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CN106967074A - Cdk抑制剂 - Google Patents

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CN106967074A
CN106967074A CN201611022263.8A CN201611022263A CN106967074A CN 106967074 A CN106967074 A CN 106967074A CN 201611022263 A CN201611022263 A CN 201611022263A CN 106967074 A CN106967074 A CN 106967074A
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CN
China
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alkylidene
alkyl
compound
heteroaryl
alkylene
Prior art date
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Pending
Application number
CN201611022263.8A
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English (en)
Inventor
F·X·塔瓦里斯
J·C·斯特鲁姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
G1 Therapeutics Inc
Original Assignee
G1 Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46024778&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN106967074(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by G1 Therapeutics Inc filed Critical G1 Therapeutics Inc
Publication of CN106967074A publication Critical patent/CN106967074A/zh
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

式I、II或III的化合物及其药学可接受盐用作CDK抑制剂

Description

CDK抑制剂
本申请是申请号201410184794.1、申请日2011年10月25日、发明名称“CDK抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的声明
本申请涉及2010年10月25日提交的共同未决的美国临时申请No.61/406,498，并要求其优先权，该申请在此处整体被全文引为参考。
技术领域
本申请涉及用于抑制细胞周期素依赖性激酶(CDK)的化合物。
背景技术
癌症一直是现代医学的挑战。在基础水平上，当有不可控制的细胞分裂存在时就会有癌症发生。不可控制的细胞分裂是细胞自然生命周期的一种损坏。CDK是一个涉及细胞生命周期的激酶家族。高至不正常程度的CDK活性是一些癌症的一个特征。存在天然产生的CDK抑制蛋白，并且高至不正常程度的CDK活性可能是因为天然存在的CDK抑制剂的功能障碍或者由于CDK的过量富集。CDK抑制剂是本领域已知的，但是对其他CDK抑制剂仍存在需求。
发明概述
本发明涉及式I、II或III化合物，及其药学可接受盐：
其中R、R1、R2、R6、R8、X、X′、X″、Z和y如本文所定义。
本文公开的化合物是有用的CDK抑制剂，并能用于治疗CDK介导的疾病或紊乱，例如癌症。也公开了包含所述化合物及所述化合物的药学可接受盐的药物组合物。
本发明还涉及以下项目1-29：
1.式I或式II化合物或其药学可接受盐：
其中：
Z是-(CH2)x-，其中x是1、2、3或4；或者是-O-(CH2)z-，其中z是2、3或4；X各自独立地是C或N；
X各自独立地是CH或N；
X′各自独立地是C、S或N；
X″是CH2、S或NH；
R和R8各自独立地是H、C1-C3烷基或卤代烷基；
每个R1各自独立地为芳基、烷基、环烷基或卤代烷基，其中所述烷基、环烷基和卤代烷基基团各自任选地包含代替链中碳原子的O或N杂原子，并且在相邻环原子上或在同一个环原子上的两个R1’与它们所连接的环原子一起任选地形成3-8元环；y是0、1、2、3或4；
y是0、1、2、3或4；
R2是-(亚烷基)m-杂环、-(亚烷基)m-杂芳基、-(亚烷基)m-NR3R4、-(亚烷基)m-C(O)-NR3R4；-(亚烷基)m-C(O)-O-烷基；-(亚烷基)m-O-R5、-(亚烷基)m-S(O)n-R5、或-(亚烷基)m-S(O)n-NR3R4，任选地，其中任何一个可独立地被一个或多个Rx基团在价态允许的情况下取代，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个Rx基团任选地结合形成环，并且其中m是0或1，n是0、1或2；
R3和R4在每种情况下独立地是：
(i)氢，或
(ii)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个可任选地独立地被一个或多个Rx基团在价态允许的情况下取代，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个Rx基团任选地结合形成环；或者R3和R4和它们所连接的氮原子一起可结合形成任选地独立地被一个或多个Rx基团在价态允许的情况下取代的杂环，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个Rx基团可任选地结合形成环；
R5和R5*在每种情况下是
(i)氢，或
(ii)烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个可任选地、独立地被一个或多个Rx基团在价态允许情况下取代；
Rx在每种情况下独立地是：卤素、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、-(亚烷基)m-OR5、-(亚烷基)m-O-亚烷基-OR5、-(亚烷基)m-S(O)n–R5、-(亚烷基)m-NR3R4、-(亚烷基)m-CN、-(亚烷基)m-C(O)–R5、-(亚烷基)m-C(S)–R5、-(亚烷基)m-C(O)–OR5、-(亚烷基)m-O–C(O)–R5、-(亚烷基)m-C(S)–OR5、-(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m-NR3R4、-(亚烷基)m-C(S)–NR3R4、-(亚烷基)m-N(R3)–C(O)–NR3R4、-(亚烷基)m-N(R3)–C(S)–NR3R4、-(亚烷基)m-N(R3)–C(O)–R5、-(亚烷基)m-N(R3)–C(S)–R5、-(亚烷基)m-O–C(O)–NR3R4、-(亚烷基)m–O–C(S)–NR3R4、-(亚烷基)m–SO2–NR3R4、-(亚烷基)m–N(R3)–SO2–R5、-(亚烷基)m-N(R3)–SO2–NR3R4、-(亚烷基)m-N(R3)–C(O)–OR5、-(亚烷基)m-N(R3)–C(S)–OR5或-(亚烷基)m-N(R3)–SO2–R5；其中：
所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基基团能进一步地、独立地被一个或多个-(亚烷基)m-CN、-(亚烷基)m-OR5*、-(亚烷基)m-S(O)n–R5*、-(亚烷基)m-NR3*R4*、-(亚烷基)m-C(O)–R5*、-(亚烷基)m-C(＝S)R5*、-(亚烷基)m-C(＝O)O R5*、-(亚烷基)m-OC(＝O)R5*、-(亚烷基)m-C(S)–OR5*、-(亚烷基)m-C(O)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-C(S)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(O)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(S)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(O)–R5*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(S)–R5*、-(亚烷基)m-O–C(O)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-O–C(S)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-SO2–NR3*R4*、-(亚烷基)m-N(R3*)–SO2–R5*、-(亚烷基)m-N(R3*)–SO2–NR3*R4*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(O)–OR5*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(S)–OR5*或-(亚烷基)m-N(R3*)–SO2–R5*所取代，
n是0、1或2，并且
m是0或1；
R3*和R4*在每种情况下独立地是：
(i)氢，或
(ii)烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个能够任选地、独立地被一个或多个Rx基团在价态允许情况下取代；或者R3*和R4*和它们所连接的氮原子一起可结合形成独立地、任选地被一个或多个Rx基团在价态允许情况下取代的杂环。
2.项目的式I化合物。
3.前述任一项项目的化合物，其中R8是氢或C1-C3烷基。
4.项目1的式I或式II化合物，选自如图4-8中所示结构。
5.项目1的化合物，具有下式Ia结构：
6.项目1的化合物，具有下式Ib结构：
7.项目1的化合物，具有下式Ic结构：
8.项目1的化合物，具有下式Id结构：
9.项目1的化合物，具有下式Ie结构：
10.项目1的化合物，具有下式If结构：
11.项目1的化合物，具有下式Ig结构：
12.项目1的化合物，具有下式Ih结构：
13.项目1的化合物，具有下式Ii结构：
14.项目1的化合物，具有下式Ij结构：
15.项目5-14中任一项所述的化合物，其中两个X都是N。
16.前述项目任一项所述的化合物，其中R2选自图1-3的结构。
17.项目1-15中任一项所述的化合物，其中R2是–(亚烷基)m–杂环、–(亚烷基)m–NR3R4、–(亚烷基)m–C(O)–NR3R4、–(亚烷基)m–C(O)–O-烷基或–(亚烷基)m–OR5，其中任何一个能够任选地、独立地被一个或多个Rx基团在价态允许情况下取代；以及其中连接至相同或相邻原子上的两个Rx基团可以任选地结合形成环。
18.项目1-14中任一项所述化合物，其中R2是其中
R2*是一个键、亚烷基、-(亚烷基)m-O-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S(O)2-(亚烷基)m-和-(亚烷基)m-NH-(亚烷基)m-，其中每个m独立地是0或1；
P是4至8元的单或双环饱和的杂环基基团；
每个Rx1独立地是-(亚烷基)m-(C(O))m-(亚烷基)m-(N(RN))m-(烷基)m，其中每个m独立地是0或1且只要有至少一个m是1、-(C(O))-O-烷基、-(亚烷基)m-环烷基，其中m是0或1、-N(RN)-环烷基、-C(O)-环烷基、-(亚烷基)m-杂环基，其中m是0或1、或-N(RN)-杂环基、-C(O)-杂环基、-S(O)2-(亚烷基)m其中:
RN为H、C1至C4烷基或C1至C6杂烷基,和
其中两个Rx1能与它们在P上所连接的原子——可能是同一个原子——一起形成环；和
t是0、1或2。
19.根据项目17所述化合物，其中R2是其中P*是4至8元的单或双环饱和的杂环基基团和R2*、Rx1和t如前述所定义。
20.根据项目18所述化合物，其中R2是
21.根据项目19所述化合物，其中R2是
22.根据项目18-21所述化合物，其中每个Rx1只能任选地被C1-C4烷基、卤素或羟基取代。
23.根据项目1-15中任一项所述的化合物，其中R2是其中：
R2*是一个键、亚烷基、-(亚烷基)m-O-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S(O)2-(亚烷基)m-和-(亚烷基)m-NH-(亚烷基)m-其中每个m独立地是0或1；
P是4至8元的单或双环饱和的杂环基基团；
P1是4至6元的单环饱和的杂环基基团；
每个Rx2独立地是氢或烷基；和
s是0、1或2。
24.项目21中所述化合物，其中R2是
25.前述项目之一所述的化合物，其中Rx不被进一步地取代。
26.项目18-24中任一项所述的化合物，其中R2*不被进一步地取代。
27.前述项目之一所述的化合物，其中R是氢或C1-C3烷基。
28.前述项目之一所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基。
29.药物组合物，包含前述项目之一所述的化合物。
附图说明
图1-3阐释了本发明化合物中R2的实施方式。
图4-8阐释了本发明化合物核结构的实施方式。
发明详述
在一个实施方式中提供了式I和II的化合物，或其药学可接受盐：
其中：
Z是-(CH2)x-，其中x是1、2、3或4；或者是-O-(CH2)z-其中z是2、3或4；
X各自独立地为CH或N；
X′各自独立地为CH或N；
X″是CH2、S或NH；
R和R8各自独立地是H、C1-C3烷基或卤代烷基；
R1各自独立地为芳基、烷基、环烷基或卤代烷基，其中所述烷基、环烷基和卤代烷基基团各自任选地包含代替链中碳原子的O或N杂原子，并且在相邻环原子上或在同一个环原子上的两个R1’与它们所连接的环原子一起任选地形成3-8元环；
y是0、1、2、3或4；
R2是-(亚烷基)m-杂环、-(亚烷基)m-杂芳基、-(亚烷基)m-NR3R4、-(亚烷基)m-C(O)-NR3R4；-(亚烷基)m-C(O)-O-烷基；-(亚烷基)m-O-R5、-(亚烷基)m-S(O)n-R5、或-(亚烷基)m-S(O)n-NR3R4，任选地，其中任何一个可独立地被一个或多个Rx基团在价态允许的情况下取代，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个Rx基团任选地结合形成环并且其中m是0或1，n是0、1或2；
R3和R4在每种情况下独立地是：
(i)氢，或
(ii)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个可任选地独立地被一个或多个Rx基团在价态允许的情况下取代，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个Rx基团任选地结合形成环；或者R3和R4和它们所连接的氮原子一起可结合形成任选地独立地被一个或多个Rx基团在价态允许的情况下取代的杂环，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个Rx基团可任选地结合形成环；
R5和R5*在每种情况下是
(i)氢，或
(ii)烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个可任选地、独立地被一个或多个Rx基团在价态允许情况下取代；
Rx在每种情况下独立地是：卤素、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、-(亚烷基)m-OR5、-(亚烷基)m-O-亚烷基-OR5、-(亚烷基)m-S(O)n–R5、-(亚烷基)m-NR3R4、-(亚烷基)m-CN、-(亚烷基)m-C(O)–R5、-(亚烷基)m-C(S)–R5、-(亚烷基)m-C(O)–OR5、-(亚烷基)m-O–C(O)–R5、-(亚烷基)m-C(S)–OR5、-(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m-NR3R4、-(亚烷基)m-C(S)–NR3R4、-(亚烷基)m-N(R3)–C(O)–NR3R4、-(亚烷基)m-N(R3)–C(S)–NR3R4、-(亚烷基)m-N(R3)–C(O)–R5、-(亚烷基)m-N(R3)–C(S)–R5、-(亚烷基)m-O–C(O)–NR3R4、-(亚烷基)m–O–C(S)–NR3R4、-(亚烷基)m–SO2–NR3R4、-(亚烷基)m–N(R3)–SO2–R5、-(亚烷基)m-N(R3)–SO2–NR3R4、-(亚烷基)m-N(R3)–C(O)–OR5、-(亚烷基)m-N(R3)–C(S)–OR5或-(亚烷基)m-N(R3)–SO2–R5；其中：
所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基基团能进一步地、独立地被一个或多个-(亚烷基)m-CN、-(亚烷基)m-OR5*、-(亚烷基)m-S(O)n–R5*、-(亚烷基)m-NR3*R4*、-(亚烷基)m-C(O)–R5*、-(亚烷基)m-C(＝S)R5*、-(亚烷基)m-C(＝O)O R5*、-(亚烷基)m-OC(＝O)R5*、-(亚烷基)m-C(S)–OR5*、-(亚烷基)m-C(O)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-C(S)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(O)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(S)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(O)–R5*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(S)–R5*、-(亚烷基)m-O–C(O)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-O–C(S)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-SO2–NR3*R4*、-(亚烷基)m-N(R3*)–SO2–R5*、-(亚烷基)m-N(R3*)–SO2–NR3*R4*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(O)–OR5*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(S)–OR5*或-(亚烷基)m-N(R3*)–SO2–R5*所取代，
n是0、1或2，并且
m是0或1；和
R3*和R4*在每种情况下独立地是：
(i)氢，或
(ii)烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个能够任选地、独立地被一个或多个Rx基团在价态允许情况下取代；或者R3*和R4*和它们所连接的氮原子一起可结合形成独立地、任选地被一个或多个Rx基团在价态允许情况下取代的杂环；
R6是H或低级烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式I或式II并且R6不存在。
在一些实施方式中，化合物具有式III和其药学上可接受盐：
并且变量如式I和II所定义的。
在一些方面，Rx没有进一步被取代。
在一些方面，R2是–(亚烷基)m–杂环、–(亚烷基)m–杂芳基、–(亚烷基)m–NR3R4、–(亚烷基)m–C(O)–NR3R4；–(亚烷基)m–O–R5、–(亚烷基)m–S(O)n–R5或–(亚烷基)m–S(O)n–NR3R4，其中任何一个能够任选地、独立地被一个或多个Rx基团在价态允许情况下取代；并且其中连接至相同或相邻原子上的两个Rx基团可以任选地结合形成环，并且其中m是0或1，n是0、1或2。
在一些方面，R8是氢或C1-C3烷基。
在一些方面，R是氢或C1-C3烷基。
在一些方面，R2是–(亚烷基)m–杂环、–(亚烷基)m–NR3R4、–(亚烷基)m–C(O)–NR3R4、–(亚烷基)m–C(O)–O-烷基或–(亚烷基)m–OR5，其中任何一个能够任选地、独立地被一个或多个Rx基团在价态允许情况下取代；并且其中连接至相同或相邻原子上的两个Rx基团可以任选地结合形成环。
在一些方面，R2是没有进一步取代的–(亚烷基)m–杂环、–(亚烷基)m–NR3R4、–(亚烷基)m–C(O)–NR3R4、–(亚烷基)m–C(O)–O-烷基或–(亚烷基)m–OR5。
在一些方面，R2中的m是1。在另一个方面，R2中的亚烷基是亚甲基。
在一些方面,R2是其中：R2*是一个键、亚烷基、-(亚烷基)m-O-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S(O)2-(亚烷基)m-和-(亚烷基)m-NH-(亚烷基)m-，其中每一个m独立地是0或1；
P是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团；
Rx1各自独立地是-(亚烷基)m-(C(O))m-(亚烷基)m-(N(RN))m-(烷基)m，其中m各自独立地是0或1且只要至少一个m是1、-(C(O))-O-烷基、-(亚烷基)m-环烷基，其中m是0或1、-N(RN)-环烷基、-C(O)-环烷基、-(亚烷基)m-杂环基其中m是0或1、或-N(RN)-杂环基、-C(O)-杂环基、-S(O)2-(亚烷基)m其中m是1或2，其中：
RN是H、C1至C4烷基或C1至C6杂烷基，并且
其中两个Rx1能与它们在P上连接的原子——可能是同一个原子——一起形成环；并且
t是0、1或2。
在一些方面,每个Rx1只任选地被未取代的烷基、卤素或羟基取代。
在一些方面,Rx1是氢或未取代C1至C4烷基。
在一些方面，至少一个Rx1是-(亚烷基)m-杂环基，其中m是0或1。
在一些方面，R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团。
在一些方面，R2是
在一些方面，R2是
在一些方面，R2是其中：R2*是一个键、亚烷基、-(亚烷基)m-O-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S(O)2-(亚烷基)m-和-(亚烷基)m-NH-(亚烷基)m-，其中m各自独立地是0或1；
P是4-至8-元的单或双环的饱和杂环基团；
P1是4-至6-元的单环饱和杂环基团；
Rx2各自独立地是氢或烷基；和
s是0、1或2。
在一些方面，R2为
在一些方面，P1包括至少一个氮。
在一些方面，前述任一方面的R2*中的任何亚烷基不被进一步取代。
在一些方面，R2是选自如图1-3所示的结构。
在一些方面,R2是
在一些方面，化合物具有通式I并更具体地为图4-8通式结构中的一个，其中变量是如上所定义。
在一些方面，化合物具有通式Ia的结构：
其中R1、R2、R和y如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ia结构且R是烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式Ia结构且R是氢。
在一些实施方式中，化合物具有式Ia结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，且R2*、Rx1和t是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ia结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，Rx1是氢或未取代的C1-C4烷基，R2*是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ib结构：
Ib，其中R2和R如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ib结构且R是烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式Ib结构且R是氢。
在一些实施方式中，化合物具有式Ib结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，R2*、Rx1和t是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ib结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，Rx1是氢或C1-C4烷基，R2*是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ic结构：
Ic，其中R2和R是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ic结构且R是烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式Ic结构且R是氢。
