[go: up one dir, main page]

CN111689952A - 含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111689952A
CN111689952A CN201910192933.8A CN201910192933A CN111689952A CN 111689952 A CN111689952 A CN 111689952A CN 201910192933 A CN201910192933 A CN 201910192933A CN 111689952 A CN111689952 A CN 111689952A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
compound
indoleamine
inhibitor containing
dioxygenase inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910192933.8A
Other languages
English (en)
Inventor
鞠佃文
南艳阳
夏志锋
刘唱
董肖椿
赵伟利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fudan University
Original Assignee
Fudan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fudan University filed Critical Fudan University
Priority to CN201910192933.8A priority Critical patent/CN111689952A/zh
Publication of CN111689952A publication Critical patent/CN111689952A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属药物合成领域，涉及通式(Ⅰ)所示含有硫代四元环的1,2,5‑噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐，及其制备方法和在医学上的应用。本发明所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐或其药物组合与抗CTLA‑4抗体、抗PD‑1抗体、抗PD‑L1抗体，抗病毒剂、化疗剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂进行联合用药，调节吲哚胺2,3‑双加氧酶活性，可用于治疗或预防癌症或肿瘤、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病。
Figure DDA0001994909350000011
其中，

Description

含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和 用途
技术领域
本发明属药物合成领域，涉及2,3-双加氧酶抑制剂，具体涉及含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)是1967年Hayaishi小组首次在细胞内发现的一种含有亚铁血红素的单体酶，cDNA编码蛋白由403氨基酸组成，分子量为45kDa，广泛分布于人和其他哺乳动物除肝脏以外的组织中，如肺，小肠和大肠，直肠，脾，肾，胃和脑等，是肝脏以外唯一可催化色氨酸沿犬尿酸途径进行分解代谢的限速酶。在肿瘤患者的细胞中，IDO常作为诱导肿瘤微环境免疫耐受产生重要的生理作用，其介导的色氨酸(Tryptophan,Trp)-犬尿氨酸(Kynurenine,Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸，而IDO作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。
有研究表明，IDO在肿瘤微环境中可以通过下述方式抑制局部T细胞免疫反应：色氨酸耗竭、毒性代谢和诱导调节性T细胞增殖。很多情况是在肿瘤中过渡表达，从而消耗局部的色氨酸，产生大量的犬尿氨酸等代谢产物。事实上，在无色氨酸或犬尿氨酸的培养条件下，T细胞会发生增殖抑制、活性降低甚至凋亡。而T细胞中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，IDO的作用下，能够使色氨酸消耗，从而导致T细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖，也抑制了T细胞的免疫应答。而T细胞一旦停止增殖，可能就不会再被刺激作用，这是IDO在体内免疫作用机制。IDO已被证实与阿尔茨海默病，白内障，癌症等多种人类重大疾病密切相关，因此IDO抑制剂可以用于治疗癌症、阿尔茨海默病等具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病作为重要的药物受到日益广泛的关注。
目前吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的研发均处于早期阶段，包括NewLink公司的Indoximod,NLG-919,Incyte公司的Epacadostat(INCB 024360),以及BMS,Flexus,Iomet,Iteos,Curadev等公司的IDO或TDO抑制剂。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的IDO抑制剂，将对改善我国肿瘤患者的经济负担，提高肿瘤临床治疗效果，具有重要的实践意义。
发明内容
本发明的目的是基于现有技术的现状，提供新的含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂，具体涉及一种含有硫代四元环的1,2,5-噁二唑类化合物的高效的IDO酶抑制剂。
本发明的另一目的是提供所述含有硫代四元环的1,2,5-噁二唑类化合物的制备方法。
本发明抑制剂中，含有硫代四元环的1,2,5-噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式如通式(Ⅰ)所示，
Figure BDA0001994909340000021
其中
Figure BDA0001994909340000022
本发明中，优选的化合物具有下述化合物1、2、3、4的结构：
Figure BDA0001994909340000023
本发明中，以化合物3为例，本发明的化合物的制备过程如下式：
Figure BDA0001994909340000031
式中CDI为N,N′-羰基二咪唑；AC为氨基甲酸胺，DIB为醋酸碘苯。
本发明提供了一种能抑制IDO的化合物的用途，其中，该化合物用于制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物组合。
