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CN108602829A - Cxcr4受体拮抗剂 - Google Patents

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CN108602829A
CN108602829A CN201680081803.1A CN201680081803A CN108602829A CN 108602829 A CN108602829 A CN 108602829A CN 201680081803 A CN201680081803 A CN 201680081803A CN 108602829 A CN108602829 A CN 108602829A
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CN
China
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methyl
alkyl
base
bases
imidazo
Prior art date
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Pending
Application number
CN201680081803.1A
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English (en)
Inventor
G.M.施勒德
T.N.黄
H.L.佩雷斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

本发明总的涉及式I的化合物，其为CXCR4拮抗剂。本发明包括式I的化合物的药学上可接受的盐、组合物、制备方法以及针对治疗性适应症使用式I的化合物的方法。

Description

CXCR4受体拮抗剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年12月15日提交的美国临时专利申请序列号62/267,649的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
概括而言，本发明涉及调节CXCR4活性的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及使用本发明的化合物治疗增殖性障碍和失调性凋亡障碍诸如癌症的方法。
背景技术
趋化因子是调节细胞运输和血管生成的约50种小蛋白的家族并且在肿瘤微环境中也发挥重要作用(Vicari等，2002，Cytokine Growth Factor Rev，13：143-154)。根据它们的结构，趋化因子分类为C-C趋化因子(包含半胱氨酸-半胱氨酸基序)或C-X-C趋化因子(包含半胱氨酸-X-半胱氨酸基序)。结合这些趋化因子的受体因此分别分类为CCR家族或CXCR家族的成员。CXCR家族的一个成员是CXCR4，一种七跨膜G蛋白偶联受体，主要在淋巴细胞上表达并激活趋化现象。CXCR4结合趋化因子CXCL12(SDF-1)。
CXCR4在胚胎形成、体内平衡和炎症中发挥作用。基因工程改造为CXCR4或SDF-1缺陷的小鼠的研究表明在器官血管形成中以及在免疫和造血系统中的CXCR4/SDF-1途径(Tachibana等，1998，Nature，393：591-594)。此外，CXCR4已显示作为T淋巴嗜中性HIV-1分离物的共同受体(Feng等，1996，Science，272：872-877)。CXCR4也已表明在多种癌细胞类型上表达。此外，CXCR4/SDF-1途径已表明参与刺激许多不同肿瘤的转移过程(Murphy，2001，NEng.J Med，345：833-835)。例如，已经显示CXCR4和SDF-1通过在原发肿瘤部位和转移部位之间产生趋化性梯度来介导器官特异性转移(Muller等人，2001，Nature，410：50-56；Murakami等人，2002，Cancer Res，62：7328-7334；Hanahan等人，2003，Cancer Res，63：3005-3008)。
已经有证据表明CXCL12可能是免疫抑制性的并且可能支持肿瘤周围的基质，使其免受可能导致肿瘤细胞杀伤的免疫机制(Feig等人，2013，Proc Natl Acad Sci，110：20212-20217；Domanska等人，2013，Eur JCancer，49：219-30；Duda等人，2011，Clin CancerRes，17：2074-80；Burger等人，2006，Blood，107：1761-7)。许多转移性肿瘤的难治性可能源于肿瘤周围的免疫抑制环境，该环境阻止活化的淋巴细胞进入肿瘤部位。因此，确定通过CXCR4阻断破坏基质微环境是否可以增加肿瘤对免疫靶向治疗的敏感性并允许免疫细胞渗透到肿瘤部位是有意义的。
发明内容
本发明的一个方面是式I的化合物
其中：
R1是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
R2是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
R3是四氢喹啉基、二氢吡喃并吡啶基、四氢噌啉基、四氢喹唑啉基或四氢喹喔啉基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R4是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；
R5是氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；
R6是氢、烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；
或者R6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、二氮杂双环庚烷基、八氢吡咯并吡咯基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡嗪基、八氢吡嗪并噁嗪基或四氢三唑并吡嗪基，并且被0-4个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、(R7)NCO、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代；
R7是(R8)(R9)N；
或者R7是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或八氢吡咯并吡嗪基，并且被0-3个卤素或烷基取代基取代；
R8是氢或烷基；
R9是氢或烷基；
Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基或联苯基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和R7的取代基取代；并且
Ar2是苯基、吡啶基或噻吩基并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中：
R1是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
R2是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
R3是四氢喹啉基、二氢吡喃并吡啶基、四氢噌啉基、四氢喹唑啉基或四氢喹喔啉基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R4是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；
R5是氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；
R6是氢、烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；
或者R6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、八氢吡咯并吡嗪基或八氢吡啶并吡嗪基，并且被0-4个选自烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、R7CO、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基和(Ar2)磺酰基的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代；
R7是(R8)(R9)N；
或者R7是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或八氢吡咯并吡嗪基，并且被0-3个卤素或烷基取代基取代；
R8是氢或烷基；
R9是氢或烷基；
Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基或联苯基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和R7的取代基取代；
Ar2是苯基、吡啶基或噻吩基并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中：
R1是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R2是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R3是四氢喹啉基或二氢吡喃并吡啶基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R4是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或(R7)烷基；
R5是氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R6是氢、烷基、烷氧基或烷硫基；
或者R6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基，并且被0-1个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代；
R7是(R8)(R9)N；
或者R7是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基并且被0-3个卤素或烷基取代基取代；
R8是氢或烷基；
R9是氢或烷基；
Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基或联苯基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和(R8)(R9)N的取代基取代；并且
Ar2是苯基、吡啶基或噻吩基并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是四氢喹啉基或二氢吡喃并吡啶基；R4是烷基；R5是氢；或者R6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基，并且被0-1个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代；R7是(R8)(R9)N或R7是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基并且被0-3个卤素或烷基取代基取代；R8是氢或烷基；R9是氢或烷基；Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基或联苯基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和(R8)(R9)N的取代基取代；并且Ar2是苯基、吡啶基或噻吩基并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是四氢喹啉基或二氢吡喃并吡啶基；R4是烷基；R5是氢；R6是哌嗪基，被0-1个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代；R7是(R8)(R9)N或R7是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基并且被0-3个卤素或烷基取代基取代；R8是氢或烷基；R9是氢或烷基；Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基或联苯基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和(R8)(R9)N的取代基取代；并且Ar2是苯基、吡啶基或噻吩基并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R3是四氢喹啉基或二氢吡喃并吡啶基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R6是烷氧基或烷硫基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R6是哌嗪基，被0-1个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代。