在一些实施方式中，化合物具有式Ic结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，R2*、Rx1和t是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ic结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，Rx1是氢或C1-C4烷基，R2*是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Id结构：
d，其中R2和R如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Id结构且R是烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式Id结构且R是氢。
在一些实施方式中，化合物具有式Id结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，R2*、Rx1和t是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Id结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，Rx1是氢或C1-C4烷基，R2*是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ie结构:
在一些实施方式中，化合物具有式Ie结构且R是烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式Ie结构且R是氢。
在一些实施方式中，化合物具有式Ie结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，R2*、Rx1和t是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ie结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，Rx1是氢或C1-C4烷基，R2*是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式If结构:
在一些实施方式中，化合物具有式If结构且R是烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式If结构且R是氢。
在一些实施方式中，化合物具有式If结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，R2*、Rx1和t是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式If结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，Rx1是氢或C1-C4烷基，R2*是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ig结构:
在一些实施方式中，化合物具有式Ig结构且R是烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式Ig结构且R是氢。
在一些实施方式中，化合物具有式Ig结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，R2*、Rx1和t是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ig结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，Rx1是氢或C1-C4烷基，R2*是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ih结构:
在一些实施方式中，化合物具有式Ih结构且R是烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式Ih结构且R是氢。
在一些实施方式中，化合物具有式Ih结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，R2*、Rx1和t是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ih结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，Rx1是氢或C1-C4烷基，R2*是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ii结构:
在一些实施方式中，化合物具有式Ii结构且R是烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式Ii结构且R是氢。
在一些实施方式中，化合物具有式Ii结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，R2*、Rx1和t是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ii结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，Rx1是氢或C1-C4烷基和R2*是如前述所定义。
在一些实施方式中，化合物具有式Ij结构:
在一些实施方式中，化合物具有式Ij结构且R是烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式Ij结构且R是氢。
在一些实施方式中，化合物具有式Ij结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团。
在一些实施方式中，化合物具有式Ij结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，Rx1是氢或C1-C4烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式Ij结构且R是H，两个X都是N。
在一些实施方式中，化合物具有式Ik结构:
在一些实施方式中，化合物具有式Ik结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团。
在一些实施方式中，化合物具有式Ik结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，Rx1是氢或C1-C4烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式Il结构：
在一些实施方式中，化合物具有式Il结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团。
在一些实施方式中，化合物具有式Il结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，Rx1是氢或C1-C4烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式Im结构：
在一些实施方式中，化合物具有式Im结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团。
在一些实施方式中，化合物具有式Im结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，Rx1是氢或C1-C4烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式IIa结构：
在一些实施方式中，化合物具有式IIa结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团。
在一些实施方式中，化合物具有式IIa结构和R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，Rx1是氢或C1-C4烷基。
在一些实施方式中，化合物具有式IIb结构：
在一些实施方式中，化合物具有式Im结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团。
在一些实施方式中，化合物具有式Im结构且R2是其中P*是4-至8-元的单或双环饱和杂环基团，Rx1是氢或C1-C4烷基。
定义
除非另有说明，本申请包括说明书及权利要求中所使用的以下术语具有以下的定义。必需要注意的是，正如在说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括了复数的指示物，除非上下文清楚的另有说明。标准的化学术语定义可以在参考文献中找到，包括Carey and Sundberg(2007)Advanced Organic Chemistry 5th Ed，卷A和B，Springer Science+Business Media LLC,New York。除非另有说明，本发明的实施采用有机合成化学、质谱分析、制备性和分析性色谱方法、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。有机化学的常规方法包括收录于March’s Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,6th Edition,M.B.Smith andJ.March,John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,2007中的方法。
术语“烷基”在单独使用或与其他术语一起使用(例如“卤代烷基”和“烷基氨基”)时，包含具有一个至十二个碳原子的线性或支链基团。“低级烷基”基团具有1至约6个碳原子。这些基团的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。术语“亚烷基”包括桥接性的二价线性和支链烷基基团。例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚异丙基等。
术语“烯基”包括在二至约十二个碳原子中具有至少一个碳碳双键的线性或支链基团。“低级烯基”基团具有两个至约六个碳原子。烯基基团的例子包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”和“低级稀基”包括具有“顺式”和“反式”取向，或“E”和“Z”取向的基团。
术语“炔基”表示具有两个至约十二个碳原子以及具有至少一个碳碳三键的线性或支链基团。“低级炔基”基团具有两个至约六个碳原子。此种基团的例子包括炔丙基、丁炔基等等。
烷基、烯基和炔基基团任选地被一个或多个官能团例如卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基等等取代。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团各自独立地被一个烷基基团和两个烷基基团取代。“低级烷基氨基”基团具有一个或两个连接至N原子的一至六个碳的烷基基团。合适的烷基氨基基团可以是单或二烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基等等。
术语“卤素(halo)”是指例如氟、氯、溴或碘原子的卤素(halogen)。
术语“卤代烷基”包括其中的一个或多个烷基碳原子被如上所定义的一个或多个卤素所取代的基团。例子包括单卤代烷基、二卤代烷基和包括全卤代烷基在内的多卤代烷基基团。单卤代烷基基团，例如，可以在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基基团可以具有两个或多个相同的卤原子或不同卤素基团的组合。“低级卤代烷基”包括具有一至六个碳原子的基团。卤代烷基基团的例子包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟一氯甲基、二氯一氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全氟烷基”是指全部氢原子都被氟原子取代的烷基基团。例子包括三氟甲基和五氯乙基。
术语“芳基”，单独的或组合的，是指含有一个或两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接。术语“芳基”包括芳香基团，例如苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。更优选的芳基是苯基。所述“芳基”基团可以具有一个或多个取代基，例如低级烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基、低级烷基氨基等等。芳基基团能够任选地被一个或多个官能团例如卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环等等取代。
术语“杂环基”(或“杂环”)包括饱和的和部分饱和的含有杂原子的环基团，其中所述杂原子可以选自氮、硫和氧。杂环包括单环6-8元环以及5-16元双环系统(其可以包括桥连稠合的和螺环稠合的双环系统)。不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。所述“杂环基”基团可以具有1至3个取代基，例如羟基、Boc、卤素、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级芳烷基、氧代、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基等等。
饱和杂环基团的例子包括含有1至4个氮原子的饱和3-至6-元杂单环基团[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；包含1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3-至6-元杂单环集团[例如，吗啉基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3-至6-元杂单环基团[例如,噻唑烷基]。部分饱和的杂环基基团的例子包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基等等。
部分饱和的和饱和的杂环基团的特别的例子包括吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2,3-二氢-苯并[l,4]二氧六环基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-1,2,4-三唑[3,4-a]异喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二氧六环基、2,3-二氢-1H-1λ’-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基等等。
杂环基团也包括其中杂环基团是与芳基基团稠合/缩合的基团：不饱和的缩合杂环基团含有1至5个氮原子，例如，吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑哒嗪基[例如,四唑[l,5-b]哒嗪基]；含有1至2个氧原子和1至3氮原子的不饱和缩合杂环基团[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基团[例如,苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；和包括1至2个氧或硫原子的饱和的、部分饱和的和不饱和的缩合杂环基团[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢-苯并[l,4]二氧芑基和二氢苯并呋喃基]。
术语“杂芳基”是指包含一个或多个选自O、N或S的杂原子的芳基环系统，其中环氮原子和环硫原子任选地被氧化和氮原子任选地季胺化。实例包括含有1至4个碳原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基]；含有氧原子的不饱和5-至6-元杂单环基团，例如，吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5至6-元杂单环基团，例如，2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5-至6-元杂单环基团，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如,1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5至6-元杂单环基团，例如，噻唑基、噻二唑基[例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。
术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基基团取代的烷基基团。例如吡啶基甲基和噻吩基乙基。
术语“磺酰基”，不论是单独使用还是与其他术语一起使用(例如烷基磺酰基)，均是指二价基团-SO2-。
术语“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”，不论是单独使用还是与其他术语一起使用(例如“羧基烷基”)是指–C(O)–OH。
术语“羰基”不论是单独用还是与其他术语一起使用(例如“氨基羰基”)是指–C(O)–。
术语“氨基羰基”是指具有-C(O)–NH2结构的酰氨基基团。
术语“杂环烷基”包括被杂环取代的烷基基团。实例包括哌啶基甲基和吗啉基乙基。
术语“芳基烷基”包括被芳基取代的烷基基团。实例包括苄基、二苯基甲基和苯基乙基。所述芳基烷基中的芳基可另外的被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。
术语“环烷基”包括具有3至10个碳原子的饱和碳环基团。低级环烷基基团包括C3-C6环。实例包括环戊基、环丙基和环己基。环烷基能任选地被一个或多个官能团例如卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基等等所取代。
术语“环烷基烷基”包括被环烷基取代的烷基基团。“低级环烷基烷基”基团是指连接至具有一至六个碳原子烷基基团的环烷基基团。实例包括环己基甲基。所述基团中的环烷基能另外被卤素、烷基、烷氧基和羟基所取代。
术语“环烯基”包括具有一个或多个碳碳双键碳环基团，包括“环烷基二烯基”化合物。实例包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环庚二烯基。
术语“包括(comprising)”是开放式的，包括提及的化合物但并不排除其他成分。
本文所使用的术语“氧代(oxo)”意指用双键连接的氧原子。
本文所使用的术语“硝基”意指-NO2。
本文所使用的术语“氰基”意指-CN。
合成
公开的化合物可以根据以下通式路线制备：
路线1中，Ref-1(参考文献1)是WO2010/020675A1；Ref-2(参考文献2)是White,J.D.,et al.J.Org.Chem.1995,60,3600；Ref-3(参考文献3)是Presser,A.和Hufner,A.Monatshefte für Chemie 2004,135,1015。
路线2中，Ref-1是WO2010/020675 A1；Ref-4是WO 2005/040166 A1；Ref-5是Schoenauer,K and Zbiral,E.Tetrahedron Letters 1983,24,573。
路线3中，Ref-1是WO2010/020675 A1。
路线5阐释了能用于式II化合物合成的路线。
实施例
实施例1
N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向5-溴-2,4-二氯嘧啶3.2g(0.0135摩尔)的80mL乙醇溶液中加入Hunig’s碱3.0mL，随后加入2.5g(0.0156摩尔)N-(叔丁氧基羰基)-1,2-二氨基乙烷的20mL乙醇溶液。将内容物搅拌过夜20小时。真空下蒸发溶剂。加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)并分层。有机层用硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。使用己烷/乙酸乙酯(0-60％)进行的硅胶柱色谱得到N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(d6-DMSO)8.21(s,1H),7.62(brs,1H),7.27(brs,1H),3.39(m,2H),3.12(m,2H),1.34(s,9H)。LCMS(ESI)351(M+H)。
N-[2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3.6毫摩尔(1.265g)N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的THF(10mL)溶液中加入0.778mL乙缩醛(5.43mmol)、148mg Pd(dppf)CH2Cl2、0.757mL三乙胺(5.43毫摩尔)。内容物被脱气并用氮气吹扫。然后向其中加入29mg的CuI。反应混合物加热回流48小时。冷却后，用CELITETM过滤上述内容物并浓缩。所得残余物使用己烷/乙酸乙酯(0-30％)进行柱色谱从而给出N-[2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(d6-DMSO)8.18(s,1H),7.63(brs,1H),7.40(brs,1H),5.55(s,1H),3.70(m,2H),3.60(m,2H),3.42(m,2H),3.15(m,2H),1.19-1.16(m,15H)。LCMS(ESI)399(M+H)。
N-[2-[2-氯-6-(二乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2.1g(0.00526摩尔)偶联产物的THF(30mL)溶液中加入7.0g TBAF固体。内容物被加热至65度两小时。浓缩之后使用乙酸乙酯/己烷(0-50％)柱色谱得到浅棕色液体形式的N-[2-[2-氯-6-(二乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g)。1HNMR(d6-DMSO)8.88(s,1H),6.95(brs,1H),6.69(s,1H),5.79(s,1H),4.29(m,2H),3.59(m,4H),3.34(m,1H),3.18(m,1H),1.19(m,9H),1.17(m,6H)。LCMS(ESI)399(M+H)。
N-[2-(2-氯-6-甲酰基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向900mg乙缩醛中加入8.0mL AcOH和1.0mL水。室温下搅拌16小时。浓缩并用乙酸乙酯/己烷(0-60％)柱色谱得到泡沫状的0.510g N-[2-(2-氯-6-甲酰基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(d6-DMSO)9.98(s,1H),9.18(s,1H),7.66(s,1H),6.80(brs,1H),4.52(m,2H),4.36(m,2H),1.14(s,9H)。LCMS(ESI)325(M+H)。
7-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-2-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸
向0.940g乙醛的DMF(4mL)溶液中加入过硫酸氢钾复合盐(oxone)(1.95g,1.1当量)。室温下搅拌内容物7小时。己烷/乙酸乙酯(0-100％)柱色谱给出了0.545g的7-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸。1HNMR(d6-DMSO)9.11(s,1H),7.39(s,1H),4.38(m,2H),4.15(m,2H),1.48(m,9H).LCMS(ESI)341(M+H)。
7-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
向0.545g(0.00156摩尔)2-氯-7-丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的甲苯(3.5mL)和甲醇(1mL)溶液中加入TMS-重氮甲烷(1.2mL)。室温下搅拌过夜后，过量的TMS-重氮甲烷被乙酸(3mL)骤冷，然后在真空下浓缩。残余物经过己烷/乙酸乙酯(0-70％)柱色谱后得到灰白色7-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯固体(0.52g)。1HNMR(d6-DMSO)9.10(s,1H),7.45(s,1H),6.81(brs,1H)4.60(m,2H),3.91(s,3H),3.29(m,2H),1.18(m,9H)。LCMS(ESI)355(M+H)。
氯代三环酰胺
