[go: up one dir, main page]

CN101212967A - 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂及其用法 - Google Patents

吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂及其用法 Download PDF

Info

Publication number
CN101212967A
CN101212967A CNA2006800243261A CN200680024326A CN101212967A CN 101212967 A CN101212967 A CN 101212967A CN A2006800243261 A CNA2006800243261 A CN A2006800243261A CN 200680024326 A CN200680024326 A CN 200680024326A CN 101212967 A CN101212967 A CN 101212967A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
fluorophenyl
methyl
bromo
hydroxyimino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800243261A
Other languages
English (en)
Inventor
A·P·坎布斯
E·W·岳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incyte Corp
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37396891&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101212967(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of CN101212967A publication Critical patent/CN101212967A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及调节剂吲哚胺2，3－双加氧酶(IDO)调节剂及其组合物和药用方法。

Description

吲哚胺2，3-双加氧酶调节剂及其用法
发明领域
本发明涉及吲哚胺2，3-双加氧酶(dioxygenase)(IDO)调节剂及其组合物和药用方法。
发明背景
色氨酸(Trp)是生物合成蛋白质、烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)需要的必需氨基酸。酶吲哚胺2，3-双加氧酶(又称为INDO或IDO)在将L-色氨酸降解为N-甲酰基-犬尿氨酸的第一步和限速步骤中起催化作用。在人细胞中，由IDO活性导致Trp耗竭是著名的γ干扰素(IFN-γ)-诱导型抗微生物效应器机制。IFN-γ刺激诱发IDO的激活，其导致Trp耗竭，因而抑制依赖Trp的细胞内病原体例如鼠弓形体(Toxoplasma gondii)和砂眼依原体(Chlamydia trachomatis)的生长。IDO活性还对多种肿瘤细胞有抗增殖作用，且在同种异体肿瘤排斥期间，可在体内观察到IDO诱导，表明该酶可能在肿瘤排斥过程中起作用(Daubener，et al.1999，Adv.Exp.Med.Biol.467：517-24；Taylor，et al.1991，FASEB J.5：2516-22)。
已注意到，与周围血液淋巴细胞(PBL)共培养的HeLa细胞通过IDO活性的上调获得免疫抑制表型。据信，用白介素-2(IL2)处理导致PBL增殖减少是因肿瘤细胞对PBL分泌IFNG响应释放的IDO所致。通过用特异性IDO抑制剂1-甲基-色氨酸(1MT)处理，可反转该作用。有人提出可用癌细胞中IDO活性削弱抗肿瘤反应(Logan，et al.2002，Immunology，105：478-87)。
近来，Trp耗竭的免疫调节作用受到很多关注。几项证据提示，IDO涉及诱发免疫耐受性。有关哺乳动物怀孕、肿瘤耐药性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明，表达IDO的细胞可抑制T细胞反应并提高耐受性。Trp分解代谢加速出现在与细胞免疫激活有关的疾病和病症例如感染、癌、自身免疫性疾病和AIDS以及怀孕期间。例如，在自身免疫性疾病中观察到升高水平的IFN和升高水平的尿Trp代谢物；据推测，发生在自身免疫性疾病中的全身性和局部性Trp耗竭可能与这些疾病的变性和萎缩症状有关。在从关节炎性关节滑液中分离的细胞中出现高水平的IDO证明该假设。在人免疫缺陷病毒(HIV)患者中IFN也升高，IFN水平升高与预后恶化有关。因此有人提出，HIV感染长期诱发IDO，机会性感染使它进一步增加，长期丢失Trp起动导致恶病质、痴呆和腹泻并且可能使AIDS患者免疫抑制的机制(Brown，et al.1991，Adv.Exp.Med.Biol.294：425-35)。最终，近来表明抑制IDO可升高小鼠HIV模型中的病毒特异性T细胞水平，同时减少感染病毒的巨噬细胞的数目(Portula et al.2005，Blood，106：2382-90)。
据信，IDO在防止子宫中胎儿排斥的免疫抑制过程中起作用。在40多年前就已注意到，在怀孕期间，无论组织移植免疫学如何预测，异种遗传哺乳动物孕体均存活(Medawar，1953，Symp.Soc.Exp.Biol.7：320-38)。母体与胎儿的解剖分离和胎儿抗原未成熟性不能完全解释胎儿同种异体移植存活。近来关注集中在母体的免疫耐受性上。因为在正常怀孕期间，人合胞滋养层细胞表达IDO，且全身色氨酸浓度下降，据假设，在母体-胎儿接触面上表达IDO是防止胎儿同种异体移植免疫排斥所必须的。为验证该假设，当怀孕小鼠(怀有同源或异源胎儿)暴露于1MT时，迅速出现T细胞诱发的对所有异源孕体的排斥。因此，在鼠科动物怀孕期间，通过色氨酸分解代谢，哺乳动物孕体似乎抑制T细胞活性，使本身免除排斥和阻滞色氨酸分解代谢，允许母体T细胞引起胎儿同种异体移植排斥(Munn，et al.1998，Science 281：1191-3)。
基于色氨酸通过IDO降解的肿瘤免疫耐药机制的另一个证据来自大多数人肿瘤组成型表达IDO的现象，通过免疫原性小鼠肿瘤细胞表达的IDO阻止预免疫小鼠中的排斥。在发生该作用同时，伴随肿瘤部位缺乏特异性T细胞蓄积，在无明显的毒性下，通过用IDO抑制剂全身处理小鼠，缺乏的特异性T细胞可部分恢复。因此，提示可通过同时给予IDO抑制剂，提高给予癌症患者治疗性疫苗的效力(Uyttenhove et al.2003，Nature Med.9：1269-74)。还证实，IDO抑制剂、1-MT可与化疗药物协同减少小鼠中肿瘤生长，提示抑制IDO还可增强常规细胞毒疗法的抗肿瘤活性(Muller et al.2005，NatureMed.11：312-9)。
导致肿瘤无免疫应答性的一个机制可能是耐受原性宿主APC提供肿瘤抗原。已有表达IDO提呈抗原的人细胞(APC)亚组的阐述，APC共表达CD123(IL3RA)和CCR6并抑制T细胞增殖。成熟和不成熟的CD123-阳性树突细胞抑制T细胞活性，1MT阻滞该IDO抑制活性(Munn，et al.2002，Science 297：1867-70)。已证实，小鼠肿瘤引流淋巴节(TDLN)含有组成型表达免疫抑制水平IDO的plasmacytoid树突细胞(pDC)亚组。尽管在体外仅含0.5％淋巴节细胞，但这些pDC按显性方式有效抑制T细胞对pDC本身提供的抗原的反应；抑制T细胞对非抑制性APC提供的第三方(third party)抗原的反应。在pDC群体中，绝大多数功能性IDO介导的抑制因子活性与新的共表达B谱系标记物CD19的pDC亚组无关。因此据假设，通过TDLN中的pDC引起的IDO介导的抑制创造出有效抑制宿主抗肿瘤T细胞反应的局部微环境(Munn，et al.2004，J.Clin.Invest.114(2)：280-90)。
IDO将色氨酸、5-羟色胺和褪黑素的吲哚部分降解，引发产生统称为犬尿氨酸的神经活性和免疫调节代谢物。通过局部消耗色氨酸和增加促凋亡的犬尿氨酸，树突细胞(DC)表达的IDO可极大影响T细胞增殖和存活。在DC中诱发IDO可能是调节性T细胞驱动的消耗耐受性的普通机制。因为，可预计此类耐受原性反应在多种生理病理病症中起作用。色氨酸代谢和犬尿氨酸产生可代表免疫和神经系统之间的关键介面(Grohmann，et al.2003，Trends Immunol.24：242-8)。在持续免疫激活的状态中，由于5-羟色胺生成减少，因此可利用的游离血清Trp减少，5-羟色胺能功能可能也受影响(Wirleitner，etal.2003，Curr.Med.Chem.10：1581-91)。
有意义的是，已观察到给予干扰素-α引起神经精神病性副作用，例如抑郁症状和认知功能改变。对5-羟色胺能神经传递的直接影响可能导致这些副作用。另外，因为IDO激活导致5-羟色胺(5-HT)的前体色氨酸水平下降，IDO还可能通过减少中枢5-HT合成，在这些神经精神病性副作用中起作用。另外，犬尿氨酸代谢物例如3-羟基-犬尿氨酸(3-OH-KYN)，喹啉酸(QUIN)对脑功能有毒性作用。3-OH-KYN可通过增加活性氧类(ROS)生成，产生氧化应激，QUIN可过度刺激海马N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，导致细胞凋亡和海马萎缩。通过NMDA过度刺激导致ROS超量产生和海马萎缩与抑郁有关(Wichers and Maes，2004，J.Psychiatry Neurosci.29：11-17)。因此，IDO活性可能在抑郁症中起作用。
正在开发治疗或预防IDO相关疾病例如上述那些疾病的IDO的小分子抑制剂。例如，PCT公布号WO 99/29310报道了改变T细胞介导免疫的方法，它包括用IDO抑制剂例如1-甲基-DL-色氨酸、对-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸、对-[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸，改变局部细胞外的色氨酸和色氨酸代谢物的浓度(Munn，1999)。在WO 03/087347中，报道了制备抗原提呈细胞的方法，用于增强或减少T细胞耐受性(Munn，2003)，它同时也在欧洲专利1501918中公布。还在WO 2004/094409中，报道了具有吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)抑制活性的化合物；和美国专利公布号2004/0234623涉及通过联合给予吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂和其它治疗形式治疗癌症或感染患者的方法。
按照表明IDO在免疫抑制、肿瘤耐药性和/或排斥、慢性感染、HIV感染、AIDS(包括其表现形式例如恶病质、痴呆和腹泻)、自身免疫性疾病或病症(例如类风湿性关节炎)，和免疫耐受性以及预防子宫胎儿排斥中的作用实验数据，需要针对通过抑制IDO活性而抑制色氨酸降解的治疗药物。当T细胞被怀孕、癌细胞和病毒例如HIV抑制时，可用IDO抑制剂激活T细胞，从而增强T细胞激活。抑制IDO还可以是神经病学或神经精神疾病或病症例如抑郁症患者的重要治疗策略。本文中的化合物、组合物和方法帮助满足了目前对IDO调节剂的需求。
发明概述
本发明尤其提供式I化合物：
Figure S2006800243261D00051
或其药学上可接受的盐形式或前药。
本发明还提供含式I化合物和药学上可接受的载体的组合物。
本发明还提供调节IDO酶活性的方法，它包括使式I化合物与IDO接触。
本发明还提供治疗IDO相关疾病的方法，这些疾病包括例如癌症、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、与年龄有关的白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病，所述方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供改变哺乳动物中细胞外色氨酸水平的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供抑制患者免疫抑制例如IDO介导的免疫抑制的方法，所述方法包括给予患者有效量的式I化合物。
本发明还提供用于治疗的本发明化合物或其盐或前药。
本发明还提供本发明化合物或其盐或前药在制备用于治疗的药物中的用途。
详述
本发明尤其提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐形式或前药，其中：
环A是被1、2、3、4或5个R6任选取代的碳环基或杂环基；
W、X1、X2、Y1和Y2独立选自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v和(CRaRb)uC(＝NRd)NRc(CRaRb)v；
R1是H、C(O)R7、C(O)NR8aR8b、C(O)OR8、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；
R2是H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R3a、R4a和R5a独立选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R3b、R4b和R5b独立选自H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
或R2和-(R3a)a-(W)b-R3b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy3、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1或S(O)2NRg1Rh1；
或-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b和-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy4、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R6为卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe2、SRe2、C(O)Rf2、C(O)NRg2Rh2、C(O)ORe2、OC(O)Rf2、OC(O)NRg2Rh2、NRg2Rh2、NRg2C(O)Rf2、NRg2C(O)ORe2、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rf2、S(O)NRg2Rh2、S(O)2Rf2或S(O)2NRg2Rh2；
R7和R8独立选自H、C1-8烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立选自卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基；
R8a和R8b独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4独立选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，各自被1、2、3、4或5个取代基任选取代，所述取代基独立选自卤代、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORe3、SRe3、C(O)Rf3、C(O)NRg3Rh3、C(O)ORe3、OC(O)Rf3、OC(O)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(O)Rh3、NRg3C(O)ORe3、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rf3、S(O)NRg3Rh3、S(O)2Rf3和S(O)2NRg3Rh3；
Ra和Rb独立选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe4、SRe4、C(O)Rf4、C(O)NRg4Rh4、C(O)ORe4、OC(O)Rf4、OC(O)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(O)Rh4、NRg4C(O)ORe4、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rf4、S(O)NRg4Rh4、S(O)2Rf4和S(O)2NRg4Rh4；
Rc为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Rd为H、ORd1、CN或NO2；
Rd1为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Re1、Re2、Re3和Re4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基；
Rf1、Rf2、Rf3和Rf4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rg1、Rg2、Rg3和Rg4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
Rh1、Rh2、Rh3和Rh4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
或Rg1和Rh1与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg2和Rh2与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg3和Rh3与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg4和Rh4与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
Ri是H、CN或NO2；
a为0或1；
b为0或1；
m为0或1；
n为0或1；
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
s为0或1；
t为1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5或6；且
v为0、1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，如果环A是
Figure S2006800243261D00101
R2是H；
-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b是H；且
-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b是H；
则-(R3a)a-(W)-R3b不是：
i)苯基、4-碘苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2，4--二-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲氧基苯基或2-二甲基氨基-5-硝基苯基；
ii)-CH2CH2NRxRy，其中Rx和Ry各自独立是H、乙基；被氨基任选取代的-C(O)-二唑，或任选具有至少一个硝基取代基的苯基；或
iii)C1-3烷基、-C(O)-(C1-4卤代烷基)、萘基或苄基。
在某些实施方案中，如果环A是具有至少2个甲基取代基的苯基；
-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b是H；且
-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b是H；
则-(R3a)a-(W)-R3b不是未取代的苯基。
在某些实施方案中，如果环A是具有至少一个硝基取代基的苯基；
-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b是H；且
-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b是H；
则-(R3a)a-(W)-R3b不是被C1-4烷基取代的吡唑基。
在某些实施方案中，如果环A是
Figure S2006800243261D00111
R2是H；
-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b是H；且
-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b是H；
则-(R3a)a-(W)-R3b不是：
i)被选自以下的1或2个取代基任选取代的苯基：卤代、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
ii)-CH2CH2NRxRy，其中Rx和Ry各自独立是H、C1-4烷基、被氨基任选取代的-C(O)-杂芳基，或1或2个硝基或1或2个卤代任选取代的苯基；或
iii)C1-4烷基、-C(O)-(C1-4卤代烷基)、萘基或苄基。
在某些实施方案中，当r为0时，则q和s的和为0或1。
在某些实施方案中，当n为0时，则m和p的和为0或1。
在某些实施方案中，环A是被1、2、3、4或5个R6任选取代的杂环基。
在某些实施方案中，环A是被1、2、3、4或5个R6任选取代的5元或6元杂环基。
在某些实施方案中，环A是被1、2、3、4或5个R6任选取代的5元杂环基。
在某些实施方案中，环A是含至少一个成环N原子的5元杂环基，且环A被1、2、3、4或5个R6任选取代。
在某些实施方案中，环A是含至少一个成环O原子的5元杂环基，且环A被1、2、3、4或5个R6任选取代。
在某些实施方案中，环A是含至少一个成环O原子和至少一个成环N原子的5元杂环基，且环A被1、2、3、4或5个R6任选取代。
在某些实施方案中，环A是
Figure S2006800243261D00121
在某些实施方案中，环A是
Figure S2006800243261D00122
在某些实施方案中，环A是
Figure S2006800243261D00123
在某些实施方案中，R1是H、C(O)R7、C(O)OR8、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基.
在某些实施方案中，R1是H、C(O)R7、C(O)NR8aR8b或C(O)OR8。
在某些实施方案中，R1是H、C(O)R7或C(O)OR8。
在某些实施方案中，R1是H。
在某些实施方案中，R2是H。
在某些实施方案中，R3a是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R3a是芳基或杂芳基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R3a是被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代的苯基：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R3b是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R3b是芳基或杂芳基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R3b是被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代的苯基：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R3b是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R3b是芳基或杂芳基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R3b是被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代的苯基：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，W是(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v或(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v。
在某些实施方案中，W是(CRaRb)t或(CRaRb)uO(CRaRb)v。
在某些实施方案中，Y1是(CRaRb)t、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v或(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v。
在某些实施方案中，Y1是(CRaRb)t或(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v。
在某些实施方案中，X1是(CRaRb)t、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v或(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v。
在某些实施方案中，X1是(CRaRb)t或(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v。
在某些实施方案中，R4a是C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R4a是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R5a是C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R5a是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R4b是H、C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R4b是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R4b是H。
在某些实施方案中，R5b是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R5b是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R5b是H。
在某些实施方案中，R4b是H，R5b是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rt1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R4b是H，R5b是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rt1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b是H，-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b是H。
在某些实施方案中，a和b均为0。
在某些实施方案中，r和s均为0。
在某些实施方案中，q、r和s均为0。
在某些实施方案中，n和p均为0。
在某些实施方案中，a为0。
在某些实施方案中，a为1。
在某些实施方案中，b为0。
在某些实施方案中，b为1。
在某些实施方案中，q为0。
在某些实施方案中，q为1。
在某些实施方案中，r为0。
在某些实施方案中，r为1。
在某些实施方案中，s为0。
在某些实施方案中，s为1。
在某些实施方案中，m为0。
在某些实施方案中，m为1。
在某些实施方案中，n为0。
在某些实施方案中，n为1。
在某些实施方案中，p为0。
在某些实施方案中，p为1。
在某些实施方案中，t为1。
在某些实施方案中，t为2。
在某些实施方案中，t为3。
在某些实施方案中，t为4。
在某些实施方案中，u为0。
在某些实施方案中，u为1。
在某些实施方案中，u为2。
在某些实施方案中，u为3。
在某些实施方案中，v为0。
在某些实施方案中，v为1。
在某些实施方案中，v为2。
在某些实施方案中，v为3。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式II：
Figure S2006800243261D00191
其中：
X1是(CRaRb)t或(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v；
R3a是C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R3b是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R5b是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
Cy1和Cy2独立选自芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORe3、SRe3、C(O)Rf3、C(O)NRg3Rh3、C(O)ORe3、OC(O)Rf3、OC(O)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(O)Rh3、NRg3C(O)ORe3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rf3、S(O)NRg3Rh3、S(O)2Rf3和S(O)2NRg3Rh3；
Ra和Rb独立选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe4、SRe4、C(O)Rf4、C(O)NRg4Rh4、C(O)ORe4、OC(O)Rf4、OC(O)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(O)Rh4、NRg4C(O)ORe4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rf4、S(O)NRg4Rh4、S(O)2Rf4和S(O)2NRg4Rh4；
Re1、Re3和Re4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基；
Rf1、Rf3和Rf4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rg1、Rg3和Rg4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
Rh1、Rh3和Rh4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
或Rg1和Rh1与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg3和Rh3与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg4和Rh4与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
a为0或1；
m为0或1；
t为1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5或6；且
v为0、1、2、3、4、5或6。
在某些式II实施方案中，当-(X1)m-R5b是H时；则-(R3a)a-R3b不是：
i)苯基、4-碘苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲氧基苯基或2-二甲基氨基-5-硝基苯基；
ii)-CH2CH2NRxRy，其中Rx和Ry各自独立是H、乙基；被氨基任选取代的-C(O)-二唑，或被至少一个硝基取代基任选取代的苯基；或
iii)C1-3烷基、-C(O)-(C1-4卤代烷基)、萘基或苄基。
在某些实施方案中，R3a为C1-8烷基。
在某些实施方案中，R3b为芳基或杂芳基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，R5b是H、芳基或杂芳基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式I：
其中：
环A是被1、2、3、4或5个R6任选取代的5元碳环或杂环；
W、X1、X2、Y1和Y2独立选自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v和(CRaRb)uC(＝NRd)NRc(CRaRb)v；
R1是H、C(O)R7、C(O)NR8aR8b、C(O)OR8、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；
R2是H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R3a、R4a和R5a独立选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R3b是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R4b是H；
R5b是C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
或R2和-(R3a)a-(W)b-R3b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy3、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
或-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b和-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy4、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R6是卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe2、SRe2、C(O)Rf2、C(O)NRg2Rh2、C(O)ORe2、OC(O)Rf2、OC(O)NRg2Rh2、NRg2Rh2、NRg2C(O)Rf2、NRg2C(O)ORe2、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rf2、S(O)NRg2Rh2、S(O)2Rf2或S(O)2NRg2Rh2；
R7和R8独立选自H、C1-8烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，各自被一个和多个取代基任选取代，所述取代基独立选自卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基；
R8a和R8b独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4独立选自芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORe3、SRe3、C(O)Rf3、C(O)NRg3Rh3、C(O)ORe3、OC(O)Rf3、OC(O)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(O)Rh3、NRg3C(O)ORe3、S(O)Rf3、S(O)NRg3Rh3、S(O)2Rf3和S(O)2NRg3Rh3；
Ra和Rb独立选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe4、SRe4、C(O)Rf4、C(O)NRg4Rh4、C(O)ORe4、OC(O)Rf4、OC(O)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(O)Rh4、NRg4C(O)ORe4、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rf4、S(O)NRg4Rh4、S(O)2Rf4和S(O)2NRg4Rh4；
Rc是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Rd是H、ORd1、CN或NO2；
Rd1是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Re1、Re2、Re3和Re4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；
Rf1、Rf2、Rf3和Rf4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；
Rg1、Rg2、Rg3和Rg4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Rh1、Rh2、Rh3和Rh4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
或Rg1和Rh1与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg2和Rh2与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg3和Rh3与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg4和Rh4与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
Ri是H、CN或NO2；
a为0或1；
b为0或1；
m为0或1；
n为0或1；
p为0或1；
q为0；
r为0；
s为0；
t为1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5或6；和
v为0、1、2、3、4、5或6。
在本说明书全文中，本发明化合物的取代基以组或范围的形式公开。本发明尤其应包括各此类组和范围以及此类组和范围内成员的每个单独亚组合。例如，术语“C1-6烷基”尤其应为分别公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
本发明化合物还应是稳定的。本文中使用的“稳定的”是指足够坚固能够经受起由反应混合物分离至有效纯度的过程，优选能够配制成有效治疗药物的化合物。
还可意识到，也可在单个实施方案中，为了明确起见，按组合形式提供在不同实施方案上下文中描述的本发明的某些特征。相反，为了简洁，也可分别或按任何适宜的亚组合形式，提供在单个实施方案上下文中描述的本发明的各种特征。
本文中使用的术语“烷基”应指直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可含有1-约20、2-约20、1-约10、1-约8、1-约6、1-约4，或1-约3个碳原子。
本文中使用的“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基等。
本文中使用的“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的烷基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基等。
本文中使用的“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2C15等。
本文中使用的“碳环基”是饱和(即不含双键或三键)或不饱和(即含一个或多个双或三键)环烃部分。碳环基可以是单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环或螺环)。碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、降冰片烷基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基、苯基等。碳环基可以为芳族(例如“芳基”)或非芳族(例如“环烷基”)。在某些实施方案中，碳环基可具有约3-约30个碳原子、约3-约20、约3-约10，或约3-约7个碳原子。
本文中使用的“芳基”是指单环或多环(例如具有2、3或4个稠合的环)芳烃，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基等。在某些实施方案中，芳基具有6-约20个碳原子。
本文中使用的“环烷基”是指非芳族碳环，它们包括环烷基、环烯基、环炔基。环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合的环)环系统，它包括螺环。在某些实施方案中，环烷基可具有3-约20个碳原子、3-约14个碳原子、3-约10个碳原子，或3-7个碳原子。环烷基还可具有0、1、2或3个双键和/或0、1或2个三键。具有与环烷基环稠合的(即具有共用键)一个或多个芳环的部分也包括在环烷基的定义中，例如戊烷、戊烯、己烯、己烷等的苯并衍生物。环烷基的一个或多个成环碳原子可被氧化，例如具有氧代或硫醚取代基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烷基、降蒎烷基、降蒈烷基、金刚烷基等。
