CN111943906B

CN111943906B - 脒类衍生物、及其制法和药物组合物与用途

Info

Publication number: CN111943906B
Application number: CN201910396516.5A
Authority: CN
Inventors: 冯志强; 李燕; 冯浩; 杜倩倩
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS and PUMC
Current assignee: Institute of Materia Medica of CAMS and PUMC
Priority date: 2019-05-14
Filing date: 2019-05-14
Publication date: 2023-12-15
Anticipated expiration: 2039-05-14
Also published as: CN111943906A

Abstract

本发明公开了一类脒类衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的脒类衍生物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与IDO1有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。

Description

脒类衍生物、及其制法和药物组合物与用途

技术领域

背景技术

随着对肿瘤免疫研究的深入，人们发现肿瘤微环境可以保护肿瘤细胞不被机体免疫系统识别和杀伤，肿瘤细胞的免疫逃逸在肿瘤发生、发展中扮演了非常重要的角色。2013年Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大突破之首，再次让免疫治疗成为肿瘤治疗领域的“焦点”。吲哚胺-2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxy-genase 1，IDO-1)是机体内天然存在的免疫调节酶，与同工酶吲哚胺-2,3-双加氧酶2(indoleamine 2,3-dioxygenase 2，IDO-2)、色氨酸-2,3-双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase，TDO)共同组成IDO家族。

人IDO-1由403个氨基酸残基组成，相对分子质量约42,000，其基因位于8号染色体，长约15kb，包括10个外显子和9个内含子，为单拷贝基因。IDO-1广泛分布于肝外组织，主要见于胸腺髓质和次级淋巴器官内，并散布于胎盘、附睾、眼前房及胃肠道黏膜等免疫豁免组织中。IDO-1在成纤维细胞、B细胞等多种细胞内均有表达，但是表达量最高的细胞为抗原提呈细胞，如树突细胞(DC)和巨噬细胞。

色氨酸是人体内含量最低的必需氨基酸，食物中摄取的色氨酸约1％转变成重要神经递质5-羟色胺，约95％进入犬尿氨酸(kynurenine,Kyn)代谢路径。IDO家族是kyn代谢路径限速酶，催化色氨酸代谢为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadeninedinucleotide,NAD⁺)或彻底氧化产生能量。NAD⁺参与ATP生成及DNA修复等重要的细胞反应。细胞内NAD⁺水平对于维持细胞稳态、功能及存活具有关键作用。人星形胶质细胞内IDO介导的Kyn通路代谢产物NAD₊可保护细胞免受H₂O₂的氧化损伤。

IDO-1的生理学功能即是通过调节色氨酸及其代谢产物的浓度实现。如：色氨酸耗竭可抑制致死性免疫排斥反应的发生，抑制细菌、病毒及寄生虫生长，减少蛋白质及5-羟色胺的生物合成，抑制T细胞增殖分化。又如，代谢产生的免疫活性犬尿氨酸可促进免疫反应，维持免疫自稳等。

众多研究发现，IDO-1在多种肿瘤组织表现为组成性高表达。Brandacher等利用免疫组织化学检测方法，发现结肠癌中39.2％(56/143)患者伴有IDO-1高表达，这些患者在临床上往往表现为肝转移发生率高，预后差，5年生存率低。Pan等检测到35.5％(49/138)肝癌患者伴有IDO-1高表达，癌症转移率增加，生存期下降。Okamoto等借助生物芯片及免疫组织化学检测到70.8％(17/24)卵巢癌患者高表达IDO-1，临床治疗中表现为对铂类化合物耐药。此外，Nakamura、Mansfield等通过类似方法检测到IDO-1在急性髓性淋巴瘤、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、宫颈癌、子宫内膜癌及鼻咽癌等肿瘤中高表达，且在临床上伴有恶性程度高、侵袭性强、预后差、生存率低的不利指征。

Muller等研究认为IDO-1通过抑制T细胞和自然杀伤细胞的功能在微环境内形成免疫抑制状态，肿瘤细胞可以利用这种负向的免疫调节来逃避免疫系统的识别与杀伤，进而不断发展与转移。IDO-1可能通过抑制T细胞增殖、促进T细胞凋亡、进而一方面活化和增强调节性T细胞的免疫抑制功能，另一方面抑制效应性T细胞的功能，促使机体对肿瘤特异性抗原免疫耐受。IDO-1在抗原提呈细胞尤其是浆细胞样树突细胞内高度表达，导致细胞局部的色氨酸耗竭，诱导T细胞停滞于G1期，从而抑制了T细胞的增殖，下调机体的免疫能力。IDO-1依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，也诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。所以，通过抑制IDO-1，能够有效提高免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤。IDO-1已被证实是一个抑制恶性肿瘤形成和提高肿瘤免疫治疗效果的新靶点。IDO抑制剂作为相关治疗的潜在药物，具有非常广阔的应用前景。