对于式I的化合物，可变取代基(包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ar1和Ar2)的任何实例的范围可以独立于可变取代基的任何其他实例的范围使用。因此，本发明包括不同方面的组合。
除非另有规定，否则这些术语具有以下含义。“烷基”是指由1至6个碳组成的直链或支链烷基。“烯基”是指由具有至少一个双键的2至6个碳组成的直链或支链烷基。“炔基”是指由具有至少一个三键的2至6个碳组成的直链或支链烷基。“环烷基”是指由3至7个碳组成的单环体系。具有烃部分的术语(例如烷氧基)包括由1至6个碳组成的烃部分的直链和支链异构体。“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代到全卤代的所有卤代异构体。“芳基”是指具有5至12个碳原子的单环或双环芳族环系，其中一个或两个环为芳族的。芳基的代表性实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。“杂芳基”是指具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元单环或8至11元双环芳族环系。在未规定键连接位置的情况下，键可以连接在本领域技术人员所理解的任何适当位置。取代基和键合方式的组合仅是产生本领域技术人员所理解的稳定化合物的那些。括号和多括号术语旨在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，术语诸如((R)烷基)表示进一步被取代基R取代的烷基取代基。
本发明包括化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是其中抗衡离子对化合物的生理活性或毒性没有显著贡献并且因此起药理学等价物作用的那些盐。这些盐可以使用市售试剂根据常用有机技术制得。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、丙酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苄星、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己基胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。
本发明的一些化合物以立体异构形式存在。本发明包括化合物的所有立体异构形式，包括对映异构体和非对映异构体。制备和分离立体异构体的方法是本领域已知的。本发明包括化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。
本发明旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。通过一般实例而非限制的方式，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当同位素标记的试剂代替原本使用的未标记的试剂来制备。这些化合物可具有多种潜在用途，例如作为确定生物活性的标准和试剂。在稳定同位素的情况下，这些化合物可具有有利地改变生物学、药理学或药代动力学性质的潜力。
药物组合物和使用方法
本发明的化合物是CXCR4的拮抗剂。因此，本发明的其他方面是用于治疗与CXCR4相关的治疗性病症的药物组合物和方法。
“药学上可接受的”是指在如本领域技术人员所理解的合理医学判断范围内的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“治疗有效的”是指如本领域技术人员所理解的提供有意义的患者益处所需的药剂量。
“患者”是指如本领域技术人员所理解的适合于治疗的动物。
本发明的另一方面提供药学上可接受的组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂和任选的一种或多种另外的如上所述的治疗剂一起配制的治疗有效量的一种或多种式I化合物。如下文所详述，本发明的药物组合物可以特别配制成以固体或液体形式给药，包括适合于以下的那些：(1)口服给药，例如，灌剂(drenche)(水溶液或非水溶液或混悬液)，片剂例如用于口腔、舌下和全身吸收的那些，大丸剂(bolus)，散剂，颗粒，施用于舌的糊剂；(2)肠胃外给药，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，例如，无菌溶液或混悬液或持续释放制剂；(3)局部施用，例如作为施用于皮肤的乳膏、软膏或控释剂贴剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如作为阴道栓剂、乳膏或泡沫；(5)经舌下；(6)经眼；(7)经皮；或(8)经鼻腔。
“药学上可接受的载体”是指参与将主题化合物从身体的一个器官或一部分携带或运输到身体的另一个器官或一部分的药学上可接受的材料、组合物或溶媒，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如，润滑剂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)或溶剂包封材料。每种载体在与制剂的其他成分相容和对患者不造成伤害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素酯；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂用蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；和(22)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
润湿剂、乳化剂和润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
其他赋形剂包括环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂诸如胆汁酸，以及聚合物载体，例如聚酯和聚酸酐。
组合物包括适合于口服、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外给药的那些。组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的患者和特定的给药方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将通常为产生治疗效果的所述化合物的量。通常，基于100％计算，该量为约0.1％至约99％，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％的活性成分。
用于口服给药的组合物可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基料，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒，或作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬液，或作为水包油或油包水液体乳液，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(使用惰性基料，诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为口腔清洗剂等，各自包含预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂形式给药。
在固体剂型口服给药(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂、锭剂等)中，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物和表面活性剂，诸如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠；(7)润湿剂，诸如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；(11)控释剂诸如交联聚维酮或乙基纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作使用如乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬壳明胶胶囊中的填充剂。
片剂可以通过压缩或模压制备，任选地包含一种或多种辅助成分。压缩片剂可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模塑片剂可以通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物制备。
固体剂型可以任选地进行刻痕或制备成带包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣。它们也可以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需释放曲线)、其他聚合物基质、脂质体和/或微球配制成使其中的活性成分缓慢或控制释放。它们可以配制成快速释放，例如冷冻干燥。它们可以例如通过以下方式灭菌：通过细菌截留过滤器过滤或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可在使用前立即溶解于无菌水或一些其它无菌可注射介质中。这些组合物还可任选地包含遮光剂，并且可以是一种这样的组合物，它们仅释放活性成分，或优选地，在胃肠道的某一部分释放活性成分，任选地以延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果合适，活性成分也可以是包含一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸亚乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外，混悬剂可包含悬浮剂，诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物可以栓剂形式提供，其可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂用蜡或水杨酸盐，其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此会在直肠或阴道腔内熔化并释放活性化合物。
适用于阴道给药的组合物还包括包含诸如本领域已知适合的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
用于局部或透皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并包含可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂。
除了本发明的活性化合物外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可以包含赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本发明的化合物外，散剂和喷雾剂还可包含赋形剂诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃，诸如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有向身体提供本发明的化合物的受控递送的附加优点。这些剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可以用于增加所述化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制这种通量的速率。
眼科制剂、眼用软膏、散剂、溶液等也包括在本发明的范围内。
药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液，或可在临用前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末，其可包含糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。可用于本发明药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣材料、在分散体的情况下通过保持所需粒径以及通过使用表面活性剂可保持适当的流动性。