本文中使用的“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的环状基团，其中一个或多个成环原子是杂原子例如O、S或N。杂环基包括单环或多环系统。杂环基可以是芳族(例如“杂芳基”)或非芳族(例如“杂环烷基”)。杂环基可表征为具有3-14、3-12、3-10、3-7或3-6个环原子。在某些实施方案中，除含至少一个杂原子外，杂环基还可含有约1-约13、约2-约10，或约2-约7个碳原子，且可通过碳原子或杂原子连接。在进一步的实施方案中，杂原子可被氧化(例如具有氧代或硫代(sulfido)取代基)，或可使氮原子季铵化。杂环基的实例包括吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二氧杂环己烷、哌啶基、吡咯烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等，和下列“杂芳基”和“杂环烷基”中的任何基团。杂环的其它实例包括嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吩嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、3，6-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，2，5，6-四氢吡啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、pyridinyl、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻-二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫吨基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、肉啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基和异唑基。杂环的其它实例包括氮杂环丁烷-1-基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、哌啶(piperindin)-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、异喹啉-2-基、吡啶-1-基、3，6-二氢吡啶-1-基、2，3-二氢吲哚-1-基、1，3，4，9-四氢咔啉-2-基、噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基、3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基、1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪并[1，2-a]喹啉-3-基、吡嗪并[1，2-a]喹啉-3-基、二氮杂环庚烷-1-基(diazepan-1-y1)、1，4，5，6-四氢-2H-苯并[f]异喹啉-3-基、1，4，4a，5，6，10b-六氢-2H-苯并[f]异喹啉-3-基、3，3a，8，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基和2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-1-基、氮杂环庚烷-1-基。
本文中使用的“杂芳基”是指具有至少一个环杂原子成员例如硫、氧或氮的芳杂环。杂芳基包括单环和多环(例如具有2、3或4个稠合的环)系统。杂芳基中的任何成环N原子也可被氧化形成N-氧代部分。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在某些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，在进一步实施方案中，具有约3-约20个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基含有3-约14、3-约7，或5-6个环原子。在某些实施方案中，杂芳基具有1-约4、1-约3，或1-2个杂原子。
本文中使用的“杂环烷基”是指其中一个或多个成环原子是杂原子例如O、N或S原子的非芳族杂环。杂环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合的环)环系统和螺环。“杂环烷基”的实例包括吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二氧杂环己烷、哌啶基、吡咯烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。杂环烷基的成环碳原子和环杂原子可被氧代或硫代任选取代。具有与非芳族环稠合(即具有共用键)的一个或多个芳环的部分也包括在杂环烷基的定义中，例如苯二酰亚氨基、萘二甲酰亚氨基和杂环的苯并衍生物例如indolene和isoindolene基。在某些实施方案中，杂环烷基具有1-约20个碳原子，在进一步实施方案中，约3-约20个碳原子。在某些实施方案中，杂环烷基含有3-约20、3-约14、3-约7，或5-6个成环原子。在某些实施方案中，杂环烷基具有1-约4、1-约3，或1-2个杂原子。在某些实施方案中，杂环烷基含有0-3双键。在某些实施方案中，杂环烷基含有0-2个三键。
本文中使用的“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本文中使用的“卤代烷基”是指被至少一个卤素原子取代的烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
本文中使用的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
本文中使用的“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基。
本文中使用的“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。卤代烷氧基的实例是OCF3。
本文中使用的“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，而“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基。芳基烷基的实例是苄基。
本文中使用的“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基，而“杂环烷基烷基”是指被杂环烷基取代的烷基。
本文中使用的“氨基”是指NH2。
本文中使用的“烷基氨基”是指被烷基取代的氨基。
本文中使用的“二烷基氨基”是指被2个烷基取代的氨基。
应理解，当描述取代基为连接部分的结构时，它必须至少是二价。例如，当式I中所描述的结构的R3a变量是烷基时，烷基部分应理解为烷基连接部分例如-CH2-、-CH2CH2-、CH3CH＜等。
本文中所述化合物可以是不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除另有所指外，应包括所有立体异构体例如对映体和非对映体。可将含不对称取代的碳原子的本发明化合物分离为旋光性或外消旋形式。本领域中已知如何由旋光性原料制备旋光性形式的方法，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体有择合成。烯烃的多种几何异构体、C＝N双键等也可存在于本文所述的化合物中，所有此类稳定的异构体均应包括在本发明中。对本发明化合物的顺和反式几何异构体进行了论述，它们可分离为异构体的混合物或单独异构体形式。
本发明化合物还包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体。
本发明化合物还可包括出现在中间体或终化合物的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原予。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本发明还包括本文中所述化合物的药学上可接受的盐。本文中使用的“药学上可接受的盐”是指公开化合物的衍生物，其中通过将存在的酸或碱部分转化为其盐形式用于修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱基例如胺的无机或有机酸盐；酸基例如羧酸的碱或有机盐等。本发明药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。可通过常规化学方法，由含碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明药学上可接受的盐。通常，可在水或在有机溶剂或在两种溶剂的混合物中，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸反应，制备此类盐；通常优选非水溶媒如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜的盐的目录可在Remington’s PharmaceuticalSciences，17th ed.Mack Publishing Company，Easton，Pa.1985，p.1418和Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)中找到，各自通过引用全文结合到本文中。
本文中使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物组织接触，无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
本发明还包括本文中所述化合物的前药。本文中使用的“前药”是指当给予哺乳动物患者时释放活性母体药物的任何共价结合的载体。可通过常规操作或在体内，按可分解为母体化合物的修饰方式，修饰存在于化合物中的官能团，制备前药。前药包括当给予哺乳动物患者时，其中羟基、氨基、巯基或羧基与任何基团连接的分解后分别形成游离羟基、氨基、巯基或羧基的化合物。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。T.Higuchi and V.Stella，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems，”A.C.S的第14卷.Symposium Series，和BioreversibleCarriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987对前药的制备和使用方法进行了论述，两者通过引用全文结合到本文中。
合成
可按有机合成领域技术人员已知的多种方法制备本发明化合物。可将用下述方法和合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员意识到的有关改变方法结合在一起，合成本发明化合物。
可用以下通用方法和规程，由容易得到的原料制备本发明化合物。可以意识到，在给出典型的或优选的加工条件(即反应温度、时间、反应物摩尔比例、溶剂、压力等)时；除另有所指外，也可使用其它方法条件。最佳反应条件取决于具体的反应物或所用的溶剂，但本领域技术人员可通过常规优化方法确定此类条件。
可按照本领域中已知的任何合适的方法，监测本文中所述过程。例如，可通过广谱方法例如核磁共振波谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度测定(例如UV-可见)或质谱，或通过色谱例如高效液相色谱(HPLC)或薄层层析监测产物形成。
制备化合物的方法涉及将各种化学基团保护和脱保护。本领域技术人员可容易地确定保护和脱保护的需要以及选择适宜的保护基团。保护基团化学可在例如Greene，et a1.Protective Groups in OrganicSynthesis，2d.Ed.Wiley & Sons，1991中找到，其通过引用全文结合到本文中。
可在合适的溶剂中进行本文中所述方法的反应，有机合成领域的技术人员可容易地选择合适的溶剂。在反应进行的温度即可在溶剂的凝固温度至溶剂的沸点温度范围内，适宜的溶剂可基本上不与原料(反应物)、中间体或产物反应。可在一种溶剂或一种以上的溶剂的混合物中进行特定的反应。根据具体的反应步骤，可选择用于具体反应步骤的适宜溶剂。
可通过本领域中已知的任何各种方法拆分化合物的外消旋混合物。方法实例包括用作为形成盐的旋光性有机酸的“手性拆分酸”分级重结晶。适合分级重结晶方法的拆分剂是例如旋光性酸，例如D和L型酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光性樟脑磺酸。也可通过洗脱填充旋光性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱，拆分外消旋混合物。本领域技术人员可确定适宜的洗脱溶剂组合。
例如可用下述反应途径和技术制备本发明化合物。
本领域技术人员可合成式I化合物。实例见流程1所示(Q是N{(X1)m(R5a)n(X2)pR5b}{Y1)q(R4a)r(Y2)sR4b}，NR’R”是N(R2){(R3a)a(W)bR3b})。可将腈(1)转化为酰胺肟(2)。将酰胺肟氯化，可得到氯代肟(3)，使它与各种胺反应，得到取代的酰胺肟(4)。
流程1
Figure S2006800243261D00341
合成二唑母核的实例见流程2所示。可将4-氨基-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒(carboximidamide)(5)[J.Heterocycl.Chem.(1965)，2，253]转化为氯代肟6[Synth.Commun.(1988)，18，1427]。将多种胺加成到6，可得到取代的酰胺肟(7)。
流程2
可按流程3所示合成其它式I化合物。将酰胺肟7保护，可得到8，可使它与多种烷基卤、酰卤、磺酰卤、异氰酸酯和卤代甲酸酯等(X是离去基团例如卤代)反应，得到它们的相应的烷基胺、酰胺、磺酰胺、脲和氨基甲酸酯(9)。
流程3
Figure S2006800243261D00352
也可按流程4所示制备酰胺肟。使酸例如10与胺偶合，可获得酰胺11。可将酰胺11转化为硫代酰胺12，将它甲基化，得到甲硫代亚氨酸酯(thioimidate)13。使13与羟胺反应，可得到酰胺肟14。或者，可由氯亚氨酸酯15形成酰胺肟14，可用五氯化磷，由酰胺11合成氯亚氨酸酯15。
流程4
可按流程5所述合成其它的酰胺肟(X是离去基团)。使酰胺肟7重排，可得到16，用亚硝酸钠在HCl中将它转化为17。使17与胺反应，可得到化合物例如18。
流程5
Figure S2006800243261D00371
可按流程6所示合成其它化合物。使8与酰胺偶合，可得到19，可将它用五氯化磷处理，然后用氢化物例如氰基硼氢钠或硼烷还原，得到20。用氢氧化钠使20脱保护，可得到酰胺肟21。也可使酰胺19脱保护，得到22。也可将化合物8转化为23，可使它与适宜的醇按Mitsunobu偶合方式偶合，脱保护后，得到24。或者，可使化合物23烷化，得到25，可使它脱保护，得到26。
流程6
Figure S2006800243261D00372
用法
本发明化合物可调节吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)的活性。术语“调节”是指增加或减少酶或受体活性的能力。因此，通过使酶与本文中所述任何一种或多种化合物或组合物接触，本发明化合物可用于调节IDO的方法。在某些实施方案中，本发明化合物可起IDO抑制剂的作用。在进一步实施方案中，通过给予调节(例如抑制)量的本发明化合物，本发明化合物可用于调节需要调节的细胞或个体中的酶的IDO活性。
本发明还提供抑制系统中色氨酸降解的方法，该系统(例如组织、活有机体或细胞培养物)含有表达IDO的细胞。在某些实施方案中，通过给予有效量的本文中提供的化合物的组合物，本发明提供改变(例如增加)哺乳动物细胞外色氨酸水平的方法。测量色氨酸水平和色氨酸降解的方法是本领域中的常规方法。
通过给予患者有效量的本文中引用的化合物或组合物，本发明还提供抑制患者免疫抑制例如IDO介导的免疫抑制的方法。IDO介导的免疫抑制与例如癌症；肿瘤生长、转移；病毒感染；病毒复制等有关。
通过给予需要这种治疗的个体治疗有效量或剂量的本发明化合物或其药用组合物，本发明还提供治疗与个体(例如患者)中IDO活性或表达包括异常活性和/或过度表达有关的疾病的方法。疾病实例可包括直接或间接与IDO酶表达或活性例如过度表达或异常活性有关的任何疾病、紊乱或病症。IDO介导的疾病也可包括可通过调节酶活性预防、缓解或治愈的任何疾病、紊乱或病症。有关IDO的疾病的实例包括癌症；病毒感染例如HIV感染；抑郁症；神经变性病症例如早老性痴呆和亨廷顿氏舞蹈病；创伤；与年龄有关的白内障；器官移植(例如器官移植排斥)和自身免疫疾病，包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、银屑病和系统性红斑狼疮。可通过本文方法治疗的癌症实例包括结肠、胰腺、乳腺、前列腺、肺、脑、卵巢、宫颈、睾丸、肾、头和颈的癌；淋巴癌；自血病；黑素瘤等。
本文中使用的术语“细胞”应是指体外、离体或体内细胞。在某些实施方案中，离体细胞可以是从有机体例如哺乳动物中切除的组织标本的一部分。在某些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在某些实施方案中，体内细胞是生活在有机体例如哺乳动物中的细胞。
本文中使用的术语“接触”是指将指定部分与体外系统或体内系统联系在一起。例如，使IDO酶与本发明化合物“接触”包括给予具有IDO的个体或患者例如人本发明化合物，和例如将本发明化合物引入含有含IDO酶的细胞或纯化制剂的样品中。
在本文中可互换使用的术语“个体”或“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
本文中使用的短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：
(1)预防疾病；例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。
(2)抑制疾病；例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症；和
(3)缓解疾病；例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)，例如减低疾病的严重性。
联合疗法
一种或多种其它药物或治疗方法例如抗病毒药物、化疗药物或其它抗癌药物、免疫促进剂、免疫抑制剂、放疗、抗癌和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如IL2，GM-CSF等)和/或酪氨酸激酶抑制剂可与本发明化合物联合使用，以治疗与IDO有关的疾病、紊乱或病症。这些药物可与本发明化合物结合在同一个剂型中，或可作为分开的剂型，同时或序贯给予这些药物。
预计与本发明化合物联用的适宜的抗病毒药物可包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药物。
适宜的NRTI的实例包括齐多夫定(AZT)；去羟肌苷(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦二匹伏酯[二(POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4(又称为β-L-D4C，命名为β-L-2′，3′-dicleoxy-5-氟-cytidene)；DAPD，((-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二氧戊环)；和洛德腺苷(FddA)。典型的适宜的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；地位韦啶(BHAP，U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；和(+)-红厚壳素植物提取物(calanolide A)(NSC-675451)和B。典型的适宜的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro 31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；奈非那韦(AG-1343)；氨普奈韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1 549。其它抗病毒药物包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西、Yissum项目号11607。
适宜的化疗药物或其它抗癌药物包括例如烷化剂(包括但不限于氮芥、环乙亚胺(ethylenimine)衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲和三氮烯)，例如乌拉莫司汀、氮芥、环磷酰胺(CytoxanTM)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基密胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
适宜的化疗药物或其它抗癌药物包括例如抗代谢药(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，例如甲氨碟呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
适宜的化疗药物或其它抗癌药物还包括例如某些天然产物及其衍生物(例如长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)，例如长春碱、长春新碱、长春酰胺、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇(TaxolTM)、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其它细胞毒药物包括诺维本(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、reloxafine、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬。
细胞毒药物例如表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物例如顺铂和卡铂；生物反应调节物；生长抑制剂；抗激素治疗药物；亚叶酸；替加氟；和造血生长因子也适用。
其它抗癌药物包括抗体治疗药物例如曲妥单抗(Herceptin)、共同刺激性分子的抗体例如CTLA-4、4-1BB和PD-1，或细胞因子的抗体(IL-10，TGF-β等)。
其它抗癌药物还包括阻滞免疫细胞迁移的那些，例如趋化因子受体拮抗剂包括CCR2和CCR4。
其它抗癌药物还包括增强免疫系统的那些，例如辅药或过继T细胞转移。
抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。
本领域技术人员已知安全并有效给予大多数这些化疗药物的方法。另外，它们的给药方法在标准文献中也有论述。例如，在″Physicians′Desk Reference″(PDR，e.g.1996 edition，Medical Economics Company，Montvale，NJ)中阐述了多种化疗药物的给药方法，其公开内容通过引用结合到本文中。
药物制剂和剂型
当用作药物时，可按药物组合物的形式给予本发明化合物，该组合物是本发明化合物和药学上可接受的载体的组合。可按药剂领域中熟知的方式制备这些组合物，可通过多种途径给予它们，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(包括眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、皮肤和透皮)、眼、口服或肠胃外给药。眼递药的方法可包括局部给药(眼滴剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射或通过气球导管引入或将眼科插入物经手术置于结膜囊内。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或心室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。局部给予的药用组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和散剂。常规药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必须的或需要的。
本发明还包括含与一种或多种药学上可接受的载体组合的以一种或多种以上本发明化合物为活性成分的药用组合物。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作溶媒、载体或活性成分的介质。因此，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)；含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
在制备制剂时，可将活性化合物粉碎，得到适宜粒度，然后与其它成分混合。如果活性化合物基本上不溶，可将其粉碎成小于200目粒度的颗粒。如果活性化合物基本上溶于水，可通过粉碎调整粒度，得到基本上均匀分布在制剂中的粒度例如约40目。
适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本发明组合物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。
可按单位剂型配制组合物，每一剂量含约5-约100mg，更通常约10-约30mg活性成分。术语“单位剂型”是指物理上分离的适宜作为用于人患者和其它哺乳动物的单一剂量单位，各单位含有与适宜的药物赋形剂混合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。
活性化合物的有效剂量的范围可很大，通常按药用有效量给药。但是，可以理解实际给予的化合物的量通常由医师根据相关情况决定，它们包括所治疗的病症、所选择的给药途径、所给予的实际化合物；患者个体的年龄、重量和反应；患者症状的严重程度等。
对于制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，形成含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均匀时，是指活性成分通常均匀地分布在整个组合物中，致使该组合物可容易地划分为同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂划分为上述类型的含例如0.1-约500mg本发明活性成分的单位剂型。
可将本发明片剂或丸剂包衣或复合，得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂含内剂量和外剂量组分，后者是前者的被膜形式。可通过肠溶层将两种组分隔离，肠溶层用于在胃中阻止崩解，以使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣剂，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
其中可掺入本发明化合物和组合物，用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬液；和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂；以及酏剂和类似的药用溶媒。
用于吸入或吹入的组合物包括溶于药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物的溶液剂和混悬液、散剂。液体或固体组合物可含有如上所述适宜的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，通过口服或鼻呼吸途径给予组合物，实现局部或全身作用。可通过使用惰性气体，使组合物成雾化。可直接由雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可与面罩帷或间歇正压呼吸机连接。可通过口服或由按适当方式递送制剂的装置通过鼻给予溶液、混悬液或粉末组合物。
给予患者的化合物或组合物的量不固定，取决于给予的药物、给药的目的例如预防或治疗；患者的状态、给药的方式等。在治疗应用时，可给予已患疾病的患者足够治愈或至少部分抑制疾病及其并发症症状的量的组合物。有效剂量应取决于所治疗的疾病状态和主治临床医师的判断，该判断取决于例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素。
给予患者的组合物可以是上述药用组合物形式。可通过常规灭菌技术或可过滤灭菌，将这些组合物灭菌。可将水溶液包装原样使用，或冻干，给药前，将冻干制剂与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常为3-11，更优选5-9，最优选7-8。可以理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂会导致形成药物盐。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本发明化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1-约10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本发明化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg-约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg-约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
本发明化合物也可与一种或多种其它活性成分一起配制，这些活性成分可包括任何药物例如抗病毒药物、疫苗、抗体、免疫促进剂、免疫抑制剂、抗炎药物等。
标记化合物和测定方法
本发明的另一方面涉及本发明荧光染料、顺磁标记、重金属或放射性标记化合物，它们不仅可用于成像而且可用于体内外测定；用于定位和定量组织标本包括人中的IDO酶；以及通过抑制标记化合物的结合，用于鉴定IDO酶配体。因此，本发明包括含有此类标记化合物的IDO酶测定。
本发明还包括同位素标记的式I化合物。“同位素”或“放射性标记”化合物是具有以下特征的本发明化合物：其中一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的(即天然存在的)原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换或取代。可掺入本发明化合物中的适宜的放射性核包括但不限于2H(又写为D，代表氘)、3H(又写为T，代表氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。掺入本发明放射性标记化合物的放射性核须取决于该放射性标记化合物的专门用途。例如，对于体外IDO酶标记和竞争测定，掺入3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物通常应最有效。对于放射性成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br应最有效。
可以理解，“放射性标记”或“标记化合物”是掺入至少一种放射性核的化合物。在某些实施方案中，放射性核选自3H、14C、125I、35S和82Br。
将放射性同位素掺入有机化合物的合成方法适用于本发明化合物，且在本领域中众所周知。
本发明放射性标记化合物可用于筛选测定，以鉴定/评价化合物。概括地说，可评价新合成或鉴定的化合物(即试验化合物)减少本发明放射性标记化合物与IDO酶结合的能力。因此，试验化合物和放射性标记化合物竞争与IDO酶结合的能力直接与其结合亲和力相关。
药剂盒
本发明还包括用于例如治疗或预防与IDO有关的疾病或病症、肥胖症、糖尿病和其它本文中涉及的疾病的药剂盒，这种药剂盒包括一个或多个含药用组合物的容器，所述药用组合物含有治疗有效量的本发明化合物。此类药剂盒还酌情包括一个或多个各种常规药剂盒组件，例如含有一种或多种药学上可接受的载体的容器、本领域技术人员显而易见的其它容器等。也可将用作插页或标签的指明给予成分的量、用药指南和/或将成分混合的指南的说明书包括在药剂盒中。
通过具体的实施例更详细地说明本发明。为说明目的提供以下实施例，它们不应以任何方式限制本发明。本领域技术人员应容易认识到，可改变或修改多种非关键性参数，得到基本上相同的结果。按照一种或多种本文中所述测定，发现以下实施例化合物是IDO抑制剂。
实施例
根据1H NMR检测，以下制备的实施例化合物具有E和Z异构体。虽然不希望受理论的束缚，但根据例如Zh.Org.Chim.(1993)，29，1062-1066中报道的数据，相信主要的异构体是Z异构体。
实施例1
4-氨基-N-(3-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00471
步骤1.4-氨基-N-羟基-1，2，5-二唑-3-甲亚氨酰氯
Figure S2006800243261D00472
在0℃下，将3M氯化氢的水(190mL)溶液用4-氨基-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒[J.Heterocycl.Chem.(1965)，2，253](7.3g，0.051mol)处理。用足量的12M氯化氢(～19mL)处理反应混合物，使固体溶解，然后通过滴加亚硝酸钠(4.4g，0.063mol)的水(24mL)溶液进行处理，同时用冰/盐水浴使内部温度保持在0-5℃。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h，过滤，得到米色固体。粗混合物经制备HPLC纯化，得到所需产物(1.7g，21％)，为灰白色固体。
步骤2：4-氨基-N-(3-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
将3-氟苯胺(36μL，0.37mmol)的乙醇(0.5mL)溶液用4-氨基-N-羟基-1，2，5-二唑-3-甲亚氨酰氯(50mg，0.31mmol)的乙醇(1.5mL)溶液处理，然后滴加三乙胺(51μL，0.37mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，经制备LCMS纯化，得到所需产物(21mg，29％)。C9H9FN5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝238.0。
实施例2
4-氨基-N′-羟基-N-苯基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00481
按照实施例1的方法，用苯胺作原料，制备该化合物。C9H10N5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝220.0。
实施例3
4-氨基-N-(2-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00482
按照实施例1的方法，用2-氯苯胺作原料，制备该化合物。C9H9ClN5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝254.0。
实施例4
4-氨基-N-(3-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00483
按照实施例1的方法，用3-氯苯胺作原料，制备该化合物。C9H9ClN5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝254.1。
实施例5
4-氨基-N-(4-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
按照实施例1的方法，用4-氯苯胺作原料，制备该化合物。C9H9ClN5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝254.1。
实施例6
4-氨基-N-(4-溴苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00492
按照实施例1的方法，用4-溴苯胺作原料，制备该化合物。C9H9BrN5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝297.9。
实施例7
4-氨基-N′-羟基-N-(2-甲基苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00493
按照实施例1的方法，用2-甲基苯胺作原料，制备该化合物。C10H12N5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝234.1。
实施例8
4-氨基-N′-羟基-N-(3-甲基苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒
按照实施例1的方法，用3-甲基苯胺作原料，制备该化合物。C10H12N5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝234.0。
实施例9
4-氨基-N′-羟基-N-(4-甲基苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00502
按照实施例1的方法，用4-甲基苯胺作原料，制备该化合物。C10H12N5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝234.0。
实施例10
4-氨基-N′-羟基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00503
按照实施例1的方法，用3-(三氟甲基)苯胺作原料，制备该化合物。C10H9F3N5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝288.0。
实施例11
4-氨基-N′-羟基-N-(2-甲氧基苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00511
按照实施例1的方法，用2-甲氧基苯胺作原料，制备该化合物。C10H12N5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝250.0。
实施例12
4-氨基-N′-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒
按照实施例1的方法，用3-甲氧基苯胺作原料，制备该化合物。C10H12N5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝250.0。
实施例13
4-氨基-N′-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00513
按照实施例1的方法，用4-甲氧基苯胺作原料，制备该化合物。C10H12N5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝250.0。
实施例14
4-氨基-N-[3-(苄氧基)苯基]-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00521
按照实施例1的方法，用3-(苄氧基)苯胺作原料，制备该化合物。C16H16N5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝326.2。
实施例15
N-(3-乙酰基苯基)-4-氨基-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00522
按照实施例1的方法，用3-氨基苯乙酮作原料，制备该化合物。C11H12N5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝262.2。
实施例16
4-氨基-N-(3-氰基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00523
按照实施例1的方法，用3-氨基苄腈作原料，制备该化合物。C10H9N6O2的LCMS(M+H)+：m/z＝245.0。
实施例17
4-氨基-N-(3，4-二氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00531
按照实施例1的方法，用3，4-二氟苯胺作原料，制备该化合物。C9H8F2N5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝256.1。
实施例18
4-氨基-N-(4-溴-3-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00532
按照实施例1的方法，用4-溴-3-氟苯胺作原料，制备该化合物。C9H8BrFN5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝316.0，318.0。
实施例19
4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00533
按照实施例1的方法，用3-氯-4-氟苯胺作原料，制备该化合物。C9H8ClFN5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝272.0。
实施例20
4-氨基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00534
按照实施例1的方法，用3-氯-4-甲基苯胺作原料，制备该化合物。C10H11ClN5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝268.1。
实施例21
4-氨基-N-(3，4-二甲基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00541
按照实施例1的方法，用3，4-二甲基苯胺作原料，制备该化合物。C11H14N5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝248.0。
实施例22
4-氨基-N-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00542
按照实施例1的方法，用4-(苄氧基)-3-氯苯胺作原料，制备该化合物。C16H15ClN5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝360.0。
实施例23
4-氨基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00543
按照实施例1的方法，用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺作原料，制备该化合物。C10H8F4N5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝306.1。
实施例24
4-氨基-N-苄基-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00551
按照实施例1的方法，用苄胺作原料，制备该化合物。C10H12N5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝234.2。
实施例25
4-氨基-N-(2-氟苄基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00552