目前虽已发现多个小分子IDO-1抑制剂，且已有几个处于临床研究，但发现IDO-1抑制剂单疗临床效果并不理想，与其它免疫检查点抑制剂联用具有协同效果。最近一篇文章报道非肿瘤细胞中IDO-1酶活性是免疫检查点抑制剂治疗肿瘤获益所必须的(Brain,Behavior,and Immunity，62(2017)24–29)。通过选择性抑制肿瘤组织中IDO-1活性，或许使其与其它免疫检查点抑制剂联用的协同效果最佳。

目前，肿瘤仍是严重威胁人类生命和健康的重大疾病。无论肿瘤的化疗、分子靶向治疗还是最近发展的肿瘤免疫治疗，都存在对人体的严重副作用。如何特异性靶向肿瘤组织，减少或消除对人正常组织的伤害是医药科研人员所追求的目标。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种具有结构通式I的脒类衍生物，以及其立体异构体及其可药用盐，其制备方法、药物组合物和其在制备预防或治疗与IDO1酶及信号通路有关疾病药物中的用途。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了如通式I所示的脒类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，

式中，

R₁和R₂分别独立选自:氢，卤素，C_1-4烷基，三氟甲基，C_1-4烷氧基，甲磺酰基，氰基，硝基；

R₃选自：---NH₂,---NHCH₃,---NHCH₂CH₃,---NH CH₂CH₂CH₃,---NH CH(CH₃)₂,---NHCH₂CH₂CH₂CH₃,---NH C(CH₃)₃,---NH CH(CH₃)CH₂CH₃,---NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃,---NH CH(CH₂CH₃)CH₂CH₃,---NH-(CH₂)_n-NH-SO₂NH₂,---NH-(CH₂)_n-NH-S(NH)ONH₂,---NH-(CH₂)_n-NH-S(NCN)ONH₂,---NH-(CH₂)_n-NH-SO₂CH₃,---NH-(CH₂)_n-SO₂NH₂,---NH-(CH₂)_n-S(NH)ONH₂,---NH-(CH₂)_n-S(NCN)ONH₂,---NH-(CH₂)_n-SO₂CH₃,---NH-(CH₂)_n-S(NH)OCH₃,---NH-(CH₂)_n-S(NCN)OCH₃,---NH-(CH₂)_n-NH-S(NH)OCH₃,---NH-(CH₂)_n-NH-S(NCN)OCH₃,---NH(CO)NH-(CH₂)_n-NH-SO₂NH₂,---NH(CO)NH-(CH₂)_n-NH-S(NH)ONH₂,---NH(CO)NH-(CH₂)_n-NH-S(NCN)ONH₂,---NH(CO)NH-(CH₂)_n-NH-SO₂CH₃,---NH(CO)NH-(CH₂)_n-NH-S(NH)OCH₃,---NH(CO)NH-(CH₂)_n-NH-S(NCN)OCH₃,---NH(CO)NH-(CH₂)_n-SO₂CH₃,---NH(CO)NH-(CH₂)_n-S(NH)OCH₃,---NH(CO)NH-(CH₂)_n-S(NCN)OCH₃,---NH(CO)NH-(CH₂)_n-SO₂NH₂,---NH(CO)NH-(CH₂)_n-S(NH)ONH₂,---NH(CO)NH-(CH₂)_n-S(NCN)ONH₂,

其中，n＝2，3，4或5；

R₄和R₅分别独立选自:氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，三氟甲基；

A选自：非取代或取代的苯环，非取代或取代的五元杂芳基，或非取代或取代的六元杂芳基，上述五元杂芳基或六元杂芳基含有2-5个碳原子和1-3个选自氮、氧、硫杂原子，所述非取代或取代中的取代基选自：氢，甲基，乙基，异丙基，氟，溴、氯，甲氧基，氰基，甲磺酰基。

R₁和R₂分别独立较优选自:氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，新丁基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，新丁氧基，氰基，硝基；

R₃较优选自：---NHCH₃,---NHCH₂CH₃,---NH CH₂CH₂CH₃,---NH CH(CH₃)₂,---NHCH₂CH₂CH₂CH₃,---NH C(CH₃)₃,---NH CH(CH₃)CH₂CH₃,---NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃,---NH CH(CH₂CH₃)CH₂CH₃,