这些组合物还可包含佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过加入各种抗菌和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)可以确保预防微生物对题述化合物的作用。也可希望在组合物中包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的试剂诸如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，希望减慢自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率可能又取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮在油溶媒中来实现肠胃外给予的药物形式的延迟吸收。
通过在可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成题述化合物的微囊化基质来制备可注射储库形式。取决于药物与聚合物的比率以及所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。
当本发明的化合物作为药物给予人和动物时，它们可以其本身给予或作为包含例如0.1-99％(更优选10-30％)活性成分与药学上可接受载体的组合的药物组合物给予。
无论选择何种给药途径，通过本领域技术人员已知的那些常规方法将本发明的化合物(可以以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得有效实现特定患者、组合物和给药方式的所需治疗反应且对患者无毒的活性成分的量。
选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性，所用特定化合物的给药途径、给药时间、排泄或代谢速率，吸收速度和程度，治疗的持续时间，与所用特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，被治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和既往医学病史，以及医学领域众所周知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以在低于实现所需治疗效果的水平下开始药物组合物中所用的本发明的化合物的剂量并逐渐增加剂量直到实现所需效果。
通常，本发明的化合物的合适日剂量是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常取决于上述因素。通常，对于患者，本发明的化合物的口服、静脉内、脑室内和皮下剂量范围为每天每千克体重约0.01至约50mg。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以作为两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量在一天中以适当的间隔分开给药，任选地，以单位剂型给药。在本发明的某些方面，给药是每天一次给药。
药物组合物可以每单位剂量包含预定量的活性成分的单位剂量形式存在。优选的单位剂量组合物是包含活性成分的日剂量或亚剂量或其适当分数的那些。因此，这种单位剂量可以每天给药超过一次。优选的单位剂量组合物是包含如上所述的日剂量或亚剂量(每天给药超过一次)或其适当分数的活性成分的那些组合物。
本发明的化合物可以通过它们自身或与其它治疗剂或放射疗法组合或共同给药用于治疗某些类型的癌症。因此，在本发明的另一个方面，化合物与放射疗法或具有细胞抑制或抗肿瘤活性的第二治疗剂共同给药。合适的细胞抑制化疗化合物包括但不限于(i)抗代谢物；
(ii)DNA片段化剂，(iii)DNA交联剂，(iv)嵌入剂，(v)蛋白合成抑制剂，(vi)拓扑异构酶I毒物，诸如喜树碱或托泊替康；(vii)拓扑异构酶II毒物，(viii)微管导向剂，(ix)激酶抑制剂，(x)混杂的研究药剂，(xi)激素和(xii)激素拮抗剂。预期本发明的化合物可以与任何属于上述12类的已知药剂以及目前正在开发的任何未来药剂组合使用。特别是，预期本发明的化合物可以与现行的护理标准(Standards of Care)以及在可预见未来发展的任何组合使用。特定的剂量和给药方案将基于医生不断发展的知识和本领域的普通技能。
在本发明的另一方面，本发明的化合物可与免疫肿瘤剂共同配制。免疫肿瘤剂包括例如小分子药物、抗体或其他生物或小分子。生物免疫肿瘤剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一个方面，抗体是单克隆抗体。在另一个方面，单克隆抗体为人源化或人的单克隆抗体。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)T细胞上抑制(包括共抑制)信号的拮抗剂，两者导致抗原特异性T细胞应答扩增(通常称作免疫检查点调节剂)。
某些刺激和抑制分子是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。与共刺激或共抑制受体结合的一个重要的膜结合配体家族是B7家族，包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。另一种与共刺激或共抑制受体结合的膜结合配体家族是与同源TNF受体家族成员结合的分子的TNF家族，包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY和NGFR。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是抑制T细胞活化的细胞因子(例如，IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF和其他免疫抑制细胞因子)或用于刺激免疫应答的刺激T细胞活化的细胞因子。
在本发明的另一方面，T细胞应答可以通过本发明的化合物与一种或多种(i)抑制T细胞活化的蛋白的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)诸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、Galectin 9、CEACAM-1、BTLA、CD69、Galectin-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4和(ii)刺激T细胞活化的蛋白的激动剂，诸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H的组合来刺激。
可与本发明的化合物组合用于治疗癌症的其他药剂包括NK细胞上抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上活化受体的激动剂。例如，本发明的化合物可与KIR的拮抗剂组合，诸如lirilumab。
用于组合疗法的其他药剂包括抑制或贫化巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，诸如包括RG7155的CSF-1R拮抗剂抗体。
在本发明的另一个方面，本发明的化合物可以与以下物质一起施用：一种或多种结合阳性共刺激受体的激动剂、通过抑制性受体减弱信号传导的阻断剂、拮抗剂和一种或多种全身性增加抗肿瘤T细胞频率的药剂、克服肿瘤微环境中不同免疫抑制途径的药剂(例如，阻断抑制受体作用(例如，PD-L1/PD-1相互作用)、贫化或抑制Tregs(例如，使用抗-CD25单克隆抗体(例如，daclizumab)或通过离体抗-CD25珠粒贫化)、抑制代谢酶诸如IDO或逆转/阻止T细胞无能或耗尽)和在肿瘤部位触发先天免疫激活和/或炎症的药剂。
在本发明的另一方面，免疫肿瘤剂是CTLA-4拮抗剂，诸如拮抗性CTLA-4抗体。合适的CTLA-4抗体包括例如YERVOY(ipilimumab)或tremelimumab。
在本发明的另一方面，免疫肿瘤剂是PD-1拮抗剂，诸如拮抗性PD-1抗体。合适的PD-1抗体包括例如OPDIVO(nivolumab)、KEYTRUDA(pembrolizumab)或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。免疫肿瘤剂也可包括pidilizumab(CT-011)，尽管其对PD-1结合的特异性受到质疑。靶向PD-1受体的另一种方法是由与IgG1的Fc部分融合的PD-L2(B7-DC)的细胞外结构域组成的重组蛋白，称为AMP-224
在本发明的另一方面，免疫肿瘤剂是PD-L1拮抗剂，诸如拮抗性PD-L1抗体。合适的PD-L1抗体包括例如MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、durvalumab(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是LAG-3拮抗剂，诸如拮抗性LAG-3抗体。合适的LAG3抗体包括例如BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO09/44273)。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是CD137(4-1BB)激动剂，诸如激动性CD137抗体。合适的CD137抗体包括例如urelumab和PF-05082566(WO12/32433)。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是GITR激动剂，诸如激动性GITR抗体。合适的GITR抗体包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)和MK-4166(WO11/028683)。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是IDO拮抗剂。合适的IDO拮抗剂包括例如INCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、吲哚莫德(indoximod)或NLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在本发明的另一方面，免疫肿瘤剂是TGF-β拮抗剂。合适的TGF-β拮抗剂包括例如galunisterib(WO2004/048382、WO2007/018818)或tew-7197(WO2012/002680)。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是OX40激动剂，诸如激动性OX40抗体。合适的OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在本发明的另一方面，免疫肿瘤剂是OX40L拮抗剂，诸如拮抗性OX40抗体。合适的OX40L拮抗剂包括例如RG-7888(WO06/029879)。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是CD40激动剂，诸如激动性CD40抗体。在另一个实施方案中，免疫肿瘤剂是CD40拮抗剂，诸如拮抗性CD40抗体。合适的CD40抗体包括例如lucatumumab或dacetuzumab。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是CD27激动剂，诸如激动性CD27抗体。合适的CD27抗体包括例如varlilumab。
在本发明的另一方面，免疫肿瘤剂是MGA271(至B7H3)(WO11/109400)。
本发明的另一方面是治疗和/或预防各种类型癌症的方法，包括单独给予或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂联合给予需要这种治疗和/或预防的患者治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。可用本发明的化合物治疗的癌症类型包括但不限于脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌和骨癌。此类癌症类型的实例包括神经母细胞瘤、肠癌(诸如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉瘤和遗传性非息肉病性结直肠癌)、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌(tongcarcinoma)、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、尿路癌、黑色素瘤、脑肿瘤(诸如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、成人T细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤文肉瘤和浆细胞瘤。
除了在肿瘤中发现的细胞凋亡缺陷之外，由于细胞凋亡抗性造成的消除免疫系统的自身反应性细胞的能力的缺陷也被认为在自身免疫疾病的发病机理中起关键作用。自身免疫疾病的特征在于免疫系统的细胞针对其自身器官和分子产生抗体或直接攻击组织，导致后者的破坏。那些自身反应性细胞不能经历细胞凋亡导致疾病的出现。已经在自身免疫疾病诸如系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎中确定了细胞凋亡调节的缺陷。