按照实施例1的方法，用2-氟苄胺作原料，制备该化合物。C10H11FN5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝252.0。
实施例26
4-氨基-N-(2-氯苄基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00553
按照实施例1的方法，用2-氯苄胺作原料，制备该化合物。C10H11ClN5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝268.1。
实施例27
4-氨基-N-(3-氯苄基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00561
按照实施例1的方法，用3-氯苄胺作原料，制备该化合物。C10H11ClN5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝268.0。
实施例28
4-氨基-N-(4-氯苄基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00562
按照实施例1的方法，用4-氯苄胺作原料，制备该化合物。C10H11ClN5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝268.1。
实施例29
4-氨基-N′-羟基-N-[3-(三氟甲基)苄基]-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00563
按照实施例1的方法，用3-(三氟甲基)苄胺作原料，制备该化合物。C11H11F3N5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝302.2。
实施例30
4-氨基-N′-羟基-N-(2-甲氧基苄基)-1，2，5-二唑-3-甲脒
按照实施例1的方法，用2-(甲氧基)苄胺作原料，制备该化合物。C11H14N5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝264.0。
实施例31
4-氨基-N′-羟基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00572
按照实施例1的方法，用2-(氨基甲基)吡啶作原料，制备该化合物。C9H11N6O2的LCMS(M+H)+：m/z＝235.0。
实施例32
4-氨基-N′-羟基-N-(2-苯基乙基)-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00573
按照实施例1的方法，用苯乙胺作原料，制备该化合物。C11H14N5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝248.0。
实施例33
4-氨基-N′-羟基-N-1H-吲哚-5-基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00581
按照实施例1的方法，用5-氨基吲哚作原料，制备该化合物。C11H11N6O2的LCMS(M+H)+：m/z＝259.2。
实施例34
4-氨基-N-丁基-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00582
按照实施例1的方法，用丁胺作原料，制备该化合物。C7H14N5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝200.2。
实施例35
N-{4-[[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-苯乙酰胺
Figure S2006800243261D00583
步骤1：3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮
Figure S2006800243261D00584
将4-氨基-N-(3-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒(540mg，2.1mmol)和N，N-羰基二咪唑(380mg，2.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液在80℃下加热1h。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用0.1NHCl(3×75mL)和盐水(75mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到所需产物(560mg，94％)，为白色固体，使用时无须进一步的纯化。C10H7ClN5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝279.9。
步骤2：N-{4-[[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-苯乙酰胺
将3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮(30.0mg，0.107mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.6mg，0.021mmol)的吡啶(0.50mL)溶液用苯乙酰氯(42.6μL，0.322mmol)处理，搅拌4h。将混合物浓缩，用乙醇(1.0mL)和2M氢氧化钠水溶液(0.30mL)再稀释，搅拌45min。粗反应混合物经制备HPLC纯化，得到所需产物(18mg，45％)。C17H15ClN5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝371.9。
实施例36
N-{4-{[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺
按照实施例35方法，用苯甲酰氯作原料，制备该化合物。C16H13ClN5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝358.1。
实施例37
N-{4-[(苄基氨基)(羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺
Figure S2006800243261D00601
按照实施例35方法，用3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-苄基-1，2，4-二唑-5(4H)-酮和苯甲酰氯作原料，制备该化合物。C17H16N5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝338.2。
实施例38
N-苄基-4-(苄基氨基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00602
步骤1.4-苄基-3-[4-(苄基氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1，2，4-二唑-5(4H)-酮
Figure S2006800243261D00603
将3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-苄基-1，2，4-二唑-5(4H)-酮(60.0mg，0.231mmol)和苄基溴(28μl，0.23mmol)溶液在150℃下加热5h。将苄基溴(28μL)再加入未完全反应的反应物中，继续加热另外16h。粗反应混合物经制备HPLC纯化，得到所需产物(12mg，15％)。C18H16N5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝349.9。
步骤2.N-苄基-4-(苄基氨基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
将4-苄基-3-[4-(苄基氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1，2，4-二唑-5(4H)-酮(12mg，34μmol)的乙醇(1mL)溶液用2M氢氧化钠水溶液(300μL)处理，在25℃下搅拌30min。将反应混合物用乙酸猝灭，经制备HPLC纯化，得到所需产物(10mg，90％)，为白色固体。C17H18N5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝324.2。
实施例39
4-[(苯胺基羰基)氨基]-N-(3-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00611
实施例40
4-[二(苯胺基羰基)氨基]-N-(3-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00612
步骤1.N-{4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-N′-苯脲和N-{4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-N，N′-二苯基亚氨二甲酰胺(dicarbonimidicdiamide)
Figure S2006800243261D00621
将3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮(30mg，0.1mmol)的吡啶(0.5mL，6.2mmol)溶液用异氰酸苯酯(12μL，0.1mmol)处理，搅拌2h。将反应混合物用4-二甲基氨基吡啶(3mg，24μmol)和另外的异氰酸苯酯(10μL，92μmol)处理，再搅拌2h。粗反应混合物经制备HPLC纯化，得到所需产物N-{4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-N′-苯脲(5mg，12％)和N-{4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-N，N′-二苯基亚氨二甲酰胺(7mg，12％)。C17H12ClN6O4的LCMS(M+H)+：m/z＝398.9，C24H16ClN7O5Na的LCMS(M+H)+：m/z＝540.0。
步骤2.4-[(苯胺基羰基)氨基]N-(3-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒和4-[二(苯胺基羰基)氨基]-N-(3-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
将N-{4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-N′-苯脲(17mg，43μmol)的乙醇(1.5mL)溶液用2.0M氢氧化钠水溶液(0.3mL)处理，搅拌30min。粗反应混合物经制备HPLC纯化，得到所需产物4-[(苯胺基羰基)氨基]-N-(3-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒(6mg，38％)。C16H14ClN6O3的LCMS(M+H)+：m/z＝373.0。
按类似方式，由N-{4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-N，N′-二苯基亚氨二甲酰胺制备4-[二(苯胺基羰基)氨基]-N-(3-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒。C23H19ClN7O4的LCMS(M+H)+：m/z＝492.0。
实施例41
{4-[({4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基)羰基]苄基}氨基甲酸叔丁酯
Figure S2006800243261D00631
步骤1.{4-[({4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基)羰基]苄基}氨基甲酸叔丁酯
Figure S2006800243261D00632
将3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮(50mg，0.18mmol)和4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酸(49mg，0.2mmol)的二氯甲烷(3.5mL)溶液用4-二甲基氨基吡啶(13mg，0.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(93μL，0.54mmol)处理。反应混合物澄清后，将它用溴三(吡咯烷子基(pyrrolydino))磷六氟磷酸盐(50mg，0.11mmol)和另外的N，N-二异丙基乙胺(93μL，0.54mmol)处理。将反应混合物搅拌16h，再用溴三(吡咯烷子基)磷六氟磷酸盐(50mg，0.11mmol)处理，再搅拌6h。将反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用0.1M HCl(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗反应混合物经制备LCMS纯化，得到所需产物(22mg，24％)。C19H14ClN6O6的LCMS([M-tBu+H]+H)+：m/z＝457.1。
步骤2.{4-[({4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基)羰基]苄基}氨基甲酸叔丁酯
按照实施例38步骤2的方法，用{4-[({4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基)羰基]苄基}氨基甲酸叔丁酯作原料，制备该化合物。C22H24ClN6O5的LCMS(M+H)+：m/z＝487.0。
实施例42
4-(氨基甲基)-N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00641
步骤1.4-(氨基甲基)-N-{4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00642
将3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮(0.5g，1.8mmol)和4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酸(0.67g，2.7mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液用4-二甲基氨基吡啶(0.13g，1.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.93mL，5.4mmol)处理，然后用溴三(吡咯烷子基)磷六氟磷酸盐(1.3g，2.7mmol)和另外的N，N-二异丙基乙胺(0.93mL，5.4mmol)处理。将反应混合物搅拌16h，用07乙酸乙酯(～200mL)稀释，用0.1M HCl(2×100mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗反应混合物经硅胶纯化，得到中间体{4-[({4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二-氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基)羰基]苄基}氨基甲酸叔丁酯。将该物质用二氯甲烷(30mL)稀释，用4.0MHCl的1，4-二氧杂环己烷(4.5mL)溶液处理，搅拌1h。将反应混合物浓缩，经制备LCMS纯化，得到所需产物(542mg，58％)。C18H14ClN6O4的LCMS(M+H)+：m/z＝413.0。
步骤2.4-(氨基甲基)-N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例38步骤2的方法，用4-(氨基甲基)-N-{4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺三氟乙酸盐作原料，制备该化合物。C17H16ClN6O3的LCMS(M+H)+：m/z＝387.0。
实施例43
4-{[(苄基氨基)羰基]氨基}-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
将3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮(30mg，88μmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg，40μmol)的吡啶(0.5mL)溶液用异氰酸苄酯(29mg，0.2mmol)处理，在微波中，在150℃下加热20min。将反应混合物浓缩，经制备LCMS纯化，得到中间体N-苄基-N′-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}脲。将该物质用乙醇(1.5mL)稀释，用2.0M氢氧化钠水溶液(0.3mL)处理，搅拌30min。粗反应混合物经制备HPLC纯化，得到所需产物(11mg，28％)。C17H15BrFN6O3的LCMS(M+H)+：m/z＝448.9，451.0。
实施例44
4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-噻二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00661
步骤1.4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，5-噻二唑-3-甲酰胺
将4-氨基-1，2，5-噻二唑-3-羧酸(250mg，1.7mmol)和3-溴-4-氟苯胺(393mg，2.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液依次用O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(784mg，2.1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.36mL，2.1mmol)处理，搅拌16h。将反应混合物用盐水(50mL)和0.1N HCl(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗反应混合物经硅胶纯化，得到所需产物(414mg，76％)。C9H7BrFN4OS的LCMS(M+H)+：m/z＝316.9，318.8。
步骤2.4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，5-噻二唑-3-硫代甲酰胺
将4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，5-噻二唑-3-甲酰胺(225mg，0.7mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷(dithiadiphosphetane)(570mg，1.4mmol)的甲苯(6.8mL)溶液在95℃下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，将不溶物过滤。将滤液浓缩至粗残留物，经硅胶纯化，得到所需产物(130mg，55％)。C9H7BrFN4S2的LCMS(M+H)+：m/z＝332.8，334.9。
步骤3.4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，5-噻二唑-3-硫代甲亚氨酸(carbimidothioate)甲酯
Figure S2006800243261D00672
将4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，5-噻二唑-3-硫代甲酰胺(130mg，0.4mmol)的二氯甲烷(5.2mL)溶液依次用三氟甲磺酸甲酯(64μL，0.6mmol)、N，N-二异丙基乙胺(102μL，0.6mmol)处理，搅拌1h。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)稀释，用硫酸钠干燥，浓缩，得到所需产物(133mg，98％)。C10H9BrFN4S2的LCMS(M+H)+：m/z＝346.8，348.8。
步骤4.4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-噻二唑-3-甲脒
将4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，5-噻二唑-3-硫代甲亚氨酸甲酯(78mg，0.22mmol)的乙醇(2.3mL)溶液依次用盐酸羟胺(62mg，0.9mmol)、N，N-二异丙基乙胺(180μL，1.0mmol)处理，在90℃下搅拌16h。反应混合物经制备HPLC纯化，得到所需产物(58mg，78％)。C9H8BrFN5OS的LCMS(M+H)+：m/z＝331.9，333.9。
实施例45
4-氨基-N-(6-氯吡啶-2-基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00681
步骤1.4-氨基-N-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-甲酰胺
Figure S2006800243261D00682
在0℃下，将4-氨基-1，2，5-二唑-3-羧酸(0.4g，3.1mmol)和6-氯吡啶-2-胺(0.56g，4.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6.2mL)溶液依次用N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(1.4g，3.7mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.76mL，4.3mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌2h，倾入饱和NaHCO3(50mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层分离，用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至粗固体。将粗固体用乙酸乙酯洗涤，过滤。将滤液浓缩，经硅胶纯化，得到所需产物，其中含有一些杂质。用氯仿洗涤固体，将杂质除去，得到所需产物(65mg，9％)。C8H7ClN5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝240.1。
步骤2.4-氨基-N-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-甲亚氨酰氯
Figure S2006800243261D00691
将4-氨基-N-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-甲酰胺(62mg，0.26mmol)的苯(5mL)溶液用五氯化磷(0.12g，0.57mmol)处理，搅拌，回流3h。将反应混合物浓缩，用苯再稀释，浓缩(3×)，得到所需产物，应立即在后续步骤中使用。
步骤3.4-氨基-N-(6-氯吡啶-2-基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒三氟乙酸盐
将4-氨基-N-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-甲亚氨酰氯(67mg，0.26mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液用20M羟胺的水(0.26mL，5mmol)溶液处理，在60℃下搅拌4h。将反应混合物再用另外20M羟胺的水(0.13mL，2.5mmol)溶液处理，在70℃下加热1.5h。将反应混合物浓缩至粗残留物，经制备LCMS纯化，得到所需产物(12mg，12％)。C8H8ClN6O2的LCMS(M+H)+：m/z＝255.0。
实施例46
4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基异噻唑-3-甲脒三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00692
步骤1.4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)异噻唑-3-甲酰胺
Figure S2006800243261D00701
按照实施例44步骤1的方法，用4-氨基异噻唑-3-羧酸盐酸盐和3-溴-4-氟苯胺作原料，制备该化合物。C10H8BrFN3OS的LCMS(M+H)+：m/z＝315.9，317.9。
步骤2.4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)异噻唑-3-甲亚氨酰氯
Figure S2006800243261D00702
按照实施例45步骤2的方法，用4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)异噻唑-3-甲酰胺作原料，制备该化合物，应立即在后续步骤中使用。
步骤3.4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基异噻唑-3-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例45步骤3方法，用4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)异噻唑-3-甲亚氨酰氯作原料，制备该化合物。C10H9BrFN4OS的LCMS(M+H)+：m/z＝330.9，332.9。
实施例47
4-氨基-N-(2，5-二氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00703
步骤1.4-氨基-N-(2，5-二氯苯基)-1，2，5-二唑-3-甲酰胺
Figure S2006800243261D00711
按照实施例45步骤1的方法，用4-氨基-1，2，5-二唑-3-羧酸和2，5-二氯苯胺作原料，制备该化合物。C9H7Cl2N4O2的LCMS(M+H)+：m/z＝273.0。
步骤2.4-氨基-N-(2，5-二氯苯基)-1，2，5-二唑-3-硫代甲酰胺
Figure S2006800243261D00712
按照实施例44步骤2的方法，用4-氨基-N-(2，5-二氯苯基)-1，2，5-二唑-3-甲酰胺作原料，制备该化合物。C9H7Cl2N4OS的LCMS(M+H)+：m/z＝289.0。
步骤3.4-氨基-N-(2，5-二氯苯基)-1，2，5-二唑-3-硫代甲亚氨酸甲酯
Figure S2006800243261D00713
按照实施例44步骤3方法，用4-氨基-N-(2，5-二氯苯基)-1，2，5-二唑-3-硫代甲酰胺作原料，制备该化合物，应立即在后续步骤中使用。
步骤4.4-氨基-N-(2，5-二氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
按照实施例44步骤4的方法，用4-氨基-N-(2，5-二氯苯基)-1，2，5-二唑-3-硫代甲亚氨酸甲酯作原料，制备该化合物。C9H8Cl2N5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝288.0。
实施例48
N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}吗啉-4-甲酰胺
Figure S2006800243261D00721
步骤1.{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基甲酸苯酯
Figure S2006800243261D00722
按照实施例35方法，用3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮和氯甲酸苯酯作原料，制备该化合物。C17H10BrFN5O5的LCMS(M+H)+：m/z＝461.9，463.7。
步骤2.N-{4-[(E，z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}吗啉-4-甲酰胺
将{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基甲酸苯酯(25mg，54μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用吗啉(14μL，0.16mmol)处理，搅拌2h。将反应混合物浓缩至粗残留物，用乙醇(1mL)稀释，用2.0M氢氧化钠的水(0.15mL，3mmol)溶液处理，搅拌45min。反应混合物经制备HPLC纯化，得到所需产物(6mg，26％)。C14H15BrFN6O4的LCMS(M+H)+：m/z-428.9，430.9。
实施例49
N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(甲基氨基)-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00731
步骤1.N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure S2006800243261D00732
将3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮(0.4g，1.2mmol)的吡啶(6.5mL)溶液用4-二甲基氨基吡啶(71mg，0.6mmol)和三氟乙酸酐(0.41mL，2.9mmol)处理，搅拌20min。将反应混合物浓缩至粗残留物，经硅胶纯化，得到所需产物(0.46g，89％)。C12H5BrF4N5O4的LCMS(M+H)+：m/z＝438.0，439.9。
步骤2.4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-(甲基氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1，2，4-二唑-5(4H)-酮
Figure S2006800243261D00733
将N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-2，2，2-三氟乙酰胺(0.59mg，1.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液依次用碳酸钾(0.28g，2.0mmol)、甲基碘(125μL，2mmol)处理，搅拌2h。将反应混合物再用甲基碘(200μL，3.2mmol)处理，搅拌16h。将反应混合物用水(100mL)和盐水(25mL)稀释，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至粗残留物，经硅胶纯化，得到所需产物(0.39g，81％)。C11H8BrFN5O3的LCMS(M+H)+：m/z-355.9，358.0。
步骤3.N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(甲基氨基)-1，2，5-二唑-3-甲脒
按照实施例38步骤2的方法，用4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-(甲基氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1，2，4-二唑-5(4H)-酮作原料，制备该化合物。C10H10BrFN5O2的LCMS(M+H)+：m/z＝329.9，332.0。
实施例50
N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00741
步骤1.N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-1-(三氟乙酰基)哌啶-4-甲酰胺
Figure S2006800243261D00742
按照实施例35方法，用3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮和1-(三氟乙酰基)哌啶-4-碳酰氯作原料，制备该化合物。C18H14BrF4N6O5的LCMS(M+H)+：m/z＝549.0，550.9。
步骤2.N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例38步骤2的方法，用N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二-氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-1-(三氟乙酰基)哌啶-4-甲酰胺作原料，制备该化合物。C15H17BrFN6O3的LCMS(M+H)+：m/z＝427.0，429.9。
实施例51
4-{4-[({4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基)羰基]苄基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00751
在-15℃下，通过滴加磷酰氯(25μL，0.27mmol)处理3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮(30mg，88μmol)、4-{[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯甲酸(84mg，0.26mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6.4mg，53μmol)的吡啶(0.75mL)溶液。在微波下，将反应混合物在100℃下加热5min。将反应混合物浓缩至残留物，用甲醇(1mL)再稀释，用2.0M氢氧化钠的水(0.3mL，0.6mmol)溶液处理，搅拌30min。将反应混合物用乙酸(50μL，0.9mmol)猝灭，过滤，经制备LCMS纯化，得到所需产物(29mg，45％)。C26H30BrFN7O5的LCMS(M+H)+：m/z＝618.0，620.0。
实施例52
N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure S2006800243261D00761
将4-{4-[({4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-(羟基亚氨基)-甲基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基)羰基]-苄基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯三氟乙酸盐(25mg，34μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用4.0M HCl的1，4-二氧杂环己烷(1mL)溶液处理，搅拌1h。将反应混合物浓缩，经制备HPLC纯化，得到所需产物(15mg，59％)。C21H22BrFN7O3的LCMS(M+H)+：m/z＝518.0，520.0。
实施例53
1-苯甲酰基-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}哌啶-4-甲酰胺
Figure S2006800243261D00762
按照实施例35步骤2的方法，用N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐和苯甲酰氯作原料，制备该化合物。C22H21BrFN6O4的LCMS(M+H)+：m/z＝531.0，533.0。
实施例54
N(4)-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-N(1)-苯基哌啶-1，4-二甲酰胺
Figure S2006800243261D00771
将N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐(20mg，35μmol)和4-二甲基氨基吡啶(2mg，20μmol)的乙腈(0.13mL)溶液用异氰酸苯酯处理，搅拌16h。将反应混合物浓缩，用乙醇(0.4mL)再稀释，用2.0M氢氧化钠的水(0.12mL，0.24mmol)溶液处理，搅拌30min。将反应混合物用乙酸(20μL，0.35mmol)猝灭，过滤，经制备HPLC纯化，得到所需产物(6mg，31％)。C22H22BrFN7O4的LCMS(M+H)+：m/z＝546.0，548.0。
实施例55
N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1-乙基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00772
将N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐(20mg，35μmol)的乙腈(1mL)溶液依次用N，N-二异丙基乙胺(12μL，71μmol)、碘乙烷(4μL，53μmol)处理，搅拌16h。将反应混合物浓缩，用乙醇(1mL)再稀释，用2.0M氢氧化钠的水(0.2mL，0.4mmol)溶液处理，搅拌30min。将反应混合物用乙酸(50μL，0.88mmol)猝灭，过滤，经制备HPLC纯化，得到所需产物(5mg，25％)。C17H21BrFN6O3的LCMS(M+H)+：m/z＝455.0，457.0。
实施例56
4-[(苯甲酰氨基)甲基]-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺
Figure S2006800243261D00781
将4-(氨基甲基)-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-(羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺三氟乙酸盐(30mg，51μmol)和苯甲酸(9.3mg，76μmol)的二氯甲烷(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)溶液依次用N，N-二异丙基乙胺(22μL，0.1mmol)和0.6M 1-羟基-7-氮杂苯并三唑的N，N-二甲基甲酰胺(20μL，10μmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(14.5mg，76μmol)处理，搅拌16h。将反应混合物浓缩，用乙醇(1mL)再稀释，用2.0M氢氧化钠的水(0.3mL，0.6mmol)溶液处理，搅拌30min。将反应混合物用乙酸(50μL，0.88mmol)猝灭，过滤，经制备HPLC纯化，得到所需产物(4mg，14％)。C24H19BrFN6O4的LCMS(M+H)+：m/z＝553.0，555.0。
实施例57
N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(2-氰基苯氧基)乙酰胺
Figure S2006800243261D00791
在0℃下，将(2-氰基苯氧基)乙酸(62mg，0.35mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液依次用草酰氯(60μL，0.7mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10μL)处理。将反应混合物在25℃下搅拌2h，浓缩至粗残留物，用吡啶稀释，用3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮(40mg，0.12mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7mg，58μmol)处理。在微波中，将反应混合物在150℃下加热20min。将反应混合物浓缩，用乙醇(1.45mL)再稀释，用2.0M氢氧化钠的水(0.3mL，0.6mmol)溶液处理，搅拌30min。将反应混合物用乙酸(50μL，0.88mmol)猝灭，过滤，经制备LCMS纯化，得到所需产物(4mg，.7％)。C18H13BrFN6O4的LCMS(M+H)+：m/z＝474.9，477.0。
实施例58
N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-苯基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤1.N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-苯基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00801
将3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮(0.15g，0.44mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-4-羧酸(0.4g，1.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(32mg，0.26mmol)的乙腈(2mL)溶液用磷酰氯(0.13mL，1.4mmol)处理，在微波中，在100℃下加热10min。将反应混合物浓缩，将残留物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至粗残留物，经硅胶纯化，得到偶合产物4-[({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基)羰基]-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯。将该物质用二氯甲烷(5mL)稀释，用4.0M HCl的1，4-二氧杂环己烷(3mL)溶液处理，搅拌45min。将反应混合物浓缩，粗产物经制备LCMS纯化，得到所需产物(10mg，4％)。C22H19BrFN6O4的LCMS(M+H)+：m/z＝529.0，531.0。