R₄和R₅分别独立较优选自:氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，三氟甲基；

A选自：非取代或取代的苯环，非取代或取代的呋喃环，非取代或取代的噻吩环，非取代或取代的噻唑环，非取代或取代的吡咯环，非取代或取代的吡啶环，非取代或取代的咪唑环，非取代或取代的吡唑环，非取代或取代的噁唑环，所述非取代或取代中的取代基选自：氢，甲基，乙基，异丙基，氟，溴，氯，甲氧基，氰基，甲磺酰基。

所述的化合物其特征在于如式ⅱ所示：

其中:R₁和R₂分别独立选自:氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基；

R₃选自：

R₄和R₅分别独立选自:氢、甲基、乙基、三氟甲基；

R₆选自氢，甲基，氟，溴，氯，甲氧基，氰基，甲磺酰基。

所述的化合物其特征在于如式ⅲ所示：

R₃选自：

R₄和R₅分别独立选自:氢、甲基、乙基、三氟甲基；

R₇选自氢，甲基，氟，溴，氯，甲氧基，氰基，甲磺酰基。

所述的化合物其特征在于如式ⅳ所示：

R₃选自：

R₄和R₅分别独立选自:氢、甲基、乙基、三氟甲基；

R₈选自氢，甲基；

R₉选自氢，甲基，氟，溴，氯，甲氧基，氰基，甲磺酰基。

所述的化合物其特征在于如式ⅴ所示：

R₃选自：

R₄和R₅分别独立选自:氢、甲基、乙基、三氟甲基；

R₁₀选自氢，甲基；

R₁₁选自氢，甲基，氟，溴，氯，甲氧基，氰基，甲磺酰基。

所述的化合物其特征在于如式ⅴi所示：

R₃选自：

R₄和R₅分别独立选自:氢、甲基、乙基、三氟甲基；

R₇选自氢，甲基，氟，溴，氯，甲氧基，氰基，甲磺酰基。

优选的化合物包括但不限于：

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(4-硝基苄氧基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N’-(1-(4-硝基苯基)乙氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N’-((2-(4-硝基苯基)丙烷-2-基)氧)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-N’-((5-硝基呋喃-2-基)甲氧基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N’-(1-(5-硝基呋喃-2-基)乙氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N’-((2-(5-硝基呋喃-2-基)丙烷-2-基)氧)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N’-((1-甲基-5-硝基吡咯-2-基)甲氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N’-(1-(1-甲基-5-硝基吡咯-2-基)乙氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N’-(1-(1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)乙氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N’-((2-(1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)-丙烷-2-基)氧)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(4-硝基苄氧基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N’-(1-(4-硝基苯基)乙氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N’-((2-(4-硝基苯基)丙烷-2-基)氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(5-硝基呋喃-2-基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N’-(1-(5-硝基呋喃-2-基)乙氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N’-((2-(5-硝基呋喃-2-基)丙烷-2-基)氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((2-(1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)丙烷-2-基)氧基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(2-(甲磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(3-氨磺酰丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(3-甲磺酰丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(3-(S-甲基亚胺磺酰)丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(3-(S-甲基-N-氰基亚胺磺酰基)丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(3-(S-甲基亚胺磺酰)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(2-(甲磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(3-氨磺酰丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(3-甲磺酰丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(3-(S-甲基亚胺磺酰)丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(3-(S-甲基-N-氰基亚胺磺酰基)丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(3-(S-甲基亚胺磺酰)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

以上所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐；所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。

本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法：

为了制备本发明通式I所述的化合物，依据通式I的结构，本发明制备通式I化合物可选择如下路线：

路线1

路线2

路线3

路线1：以羟基脒化合物1为原料，在碱性条件下与硝基取代的芳甲基或杂芳甲基氯或溴或碘反应，生成脒类衍生物I；

路线2：

(a)以酰氯肟化合物2为原料，在碱性条件下与硝基取代的芳甲基或杂芳甲基氯或溴或碘反应生成肟醚化合物3；

(b)在碱性条件下与苯胺衍生物反应生成脒类衍生物I；

路线3：

(a)以醛肟化合物4为原料，在碱性条件下与硝基取代的芳甲基或杂芳甲基氯或溴或碘反应生成醛肟醚化合物5；

(b)5与NBS反应得到酰溴肟醚化合物6；

(c)6在碱性条件下与苯胺衍生物反应生成脒类衍生物I；

所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及A的定义同权利要求1-7任一项所述。

另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2－羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的通式I化合物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。