向0.50g(0.0014摩尔)7-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入0.830mL TFA。室温下搅拌内容物1小时。真空下浓缩得到粗氨基酯，将其混悬于甲苯(5mL)和Hunig’s碱(0.5mL)中。然后将内容物加热回流2小时。浓缩后使用己烷/乙酸乙酯(0-50％)柱色谱得出目标产物氯代三环酰胺(0.260g)。1HNMR(d6-DMSO)9.08(s,1H),8.48(brs,1H),7.21(s,1H)4.33(m,2H),3.64(m,2H)。LCMS(ESI)223(M+H)。
氯-N-甲基三环酰胺
向氯代三环内酰胺(185mg,0.00083摩尔)的DMF(2.0mL)溶液中加入氢化钠(55％分散于油中，52mg)。搅拌15分钟后，加入碘甲烷(62μL,1.2当量)。室温下搅拌内容物30分钟。在加入甲醇(5mL)后，加入饱和NaHCO3然后再加入乙酸乙酯。分离有机层后用硫酸镁干燥，真空下浓缩得到定量产率的N-甲基化酰胺。1HNMR(d6-DMSO)9.05(s,1H),7.17(s,1H)4.38(m,2H),3.80(m,2H),3.05(s,3H)。LCMS(ESI)237(M+H)。
1-甲基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪
向5-溴-2-硝基吡啶(4.93g,24.3毫摩尔)的DMF(20mL)溶液中加入N-甲基哌嗪(2.96g,1.1当量)，随后加入DIPEA(4.65mL,26.7毫摩尔)。90度下加热内容物24小时。在加入乙酸乙酯(200mL)后，100mL水被加入其中并分层。干燥后浓缩得到粗产品，其使用DCM/甲醇(0-10％)过柱。1HNMR(δ6-DMSO)8.26(s,1H),8.15(1H,d,J＝9.3Hz),7.49(1H,d,J＝9.4Hz),3.50(m,4H),2.49(m,4H),2.22(s,3H)。
5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
向1-甲基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪(3.4g)的乙酸乙酯(100mL)和乙醇(100mL)溶液中加入10％Pd/c(400mg)，然后将内容物在氢气下(10psi)过夜。通过CELITETM过滤，蒸去溶剂后粗产品用DCM/7N氨水的MeOH溶液(0-5％)进行硅胶柱纯化得到5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(2.2g)。1HNMR(d6-DMSO)7.56(1H,d,J＝3Hz),7.13(1H,m),6.36(1H,d,J＝8.8Hz),5.33(brs,2H),2.88(m,4H),2.47(m,4H),2.16(s,3H)。
4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
此化合物根据WO2010/020675A1中所述方法制备。
实施例2-合成其他的中间体
中间体A：N-[2-(苄氧羰基氨基)-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯
向冷却至0℃的11.0g(0.0464摩尔)N-[1-(羟基甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸苄基酯的二氧六环(100mL)溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物10.99mL(1.1当量)，然后再加入DBU 8.32mL(1.2当量)。将内容物升温至室温并搅拌16小时。加入乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)后，分离有机层后并用饱和NaHCO3(100mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层然后在真空下浓缩。向该中间体的DMSO(100mL)溶液加入叠氮化钠7.54g，并将内容物在90℃下加热两小时。在加入乙酸乙酯和水后分层。有机层用硫酸镁干燥，之后真空下浓缩得到油，用己烷/乙酸乙酯(0-70％)过柱得到6.9g无色油状N-[1-(叠氮甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸苄基酯。
向N-[1-(叠氮甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸苄基酯6.9g(0.0263摩尔)的THF(100mL)溶液中加入三苯基膦7.59g(1.1当量)。将内容物搅拌20小时。加水(10mL)后继续搅拌6小时，然后加入乙酸乙酯，进行分层。硫酸镁干燥并真空浓缩后，粗产品用DCM/MeOH(0-10％)过柱得到黄色油状N-[1-(氨基甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸苄基酯。
向N-[1-(氨基甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸苄基酯4.65g(0.019摩尔)的THF(70mL)溶液中加入2N NaOH(20mL)，随后加入二碳酸二叔丁酯5.15g(1.2eq)。搅拌16小时后，加入乙酸乙酯并分层。用硫酸镁干燥并真空浓缩后，粗产品用己烷/乙酸乙酯(0-40％)的硅胶柱纯化得到中间体A：N-[2-(苄氧羰基氨基)-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯(6.1g)。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δppm 0.89(d,J＝6.73Hz,3H)0.92(d,J＝6.73Hz,3H)1.38(s,9H)1.70-1.81(m,1H)3.18(d,J＝5.56Hz,2H)3.47-3.60(m,1H)4.76(s,1H)4.89(d,J＝7.90Hz,1H)5.07(s,2H)7.25-7.36(m,5H)。LCMS(ESI)337(M+H)。
中间体B：N-[2-(苄氧羰基氨基)-4-甲基-戊基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[1-(羟基甲基)-3-甲基-丁基]氨基甲酸苄基酯6.3g(0.025摩尔)的DCM(100mL)溶液中加入二异丙基乙基胺5.25mL(1.2eq)，随后在0℃下加入甲磺酰氯2.13mL(1.1eq)。搅拌3小时后，加入(100mL)水分离有机层。硫酸镁干燥并真空浓缩后，粗产品[2-(苄氧羰基氨基)-4-甲基-戊基]甲磺酸酯被直接用于下一步反应。
向来自上步反应的粗制[2-(苄氧羰基氨基)-4-甲基-戊基]甲磺酸酯DMF(50mL)溶液中加入叠氮化钠2.43g。反应混合物被加热至85度并维持3小时。冷却后，加入乙酸乙酯(300mL)和水。分离有机层并用硫酸镁干燥，然后真空下浓缩得到粗产品N-[1-(叠氮甲基)-3-甲基-丁基]氨基甲酸苄基酯。向该粗中间体加入THF(100mL)，随后加入三苯基膦7.21g，在氮气保护下搅拌16小时。加入水(10mL)后继续搅拌6小时。再加入乙酸乙酯并分离该层。硫酸镁干燥后真空下浓缩，粗产品用DCM/MeOH(0-10％)过柱得到N-[1-(氨基甲基)-3-甲基-丁基]氨基甲酸苄基酯(4.5g)。
向N-[1-(氨基甲基)-3-甲基-丁基]氨基甲酸苄基酯4.5g(0.018摩尔)的THF(60mL)溶液中加入2N NaOH(18mL)，之后再入二碳酸二叔丁酯4.19g(1.07eq)。搅拌16小时后，加入乙酸乙酯并分离该层。硫酸镁干燥并真空浓缩后，粗产品用于下一步。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δppm 0.89(d,J＝6.73Hz,6H)1.25-1.34(m,1H)1.39(s,9H)1.57-1.71(m,2H)3.04-3.26(m,2H)3.68-3.80(m,1H)4.72-4.89(m,2H)5.06(s,2H)7.25-7.38(m,5H)。LCMS(ESI)351(M+H)。
中间体C：N-[(2R)-2-(苄氧羰基氨基)-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯
中间体C由N-[(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸苄基酯使用类似于如中间体B中所述的合成步骤合成得到。分析数据(NMR和质谱)与中间体A的一致。
中间体D：N-[(2S)-2-(苄氧羰基氨基)-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯
中间体D由N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸苄基酯使用类似于如中间体B中所述的合成步骤合成得到。分析数据(NMR和质谱)与中间体A的一致。
中间体E：N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯6.3g(0.025摩尔)的THF(100mL)溶液中加入二异丙基乙胺5.25mL(1.2eq)，随后在0℃下加入甲磺酰氯2.13mL(1.1eq)。搅拌3小时候，加入水(100mL)分离有机层。硫酸镁干燥并真空浓缩后，粗产品[(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-丁基]甲磺酸酯被直接用于下一步反应。
向来自上步反应的粗产品[(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-丁基]甲磺酸酯的DMSO(50mL)溶液中加入叠氮化钠2.43g。反应混合物被加热至85度并维持3小时。冷却后，加入乙酸乙酯(300mL)和水。分离有机层并用硫酸镁干燥，然后真空下浓缩得到粗产品N-[1-(叠氮甲基)-3-甲基-丁基]氨基甲酸苄基酯。向该粗中间体加入THF(100mL)，随后加入三苯基膦7.21g并在氮气气氛下搅拌16小时。加入水(10mL)后继续搅拌6小时。加入乙酸乙酯并分离该层。用硫酸镁干燥并真空浓缩后，粗产品用DCM/MeOH(0-10％)过柱得到N-[1-(氨基甲基)-3-甲基-丁基]氨基甲酸苄基酯(4.5g)。LCMS(ESI)203(M+H)。
中间体F：N-[(1R)-1-(氨基甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
中间体F是由N-[(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯使用类似于如中间体E中所述的合成步骤合成得到。分析数据(NMR和质谱)与中间体E一致。
中间体G：N-[(2S)-2-(苄氧羰基氨基)-4-甲基-戊基]氨基甲酸叔丁酯
中间体G是由N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基-丁基]氨基甲酸苄基酯使用类似于如中间体B中所述的合成步骤合成得到。分析数据(NMR和质谱)与中间体B一致。
中间体H：N-[(2S)-2-(苄氧羰基氨基)-2-苯基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
中间体H是由N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]氨基甲酸苄基酯使用类似于如中间体B中所述的合成步骤合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.33(m,9H)3.11(t,J＝6.29Hz,2H)4.59-4.68(m,1H)4.88-5.01(m,2H)6.81(t,J＝5.42Hz,1H)7.14-7.35(m,10H)7.69(d,J＝8.49Hz,1H)。LCMS(ESI)371(M+H)。
中间体I：N-[(2S)-2-(苄氧羰基氨基)-3-甲基-戊基]氨基甲酸叔丁酯
中间体I是由N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基-丁基]氨基甲酸苄基酯使用类似于如中间体B中所述的合成步骤合成得到。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δppm 0.85-0.92(m,6H)1.05-1.15(m,1H)1.35-1.41(m,9H)1.45-1.56(m,2H)3.14-3.24(m,2H)3.54-3.64(m,1H)4.78(s,1H)4.96(d,J＝7.91Hz,1H)5.06(s,2H)7.27-7.37(m,5H)。LCMS(ESI)351(M+H)。
中间体J：N-[(2S)-2-(苄氧羰基氨基)-3，3-二甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯
中间体J是由N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸苄基酯使用类似于如中间体B中所述的合成步骤合成得到。LCMS(ESI)351。
中间体K：N-[[1-(苄氧羰基氨基)环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[1-(氨基甲基)环己基]氨基甲酸苄基酯10.0g(0.0381摩尔)的THF(150mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.15g,1.1eq)并将内容物在室温下搅拌16小时。然后加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩得到N-[[1-(苄氧羰基氨基)环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(13.1g)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.92-1.54(m,17H)1.76-2.06(m,2H)3.09(d,J＝6.15Hz,2H)4.92(s,2H)6.63(d,J＝17.27Hz,1H)7.16-7.49(m,6H)。LCMS(ESI)363(M+H)。
中间体L：N-[[1-(苄氧羰基氨基)环戊基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
N-[[1-(苄氧羰基氨基)环戊基]甲基]氨基甲酸叔丁酯经由与N-[[1-(苄氧羰基氨基)环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯相类似的方式合成。LCMS(ESI)349(M+H)。
实施例3–合成取代的2-氨基吡啶
向5-溴-2-硝基吡啶(1.2g,5.9mmol)的DMSO(4mL)中加入1-(4-哌啶基)哌啶(1.0g,5.9毫摩尔)和三乙胺(0.99mL,7.1毫摩尔)。在CEM Discovery微波系统中将内容物加热至120度并保持3小时。粗反应产物装载到硅胶柱上并用DCM/甲醇(0-20％)洗脱得到油状2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶(457mg)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm1.26-1.36(m,2H)1.43(m,6H)1.76(m,2H)2.37(m,5H)2.94(t,J＝12.74Hz,2H)4.06(d,J＝13.47Hz,2H)7.41(dd,J＝9.37,2.64Hz,1H)8.08(d,J＝9.37Hz,1H)8.20(d,J＝2.64Hz,1H)。
5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶-2-胺
5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶-2-胺经由与5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺合成中类似的合成步骤合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.37(m,6H)1.40-1.63(m,6H)1.71(m,2H),2.24(m,1H)2.43(m,2H)3.33(d,J＝12.30Hz,2H)5.31(s,2H)6.33(d,J＝8.78Hz,1H)7.10(dd,J＝8.78,2.93Hz,1H)7.55(d,J＝2.64Hz,1H)。LCMS(ESI)261(M+H)。
4-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-4-哌啶基]吗啉
4-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-4-哌啶基]吗啉经由与2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶的合成中所使用方法类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(m,2H)1.82(m,2H)2.42(m,5H)2.98(t,J＝12.44Hz,2H)3.52(s,4H)4.04(d,J＝12.88Hz,2H)7.42(d,J＝9.37Hz,1H)8.08(d,J＝9.08Hz,1H)8.21(s,1H)。
5-(4-吗啉基-1-哌啶基)吡啶-2-胺
5-(4-吗啉基-1-哌啶基)吡啶-2-胺经由与合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺的方式类似的方法合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.34-1.52(m,2H)1.78(m,2H)2.14(m,1H)2.43(m,4H)3.32(d,J＝12.30Hz,4H)3.47-3.59(m,4H)5.32(s,2H)6.34(d,J＝8.78Hz,1H)7.11(dd,J＝8.93,2.78Hz,1H)7.47-7.62(m,1H)。LCMS(ESI)263(M+H)。
4-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-4-哌啶基]硫代吗啉
4-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-4-哌啶基]硫代吗啉经由与合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶时所用方法类似的方法合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm1.40-1.52(m,2H)1.71(m,2H)2.49-2.55(m,4H)2.56-2.63(m,1H)2.68-2.75(m,4H)2.88-2.98(m,2H)4.09(d,J＝13.18Hz,2H)7.42(dd,J＝9.22,3.07Hz,1H)8.08(d,J＝9.37Hz,1H)8.20(d,J＝3.22Hz,1H)。
5-(4-硫代吗啉基-1-哌啶基)吡啶-2-胺
5-(4-硫代吗啉基-1-哌啶基)吡啶-2-胺经由与在5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺的合成中所用方法类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.47-1.59(m,2H)1.65(m,2H)2.22-2.38(m,1H)2.50-2.59(m,6H)2.68-2.82(m,4H)3.33(d,J＝12.00Hz,2H)5.31(s,2H)6.33(d,J＝9.08Hz,1H)7.10(dd,J＝8.78,2.93Hz,1H)7.55(d,J＝2.64Hz,1H)。LCMS(ESI)279(M+H)。
2-硝基-5-(1-哌啶基)吡啶
2-硝基-5-(1-哌啶基)吡啶是经由与合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶的方式所类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.56(m,6H)3.49(d,J＝4.39Hz,4H)7.30-7.47(m,1H)8.02-8.12(m,1H)8.15-8.26(m,1H)。
5-(1-哌啶基)吡啶-2-胺
5-(1-哌啶基)吡啶-2-胺经由与5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺的合成方式类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.46(m,2H)1.51-1.62(m,4H)2.75-2.92(m,4H)5.30(s,2H)6.34(d,J＝8.78Hz,1H)7.09(dd,J＝8.78,2.93Hz,1H)7.54(d,J＝2.93Hz,1H)。LCMS(ESI)178(M+H)。
4-(6-硝基-3-吡啶基)硫代吗啉
4-(6-硝基-3-吡啶基)硫代吗啉经由与2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶合成方式所类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.56-2.69(m,4H)3.79-3.92(m,4H)7.43(dd,J＝9.22,3.07Hz,1H)8.10(d,J＝9.37Hz,1H)8.20(d,J＝2.93Hz,1H)。
5-硫代吗啉基吡啶-2-胺
5-硫代吗啉基吡啶-2-胺经由与合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺所用方式类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm2.59-2.73(m,4H)3.04-3.20(m,4H)5.41(s,2H)6.35(d,J＝8.78Hz,1H)7.10(dd,J＝8.78,2.93Hz,1H)7.57(d,J＝2.64Hz,1H)。LCMS(ESI)196(M+H)。
(4R)-5-(6-硝基-3-吡啶基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
(4R)-5-(6-硝基-3-吡啶基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯经由与合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶所用方式类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(d,J＝32.21Hz,11H)1.91(m,2H)3.15(d,J＝10.25Hz,1H)3.58(m,1H)4.46(m,1H)4.83(s,1H)7.16(s,1H)7.94(s,1H)8.05-8.16(m,1H)。
(4R)-5-(6-氨基-3-吡啶基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
(4R)-5-(6-氨基-3-吡啶基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯经由与合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺所用方式类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(d,J＝31.91Hz,11H)1.83(m,2H)2.71-2.82(m,1H)3.44(m,1H)4.30(d,2H)5.08(s,2H)6.35(d,J＝8.78Hz,1H)6.77-6.91(m,1H)7.33(s,1H)。LCMS(ESI)291(M+H)。
N,N-二甲基-1-(6-硝基-3-吡啶基)哌啶-4-胺
N,N-二甲基-1-(6-硝基-3-吡啶基)哌啶-4-胺经由与合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶所用方式类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.30-1.45(m,2H)1.79(m,2H)2.14(s,6H)2.33(m,1H)2.92-3.04(m,2H)4.03(d,J＝13.76Hz,2H)7.42(dd,J＝9.22,3.07Hz,1H)8.04-8.11(m,1H)8.21(d,J＝2.93Hz,1H)。
5-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]吡啶-2-胺