本发明所述化合物可添加药学上可以接受的载体制成常见的药物制剂，如片剂，胶囊，粉剂，糖浆，液剂，悬浮剂针剂等。本发明所述化合物在临床上的给药方式可以采用口服，注射等方式。
本发明另一方面提供一种调节吲哚胺2,3-双加氧酶活性的方法，所述方法包括治疗有效剂量的前述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐或其药物组合与抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体，抗病毒剂、化疗剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂进行联合用药。
本发明所述药物用于治疗或预防癌症或肿瘤、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病；优选的，其中所述癌症或肿瘤选自肺癌，骨癌、胃癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、直肠癌、结肠癌、肛门区癌、乳腺癌、食管癌等。
具体实施方式
实施例1：合成化合物1，N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(1-氧硫杂环丁烷-3-基)氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
1)合成4-氨基-N′-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒
将丙二睛(0.5mol,32g)加入到已预热到45℃的1.5L水中，搅拌5分钟后,冰浴条件下加入亚硝酸钠(0.55mol,38g)。当温度达到10℃，加入5.5ml 6N盐酸,使温度维持在16℃搅拌15分钟撤去冰浴，16～18℃搅拌1.5h。降温到13℃。取1.5mol,104.2g盐酸羟胺固体溶于适量水，加入等量氢氧化钠中和，一次性加入到上述反应液，温度上升到26℃，当放热反应完全，撤去冰浴，26～27℃搅拌1h,接着缓慢加热到回流2h。回流结束后冷却过夜。后处理：用氢氧化钠水溶液调至中性，冰浴，抽滤干燥得白色固体产物67.9g,收率95％。13C NMR(100MHz,CD3OD):δ156.0,145.9,141.3.MS ESI:m/z＝144.0,[M+H]+
2)合成4-氨基-N′-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒氯
取4-氨基-N′-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(29.5mmol,4.2g)加入到59ml水，30ml醋酸，6N盐酸的混合溶液中，42～45℃搅拌至完全溶解。加入氯化钠(88.5mmol,5.2g),冰浴搅拌,2g亚硝酸钠溶于水中用恒压滴液漏斗缓慢滴加，温度维持在0℃，加料完后冰浴搅拌1.5h后升温到室温搅拌2h。后处理：抽滤，水洗，干燥得产物2.4g,收率50％。13CNMR(100MHz,CD3OD):δ155.8,143.4,129.7.MS ESI:m/z＝162.9,[M+H]+
3)合成4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
取4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3碳杂亚胺酰基氯(20mmol,3.25g)溶于45ml水，加热到60℃，8.4g 3-溴-4-氟苯胺加入到上述溶液中搅拌10min,2.5g碳酸氢钠溶于热水缓慢加入，60℃下搅拌20min。抽滤，水洗，干燥得5.7g产物，收率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,J＝3.1Hz,1H),8.90(s,1H),7.19(t,J＝8.7Hz,1H),7.10(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.77(dd,J＝8.1,4.2Hz,1H),6.28(s,2H).MS ESI:m/z＝317.1,[M+H]+
4)合成3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
取4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(8.45mmol,2.67g)溶于20ml四氢呋喃，将5.34g的N,N′-羰基二咪唑溶于四氢呋喃加入到上述溶液中，加热回流1h，冷却到室温，旋蒸到出现大量固体，用50ml乙酸乙酯稀释，30ml 1N盐酸洗两次，30ml水洗一次，30ml饱和食盐水洗一次，收集有机层,无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得2.75g产物，收率95％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(t,J＝8.7Hz,1H),7.10(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.77(dd,J＝8.1,4.2Hz,1H),6.28(s,2H).MS ESI:m/z＝343.0,[M+H]+
5)合成4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
取3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(10g,29.2.0mmol)加入200ml三氟醋酸中，加入100ml双氧水，60℃反应12h.反应完后将反应液倒入冰水中，抽滤，干燥得产物7.6g(棕黄色固体)，产率70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09–8.01(m,1H),7.72–7.64(m,1H),7.62–7.53(m,1H).MS ESI:m/z＝371.9,[M+H]+
6)合成4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-(硫杂环丁烷-3-基)氨基)]-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
取3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-(4H)-酮(1.63g,4.4mmol)溶于四氢呋喃，将365mg的3-硫杂环丁胺加入到上述溶液中，室温搅拌2h,点板监测。后处理：旋去部分四氢呋喃，二氯甲烷萃取，水洗有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，以石油醚:乙酸乙酯＝12:1为洗脱剂，柱层析得1.04g白色固体，收率63％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),7.41–7.29(m,2H),5.74(d,J＝7.7Hz,1H),5.15–4.90(m,1H),3.53–3.46(m,4H).MS ESI:m/z＝414,[M+H]+