本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含作为有效成分的本发明第一方面所述的脒类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

本发明技术方案的第四方面是提供了脒类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐在制备预防和/或治疗与IDO1酶及信号通路有关疾病的药物中的应用。

所述的与IDO1酶及信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染。所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。

有益技术效果：

本发明化合物选择性抑制肿瘤组织的IDO1；体内药效研究表明，本发明化合物无论从肿瘤体积还是重量上，都可显著的抑制皮下肿瘤的生长，药效优于相应抑制整个机体内的IDO1，并且毒性低副作用小。

具体实施方式

以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。

测定仪器：核磁共振光谱用Vaariaan Mercury 300型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。

实施例1：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(4-硝基苄氧基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

路线1：

将中间体(Z)-4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-脒(500mg,1.59mmol)与碳酸钾(394mg,2.85mmol)溶于DMF(10mL)中，室温下搅拌30分钟后，加入对硝基苄溴(412mg,1.9mmol)，室温搅拌5h后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，加入乙醚20mL后超声，抽滤得类白色固体536.6mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.24(s,1H,-NH-),8.24(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.68(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.26–7.16(m,2H,ArH),6.89–6.82(m,1H,ArH),6.25(s,2H,-NH₂),5.36(s,2H,-CH₂-).HR-ESI-MS(mz positive):Calcd for C₁₆H₁₂BrFN₆O₄[M+H]⁺451.0160,Found:451.0160.

路线2：(Z)-4-氨基-N-(对硝基苄氧基)-1,2,5-噁二唑-3-碳酰亚胺基氯

将中间体(Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳酰亚胺基氯(400mg，2.47mmol)与无水碳酸钾(512mg，3.7mmol)溶于DMF(10ml)，室温下搅拌30分钟，再将对硝基溴苄(640mg，3mmol)加入反应混合物中，搅拌过夜。加入适量水，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA 3:1)，得淡黄色固体175mg，(Z)-4-氨基-N-(对硝基苄氧基)-1,2,5-噁二唑-3-碳酰亚胺基氯,收率：23.8％。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.28(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.76(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.51(s,2H,-NH₂),5.57(s,2H,-CH₂-).ESI-MS:[M+H]⁺＝298.

将中间体(Z)-4-氨基-N-(对硝基苄氧基)-1,2,5-噁二唑-3-碳酰亚胺基氯(297mg，1mmol)、3-溴-4-氟苯胺(285mg,1.5mmol)、10毫升乙醇加热回流搅拌1h后，加入5毫升碳酸氢钠水溶液，60度下继续搅拌10小时，停止反应，减压除去乙醇，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，柱层析分离得(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(4-硝基苄氧基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒，类白色固体90mg，收率：20％。

实施例2：(Z)-N’-(1-(4-硝基苯基)乙氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

将中间体(Z)-4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-脒(195mg,0.62mmol)与碳酸钾(128mg,0.93mmol)溶于DMF(6ml)，室温搅拌30分钟后，将中间体1-(1-溴乙基)-4-硝基苯(170mg,0.74mmol)加入反应中，搅拌过夜。加入适量水，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，得黄色固体115mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.17(s,1H,-NH-),8.23-8.22(m,2H,ArH),7.65-7.63(m,2H,ArH),7.28–7.21(m,2H,ArH),6.89(m,1H,ArH),6.11(s,2H,-NH₂),5.51(q,J＝6.4Hz,1H,-CH-),1.52(d,J＝6.6Hz,3H,-CH₃).HR-ESI-MS(mz positive):Calcd forC₁₇H₁₄BrFN₆O₄[M+H]⁺465.0316,Found:465.0316.

实施例3：(Z)-N’-((2-(4-硝基苯基)丙烷-2-基)氧)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体1-(2-溴丙-2-基)-4-硝基苯代替1-(1-溴乙基)-4-硝基苯，操作同

实施例2。得到黄色固体，收率：32％。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.19(s,1H,-NH-),8.19(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.65(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.31–7.19(m,2H,ArH),7.00–6.88(m,1H,ArH),5.86(s,2H,-NH₂),1.66(s,6H,-CH₃).HR-ESI-MS(mz positive):Calcd forC₁₈H₁₆BrFN₆O₄[M+H]⁺479.0472,Found:479.0470.