步骤2.N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-苯基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例38步骤2的方法，用N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-苯基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐作原料，制备该化合物。C21H21BrFN6O3的LCMS(M+H)+：m/z＝503.0，504.9。
实施例59
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-({4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苄基}氨基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00811
步骤1.N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00812
在0℃下，通过滴加磷酰氯(0.42mL，4.5mmol)处理3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮(0.50g，1.5mmol)、4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯甲酸(1.0g，3.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(110mg，0.88mmol)的乙腈(8.3mL)和吡啶(1.2mL)溶液。在微波下，将反应混合物在120℃下加热20min，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗反应混合物经制备LCMS纯化，得到所需产物(0.36g，35％)。C22H19BrFN6O6S的LCMS(M+H)+：m/z＝593.0，595.0。
步骤2.N-(3-溴-4-氟苯基)-4-({4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苄基}氨基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒三氟乙酸盐
将N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐(20mg，28μmol)的四氢呋喃(0.83mL)溶液用2.0M硼烷-甲硫醚复合物的甲苯(42μL，85μmol)溶液处理，在微波中，在130℃下加热5min。将反应混合物再用2.0M硼烷-甲硫醚复合物的甲苯(40μL，80μmol)处理，在微波中，在130℃下加热10min。将反应混合物用乙酸猝灭，浓缩，经制备LCMS纯化，得到所需产物(1mg，5％)。C21H23BrFN6O4S的LCMS(M+H)+：m/z＝553.0，554.9。
实施例60
N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-{[4-(吗啉-4-基甲基)苄基]氨基}-1，2，5-二唑-3-甲脒三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00821
步骤1.N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00822
按照实施例59中步骤1的方法，用4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸作原料，制备该化合物。C22H19BrFN6O5的LCMS(M+H)+：m/z＝544.9，547.0。
步骤2.N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-{[4-(吗啉-4-基甲基)苄基]氨基}-1，2，5-二唑-3-甲脒三氟乙酸盐
将N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(60mg，91μmol)的苯(1.8mL)溶液用五氯化磷(76mg，0.36mmol)处理，搅拌，回流2.5h。将反应混合物浓缩至残留物，用乙醇(1.4mL)稀释，用氰基硼氢化钠(17mg，0.27mmol)处理，搅拌2h。将反应混合物用乙酸(50μL)猝灭，经制备LCMS纯化，得到中间体4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-{[4-(吗啉-4-基甲基)苄基]氨基}-1，2，5-二唑-3-基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮。将该物质用乙醇(1mL)稀释，用2.0M氢氧化钠的水(0.2mL，4mmol)溶液处理，搅拌45min。反应混合物经制备LCMS纯化，得到所需产物(15mg，27％)。C21H23BrFN6O3的LCMS(M+H)+：m/z＝505.0，507.0。
实施例61
N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-({4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苄基}氨基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00831
步骤1.4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-({4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苄基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1，2，4-二唑-5(4H)-酮三氟乙酸盐
将N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯甲酰胺三氟乙酸盐(20mg，28μmol)的吡啶(0.5mL)溶液用五氯化磷(18mg，85μmol)处理，在0℃下搅拌4.5h。将反应混合物浓缩，用乙醇(1mL)稀释，用氰基硼氢化钠(5mg，85μmo1)处理，搅拌2h。反应混合物经制备LCMS纯化，得到所需产物(9mg，47％)。C22H21BrFN6O5S的LCMS(M+H)+：m/z＝579.0，581.0。
步骤2.N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-({4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苄基}氨基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒三氟乙酸盐
在微波中，将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-({4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苄基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1，2，4-二唑-5(4H)-酮三氟乙酸盐(10mg，14μmol)、氰化锌(5mg，43μmol)和四(三苯膦)合钯(0)(8mg，7μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.25mL)溶液在150℃下加热5min。将反应混合物用3∶1的乙腈/水(2mL)稀释，过滤，经制备LCMS纯化，得到中间体5-[3-[4-({4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苄基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-5-氧代-1，2，4-二唑-4(5H)-基]-2-氟苄腈三氟乙酸盐。将该物质用乙醇(1mL)稀释，用2.0M氢氧化钠的水(0.1mL)溶液处理，搅拌45min。将反应混合物用乙酸(50μL，0.9mmol)猝灭，过滤，经制备LCMS纯化，得到所需产物(1mg，11％)。C22H23FN7O4S的LCMS(M+H)+：m/z＝500.0。
实施例62
N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2，5-二唑-3-甲脒三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00841
步骤1.4-(3-溴-4-氟苯基)-3-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2，5-二唑-3-基}-1，2，4-二唑-5(4H)-酮三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00851
在0℃下，将N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-2，2，2-三氟乙酰胺(50mg，0.11mmol)、烟醇(14μL，0.15mmol)和三苯膦(42mg，0.16mmol)的四氢呋喃(0.35mL)溶液用偶氮二羧酸二异丙酯(34μL，0.17mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌16h，经制备LCMS纯化，得到所需产物(4mg，6％)。C16H11BrFN6O3的LCMS M+H)+：m/z＝432.9，434.9。
步骤2.N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2，5-二唑-3-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例38步骤2的方法，用4-(3-溴-4-氟苯基)-3-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2，5-二唑-3-基}-1，2，4-二唑-5(4H)-酮三氟乙酸盐作原料，制备该化合物。C15H13BrFN6O2的LCMS M+H)+：m/z＝406.9，408.9。
实施例63
N-(3-氰基-4-氟苯基)-N′-羟基-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，2，5-二唑-3-甲脒三氟乙酸盐
Figure S2006800243261D00852
在0℃下，将N-{4-[4-(3-氰基-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}异烟酰胺三氟乙酸盐(37mg，72μmol)的吡啶(1.5mL)溶液用五氯化磷(45mg，0.22mmol)处理，搅拌3h。将反应混合物浓缩，用乙醇(2.5mL)稀释，用氰基硼氢钠(14mg，0.22mmol)处理，搅拌16h。反应混合物经制备LCMS纯化，得到中间体2-氟-5-[5-氧代-3-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，2，5-二唑-3-基}-1，2，4-二唑-4(5H)-基]苄腈三氟乙酸盐。将该物质用乙醇(1mL)稀释，用2.0M氢氧化钠的水(0.2mL)溶液处理，搅拌45min。粗反应混合物经制备HPLC纯化，得到所需产物(8mg，24％)。C16H13FN7O2的LCMS(M+H)+：m/z＝354.0。
实施例64
4-[(3-氰基苄基)氨基]-N-(3-氰基-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00861
在0℃下，将3-氰基-N-{4-[4-(3-氰基-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺(30mg，72μmol)的苯(2mL)溶液用五氯化磷(45mg，0.22mmol)处理，在90℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，用乙醇(2.5mL)稀释，用氰基硼氢钠(14mg，0.22mmol)处理，搅拌16h。反应混合物经制备LCMS纯化，得到中间体5-[3-{4-[(3-氰基苄基)氨基]-1，2，5-二唑-3-基}-5-氧代-1，2，4-二唑-4(5H)-基]-2-氟苄腈。将该物质用乙醇(1mL)稀释，用2.0M氢氧化钠的水溶液(0.2mL)处理，搅拌45min。粗反应混合物经制备HPLC纯化，得到所需产物(3mg，11％)。C18H13FN7O2的LCMS(M+H)+：m/z＝378.0。
实施例65
N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-[(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00871
步骤1.N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-1H-四唑-5-甲酰胺
Figure S2006800243261D00872
将3-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮(50mg，0.15mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11mg，88μmol)的乙腈(0.8mL)和吡啶(0.12mL)溶液用磷酰氯(42μL，0.45mmol)处理，搅拌1h。将反应混合物浓缩，溶于3∶1的乙腈/水，经制备LCMS纯化，得到所需产物(14mg，22％)。C12H6BrFN9O4的LCMS(M+H)+：m/z＝437.8，439.9。
步骤2.N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-[(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-1，2，5-二唑-3-甲脒
在25℃下，将N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基]-1，2，5-二唑-3-基}-1H-四唑-5-甲酰胺(12mg，27μmol)的吡啶(0.3mL)溶液用五氯化磷(13mg，60μmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌2h，浓缩，用甲苯再稀释，浓缩至残留物。将该物质用乙醇(1mL)稀释，用氰基硼氢钠(5mg，82μmol)处理，搅拌2h。将反应混合物浓缩，用乙醇(1mL)稀释，用2.0M氢氧化钠水溶液(0.2mL)处理，搅拌45min。粗反应混合物经制备LCMS纯化，得到所需产物(2mg，19％)。C11H10BrFN9O2的LCMS(M+H)+：m/z＝398.0，400.0。
实施例66
N′-(乙酰氧基)-4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00881
将4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒(0.1g，0.37mmol)的乙酸酐的溶液搅拌2h。将反应混合物浓缩，经制备LCMS纯化，得到所需产物(625mg，54％)。C11H10ClFN5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝314.1。
实施例67
4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-(丙酰氧基)-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00882
将4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒(0.1g，0.37mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.92mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液用丙酰氯(38μL，0.44mmol)处理，搅拌1h。将反应混合物浓缩，经制备LCMS纯化，得到所需产物(57mg，47％)。C12H12ClFN5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝328.0。
实施例68
4-氨基-N′-{[(苄基氨基)羰基]氧基}-N-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00891
将4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒(50mg，0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(64μL，0.37mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用异氰酸苄酯(29mg，0.22mmol)处理，搅拌3h。将反应混合物浓缩，经制备LCMS纯化，得到所需产物(18mg，24％)。C17H15ClFN6O3的LCMS(M+H)+：m/z＝405.0。
实施例69
N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-吗啉-4-基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00892
步骤1.4-[(E，Z)-(羟基亚氨基)(吗啉-4-基)甲基]-1，2，5-二唑-3-胺
Figure S2006800243261D00893
按照实施例1的方法，用吗啉作原料，制备该化合物。C7H12N5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝214.0。
步骤2.N′-羟基-4-吗啉-4-基-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00901
将4-[(E，Z)-(羟基亚氨基)(吗啉-4-基)甲基]-1，2，5-二唑-3-胺(0.1g，0.47mmol)的1，2-乙二胺(1.6mL)溶液用氢氧化钾(94mg，1.7mmol)处理，在130℃下搅拌7h。将反应混合物再用氢氧化钾(53mg，0.94mmol)处理，在140℃下搅拌5.5h。将反应混合物冷却至0℃，用6.0M HCl中和，经制备LCMS纯化，得到所需产物(70mg，70％)。C7H12N5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝214.1。
步骤3.N-羟基-4-吗啉-4-基-1，2，5-二唑-3-甲亚氨酰氯
Figure S2006800243261D00902
在5-10℃下，通过滴加亚硝酸钠(32mg，0.47mmol)的水(0.5mL)溶液处理N′-羟基-4-吗啉-4-基-1，2，5-二唑-3-甲脒(66mg，0.3mmol)的6.0M HCl(0.62mL)溶液，在0℃下搅拌2h。将悬浮液过滤，将固体用冰水洗涤，得到所需产物(22mg，30％)。将滤液用乙酸乙酯(30mL)萃取，将萃取液用盐水(10mL)洗涤，过滤，浓缩，再得到产物(23mg，32％)，其中含有少量杂质。合并的物质应立即在后续步骤中使用。
步骤4.N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-吗啉-4-基-1，2，5-二唑-3-甲脒
将N-羟基-4-吗啉-4-基-1，2，5-二唑-3-甲亚氨酰氯(40mg，0.17mmol)和3-溴-4-氟苯胺(49mg，0.26mmol)的乙醇(1mL)溶液用N，N-二异丙基乙胺(45μL，0.26mmol)的乙腈(1mL)溶液处理，搅拌62h。反应混合物经制备HPLC纯化，得到所需产物(32mg，48％)。C13H14ClFN5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝386.0，388.0。
实施例70
4-氨基-N′-羟基-N-[3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基]-1，2，5-二唑-3-甲脒
Figure S2006800243261D00911
将4-氨基-N′-羟基-N-(3-碘苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒(19mg，55μmol)、2-丙炔-1-醇(3.6μL，62μmol)、二氯·二(三苯基膦)合钯(II)(1mg，2μmol)和碘化亚铜(I)(0.4mg，2μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液用N，N-二乙胺(74μL，0.72mmol)处理，在微波中，在120℃下加热15min。将反应混合物用1∶1的乙腈/水(1.5mL)稀释，过滤，经制备LCMS纯化，得到所需产物(4mg，28％)。C12H12N5O3的LCMS(M+H)+：m/z＝274.0。
本发明其它实施例化合物列于下表1。
表1
Figure S2006800243261D00921
Figure S2006800243261D00931
Figure S2006800243261D00941
Figure S2006800243261D00951
Figure S2006800243261D00961
Figure S2006800243261D00971
Figure S2006800243261D00981
Figure S2006800243261D00991
Figure S2006800243261D01011
Figure S2006800243261D01021
Figure S2006800243261D01031
Figure S2006800243261D01041
Figure S2006800243261D01051
Figure S2006800243261D01061
Figure S2006800243261D01071
Figure S2006800243261D01081
Figure S2006800243261D01091
Figure S2006800243261D01101
Figure S2006800243261D01111
Figure S2006800243261D01121
Figure S2006800243261D01131
Figure S2006800243261D01141
Figure S2006800243261D01151
Figure S2006800243261D01161
Figure S2006800243261D01171
Figure S2006800243261D01191
Figure S2006800243261D01201
Figure S2006800243261D01211
Figure S2006800243261D01221
Figure S2006800243261D01231
Figure S2006800243261D01241
Figure S2006800243261D01251
Figure S2006800243261D01261
Figure S2006800243261D01281
*([M-Boc+H]+H)+
实施例A
人吲哚胺(idoleamine)2，3-双加氧酶(IDO)测定
将人的具有N-末端His标记的吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)在大肠杆菌(E.coli)中表达，纯化至同质。在IDO催化下，色氨酸吲哚核的吡咯环被氧化断裂，得到N’-甲酰基犬尿氨酸。按文献所述，在室温下，在20mM抗坏血酸盐、5μM亚甲蓝和0.2mg/mL过氧化氢酶的50mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)的存在下，用95nM IDO和2mM D-Trp进行测定。当在321nm处的吸光率增大时，由于形成N’-甲酰基犬尿酸，持续记录初始反应速度。参见：Sono，M.Taniguchi，T.Watanabe，Y.and Hayaishi，O.(1980)J.Biol.Chem.255，1339-1345。将IC50小于约100μM的本发明化合物视为活性化合物。
实施例B
按基于HeLa细胞的吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)/犬尿酸测定法测定抑制剂活性
HeLa细胞(#CCL-2)得自American Type Tissue Culture Collection(ATCC，Manassas，VA)，按惯例将它们保存在含2mM L-谷氨酰胺和调至含1.5g/L碳酸氢钠、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠和10％胎牛血清的Earle′s BSS的极限必需培养基(eagle)(均得自Invitrogen)中。在37℃下，将细胞保存在提供5％CO2的潮湿培养箱中。如下进行测定：按5×103/孔密度，将HeLa细胞接种在96孔培养板中，使生长过夜。第二天，将IFN-γ(50ng/mL终浓度)和系列稀释浓度的化合物(总体积200μL培养基)加入细胞中。温育48小时后，将140μL上清液/孔移至新的96孔板中。将10μL 6.1N三氯乙酸(#T0699，Sigma)加入各孔并混匀，在50℃下温育30min，使吲哚胺2，3-双加氧酶产生的N-甲酰基犬尿酸水解为犬尿酸。然后在2500rpm速度下，将反应混合物离心10min，除去沉淀。将100μL上清液/孔移至另一96孔板中，与100μl 2％(w/v)对二甲基氨基苯甲醛(#15647-7，Sigma-Aldrich)的乙酸溶液混合。在480nm处，用SPECTRAmax 250微量板读出器(Molecular Devices)测量犬尿酸产生的黄色。用L-犬尿酸(#K8625，Sigma)作标准。用100μL培养基制备标准液(240、120、60、30、15、7.5、3.75、1.87μM)，并将它们与等体积的2％(w/v)对二甲基氨基苯甲醛混合。测定各种浓度下的抑制百分率，得到一式两份测定结果的平均值。用非线性回归分析数据，得到IC50值(PrismGraphpad)。参见：Takikawa O，et al.(1988)，Mechanism of interferon-gamma action.Characterization of indoleamine 2，3-dioxygenase incultured human cells induced by interferon-γand evalution of the enzyme-mediated tryptophan degradation in its anticellular activity(干扰素γ的作用机制，在培养的通过干扰素γ诱导的人细胞中表征吲哚胺2，3-双加氧酶，评价酶介导的色氨酸降解对其抗细胞活性的影响)。J.Biol.Chem.263(4)：2041-8。将IC50小于约100μM的本发明化合物视为活性化合物。
实施例C
测定IDO抑制剂对被表达IDO的树突细胞抑制的T细胞增殖的作用
通过白细胞移动(leukophoresis)，由人周围单核细胞收集单核细胞。然后按将1×106细胞/孔密度，将单核细胞接种在96孔板中，使用补充10％胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基(均得自Invitrogen)。在37℃下培养过夜后，板上保留贴壁细胞。然后用100ng/ml GM-CSF(#300-03，PeproTech)和250ng/ml IL-4(#200-04，PeproTech)刺激贴壁单核细胞5-7天，再用得自伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)的5μg/mL LPS(#437650，Sigma)和50ng/mLIFN-γ(#285-IF，R&D Systems)激活2天，诱导树突细胞成熟。
激活树突细胞后，用补充100-200U/mL IL-2(#CYT-209，ProSpec-Tany TechnoGene)和100ng/mL抗CD3抗体(#555336，PharMingen)、T细胞(2-3×105细胞/孔)和系列稀释度的IDO化合物的完全RPMI 1640替换培养基。再培养2天后，通过BrdU掺入测定，按照厂商的说明，用比色细胞增殖ELISA试剂盒(#1647229，RocheMolecular Biochemicals)测量T细胞增殖。在10μM BrdU标记溶液中，将细胞连续培养16-18h。然后，除去标记培养基，将200μL FixDenat/孔加入细胞，在室温下温育30分钟。除去FixDenat溶液，加入100μL/孔抗-BrdU-POD抗体轭合物工作液。使反应在室温下进行90分钟。然后除去抗体轭合物，用200μL/孔洗涤液洗涤细胞三次。最后，加入100μL/孔底物溶液，在显色期间，用微量板读出器(Spectra MaxPLUS，Molecular Devices)得到结果。在不同时间点，记录多个读数，以确保数据在线性范围内。按惯例，数据由包括适当的对照在内的平行实验得到。参见：Terness P，et al.(2002).Inhibition of allogeneic Tcell proliferation by Indoleamine 2，3-dioxygenase-expressing dendriticcells：mediation of suppression by tryptophan metabolites(通过表达树突细胞的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制同种异体T细胞增殖：通过色氨酸代谢物抑制介导).J.Exp.Med.196(4)：447-57；和Hwu P，et al.(2000).Indoleamine 2，3-dioxygenase production by human dendritic cells resultsin the inhibition of T cell proliferation(人树突细胞产生的吲哚胺2，3-双加氧酶导致T细胞增殖抑制).J.Immunol.164(7)：3596-9。将IC50小于约100μM的本发明化合物视为活性化合物。
实施例D
体外IDO抑制剂的抗癌活性试验
可用改良的肿瘤同种异体移植/异种移植方案测试体外抗肿瘤效力。例如，已有文献报道，在免疫活性小鼠中，抑制IDO可对细胞毒化疗产生协同作用(Muller，A.J.et al)。通过使生长在免疫活性同源小鼠中的鼠科动物肿瘤异种移植模型(例如B16和有关变种，CT-26，LLC)中的研究用IDO抑制剂的协同作用与用中和抗CD4抗体处理的同源小鼠出现的作用，或与生长在免疫受损(immune-compromised)小鼠(例如nu/nu)中的相同肿瘤进行对比，表明该协同作用依赖T细胞。
免疫活性小鼠对比免疫受损小鼠中抗癌作用有区别的概念也可用作为单一药物的研究用IDO抑制剂测试。例如，LLC肿瘤在它们的同源宿主品系C57B1/6中生长良好。但是，如果用IDO抑制剂1-MT(与安慰剂对比)处理这些小鼠，肿瘤形成显著延长，提示抑制IDO即抑制生长(Friberg，M.et al)。按照该逻辑，可检验生长在C57B1/6免疫活性小鼠的LLC异种肿瘤模型中IDO抑制的效力，并与IDO抑制剂对生长在裸小鼠或SCID小鼠(或用中和T细胞活性的抗体处理的C57B1/6小鼠)中的LLC肿瘤生长的作用进行对比。由于缓解IDO的肿瘤介导的免疫抑制活性的作用可能不同，取决于不同肿瘤模型的免疫原性潜力，可对癌细胞进行遗传修饰，以增加其免疫原性潜力。例如，在B16.F10细胞中表达GM-CSF可增加它们的免疫原性潜力(Dranoff，G.et al)。同样，在某些肿瘤模型(例如B16.F10)中，可得到表达免疫刺激蛋白例如GM-CSF的[多]克隆，并测试IDO抑制剂对免疫活性和免疫受损小鼠中的这些癌细胞产生的肿瘤的生长抑制作用。
评价IDO抑制剂体内效力的第三个途径是用“预免疫”鼠科动物肿瘤同种移植/异种移植模型。在这些模型中，使免疫活性小鼠对特异性肿瘤抗原或抗原致敏，模拟治疗性抗癌疫苗。这启动了小鼠通过免疫系统介导的抗癌反应，然后在异种移植实验中，用鼠科肿瘤细胞系(具有与用于免疫的那些相似的肿瘤抗原)攻击小鼠。已证明IDO的表达使抗癌反应钝化，并使异种移植物生长更迅速。重要的是，IDO抑制剂1-MT抑制该模型的肿瘤生长(Uyttenhove，C.et al)。该模型尤其有意义，因为IDO活性允许P815肿瘤生长，因此特异性抑制IDO应抑制生长。
最后，可用治疗性免疫评价IDO抑制剂在体内的效果。例如，已用B16-BL6细胞证明，通过静脉注射癌细胞，然后用由癌细胞表达的完全表征的免疫原性肽(例如TRP-2；SVYDFFVWL)处理，可攻击Blk/6小鼠(Ji，et al.J.Immunol，2005，175：1456-63)。重要的是，免疫系统调节物例如抗CTL-4抗体可提高对这种治疗性免疫的反应。可按相似方式-肿瘤肽免疫(用或不用IDO抑制剂)评价IDO抑制剂的效果。通过动物存活(至发病的时间)或通过在设定时间点测量肿瘤转移到肺和/或其它器官，评价效力。
在任何/所有上述模型中，也可以直接和/或间接测量肿瘤反应性免疫细胞的数目和/或活性。测量肿瘤反应性免疫细胞的数目和/或活性的方法是公认的，可用类似于本领域中用于训练的那些方法(CurrentProtocols in Immunology，vol 4，Coligan，J.E.et al；Immunotherapy ofCancer，Human Press，2006，Disis，M.L.和其中的参考文献)操作。理论上，减少IDO的免疫抑制作用可增加肿瘤特异性免疫细胞的数目或反应性。另外，当与其它疗法例如化疗和/或免疫调节剂(例如抗CTLA4抗体)联用时，抑制IDO还可增加肿瘤反应性免疫细胞的数目或反应性。
可用标准肿瘤技术(按Corbett，et al综述)，进行所有同种移植/异种移植实验。可用类似于本领域中用于训练的那些技术(按Sambrook，J，et al综述)克隆和将基因(例如IDO，GM-CSF)导入癌细胞系。参见：Corbett，T.Polin，L.et al.In vivo methods for screening and preclinicaltesting.Cancer Drug Discovery and Development：Anticancer DrugDevelopment Guide：Preclinical Screening，Clinical Trials，and Approval，第2版.Teicher，B.A.和Andrews，P.A.Gumana Press Inc.Totowa，NJ，2004；Dranoff，G.Jaffee，E.et al。接种分泌小鼠粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的辐射的基因工程改造的肿瘤细胞后，刺激有效、特异性和长效抗癌免疫性。Proc.Natl.Acad.Sci，USA.90：3539-3543，1993；Friberg，M.Jennings，R.等，吲哚胺2，3-双加氧酶促进T细胞介导的排斥所致癌细胞逃逸，Int.J.Cancer：101：151-155，2002；Muller，A.J.DuHadaway，J.B.等，抑制吲哚胺2，3-双加氧酶，癌抑制基因Binl的免疫调节性靶标，强化肿瘤化疗，Nat.Med.11：312-319，2005；Sambrook，J，Russel，D.Molecular Cloning：A laboratory Manual(3rdedition).Cold Spring Harbor Laboratory Press.Cold Spring Harbor，NY，USA.2001；和Uyttenhove，C.Pilotte，L.et al.Evidence for a tumoralimmune resistance mechanism based on tryptophan degradation byIndoleamnine 2，3-dioxygenase(基于吲哚胺2，3-双加氧酶所致色氨酸降解的肿瘤免疫耐药机制的证据).Nat.Med.9：1269-1274，2003。
实施例E
在人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)脑炎模型中体内IDO抑制剂的测试
1.细胞分离和病毒感染
可通过逆流离心冲洗HIV-1、2和乙型肝炎血清阴性供血者的白细胞移动包，得到单核细胞和PBL。用含有补充10％热灭活的混合血清、1％谷氨酰胺、50μg/mL庆大霉素、10μg/mL环丙沙星(Sigma)和1000U/mL高纯度重组人巨噬细胞集落刺激因子的Dulbecco’sModififed Eagle’s培养基(DMEM，Sigma-Aldrich)的Teflon瓶，将单核细胞在悬浮液培养基中培养。培养7天后，按0.01感染复数，用HIV-1ADA感染MDM。
2.Hu-PBL-NOD/SCID HIVE小鼠
可购买4周龄雄性NOD/C.B-17 SCID小鼠(Jackson Laboratory)。在无病原体条件下，在无菌微型隔离笼中饲养动物。在PBL移植前3天，给所有动物腹膜内注射大鼠抗CD122(0.25mg/小鼠)，在移植前1天和注射PBL(20×106细胞/小鼠)3天后，注射兔脱唾液-GM1抗体(0.2mg/小鼠)(Wako)两次。PBL重组8天后，颅内注射(i.c)HIV-1ADA-感染的MDM(3×105细胞，10μL)，得到hu-PBL-NOD/SCIDHIVE小鼠。i.c.注射HIV-1感染的MDM后，立即给hu-PBL-NOD/SCIDHIVE小鼠皮下(s.c)移植对照(溶媒)或化合物颗粒(14或28天缓释，Innovative Research)。设计初始实验，以确认在用IDO化合物处理的hu PBL-NOD/SCID HIVE动物中引入病毒特异性CTL。可通过四聚体染色和由脑组织中消除的MDM的神经病理学分析确认这一点。然后设计实验，分析人淋巴细胞重组、体液免疫反应和神经病理性交替(alternations)。在这些实验中，在i.c.注射人MDM后第7天，将动物放血，在第14和21天处死。含EDTA的管收集的血用于流量血细胞计数，而血浆被用于用ELISA(Beckman CoulterTM)检测HIV-1p24。按照厂商的说明(Cambridge Biotech HIV-1 Western blot kit，Calypte Biomedical)，通过蛋白质印迹试验检测HIV-1-特异性抗体。在对照和化合物处理的动物中，检测到相似量的病毒特异性抗体。用3个不同的人自细胞供体，可进行总计3个独立的实验。
3.hu PBL-NOD/SCID HIVE小鼠的外周血和脾的FACS扫描
在i.c.注射人MDM后第1-3周，可对外周血进行双色FACS分析，在第2和3周分析脾细胞。在4℃下，将人CD4、CD8、CD56、CD3、IFN-γ的三氟铬-缀合单克隆Abs(mAbs)(eBioscience)与细胞一起温育30min。为评价细胞免疫反应，与抗人CD8和排除鼠科动物细胞的FITC-缀合的抗小鼠CD45一起进行IFN-γ细胞内染色。为测定Ag特异性CTL，在经植物凝集素/白介素-2(PHA/IL-2)-刺激的脾细胞上进行别藻蓝蛋白-缀合四聚体染色，用于检测HIV-1gag(p17(aa77-85)SLYNTVATL，SL-9)和HIV-1pol[(aa476-485)ILKEPVHGV，IL-9]。按照NIH/National Institute of Allergy andInfections Disease，National Tetramer Core Facilities的建议，将细胞染色。用FACS CaliburTM，用CellQuest软件(Becton DickinsonImmunocytometry System)分析数据。
4.组织病理学和影像分析
在i.c.注射MDM后第14和21天采集脑组织，用4％磷酸盐缓冲多聚甲醛固定，包埋在凡士林中或在-80℃下冷冻备用。将包埋块(block)的冠状截面切开，以鉴定注射部位。对于每只小鼠，由注射人MDM的部位切开30-100个(5μm-厚)系列截面，分析3-7片载玻片(分别为10个截面)。用二甲苯脱去脑组织切片中的凡士林，用梯度乙醇水化。按照基本的间接方案，通过在0.01mol/L柠檬酸缓冲液中加热至95℃，保持30min用于抗原提取(retrieval)，用抗原提取进行免疫组织化学染色。为鉴定小鼠脑中的人细胞，使用mAb：波型蛋白(1∶50，克隆3B4，Dako Corporation)，其用于鉴定全人白细胞。分别用CD68(1∶50稀释度，克隆KP 1)和CD8(1∶50稀释度，克隆144B)抗体，检测人MDM和CD8+淋巴细胞。用mAb：HIV-1 p24(1∶10，克隆Kal-1，均得自Dako)标记病毒感染的细胞。用Iba-1抗体(1∶500，Wako)检测活性鼠科动物小胶质细胞。用得自日本Sapporo，Hokkaido大学医学研究生院中心研究所细胞药理学系(Department of Cell Pharmacology，Central Research Institute，Graduate School of Medicine，HokkaidoUniversity，Sapporo，Japan)的Abs目测检验人IDO(huIDO)表达。用适宜的生物素化次级抗体检测初级抗体，用亲和素-生物素复合物(Vectastain Elite ABC kit，Vector Laboratories)和与葡聚糖聚合物偶合的辣根过氧化物酶(HRP)(En Vision，Dako Corporation)显色。用Mayer′s苏木素对比染色免疫染色截面。掺入用于缺失初级抗体的截面或用作对照的无关IgG同位型。按照盲法方式，安排两名独立的观察员，对每只小鼠的每个截面中的CD8+淋巴细胞、CD68+MDM和HIV-1p24+细胞计数。用Nikon Eclipse 800显微镜(Nikon Instruments Inc)进行光镜显微检查。按照前述，通过计算机辅助影像分析(Image-ProPlus，Media Cybernetics)对Ibal进行半定量分析(免疫染色占据的面积百分比)。
5.统计分析
可用具有用于比较的Student t检验和ANOVA的Prism(GraphPad)分析数据。将P值＜0.05视为有显著性。
6.参考文献
Poluektova LY，Munn DH，Persidsky Y，and Gendelman HE(2002).Generation of cytotoxic T cells against virus-infected human brainmacrophages in a murine model of HIV-1 encephalitis(在鼠科动物HIV-1脑膜炎模型中，得到抗病毒感染的人脑巨噬细胞的细胞毒T细胞).J.Immunol.168(8)：3941-9。
除本文中所述那些外，通过前述说明书，本发明的各种修改对本领域技术人员而言将是显而易见的。此类修改也应在所附权利要求书的范围内。本发明中引用的各参考文献包括所有专利、专利申请和出版物均通过引用全文结合到本文中。