7)合成4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-[(1-氧硫杂环丁烷-3-基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
取4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-(硫杂环丁烷-3-基氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(200mg,0.64mmol)于茄形瓶中加入二氯甲烷10ml,水1ml,取214mg的2-碘酰基苯甲酸(IBX)和催化量苄基三乙基氯化铵(TEBA)于上述反应液中，室温搅拌2h。后处理：二氯甲烷萃取，水洗有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，以石油醚:乙酸乙酯＝10:1为洗脱剂，柱层析得206mg产物，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.39–7.29(m,2H),5.72(s,1H),5.11(s,1H),3.84–3.66(m,2H),3.61–3.44(m,2H).MS ESI:m/z＝430,[M+H]+
8)合成N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-[(1-氧硫杂环丁烷-3-基)氨基]-1,2,5-
噁二唑-3-甲脒
取4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-[(1-氧硫杂环丁烷-3-基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(206mg,0.48mmol)于四氢呋喃溶液中，加入2.5ml 2N氢氧化钠水溶液，反应0.5h。后处理：乙酸乙酯萃取，水洗有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，以二氯甲烷:甲醇＝30:1为洗脱剂，柱层析得118mg产物，收率61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,J＝3.1Hz,1H),8.90(s,1H),7.33–7.08(m,2H),6.99(d,J＝5.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.59(dd,J＝13.9,8.3Hz,2H),4.30(d,J＝7.8Hz,1H),4.21(dt,J＝14.5,5.0Hz,2H).MS ESI:m/z＝404,[M+H]+。
实施例2：合成化合物2，N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(1,1′-二氧硫杂环丁烷-3-基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
1)合成4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-[(1,1′-二氧硫杂环丁烷-3-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
取4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-(硫杂环丁烷-3-基氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(200mg,0.64mmol)于茄形瓶中加入二氯甲烷10ml,330mg间氯过氧苯甲酸加入到反应液中，室温搅拌2h。后处理：二氯甲烷萃取，水洗有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，以二氯甲烷:甲醇＝50:1为洗脱剂，柱层析得151mg产物，收率53％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33–7.08(m,2H),6.96(d,J＝5.5Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),4.59(dd,J＝13.9,8.3Hz,2H),4.30(d,J＝7.8Hz,1H),4.23(dt,J＝14.5,5.0Hz,2H).MS ESI:m/z＝446,[M+H]+2)合成N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(1,1′-二氧硫杂环丁烷-3-基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
取4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-[(1,1′-二氧硫杂环丁烷-3-基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(151mg,0.34mmol)于四氢呋喃溶液中，加入2.5ml 2N氢氧化钠水溶液，反应1h。后处理：乙酸乙酯萃取，水洗有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，以二氯甲烷:甲醇＝30:1为洗脱剂，柱层析得81mg产物，收率57％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74–11.33(m,1H),8.98(s,1H),7.33–7.08(m,2H),6.99(d,J＝5.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.59(dd,J＝13.9,8.3Hz,2H),4.30(d,J＝7.8Hz,1H),4.21(dt,J＝14.5,5.0Hz,2H).MS ESI:m/z＝420,[M+H]+。
实施例3：合成化合物3，N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(1-亚氨基-1-氧-1λ6硫杂环丁烷-3-基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
1)合成4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-[(1-亚氨基-1-氧-1λ6硫杂环丁烷-3-基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