本发明的另一方面是治疗方法，其中本发明的化合物与一种或多种免疫肿瘤剂一起给予。本文使用的免疫肿瘤剂，也称为癌症免疫疗法，有效地增强、刺激和/或上调受试者中的免疫应答。本发明的另一方面是与免疫肿瘤剂一起给予本发明化合物在抑制肿瘤生长方面具有协同作用。
在本发明的另一方面，本发明的化合物在给予免疫肿瘤剂之前序贯给予。另一方面，本发明的化合物与免疫肿瘤剂同时给予。另一方面，本发明的化合物在给予免疫肿瘤剂后序贯给予。
免疫肿瘤剂包括例如小分子药物、抗体或其他生物或小分子。生物免疫肿瘤剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一个方面，抗体是单克隆抗体。另一方面，单克隆抗体是人源化或人单克隆抗体。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)抑制(包括共抑制)T细胞上信号的拮抗剂，两者都导致扩增抗原特异性T细胞应答(通常称为免疫检查点调节剂)。
某些刺激和抑制分子是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。与共刺激或共抑制受体结合的一个重要的膜结合配体家族是B7家族，包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。另一种与共刺激或共抑制受体结合的膜结合配体家族是与同源TNF受体家族成员结合的分子的TNF家族，包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY和NGFR。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是抑制T细胞活化的细胞因子(例如，IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF和其他免疫抑制细胞因子)或用于刺激免疫应答的刺激T细胞活化的细胞因子。
在一个方面，T细胞应答可以通过本发明的化合物与一种或多种(i)抑制T细胞活化的蛋白的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)诸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、Galectin 9、CEACAM-1、BTLA、CD69、Galectin-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4和(ii)刺激T细胞活化的蛋白的激动剂，诸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H的组合来刺激。
可与本发明的化合物组合用于治疗癌症的其他药剂包括NK细胞上抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上活化受体的激动剂。例如，本发明的化合物可与KIR的拮抗剂组合，诸如lirilumab。
用于联合治疗的其他药剂包括抑制或贫化巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂诸如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在本发明的另一个方面，本发明的化合物可以与以下物质一起使用：一种或多种结合阳性共刺激受体的激动剂、通过抑制性受体减弱信号传导的阻断剂、拮抗剂和一种或多种全身性增加抗肿瘤T细胞频率的药剂、克服肿瘤微环境中不同免疫抑制途径的药剂(例如，阻断抑制受体作用(例如，PD-L1/PD-1相互作用)、贫化或抑制Tregs(例如，使用抗-CD25单克隆抗体(例如，daclizumab)或通过离体抗-CD25珠粒贫化)、抑制代谢酶诸如IDO或逆转/阻止T细胞无能或耗尽)和在肿瘤部位触发先天免疫激活和/或炎症的药剂。
在本发明的另一方面，免疫肿瘤剂是CTLA-4拮抗剂，诸如拮抗性CTLA-4抗体。合适的CTLA-4抗体包括例如YERVOY(ipilimumab)或tremelimumab。
在本发明的另一方面，免疫肿瘤剂是PD-1拮抗剂，诸如拮抗性PD-1抗体。合适的PD-1抗体包括例如OPDIVO(nivolumab)、KEYTRUDA(pembrolizumab)或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。免疫肿瘤剂也可包括pidilizumab(CT-011)，尽管其对PD-1结合的特异性受到质疑。靶向PD-1受体的另一种方法是由与IgG1的Fc部分融合的PD-L2(B7-DC)的细胞外结构域组成的重组蛋白，称为AMP-224
在本发明的另一方面，免疫肿瘤剂是PD-L1拮抗剂，诸如拮抗性PD-L1抗体。合适的PD-L1抗体包括例如MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、durvalumab(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是LAG-3拮抗剂，诸如拮抗性LAG-3抗体。合适的LAG3抗体包括例如BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO09/44273)。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是CD137(4-1BB)激动剂，诸如激动性CD137抗体。合适的CD137抗体包括例如urelumab和PF-05082566(WO12/32433)。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是GITR激动剂，诸如激动性GITR抗体。合适的GITR抗体包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)和MK-4166(WO11/028683)。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是IDO拮抗剂。合适的IDO拮抗剂包括例如INCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、吲哚莫德或NLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在本发明的另一方面，免疫肿瘤剂是TGF-β拮抗剂。合适的TGF-β拮抗剂包括例如galunisterib(WO2004/048382、WO2007/018818)或tew-7197(WO2012/002680)。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是OX40激动剂，诸如激动性OX40抗体。合适的OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在本发明的另一方面，免疫肿瘤剂是OX40L拮抗剂，诸如拮抗性OX40抗体。合适的OX40L拮抗剂包括例如RG-7888(WO06/029879)。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是CD40激动剂，诸如激动性CD40抗体。在另一个实施方案中，免疫肿瘤剂是CD40拮抗剂，诸如拮抗性CD40抗体。合适的CD40抗体包括例如lucatumumab或dacetuzumab。
在本发明的另一个方面，免疫肿瘤剂是CD27激动剂，诸如激动性CD27抗体。合适的CD27抗体包括例如varlilumab。
在本发明的另一方面，免疫肿瘤剂是MGA271(至B7H3)(WO11/109400)。
联合疗法旨在包括以序贯方式给予这些治疗剂，即，其中每种治疗剂在不同时间给予，以及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或至少两种治疗剂。基本上同时给予可以通过例如对受试者给予具有固定比率的每种治疗剂的单一剂型或每种治疗剂的多个单一剂型来完成。每种治疗剂的序贯或基本同时给予可以通过任何适当的途径实现，包括但不限于口服途径、静脉途径、肌肉内途径和通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径给予。例如，所选择的组合的第一治疗剂可以通过静脉内注射给予，而组合的其他治疗剂可以口服给予。或者，例如，所有治疗剂可以口服给予，或所有治疗剂可以通过静脉内注射给予。组合疗法也可以包括进一步与其他生物活性成分和非药物疗法(例如，手术或放射治疗)组合给予如上所述的治疗剂。当联合疗法进一步包括非药物治疗时，非药物治疗可以在任何合适的时间进行，只要实现治疗剂和非药物治疗组合的共同作用的有益效果即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂的给予中除去可能几天甚至几周时，仍然实现了有益效果。
在不脱离本发明的精神或基本性质的情况下，本发明可以其他具体形式实施。本发明包括本文所述的本发明优选方面的所有组合。应理解，可以将本发明的任何和所有实施方案与任何其他一个或多个实施方案结合来描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独要素是其本身的独立实施方案。此外，实施方案的任何要素旨在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
合成方法
本发明的化合物可通过包括化学领域中公知的那些类似的方法，特别是根据本文描述的方法的合成路线制备。为了说明的目的，下面的流程1-8显示了制备本发明的化合物以及关键中间体的通用方法。各个反应步骤的更详细描述参见下面的实施例部分。本领域技术人员会理解，可使用其他合成途径来合成本发明的化合物。虽然具体的起始材料和试剂在流程中作了描述并在下文中进行了讨论，但是可容易地用其他起始材料和试剂替代以提供各种本发明的化合物。此外，可根据本公开内容，使用本领域技术人员熟知的常规化学方法，对通过以下方法制备的许多化合物进一步改性。合成流程中所示的结构编号和变量编号不同于权利要求或说明书的其余部分中的结构或变量编号，并且不应与其混淆。流程中的变量仅用于说明如何制备本发明的某些化合物。
如流程1所示，化合物3可通过还原胺化偶联片段1和2来制备。醛1与胺2在还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应得到3。这样的反应可以在存在或不存在酸诸如乙酸的情况下进行。
流程1
如流程2中所示，醛中间体1本身可从市售的嘧啶4开始制备。在用1,1,3-三氯丙酮处理后，可以将嘧啶4转化为咪唑并嘧啶5，然后可以用各种亲核试剂诸如伯胺和仲胺处理以得到二氯化物中间体6。用例如乙酸钠水解二氯化物得到所需中间体1。手性胺中间体2可通过文献中已知的各种方法制备(例如：Org.Process Res.Dev.2009,12,823)。
流程2
或者，可以如流程3中所示制备醛1。可以用溴代丙酮酸乙酯处理二氯嘧啶4以得到咪唑并嘧啶7。使用POCl3转化为二氯化物8之后，可以选择性置换5-氯基团以得到化合物9。在钯催化剂诸如Pearlman’s催化剂存在下进行氢解，得到中间体10。然后用LAH还原酯，用各种试剂如氧化锰(IV)或戴斯-马丁试剂(Dess Martin Periodinane)氧化得到的醇，得到醛中间体1。
流程3
如流程4-6所示，可以进一步精制化合物3。当R5不是氢时，用甲醛处理可以得到羟基甲基衍生物12。
流程4
如流程5中所示，当R5＝H时，化合物3可以转化为羟基甲基化合物12，其中R5也被甲基化。
流程5
可以根据流程6中所示的合成路线制备类似物诸如16。胺13或14的脱保护得到共同的中间体15。用亲电子试剂诸如烷基卤化物、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、氯甲酸酯在合适的碱存在下处理胺15得到取代的哌嗪16。
流程6
流程7中显示了得到化合物3的替代方法。可以首先用1,1,3-三氯丙酮处理硫醚取代的嘧啶17以得到咪唑并嘧啶18。二氯化物部分的水解得到醛19。在还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠存在下用胺2还原胺化得到硫醚化合物20。在碱诸如三乙胺存在下用胺亲核试剂处理得到化合物3。
流程7
如流程8所示，吡喃类似物22可以通过还原胺化由醛1和胺21制备。醛1与胺21在还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠存在下的反应得到22。这样的反应可以在存在或不存在酸诸如乙酸的情况下进行。手性胺中间体21可如文献中所述制备(例如：WO2006/076131)。
可以如上所述进一步精制化合物22。例如，用甲醛处理得到醇23。
流程8
实施例
所有反应均在干燥氮气或氩气氛下连续磁力搅拌下进行。所有蒸发和浓缩均在减压下在旋转蒸发器上进行。市售试剂无需另外纯化即可使用。溶剂是市售无水级别，并且无需进一步干燥或纯化即可使用。在CombiFlash Rf设备上使用预装填的Rf硅胶柱或预装填的Rf Gold C18柱进行快速色谱。