Claims (37)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐形式或前药，其中：
环A是被1、2、3、4或5个R6任选取代的碳环基或杂环基；
W、X1、X2、Y1和Y2独立选自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v和(CRaRb)uC(＝NRd)NRc(CRaRb)v；
R1是H、C(O)R7、C(O)NR8aR8b、C(O)OR8、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；
R2是H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R3a、R4a和R5a独立选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R3b、R4b和R5b独立选自H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
或R2和-(R3a)a-(W)b-R3b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy3、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1或S(O)2NRg1Rh1；
或-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b和-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy4、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R6为卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe2、SRe2、C(O)Rf2、C(O)NRg2Rh2、C(O)ORe2、OC(O)Rf2、OC(O)NRg2Rh2、NRg2Rh2、NRg2C(O)Rf2、NRg2C(O)ORe2、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rf2、S(O)NRg2Rh2、S(O)2Rf2或S(O)2NRg2Rh2；
R7和R8独立选自H、C1-8烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立选自卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基；
R8a和R8b独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4独立选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，各自被1、2、3、4或5个取代基任选取代，所述取代基独立选自卤代、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORe3、SRe3、C(O)Rf3、C(O)NRg3Rh3、C(O)ORe3、OC(O)Rf3、OC(O)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(O)Rh3、NRg3C(O)ORe3、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rf3、S(O)NRg3Rh3、S(O)2Rf3和S(O)2NRg3Rh3；
Ra和Rb独立选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe4、SRe4、C(O)Rf4、C(O)NRg4Rh4、C(O)ORe4、OC(O)Rf4、OC(O)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(O)Rh4、NRg4C(O)ORe4、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rf4、S(O)NRg4Rh4、S(O)2Rf4和S(O)2NRg4Rh4；
Rc是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Rd是H、ORd1、CN或NO2；
Rd1是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Re1、Re2、Re3和Re4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基；
Rf1、Rf2、Rf3和Rf4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rg1、Rg2、Rg3和Rg4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
Rh1、Rh2、Rh3和Rh4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
或Rg1和Rh1与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg2和Rh2与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg3和Rh3与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg4和Rh4与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
Ri是H、CN或NO2；
a为0或1；
b为0或1；
m为0或1；
n为0或1；
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
s为0或1；
t为1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5或6；且
v为0、1、2、3、4、5或6；
前提条件是：
a)如果环A是
Figure S2006800243261C00051
R2是H；
-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b是H；且
-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b是H；
则-(R3a)a-(W)-R3b不是：
i)苯基、4-碘苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲氧基苯基或2-二甲基氨基-5-硝基苯基；
ii)-CH2CH2NRxRy，其中Rx和Ry各自独立是H、乙基、被氨基任选取代的-C(O)-二唑，或具有至少一个硝基取代基的苯基；或
iii)C1-3烷基、-C(O)-(C1-4卤代烷基)、萘基或苄基；
b)如果环A是具有至少两个甲基取代基的苯基；
-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b是H；且
-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b是H；
则-(R3a)a-(W)-R3b不是未取代的苯基；和
c)如果环A是具有至少一个硝基取代基的苯基；
-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b是H；且
-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b是H；
则-(R3a)a-(W)-R3b不是被C1-4烷基取代的吡唑基。
2.权利要求1的化合物，其中环A是被1、2、3、4或5个R6任选取代的杂环基。
3.权利要求1的化合物，其中环A是被1、2、3、4或5个R6任选取代的5元或6元杂环基。
4.权利要求1的化合物，其中环A是被1、2、3、4或5个R6任选取代的5元杂环基。
5.权利要求1的化合物，其中环A是含至少一个成环N原子的5元杂环基，且环A被1、2、3、4或5个R6任选取代。
6.权利要求1的化合物，其中环A是含至少一个成环O原子的5元杂环基，且环A被1、2、3、4或5个R6任选取代。
7.权利要求1的化合物，其中环A是含至少一个成环O原子和至少一个成环N原子的5元杂环基，且环A被1、2、3、4或5个R6任选取代。
8.权利要求1的化合物，其中环A是
9.权利要求1的化合物，其中环A是
Figure S2006800243261C00062
10.权利要求1的化合物，其中R1是H、C(O)R7、C(O)NR8aR8b或C(O)OR8。
11.权利要求1的化合物，其中R1是H。
12.权利要求1的化合物，其中R2是H。
13.权利要求1的化合物，其中a和b均为0。
14.权利要求1的化合物，其中R3b是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
15.权利要求1的化合物，其中R3b是芳基或杂芳基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
16.权利要求1的化合物，其中R3b是被1、2、3、4或5个取代基任选取代的苯基，所述取代基选自卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
17.权利要求1的化合物，其中r和s均为0。
18.权利要求1的化合物，其中q、r和s均为0。
19.权利要求1的化合物，其中Y1是(CRaRb)t或(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v。
20.权利要求1的化合物，其中R4b是H。
21.权利要求1的化合物，其中n和p均为0。
22.权利要求1的化合物，其中X1是(CRaRb)t、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v或(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v。
23.权利要求1的化合物，其中R5b是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRe1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
24.权利要求1的化合物，其中R4b是H和R5b是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
25.权利要求1的化合物，其中-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b是H，且-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b是H。
26.具有式II的权利要求1的化合物：
Figure S2006800243261C00081
或其药学上可接受的盐形式或前药，其中：
X1是(CRaRb)t或(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v；
R3a是C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R3b是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R5b是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
Cy1和Cy2独立选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORe3、SRe3、C(O)Rf3、C(O)NRg3Rh3、C(O)ORe3、OC(O)Rf3、OC(O)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(O)Rh3、NRg3C(O)ORe3、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rf3、S(O)NRg3Rh3、S(O)2Rf3和S(O)2NRg3Rh3；
Ra和Rb独立选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe4、SRe4、C(O)Rf4、C(O)NRg4Rh4、C(O)ORe4、OC(O)Rf4、OC(O)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(O)Rh4、NRg4C(O)ORe4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rf4、S(O)NRg4Rh4、S(O)2Rf4和S(O)2NRg4Rh4；
Re1、Re3和Re4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基；
Rf1、Rf3和Rf4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rg1、Rg3和Rg4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
Rh1、Rh3和Rh4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
或Rg1和Rh1与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg3和Rh3与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg4和Rh4与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
Ri是H、CN或NO2；
a为0或1；
m为0或1；
t为1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5或6；且
v为0、1、2、3、4、5或6；
前提条件是：
a)如果-(X1)m-R5b是H；则-(R3a)a-R3b不是：
i)苯基、4-碘苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲氧基苯基或2-二甲基氨基-5-硝基苯基；
ii)-CH2CH2NRxRy，其中Rx和Ry各自独立是H、乙基；被氨基任选取代的-C(O)-二唑，或被至少一个硝基取代基任选取代的苯基；或
iii)C1-3烷基、-C(O)-(C1-4卤代烷基)、萘基或苄基。
27.权利要求26的化合物，其中R3a是C1-8烷基。
28.权利要求26的化合物，其中R3b是芳基杂芳基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
29.权利要求26的化合物，其中R5b是H、芳基或杂芳基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1。
30.一种式I化合物：
Figure S2006800243261C00121
或其药学上可接受的盐形式或前药，其中：
环A是被1、2、3、4或5个R6任选取代的5元碳环或杂环；
W、X1、X2、Y1和Y2独立选自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v和(CRaRb)uC(＝NRd)NRc(CRaRb)v；
R1是H、C(O)R7、C(O)NR8aR8b、C(O)OR8、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；
R2是H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R3a、R4a和R5a独立选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R3b是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R4b是H；
R5b是C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
或R2和-(R3a)a-(W)b-R3b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy3、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
或-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b和-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy4、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R6是卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe2、SRe2、C(O)Rf2、C(O)NRg2Rh2、C(O)ORe2、OC(O)Rf2、OC(O)NRg2Rh2、NRg2Rh2、NRg2C(O)Rf2、NRg2C(O)ORe2、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rf2、S(O)NRg2Rh2、S(O)2Rf2或S(O)2NRg2Rh2；
R7和R8独立选自H、C1-8烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，各自被独立选自以下的一个和多个取代基任选取代：卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基；
R8a和R8b独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4独立选自芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORe3、SRe3、C(O)Rf3、C(O)NRg3Rh3、C(O)ORe3、OC(O)Rf3、OC(O)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(O)Rh3、NRg3C(O)ORe3、S(O)Rf3、S(O)NRg3Rh3、S(O)2Rf3和S(O)2NRg3Rh3；
Ra和Rb独立选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe4、SRe4、C(O)Rf4、C(O)NRg4Rh4、C(O)ORe4、OC(O)Rf4、OC(O)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(O)Rh4、NRg4C(O)ORe4、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rf4、S(O)NRg4Rh4、S(O)2Rf4和S(O)2NRg4Rh4；
Rc是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Rd是H、ORd1、CN或NO2；
Rd1是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Re1、Re2、Re3和Re4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；
Rf1、Rf2、Rf3和Rf4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；
Rg1、Rg2、Rg3和Rg4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Rh1、Rh2、Rh3和Rh4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
或Rg1和Rh1与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg2和Rh2与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg3和Rh3与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg4和Rh4与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
Ri是H、CN或NO2；
a为0或1；
b为0或1；
m为0或1；
n为0或1；
p为0或1；
q为0；
r为0；
s为0；
t为1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5或6；且
v为0、1、2、3、4、5或6。
31.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
1)4-氨基-N-(3-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
2)4-氨基-N′-羟基-N-苯基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
3)4-氨基-N-(2-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
4)4-氨基-N-(3-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
5)4-氨基-N-(4-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
6)4-氨基-N-(4-溴苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
7)4-氨基-N′-羟基-N-(2-甲基苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
8)4-氨基-N′-羟基-N-(3-甲基苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
9)4-氨基-N′-羟基-N-(4-甲基苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
10)4-氨基-N′-羟基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
11)4-氨基-N′-羟基-N-(2-甲氧基苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
12)4-氨基-N′-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
13)4-氨基-N′-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
14)4-氨基-N-[3-(苄氧基)苯基]-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
15)N-(3-乙酰基苯基)-4-氨基-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
16)4-氨基-N-(3-氰基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
17)4-氨基-N-(3，4-二氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
18)4-氨基-N-(4-溴-3-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
19)4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
20)4-氨基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
21)4-氨基-N-(3，4-二甲基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
22)4-氨基-N-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
23)4-氨基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
24)4-氨基-N-苄基-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
25)4-氨基-N-(2-氟苄基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
26)4-氨基-N-(2-氯苄基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
27)4-氨基-N-(3-氯苄基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
28)4-氨基-N-(4-氯苄基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
29)4-氨基-N′-羟基-N-[3-(三氟甲基)苄基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
30)4-氨基-N′-羟基-N-(2-甲氧基苄基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
31)4-氨基-N′-羟基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
32)4-氨基-N′-羟基-N-(2-苯乙基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
33)4-氨基-N′-羟基-N-1H-吲哚-5-基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
34)4-氨基-N-丁基-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
35)N-{4-[[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-苯基乙酰胺；
36)N-{4-[[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺；
37)N-{4-[(苄基氨基)(羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺；
38)N-苄基-4-(苄基氨基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
39)4-[(苯胺基羰基)氨基]-N-(3-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
40)4-[二(苯胺基羰基)氨基]-N-(3-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
41){4-[({4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基)羰基]苄基}氨基甲酸叔丁酯；
42)4-(氨基甲基)-N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺；
43)4-{[(苄基氨基)羰基]氨基}-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
44)4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-噻二唑-3-甲脒；
45)4-氨基-N-(6-氯吡啶-2-基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
46)4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基异噻唑-3-甲脒；
47)4-氨基-N-(2，5-二氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
48)N-{4-[(E，，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}吗啉-4-甲酰胺；
49)N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(甲基氨基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
50)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}哌啶-4-甲酰胺；
51)4-{4-[({4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基)羰基]苄基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
52)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺；
53)1-苯甲酰基-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}哌啶-4-甲酰胺；
54)N(4)-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-N(1)-苯基哌啶-1，4-二甲酰胺；
55)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1-乙基哌啶-4-甲酰胺；
56)4-[(苯甲酰基氨基)甲基]-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺；
57)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(2-氰基苯氧基)乙酰胺；
58)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-苯基哌啶-4-甲酰胺；
59)N-(3-溴-4-氟苯基)-4-({4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苄基}氨基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
60)N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-{[4-(吗啉-4-基甲基)苄基]氨基}-1，2，5-二唑-3-甲脒；
61)N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-({4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苄基}氨基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
62)N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
63)N-(3-氰基-4-氟苯基)-N′-羟基-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
64)4-[(3-氰基苄基)氨基]-N-(3-氰基-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
65)N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-[(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
66)N′-(乙酰氧基)-4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
67)4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-(丙酰氧基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
68)4-氨基-N′-{[(苄基氨基)羰基]氧基}-N-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
69)N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-吗啉-4-基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
70)4-氨基-N′-羟基-N-[3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
71)N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}环戊烷甲酰胺；
72)N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}烟酰胺；
73)N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}异烟酰胺；
74)N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
75)N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
76)N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-甲氧基苯甲酰胺；
77)2-氯-N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺；
78)3-氯-N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺；
79)4-氯-N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺；
80)N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3，3-二甲基丁酰胺；
81)4-氨基-N-(3-溴苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
82)4-氨基-N-(3-溴-4-甲基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
83)4-氨基-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
84)4-氨基-N-(3，5--二甲基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
85)4-氨基-N′-羟基-N-(2-甲基苄基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
86)4-氨基-N′-羟基-N-(3-甲基苄基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
87)4-氨基-N′-羟基-N-(4-甲基苄基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
88)4-氨基-N′-羟基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
89)4-氨基-N′-羟基-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
90)4-氨基-N-(3-乙基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
91)4-氨基-N-(3，4-二氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
92)4-氨基-N-(3，5-二氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
93)4-氨基-N-联苯-3-基-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
94)4-氨基-N-(2-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
95)4-氨基-N-(3-氯-4-甲基苄基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
96)4-氨基-N-(4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
97)4-氨基-N-(2，3-二甲基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
98)N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-碘苯甲酰胺；
99)4-氨基-N-(4-氯-3-甲基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
100)4-氨基-N′-羟基-N-[3-(甲硫基)苯基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
101)4-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
102)4-氨基-N-(3-氟-2-甲基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
103)4-氨基-N′-羟基-N-(3-乙烯基苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
104)4-氨基-N-(3-乙炔基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
105)4-氨基-N-(4-氟-3-甲基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
106)4-氨基-N′-羟基-N-(3-碘苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
107)4-氨基-N′-羟基-N-(3-异丙基苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
108)4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
109)4-氨基-N′-羟基-N-(4-苯基丁基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
110)4-氨基-N′-羟基-N-[3-(1，3-唑-5-基)苯基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
111)N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-氰基苯甲酰胺；
112)4-氨基-N′-羟基-N-[1-苯基乙基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
113)4-氨基-N′-羟基-N-1-萘基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
114)4-氨基-N′-羟基-N-2-萘基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
115)4-氨基-N-(3-氯-2-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
116)N-{4-[(E，Z)-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}(羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}烟酰胺；
117)N-{4-[(E，Z)-{[4氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}(羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}异烟酰胺；
118)4-氨基-N-(3-环丙基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
119)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺；
120)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}烟酰胺；
121)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}异烟酰胺；
122)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-氰基苯甲酰胺；
123)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-氰基苯甲酰胺；
124)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-萘甲酰胺；
125)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1-萘甲酰胺；
126)1-乙酰基-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}哌啶-4-甲酰胺；
127)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-糠酰胺；
128)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}噻吩-2-甲酰胺；
129)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
130)4-(乙酰基氨基)-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺
131){4-[({4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基)羰基]苄基}氨基甲酸叔丁酯
132)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
133)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
134)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；
135)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}噻吩-3-甲酰胺；
136)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1H-咪唑-2-甲酰胺；
137)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺；
138)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺；
139)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2，1-苯并异唑-3-甲酰胺；
140)4-(氨基甲基)-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺；
141)N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-({[(2-苯基乙基)氨基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
142)N-(3-溴-4-氟苯基)-4-{[(环戊基氨基)羰基]氨基}-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
143)N-(3-溴-4-氟苯基)-4-({[(3-氰基苯基)氨基]羰基}氨基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
144)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
145)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-甲氧基乙酰胺；
146)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}环戊烷甲酰胺；
147)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}丁酰胺；
148)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-甲基丙酰胺；
149)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}丙酰胺；
150)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}环己烷甲酰胺；
151)4-氨基-N-(2，3-二氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
152)4-氨基-N-(3-氯苯基)-N′-羟基-N-甲基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
153)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
154)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-苯氧基乙酰胺；
155)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}环丁烷甲酰胺；156)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-甲基丁酰胺；
157)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-吡啶-3-基丙酰胺；
158)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}喹啉-6-甲酰胺；
159)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺；
160)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(4-溴苯氧基)乙酰胺；
161)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺；
162)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(4-叔丁基苯氧基)乙酰胺；
163)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(3-氯苯氧基)乙酰胺；
164)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；
165)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(2-萘氧基)乙酰胺；
166)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(2，3-二氯苯氧基)乙酰胺；
167)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；
168)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(2-氯苯氧基)乙酰胺；
169)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(3-甲氧基苯氧基)乙酰胺；
170)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺；
171)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酰胺；
172){4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基甲酸苄酯；
173)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}乙酰胺；
174)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}哌啶-1-甲酰胺；
175)N-(3-溴-4-氟苯基)-4-({[(3-氰基苯基)(甲基)氨基]羰基}氨基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
176)4-氨基-N′-羟基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
177)4-({[苄基(甲基)氨基]羰基}氨基)-N-(3-溴-4-氟苯基)N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
178)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-苯基乙酰胺；
179)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；
180)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
181)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺；
182)4-氨基-N-(2，4-二氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
183)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-氰基苯甲酰胺；
184)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-(3-溴苯基)丙酰胺；
185)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-(4-溴苯基)丙酰胺；
186)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-(4-氯苯基)丙酰胺；
187)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-(3-氯苯基)丙酰胺；
188)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-(2-氟苯基)丙酰胺；
189)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-(3-氟苯基)丙酰胺；
190)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-(2-氯苯基)丙酰胺；
191)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-(3-甲基苯基)丙酰胺；
192)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；
193)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-(4-氟苯基)丙酰胺；
194)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺；
195)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺；
196)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺；
197)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-(4-甲基苯基)丙酰胺；
198)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
199)3-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}丙酰胺；
200)3-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}丙酰胺；
201)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-甲基-3-苯基丙酰胺；
202)2-苄基-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3，3-二-甲基丁酰胺；
203)4-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
204)4-氨基-N-(5-氯-2-甲基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
205)4-氨基-N-(5-氯-2-硝基苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
206)4-氨基-N-(5-氯-2-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
207)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺；
208)1-苄基-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
209)2-(苄氧基)-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}乙酰胺；
210)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1-(4-氯苯基)环戊烷甲酰胺；
211)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-苯氧基苯甲酰胺；
212)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2，4，6-三氯苯甲酰胺；
213)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
214)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
215)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；
216)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
217)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-甲氧基苯甲酰胺；
218)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3，4-二-甲氧基苯甲酰胺；
219)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(2-硝基苯氧基)乙酰胺；
220)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-氯烟酰胺三氟乙酸盐；
221)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}联苯-4-甲酰胺；
222)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(2，6-二-氯苄基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
223)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2，6-二-甲氧基苯甲酰胺；
224)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-硝基苯甲酰胺；
225)5-溴-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}烟酰胺；
226)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3，3-二甲基丁酰胺；
227)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺；
228)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-苯基丁酰胺；
229)4-氨基-N-(2-溴-5-氯苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
230)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺；
231)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺；232)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯甲酰胺；
233)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1-(苯基乙酰基)哌啶-4-甲酰胺；
234)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1-(甲磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；
235)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-吡啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
236)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-硝基苯甲酰胺；
237)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-硝基苯甲酰胺；
238)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1-异丙基哌啶-4-甲酰胺；
239)4-{4-[({4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
240)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
241)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
242)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
243)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(4-氰基苯氧基)乙酰胺；
244)3-[({4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
245)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-3-(3-硝基苯基)丙酰胺；
246)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(3-硝基苯氧基)乙酰胺；
247)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(4-硝基苯氧基)乙酰胺；
248)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}哌啶-3-甲酰胺；
249)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-甲基-2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
250)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基-)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
251)2-氨基-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
252)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-甲基-2-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
253)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
254)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
255)1-乙酰基-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}吡咯烷-2-甲酰胺；
256)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
257)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
258)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
259)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；
260)4-[(乙酰基氨基)甲基]-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}苯甲酰胺；
261}N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-甲基哌啶-4-甲酰胺；
262)1-乙酰基-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}哌啶-3-甲酰胺；
263)1-乙酰基-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-甲基哌啶-4-甲酰胺；
264)1-乙酰基-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-苯基哌啶-4-甲酰胺；
265)4-(苄基氨基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
266)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-1-乙基哌啶-3-甲酰胺；
267)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺；
268)4-乙酰基-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}哌嗪-1-甲酰胺；
269)N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羟基亚氨基)甲基]-1，2，5-二唑-3-基}-2-(1-乙基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
270)4-氨基-N-(3-氰基-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
271)N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-[(1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
272)N-(3-溴-4-氟苯基)-4-[(4-氰基苄基)氨基]-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
273)4-氨基-N-(3-氯-5-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
274)4-氨基-N-[3-(二氟甲基)苯基]-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
275)N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-1，2，5-二唑-3-甲脒；
276)N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-{[4-(哌嗪-1-基甲基)苄基]氨基}-1，2，5-二唑-3-甲脒；
277)N-(3-溴-4-氟苯基)-4-({4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氨基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
278)4-氨基-N′-羟基-N-(3-羟基苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
279)4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-(异丁酰氧基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
280)4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-[(3-甲基丁酰基)氧基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
281)4-氨基-N′-(苯甲酰氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
282)4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
283)4-氨基-N-[3-(氰基甲基)苯基]-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
284)4-氨基-N-(3-氰基-2-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
285)4-氨基-N′-羟基-N-[3-(甲氧基甲基)苯基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
286)4-氨基-N′-羟基-N-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；
287)4-氨基-N′-羟基-N-(2-甲基-1，3-苯并唑-4-基)-1，2，5-二唑-3-甲脒；
288)4-苯胺基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒；
289)N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，2，5-二唑-3-甲脒；和
290)N-(3-溴-4-氟苯基)-4-[(3-氰基苄基)氨基]-N′-羟基-1，2，5-二唑-3-甲脒，
或其药学上可接受的盐。
32.一种组合物，所述组合物含有式I化合物：
Figure S2006800243261C00331
或其药学上可接受的盐形式或前药，其中：
环A是被1、2、3、4或5个R6任选取代的碳环基或杂环基；
W、X1、X2、Y1和Y2独立选自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u 、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v和(CRaRb)uC(＝NRd)NRc(CRaRb)v；
R1是H、C(O)R7、C(O)NR8aR8b、C(O)OR8、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；
R2是H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R3a、R4a和R5a独立选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R3b、R4b和R5b独立选自H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
或R2和-(R3a)a-(W)b-R3b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy3、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
或-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b和-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy4、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R6为卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe2、SRe2、C(O)Rf2、C(O)NRg2Rh2、C(O)ORe2、OC(O)Rf2、OC(O)NRg2Rh2、NRg2Rh2、NRg2C(O)Rf2、NRg2C(O)ORe2、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rf2、S(O)NRg2Rh2、S(O)2Rf2或S(O)2NRg2Rh2；
R7和R8独立选自H、C1-8烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，各自被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基；
R8a和R8b独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4独立选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORe3、SRe3、C(O)Rf3、C(O)NRg3Rh3、C(O)ORe3、OC(O)Rf3、OC(O)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(O)Rh3、NRg3C(O)ORe3、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rf3、S(O)NRg3Rh3、S(O)2Rf3和S(O)2NRg3Rh3；
Ra和Rb独立选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe4、SRe4、C(O)Rf4、C(O)NRg4Rh4、C(O)ORe4、OC(O)Rf4、OC(O)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(O)Rh4、NRg4C(O)ORe4、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rf4、S(O)NRg4Rh4、S(O)2Rf4和S(O)2NRg4Rh4；
Rc是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Rd是H、ORd1、CN或NO2；
Rd1是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Re1、Re2、Re3和Re4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基；
Rf1、Rf2、Rf3和Rf4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rg1、Rg2、Rg3和Rg4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
Rh1、Rh2、Rh3和Rh4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
或Rg1和Rh1与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg2和Rh2与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg3和Rh3与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg4和Ra4与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
Ri是H、CN或NO2；
a为0或1；
b为0或1；
m为0或1；
n为0或1；
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
s为0或1；
t为1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5或6；且
v为0、1、2、3、4、5或6；
和药学上可接受的载体。
33.一种调节吲哚胺2，3-双加氧酶活性的方法，所述方法包括使所述吲哚胺2，3-双加氧酶与式I化合物或其药学上可接受的盐形式或前药接触：
Figure S2006800243261C00371
其中：
环A是被1、2、3、4或5个R6任选取代的碳环基或杂环基；
W、X1、X2、Y1和Y2独立选自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v和(CRaRb)uC(＝NRd)NRc(CRaRb)v；
R1是H、C(O)R7、C(O)NR8aR8b、C(O)OR8、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；
R2是H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R3a、R4a和R5a独立选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R3b、R4b和R5b独立选自H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
或R2和-(R3a)a-(W)b-R3b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy3、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
或-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b和-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy4、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R6为卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe2、SRe2、C(O)Rf2、C(O)NRg2Rh2、C(O)ORe2、OC(O)Rf2、OC(O)NRg2Rh2、NRg2Rh2、NRg2C(O)Rf2、NRg2C(O)ORe2、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rf2、S(O)NRg2Rh2、S(O)2Rf2或S(O)2NRg2Rh2；
R7和R8独立选自H、C1-8烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，各自被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基；
R8a和R8b独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4独立选自芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORe3、SRe3、C(O)Rf3、C(O)NRg3Rh3、C(O)ORe3、OC(O)Rf3、OC(O)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(O)Rh3、NRg3C(O)ORe3、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rf3、S(O)NRg3Rh3、S(O)2Rf3和S(O)2NRg3Rh3；
Ra和Rb独立选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe4、SRe4、C(O)Rf4、C(O)NRg4Rh4、C(O)ORe4、OC(O)Rf4、OC(O)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(O)Rh4、NRg4C(O)ORe4、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rf4、S(O)NRg4Rh4、S(O)2Rf4和S(O)2NRg4Rh4；
Rc是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Rd是H、ORd1、CN或NO2；
Rd1是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Re1、Re2、Re3和Re4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；
Rf1、Rf2、Rf3和Rf4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；
Rg1、Rg2、Rg2和Rg4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Rh1、Rh2、Rh3和Rh4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
或Rg1和Rh1与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg2和Rh2与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg3和Rh3与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg4和Rh4与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
Ri是H、CN或NO2；
a为0或1；
b为0或1；
m为0或1；
n为0或1；
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
s为0或1；
t为1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5或6；且
v为0、1、2、3、4、5或6。
34.权利要求33的方法，其中所述调节为抑制。
35.一种抑制患者的免疫抑制的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐形式或前药：
其中：
环A是被1、2、3、4或5个R6任选取代的碳环基或杂环基；
W、X1、X2、Y1和Y2独立选自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v和(CRaRb)uC(＝NRd)NRc(CRaRb)v；
R1是H、C(O)R7、C(O)NR8aR8b、C(O)OR8、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；
R2是H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R3a、R4a和R5a独立选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R3b、R4b和R5b独立选自H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
或R2和-(R3a)a-(W)b-R3b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy3、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
或-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b和-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy4、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R6为卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe2、SRe2、C(O)Rf2、C(O)NRg2Rh2、C(O)ORe2、OC(O)Rf2、OC(O)NRg2Rh2、NRg2Rh2、NRg2C(O)Rf2、NRg2C(O)ORe2、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rf2、S(O)NRg2Rh2、S(O)2Rf2或S(O)2NRg2Rh2；
R7和R8独立选自H、C1-8烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，各自被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基；
R8a和R8b独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4独立选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORe3、SRe3、C(O)Rf3、C(O)NRg3Rh3、C(O)ORe3、OC(O)Rf3、OC(O)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(O)Rh3、NRg3C(O)ORe3、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rf3、S(O)NRg3Rh3、S(O)2Rf3和S(O)2NRg3Rh3；
Ra和Rb独立选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe4、SRe4、C(O)Rf4、C(O)NRg4Rh4、C(O)ORe4、OC(O)Rf4、OC(O)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(O)Rh4、NRg4C(O)ORe4、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rf4、S(O)NRg4Rh4、S(O)2Rf4和S(O)2NRg4Rh4；
Rc是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Rd是H、ORd1、CN或NO2；
Rd1是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Re1、Re2、Re3和Re4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基；
Rf1、Rf2、Rf3和Rf4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rg1、Rg2、Rg3和Rg4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
Rh1、Rh2、Rh3和Rh4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
或Rg1和Rh1与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg2和Rh2与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg3和Rh3与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg4和Rh4与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
Ri是H、CN或NO2；
a为0或1；
b为0或1；
m为0或1；
n为0或1；
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
s为0或1；
t为1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5或6；且
v为0、1、2、3、4、5或6。
36.一种治疗患者的癌症、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐形式或前药：
其中：
环A是被1、2、3、4或5个R6任选取代的碳环基或杂环基；
W、X1、X2、Y1和Y2独立选自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v和(CRaRb)uC(＝NRd)NRc(CRaRb)v；
R1是H、C(O)R7、C(O)NR8aR8b、C(O)OR8、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；
R2是H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R3a、R4a和R5a独立选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R3b、R4b和R5b独立选自H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
或R2和-(R3a)a-(W)b-R3b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy3、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
或-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b和-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Cy4、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；
R6为卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe2、SRe2、C(O)Rf2、C(O)NRg2Rh2、C(O)ORe2、OC(O)Rf2、OC(O)NRg2Rh2、NRg2Rh2、NRg2C(O)Rf2、NRg2C(O)ORe2、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rf2、S(O)NRg2Rh2、S(O)2Rf2或S(O)2NRg2Rh2；
R7和R8独立选自H、C1-8烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，各自被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
R8a和R8b独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4独立选自芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORe3、SRe3、C(O)Rf3、C(O)NRg3Rh3、C(O)ORe3、OC(O)Rf3、OC(O)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(O)Rh3、NRg3C(O)ORe3、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rf3、S(O)NRg3Rh3、S(O)2Rf3和S(O)2NRg3Rh3；
Ra和Rb独立选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO2、ORe4、SRe4、C(O)Rf4、C(O)NRg4Rh4、C(O)ORe4、OC(O)Rf4、OC(O)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(O)Rh4、NRg4C(O)ORe4、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rf4、S(O)NRg4Rh4、S(O)2Rf4和S(O)2NRg4Rh4；
Rc是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Rd是H、ORd1、CN或NO2；
Rd1是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
Re1、Re2、Re3和Re4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基；
Rf1、Rf2、Rf3和Rf4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rg1、Rg2、Rg3和Rg4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
Rh1、Rh2、Rh3和Rh4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
或Rg1和Rh1与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg2和Rh2与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg3和Rh3与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
或Rg4和Rh4与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
a为0或1；
b为0或1；
m为0或1；
n为0或1；
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
s为0或1；
t为1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5或6；且
v为0、1、2、3、4、5或6。
37.权利要求36的方法，所述方法还包括给予抗病毒药物、化疗药物、免疫抑制剂、放疗、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂。
CNA2006800243261A 2005-05-10 2006-05-09 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂及其用法 Pending CN101212967A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67950705P 2005-05-10 2005-05-10
US60/679,507 2005-05-10