取4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-(硫杂环丁烷-3-基氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(500mg,1.6mmol)溶于甲醇，取783mg氨基甲酸胺(AC)和3.22g醋酸碘苯(DIB)加入到上述溶液中，室温搅拌，TLC监测。后处理：乙酸乙酯萃取，水洗有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，以二氯甲烷:甲醇＝50:1为洗脱剂，柱层析得497mg产物，收率70％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64(dq,J＝4.9,2.4Hz,1H),7.39–7.32(m,1H),7.29(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),6.27–6.17(m,1H),4.67–4.42(m,2H),4.15–3.94(m,2H).MSESI:m/z＝445,[M+H]+
2)合成N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(1-亚氨基-1-氧-1λ6硫杂环丁烷-3-基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
取4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-[(1-亚氨基-1-氧-1λ6硫杂环丁烷-3-基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(494mg,1.12mmol)于四氢呋喃溶液中，加入4ml 2N氢氧化钠水溶液，反应1h。后处理：乙酸乙酯萃取，水洗有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，以二氯甲烷:甲醇＝30:1为洗脱剂，柱层析得248mg产物，收率53％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.61(d,J＝3.0Hz,1H),8.96(s,1H),7.20(qd,J＝8.5,3.1Hz,1H),7.12(dq,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.88(d,J＝6.5Hz,1H),6.78(dp,J＝7.6,4.0,3.3Hz,1H),4.71(d,J＝7.4Hz,1H),4.49–4.24(m,3H),3.96(tt,J＝8.5,4.3Hz,2H).MS ESI:m/z＝419,[M+H]+。
实施例4：合成化合物4，N-(3-溴-4氟苯基)-4-[[1-(氰基亚氨基)-1λ4-硫杂环丁烷-3-基]氨基]-N′-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
1)合成N-[3-[[4-(3-溴-4氟苯基)-5-氧代-4,5二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噻噁二唑-3-基]氨基]-1λ4-硫杂环丁烷-1-亚基)氨腈
取4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-(硫杂环丁烷-3-基氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(200mg,0.64mmol)和53.76mg溶于乙腈，冰浴下加入309mg醋酸碘苯,撤去冰浴，室温搅拌3h。后处理：乙酸乙酯萃取，水洗有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，以二氯甲烷:甲醇＝50:1为洗脱剂，柱层析得217mg产物，收率73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.73(s,1H),7.66–7.47(m,2H),4.40(s,1H),4.25(s,2H),4.02(t,J＝10.5Hz,2H).MS ESI:m/z＝454,[M+H]+
2)合成N-(3-溴-4氟苯基)-4-[[1-(氰基亚氨基)-1λ4-硫杂环丁烷-3-基]氨基]-N′-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
取N-[3-[[[4-(3-溴-4氟苯基)-5-氧代-4,5二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噻噁二唑-3-基]氨基]-1λ4-硫杂环丁烷-1-亚基]氨腈(217mg,0.47mmol)于四氢呋喃溶液中，加入4ml 2N氢氧化锂水溶液，反应1h。后处理：乙酸乙酯萃取，水洗有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，以二氯甲烷:甲醇＝30:1为洗脱剂，柱层析得112mg产物，收率56％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.99(s,1H),7.18(t,J＝8.7Hz,1H),7.14–7.10(m,1H),7.06(d,J＝6.1Hz,1H),6.74(dt,J＝7.9,3.1Hz,1H),4.94(q,J＝6.9,6.4Hz,1H),4.00(td,J＝14.7,12.9,6.6Hz,4H).MS ESI:m/z＝428,[M+H]+。
实施例5：IDO活性抑制的酶学评价
Buffer(pH＝6.5)的配制：取599.9mg的磷酸二氢钠，再加入1M的氢氧化钾1.52mL，加水稀释至100mL，再将PH微调至6.5。标准反应液的配制：用缓冲液(pH＝6.5)作为母液，加入抗坏血酸176.12mg，过氧化氢酶10mg，亚甲基蓝0.325mg，L-色氨酸4.075mg。将所有待测化合物配制成80mmol的DMSO溶液，再用Buffer将80mmol稀释成8μmol待用。取96孔黑板，测试孔、最大值和最小值对照孔中均加入80μL的标准反应液；在测试孔加入10μL的IDO酶和10μL的待测化合物溶液,最大值对照孔中加入10μL的酶和10μL的Buffer，最小组对照孔中加入20μL的Buffer。37℃状态下放置1h后取出，再向96板的孔中加入1M的氢氧化钠溶液20μl，60℃环境中放置4h(目的是将N-甲酰犬尿氨酸分解为犬尿氨酸)后取出，冷却后，用酶标仪测试荧光值。抑制率＝(最大值-测量值)/(最大值-最小值)*100％。
结果(如表1所示)表明，本发明中化合物显示出较好的IDO酶制活性，其中化合物2、4对于IDO酶制活性IC50值小于100nM。本发明的化合物可以进一步研制开发IDO抑制剂。
表1：本发明化合物IDO酶抑制活性IC50值
化合物 IDO酶抑制活性IC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 212.40±46.83