5-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]吡啶-2-胺经由与合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺所用方式类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.50(m,2H)1.69-1.81(m,2H)2.00-2.10(m,1H)2.11-2.22(s,6H)3.17-3.36(m,4H)5.19-5.38(s,2H)6.34(d,J＝8.78Hz,1H)7.10(dd,J＝8.78,2.93Hz,1H)7.55(d,J＝2.63Hz,1H)。LCMS(ESI)221(M+H)。
4-(6-硝基-3-吡啶基)吗啉
4-(6-硝基-3-吡啶基)吗啉经由与合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶所用方式类似的方式合成得到。
5-吗啉基吡啶-2-胺经由与合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺所用方式类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δppm 2.91-3.00(m,4H)3.76-3.84(m,4H)4.19(br.s.,2H)6.45(d,J＝8.78Hz,1H)7.12(dd,J＝8.78,2.93Hz,1H)7.72(d,J＝2.93Hz,1H)。
5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
1-异丁基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪的合成与合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶所用方式类似，其随后被以合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺中所用方式转换为5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。1HNMR(600MHz,氘代氯仿)δppm 0.88(d,J＝6.73Hz,6H)1.71-1.84(m,1H)2.10(d,J＝7.32Hz,2H)2.46-2.58(m,4H)2.97-3.07(m,4H)4.12(s,2H)6.45(d,J＝8.78Hz,1H)7.14(dd,J＝8.78,2.93Hz,1H)7.75(d,J＝2.93Hz,1H)。LCMS(ESI)235(M+H)。
5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
1-异丙基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪的合成方式类似于合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶的方式，其随后被以类似于5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺合成的方式转化为5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δppm 1.06(d,J＝6.44Hz,6H)2.59-2.75(m,5H)2.97-3.10(m,4H)4.13(s,2H)6.45(d,J＝8.78Hz,1H)7.15(dd,J＝9.08,2.93Hz,1H)7.76(d,J＝2.93Hz,1H)。LCMS(ESI)221(M+H)。
5-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-2-胺
(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-硝基-3-吡啶基)吗啉的合成类似于合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶的方式，其随后被以合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺的类似方式转化为5-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-2-胺。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δppm 1.20(d,J＝6.44Hz,6H)2.27-2.39(m,2H)3.11-3.21(m,2H)3.70-3.84(m,2H)4.15(s,2H)6.45(d,J＝8.78Hz,1H)7.12(dd,J＝8.78,2.93Hz,1H)7.72(d,J＝2.63Hz,1H)。LCMS(ESI)208(M+H)。
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-胺
(3S,5R)-3,5-二甲基-1-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪的合成类似于合成2-硝基-5-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡啶的方式，其随后被以合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺的类似方式转化为5-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-胺。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δppm 1.09(d,J＝6.44Hz,6H)2.20(t,J＝10.83Hz,2H)2.95-3.08(m,2H)3.23(dd,J＝11.71,2.05Hz,2H)4.13(s,2H)6.45(d,J＝8.78Hz,1H)7.14(dd,J＝8.78,2.93Hz,1H)7.73(d,J＝2.63Hz,1H)。LCMS(ESI)207(M+H)。
中间体1A:
N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯
使中间体A的乙醇(100mL)溶液在压力室(pressure bomb)中在30psi氢气下使用10％Pd/C(0.7g)氢化7小时。使用CELITETM过滤反应混合物后，将有机层在真空下浓缩得到N-(2-氨基-3-甲基-丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.8g)。
向5-溴-2,4-二氯-嘧啶7.11g(0.0312摩尔)的乙醇(100mL)溶液中加入二异丙基乙胺5.45mL(1.0eq)和N-(2-氨基-3-甲基-丁基)氨基甲酸叔丁酯6.31g(0.0312摩尔)。反应混合物在室温下搅拌20小时。真空下浓缩后，加入乙酸乙酯和水。有机层被分离，用硫酸镁干燥，然后再次在真空下浓缩。粗产品用己烷/乙酸乙酯(0-30％)的硅胶柱色谱纯化得到N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.77-0.85(d,J＝6.5Hz,3H)0.87(d,J＝6.73Hz,3H)1.31-1.39(m,9H)1.82-1.93(m,1H)2.94(d,J＝5.56Hz,1H)3.08-3.22(m,2H)3.98(d,J＝8.20Hz,1H)6.96(d,J＝8.78Hz,1H)8.21(s,1H)。LCMS(ESI)393(M+H)。
N-[2-[2-氯-6-(二乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-丁基]氨基甲 酸叔丁酯
N-[2-[2-氯-6-(二乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯通过将N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯置于如针对N-[2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯所述的Sonogoshira条件下、随后用TBAF进行后续处理，如N-[2-[2-氯-6-(二乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成中所述。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(d,J＝6.44Hz,3H)1.18(t,J＝7.03Hz,6H)1.21-1.26(m,12H)2.88(br.s.,1H)3.43-3.78(m,6H)3.97-4.08(m,1H)5.61(s,1H)6.65(s,1H)6.71-6.78(m,1H)8.87(s,1H)。LCMS(ESI)441(M+H)。
7-[1-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-2-甲基-丙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧 酸
向N-[2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的THF溶液中加入TBAF，然后将内容物回流3小时。随后加入乙酸乙酯和水，有机层被分离，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。向该粗反应物中加入醋酸/水(9:1)，然后将内容物在室温下搅拌12小时。经过在真空下浓缩，加入饱和NaHCO3和乙酸乙酯。分离有机层、干燥然后在真空下浓缩。所获粗反应产物溶解于DMF中,加入过硫酸氢钾复合盐并将内容物搅拌3小时。在加入乙酸乙酯后，反应混合物用CELITETM过滤，并真空浓缩。粗产物用己烷/乙酸乙酯(0-100％)硅胶柱色谱纯化得到7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-甲基-丙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.85(d,J＝7.03Hz,3H)0.97(d,J＝6.73Hz,3H)1.52(s,9H)1.99-2.23(m,1H)3.98(dd,J＝14.05,3.51Hz,1H)4.47-4.71(m,2H)7.47(s,1H)9.17(s,1H)。LCMS(ESI)383(M+H)。
中间体1A
向0.050g(0.00013摩尔)7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-甲基-丙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的DCM(1.5mL)溶液中加入DIC(32.7mg)和DMAP(10mg)。将内容物搅拌2小时。然后加入三氟乙酸(0.4mL)并继续搅拌30分钟。加入饱和NaHCO3来中和过量的酸，然后加入乙酸乙酯并分离有机层，用硫酸镁干燥后真空下浓缩。粗产品用己烷/乙酸乙酯(0-100％)硅胶柱色谱纯化得到中间体1A。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.72(d,J＝6.73Hz,3H)0.97(d,J＝6.73Hz,3H)2.09-2.22(m,1H)3.57(dd,J＝13.18,4.98Hz,1H)3.72(dd,J＝13.61,4.25Hz,1H)4.53(dd,J＝8.05,3.95Hz,1H)7.20(s,1H)8.34(d,J＝4.98Hz,1H)9.08(s,1H)。LCMS(ESI)265(M+H)。
中间体1B:
中间体C用10％Pd/C氢化得到中间体N-[(2R)-2-氨基-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯，然后使用如针对中间体1A描述的类似的反应条件用5-溴-2,4-二氯-嘧啶来处理得到中间体1B。分析数据与所报告的外消旋体(中间体1A)一致。
中间体1C:
中间体D用10％Pd/C氢化得到中间体N-[(2S)-2-氨基-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯，然后用如针对中间体1A描述的类似的反应条件用5-溴-2,4-二氯-嘧啶来处理并得到中间体1C。分析数据(NMR和LCMS)与所报告的外消旋体(中间体1A)一致。
中间体1CA:
向中间体1A(80mg,0.00030摩尔)的DMF(3mL)溶液中加入60％的氢化钠在油(40mg)中的混悬液。在搅拌15分钟后，加入碘甲烷(37μL,2eq)。内容物在室温下搅拌30分钟。加入饱和NaHCO3后再加入乙酸乙酯。有机层用硫酸镁干燥后真空下浓缩得到中间体1AA。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.74(d,J＝6.73Hz,3H)0.91(d,J＝6.73Hz,3H)2.04-2.20(m,1H)3.04(s,3H)3.69(dd,J＝13.76,1.17Hz,1H)3.96(dd,J＝13.76,4.68Hz,1H)4.58(dd,J＝7.32,3.51Hz,1H)7.16(s,1H)9.05(s,1H)。LCMS(ESI)279(M+H)。
中间体1D
N-[(2S)-2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-4-甲基-戊基]氨基甲酸叔丁酯
在压力室中用50psi的氢气覆盖用10％Pd/C的乙醇溶液氢化中间体G中氢化，反应得到N-[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊基]氨基甲酸叔丁酯，其然后使用如针对N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯所描述的类似的反应条件与5-溴-2,4-二氯-嘧啶反应得到N-[(2S)-2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-4-甲基-戊基]氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δppm 0.91(d,J＝6.44Hz,3H)0.94(d,J＝6.44Hz,3H)1.32-1.51(m,11H)1.55-1.67(m,1H)3.28(t,J＝5.86Hz,2H)4.21-4.42(m,1H)4.84(s,1H)5.84(d,J＝7.32Hz,1H)8.07(s,1H)。LCMS(ESI)407(M+H)。
向5.0g(12.3毫摩尔)N-[(2S)-2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-4-甲基-戊基]氨基甲酸叔丁酯的甲苯(36mL)和三乙胺(7.2mL)溶液中在氮气下加入3,3-二乙氧基丙-1-炔2.8mL(19.7毫摩尔)、Pd2(dba)3 1.1g(1.23毫摩尔)和三苯基胂3.8g(12.3毫摩尔)。内容物在70度下加热24小时。在冷却至室温后，反应混合物用CELITETM过滤然后在真空下浓缩。粗产物用己烷/乙酸乙酯(0-30％)过硅胶柱得到(2S)-N2-[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]-4-甲基-戊烷-1,2-二胺。LCMS(ESI)455(M+H)。
7-[(1S)-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-3-甲基-丁基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸使用如针对7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-甲基-丙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸所描述的类似反应方法合成。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.88(d,J＝6.44Hz,3H)0.97(d,J＝6.44Hz,3H)1.47(s,9H)1.49-1.54(m,1H)1.56(t,J＝7.17Hz,2H)3.98(dd,J＝13.91,3.07Hz,1H)3.76(dd,J＝13.31,4.13Hz,1H)4.38(d,J＝14.05Hz,1H)4.90(t,J＝7.17Hz,1H)7.41(s,1H)9.11(s,1H)。LCMS(M+H)397。
中间体1D使用如针对中间体1A所描述的类似的反应条件下合成。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.82(d,J＝6.73Hz,3H)0.97(d,J＝6.44Hz,3H)1.34-1.46(m,1H)1.48-1.65(m,2H)3.40(dd,J＝13.32,5.42Hz,1H)3.76(dd,J＝13.47,4.10Hz,1H)4.76-4.92(m,1H)7.17(s,1H)8.34(d,J＝5.27Hz,1H)9.04(s,1H)。LCMS(ESI)279(M+H)。
中间体1DA:
中间体1DA使用如针对1CA所描述的类似方法合成。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm0.82(d,J＝6.44Hz,3H)0.97(d,J＝6.44Hz,3H)1.37-1.68(m,3H)3.04(s,3H)3.56(d,J＝13.47Hz,1H)4.00(dd,J＝13.32,4.25Hz,1H)4.82-4.94(m,1H)7.16(s,1H)9.03(s,1H)。LCMS(ESI)293(M+H)。
中间体1E:
N-[(2S)-2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-戊基]氨基甲酸叔丁酯
中间体I在50psi的氢气的压力室下用10％Pd/C氢化得到N-[(2S)-2-氨基-3-甲基-戊基]氨基甲酸叔丁酯，其随后使用如针对N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯所描述的类似的反应条件与5-溴-2,4-二氯-嘧啶反应，得到N-[(2S)-2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-戊基]氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δppm 0.88-0.95(m,6H)1.11-1.20(m,1H)1.34(s,9H)1.44-1.54(m,1H)1.64-1.72(m,1H)3.17-3.27(m,1H)3.33-3.43(m,1H)4.11-4.21(m,1H)4.81(s,1H)5.92(d,J＝8.20Hz,1H)8.05(s,1H)。LCMS(ESI)407。
N-[(2S)-2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]-3-甲基-戊 基]氨基甲酸叔丁酯
N-[(2S)-2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]-3-甲基-戊基]氨基甲酸叔丁酯使用在合成(2S)-N2-[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]-4-甲基-戊烷-1,2-二胺时类似的实验条件合成。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.76-0.89(m,6H)1.03(q,J＝7.22Hz,3H)1.10-1.17(m,3H)1.25-1.42(m,11H)1.59-1.73(m,1H)3.35-3.47(m,4H)3.51-3.73(m,2H)3.99-4.11(m,1H)5.52-5.56(m,1H)6.76-7.03(m,2H)8.12-8.23(m,1H)。LCMS(ESI)455(M+H)。
7-[(1S)-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-甲基-丁基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-6-羧酸
7-[(1S)-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-甲基-丁基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸使用与针对7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-甲基-丙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸描述的类似的合成方法合成。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.80(t,J＝7.47Hz,3H)0.86(d,J＝7.03Hz,3H)1.06-1.30(m,2H)1.48(s,9H)1.79-1.96(m,1H)3.95(dd,J＝14.05,3.22Hz,1H)4.52(d,J＝14.35Hz,1H)4.61-4.73(m,1H)7.43(s,1H)9.13(s,1H)。LCMS(ESI)397(M+H)。
中间体1E通过使用类似于如针对中间体1A所描述的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.74(t,J＝7.32Hz,3H)0.89(d,J＝6.73Hz,3H)1.00-1.12(m,2H)1.82-1.94(m,1H)3.55(dd,J＝13.91,4.83Hz,1H)3.70(dd,J＝13.61,4.25Hz,1H)4.57(dd,J＝7.91,4.10Hz,1H)7.17(s,1H)8.31(d,J＝5.27Hz,1H)9.05(s,1H)。LCMS(ESI)279(M+H)。
中间体1EA:
中间体1EA以类似于中间体1CA的方式合成。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.77(t,J＝7.47Hz,3H)0.84(d,J＝6.73Hz,3H)1.07-1.16(m,2H)1.82-1.95(m,1H)3.03(s,3H)3.68(d,J＝13.76Hz,1H)3.96(dd,J＝13.76,4.39Hz,1H)4.59-4.70(m,1H)7.16(s,1H)9.04(s,1H)。LCMS(ESI)293(M+H)。
中间体1F
N-[(2S)-2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3,3-二甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯
中间体J在50psi氢气气氛下的压力室中使用10％Pd/C氢化得到N-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯，其随后使用与针对N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯所描述的类似的反应条件与5-溴-2,4-二氯-嘧啶反应得到N-[(2S)-2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3,3-二甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ESI)407(M+H)。
N-[(2S)-2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]-3,3-二甲基- 丁基]氨基甲酸叔丁酯
N-[(2S)-2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]-3,3-二甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯的使用与合成(2S)-N2-[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]-4-甲基-戊烷-1,2-二胺类似的实验条件合成。LCMS(ESI)455(M+H)。
7-[(1S)-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2,2-二甲基-丙基]-2-氯-吡咯并[2,3- d]嘧啶-6-羧酸
7-[(1S)-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2,2-二甲基-丙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸使用如针对7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-甲基-丙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸所描述的类似的反应条件合成。LCMS(ESI)397(M+H)。
中间体1F的合成使用类似于针对中间体1A所描述的合成方式。LCMS(ESI)279(M+H)。
中间体1FA
中间体1FA按照类似于针对中间体1CA所描述的类似的方式合成。LCMS(ESI)293(M+H)。