实施例4：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-N’-((5-硝基呋喃-2-基)甲氧基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体2-(溴甲基)-5-硝基呋喃代替1-(1-溴乙基)-4-硝基苯，操作同实施例2。得到淡黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H,-NH-),7.70(d,J＝3.7Hz,1H,ArH),7.23-7.15(m,2H,ArH),6.98(d,J＝3.7Hz,1H,ArH),6.83(m,1H,ArH),6.32(s,2H,-NH₂),5.27(s,2H,-CH₂-).HR-ESI-MS(mz positive):Calcd for C₁₄H₁₀BrFN₆O₅[M+H]⁺440.9953,Found:440.9945

实施例5：(Z)-N’-(1-(5-硝基呋喃-2-基)乙氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体2-(1-溴乙基)-5-硝基呋喃代替1-(1-溴乙基)-4-硝基苯，操作同实施例2。得到黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.13(s,1H,-NH-),7.70(d,J＝3.8Hz,1H,ArH),7.22–7.17(m,2H,ArH),6.95(d,J＝3.8Hz,1H,ArH),6.85(m,1H,ArH),6.25(s,2H,-NH₂),5.50(q,J＝6.7Hz,1H,-CH-),1.60(d,J＝6.8Hz,3H,

-CH₃).HR-ESI-MS(mz positive):Calcd for C₁₅H₁₂BrFN₆O₅[M+H]⁺455.0109,Found:455.0112.

实施例6：(Z)-N’-((1-甲基-5-硝基吡咯-2-基)甲氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体1-甲基-2-(溴甲基)-5-硝基吡咯代替1-(1-溴乙基)-4-硝基苯，操作同实施例2。得到白色固体，收率：33％。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.06(s,1H,-NH-),8.03(d,1H,ArH),7.23–7.14(m,2H,ArH),6.87–6.78(m,2H,ArH),6.31(s,2H,-NH₂),5.16(s,2H,-CH₂-),3.70(s,3H,-CH₃).HR-ESI-MS(mz positive):Calcd for C₁₅H₁₃BrFN7O₄[M+H]⁺454.0269,Found:454.0264.

实施例7：(Z)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体1-甲基-2-硝基-5-溴甲基咪唑代替1-(1-溴乙基)-4-硝基苯，操作同实施例2。得到(Z)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：58％。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H,-NH-),7.30(s,1H,ArH),7.20(m,2H,ArH),6.89–6.79(m,1H,ArH),6.33(s,2H-NH₂),5.32(s,2H,-CH₂-),3.94(s,3H,-CH₃).HR-ESI-MS(mz positive):Calcd for C₁₄H₁₂BrFN₈O₄[M+H]⁺455.0222,Found:455.0221。

实施例8：(Z)-N’-(1-(1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)乙氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体1-甲基-2-硝基-5-(1-溴乙基)咪唑代替1-(1-溴乙基)-4-硝基苯，操作同实施例2。得到(Z)-N’-(1-(1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)乙氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：35％。ESI-MS:[M+H]⁺＝469。

实施例9：(Z)-N’-((2-(1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)-丙烷-2-基)氧)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体1-甲基-2-硝基-5-(2-溴丙烷-2-基)咪唑代替1-(1-溴乙基)-4-硝基苯，操作同实施例2。得到(Z)-N’-((2-(1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)-丙烷-2-基)氧)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：28％。ESI-MS:[M+H]⁺＝483.

实施例10：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(4-硝基苄氧基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

将中间体(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(氨磺酰胺基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒(300mg,0.69mmol)与碳酸钾(195mg,0.9mmol)溶于DMF(10ml)，室温搅拌30分钟后，将对硝基苄溴(152mg,1.1mmol)加入反应中，搅拌过夜。加入适量水，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后硅胶柱层析，得白色固体217mg，收率：55％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H,-NH-),8.27–8.23(m,2H,ArH),7.95(s,1H,-NH-),7.71–7.66(m,2H,ArH),7.24–7.18(m,2H,ArH),6.89–6.84(m,1H,ArH),6.67(m,2H,-NH₂),6.29(m,1H,-NH-),5.37(s,2H,-CH₂-),2.89(m,2H,-CH₂-),2.73–2.72(m,2H,-CH₂-).HR-ESI-MS(mz positive):Calcd for C₁₈H₁₈BrFN₈O₆S[M+H]⁺573.0310,Found:573.0269.