制备性反相(RP)HPLC使用线性梯度洗脱进行，在以下柱之一上，使用0.1％三氟乙酸或10mM NH4OAc缓冲的H2O/MeOH或H2O/MeCN混合物并在220nm处检测：C18 PhenomenexLuna S5 ODS 30x100mm(流速＝30mL/min)或C18 Phenomenex Luna Axia 21.20x100mm柱(流速＝20mL/min)或C18 Phenomenex Luna Axia 21.20x250mm柱(流速＝30mL/min)或Waters XBridge C18 19x250mm(流速＝20mL/min)或Waters XBridge C18 19x200mm(流速＝20mL/min)。
所有最终产物通过1H NMR、RP HPLC和电喷雾电离(ESI)或大气压电离(API)质谱(MS)表征。1H NMR光谱在500MHz或400MHz Bruker仪器上获得。场强以δ为单位表示(百万分率，ppm)，相对于溶剂峰值，峰的多重度标记如下：s，单峰；d，双重峰；dd，双重双峰；t，三重峰；q，四重峰；sxt，六重峰；br s，宽单峰；m，多重峰。
缩写
在合成方法、流程和实施例中使用的缩写通常遵循以下本领域中所用的常规方式。
实施例1
4-(2-甲酰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
A)5-氯-2-(二氯甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
往250mL圆底烧瓶中装入2-氯嘧啶-4-胺(10g,77mmol)和DME(100ml)。缓慢加入1,1,3-三氯丙酮(16.5ml,154mmol)并将反应在80℃下搅拌16小时。将反应溶液冷却，过滤并用乙醚洗涤沉淀物。将含有产物的滤液浓缩至近乎干燥。残余物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物混合物通过硅胶ISCO 120g柱，用0-100％乙酸乙酯/DCM经15分钟梯度洗脱来纯化。分离适当的级分并真空浓缩以得到固体形式的产物(1.14g,6.24％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(s,1H),7.93(d,J＝6.4Hz,1H),7.53(dd,J＝6.4,0.7Hz,1H),6.93(d,J＝0.6Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 235.9(M+H)+。
B)4-(2-(二氯甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
往烧瓶中装入在四氢呋喃(20mL)中的5-氯-2-(二氯甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(1.12g,4.74mmol)、1-boc-哌嗪(0.882g,4.7mmol)和DIPEA(0.827mL,4.74mmol)。将反应溶液在室温下搅拌18小时。反应用水猝灭并用DCM(3x)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物混合物通过硅胶ISCO 40g柱，用0-100％乙酸乙酯/DCM经15分钟梯度洗脱来纯化。分离适当的级分并真空浓缩以得到固体形式的产物(1.86g,100％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(d,J＝6.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.21(dd,J＝6.4,0.7Hz,1H),6.92(d,J＝0.5Hz,1H),3.80-3.64(m,4H),3.50-3.38(m,4H),1.52(s,9H)；MS(ESI+)m/z 387(M+H)+。
C)4-(2-甲酰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在50℃下将4-(2-(二氯甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.87g,4.84mmol)和乙酸钠(0.993g,12.1mmol)在EtOH(10mL)和水(20mL)中的混合物搅拌过夜。在冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物混合物通过硅胶ISCO80g柱，用0-10％甲醇/DCM经15分钟梯度洗脱来纯化。分离适当的级分并真空浓缩以得到固体形式的产物(1.12g,69.8％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.20(s,1H),8.04(d,J＝0.6Hz,1H),7.84(d,J＝6.5Hz,1H),7.27(dd,J＝6.5,0.8Hz,1H),3.74-3.65(m,4H),3.49-3.40(m,4H),1.57-1.50(m,9H)；MS(ESI+)m/z 332(M+H)+。
实施例2
5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲醛
A)2-(二氯甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
在室温下往5-氯-2-(二氯甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(134mg,0.567mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入1-甲基哌嗪(0.063mL,0.567mmol)，随后加入DIPEA(0.119mL,0.680mmol)。在室温下搅拌15分钟后，LCMS表明完全转化。反应混合物在真空下浓缩并随后通过快速色谱，使用Isco 40g柱用0-10％MeOH/DCM直接纯化，得到橙色油形式的所需产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(d,J＝8Hz,1H),7.63(s,1H),7.22(d,J＝8Hz,1H),6.93(s,1H),3.73-3.70(m,4H),3.10-3.00(m,4H),2.64(s,3H)；MS(ESI+)m/z 300.0(M+H)+。
B)5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲醛
在室温下将2-(二氯甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(50mg,0.167mmol)和乙酸钠(34.2mg,0.416mmol)在EtOH(0.3mL)/水(0.6mL)中的混合物搅拌3小时并随后在50℃下过夜。在冷却至室温后，反应通过快速色谱，使用Isco 40g柱，用0-20％MeOH/DCM直接纯化，得到黄色固体形式的标题化合物(13mg,31.8％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.19(s,1H),8.03(s,1H),7.83(d,J＝8Hz,1H),7.24(d,J＝8Hz,1H),3.56-3.51(m,4H),2.73-2.71(m,4H),2.48(s,3H)；MS(ESI+)m/z 246.1(M+H)+。
实施例3
(S)-4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-甲酰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g,1.51mmol)和(S)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(0.269g,1.66mmol)的混合物在DCE(15mL)和乙酸(0.15mL)中搅拌15分钟。加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(0.480g,2.26mmol)且溶液在室温下搅拌16小时。反应混合物用水猝灭，用DCM(3x)萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物混合物通过硅胶80gISCO柱，用0-70％(20％NH3/MeOH)/DCM经15分钟梯度洗脱来纯化。分离适当的级分并浓缩以得到固体形式的产物(575mg,80％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),7.74-7.65(m,2H),7.38(dt,J＝7.7,0.7Hz,1H),7.18-7.02(m,2H),4.23-4.04(m,1H),3.95(s,2H),3.67(q,J＝4.6Hz,4H),3.49(s,3H),3.40(t,J＝5.0Hz,4H),2.95-2.63(m,2H),2.40(s,3H),2.24-1.91(m,6H),1.82-1.58(m,1H),1.51(s,9H)；MS(ESI+)m/z 478.3(M+H)+。
实施例4
(S)-N-甲基-N-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
装入5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲醛(13mg,0.053mmol)和(S)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(8.60mg,0.053mmol)在DCM(1mL)中的混合物和一滴乙酸，随后装入三乙酰氧基硼氢化钠(14.60mg,0.069mmol)。在室温下搅拌1小时后，LCMS表明反应完成。反应混合物在真空下浓缩并且残余物通过制备型HPLC，使用C18 Phen Luna S5ODS 21.20x100mm柱，用0-100％溶剂A/B经15分钟梯度洗脱来直接纯化(溶剂A：95％H2O/5％MeCN/10mM NH4OAc；溶剂B：5％H2O/95％MeCN/10mM NH4OAc)。含有产物的级分作为4.7-8.7min的宽峰洗脱。将所需级分合并并随后冻干以得到棕褐色固体形式的标题化合物(12mg,58％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(d,J＝4Hz,1H),7.89(s,1H),7.80(d,J＝8Hz,1H),7.61(d,J＝8Hz,1H),7.28(dd,J＝8,4Hz,1H),7.14(d,J＝8Hz,1H),4.38-4.34(m,1H),4.12(d,J＝8Hz,2H),3.60-3.52(m,4H),2.92-2.78(m,6H),2.55(s,3H),2.47(s,3H),2.32–2.30(m,1H),2.17-2.07(m,2H),1.96-1.82(m,1H)；MS(ESI+)m/z 392.2(M+H)+。
实施例5
(S)-N-甲基-N-((5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
将(S)-4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(375mg,0.785mmol)溶解于DCM和TFA(0.012mL,0.151mmol)中。将反应溶液在室温下搅拌2小时。将溶液真空浓缩。粗化合物通过制备型LC/MS使用WatersXBridge C18柱,19x200mm；用含有0.1％TFA的0-40％CH3CN水溶液经20分钟梯度洗脱来纯化。分离适合的级分，通过PL-HCO3柱筒并浓缩以得到固体形式的产物(250mg,80％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54(d,J＝3.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.74(d,J＝6.4Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.22-7.03(m,2H),4.52-4.27(m,3H),3.72-3.52(m,4H),3.28(d,J＝2.8Hz,4H),3.00-2.66(m,2H),2.58(s,3H),2.47-2.21(m,1H),2.21-1.87(m,2H),1.87-1.65(m,1H)；MS(ESI+)m/z 378.3(M+H)+。
实施例6
(S)-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲醇
A)(S)-4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