中间体1G
N-[(2S)-2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-2-苯基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
中间体J在50psi氢气气氛的压力室中使用10％Pd/C氢化得到N-[(2S)-2-氨基-2-苯基-乙基]氨基甲酸叔丁酯，其然后使用与针对N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯所描述的类似反应条件与5-溴-2,4-二氯-嘧啶反应得到N-[(2S)-2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-2-苯基-乙基]氨基甲酸叔丁基酯。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.32(s,9H)3.29-3.50(m,2H)5.12-5.24(m,1H)7.10(t,J＝5.27Hz,1H)7.21(t,J＝6.88Hz,1H)7.26-7.34(m,4H)7.89(d,J＝7.32Hz,1H)8.24(s,1H)。LCMS(ESI)427(M+H)。
N-[(2S)-2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]-2-苯基-乙 基]氨基甲酸叔丁酯
N-[(2S)-2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]-2-苯基-乙基]氨基甲酸叔丁酯使用与合成(2S)-N2-[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]-4-甲基-戊烷-1,2-二胺类似的实验条件合成得到。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(t,J＝7.03Hz,6H)1.32(s,9H)3.39(s,2H)3.52-3.61(m,2H)3.64-3.73(m,2H)5.17-5.26(m,1H)5.57(s,1H)7.07-7.14(m,1H)7.20-7.25(m,1H)7.26-7.33(m,4H)7.90(d,J＝7.61Hz,1H)8.19(s,1H)。LCMS(ESI)475(M+H)。
7-[(1S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-苯基-乙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧 酸
7-[(1S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-苯基-乙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸使用与针对7-[1-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-2-甲基-丙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸所描述的类似方式合成得到。LCMS(ESI)417(M+H)。
中间体1G
中间体1G使用与针对中间体1A所描述类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.58-3.69(m,1H)4.13(dd,J＝13.47,4.39Hz,1H)6.07(d,J＝3.81Hz,1H)6.85(d,J＝7.32Hz,2H)7.19-7.31(m,3H)7.34(s,1H)8.27(d,J＝5.27Hz,1H)9.13(s,1H)。LCMS(ESI)299(M+H)。
中间体1H
N-[(1S)-1-[[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]甲基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁 酯
N-[(1S)-1-[[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]甲基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯使用与针对N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯所描述类似的反应条件用5-溴-2,4-二氯-嘧啶和中间体E合成得到。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δppm 0.95-1.02(m,6H)1.35-1.45(m,9H)1.75-1.90(m,1H)3.35-3.48(m,1H)3.52-3.61(m,1H)3.64-3.76(m,1H)4.56(d,J＝8.49Hz,1H)6.47(s,1H)8.07(s,1H)。LCMS(ESI)393(M+H)。
N-[(1S)-1-[[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]甲基]-2-甲 基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
N-[(1S)-1-[[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]甲基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯是使用与合成(2S)-N2-[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]-4-甲基-戊烷-1,2-二胺类似的实验条件合成得到。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δppm 0.90-1.00(m,6H)1.18-1.25(m,6H)1.34-1.36(m,9H)1.69-1.90(m,1H)3.34-3.82(m,6H)4.53-4.77(m,1H)5.45-5.55(m,1H)6.37(dd,J＝15.37,6.59Hz,1H)6.56(s,1H)8.05(s,1H)。LCMS(ESI)441(M+H)。
7-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧 酸
7-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸是使用与针对7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-甲基-丙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸所描述类似的方式合成得到。1HNMR(600MHz,氘代氯仿)δppm 0.90(d,J＝6.73Hz,3H)0.96(d,J＝7.03Hz,3H)1.55-1.66(m,10H)4.14(dd,J＝13.61,3.95Hz,1H)4.52-4.63(m,1H)4.84(dd,J＝13.61,1.32Hz,1H)7.37(s,1H)8.95(s,1H)。LCMS(ESI)383(M+H)。
中间体H
中间体1H通过使用与针对中间体1A所描述类似的方式合成得到。LCMS(ESI)265(M+H)。
中间体1I
中间体1I通过使用5-溴-2,4-二氯-嘧啶和中间体F作为起始原料,使用类似于中间体1H的合成步骤合成。分析数据与其对映体(中间体1H)的一致。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.88(d,J＝6.44Hz,6H)1.73-1.86(m,1H)3.67-3.76(m,2H)4.11-4.21(m,1H)7.13-7.19(m,1H)8.56(s,1H)9.05(s,1H)。LCMS(ESI)265(M+H)。
中间体1J
N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯通过使用5-溴-2,4-二氯-嘧啶和N-(2-氨基-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁酯采用与如针对N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯所描述条件类似的反应条件合成。LCMS(ESI)379(M+H)。
N-[2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]-2-甲基-丙基]氨基 甲酸叔丁酯
N-[2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯通过使用与针对(2S)-N2-[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]-4-甲基-戊烷-1,2-二胺所描述类似的实验条件合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)d ppm1.11-1.22(m,6H)1.31-1.45(m,15H)3.10-3.24(m,2H)3.51-3.76(m,4H)5.60(s,1H)6.94(s,1H)7.33(t,J＝6.44Hz,1H)8.18(s,1H)。LCMS(ESI)427(M+H)。
7-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,1-二甲基-乙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧 酸
7-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,1-二甲基-乙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸通过使用与针对7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-甲基-丙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸所描述类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(s,9H)1.73(s,6H)4.06(s,2H)7.46(s,1H)9.23(s,1H)。LCMS(ESI)369(M+H)。
中间体1J
中间体1J通过使用与中间体1A类似的合成方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.73(s,6H)3.50(d,J＝2.93Hz,2H)7.25(s,1H)8.46-8.55(m,1H)9.07(s,1H)。LCMS(ESI)251(M+H)。
中间体1K
N-[[1-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
N-[[1-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]环己]甲基]氨基甲酸叔丁酯通过使用5-溴-2,4-二氯-嘧啶和中间体K、以针对N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯所描述的类似的反应条件合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.18-1.54(m,17H)2.23(d,J＝14.35Hz,2H)3.36(d,J＝6.44Hz,2H)5.82(s,1H)6.93(s,1H)8.22(s,1H)。LCMS(ESI)419(M+H)。
N-[[1-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]环己基]甲基]氨基 甲酸叔丁酯
N-[[1-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯通过使用与针对(2S)-N2-[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]-4-甲基-戊烷-1,2-二胺所描述类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)d ppm 1.08-1.16(m,6H)1.17-1.54(m,17H)2.13(br.s.,2H)3.36(d,J＝6.73Hz,2H)3.50-3.69(m,4H)5.72(s,1H)6.94(s,1H)5.72(br.s.,1H)8.17(s,1H)。LCMS(ESI)467(M+H)。
7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环己基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环己基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸通过使用与针对7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-甲基-丙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸所描述类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.37-1.54(m,13H)1.75(br.s.,4H)2.74(br.s.,2H)3.78-3.84(m,2H)7.44-7.51(m,1H)8.23(s,1H)9.11(s,1H)。LCMS(ESI)409(M+H)。
中间体K
中间体1K通过使用类似于中间体1A的合成方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.28(br.s.,2H)1.42(br.s.,2H)1.70(br.s.,4H)1.85-1.95(m,2H)2.69(m,2H)7.16-7.25(m,1H)8.41(br.s.,1H)9.04(s,1H)。LCMS 291(M+H)。
中间体1L
N-[[1-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]环戊基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
N-[[1-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]环戊基]甲基]氨基甲酸叔丁酯通过使用5-溴-2,4-二氯-嘧啶和中间体L、使用与针对N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯所描述的类似的反应条件下合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.34(s,9H)1.50-1.58(m,2H)1.63-1.78(m,4H)1.96-2.06(m,2H)3.25(d,J＝6.15Hz,2H)6.71(s,1H)7.18(t,J＝6.29Hz,1H)8.20(s,1H)。LCMS(ESI)405(M+H)。
N-[[1-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]环戊基]甲基]氨基 甲酸叔丁酯
N-[[1-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]环戊基]甲基]氨基甲酸叔丁酯通过使用与针对(2S)-N2-[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]-4-甲基-戊烷-1,2-二胺所描述类似的实验条件合成得到。LCMS(ESI)453(M+H)。
7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环戊基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环戊基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸通过使用与针对7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-甲基-丙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸所描述类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,9H)1.74(br.s.,2H)1.88(br.s.,2H)2.04(br.s.,2H)2.41-2.45(m,2H)4.06(s,2H)7.45(s,1H)9.11(s,1H)。LCMS(ESI)395(M+H)。
中间体1L
中间体1L通过使用类似于中间体1A的合成方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.72(br.s.,2H)1.86-1.93(m,2H)1.99(d,J＝3.81Hz,2H)2.40(br.s.,2H)3.48(d,J＝2.34Hz,2H)7.22(s,1H)8.53(br.s.,1H)9.05(s,1H)。LCMS(ESI)277(M+H)。
中间体1M
N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-4-甲基-戊基]氨基甲酸叔丁酯
N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-4-甲基-戊基]氨基甲酸叔丁酯通过使用5-溴-2,4-二氯-嘧啶和中间体B、以针对N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯所描述的类似反应条件合成得到。分析数据与如L-对映体所述一致。
N-[2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]-4-甲基-戊基]氨基 甲酸叔丁酯
N-[2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]-4-甲基-戊基]氨基甲酸叔丁酯通过使用类似于合成N-[2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的实验条件合成得到。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δppm 1.21-1.31(m,12H)1.38-1.46(m,11H)1.70(m,1H)3.24(m,2H)3.65-3.82(m,4H)4.86(br s.,1H),5.65(s,1H)5.85(br s.,1H)6.94(s,1H)8.21(s,1H)。LCMS(ESI)455(M+H)。
7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-3-甲基-丁基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6- 羧酸
7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-3-甲基-丁基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸通过使用与针对7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-甲基-丙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸中所述方式类似的方式合成得到。分析数据与L-异构体中所述内容一致。
中间体1M
中间体1M通过使用类似于中间体1A的方式合成得到。分析数据与L-异构体所述内容一致。
中间体1MA
向中间体1M(100mg，0.00024摩尔)的DMF(3.0mL)溶液中加入氢化钠(60％悬于油中)(27.6mg,3eq)。搅拌15分钟后，加入碘甲烷(30,2eq)。内容物在室温下搅拌30分钟。加入饱和NaHCO3，之后加入乙酸乙酯。分离有机层后用硫酸镁干燥并在真空下浓缩得到中间体1MA。分析数据与中间体1DA类似。
中间体1N
N-[(1S,2S)-2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯
N-[(1S,2S)-2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯通过使用与针对N-[2-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯所描述的类似的反应条件，用5-溴-2,4-二氯-嘧啶处理N-[(1S,2S)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯而合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.27(s,9H)1.42-1.54(m,2H)1.56-1.65(m,2H)1.80-1.88(m,1H)1.96-2.01(m,1H)3.88-3.96(m,1H)4.03-4.09(m,1H)6.91(d,J＝8.20Hz,1H)7.41(d,J＝7.32Hz,1H)8.18(s,1H)。LCMS(ESI)391(M+H)。
N-[(1S,2S)-2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]环戊基]氨 基甲酸叔丁酯
N-[(1S,2S)-2-[[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]氨基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯通过使用与针对(2S)-N2-[2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)嘧啶-4-基]-4-甲基-戊烷-1,2-二胺所描述类似的实验条件合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm1.13(t,6H)1.28(s,9H)1.42-1.52(m,2H)1.58-1.65(m,2H)1.81-1.90(m,1H)1.99-2.08(m,1H)3.49-3.60(m,2H)3.63-3.71(m,2H)3.84-3.93(m,1H)3.96-4.04(m,1H)5.53(s,1H)6.96(d,J＝7.90Hz,1H)7.34(d,J＝7.03Hz,1H)8.14(s,1H)。LCMS(ESI)439(M+H)。
7-[(1S,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环戊基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
7-[(1S,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环戊基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸通过使用与针对7-[1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-甲基-丙基]-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸所描述的类似的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.52(m,9H)1.55-1.68(m,1H)1.88-2.00(m,2H)2.05-2.15(m,1H)2.26-2.35(m,1H)2.71-2.89(m,1H)4.01-4.16(m,1H)4.28-4.45(m,1H)7.41(s,1H)9.11(s,1H)。LCMS(ESI)381(M+H)。
中间体1N
中间体1N通过使用类似于中间体1A的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.48-1.60(m,1H)1.88-1.98(m,3H)1.99-2.08(m,1H)2.66-2.75(m,1H)3.63-3.74(m,1H)3.99-4.12(m,1H)7.21(s,1H)8.89(s,1H)9.04(s,1H)。LCMS(ESI)263(M+H)。
实施例3-化合物实施例
化合物1