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210562826.8A Division CN103130735B (zh) 2005-05-10 2006-05-09 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂及其用法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101212967A true CN101212967A (zh) 2008-07-02

Family

ID=37396891

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800243261A Pending CN101212967A (zh) 2005-05-10 2006-05-09 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂及其用法
CN201210562826.8A Active CN103130735B (zh) 2005-05-10 2006-05-09 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂及其用法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210562826.8A Active CN103130735B (zh) 2005-05-10 2006-05-09 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂及其用法

Country Status (32)

Country Link
US (6) US8034953B2 (zh)
EP (3) EP1879573B1 (zh)
JP (2) JP4990270B2 (zh)
KR (2) KR101562549B1 (zh)
CN (2) CN101212967A (zh)
AR (1) AR054271A1 (zh)
AU (1) AU2006244068B9 (zh)
BR (2) BRPI0608604B8 (zh)
CA (1) CA2606783C (zh)
CR (1) CR9485A (zh)
CY (2) CY1113989T1 (zh)
DK (2) DK1879573T3 (zh)
EA (1) EA026785B1 (zh)
ES (2) ES2401482T3 (zh)
GE (1) GEP20217221B (zh)
HR (2) HRP20130220T1 (zh)
HU (1) HUE029214T2 (zh)
IL (2) IL186957A (zh)
ME (1) ME02461B (zh)
MX (1) MX2007013977A (zh)
MY (1) MY153424A (zh)
NO (2) NO340487B1 (zh)
NZ (1) NZ562919A (zh)
PL (2) PL1879573T3 (zh)
PT (2) PT2559690T (zh)
RS (2) RS54876B1 (zh)
SG (3) SG10201809390QA (zh)
SI (2) SI2559690T1 (zh)
TW (1) TWI377060B (zh)
UA (1) UA99897C2 (zh)
WO (1) WO2006122150A1 (zh)
ZA (1) ZA200709698B (zh)

Cited By (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102639517A (zh) * 2009-09-25 2012-08-15 拜尔农作物科学股份公司 N-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯甲酰胺及其作为除草剂的用途
CN104042611A (zh) * 2008-07-08 2014-09-17 因塞特公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂的1,2,5-噁二唑
WO2016041489A1 (zh) * 2014-09-15 2016-03-24 中国科学院上海有机化学研究所 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
CN105646389A (zh) * 2016-01-28 2016-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途
CN105899498A (zh) * 2013-11-08 2016-08-24 因赛特控股公司 用于合成吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂的方法
CN106565696A (zh) * 2015-10-09 2017-04-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106866648A (zh) * 2017-01-03 2017-06-20 中国药科大学 邻苯二甲酰亚胺类吲哚胺‑2,3‑双加氧酶1抑制剂及其用途
CN106866571A (zh) * 2017-01-20 2017-06-20 中国药科大学 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
CN106883193A (zh) * 2015-12-15 2017-06-23 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN106883194A (zh) * 2015-12-16 2017-06-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106883224A (zh) * 2017-01-03 2017-06-23 中国药科大学 苯并含氮杂环类吲哚胺‑2,3‑双加氧酶1抑制剂及其用途
CN106967004A (zh) * 2017-03-29 2017-07-21 中国药科大学 含脲基的ido1和ido2双重抑制剂、其制法及其医药用途
WO2017152857A1 (zh) * 2016-03-09 2017-09-14 中国科学院上海有机化学研究所 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
WO2017181849A1 (zh) * 2016-04-20 2017-10-26 江苏豪森药业集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN107304191A (zh) * 2016-04-20 2017-10-31 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3‑双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN107709338A (zh) * 2015-07-02 2018-02-16 葛兰素史克知识产权开发有限公司 吲哚胺2,3‑双加氧酶的抑制剂
CN107954999A (zh) * 2016-10-17 2018-04-24 上海医药集团股份有限公司 含噁二唑环化合物、制备方法、中间体、组合物及应用
CN107987031A (zh) * 2017-12-01 2018-05-04 华东理工大学 一种靶向吲哚胺-2,3-双加氧酶1氮芥类抑制剂及其制备方法和应用
CN108003111A (zh) * 2017-12-14 2018-05-08 华东理工大学 一种hdac1和ido1双靶点抑制剂及其制备方法和应用
WO2018184392A1 (zh) * 2017-04-05 2018-10-11 南京华威医药科技集团有限公司 一种含有肼基的吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
WO2018196747A1 (zh) * 2017-04-24 2018-11-01 南京药捷安康生物科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与应用
CN108794423A (zh) * 2017-04-27 2018-11-13 鲁南制药集团股份有限公司 亚氨脲衍生物
CN108863976A (zh) * 2017-09-11 2018-11-23 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作ido调节剂的化合物及其应用
WO2018227886A1 (zh) * 2017-06-14 2018-12-20 南京华威医药科技集团有限公司 新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
WO2019011170A1 (zh) * 2017-07-14 2019-01-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109348714A (zh) * 2016-05-04 2019-02-15 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
CN109422739A (zh) * 2017-09-01 2019-03-05 南京药捷安康生物科技有限公司 氘代的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其应用
WO2019085808A1 (zh) * 2017-11-06 2019-05-09 中国药科大学 一种含三氮唑的ido抑制剂、其制备方法及其医药用途
WO2019120237A1 (zh) * 2017-12-20 2019-06-27 成都海创药业有限公司 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN110054622A (zh) * 2018-01-18 2019-07-26 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111138425A (zh) * 2020-01-06 2020-05-12 中国药科大学 三氮唑类衍生物及其制备方法与用途
CN111689952A (zh) * 2019-03-14 2020-09-22 复旦大学 含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN111909107A (zh) * 2019-05-10 2020-11-10 中国药科大学 Ido/hdac双重抑制剂及其药物组合物和应用
CN112062732A (zh) * 2019-06-10 2020-12-11 鲁南制药集团股份有限公司 一种ido抑制剂及其组合物、制备方法和用途
CN113105366A (zh) * 2021-03-04 2021-07-13 中国药科大学 一类含苯基羟肟结构衍生物及其制法与用途