往烧瓶中装入在DCM(5mL)中的(S)-N-甲基-N-((5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(120mg,0.318mmol),TEA(0.111mL,0.795mmol)并往该反应混合物中缓慢加入氯甲酸9-芴基甲酯(90mg,0.350mmol)。反应在室温下搅拌2小时。用甲醇猝灭反应并随后真空浓缩。粗产物混合物通过C18 Gold 50g ISCO柱，用含有0.1％TFA的0-100％MeOH水溶液梯度洗脱15分钟来纯化。分离适合的级分并真空浓缩以得到固体形式的产物(110mg,58％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,2H),7.77-7.68(m,2H),7.61(d,J＝7.5Hz,2H),7.51-7.31(m,5H),7.19-7.01(m,2H),4.60-4.45(m,2H),4.30(t,J＝6.5Hz,1H),4.25-4.11(m,1H),4.11-3.90(m,2H),3.70(br s,4H),3.39(d,J＝1.8Hz,4H),3.00-2.59(m,3H),2.49-2.34(m,4H),2.34-1.91(m,8H),1.87-1.61(m,1H)；MS(ESI+)m/z 600(M+H)+。
B)(S)-4-(3-(羟基甲基)-2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
往(S)-4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(105mg,0.175mmol)在DCE(2mL)中的溶液中加入甲醛(37％水溶液)(0.096mL,3.50mmol)和乙酸(0.5mL)。随后加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(37.1mg,0.175mmol)。反应溶液在70℃下搅拌16小时。将反应冷却，用水猝灭，并用DCM(3x)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物混合物使用硅胶ISCO 40g柱，用0-50％(20％NH3/MeOH)/DCM经15分钟梯度洗脱来纯化。分离适合的级分并真空浓缩以得到固体形式的产物；MS(ES)：m/z＝630(M+H)+。
C)(S)-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲醇
往(S)-4-(3-(羟基甲基)-2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(36mg,0.057mmol)在DMF(4mL)中的溶液中装入哌啶(113μl,1.14mmol)。反应在室温下搅拌15分钟。粗产物混合物使用C18 PhenLuna Axia 21.20x250mm柱，用含有0.1％TFA的10-50％CH3CN水溶液经10分钟梯度洗脱来纯化。合并所需级分，通过PL-HCO3柱筒并冻干以得到固体形式的产物(13mg,53％产率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.66-8.28(m,1H),7.78(d,J＝6.2Hz,1H),7.60-7.39(m,1H),7.17(d,J＝6.4Hz,2H),5.21(d,J＝7.9Hz,2H),4.25-3.85(m,4H),3.57-3.22(m,8H),3.12(t,J＝4.6Hz,6H),2.17(s,9H)；MS(ES)：m/z＝408.1(M+H)+。
实施例7
(S)-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲醇
往(S)-N-甲基-N-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(40mg,0.102mmol)在DCE(1mL)中的溶液中装入甲醛(37％水溶液)(0.056mL,2.043mmol)和乙酸(0.5mL)。随后加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(21.65mg,0.102mmol)。在60℃下搅拌48小时后，反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭并用20％MeOH/DCM(3x)萃取。合并的有机萃取物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC，使用C18 Phen Luna Axia21.20x250mm柱，用0-100％溶剂A/B经30分钟梯度洗脱来直接纯化(溶剂A：95％H2O/5％MeCN/10mM NH4OAc；溶剂B：5％H2O/95％MeCN/10mM NH4OAc)。该醇产物在16.8min处洗脱。合并所需级分并随后冻干以得到白色固体形式的标题化合物(14mg,31％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.42(d,J＝4Hz,1H),7.79(d,J＝4Hz,1H),7.57(d,J＝4,1Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),5.20(d,J＝8Hz,2H),4.24–4.11(m,3H),3.75-3.40(m,4H),3.05-2.78(m,6H),2.52(s,3H),2.33(s,3H),2.35-2.30(m,1H),2.13-2.04(m,2H),1.88–1.72(m,1H)；MS(ES)：m/z＝422.3(M+H)+。
实施例8
(S)-N-甲基-N-((5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
A)2-(二氯甲基)-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(AstaTech,150mg,1.06mmol)和1,1,3-三氯丙烷-2-酮(Aldrich,0.17mL,1.59mmol)在DME(1.5mL)中的澄清溶液在70℃下搅拌过夜。加入另外的1,1,3-三氯丙烷-2-酮(0.17mL,1.59mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌4小时。加入DMF(2.0mL)，随后加入另外的1,1,3-三氯丙烷-2-酮(0.17mL,1.59mmol)。棕色反应混合物在70℃下搅拌2小时。加入另外的1,1,3-三氯丙烷-2-酮(0.17mL,1.59mmol)并继续加热过夜。将反应混合物倾入包含饱和NaHCO3的分液漏斗。水层用CH2Cl2密集乳液(extensiveemulsion)萃取3次。有机萃取物用10％LiCl和饱和NaCl洗涤，随后与该乳液一起用Na2SO4干燥。真空浓缩得到粗固体，该粗固体使用柱色谱在ISCO体系上纯化(330g柱,梯度从0至40％EtOAc/己烷，经35分钟)，得到标题化合物(45mg,17％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.98(m,2H),7.58(s,1H),7.45(d,J＝6.5Hz,1H),2.77(s,3H)；MS(ESI+)m/z 248.0(M+H)+。
B)5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲醛
往2-(二氯甲基)-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(45mg,0.18mmol)在EtOH(1.2mL)和水(1.6mL)中的溶液中加入乙酸钠(37mg,0.45mmol)。将所得反应混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物在N2流、50℃下浓缩，随后使用ISCO体系的柱色谱直接纯化(12g柱,梯度从0至10％MeOH/CH2Cl2，经11min)，得到浅黄色固体形式的标题化合物(32mg,91％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.19(s,1H),8.12(d,J＝0.7Hz,1H),7.95(d,J＝6.5Hz,1H),7.36(dd,J＝6.5,0.9Hz,1H),2.82(s,3H)；MS(ESI+)m/z 194.1(M+H)+。
C)(S)-N-甲基-N-((5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
往(S)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(27mg,0.17mmol)和5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲醛(32mg,0.17mmol)在DCE(1.5mL)中的溶液中加入1滴AcOH。搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(53mg,0.25mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌1.5小时，随后在N2流下浓缩并使用ISCO体系的柱色谱纯化(12g柱,梯度从0至8％MeOH/CH2Cl2，经10分钟，随后从10至20％NH3/MeOH/CH2Cl2，经5分钟)，得到无色油状的标题化合物(45mg,79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(br s,1H),7.82(d,J＝6.4Hz,1H),7.69(br s,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(br s,1H),7.09(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.21(br s,1H),4.07(br s,2H),2.93-2.64(m,5H),2.41(br s,3H),2.18(d,J＝3.3Hz,1H),2.11-1.89(m,2H),1.80-1.61(m,1H)；MS(ESI+)m/z340.1(M+H)+。
实施例9
(S)-N-甲基-N-((5-吗啉代咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
往装有在NMP(0.5mL)中的(S)-N-甲基-N-((5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(10mg,0.029mmol)和吗啉(8μL,0.09mmol)的微波小瓶中加入Et3N(20μL,0.15mmol)。将小瓶在微波中在100℃下辐照1小时。加入另外的吗啉(100μL)，随后加入Et3N(100μL)。将反应混合物在150℃下辐照6小时并随后在室温下搅拌过夜。加入另外的吗啉(200μL)并且反应混合物在180℃下辐照8小时，随后在N2流下浓缩至～300μL。用DMF稀释溶液并通过制备型LC/MS直接纯化(柱：Waters XBridge C18,19x 200mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；梯度：0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)，得到标题化合物(4mg,31％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝3.8Hz,1H),7.80-7.65(m,2H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.22-7.09(m,2H),4.03-3.88(m,3H),3.83(br s,4H),2.85-2.64(m,2H),2.55(s,4H),2.24(s,3H),1.96(br s,3H),1.65(d,J＝5.6Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 379.2(M+H)+。
实施例10
(S)-1-(4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酮
往小瓶中装入在DCM(1mL)中的(S)-N-甲基-N-((5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(25mg,0.066mmol)、TEA(0.023mL,0.166mmol)并加入乙酰氯(5.18μl,0.073mmol)。反应在室温下搅拌2小时。真空去除反应溶液。粗物质通过制备型LC/MS，使用XBridge C18柱,19x 200mm；用10-50％流动相B(流动相A：5:95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10mM乙酸铵)经25分钟梯度洗脱来纯化。合并所需级分并通过离心蒸发干燥，得到固体形式的产物(2.3mg,53％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝4.0Hz,1H),7.87-7.62(m,2H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.28-7.01(m,2H),4.01-3.85(m,2H),3.68(br s,3H),3.53-3.25(m,2H),3.25-2.93(m,1H),2.93-2.60(m,3H),2.22(s,3H),2.07(s,3H),2.03-1.57(m,6H)；MS(ESI+)m/z 420.3(M+H)+。