向氮气气氛下的0.050g(0.225毫摩尔)氯代三环内酰胺的二氧六环(2.0mL)溶液中加入5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺0.052g(1.2eq,0.270毫摩尔)，随后加入Pd2(dba)3(18.5mg)、BINAP(25mg)和叔丁醇钠(31mg,0.324毫摩尔)。将烧瓶中的内容物脱气10分钟然后加热到100度维持12小时。粗反应物被装载到硅胶柱上并用DCM/MeOH(0-15％)洗脱，从而得到目标产物(26mg)。向溶解于DCM/MeOH(10％)的化合物中加入3N的HCl的异丙醇(2eq)溶液并搅拌过夜。在真空下浓缩得到盐酸盐。1HNMR(d6-DMSO)11.13(brs,1H),9.07(s,1H),8.42(s,1H),8.03(br m 1H),7.99(s,1H),7.67(brm,1H),7.18(s,1H),4.33(m,2H),3.79(m,2H),3.64(m,2H),3.50(m,2H),3.16(m,4H),2.79(s,3H)。LCMS(ESI)379(M+H)。
化合物2
向氮气气氛下的氯代三环内酰胺0.075g(0.338毫摩尔)的二氧六环3.5mL溶液中加入4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0.098g(1.05eq)，随后加入Pd2(dba)3(27mg)、BINAP(36mg)和叔丁醇钠(45mg)。内容物回流11小时。将粗反应物装载于硅胶柱并用DCM/MeOH(0-10％)洗脱得到目标产物(32mg)。1HNMR(d6-DMSO)9.48(s,1H),8.84(s,1H),8.29(s,1H),8.18(s,1H),7.99(s,1H),7.42(m,1H),6.98(s,1H),4.23(m,2H),3.59(m,2H),3.45(m,4H),3.50(m,2H),3.05(m,4H)。LCMS(ESI)465(M+H)。
化合物3
向化合物2(23mg)的10％DCM/MeOH溶液中加入10mL的3M的HCl异丙醇溶液。内容物搅拌过夜16小时。浓缩反应混合物得到盐酸盐。1HNMR(d6-DMSO)9.01(s,1H),7.94(m,1H),7.86(m,1H),7.23(s,1H),4.30(m,2H),3.64(m,2H),3.36(m,4H),3.25(m,4H)。LCMS(ESI)465(M+H)。
化合物4
向氮气气氛下的氯-N-甲基三环酰胺0.080g(0.338毫摩尔)的二氧六环3.5mL溶液中加入4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0.102g(1.1eq)，随后加入Pd2(dba)3(27mg)、BINAP(36mg)和叔丁醇钠(45mg)。内容物回流11小时。粗产物用柱色谱经二氯甲烷/甲醇(0-5％)洗脱得到目标产物(44mg)。1HNMR(d6-DMSO)9.49(s,1H),8.85(s,1H),8.32(m,1H),8.02(s,1H),7.44(m,1H),7.00(s,1H),4.33(m,2H),3.80(m,2H),3.48(m,4H),3.07(m,4H),3.05(s,3H),1.42(s,9H)。LCMS(ESI)479(M+H)。
化合物5
32mg的化合物4中加入10mL 3N的HCL异丙醇溶液，并将内容物在室温下搅拌过夜16小时。浓缩后得到盐酸盐。1HNMR(d6-DMSO)9.13(m,2H),8.11(m,1H),8.10(s,1H),7.62(m,1H),7.21(s,1H),4.43(m,2H),3.85(m,2H),3.41(m,4H),3.28(m,4H),3.08(s,3H)。LCMS(ESI)379(M+H)。
化合物6
化合物6通过使用类似于化合物2中所述的实验条件合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.79(d,J＝7.03Hz,3H)1.01(d,J＝6.73Hz,3H)1.35-1.48(m,9H)2.16(dd,J＝14.64,6.73Hz,1H)3.00-3.14(m,4H)3.40-3.51(m,4H)3.51-3.60(m,1H)3.63-3.74(m,1H)4.44(dd,J＝7.90,3.81Hz,1H)6.99(s,1H)7.46(dd,J＝8.93,2.78Hz,1H)7.94-8.09(m,2H)8.31(dd,J＝9.08,1.46Hz,1H)8.85(s,1H)9.46(s,1H)。LCMS(ESI)507(M+H)。
化合物7
化合物7通过使用类似于化合物1所述的实验条件合成，并以HCl盐的形式回收。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.77-0.86(m,3H)0.96(d,J＝7.03Hz,3H)2.10-2.24(m,1H)3.07(s,3H)3.37-3.79(m,8H)4.00(dd,J＝13.61,4.54Hz,2H)4.63-4.73(m,1H)7.20(s,1H)7.58-7.71(m,1H)7.99(d,J＝2.34Hz,1H)8.12(d,J＝9.37Hz,1H)9.11(s,1H)9.41(br.s.,2H)11.76(br.s.,1H)。LCMS(ESI)421(M+H)。
化合物8
化合物8通过使用类似于化合物2和3所述的实验条件合成并回收得到其HCl盐。分析数据(NMR和LCMS)与所报道的化合物9一致。
化合物9
化合物9通过使用类似于化合物2和3所述的实验条件合成并回收得到其HCl盐。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.79(d,J＝6.73Hz,3H)1.01(d,J＝6.73Hz,3H)2.18(dd,J＝14.49,7.17Hz,1H)3.18-3.84(m,10H)4.53-4.71(m,1H)7.24(s,1H)7.65(d,J＝9.37Hz,1H)8.01(d,J＝2.64Hz,1H)8.14(d,J＝1.46Hz,1H)8.35(d,J＝5.27Hz,1H)9.14(s,1H)9.46(s,2H)11.80(s,1H)。LCMS(ESI)407(M+H)。
化合物10
化合物10通过使用类似于化合物2和3所述的实验条件合成并回收得到其HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.77(d,J＝7.03Hz,3H)0.99(d,J＝6.73Hz,3H)2.10-2.24(m,1H)3.18-3.81(m,10H)4.54-4.69(m,1H)7.22(s,1H)7.63(d,J＝9.08Hz,1H)7.99(d,J＝2.63Hz,1H)8.11(s,1H)8.33(d,J＝5.27Hz,1H)9.12(s,1H)9.43(s,2H)11.77(s,1H)。LCMS(ESI)407(M+H)。
化合物11
化合物11通过使用类似于化合物2和3所述的实验条件合成并回收得到其HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.84(d,J＝6.73Hz,3H)0.98(d,J＝6.73Hz,3H)2.12-2.26(m,1H)3.09(s,3H)3.22-3.81(m,8H)4.01(dd,J＝13.61,4.25Hz,2H)4.59-4.72(m,1H)7.19(s,1H)7.74(s,1H)7.96-8.10(m,2H)9.08(s,1H)9.22(s,2H)。LCMS(ESI)421(M+H)。
化合物12
化合物12通过使用类似于化合物1所述的实验条件合成并回收得到其HCl盐。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.85(d,J＝4.98Hz,3H)0.95(d,J＝4.98Hz,3H)1.42-1.70(m,3H)2.77(d,J＝2.93Hz,3H)3.07-4.14(m,10H)4.95(s,1H)7.20(s,1H)7.66(d,J＝9.66Hz,1H)7.94(s,1H)8.08-8.16(m,1H)8.33(d,J＝4.68Hz,1H)9.09(s,1H)11.38(s,1H)11.71(s,1H)。LCMS(ESI)435(M+H)。
化合物13
化合物13通过使用类似于化合物2和3所述的实验条件合成并回收得到其HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.87(d,J＝6.15Hz,3H)0.94(d,J＝6.15Hz,3H)1.57(d,J＝84.61Hz,3H)3.05(s,3H)3.13-3.55(m,8H)3.69(d,J＝78.17Hz,2H)4.90(s,1H)7.15(s,1H)7.63-7.85(m,1H)7.93(s,1H)8.26(s,1H)9.03(s,1H)9.20(s,2H)。LCMS(ESI)421(M+H)。
化合物14
化合物14通过使用类似于化合物1所述的实验条件合成并回收得到其HCl盐。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.85(d,J＝6.44Hz,3H)0.95(d,J＝6.44Hz,3H)1.43-1.70(m,3H)2.78(d,J＝2.93Hz,3H)3.05(s,3H)3.24-3.84(m,8H)4.01(d,J＝9.66Hz,2H)4.89-5.01(m,1H)7.15(s,1H)7.77(s,1H)7.91-8.05(m,2H)9.03(s,1H)10.96-11.55(m,2H)。LCMS(ESI)449(M+H)。
化合物15
化合物15通过使用类似于化合物2和3所述的实验条件合成并回收得到其HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.83-0.88(d,J＝6.15Hz,3H)0.95(d,J＝6.15Hz,3H)1.40-1.71(m,3H)3.28-3.83(m,8H)4.00(d,J＝3.22Hz,2H)4.91-5.08(m,1H)7.17(s,1H)7.68(d,J＝9.66Hz,1H)7.93(s,1H)8.07(s,1H)9.06(s,1H)9.40(s,2H)11.59(s,1H)。LCMS(ESI)435(M+H)。
化合物16
向中间体1E 0.060g(0.205毫摩尔)中加入5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺35.42mg(0.9eq)，然后加入1,4-二氧六环(3mL)。用氮气脱气后，加入Pd2dba3(12mg)、BINAP(16mg)和叔丁醇钠(24mg)。内容物在CEM Discovery微波系统中加热到90度并维持3小时。反应物被装载到硅胶柱上纯化，用DCM/MeOH(0-15％)洗脱得到化合物16。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.75(t,J＝7.47Hz,3H)0.91(d,J＝6.73Hz,3H)1.04-1.20(m,2H)1.80-1.98(m,1H)2.77(d,J＝3.81Hz,3H)2.94-3.90(m,10H)4.54-4.68(m,1H)7.06-7.23(m,2H)7.56-7.75(m,1H)7.90-8.12(m,2H)8.29(s,1H)9.07(s,1H)10.98-11.74(m,2H)。LCMS(ESI)435(M+H)。
化合物17
化合物17通过使用类似于化合物16所述方式合成，之后进行如针对化合物3所描述的脱保护步骤，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.75(t,J＝7.32Hz,3H)0.90(d,J＝6.73Hz,3H)1.07-1.15(m,2H)1.85-1.94(m,1H)3.17-3.75(m,10H)4.58-4.67(m,1H)7.17(s,1H)7.71(s,1H)7.96(s,1H)7.98-8.05(m,1H)8.28(d,J＝4.10Hz,1H)9.06(s,1H)9.39(s,2H)。LCMS(ESI)421(M+H)。
化合物18
化合物18通过使用类似于化合物16所述的方式合成得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.78(t,J＝7.32Hz,3H)0.86(d,J＝6.73Hz,3H)1.13-1.21(m,2H)1.84-1.96(m,1H)2.77(d,J＝4.39Hz,3H)3.04(s,3H)3.11-3.84(m,8H)3.98(dd,J＝13.61,4.25Hz,2H)4.66-4.74(m,1H)7.17(s,1H)7.64(s,1H)7.96(d,J＝2.34Hz,1H)8.03-8.13(m,1H)9.08(s,1H)11.26(s,1H)11.66(s,1H)。LCMS(ESI)449(M+H)。
化合物19
化合物19通过使用类似于化合物16所述方式合成，随后进行如针对化合物3所描述的脱保护步骤并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.78(t,J＝7.32Hz,3H)0.85(d,J＝6.73Hz,3H)1.10-1.27(m,2H)1.82-1.99(m,1H)3.04(s,3H)3.28-3.77(m,8H)3.97(dd,J＝13.91,4.54Hz,2H)4.62-4.75(m,1H)7.07-7.24(m,1H)7.62-7.75(m,1H)7.94(d,J＝2.34Hz,1H)7.97-8.08(m,1H)9.05(s,1H)9.29(s,2H)。LCMS(ESI)435(M+H)。
化合物20
化合物20通过使用类似于化合物16所述方式合成，之后进行如针对化合物3所描述的脱保护步骤并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.96(s,9H)3.15-3.87(m,10H)4.42-4.53(m,1H)6.99(s,1H)7.24(s,1H)8.06(s,1H)8.11-8.21(m,1H)8.79-8.98(m,2H)9.25(s,2H)9.88(s,1H)。LCMS(ESI)421(M+H)。
化合物21
化合物21通过使用类似于化合物16所述方式合成，之后进行如针对化合物3所描述的脱保护步骤,并转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(s,9H)2.79(d,J＝4.10Hz,3H)3.06-3.86(m,10H)4.56-4.67(m,1H)7.17(s,1H)7.70(s,1H)7.96(d,J＝2.63Hz,1H)7.99-8.08(m,1H)8.26(s,1H)9.06(s,1H)10.80(s,1H)。LCMS(ESI)435(M+H)。
化合物22
化合物22通过使用类似于化合物16的方式合成并转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.75-2.81(m,3H)3.12-3.16(m,2H)3.46-3.54(m,4H)3.60-3.69(m,2H)3.72-3.79(m,1H)4.07-4.18(m,2H)6.06-6.09(m,1H)6.90(d,J＝7.61Hz,2H)7.20-7.31(m,3H)7.33(s,1H)7.49-7.55(m,1H)7.62-7.70(m,1H)7.92(d,J＝2.93Hz,1H)8.22(s,1H)9.14(s,1H)。LCMS(ESI)455(M+H)。
化合物23
化合物23通过使用类似于化合物16所述方式合成，之后进行如针对化合物3所描述的脱保护步骤，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.21(s,4H)3.35-3.67(m,5H)4.07-4.20(m,2H)6.13(s,1H)6.90(d,J＝7.32Hz,2H)7.22-7.31(m,3H)7.36(s,1H)7.48(d,J＝9.37Hz,1H)7.93(d,J＝2.34Hz,1H)8.04-8.11(m,1H)8.25(d,J＝4.98Hz,1H)9.17(s,1H)11.77(br,s.,1H)。LCMS(ESI)441(M+H)。
化合物24
化合物24通过使用类似于化合物16所述方式合成，之后进行如针对化合物3所描述的脱保护步骤，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.90(d,J＝6.15Hz,6H)1.72-1.89(m,1H)3.15-3.92(m,9H)4.10-4.46(m,2H)7.18(s,1H)7.59(d,J＝8.78Hz,1H)8.00(s,1H)8.13(d,J＝9.37Hz,1H)8.55(s,1H)9.09(s,1H)9.67(s,2H)11.91(s,1H)。LCMS(ESI)407(ESI)。
化合物25
化合物25通过使用类似于化合物24所方式述合成，并被转化为HCl盐。特征数据(NMR和LCMS)与对映体24所得数据类似。
化合物26
化合物26通过使用类似于化合物16所述方式合成，之后进行如针对化合物3所描述的脱保护步骤，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.78(s,6H)3.40-3.53(m,6H)3.64-3.73(m,4H)7.27(s,1H)7.66(d,J＝9.37Hz,1H)7.98(d,J＝2.34Hz,1H)8.12(br.s.,1H)8.47(br.s.,1H)9.11(s,1H)9.45(br.s.,2H)11.62(br.s.,1H)。LCMS(ESI)393(M+H)。
化合物27
化合物27通过使用类似于化合物16所述方式合成，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(br.s.,6H)1.72(br.s.,2H)1.92(br.s.,2H)2.77(br.s.,3H)3.18(br.s.,2H)3.46(br.s.,2H)3.63(br.s.,2H)3.66(d,J＝6.15Hz,2H)3.80(br.s.,2H)7.25(s,1H)7.63(br.s.,2H)7.94(br.s.,1H)8.10(br.s.,1H)8.39(br.s.,1H)9.08(br.s.,1H)11.59(br.s.,1H)。LCMS(ESI)447(M+H)。
化合物28
化合物28通过使用类似于化合物16所述方式合成，之后进行如针对化合物3所述的脱保护步骤，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.64(m,6H)1.71(br.s.,2H)1.91(br.s.,2H)2.80(br.s.,1H)3.17-3.24(m,2H)3.41(br.s.,4H)3.65(br.s.,4H)7.26(br.s.,1H)7.63(br.s.,1H)7.94(br.s.,1H)8.13(br.s.,1H)8.40(br.s.,1H)9.09(br.s.,1H)9.62(br.s.,1H)11.71(br.s.,1H)。LCMS(ESI)433(M+H)。
化合物29
化合物29通过使用类似于针对化合物16所描述的类似条件合成，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.75(m,2H)1.83-1.92(m,2H)1.96-2.06(m,2H)2.49-2.58(m,2H)2.79(d,J＝3.81Hz,3H)3.06-3.18(m,4H)3.59-3.69(m,2H)3.73-3.83(m,2H)4.04-4.12(m,2H)7.17(br.s.,1H)7.60-7.70(m,2H)7.70-7.92(m,2H)7.96(br.s.,1H)8.41(br.s.,1H)8.98(br.s.,1H)10.77(br.s.,1H)。LCMS(ESI)433(M+H)。
化合物30
化合物30通过使用类似于针对化合物16所述方式合成，之后进行如针对化合物3所描述的脱保护步骤，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.75(m,2H)1.84-1.92(m,2H)1.96-2.05(m,2H)2.48-2.56(m,2H)3.22(br.s.,4H)3.42-3.48(m,4H)3.60-3.69(m,2H)4.05-4.13(m,1H)7.18(s,1H)7.65(d,J＝13.47Hz,1H)7.70-7.77(m,1H)7.94(d,J＝1.76Hz,1H)8.42(br.s.,1H)9.00(s,1H)9.15(br.s.,2H)。LCMS(ESI)419(M+H)。
化合物31
化合物31通过使用类似于化合物16所述方式合成，之后进行如针对化合物3所述的脱保护步骤，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.76(br.s.,2H)1.89(br.s.,2H)2.03(br.s.,2H)2.47-2.58(m,2H)3.04(s,3H)3.22(br.s.,4H)3.39(br.s.,4H)3.66(s,2H)7.21(s,1H)7.67(d,J＝9.37Hz,1H)7.93(br.s.,1H)7.98-8.09(m,1H)9.04(s,1H)9.34(br.s.,2H)11.31(br.s.,1H)。LCMS(ESI)433(M+H)。
化合物32
化合物32通过类似于化合物16所述条件合成，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.77(m,2H)1.84-1.94(m,2H)1.96-2.08(m,2H)2.48-2.57(m,2H)3.36-3.52(m,4H)3.60-3.80(m,6H)7.21(s,1H)7.53-7.74(m,2H)7.86(s,1H)8.02(s,1H)8.45(s,1H)9.03(s,1H)11.19(br.s.,1H)。LCMS(ESI)420(M+H)。
化合物33
化合物33通过使用类似于化合物16所述条件合成，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.79(m,2H)1.85-1.95(m,2H)1.97-2.08(m,2H)2.47-2.54(m,2H)3.40-3.58(m,5H)3.65(dd,J＝21.67,5.56Hz,1H)3.69-3.78(m,4H)7.24(s,1H)7.97-8.17(m,2H)8.48(s,1H)9.08(s,1H)11.81(s,1H)。LCMS(ESI)421(M+H)。
化合物34
化合物34通过使用类似于化合物16所述条件合成，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.55-1.74(m,2H)1.80-1.98(m,4H)2.48-2.60(m,2H)3.40-3.50(m,4H)3.57-3.72(m,2H)3.90-4.20(m,4H)7.08(s,1H)7.37-7.57(m,2H)7.70(m,2H)8.32(s,1H)8.88(s,1H)9.98(s,1H)。LCMS(ESI)419(M+H)。
化合物35
化合物35通过使用类似于化合物16所述条件合成，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.30(d,J＝5.27Hz,6H)1.65-1.78(m,2H)1.83-1.95(m,2H)1.97-2.10(m,2H)2.45-2.55(m,2H)3.25-3.36(m,1H)3.39-3.48(m,4H)3.60-3.70(m,4H)3.75-4.15(m,2H)7.24(s,1H)7.54-7.75(m,2H)7.95(s,1H)8.10(s,1H)8.49(s,1H)9.07(s,1H)11.25(s,1H)11.48(s,1H)。LCMS(ESI)461(M+H)。
化合物36
化合物36通过使用类似于化合物16所述条件合成,并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(d,J＝6.15Hz,6H)1.65-1.78(m,2H)1.90(m,2H)1.97-2.08(m,2H)2.08-2.17(m,1H)2.45-2.55(m,2H)2.88-3.02(m,2H)3.33-3.48(m,4H)3.50-3.90(m,6H)7.24(s,1H)7.67(s,2H)7.94(s,1H)8.12(s,1H)8.49(s,1H)9.07(s,1H)10.77(s,1H)11.51(s,1H)。LCMS(ESI)475(M+H)。
化合物37
化合物37通过使用类似于化合物16所述条件合成，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝5.86Hz,6H)1.66-1.77(m,2H)1.84-1.94(m,2H)1.97-2.09(m,2H)2.40-2.53(m,2H)3.37-3.49(m,2H)3.50-3.59(m,2H)3.59-3.73(m,4H)7.23(s,1H)7.64(m,3H)7.85(s,1H)8.11(s,1H)8.47(s,1H)9.05(s,1H).11.35(br s.,1H)。LCMS(ESI)448(M+H)。
化合物38