化合物2 98.85±6.13
化合物3 207.97±9.96
化合物4 69.21±6.76
。
实施例6：IDO活性抑制的细胞模型测试
干扰素γ可诱导Hela细胞表达IDO这一模型被用来测试化合物对吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的抑制活性。待测化合物用二甲亚砜配制为8mM,实验时用二甲亚砜稀释至试验最高浓度，实验时用培养基进行3倍梯度稀释，一般稀释成7到10个浓度点，每个浓度设复孔。二甲亚砜终浓度为0.5％，每次实验均包含内参化合物；
实验的程序为：体外培养好的Hela细胞接种于96孔板中(104个/孔，100μL)(即105个/ml,每孔加100μl),培养24h后，人IFN-γ(80ng/mL)、梯度稀释抑制剂、L-色氨酸(15μg/mL)、D++共200μL(即最终孔中总体积200μl)加入到96孔板中混匀。培养48h后，1200rpm离心3min,取上清液140μL于另一块96孔板中，加入10μL 6.1M的三氯乙酸混合，50℃孵育30min。然后2500rpm离心10min，取100μL上清液于另一96孔板中，加入100μL 2％(w/v)的4-(二甲氨基)苯甲醛(乙酸溶液)反应至溶液变黄，然后置于480nm波长下读数。抑制率％＝{(MAX-A)*100/(MAX-MIN)其中MAX是不加抑制剂的读数，MIN是不加干扰素且不加抑制剂的读数(不加部分均用D++补齐)，A为加入抑制剂的读数；
结果如表2所示，结果表明，本发明中化合物显示出较好的细胞中IDO酶制活性，化合物1-4对于Hela细胞中的IDO酶制活性IC50值均小于100nM。本发明的化合物可以进一步研制开发IDO抑制剂。
表2：本发明化合物细胞中IDO抑制活性IC50值
化合物 Hela细胞中IDO活性抑制IC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 78.81±15.62
化合物2 59.46±7.22
化合物3 53.27±11.47
化合物4 72.67±16.03
。

Claims (11)

1.一种含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述抑制剂含有通式(I)的硫代四元环的1,2,5-噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐，
Figure FDA0001994909330000011
其中，
Figure FDA0001994909330000012
2.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的硫代四元环的1,2,5-噁二唑类化合物为具有下述结构的化合物1，
Figure FDA0001994909330000013
3.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的硫代四元环的1,2,5-噁二唑类化合物为具有下述结构的化合物2，
Figure FDA0001994909330000014
4.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的硫代四元环的1,2,5-噁二唑类化合物为具有下述结构的化合物3，
Figure FDA0001994909330000021
5.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的硫代四元环的1,2,5-噁二唑类化合物为具有下述结构的化合物4，
Figure FDA0001994909330000022
6.权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的制备方法，其特征在于，其制备过程按下式，
Figure FDA0001994909330000031
其中，CDI为N,N′-羰基二咪唑；AC为氨基甲酸胺，DIB为醋酸碘苯。
7.权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂在制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征疾病的药物组合物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的疾病是：癌症或肿瘤、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述癌症或肿瘤选自肺癌，骨癌、胃癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、直肠癌、结肠癌、肛门区癌、乳腺癌或食管癌。
10.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受盐及可药用的载体。
11.根据权利要求10所述药物组合物，其特征在于，，所述药物组合物与抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体，抗病毒剂、化疗剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂进行联合用药。
CN201910192933.8A 2019-03-14 2019-03-14 含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途 Pending CN111689952A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910192933.8A CN111689952A (zh) 2019-03-14 2019-03-14 含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910192933.8A CN111689952A (zh) 2019-03-14 2019-03-14 含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111689952A true CN111689952A (zh) 2020-09-22

Family

ID=72475152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910192933.8A Pending CN111689952A (zh) 2019-03-14 2019-03-14 含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111689952A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118908989A (zh) * 2024-10-10 2024-11-08 江苏长泰药业股份有限公司 一种用于预防肺结节恶性转化的丙酮酸盐衍生物纳米雾化剂及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101212967A (zh) * 2005-05-10 2008-07-02 因塞特公司 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂及其用法