实施例11：(Z)-N’-(1-(4-硝基苯基)乙氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体1-(1-溴乙基)-4-硝基苯代替对硝基苄溴，操作同实施例10。得到白色固体，收率：35％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H,-NH-),8.26–8.19(m,2H,ArH),7.95(s,1H,-NH-),7.68–7.61(m,2H,ArH),7.28–7.20(m,2H,ArH),6.90(m,1H,ArH),6.66(m,2H,-NH₂),6.13(t,J＝5.2Hz,1H,-NH-),5.55(q,J＝6.3Hz,1H,-CH-),2.89(m,2H,-CH₂-),2.73(m,2H,-CH₂-),1.54(d,J＝6.5Hz,3H,-CH₃).HR-ESI-MS(mz positive):Calcd forC₁₉H₂₀BrFN₈O₆S[M+H]⁺587.0466,Found:587.0482.

实施例12：(Z)-N’-((2-(4-硝基苯基)丙烷-2-基)氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体1-(2-溴丙-2-基)-4-硝基苯代替对硝基苄溴，操作同实施例10。得到白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H,-NH-),8.19(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.95(s,1H,-NH-),7.66(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.30–7.22(m,2H,ArH),6.97–6.90(m,1H,ArH),6.61(t,J＝6.0Hz,1H,-NH-),6.56(m,2H,-NH₂),2.89(m,2H,-CH₂-),2.73(m,2H,-CH₂-),1.69(s,6H,-(CH₃)₂).HR-ESI-MS(mz positive):Calcd for C₂₀H₂₂BrFN₈O₆S[M+H]⁺601.0623,Found:601.0650.

实施例13：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(5-硝基呋喃-2-基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体2-(溴甲基)-5-硝基呋喃代替对硝基苄溴，操作同实施例10，得到黄色油状物。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.47(s,1H,-NH-),7.48(d,J＝3.7Hz,1H),7.28(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H,ArH)),7.13(t,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.01-6.99(m,2H,ArH),6.99-6.97(m,1H,-NH-),6.24(t,J＝5.7Hz,1H,-NH-),6.09-6.05(m,2H,-NH₂),5.26(s,2H,-CH₂-),3.50-3.45(m,2H,-CH₂-),3.37-3.33(m,2H,-CH₂-).HR-ESI-MS(mz positive):Calcd forC₁₆H₁₆BrFN₈O₇S[M+H]⁺563.0102,Found:563.0088.

实施例14：(Z)-N’-(1-(5-硝基呋喃-2-基)乙氧基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体2-(1-溴乙基)-5-硝基呋喃代替对硝基苄溴，操作同实施例10。得到黄色固体。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.42(s,1H,-NH-),7.50(d,J＝3.7Hz,1H,ArH),7.32(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H,ArH),7.17(t,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.06–7.01(m,1H,ArH),6.97(d,J＝3.7Hz,1H,ArH),6.17(t,J＝5.9Hz,1H,-NH-),6.02(m,2H,-NH₂),5.62(s,1H,-NH-),5.53(q,J＝6.7Hz,1H,-CH-),3.50(m,2H,-CH₂-),3.37(m,2H,-CH₂-),1.66(d,J＝6.8Hz,3H,-CH₃).HR-ESI-MS(mz positive):Calcd for C₁₇H₁₈BrFN₈O₇S[M+H]⁺577.0259,Found:577.0246.

实施例15：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体1-甲基-2-硝基-5-溴甲基咪唑代替对硝基苄溴，操作同实施例10。得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：31％。ESI-MS:[M+H]⁺＝577。

实施例16：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((2-(1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)丙烷-2-基)氧基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体1-甲基-2-硝基-5-(2-溴丙烷-2-基)咪唑代替对硝基苄溴，操作同实施例10。得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((2-(1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)丙烷-2-基)氧基)-4-(2-(氨基磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：25％。ESI-MS:[M+H]⁺＝605.

实施例17：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(3-氨磺酰丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体1-甲基-2-硝基-5-溴甲基咪唑代替对硝基苄溴，中间体(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(3-(氨磺酰基)丙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒代替(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(氨磺酰胺基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒，操作同实施例10。得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(3-(氨磺酰基)丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：20％。ESI-MS:[M+H]⁺＝576.

实施例18：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(3-甲磺酰丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体1-甲基-2-硝基-5-溴甲基咪唑代替对硝基苄溴，中间体(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(3-(甲磺酰基)丙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒代替(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(氨磺酰胺基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒，操作同实施例10。得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(3-甲磺酰丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：25％。ESI-MS:[M+H]⁺＝575.

实施例19：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(3-(S-甲基亚胺磺酰)丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体1-甲基-2-硝基-5-溴甲基咪唑代替对硝基苄溴，中间体(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(3-(S-甲基亚胺磺酰)丙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒代替(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(氨磺酰胺基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒，操作同实施例10。得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(3-(S-甲基亚胺磺酰)丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：27％。ESI-MS:[M+H]⁺＝574.