化合物38通过使用类似于化合物16所述条件合成，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.50-1.57(m,2H)1.62-1.68(m,3H)1.68-1.75(m,2H)1.84-1.92(m,2H)1.97-2.08(m,2H)2.48-2.53(m,2H)3.14-3.23(m,4H)3.43-3.47(m,2H)3.58-3.70(m,2H)7.22(s,1H)7.58-7.70(m,2H)7.85-8.00(m,1H)8.16(d,1H)8.46(s,1H)9.04(s,1H)11.37(br s.,1H)。LCMS(ESI)418(M+H)。
化合物39
化合物39通过使用类似于化合物16所述条件合成并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.72(s,2H)1.90(s,4H)2.03(s,2H)2.21(s,2H)2.48-2.54(m,2H)2.73(s,2H)3.03(s,2H)3.25-3.35(m,1H)3.38-3.48(m,4H)3.65-3.99(m,5H)7.23(s,1H)7.63(d,J＝9.66Hz,1H)7.90(s,1H)8.13(s,1H)8.47(s,1H)9.06(s,1H)10.50(br s.,1H)。LCMS(ESI)503(M+H)。
化合物40
化合物40通过使用类似于化合物16所述条件合成，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.63-1.85(m,6H)1.87-1.92(m,2H)1.99-2.06(m,2H)2.15-2.23(m,2H)2.47-2.53(m,1H)2.69-2.79(m,2H)2.81-2.91(m,2H)2.98-3.08(m,2H)3.32-3.48(m,4H)3.57-3.72(m,4H)3.77-3.85(m,2H)7.22(s,1H)7.60-7.68(m,2H)7.90(s,1H)8.07(s,1H)8.46(s,1H)9.04(s,1H).11.41(br s.,1H)。LCMS(ESI)501(M+H)。
化合物41
化合物41通过使用类似于化合物16所述条件合成，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.76(m,2H)1.87-1.93(m,2H)2.00-2.07(m,2H)2.48-2.53(m,2H)2.67-2.72(m,4H)3.44-3.47(m,2H)3.50-3.55(m,4H)7.24(s,1H)7.61(d,J＝9.37Hz,2H)7.86(d,J＝2.63Hz,1H)8.09(d,J＝12.88Hz,1H)8.48(s,1H)9.06(s,1H)11.41(br s.,1H)。LCMS(ESI)436(M+H)。
化合物42
化合物42通过使用类似于化合物16所述条件合成，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(d,J＝6.73Hz,6H)1.66-1.79(m,2H)1.84-1.95(m,2H)1.98-2.09(m,2H)2.46-2.55(m,2H)3.29-3.39(m,2H)3.58-3.70(m,4H)3.77-3.86(m,4H)7.24(s,1H)7.66(d,J＝9.37Hz,1H)7.96(d,J＝2.93Hz,1H)8.08(s,1H)8.48(s,1H)9.06(s,1H)9.28(s,1H)9.67(s,1H)11.36(s,1H)。LCMS(ESI)447(M+H)。
化合物43
化合物43通过使用类似于化合物16所述条件合成并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.73(s,2H)1.76-1.85(m,2H)1.85-1.94(m,2H)1.98-2.07(m,2H)2.19-2.26(m,2H)2.48-2.52(m,1H)2.70-2.81(m,4H)3.13-3.20(m,1H)3.30-3.48(m,3H)3.58-3.71(m,4H)3.78-3.84(m,4H)7.24(s,1H)7.62(d,J＝9.37Hz,2H)7.89(d,J＝1.17Hz,1H)8.09-8.18(m,1H)8.48(s,1H)9.06(s,1H)11.46(br s.,1H)。LCMS(ESI)519(M+H)。
化合物44
化合物44通过使用类似于化合物16所述条件合成，之后进行如针对化合物3所述的脱保护步骤，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.75(m,2H)1.85-1.93(m,2H)1.93-1.99(m,1H)2.00-2.06(m,2H)2.08-2.14(m,1H)2.47-2.55(m,2H)3.07-3.25(m,2H)3.25-3.69(m,5H)4.46(s,1H)4.67(s,1H)7.22(s,1H)7.58-7.69(m,2H)8.46(s,1H)9.02(s,1H)9.34(s,1H)9.65(s,1H)。LCMS(ESI)431(M+H)。
化合物45
化合物45通过使用类似于化合物16所述条件合成，并被转化为HCl盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.82(m,3H)1.89(br.s.,2H)1.98-2.08(m,2H)2.13(br.s.,2H)2.47-2.55(m,2H)2.68(d,J＝4.98Hz,6H)2.71-2.80(m,2H)3.29-3.71(m,10H)7.16-7.26(m,1H)7.67(d,J＝9.66Hz,2H)7.91(d,J＝2.05Hz,1H)8.14(br.s.,1H)8.48(br.s.,1H)9.05(s,1H)11.14(br.s.,1H)11.43(br.s.,1H)。LCMS(ESI)461(M+H)。
化合物46
化合物46通过使用类似于化合物2和3所述方式合成并被回收得到HCl盐。分析数据与对映体化合物13所描述的数据一致。
化合物47
化合物47通过使用类似于化合物2和3所述方式合成并被回收得到HCl盐。分析数据与对映体化合物15所描述的数据一致。
化合物48
化合物48通过使用类似于化合物16所述方式合成并被转化为盐酸盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.50-1.65(m,1H)1.92-2.02(m,3H)2.06-2.15(m,1H)2.78(d,J＝3.81Hz,4H)3.10-3.20(m,4H)3.47-3.51(m,2H)3.64-3.71(m,1H)3.76-3.83(m,2H)3.98-4.14(m,1H)7.20(s,2H)7.77(s,1H)7.97(s,2H)8.81(s,1H)9.03(s,1H)10.97(br s.,1H)。LCMS(ESI)419(M+H)。
化合物49
化合物49通过使用类似于化合物16所述方式合成并被转化为盐酸盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.54-1.59(m,1H)1.92-2.01(m,3H)2.06-2.15(m,1H)2.76-2.84(m,1H)3.17-3.24(m,6H)3.64-3.71(m,2H)4.02-4.11(m,2H)7.22(s,2H)7.64(s,1H)7.97(s,2H)8.75(s,1H)8.97(s,1H)9.21(s,1H)。LCMS(ESI)405(M+H)。
化合物50
生物活性
使用12通道Caliper LabChip设备作为检测装置在384-孔微孔板中进行了激酶酶促反应。肽的酶促磷酸化导致净电荷变化，使得能电泳分离底物和产物。将产物与底物分离后，观察到两个荧光峰。所测定的参数是底物和产物的相对荧光强度的变化，反映了酶的活性。在抑制剂存在的情况下，产物和底物之间的比率发生了变化。产物信号降低，同时底物信号增强。
为了测量CDK2/周期素E活性，将酶(0.22nM)与100mM的ATP和磷酸基受体底物肽(1mM)温育1小时。为了测量CDK4/周期素D活性，将酶(0.85nM)与200mM的ATP和磷酸基受体底物肽(1mM)温育3小时。使用在ATP之Km的单点的12-点剂量响应曲线测试了潜在的抑制剂化合物(HCl盐的形式)。使用GraphPad Prism确定每个化合物的IC50值。IC50值的结果显示化合物1和化合物3对Cdk4/CycD1相比于Cdk2/CycE的选择性分别为200倍和100倍。结果列于表1中。
表1
另外的CDK2/周期素D数据列于表2中。IC50值如下：A–0.001-0.010μM；B–0.010-0.100μM；C–0.100-1μM；D–1-100μM；和E->100μM。也给出了已知的CDK4/6抑制剂PD0332991的数据。
表2
药物组合物
在一种实施方式中，提供了包含本发明化合物的药物组合物。在第一个方面，药物组合物进一步包含一种或多种药学可接受赋形剂或载体，以及任选地其他治疗性和/或预防性成分。所述赋形剂是本领域技术人员已知的。本发明化合物包括但不限于碱性的化合物，例如游离碱。药物可接受赋形剂及盐的详细讨论见Remington's PharmaceuticalSciences,18th Edition(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990)。
根据希望使用的施用方式，药物组合物可以是固体、半固体或液体剂量形式，比如例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉剂、液体制剂、混悬剂、乳剂、油膏剂、洗剂等等，优选适于单次施用精确剂量的单位剂量形式。组合物会包括有效量的所选择药物与药学可接受载体的组合，此外，可以包含其他药剂、助剂、稀释剂、缓冲液等等。
本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物——包括异构体、异构体的消旋体或非消旋体混合物或其药学可接受盐或溶剂化物——和一种或多种药学上可接受的载体和任选的其他治疗性的和/或预防性的成分。
对于固体组合物来说，常规无毒固体载体包括，例如，药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等等。
对于口服递送而言，组合物通常采用片剂、胶囊剂、软胶囊非水溶液、混悬液或糖浆的形式。片剂和胶囊剂是优选地口服递送形式。口服的片剂和胶囊通常包括一种或多种常用载体例如乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。当使用液体混悬剂时，活性剂可与乳化剂或悬浮剂相结合。如果需要，矫味剂、着色剂和/或甜味剂也能被加入。本文中用于引入到口服配剂中的其他可选择的成分包括，但不限于，防腐剂、悬浮剂、增稠剂等等。
本发明药物组合物或联用形式在单位剂量中是对约50-70kg的受试者而言约1-1000mg活性成分、或约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其联用形式的治疗有效剂量取决于受试者的各类、体重、年龄和自身情况，待治疗的病症或疾病或其严重程度。具有本领域常规能力的内科医生、临床医生或兽医可容易地确定所需各活性成分用于预防、治疗或抑制病症或疾病进行的有效量。
本说明书中引用的所有公开文献和专利申请文件在本文中被作为参考文献引入，就像每个单独的公开文献和专利申请文件被具体地和独立地提及引为参考那样。
尽管为了清楚理解的目的而通过说明和实例的方式对上述发明进行了一些细节的描述，本领域技术人员在本发明启示的教导下清楚地知道可以进行某些变化和调整而不背离所附权利要求书所述的本发明的精神或范围。

Claims (18)

1.一种制备2’-(杂芳基或芳基胺)-内酰胺-吡咯并[3,2-d]嘧啶的方法，包含：将2’-氯-内酰胺-吡咯并[3,2-d]嘧啶与杂芳基或芳基胺进行反应。
2.权利要求1所述方法，其中所述反应是在有机溶剂中进行。
3.权利要求2所述方法，其中所述反应的温度是至少100℃。
4.权利要求3所述方法，其中所述反应的温度等于或大于所述有机溶剂的回流温度。
5.权利要求3所述方法，其中所述有机溶剂具有大于90℃的沸点。
6.权利要求1所述方法，其中所述2’-(杂芳基或芳基胺)-内酰胺-吡咯并[3,2-d]嘧啶是选自以下的式I、式II或式III化合物:
其中：
Z是-(CH2)x-，其中x是1、2、3或4；或者是-O-(CH2)z-，其中z是2、3或4；
X各自独立地是CH或N；
X′各自独立地是CH或N；
X″是CH2、S或NH；
R和R8各自独立地是H、C1-C3烷基或卤代烷基；
每个R1各自独立地为芳基、烷基、环烷基或卤代烷基，其中所述烷基、环烷基和卤代烷基基团各自任选地包含代替链中碳原子的O或N杂原子，并且在相邻环原子上或在同一个环原子上的两个R1’与他们所连接的环原子一起任选地形成3-8元环；
y是0、1、2、3或4；
R2是-(亚烷基)m-杂环、-(亚烷基)m-杂芳基、-(亚烷基)m-NR3R4、-(亚烷基)m-C(O)-NR3R4；-(亚烷基)m-C(O)-O-烷基；-(亚烷基)m-O-R5、-(亚烷基)m-S(O)n-R5、或-(亚烷基)m-S(O)n-NR3R4，任选地，其中任何一个可独立地被一个或多个Rx基团在价态允许的情况下取代，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个Rx基团任选地结合形成环并且其中m是0或1，n是0、1或2；
R3和R4在每种情况下独立地是：
(i)氢，或
(ii)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个可任选地独立地被一个或多个Rx基团在价态允许的情况下取代，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个Rx基团任选地结合形成环；或者R3和R4和他们所连接的氮原子一起可结合形成任选地独立地被一个或多个Rx基团在价态允许的情况下取代的杂环，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个Rx基团可任选地结合形成环；
R5和R5*在每种情况下是
(i)氢，或
(ii)烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个可任选地、独立地被一个或多个Rx基团在价态允许情况下取代；
Rx在每种情况下独立地是：卤素、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、-(亚烷基)m-OR5、-(亚烷基)m-O-亚烷基-OR5、-(亚烷基)m-S(O)n–R5、-(亚烷基)m-NR3R4、-(亚烷基)m-CN、-(亚烷基)m-C(O)–R5、-(亚烷基)m-C(S)–R5、-(亚烷基)m-C(O)–OR5、-(亚烷基)m-O–C(O)–R5、-(亚烷基)m-C(S)–OR5、-(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m-NR3R4、-(亚烷基)m-C(S)–NR3R4、-(亚烷基)m-N(R3)–C(O)–NR3R4、-(亚烷基)m-N(R3)–C(S)–NR3R4、-(亚烷基)m-N(R3)–C(O)–R5、-(亚烷基)m-N(R3)–C(S)–R5、-(亚烷基)m-O–C(O)–NR3R4、-(亚烷基)m–O–C(S)–NR3R4、-(亚烷基)m–SO2–NR3R4、-(亚烷基)m–N(R3)–SO2–R5、-(亚烷基)m-N(R3)–SO2–NR3R4、-(亚烷基)m-N(R3)–C(O)–OR5、-(亚烷基)m-N(R3)–C(S)–OR5或-(亚烷基)m-N(R3)–SO2–R5；其中：
所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基基团能进一步地、独立地被一个或多个-(亚烷基)m-CN、-(亚烷基)m-OR5*、-(亚烷基)m-S(O)n–R5*、-(亚烷基)m-NR3*R4*、-(亚烷基)m-C(O)–R5*、-(亚烷基)m-C(＝S)R5*、-(亚烷基)m-C(＝O)O R5*、-(亚烷基)m-OC(＝O)R5*、-(亚烷基)m-C(S)–OR5*、-(亚烷基)m-C(O)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-C(S)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(O)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(S)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(O)–R5*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(S)–R5*、-(亚烷基)m-O–C(O)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-O–C(S)–NR3*R4*、-(亚烷基)m-SO2–NR3*R4*、-(亚烷基)m-N(R3*)–SO2–R5*、-(亚烷基)m-N(R3*)–SO2–NR3*R4*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(O)–OR5*、-(亚烷基)m-N(R3*)–C(S)–OR5*或-(亚烷基)m-N(R3*)–SO2–R5*所取代，
n是0、1或2，并且
m是0或1；
R3*和R4*在每种情况下独立地是：
(i)氢，或
(ii)烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个能够任选地、独立地被一个或多个Rx基团在价态允许情况下取代；或者R3*和R4*和他们所连接的氮原子一起可结合形成独立地、任选地被一个或多个Rx基团在价态允许情况下取代的杂环；并且
R6是H或低级烷基。
7.权利要求1所述方法，其中所述2’-(杂芳基或芳基胺)-内酰胺-吡咯并[3,2-d]嘧啶选自：
8.权利要求1所述方法，其中所述2’-(杂芳基或芳基胺)-内酰胺-吡咯并[3,2-d]嘧啶选自：
9.权利要求1所述方法，其中所述2’-氯-内酰胺-吡咯并[3,2-d]嘧啶是选自以下的所述化合物：
10.权利要求1所述方法，其中所述杂芳基或芳基胺是5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺、5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺、5-吗啉基吡啶-2-胺、6-吗啉基哒嗪-3-胺、4-吗啉基苯胺、5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺、5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺、5-(2,6-二甲基吗啉基)吡啶-2-胺、5-(哌啶-1-基)吡啶-2-胺、5-(4-吗啉基哌啶-1-基)吡啶-2-胺、5-([1,4'-联哌啶]-1'-基)吡啶-2-胺、5-硫代吗啉基吡啶-2-胺、5-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺、5-(4-硫代吗啉基哌啶-1-基)吡啶-2-胺、或5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺。
11.权利要求7所述方法，其中所述2’-(杂芳基或芳基胺)-内酰胺-吡咯并[3,2-d]嘧啶是并且所述杂芳基或芳基胺是5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。
12.权利要求7所述方法，其中所述2’-(杂芳基或芳基胺)-内酰胺-吡咯并[3,2-d]嘧啶是并且所述杂芳基或芳基胺是5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。
13.权利要求7所述方法，其中所述2’-(杂芳基或芳基胺)-内酰胺-吡咯并[3,2-d]嘧啶是并且所述杂芳基或芳基胺是5-(4-吗啉基哌啶-1-基)吡啶-2-胺。
14.权利要求7所述方法，其中所述2’-(杂芳基或芳基胺)-内酰胺-吡咯并[3,2-d]嘧啶是并且所述杂芳基或芳基胺是5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。
15.权利要求1所述方法，其中所述2’-氯-内酰胺-吡咯并[3,2-d]嘧啶是由中间体通过分子内环化随后脱保护而形成。
16.权利要求15所述方法，其中所述2’-氯-内酰胺-吡咯并[3,2-d]嘧啶是并且所述中间体是
17.权利要求15所述方法，其中所述2’-氯-内酰胺-吡咯并[3,2-d]嘧啶是并且所述中间体是
18.权利要求15所述方法，其中所述2’-氯-内酰胺-吡咯并[3,2-d]嘧啶是并且所述中间体是
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WO (1) WO2012061156A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019129232A1 (zh) * 2017-12-29 2019-07-04 广州威溶特医药科技有限公司 Cdk抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物的应用

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR122020016659B8 (pt) 2005-05-10 2021-07-27 Incyte Holdings Corp moduladores de 2,3-dioxigenase de indolamina e métodos de modulação de atividade de inibição e de imunossupressão
BR122019015876B8 (pt) 2008-07-08 2021-07-27 Incyte Holdings Corp compostos derivados de 1,2,5-oxadiazóis, composição, bem como seus usos
EP3025724B1 (en) 2009-05-13 2018-07-11 The University of North Carolina At Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
WO2012068381A2 (en) 2010-11-17 2012-05-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Protection of renal tissues from schema through inhibition of the proliferative kisses cdk4 and cdk6
CA2868966C (en) 2012-03-29 2021-01-26 Francis Xavier Tavares Lactam kinase inhibitors
WO2013163239A1 (en) * 2012-04-26 2013-10-31 Francis Xavier Tavares Synthesis of lactams
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
WO2014144740A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents
WO2014144326A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Transient protection of normal cells during chemotherapy
WO2014144596A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Transient protection of hematopoietic stem and progenitor cells against ionizing radiation
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
WO2015161283A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
WO2016040858A1 (en) * 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
US20160220569A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-04 G1 Therapeutics, Inc. CDK4/6 Inhibitor Dosage Formulations For The Protection Of Hematopoietic Stem And Progenitor Cells During Chemotherapy
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
PE20171514A1 (es) 2015-02-20 2017-10-20 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