Families Citing this family (227)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0307077A2 (pt) * 2002-01-22 2017-06-20 Biomatera Inc método para secar polímeros biodegradáveis
DE602006001511D1 (de) * 2005-02-04 2008-07-31 Ctg Pharma S R L Neue 4-aminochinolinderivate als antimalariamittel
EP2322553A3 (en) 2005-02-14 2011-11-16 Wyeth LLC Interleukin-17F antibodies and other IL-17F signaling antagonists and uses therefor
RS54876B1 (sr) * 2005-05-10 2016-10-31 Incyte Holdings Corp Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih
GB0512091D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Novartis Ag Organic compounds
DE102005053947A1 (de) * 2005-11-11 2007-05-16 Univ Ernst Moritz Arndt Neue Arzneimittel
ES2540561T3 (es) 2005-12-20 2015-07-10 Incyte Corporation N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa
WO2007095050A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-23 Incyte Corporation N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CA2661017A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2008036652A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
JP5319532B2 (ja) * 2006-09-19 2013-10-16 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
KR20090053923A (ko) 2006-09-22 2009-05-28 노파르티스 아게 헤테로시클릭 유기 화합물
US20080182882A1 (en) * 2006-11-08 2008-07-31 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP2121671A1 (en) 2006-12-20 2009-11-25 Novartis AG 2-substituted 5-membered heterocycles as scd inhibitors
WO2008115804A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 Lankenau Institute For Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use thereof
US20090170842A1 (en) 2007-11-14 2009-07-02 University Of Kansas Brca1-based breast or ovarian cancer prevention agents and methods of use
EP2227233B1 (en) * 2007-11-30 2013-02-13 Newlink Genetics Ido inhibitors
US20090253706A1 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Muller Alexander J Methods and Compositions for the Treatment of Rheumatoid Arthritis and Other Inflammatory Diseases
ES2657963T3 (es) 2008-04-17 2018-03-07 Io Biotech Aps Inmunoterapia basada en indolamina 2,3-dioxigenasa
JP2012041325A (ja) * 2010-08-23 2012-03-01 Bayer Cropscience Ag オキサジアゾリノン誘導体およびその有害生物の防除用途
PL2654758T3 (pl) 2010-12-22 2017-10-31 Idogen Ab Kompozycja zawierająca co najmniej dwa związki, która indukuje 2,3-dioksygenazę indolaminy (IDO) do leczenia zaburzenia autoimmunologicznego lub immunologicznego odrzucenia narządów
NO2694640T3 (zh) 2011-04-15 2018-03-17
AU2012338879A1 (en) 2011-11-16 2014-06-05 Basf Se Substituted 1,2,5-oxadiazole compounds and their use as herbicides II
KR20140107280A (ko) * 2011-11-18 2014-09-04 바스프 에스이 치환된 1,2,5-옥사디아졸 화합물 및 이의 제초제 ｉｉｉ 로서의 용도
KR101229365B1 (ko) * 2012-07-02 2013-02-18 대한민국 〔ｚ〕­ｎ­〔３­〔２，４­디플루오로페닐아미노〕­１­〔４­나이트로페닐〕­３­옥소프로프­１­엔­２­일〕­２­메톡시벤즈아마이드를 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
EP2911669B1 (en) 2012-10-26 2024-04-10 The University of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
CN105377812B (zh) 2013-06-21 2018-09-18 组合化学工业株式会社 2-氨基-2-肟基-n-烷氧基亚氨代乙酰基氰化物的制备方法及其制备中间体
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
RU2536041C1 (ru) * 2013-10-11 2014-12-20 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) 3,3'-бис(фтординитрометил-onn-азокси)-4,4'-дифуразаниловый эфир и способ его получения
CN103570727B (zh) 2013-11-12 2015-08-19 复旦大学 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
AU2014369982B2 (en) 2013-12-24 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
CN106535884A (zh) * 2014-06-06 2017-03-22 弗雷克萨斯生物科学公司 免疫调节剂
PT3151921T (pt) 2014-06-06 2019-11-21 Bristol Myers Squibb Co Anticorpos contra recetor do fator de necrose tumoral induzido por glicocorticoide e utilizações dos mesmos
KR20250007032A (ko) * 2014-08-13 2025-01-13 오클랜드 유니서비시즈 리미티드 트립토판 디옥시게나제 (ido1 및 tdo)의 억제제 및 치료에서 이들의 용도
GB201414730D0 (en) 2014-08-19 2014-10-01 Tpp Global Dev Ltd Pharmaceutical compound
US10183082B2 (en) * 2014-09-09 2019-01-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. PET probes of radiofluorinated carboximidamides for IDO-targeted imaging
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
MX2017005462A (es) 2014-11-05 2017-07-28 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunorreguladores.
UY36404A (es) 2014-11-21 2016-06-01 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware ANTICUERPOS MONOCLONALES (Ab) COMO DETECTORES DE CD73 E INHIBIDORES DE SU ACTIVIDAD ENZIMÁTICA, Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN
US10525035B2 (en) 2014-12-18 2020-01-07 Lankenau Institute For Medical Research Methods and compositions for the treatment of retinopathy and other ocular diseases
TW201630907A (zh) 2014-12-22 2016-09-01 必治妥美雅史谷比公司 ＴＧＦβＲ拮抗劑
US10189902B2 (en) 2014-12-23 2019-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to TIGIT
WO2016127052A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy
ES2789331T3 (es) 2015-03-02 2020-10-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de TGF-beta
EA201792186A1 (ru) 2015-04-03 2018-03-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы индоламин-2,3-диоксигеназы и способы их применения
WO2016162505A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 F-Star Biotechnology Limited Her2 binding agent therapies
PL3283527T3 (pl) 2015-04-13 2021-06-14 Five Prime Therapeutics, Inc. Leczenie skojarzone nowotworów
US10899764B2 (en) 2015-04-21 2021-01-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Imidazo isoindole derivative, preparation method therefor and medical use thereof
US10683290B2 (en) 2015-05-11 2020-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
WO2016183115A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Bristol-Myers Squibb Company 5h-pyrido[3,2-b]indole compounds as anticancer agents
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
IL293135A (en) 2015-05-13 2022-07-01 Agenus Inc Composition comprising at least two different complexes of a purified stress protein bound to an antigenic peptide
WO2016196228A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against ox40 and uses thereof
UY36757A (es) 2015-06-29 2016-12-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Anticuerpos monoclonales murinos contra cd40 con actividad agonista mejorada
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
EP3322444A4 (en) 2015-07-14 2019-06-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. THERAPEUTIC FOR A TUMOR WITH AN IDO INHIBITOR IN COMBINATION WITH AN ANTIBODY
US10682390B2 (en) 2015-07-16 2020-06-16 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions and methods for treating cancer
AU2016298471C1 (en) 2015-07-24 2020-03-05 Newlink Genetics Corporation Salts and prodrugs of 1-methyl-D-tryptophan
KR20180034548A (ko) 2015-07-28 2018-04-04 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tgf 베타 수용체 길항제
JP2018525415A (ja) 2015-08-25 2018-09-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｔｇｆベータ受容体アンタゴニスト
EP3371208B8 (en) 2015-11-02 2024-10-23 Five Prime Therapeutics, Inc. Cd80 extracellular domain polypeptides and their use in cancer treatment
JP2019500893A (ja) 2015-11-03 2019-01-17 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｐｄ−１及びｔｉｍ−３に特異的に結合する抗体及びそれらの使用
JP2018532756A (ja) 2015-11-04 2018-11-08 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを阻害するための医薬組成物と方法、及びその適応
AU2016356780A1 (en) 2015-11-19 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) and uses thereof
AU2016359609B2 (en) 2015-11-23 2023-12-07 Five Prime Therapeutics, Inc. FGFR2 inhibitors alone or in combination with immune stimulating agents in cancer treatment
RU2020113165A (ru) 2015-12-03 2020-06-09 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Циклические пуриновые динуклеотиды в качестве модуляторов sting
CN108602829A (zh) 2015-12-15 2018-09-28 百时美施贵宝公司 Cxcr4受体拮抗剂
WO2017106062A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
US9624185B1 (en) * 2016-01-20 2017-04-18 Yong Xu Method for preparing IDO inhibitor epacadostat
AU2017215424A1 (en) 2016-02-02 2018-08-09 Emcure Pharmaceuticals Limited Derivatives of pyrroloimidazole or analogues thereof which are useful for the treatment of inter alia cancer
CN107033097B (zh) * 2016-02-04 2022-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3416725A1 (en) * 2016-02-19 2018-12-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of obesity
TW201736373A (zh) * 2016-02-19 2017-10-16 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd 作為免疫調節劑的三並環化合物
WO2017149469A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Emcure Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds useful as ido and/or tdo modulators
CA3016187A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-cd73 antibodies
IL295649B2 (en) 2016-04-07 2025-12-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
WO2017175156A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
EP3445783A2 (en) 2016-04-18 2019-02-27 Celldex Therapeutics, Inc. Agonistic antibodies that bind human cd40 and uses thereof
JP2019516682A (ja) 2016-05-04 2019-06-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法
EP3452451A4 (en) 2016-05-04 2019-11-13 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2017192840A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
KR20190004743A (ko) * 2016-05-04 2019-01-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
JOP20170131B1 (ar) * 2016-06-10 2021-08-17 Lilly Co Eli مركبات 1-تيترا هيدروبيرانييل كاربونيل -2،3-ديهيدرو -1 h- اندول لعلاج السرطان
BR112019000431A2 (pt) 2016-07-14 2019-07-09 Bristol-Myers Squibb Company anticorpos contra tim3 e usos dos mesmos
EP3487503A1 (en) 2016-07-20 2019-05-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as perk inhibitors
US20190292179A1 (en) 2016-07-21 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2018024208A1 (zh) * 2016-08-02 2018-02-08 南京明德新药研发股份有限公司 Ido1抑制剂及其制备方法和应用
WO2018039430A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Radiofluorinated carboximidamides as ido targeting pet tracer for cancer imaging
WO2018039518A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2018044663A1 (en) * 2016-08-29 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted n'-hydroxycarbamimidoyl-1,2,5-oxadiazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
EP4268838A3 (en) 2016-09-19 2023-12-27 University Of South Florida Method of targeting oncolytic viruses to tumors
WO2018054365A1 (en) 2016-09-24 2018-03-29 Beigene, Ltd. NOVEL 5 or 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-a] PYRIDINES AS SELECTIVE INHIBITORS OF INDOLEAMINE AND/OR TRYPTOPHANE 2, 3-DIOXYGENASES
UY37466A (es) 2016-11-03 2018-01-31 Phenex Discovery Verwaltungs Gmbh N-hidroxiamidinheterociclos sustituidos como moduladores de la indolamina 2,3-dioxigenasa
EP3544965A4 (en) 2016-11-28 2020-05-20 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenase
US10961239B2 (en) 2017-01-05 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company TGF beta receptor antagonists
CA3047002A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
EP3585774B1 (en) * 2017-02-24 2021-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted sulfoximine compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
KR20190133171A (ko) * 2017-03-29 2019-12-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (ido) 억제제로서의 신규 치환된 n'-히드록시카르밤이미도일-1,2,5-옥사디아졸 화합물
US20200031944A1 (en) 2017-03-31 2020-01-30 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
CN110831600B (zh) 2017-04-21 2023-10-17 医肯纳肿瘤学公司 吲哚ahr抑制剂和其用途
EP3628070B1 (en) 2017-04-28 2021-09-08 Five Prime Therapeutics, Inc. Cd80 extracellular domain polypeptides for use in increasing central memory t cells
US11066392B2 (en) 2017-05-12 2021-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN109111438B (zh) * 2017-06-26 2021-11-02 正大天晴药业集团股份有限公司 用于ido抑制剂的脒类化合物
US11236049B2 (en) 2017-06-30 2022-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Amorphous and crystalline forms of IDO inhibitors
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
ES2932354T3 (es) 2017-07-28 2023-01-18 Bristol Myers Squibb Co Dinucleótidos cíclicos como agentes anticáncer
BR112020003116A2 (pt) 2017-08-17 2020-08-04 Ikena Oncology, Inc. inibidores de ahr e usos dos mesmos
ES2904317T3 (es) 2017-08-31 2022-04-04 Bristol Myers Squibb Co Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos
EP3675877A1 (en) 2017-08-31 2020-07-08 Multimmune GmbH Hsp70 based combination therapy
KR102651946B1 (ko) 2017-08-31 2024-03-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드
US11667663B2 (en) 2017-08-31 2023-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
EP4176876A1 (en) 2017-09-14 2023-05-10 Lankenau Institute for Medical Research Methods and compositions for the treatment of cancer
JP7291130B2 (ja) 2017-10-05 2023-06-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド インターフェロン遺伝子の刺激物質（ｓｔｉｎｇ）の調節物質
EP3692033A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv
EP3694502B1 (en) * 2017-10-09 2023-08-02 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted cyclobutylbenzene compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
US11111232B2 (en) 2017-10-09 2021-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclobutylpyridine and cyclobutylpyrimidine compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
US11649212B2 (en) 2017-10-09 2023-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2019074824A1 (en) 2017-10-09 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019075090A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Tilos Therapeutics, Inc. ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
KR102885797B1 (ko) 2017-10-10 2025-11-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드
WO2019079261A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS
CN109678813A (zh) * 2017-10-18 2019-04-26 中国科学院上海有机化学研究所 吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂盐及其制备方法
KR20200074214A (ko) 2017-11-01 2020-06-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암을 치료하는데 사용하기 위한 면역자극 효능작용 항체
ES2925450T3 (es) 2017-11-06 2022-10-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de isofuranona útiles como inhibidores de HPK1
US20200352931A1 (en) 2017-12-12 2020-11-12 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Oxalamides as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP3732198A1 (en) 2017-12-27 2020-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd40 antibodies and uses thereof
US11813280B2 (en) 2018-01-05 2023-11-14 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Reducing beta-catenin and IDO expression to potentiate immunotherapy
WO2019136112A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN111886255B (zh) 2018-01-12 2025-04-04 百时美施贵宝公司 抗tim3抗体及其用途
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
CN108586378B (zh) 2018-01-22 2020-06-19 南京华威医药科技集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法和用途
CN110092750B (zh) 2018-01-29 2023-07-21 北京诺诚健华医药科技有限公司 五氟硫烷基取代的酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
US10519187B2 (en) 2018-02-13 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
CN110156674A (zh) * 2018-02-13 2019-08-23 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物
JP7250808B2 (ja) 2018-03-08 2023-04-03 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド
TW201945393A (zh) 2018-03-21 2019-12-01 美商戊瑞治療有限公司 在酸性pH結合至VISTA之抗體
CA3093407A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against mica and/or micb and uses thereof
US20210122757A1 (en) 2018-03-29 2021-04-29 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Spirocyclic compounds as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP2021521182A (ja) 2018-04-12 2021-08-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃｄ７３アンタゴニストとｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１軸アンタゴニストの組み合わせ治療
US20190314324A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 The University Of Chicago Combination of micheliolide derivatives or nanoparticles with ionizing radiation and checkpoint inhibitors for cancer therapy
CA3096546A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and use thereof
WO2019206800A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Spirocyclic compounds as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2019213340A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as mer-axl inhibitors
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
CN110526898A (zh) 2018-05-25 2019-12-03 北京诺诚健华医药科技有限公司 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
GB201809050D0 (en) 2018-06-01 2018-07-18 E Therapeutics Plc Modulators of tryptophan catabolism
SI3814348T1 (sl) 2018-06-27 2023-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituirane naftiridinonske spojine, uporabne kot aktivatorji t celic
HRP20230627T1 (hr) 2018-06-27 2023-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Spojevi naftiridinona korisni kao aktivatori t ćelija
SG11202100096XA (en) 2018-07-09 2021-02-25 Five Prime Therapeutics Inc Antibodies binding to ilt4
CN121203021A (zh) 2018-07-11 2025-12-26 戊瑞治疗有限公司 在酸性pH下结合至VISTA的抗体
EP3823604A4 (en) 2018-07-17 2022-03-16 Board of Regents, The University of Texas System COMPOUNDS AS INHIBITORS OF INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE AND/OR TRYPTOPHANE DIOXYGENASE
US12145927B2 (en) 2018-07-23 2024-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020023355A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10959986B2 (en) 2018-08-29 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11253525B2 (en) 2018-08-29 2022-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020076969A2 (en) 2018-10-10 2020-04-16 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants and uses thereof
AU2019380307B2 (en) 2018-11-16 2026-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Anti-NKG2A antibodies and uses thereof
AR117200A1 (es) * 2018-11-30 2021-07-21 Syngenta Participations Ag Derivados de tiazol microbiocidas
WO2020231713A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
WO2020231766A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
CN111943906B (zh) * 2019-05-14 2023-12-15 中国医学科学院药物研究所 脒类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
EP3969438A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
JP2022533194A (ja) 2019-05-16 2022-07-21 スティングセラ インコーポレイテッド ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン酢酸誘導体および使用方法
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US20220306630A1 (en) 2019-08-06 2022-09-29 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
AU2020350689A1 (en) 2019-09-19 2022-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to VISTA at acidic pH
JP7629459B2 (ja) 2019-11-19 2025-02-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｈｅｌｉｏｓタンパク質の阻害剤として有用な化合物
CN115151306A (zh) 2019-11-26 2022-10-04 百时美施贵宝公司 (r)-n-(4-氯苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐/共晶
FI4065582T3 (fi) 2019-11-26 2025-05-25 Ikena Oncology Inc Polymorfisia karbatsolijohdannaisia ja niiden käyttötapoja
JP7662644B2 (ja) 2019-12-18 2025-04-15 シーティーエックスティー・ピーティーワイ・リミテッド 化合物
IL294269A (en) 2019-12-23 2022-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted quinolinonyl piperazine compounds useful as t cell activators
BR112022012222A2 (pt) 2019-12-23 2022-09-13 Bristol Myers Squibb Co Derivados de piperazina substituídos úteis como ativadores de células t
US12492172B2 (en) 2019-12-23 2025-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Substituted quinazolinyl compounds useful as T cell activators
ES3013568T3 (en) 2019-12-23 2025-04-14 Bristol Myers Squibb Co Substituted heteroaryl compounds useful as t cell activators
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
BR112022013424A2 (pt) 2020-01-06 2022-12-13 Hifibio Hk Ltd Anticorpo anti-tnfr2 e seus usos
WO2021139682A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Hifibio (Hk) Limited Anti-galectin-9 antibody and uses thereof
US11534441B2 (en) 2020-01-15 2022-12-27 Blueprint Medicines Corporation MAP4K1 inhibitors
JP2023516459A (ja) 2020-03-09 2023-04-19 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 増強されたアゴニスト活性を有するｃｄ４０に対する抗体
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
US20230192867A1 (en) 2020-05-15 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
WO2021258010A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime compounds useful as t cell activators
MX2023001707A (es) 2020-08-10 2023-05-04 Shanghai Xunbaihui Biotechnology Co Ltd Composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y cánceres por direccionamiento al miembro 8 de la superfamilia de inmunoglobulinas.
EP4228764A1 (en) 2020-10-14 2023-08-23 Five Prime Therapeutics, Inc. Anti-c-c chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use thereof
CA3202330A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Anthony Casarez Compounds useful as t cell activators
WO2022169921A1 (en) 2021-02-04 2022-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran compounds as sting agonists
JP2024506339A (ja) 2021-02-12 2024-02-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二環式テトラヒドロアゼピン誘導体
JP2024510176A (ja) 2021-03-08 2024-03-06 ブループリント メディシンズ コーポレイション Ｍａｐ４ｋ１阻害剤
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
EP4314068A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
JP2024515545A (ja) 2021-04-05 2024-04-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー がん治療のためのピリジニル置換オキソイソインドリン化合物
FI4320112T3 (fi) 2021-04-06 2025-07-25 Bristol Myers Squibb Co Pyridinyylisubstituoituja oksoisoindoliiniyhdisteitä
MX2024000751A (es) 2021-07-14 2024-03-25 Blueprint Medicines Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de map4k1.
WO2023288264A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 Blueprint Medicines Corporation Map4k1 inhibitors
WO2023122772A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023122778A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Pyridazinone derivatives useful as t cell activators
WO2023122777A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
EP4472963A1 (en) 2022-02-01 2024-12-11 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
KR20250046309A (ko) 2022-08-08 2025-04-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 테트라졸릴 화합물
JP2025528157A (ja) 2022-08-09 2025-08-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔ細胞活性化剤として有用な第三アミン置換二環式化合物
PE20250876A1 (es) 2022-08-11 2025-03-28 Hoffmann La Roche Derivados biciclicos de tetrahidrotiazepina
CR20250042A (es) 2022-08-11 2025-03-25 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidrotiazepina bicíclicos
EP4568746A1 (en) 2022-08-11 2025-06-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
EP4568960A1 (en) 2022-08-11 2025-06-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024137865A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
WO2024233900A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Blueprint Medicines Corporation Gsk3a inhibitors and methods of use thereof
CN121487946A (zh) 2023-06-07 2026-02-06 百时美施贵宝公司 螺环取代的氧代异吲哚啉基哌啶-2,6-二酮化合物
AU2024314878A1 (en) 2023-06-23 2026-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compound as anticancer agent
WO2025030002A2 (en) 2023-08-02 2025-02-06 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
WO2025064197A1 (en) 2023-09-02 2025-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azetidinyl oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compounds
WO2025096490A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096494A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096489A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096488A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096505A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096487A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
TW202535865A (zh) 2023-10-31 2025-09-16 美商必治妥美雅史谷比公司 泛素特異性加工蛋白酶1 (usp1) 化合物
WO2025226767A1 (en) 2024-04-24 2025-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 3-(5-(6-aminopyridin-2-yl)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione compounds for use in the treatment of cancer
CN118908989B (zh) * 2024-10-10 2024-12-17 江苏长泰药业股份有限公司 一种用于预防肺结节恶性转化的丙酮酸盐衍生物纳米雾化剂及其制备方法

