃ 217/84 (72)発明者 江田 昌弘 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 小阪 圭吾 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 森 文男 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 井上 佳久 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 今田 光昭 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 池川 るり子 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 王 鋒 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 中村 憲史 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ａは式（１）： 【化２】 （式中、Ｅは水素、またはアミジノ、グアニジノあるい
   はアミノに対する保護基を示す）で表される基、式
   （２）： 【化３】 （式中、Ｅは前記と同義）で表される基、または式
   （３）： Ｅ−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_e − （３） （式中、Ｅは前記と同義、ｅは０、１、２または３を示
   す）で表される基を示し、Ｂは式（４）： 【化４】 （式中、Ｄは式（ｉ）： −（Ｑ）_g −（ＣＨ₂ ）_h −ＣＯＯＲ⁵ （ｉ） （式中、Ｑは−Ｏ−または−ＮＲ⁶ −（式中、Ｒ⁶ は水
   素、低級アルキルまたはアルアルキルを示す）を、Ｒ⁵
   は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはアルアル
   キルを、ｇは０または１を、ｈは０、１、２または３を
   示す）で表される基を、Ｒ³ は水素、低級アルキル、ハ
   ロゲン、アシルまたはアルコキシを、ｍは０または１
   を、ｎは１または２を示し、Ｒ⁶ は前記と同義）で表さ
   れる基、式（５）： 【化５】 （式中、Ｄ、Ｒ³ およびｎは前記と同義）で表される
   基、式（６）： 【化６】 （式中、Ｒ⁴ は水素、低級アルキル、ハロゲン、アシル
   またはアルコキシを示し、Ｄ、Ｒ³ 、Ｒ⁶ 、ｍ、ｎは前
   記と同義）で表される基、または式（７）： 【化７】 （式中、ｆは１、２または３を示し、Ｒ³ およびＲ⁵ は
   前記と同義）で表される基を示し、Ｇは炭素（＝ＣＨ
   −）または窒素（＝Ｎ−）を示し、ＬおよびＭは同一ま
   たは異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−または─ＮＲ
   ⁶ −（式中、Ｒ⁶ は前記と同義）を示し、Ｒ¹ およびＲ
   ² は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、低
   級アルキル、ハロゲン、アシルまたはアルコキシを示
   し、a およびｃは同一または異なっていてもよく、それ
   ぞれ０または１を示し、ｂおよびｄは同一または異なっ
   ていてもよく、それぞれ０、１、２または３を示す〕で
   表される縮合環系化合物、またはその薬理学的に許容さ
   れうる塩。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）において、少なくともＡお
   よびＢのいずれか一方が下記の条件を満足する請求項１
   記載の縮合環系化合物、またはその薬理学的に許容され
   うる塩。 Ａが式（１）または式（２）である。 Ｂが式（４）または式（６）である。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）において、ａが１でかつ
   ｂ、ｃおよびｄが０、またはｃが１でかつａ、ｂおよび
   ｄが０であり、Ａが式（１）であり、Ｂが式（４）また
   は式（６）であり、式（４）および式（６）におけるＤ
   に関してｇ＋ｈ＝２でありかつｍが０である請求項２記
   載の縮合環系化合物、またはその薬理学的に許容されう
   る塩。
4. 【請求項４】 請求項１、２または３記載の縮合環系化
   合物またはその薬理学的に許容されうる塩を含む医薬組
   成物。
5. 【請求項５】 糖蛋白ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤であ
   る請求項４記載の医薬組成物。