WO2018156443A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted sulfoximine compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
CN108727361A (zh) * 2017-04-24 2018-11-02 南京药捷安康生物科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与应用
CN109776517A (zh) * 2017-11-13 2019-05-21 南京药捷安康生物科技有限公司 杂环类吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101212967A (zh) * 2005-05-10 2008-07-02 因塞特公司 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂及其用法
WO2018156443A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted sulfoximine compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
CN108727361A (zh) * 2017-04-24 2018-11-02 南京药捷安康生物科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与应用
CN109776517A (zh) * 2017-11-13 2019-05-21 南京药捷安康生物科技有限公司 杂环类吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARIANNA TOTA, ET AL.: "Synthesis of NH-sulfoximines from sulfides by chemoselective one-pot N- and O-transfers", 《CHEM. COMMUN.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118908989A (zh) * 2024-10-10 2024-11-08 江苏长泰药业股份有限公司 一种用于预防肺结节恶性转化的丙酮酸盐衍生物纳米雾化剂及其制备方法
CN118908989B (zh) * 2024-10-10 2024-12-17 江苏长泰药业股份有限公司 一种用于预防肺结节恶性转化的丙酮酸盐衍生物纳米雾化剂及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107750251B (zh) 异噁唑基取代的咪唑并吡啶
CN106660974B (zh) 含氨磺酰基的1,2,5-噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110914253B (zh) 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
WO2018133716A1 (zh) 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
WO2015043342A1 (zh) 新型萘脲类衍生物及其医疗应用
WO2011020288A1 (zh) 取代酰肼类化合物及其应用
JP7698653B2 (ja) トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
JP7684316B2 (ja) トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
CN105585565B (zh) 含2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途
CN101550136B (zh) 双芳基脲类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途
WO2017143874A1 (zh) 一种取代的恶二唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN101786993A (zh) 1，2，3-三氮唑化合物及其在制备吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂中的用途
CN111689952A (zh) 含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
JP7301856B2 (ja) インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその調製方法と使用
KR20190041509A (ko) Olig2 활성의 억제
WO2019120237A1 (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN103980252A (zh) 制备含1,2,4-三氮唑的吡唑类席夫碱治疗肿瘤的药物
CN111662275B (zh) 苯磺酰胺类idh突变体抑制剂、其制备方法和用途
CN104140395B (zh) 丁炔酰胺衍生物及其制法和药物组合物与用途
CN111689924A (zh) 含取代脒基结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
JP2025537427A (ja) ７－アザインドール化合物、その調製方法、及びそれらの使用
CN109988120A (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN111170962B (zh) 4-(苯并硒唑-2-基)芳胺类化合物治疗肠癌的用途
CN101423513B (zh) 胺基嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途
CN111689925A (zh) 含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200922

RJ01 Rejection of invention patent application after publication