实施例20：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(3-(S-甲基-N-氰基亚胺磺酰基)丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体1-甲基-2-硝基-5-溴甲基咪唑代替对硝基苄溴，中间体(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(3-(S-甲基-N-氰基亚胺磺酰基)丙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒代替(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(氨磺酰胺基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒，操作同实施例10。得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(3-(S-甲基-N-氰基亚胺磺酰基)丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：19％。ESI-MS:[M+H]⁺＝599.

实施例21：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(2-(S-甲基亚胺磺酰)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体1-甲基-2-硝基-5-溴甲基咪唑代替对硝基苄溴，中间体(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(S-甲基亚胺磺酰)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒代替(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(氨磺酰胺基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒，操作同实施例10。得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(2-(S-甲基亚胺磺酰)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：31％。ESI-MS:[M+H]⁺＝560.

实施例22：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(2-(S-甲基-N-氰基亚胺磺酰基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体1-甲基-2-硝基-5-溴甲基咪唑代替对硝基苄溴，中间体(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(S-甲基-N-氰基亚胺磺酰基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒代替(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(氨磺酰胺基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒，操作同实施例10。得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((1-甲基-2-硝基咪唑-5-基)甲氧基)-4-(2-(S-甲基-N-氰基亚胺磺酰基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：21％。ESI-MS:[M+H]⁺＝585.

实施例23：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(2-(甲磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(甲磺酰胺基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒代替(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(氨磺酰胺基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒，操作同实施例10。得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(2-(甲磺酰胺基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：36％。ESI-MS:[M+H]⁺＝572.

实施例24：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(3-氨磺酰丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(3-氨磺酰丙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒代替(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(氨磺酰胺基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒，操作同实施例10。得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(3-氨磺酰丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：29％。ESI-MS:[M+H]⁺＝572.

实施例25：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(3-甲磺酰丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(3-甲磺酰丙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒代替(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(氨磺酰胺基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒，操作同实施例10。得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(3-甲磺酰丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：38％。ESI-MS:[M+H]⁺＝571.

实施例26：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(3-(S-甲基亚胺磺酰)丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(3-(S-甲基亚胺磺酰)丙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒代替(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(氨磺酰胺基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒，操作同实施例10。得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(3-(S-甲基亚胺磺酰)丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：30％。ESI-MS:[M+H]⁺＝570.

实施例27：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(3-(S-甲基-N-氰基亚胺磺酰基)丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(3-(S-甲基-N-氰基亚胺磺酰基)丙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒代替(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(氨磺酰胺基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒，操作同实施例10。得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(3-(S-甲基-N-氰基亚胺磺酰基)丙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：18％。ESI-MS:[M+H]⁺＝595.

实施例28：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(2-(S-甲基亚胺磺酰)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(S-甲基亚胺磺酰)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒代替(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(氨磺酰胺基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒，操作同实施例10。得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(2-(S-甲基亚胺磺酰)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：26％。ESI-MS:[M+H]⁺＝556.

实施例29：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(2-(S-甲基-N-氰基亚胺磺酰基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒

用中间体(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(S-甲基-N-氰基亚胺磺酰基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒代替(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(氨磺酰胺基)乙胺基)-1,2,5-噁二唑-3-脒，操作同实施例10。得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(对硝基苄氧基)-4-(2-(S-甲基-N-氰基亚胺磺酰基)乙胺基)-1，2，5-噁二唑-3-脒浅黄色固体，收率：22％。ESI-MS:[M+H]⁺＝581.

生物学评价：

1、血浆中稳定性试验

将待测化合物用DMSO配置成5mmol·L^-1的贮备液，再用含有0.5％BSA的PBS(0.01M，pH＝7.4)磷酸盐缓冲溶液稀释为0.045μg·μL^-1。在5mL的具塞刻度试管中加入小鼠血浆200μL于37℃恒温振荡器中预热，然后向其中加入100μL浓度为0.045μg·μL^-1稀释后的贮备液。在另一5mL的具塞刻度试管中加入0.5％BSA的PBS(0.01M，pH＝7.4)磷酸盐缓冲溶液200μL和浓度为0.045μg·μL^-1稀释后的贮备液100μL作为对照组。另取一5mL的具塞刻度试管中加入小鼠血浆200μL与0.5％BSA的PBS(0.01M，pH＝7.4)磷酸盐缓冲溶液100μL作为空白对照。涡旋混匀5min后于37℃恒温恒温振荡器中孵育，分别于0.25、0.5、1、3、5h时取样60μL，按1:2比例加入甲醇120μL，涡旋2min，2000r离心10min，取上清液20μL，进行HPLC分析。