WO2018005533A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Antiproliferative pyrimidine-based compounds
MX383803B (es) 2016-07-01 2025-03-14 G1 Therapeutics Inc Sintesis de n-(heteroaril)-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-aminas.
WO2018005863A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
CA3028751A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based antiproliferative agents
JP7190425B2 (ja) 2016-08-23 2022-12-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝細胞癌の治療のための併用療法
MX2019004602A (es) 2016-10-20 2019-06-17 Pfizer Agentes anti-proliferativos para tratar pah.
US11865176B2 (en) 2016-11-08 2024-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods of modulating anti-tumor immunity
DK3505519T3 (da) * 2016-11-11 2022-02-07 Yangtze River Pharm Group Co Pyridinamin-substituerede heterotricyclo-forbindelser, fremstilling deraf og anvendelse i medicin
KR20190092478A (ko) 2016-12-05 2019-08-07 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 화학요법 레지멘 동안의 면역 반응의 보존
MX2019008158A (es) 2017-01-06 2019-12-09 G1 Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer.
WO2018156812A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of egfr-driven cancer with fewer side effects
US11395821B2 (en) 2017-01-30 2022-07-26 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects
KR102517650B1 (ko) 2017-03-16 2023-04-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 유방암의 치료를 위한 조합물 요법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MX392531B (es) 2017-06-29 2025-03-24 G1 Therapeutics Inc Formas morficas de g1t38 y metodos de preparacion de las mismas.
CN107383019B (zh) * 2017-07-28 2019-10-15 江苏艾凡生物医药有限公司 吡唑并[4,3-h]喹唑啉类化合物及其用途
BR112020013915A2 (pt) 2018-01-08 2020-12-01 G1 Therapeutics, Inc. regime de dosagem para liberação, e, método para tratar um câncer dependente de replicação de cdk4/6 em um humano
MX2020008949A (es) 2018-02-27 2021-01-08 Incyte Corp Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b.
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
JP7391046B2 (ja) 2018-05-18 2023-12-04 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピリミジン誘導体
IL279829B2 (en) 2018-07-05 2025-05-01 Incyte Holdings Corp Fused pyrazine derivatives as A2A/A2B inhibitors
CN112839657B (zh) 2018-08-24 2025-07-25 法码科思莫斯控股有限公司 1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮改进的合成
SI3849537T1 (sl) 2018-09-10 2025-03-31 Mirati Therapeutics, Inc. Kombinirane terapije
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
JP2022506829A (ja) * 2018-11-09 2022-01-17 ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッド エリブリンと選択的ｃｄｋ４／６阻害剤との組合せを使用する癌の処置のための治療レジメン
KR20210107069A (ko) 2018-12-21 2021-08-31 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 컨쥬게이트와 키나아제 저해제의 조합
CN111377935B (zh) * 2018-12-29 2021-06-29 武汉光谷通用名药物研究院有限公司 选择性cdk4/6抑制剂及其应用
CN111377924A (zh) * 2018-12-29 2020-07-07 武汉光谷通用名药物研究院有限公司 新型cdk4抑制剂及其用途
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
PH12021551976A1 (en) 2019-02-15 2022-07-04 Incyte Corp Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
AU2020296087A1 (en) 2019-06-18 2022-01-27 Pharmacosmos Holding A/S Patient selection for enhancement of anti-tumor immunity in cancer patients
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021022172A1 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Incyte Corporation A dosing regimen for an ido inhibitor
CA3150681A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021072232A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
WO2021076602A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7720840B2 (ja) 2019-12-04 2025-08-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
CN115151539A (zh) 2019-12-04 2022-10-04 因赛特公司 Fgfr抑制剂的衍生物
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2021230385A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Incyte Corporation Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors
JP2021167301A (ja) 2020-04-08 2021-10-21 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのｃｄｋ４／６およびｃｄｋ２阻害剤による同時処置
CN121270549A (zh) 2020-04-16 2026-01-06 因赛特公司 稠合三环kras抑制剂
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
AU2021273744A1 (en) 2020-05-19 2022-12-08 Pharmacosmos Holding A/S Cyclin-dependent kinase inhibiting compounds for the treatment of medical disorders
AU2021287380A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Lunella Biotech, Inc. Selective CDK4/6 inhibitor cancer therapeutics
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
CN120398896A (zh) 2020-06-15 2025-08-01 海南先声再明医药股份有限公司 曲拉西利的形态及其制造方法
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
US20230374028A1 (en) * 2020-10-08 2023-11-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of trilaciclib and of trilaciclib salts
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
IL309642A (en) 2021-07-07 2024-02-01 Incyte Corp Tricyclic compounds as inhibitors of Kras
JP2024529347A (ja) 2021-07-14 2024-08-06 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としての三環式化合物
US12350276B2 (en) 2021-07-26 2025-07-08 Celcuity Inc. Methods for the treatment of cancer using 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
CN113788837B (zh) * 2021-08-02 2022-08-26 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 Trilaciclib的合成方法
US12441742B2 (en) 2021-08-31 2025-10-14 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of KRAS
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
US12030884B2 (en) 2021-10-01 2024-07-09 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline KRAS inhibitors
CA3235146A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
IL312886A (en) 2021-11-22 2024-07-01 Incyte Corp Combined treatment that includes a Pegfer inhibitor and a Kras inhibitor
TW202329937A (zh) 2021-12-03 2023-08-01 美商英塞特公司 雙環胺ｃｋ１２抑制劑
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
JP2025500466A (ja) 2021-12-22 2025-01-09 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の塩及び固体の形態ならびにその調製方法
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
TW202341982A (zh) 2021-12-24 2023-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其用途
EP4486458A1 (en) 2022-02-28 2025-01-08 Teva Pharmaceuticals International GmbH Crystalline forms of trilaciclib and trilaciclib salts
TW202342023A (zh) 2022-03-07 2023-11-01 美商英塞特公司 Ｃｄｋ２抑制劑之固體形式、鹽及製備方法
AR129675A1 (es) 2022-06-22 2024-09-18 Incyte Corp Inhibidores de cdk12 de aminas biciclicas
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
CN115536663A (zh) * 2022-10-11 2022-12-30 杭州科巢生物科技有限公司 一种曲拉西利中间体及其制备与应用
WO2024116069A1 (en) * 2022-11-28 2024-06-06 Assia Chemical Industries Ltd. Novel trilaciclib intermediates, method of preparation and use thereof
US20240390340A1 (en) 2023-04-18 2024-11-28 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
WO2024220645A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation 2-azabicyclo[2.2.1]heptane kras inhibitors
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
IT202300010182A1 (it) 2023-05-19 2024-11-19 Olon Spa Forma solvata di trilaciclib di-cloridrato.
IT202300010824A1 (it) * 2023-05-29 2024-11-29 Olon Spa Forma solvata di trilaciclib di-cloridrato.
WO2024246713A1 (en) * 2023-05-29 2024-12-05 Fresenius Kabi Oncology Ltd A process for the preparation of cdk inhibiting pyrrolopyrimidine compounds
WO2024254245A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
CN117069663B (zh) * 2023-08-31 2023-12-26 四川维亚本苑生物科技有限公司 一种瑞博西尼中间体v的合成方法及瑞博西尼的合成方法
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250163079A1 (en) 2023-11-01 2025-05-22 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2025129002A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
WO2025134057A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of trilaciclib citrate salt
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025217307A1 (en) 2024-04-09 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Methods for predicting response to a ras(on) inhibitor and combination therapies
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992006094A1 (en) * 1990-10-09 1992-04-16 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
WO2003053361A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. PYRROLOPYRIMIDINE A2b SELECTIVE ANTAGONIST COMPOUNDS, THEIR SYNTHESIS AND USE
ES2251677T3 (es) 2002-01-22 2006-05-01 Warner-Lambert Company Llc 2-(piridin-2-ilamino)-pirido(2,3-d)pirimidin-7-onas.
JP2005529850A (ja) * 2002-02-19 2005-10-06 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー 三環系ピラゾール誘導体、その製造方法および抗腫瘍剤としてのその使用
DE602004021558D1 (de) 2003-01-17 2009-07-30 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
AU2004240772B2 (en) * 2003-05-22 2011-04-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolo-quinazoline derivatives,process for their preparation and their use as kinase inhibitors
BRPI0415833A (pt) 2003-10-23 2007-01-02 Hoffmann La Roche derivados de triaza-espiropiperidina para uso como inibidores de glyt-1 no tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos
GB0327380D0 (en) * 2003-11-25 2003-12-31 Cyclacel Ltd Method
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
EP1779848A1 (en) 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
JO3235B1 (ar) * 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
PL2125822T3 (pl) * 2006-12-21 2015-04-30 Nerviano Medical Sciences Srl Podstawione pochodne pirazolochinazoliny, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako inhibitory kinaz
KR20100040872A (ko) 2007-06-25 2010-04-21 뉴로젠 코포레이션 피페라지닐 옥소알킬 테트라하이드로-베타-카르볼린 및 이의 관련 유사체
BRPI0821209A2 (pt) * 2007-12-19 2019-09-24 Amgen Inc composto, composição farmacêutica, métodos de tratar câncer, para reduzir o tamanho de tumor, para tratar distúrbios, e para reduzir metástase em um tumor.
PL2331547T3 (pl) * 2008-08-22 2015-01-30 Novartis Ag Związki pirolopirymidynowe jako inhibitory CDK
AU2009310352A1 (en) 2008-10-01 2010-05-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hematopoietic protection against ionizing radiation using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
CN102231984A (zh) 2008-10-01 2011-11-02 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 使用选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂对抗化疗化合物的造血防护
EP3025724B1 (en) 2009-05-13 2018-07-11 The University of North Carolina At Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
WO2011103485A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
CA2868966C (en) * 2012-03-29 2021-01-26 Francis Xavier Tavares Lactam kinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019129232A1 (zh) * 2017-12-29 2019-07-04 广州威溶特医药科技有限公司 Cdk抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN106008533A (zh) 2016-10-12
DK2632467T3 (en) 2016-08-15
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ES2592515T3 (es) 2016-11-30
US20130237544A1 (en) 2013-09-12
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JP5923509B2 (ja) 2016-05-24
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EP2632467A1 (en) 2013-09-04
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IL237581A0 (en) 2015-04-30
EP2632467B1 (en) 2016-06-22
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LT2632467T (lt) 2016-09-12

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