Family Cites Families (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3236855A (en) 1964-01-17 1966-02-22 Merck & Co Inc Certain n-phenyl(thiazole-hydroxamidine) compounds and their preparation
US3354174A (en) 1964-02-19 1967-11-21 Sterling Drug Inc 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines
DE1453353A1 (de) 1964-02-20 1970-01-15 Nottmeyer Maschf Heinrich Maschine zum Einpressen von Duebeln in eine vorgebohrte Platte oder dergleichen Werkstueck
US3286855A (en) 1965-06-01 1966-11-22 Standard Trailer Company Crane extension and resulting crane assembly
US3553228A (en) * 1967-09-26 1971-01-05 Colgate Palmolive Co 3-substituted-4h(1)benzopyrano(3,4-d) isoxazoles
DE2040628A1 (de) 1970-08-17 1972-02-24 Fahlberg List Veb Neue herbizide Mittel
US3948928A (en) * 1972-03-17 1976-04-06 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Substituted-1,2-benzisoxazoles and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
JPS5621033B2 (zh) 1973-09-05 1981-05-16
IE43624B1 (en) * 1975-09-11 1981-04-22 Philagro Sa New derivatives of amidoximes
FR2323683A1 (fr) 1975-09-11 1977-04-08 Philagro Sa Nouveaux derives d'amidoximes, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4323681A (en) * 1980-09-29 1982-04-06 American Home Products Corporation 4-Amino-2-substituted-5-pyrimidinecarboxamidoximes and carbothioamides
US5156840A (en) 1982-03-09 1992-10-20 Cytogen Corporation Amine-containing porphyrin derivatives
JPS58208275A (ja) 1982-05-20 1983-12-03 Lion Corp ５−アミノ−ピラゾ−ル誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
ATE25250T1 (de) 1983-07-22 1987-02-15 Bayer Ag Substituierte furazane.
US4507485A (en) 1984-01-23 1985-03-26 Bristol-Myers Company 3,4-Disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
JPS60193968A (ja) 1984-03-13 1985-10-02 Toyo Jozo Co Ltd シクロペンテン環を有するイミダゾ−ルアミドオキシムおよびその製造法
JPS6259283A (ja) 1985-09-10 1987-03-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン化合物
US5057313A (en) 1986-02-25 1991-10-15 The Center For Molecular Medicine And Immunology Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
JP2696342B2 (ja) 1988-06-27 1998-01-14 日本曹達株式会社 アミジン誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤・農園芸用殺菌剤
ES2051986T3 (es) 1988-07-05 1994-07-01 Akzo Nv Compuestos con actividad broncodilatadora.
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
JPH0420710A (ja) 1990-05-12 1992-01-24 Hitachi Home Tec Ltd ポットバーナの運転制御装置
JPH04297449A (ja) 1991-03-27 1992-10-21 Hokko Chem Ind Co Ltd Ｎ−ヒドロキシベンジルグアニジン誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH05186458A (ja) 1991-04-26 1993-07-27 Japan Tobacco Inc 新規なベンゾピラン誘導体
FR2677019B1 (fr) * 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE69233254T2 (de) 1991-06-14 2004-09-16 Genentech, Inc., South San Francisco Humanisierter Heregulin Antikörper
WO1993011161A1 (en) 1991-11-25 1993-06-10 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP2709677B2 (ja) * 1992-06-19 1998-02-04 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
FR2720396B1 (fr) * 1994-05-27 1996-06-28 Adir Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5731315A (en) 1995-06-07 1998-03-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
AU725609C (en) 1995-08-18 2002-01-03 Morphosys Ag Protein/(poly)peptide libraries
BR9610988A (pt) 1995-10-17 1999-04-06 Astra Pharma Prod Composto uso do mesmo fomulação farmacêutica e processo para produção do composto
WO1997030047A1 (en) * 1996-02-17 1997-08-21 Agrevo Uk Limited Fungicidal 1,2,4-oxadiazoles and analogues
US5955495A (en) 1996-05-03 1999-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Method of treating diseases of the CNS
JPH11171702A (ja) 1997-09-24 1999-06-29 Takeda Chem Ind Ltd 害虫防除方法
WO1999029310A2 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Regulation of t cell-mediated immunity by tryptophan and its analogs
BR9813536A (pt) 1997-12-10 2000-10-10 Dainippon Ink & Chemicals "derivados oxima e produtos quìmicos agrìcolas incluindo os mesmos"
AU3957399A (en) 1998-06-02 1999-12-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Oxadiazoline derivatives and their use as insecticides
CA2339961C (en) 1998-08-11 2009-01-20 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
FR2784678B1 (fr) 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
AU763030B2 (en) 1999-03-03 2003-07-10 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL145772A0 (en) 1999-04-09 2002-07-25 Basf Ag Prodrugs of thrombin inhibitors
DK1188747T3 (da) 1999-05-24 2006-01-23 Mitsubishi Pharma Corp Phenoxypropylaminforbindelser
JP2001158785A (ja) 1999-11-30 2001-06-12 Takeda Chem Ind Ltd 農薬組成物
JP2001158786A (ja) 1999-11-30 2001-06-12 Takeda Chem Ind Ltd 哺乳動物の外部寄生虫防除剤
WO2001051456A2 (en) 2000-01-13 2001-07-19 Tularik Inc. Antibacterial agents
JP2001233861A (ja) 2000-02-22 2001-08-28 Ube Ind Ltd ピラゾールオキシム化合物、その製法及び用途
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2002215608B2 (en) 2000-06-28 2004-12-09 Smithkline Beecham P.L.C. Wet milling process
GB0108102D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
HRP20031017A2 (en) 2001-06-18 2004-04-30 Applied Research Systems Pyrrolidine oxasidiazole- and thiadiazole derivatives
CA2466243A1 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
EP1438059A4 (en) * 2001-10-26 2008-01-23 Angiolab Inc COMPOSITION CONTAINING EXTRACT OF BROWN FROM INDIA PREPARED FOR ANTI-ANGIOGENIC ACTIVITY AND INHIBITOR OF MATRIX METALLOPROTEINASE
PL211461B1 (pl) 2001-10-30 2012-05-31 Dana Farber Cancer Inst Inc Zastosowanie pochodnych staurosporyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym, preparat farmaceutyczny do leczenia białaczek i zestaw farmaceutyczny
PL220952B1 (pl) 2002-01-22 2016-01-29 Warner Lambert Co 2-(Pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ony
CA2476822A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia Italia S.P.A. Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
GB0208224D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
EP1501918A4 (en) 2002-04-12 2006-03-29 Med College Georgia Res Inst ANTIGEN PRESENTING CELL POPULATIONS AND THEIR USE AS REAGENTS TO INCREASE OR REDUCE IMMUNO TOLERANCE
US7109354B2 (en) 2002-05-28 2006-09-19 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
JP4020710B2 (ja) 2002-06-25 2007-12-12 株式会社ミツバ ドアミラーセットプレート
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7015321B2 (en) 2002-10-12 2006-03-21 The Scripps Research Institute Synthesis of non-symmetrical sulfamides using burgess-type reagents
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7355008B2 (en) 2003-01-09 2008-04-08 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
WO2004065416A2 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US20050008625A1 (en) 2003-02-13 2005-01-13 Kalobios, Inc. Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1613308A4 (en) 2003-03-27 2008-02-20 Lankenau Inst Medical Res NEW METHODS OF TREATING CANCER
US7598287B2 (en) 2003-04-01 2009-10-06 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities
CA2528551A1 (en) 2003-06-13 2005-01-13 Biogen Idec Ma Inc. Aglycosyl anti-cd154 (cd40 ligand) antibodies and uses thereof
JP2007512230A (ja) 2003-08-20 2007-05-17 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用な（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−ヘテロ芳香族化合物
EP2502935B1 (en) 2003-08-22 2017-03-29 Biogen MA Inc. Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
DE10348022A1 (de) 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348023A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
CA2567662C (en) 2004-06-10 2012-11-27 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1801108B9 (en) 2004-09-08 2013-11-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Morpholine compounds for the treatment of inflammations
BRPI0517887A (pt) 2004-11-24 2008-10-21 Novartis Ag combinações de inibidores de jaks
WO2006067532A1 (en) 2004-12-24 2006-06-29 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
MX2007013978A (es) 2005-05-09 2008-02-22 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos a muerte programada 1 (pd-1) y metodos para tratamiento de cancer utilizando anticuerpos anti-pd-1 solos o en combinacion con otros inmunoterapeuticos.
RS54876B1 (sr) 2005-05-10 2016-10-31 Incyte Holdings Corp Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih
WO2006133417A1 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Valeant Pharmaceuticals International Phenylamino isothiazole carboxamidines as mek inhibitors
JP2008544818A (ja) 2005-06-30 2008-12-11 アントフロゲネシス コーポレーション 胎盤由来コラーゲンバイオ線維を用いた鼓膜の修復
DE102005060466A1 (de) * 2005-12-17 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
ES2540561T3 (es) 2005-12-20 2015-07-10 Incyte Corporation N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa
WO2007095050A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-23 Incyte Corporation N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP4297449B2 (ja) 2006-05-12 2009-07-15 株式会社サクラクレパス 墨汁
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
JP5319532B2 (ja) 2006-09-19 2013-10-16 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
WO2008036652A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20080119491A1 (en) * 2006-09-19 2008-05-22 Incyte Corporation Amidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20080182882A1 (en) * 2006-11-08 2008-07-31 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP2121621B1 (en) 2006-12-08 2014-05-07 Exelixis Patent Company LLC Lxr and fxr modulators
CL2008000066A1 (es) * 2007-01-12 2008-08-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de (5-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)glicina, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anem
NZ586069A (en) 2007-12-19 2012-05-25 Amgen Inc Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
CA2709784A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
SMT201800206T1 (it) 2008-07-08 2018-05-02 Incyte Holdings Corp 1,2,5-ossadiazoli come inibitori di indoleamina 2,3-diossigenasi
PA8852901A1 (es) 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
CN106967074A (zh) 2010-10-25 2017-07-21 G1治疗公司 Cdk抑制剂
ES2620521T3 (es) 2011-03-23 2017-06-28 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
EP2911669B1 (en) 2012-10-26 2024-04-10 The University of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
WO2015005468A1 (ja) 2013-07-12 2015-01-15 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
KR102370067B1 (ko) 2013-11-08 2022-03-04 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 2,3-디옥시게나제 억제제의 합성 방법
EP3102237B1 (en) 2014-02-04 2020-12-02 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
GEAP202215554A (en) 2015-07-30 2022-06-10 Macrogenics Inc Pd-1-binding molecules and methods of use thereof
JP6955648B2 (ja) 2015-09-01 2021-10-27 ファースト ウェーブ バイオ インコーポレイテッド 異常炎症反応に関連する状態を処置するための方法および組成物
JP2018532756A (ja) 2015-11-04 2018-11-08 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを阻害するための医薬組成物と方法、及びその適応
JP2022543062A (ja) 2019-08-01 2022-10-07 インサイト・コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤の投与レジメン
WO2021222257A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Armata Pharmaceuticals, Inc. Bacteriophage compositions for treating pseudomonas infection

Cited By (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104042611A (zh) * 2008-07-08 2014-09-17 因塞特公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂的1,2,5-噁二唑
CN104042611B (zh) * 2008-07-08 2019-05-14 因塞特控股公司 作为吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑
CN102639517A (zh) * 2009-09-25 2012-08-15 拜尔农作物科学股份公司 N-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯甲酰胺及其作为除草剂的用途
CN102639517B (zh) * 2009-09-25 2016-05-11 拜耳知识产权有限责任公司 N-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯甲酰胺及其作为除草剂的用途
CN105899498A (zh) * 2013-11-08 2016-08-24 因赛特控股公司 用于合成吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂的方法
CN109810104B (zh) * 2013-11-08 2022-05-03 因赛特控股公司 用于合成吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的方法
CN109810104A (zh) * 2013-11-08 2019-05-28 因赛特控股公司 用于合成吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的方法
CN106687450A (zh) * 2014-09-15 2017-05-17 中国科学院上海有机化学研究所 一种吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂及其制备方法
CN106687450B (zh) * 2014-09-15 2019-08-16 中国科学院上海有机化学研究所 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
US11053207B2 (en) 2014-09-15 2021-07-06 Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences Indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor and preparation method therefor
WO2016041489A1 (zh) * 2014-09-15 2016-03-24 中国科学院上海有机化学研究所 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
CN107709338A (zh) * 2015-07-02 2018-02-16 葛兰素史克知识产权开发有限公司 吲哚胺2,3‑双加氧酶的抑制剂
CN106565696A (zh) * 2015-10-09 2017-04-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106565696B (zh) * 2015-10-09 2020-07-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN108884063A (zh) * 2015-12-15 2018-11-23 江苏豪森药业集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN106883193A (zh) * 2015-12-15 2017-06-23 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN106883194A (zh) * 2015-12-16 2017-06-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN105646389A (zh) * 2016-01-28 2016-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途
WO2017129139A1 (zh) * 2016-01-28 2017-08-03 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途
CN105646389B (zh) * 2016-01-28 2019-06-28 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途
CN107176933B (zh) * 2016-03-09 2020-10-09 中国科学院上海有机化学研究所 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
CN107176933A (zh) * 2016-03-09 2017-09-19 中国科学院上海有机化学研究所 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
CN108699014A (zh) * 2016-03-09 2018-10-23 中国科学院上海有机化学研究所 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
WO2017152857A1 (zh) * 2016-03-09 2017-09-14 中国科学院上海有机化学研究所 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
CN107304191B (zh) * 2016-04-20 2023-09-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN107304191A (zh) * 2016-04-20 2017-10-31 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3‑双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
WO2017181849A1 (zh) * 2016-04-20 2017-10-26 江苏豪森药业集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN108966651A (zh) * 2016-04-20 2018-12-07 江苏豪森药业集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN109348714A (zh) * 2016-05-04 2019-02-15 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
WO2018072697A1 (zh) * 2016-10-17 2018-04-26 上海医药集团股份有限公司 含噁二唑环化合物、制备方法、中间体、组合物及应用
CN107954999B (zh) * 2016-10-17 2023-01-24 上海医药集团股份有限公司 含噁二唑环化合物、制备方法、中间体、组合物及应用
CN107954999A (zh) * 2016-10-17 2018-04-24 上海医药集团股份有限公司 含噁二唑环化合物、制备方法、中间体、组合物及应用
CN106883224A (zh) * 2017-01-03 2017-06-23 中国药科大学 苯并含氮杂环类吲哚胺‑2,3‑双加氧酶1抑制剂及其用途
CN106866648A (zh) * 2017-01-03 2017-06-20 中国药科大学 邻苯二甲酰亚胺类吲哚胺‑2,3‑双加氧酶1抑制剂及其用途
CN106866648B (zh) * 2017-01-03 2019-10-22 中国药科大学 邻苯二甲酰亚胺类吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂及其用途
CN106883224B (zh) * 2017-01-03 2019-10-22 中国药科大学 苯并含氮杂环类吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂及其用途
WO2018133716A1 (zh) * 2017-01-20 2018-07-26 中国药科大学 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
GB2572305A (en) * 2017-01-20 2019-09-25 Univ China Pharma Heterocyclic urea compound and pharmaceutical composition and application thereof
CN106866571A (zh) * 2017-01-20 2017-06-20 中国药科大学 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
CN106866571B (zh) * 2017-01-20 2018-06-29 中国药科大学 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
GB2572305B (en) * 2017-01-20 2022-03-30 Univ China Pharma Heterocyclic urea compound, and drug composition and application thereof
CN106967004B (zh) * 2017-03-29 2019-09-17 中国药科大学 含脲基的ido1和ido2双重抑制剂、其制法及其医药用途
CN106967004A (zh) * 2017-03-29 2017-07-21 中国药科大学 含脲基的ido1和ido2双重抑制剂、其制法及其医药用途
WO2018184392A1 (zh) * 2017-04-05 2018-10-11 南京华威医药科技集团有限公司 一种含有肼基的吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
CN108689958B (zh) * 2017-04-05 2021-09-17 南京华威医药科技集团有限公司 一种含有肼基的吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
CN108689958A (zh) * 2017-04-05 2018-10-23 南京华威医药科技开发有限公司 一种含有肼基的吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
WO2018196747A1 (zh) * 2017-04-24 2018-11-01 南京药捷安康生物科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与应用
CN108727361A (zh) * 2017-04-24 2018-11-02 南京药捷安康生物科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与应用
US11046679B2 (en) 2017-04-24 2021-06-29 Nanjing Transthera Biosciences Co. Ltd. Indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor and application
CN108794423B (zh) * 2017-04-27 2022-07-19 鲁南制药集团股份有限公司 亚氨脲衍生物
CN108794423A (zh) * 2017-04-27 2018-11-13 鲁南制药集团股份有限公司 亚氨脲衍生物
CN109081818B (zh) * 2017-06-14 2022-04-22 南京华威医药科技集团有限公司 新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
CN109081818A (zh) * 2017-06-14 2018-12-25 南京华威医药科技开发有限公司 新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
WO2018227886A1 (zh) * 2017-06-14 2018-12-20 南京华威医药科技集团有限公司 新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
WO2019011170A1 (zh) * 2017-07-14 2019-01-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110891942A (zh) * 2017-07-14 2020-03-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109422739B (zh) * 2017-09-01 2022-07-12 药捷安康(南京)科技股份有限公司 氘代的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其应用
CN109422739A (zh) * 2017-09-01 2019-03-05 南京药捷安康生物科技有限公司 氘代的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其应用
CN108863976B (zh) * 2017-09-11 2022-09-16 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作ido调节剂的化合物及其应用
CN108863976A (zh) * 2017-09-11 2018-11-23 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作ido调节剂的化合物及其应用
WO2019085808A1 (zh) * 2017-11-06 2019-05-09 中国药科大学 一种含三氮唑的ido抑制剂、其制备方法及其医药用途
CN107987031A (zh) * 2017-12-01 2018-05-04 华东理工大学 一种靶向吲哚胺-2,3-双加氧酶1氮芥类抑制剂及其制备方法和应用
CN108003111A (zh) * 2017-12-14 2018-05-08 华东理工大学 一种hdac1和ido1双靶点抑制剂及其制备方法和应用
US11447477B2 (en) 2017-12-20 2022-09-20 Hinova Pharmaceuticals Inc. Indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, the preparative method and the use thereof
WO2019120237A1 (zh) * 2017-12-20 2019-06-27 成都海创药业有限公司 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN109942565A (zh) * 2017-12-20 2019-06-28 成都海创药业有限公司 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN110054622B (zh) * 2018-01-18 2021-02-23 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110054622A (zh) * 2018-01-18 2019-07-26 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111689952A (zh) * 2019-03-14 2020-09-22 复旦大学 含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN111909107A (zh) * 2019-05-10 2020-11-10 中国药科大学 Ido/hdac双重抑制剂及其药物组合物和应用
CN111909107B (zh) * 2019-05-10 2023-02-03 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 Ido/hdac双重抑制剂及其药物组合物和应用
CN112062732A (zh) * 2019-06-10 2020-12-11 鲁南制药集团股份有限公司 一种ido抑制剂及其组合物、制备方法和用途
CN112062732B (zh) * 2019-06-10 2023-10-24 鲁南制药集团股份有限公司 一种ido抑制剂及其组合物、制备方法和用途
CN111138425A (zh) * 2020-01-06 2020-05-12 中国药科大学 三氮唑类衍生物及其制备方法与用途
CN113105366B (zh) * 2021-03-04 2022-05-24 中国药科大学 一类含苯基羟肟结构衍生物及其制法与用途
CN113105366A (zh) * 2021-03-04 2021-07-13 中国药科大学 一类含苯基羟肟结构衍生物及其制法与用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN103130735B (zh) 2016-08-03
EP1879573A4 (en) 2009-07-08
DK1879573T3 (da) 2013-02-25
CN103130735A (zh) 2013-06-05
EP1879573B1 (en) 2012-12-19
NZ562919A (en) 2011-04-29
EA200702455A1 (ru) 2008-04-28
ME02461B (me) 2017-02-20
JP5615308B2 (ja) 2014-10-29
SG195607A1 (en) 2013-12-30
KR101562549B1 (ko) 2015-10-23
US20110311479A1 (en) 2011-12-22
ES2578404T3 (es) 2016-07-26
EP2559690A1 (en) 2013-02-20
PL1879573T3 (pl) 2013-05-31
BR122020016659B8 (pt) 2021-07-27
US10208002B2 (en) 2019-02-19
PT1879573E (pt) 2013-03-25
AR054271A1 (es) 2007-06-13
US20180030006A1 (en) 2018-02-01
HRP20130220T1 (hr) 2013-04-30
BR122020016659B1 (pt) 2021-03-16
KR101386494B1 (ko) 2014-04-24
US8372870B2 (en) 2013-02-12
JP2008540548A (ja) 2008-11-20
US20190210985A1 (en) 2019-07-11
IL186957A (en) 2014-04-30
WO2006122150A1 (en) 2006-11-16
US20130123246A1 (en) 2013-05-16
ES2401482T3 (es) 2013-04-22
CY1113989T1 (el) 2016-07-27
CA2606783C (en) 2014-03-25
ZA200709698B (en) 2008-11-26
SI2559690T1 (sl) 2016-06-30
TW200719892A (en) 2007-06-01
US20140377292A1 (en) 2014-12-25
RS54876B1 (sr) 2016-10-31
AU2006244068B9 (en) 2012-10-25
BRPI0608604A2 (pt) 2010-01-26
US8034953B2 (en) 2011-10-11
NO342140B1 (no) 2018-03-26
IL232313A0 (en) 2014-06-30
HK1117392A1 (zh) 2009-01-16
DK2559690T3 (en) 2016-04-25
CR9485A (es) 2008-02-20
CA2606783A1 (en) 2006-11-16
MX2007013977A (es) 2008-02-05
BRPI0608604B1 (pt) 2020-11-17
RS52711B (sr) 2013-08-30
PT2559690T (pt) 2016-07-07
BRPI0608604B8 (pt) 2021-05-25
GEP20217221B (en) 2021-02-10
JP2012140450A (ja) 2012-07-26
EP1879573A1 (en) 2008-01-23
IL232313A (en) 2016-05-31
SG161310A1 (en) 2010-05-27
EA026785B1 (ru) 2017-05-31
SI1879573T1 (sl) 2013-04-30
EP2559690B1 (en) 2016-03-30
JP4990270B2 (ja) 2012-08-01
CY1117681T1 (el) 2017-05-17
AU2006244068B2 (en) 2012-06-14
TWI377060B (en) 2012-11-21
NO20075693L (no) 2008-02-07
HK1182381A1 (zh) 2013-11-29
AU2006244068A1 (en) 2006-11-16
MY153424A (en) 2015-02-13
US11192868B2 (en) 2021-12-07
US20060258719A1 (en) 2006-11-16
KR20130109263A (ko) 2013-10-07
US8846726B2 (en) 2014-09-30
PL2559690T3 (pl) 2016-09-30
NO340487B1 (no) 2017-05-02
HUE029214T2 (en) 2017-02-28
EP3085697A1 (en) 2016-10-26
KR20080005954A (ko) 2008-01-15
SG10201809390QA (en) 2018-11-29
UA99897C2 (en) 2012-10-25
IL186957A0 (en) 2008-02-09
HRP20160537T1 (hr) 2016-06-17
NO20170633A1 (no) 2008-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11192868B2 (en) Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
JP5294874B2 (ja) インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロ環
HK1182381B (zh) 吲哚胺2，3-二氧酶的調節物和使用其的方法
HK1117392B (zh) 吲哚胺2，3-加双氧酶的调节分子以及利用其的方法
ME01506B (me) MODULATORI INDOLAMIN 2,3-DIOKSIGENAZE l POSTUPCI UPOTREBE ISTIH

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20080702