表1实施例1在血浆中稳定性

注：表中数据为前药(实施例1)剩余百分比

2、在小鼠肿瘤组织的裂解

无菌条件下，剥离传代于裸鼠腋下的NCI-H1975和NCI-H460肺癌肿瘤组织，去除筋膜，剪碎瘤组织后分成大小均一的2～3mm³瘤块，接种于BALB/c裸鼠腋背部(左腋下接种NCI-H460，右腋下接种NCI-H1975)。待肿瘤平均体积达到600mm³时，将动物随机分组，给药组80mg/kg，腹腔注射，给药后分0.5h、1h和2h共3个时间点取材，每个时间点1只。取材时，处死动物，剥离肿瘤组织，加入生理盐水匀浆(肿瘤组织：生理盐水＝1：3)，涡旋3分钟后2000r离心5min后取上清液300μL，加入300μL乙腈，涡旋1分钟，2000r离心5min，重复两次后，取上清液20μL进行HPLC分析。

表2实施例在小鼠肿瘤组织中的裂解

注：表中数据分别为前药、原药的百分比

3、对小鼠H22肝癌的生长抑制作用

取生长良好的腹水，用无菌生理盐水按1：3比例稀释后制成肿瘤细胞悬液，每只小鼠腋背部接种0.2mL瘤液。接种后次日动物随机分组，称重。实验动物共分5组，荷瘤溶剂对照组、阳性对照药5-FU给药组30.0mg/kg、实施例1给药组100mg/kg、原药化合物1给药组100mg/kg、每组5只动物。5-FU给药组30.0mg/kg于接种后第1天，第4天，第7天分别给药1次，共给药3次，给药体积为每20g小鼠腹腔注射0.2mL，溶剂对照、原药化合物1与受试化合物实施例1给药体积为每20g小鼠灌胃0.4mL，每日给药2次，于接种后第4天开始给药，共给药5天。

实验结束后，颈椎脱臼处死动物，称体重，剥取肿瘤组织并称重。根据重量计算肿瘤抑制率(％)、体重、瘤重用均值±标准差(_x±SD)表示，并进行各给药组与溶剂对照组之间的t检验。

表3实施例化合物对小鼠H22肝癌的生长抑制作用试验结果

*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,与溶剂对照组比较，化合物1＝(Z)-4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-脒，是实施例1的原药。

Claims

1.如通式I所示的脒类衍生物及其可药用盐，

式中，

R₁和R₂分别独立选自:氢，氟，氯，溴；

R₃选自：

R₄和R₅分别独立选自:氢，甲基；

A选自：苯环。

2.根据权利要求1的脒类衍生物及其可药用盐，

3.根据权利要求1-2任一项的脒类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的有机碱结合形成的盐以及铵盐。

4.根据权利要求3的脒类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。

5.制备权利要求1-2任一项所述脒类衍生物的方法：

路线1

路线2

路线3

为了制备通式I所述的化合物，依据通式I的结构，通式I化合物制备分为三条路线：

路线1中，以羟基脒化合物1为原料，在碱性条件下与硝基取代的芳甲基或杂芳甲基氯或溴或碘反应，生成脒类衍生物I；

路线2中，(a)以酰氯肟化合物2为原料，在碱性条件下与硝基取代的芳甲基或杂芳甲基氯或溴或碘反应生成肟醚化合物3，(b)在碱性条件下与苯胺衍生物反应生成脒类衍生物I；

路线3中，(a)以醛肟化合物4为原料，在碱性条件下与硝基取代的芳甲基或杂芳甲基氯或溴或碘反应生成醛肟醚化合物5，(b)5与NBS反应得到酰溴肟醚化合物6，(c)6在碱性条件下与苯胺衍生物反应生成脒类衍生物I；

所述的R1、R2、R3、R4、R5及A的定义同权利要求1-2任一项所述。

6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含作为有效成分的权利要求1-2任一项所述的脒类衍生物及其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。

7.权利要求1-2任一项所述的脒类衍生物及其可药用盐在制备预防和/或治疗与IDO1酶及信号通路有关疾病的药物中的应用。

8.根据权利要求7的应用，其特征在于，所述的与IDO1酶及信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。

9.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。

10.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染。

11.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。