实施例11
(S)-2-(4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)乙醇
往2D小瓶中加入在DMF(2mL)中的(S)-N-甲基-N-((5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(20mg,0.053mmol)、碳酸钾(7.32mg,0.053mmol)和2-溴乙醇(6.62mg,0.053mmol)。将反应溶液加热至65℃保持6小时。粗物质通过制备型LC/MS，使用XBridge C18柱,19x 200mm；用0-50％流动相A/B(流动相A：5:95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10mM乙酸铵)经25分钟梯度洗脱来纯化。合并所需级分并通过离心蒸发干燥，得到固体形式的产物(7mg,30％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝3.8Hz,1H),7.73-7.63(m,2H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.10(d,J＝6.3Hz,1H),4.04-3.83(m,3H),3.61-3.52(m,1H),3.36(br s,2H),2.93-2.73(m,2H),2.72-2.62(m,5H),2.55(m,2H),2.22(s,3H),2.05-1.57(m,6H)；MS(ESI+)m/z422.3(M+H)+。
实施例12
(S)-N-((5-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
往2D小瓶中加入在乙腈(2mL)中的(S)-N-甲基-N-((5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(20mg,0.053mmol)、碳酸钾(7.32mg,0.053mmol)和1-溴-2-氟乙烷(7.40mg,0.058mmol)。将反应溶液加热至65℃保持6小时。将反应过滤并真空浓缩滤液。将残余物溶解于DMF(2mL)用于纯化。粗产物混合物通过制备型LC/MS使用XBridge C18柱,19x 200mm；用20-60％流动相A/B(流动相A：5:95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10mM乙酸铵)经25分钟梯度洗脱来纯化。合并所需级分并通过离心蒸发干燥以得到固体形式的产物(7.5mg,33％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝3.9Hz,1H),7.74-7.64(m,2H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.29-7.03(m,2H),4.69-4.47(m,2H),4.04-3.75(m,3H),3.58-3.30(m,2H),2.83-2.59(m,8H),2.21(s,3H),2.03-1.43(m,5H)；MS(ESI+)m/z 424.3(M+H)+。
实施例13
(S)-4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯
往2D小瓶中装入在DCM(1mL)中的(S)-N-甲基-N-((5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(25mg,0.066mmol)、TEA(0.023mL,0.166mmol)并且加入氯甲酸甲酯(methyl carbonochloridate)(6.88mg,0.073mmol)。反应在室温下搅拌2小时。粗物质通过制备型LC/MS，使用XBridge C18柱,19x 200mm；用0-50％流动相A/B(流动相A：5:95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10mM乙酸铵)经25分钟梯度洗脱来纯化。合并所需级分并通过离心蒸发干燥以得到固体形式的产物(5mg,17％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝4.1Hz,1H),8.04-7.89(m,1H),7.83(d,J＝6.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(dd,J＝7.6,4.7Hz,1H),7.26(d,J＝6.5Hz,1H),4.72(d,J＝5.6Hz,1H),4.57-4.33(m,2H),4.22-3.58(m,2H),3.40(br s,4H),2.97-2.71(m,6H),2.59-2.35(m,7H),2.17-2.00(m,2H),1.76(d,J＝9.7Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 436.3(M+H)+。
实施例14
(S)-N-乙基-4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
往小瓶中装入在DCM(1mL)中的(S)-N-甲基-N-((5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(20mg,0.053mmol)并且缓慢加入异氰酸根合乙烷(4.14mg,0.058mmol)。反应在室温下搅拌2小时。将反应溶液真空浓缩并溶解于DMF用于纯化。粗物质通过制备型LC/MS，使用XBridge C18柱,19x 200mm；用0-100％流动相A/B(流动相A：5:95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10mM乙酸铵)梯度洗脱25分钟来纯化。合并所需级分并通过离心蒸发干燥以得到固体形式的产物(24.8mg,100％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝4.1Hz,1H),7.86-7.66(m,2H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.25-7.05(m,2H),6.64(t,J＝5.1Hz,1H),4.16-3.83(m,2H),3.58-3.01(m,4H),2.89-2.61(m,2H),2.53(d,J＝19.5Hz,6H),2.42-1.59(m,8H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 449.3(M+H)+。
实施例15
(S)-N-甲基-N-((5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
往小瓶中装入在DCM(1mL)中的(S)-N-甲基-N-((5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(20mg,0.053mmol)并缓慢加入甲磺酰氯(6.68mg,0.058mmol)。反应在室温下搅拌2小时。真空去除反应溶液并且粗残余物通过制备型LC/MS，使用XBridge C18柱,19x200mm；用0-50％流动相A/B(流动相A：5:95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10mM乙酸铵)经17分钟梯度洗脱来纯化。合并所需级分并通过离心蒸发干燥以得到固体形式的产物(11.1mg,45.4％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.48(br s,1H),7.78(d,J＝6.1Hz,2H),7.60(br s,1H),7.23(d,J＝6.1Hz,2H),4.54-4.04(m,1H),3.91(s,2H),3.56-3.45(m,1H),3.44-3.27(m,2H),3.17(s,3H),2.98(s,3H),2.76(br s,6H),2.12-1.62(m,5H)；MS(ESI+)m/z 456.2(M+H)+。
实施例16
(S)-N-((5-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
往2D小瓶中加入在DMF(2mL)中的(S)-N-甲基-N-((5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(23mg,0.061mmol)、碳酸钾(8.42mg,0.061mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(13.65mg,0.061mmol)。反应溶液加热至65℃保持16小时。过滤反应，且将滤液真空浓缩。将上述混合物溶解于DCM(5mL)和TFA(0.5mL)中。将反应溶液在室温下搅拌1小时，随后将溶液真空浓缩。粗产物混合物通过制备型LC/MS，使用LUNA Phenomenex柱,30X 100mm；用0-60％流动相A/B(流动相A：5:95乙腈：水，含有0.1％TFA；流动相B：95:5乙腈：水，含有0.1％TFA)经17分钟梯度洗脱来纯化。合并所需级分，通过PL-HCO3柱筒并冻干以得到固体形式的产物(5mg,19％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(d,J＝3.3Hz,1H),7.71(d,J＝6.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.21-7.06(m,2H),4.15(dd,J＝8.7,6.1Hz,1H),3.96(d,J＝5.0Hz,2H),3.54-3.38(m,4H),3.00(t,J＝6.0Hz,2H),2.77-2.60(m,8H),2.34-2.26(m,3H),2.21-1.87(m,4H)；MS(ESI+)m/z 421.2(M+H)+。
实施例17
(S)-N-甲基-N-((5-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
A)1-(甲基-d3)哌嗪.2TFA盐
在室温下将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.27g,6.82mmol)和碳酸钾(0.942g,6.82mmol)在DMF(5mL)中搅拌。加入碘甲烷-d3(0.646mL,6.82mmol)并且在室温下将所得反应混合物继续搅拌过夜。等分试样通过LC/MS(M+H)+204.1表明为所需物质。用10％LiCl水溶液猝灭反应混合物并且用乙酸乙酯(3x)萃取溶液。合并的有机萃取物用10％LiCl水溶液洗涤三次。有机级分用无水硫酸钠干燥，过滤并且将滤液真空浓缩。将残余物溶解于DCM(5mL)中并随后在室温下用5m TFA处理。反应混合物在室温下搅拌1小时并随后真空浓缩。残余物在高真空下进一步干燥以得到作为2.TFA盐的所需固体产物(1.0gm,42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.36-3.25(m,4H),2.39-2.24(m,4H)。
B)2-(二氯甲基)-5-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
在室温下往1-(甲基-d3)哌嗪.2TFA盐(0.087g,0.846mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.147mL,0.846mmol)在0.5ml THF中的溶液中加入在0.5ml THF中的5-氯-2-(二氯甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.2g,0.846mmol)。反应混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物在真空下浓缩并且将残余物与MeOH湿加载在C-18 50gm ISCO柱上，用含有0.1％TFA的0-100％CH3CN水溶液梯度洗脱13小时。分离适合的级分并用饱和NaHCO3水溶液猝灭。溶液用DCM萃取3次，合并的有机级分用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液。残余物在高真空下进一步干燥，得到固体形式的所需产物(0.030gm,12％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03(d,J＝0.6Hz,1H),7.87-7.74(m,1H),7.37-7.13(m,1H),6.91(d,J＝0.5Hz,1H),3.62-3.40(m,4H),2.80-2.52(m,4H)；MS(ESI+)m/z 303.1(M+H)+。
C)5-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲醛
将2-(二氯甲基)-5-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.025g,0.082mmol)溶解于乙醇(0.2mL,0.082mmol)和水(0.4ml)中，且所得溶液随后在室温下用乙酸钠(0.017g,0.206mmol)处理。随后所得反应混合物在搅拌下加热至50℃过夜。反应混合物用饱和NaCl水溶液稀释且溶液用DCM萃取3次。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到油状的所需产物(0.020gm,98％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.20(s,1H),8.04(d,J＝0.7Hz,1H),7.84(d,J＝6.5Hz,1H),7.24(dd,J＝6.5,0.9Hz,1H),3.62-3.42(m,4H),2.73-2.56(m,4H)；MS(ESI+)m/z 249.1(M+H)+。
D)(S)-N-甲基-N-((5-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
将5-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲醛(0.02g,0.081mmol)和(S)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(0.013g,0.081mmol)与2滴乙酸在室温下溶解于1/1DCE(0.5mL)/2-丙醇(0.5mL)中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.017g,0.081mmol)且所得反应混合物在室温下搅拌12小时。LC/MS表明为所需的产物。反应混合物在真空下浓缩并且残余物溶解在1ml 1/1 1N HCl/MeOH中。将溶液湿加载在C-18ISCO 50gm金柱上，用含0.1％TFA的0-70％CH3CN水溶液洗脱15分钟。分离适合的级分并用10％NaHCO3水溶液猝灭。溶液用DCM萃取三次，合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液。将残余物溶解于CH3CN水溶液中并冻干以得到固体形式的所需产物(0.025gm,76％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50-8.31(m,1H),7.88(d,J＝0.6Hz,1H),7.76(d,J＝6.4Hz,1H),7.54(dt,J＝7.8,0.7Hz,1H),7.20(dd,J＝7.7,4.6Hz,1H),7.09(dd,J＝6.4,0.7Hz,1H),4.08(dd,J＝8.6,5.6Hz,1H),3.90-3.76(m,2H),3.64-3.47(m,4H),2.97-2.81(m,2H),2.75(t,J＝4.6Hz,4H),2.35(s,3H),2.21-1.96(m,3H),1.78-1.65(m,1H)；MS(ESI+)m/z 395.2(M+H)+。
实施例18–69
根据针对实施例10-16的合成所描述的程序制备以下实施例：
实施例70
(S)-N-甲基-N-((5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-胺
A)(S)-4-(2-(((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-甲酰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg,0.121mmol)和(S)-N-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-胺(23.79mg,0.145mmol)在DCE(1mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟。随后加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(64.0mg,0.302mmol)。在室温下搅拌1小时后，真空浓缩反应混合物。残余物通过快速色谱，使用Isco 40g柱，用含有2N氨水的0-15％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到无色油状的标题化合物(34mg,59％产率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(d,J＝4Hz,1H),7.85(s,1H),7.76(d,J＝4Hz,1H),7.22–7.20(m,2H),7.10(dd,J＝8,4Hz,1H),4.48–4.46(m,1H),4.25–4.20(m,1H),4.12–4.08(m,1H),3.92–3.90(m,2H),3.71–3.70(m,4H),3.46–3.43(m,4H),2.37(s,3H),2.37–2.34(m,1H),2.18–2.15(m,1H)；MS(ESI+)m/z 480.2(M+H)+。
B)(S)-N-甲基-N-((5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-胺
用TFA(1mL)处理(S)-4-(2-(((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27mg,0.056mmol)在DCM(3mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，真空浓缩反应。残余物通过制备型HPLC，使用C18 PhenLuna Axia 21.20x250mm柱，用0-100％溶剂A/B经30分钟梯度洗脱来直接纯化(溶剂A：95％H2O/5％MeCN/10mM NH4OAc；溶剂B：5％H2O/95％MeCN/10mM NH4OAc)。产物在10.4分钟处洗脱。合并所需级分并随后冻干以得到白色固体形式的标题化合物(15mg,67％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(d,J＝4Hz,1H),7.90(s,1H),7.81(d,J＝8Hz,1H),7.23–7.22(m,1H),7.17(dd,J＝8,4Hz,1H),4.49–4.46(m,1H),4.25–4.15(m,2H),3.95(q,J＝8Hz,2H),3.68–3.66(m,4H),3.43–3.40(m,4H),2.39(s,3H),2.39–2.35(m,1H),2.20-2.15(m,1H)；MS(ESI+)m/z 380.2(M+H)+。
实施例71
(S)-(2-(((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲醇
A)(S)-4-(2-(((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
往(S)-N-甲基-N-((5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-胺.4TFA(46.8mg,0.056mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸(9H-芴-9-基)甲酯(22.67mg,0.067mmol)和DIPEA(0.098mL,0.560mmol)。在室温下搅拌30分钟后，反应混合物通过快速色谱，使用Isco 40g柱，用0-20％MeOH/DCM洗脱来直接纯化，得到无色油状的标题化合物(43mg,128％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(d,J＝4Hz,1H),7.83–7.75(m,4H),7.65(d,J＝8Hz,1H),7.42–7.32(m,4H),7.20(d,J＝4Hz,2H),7.10(d,J＝4Hz,1H),4.60(d,J＝8Hz,2H),4.49–4.45(m,1H),4.38–4.35(m,1H),4.25–4.20(m,1H),4.12–4.08(m,1H),3.92–3.90(m,2H),3.70–3.52(m,4H),3.46–3.35(m,4H),2.36(s,3H),2.37–2.34(m,1H),2.18–2.15(m,1H)；MS(ESI+)m/z602.2(M+H)+。
B)(S)-(2-(((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲醇
往(S)-4-(2-(((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(33.7mg,0.056mmol)在DCE(1mL)中的溶液中加入甲醛(37％水溶液)(0.031mL,1.120mmol)和乙酸(0.5mL)。随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.87mg,0.056mmol)。在50℃下搅拌过周末并随后在60℃下搅拌24小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱，使用Isco 40g柱，用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱来纯化，得到无色油状的不纯的Fmoc-保护的醇(13mg)。将该Fmoc-保护的醇溶解于DCM(2mL)和哌啶(0.017mL,0.168mmol)。在室温下搅拌2小时后，真空浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC，使用C18 Phen Luna S5 21.20x100mm柱，用0-100％溶剂A/B经15分钟梯度洗脱来纯化(溶剂A：95％H2O/5％MeCN/10mM NH4OAc；溶剂B：5％H2O/95％MeCN/10mM NH4OAc)。产物在7.2分钟处洗脱。合并所需级分并随后冻干以得到白色固体形式的标题化合物(2.3mg,10％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(d,J＝4Hz,1H),7.80(d,J＝4Hz,1H),7.23–7.19(m,3H),5.19(d,J＝4Hz,2H),4.46–4.42(m,1H),4.22–4.13(m,2H),4.05(q,J＝8Hz,2H),3.80–3.55(m,8H),2.38–2.34(m,2H),2.28-2.25(m,2H),2.22(s,3H)；MS(ESI+)m/z 410.2(M+H)+。
实施例72
(S)-N-((7-氯-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
A)7-氯-5-羟基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯
往20D小瓶中装入在乙酸(20mL)中的2,6-二氯嘧啶-4-胺(2g,12.2mmol)、3-溴-2-氧代丙酸乙酯(3.84mL,30.5mmol)。反应在120℃下加热2小时。真空浓缩反应并且将残余物溶解于乙醚并过滤。经过滤的深棕色沉淀物(2.95g,100％产率)无需纯化用于下一步骤。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(s,1H),6.91(d,J＝0.6Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 242.1(M+H)+。
B)5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯
往20D小瓶中装入7-氯-5-羟基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(2.95g g,12.19mmol)和氧氯化磷(12.74ml,137mmol)。在回流冷凝器存在下在120℃将反应加热8小时。将反应冷却并去除过量的POCl3，随后加入冰水。水溶液用NaOH(1N溶液)碱化至pH＝8，且用DCM(3X)萃取产物。有机层用水洗涤，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到固体(2.7g,85％产率)，该固体无需纯化直接用于下一步骤。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J＝0.7Hz,1H),7.61(d,J＝0.9Hz,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 260.1(M+H)+。
C)5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯
往烧瓶中装入在DCM(15mL)中的5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(2.7g,10.4mmol)和1-boc-哌嗪(2.31g,12.5mmol)。反应溶液在0℃下搅拌，随后温热至室温保持3天。反应用水猝灭并用DCM(3x)萃取，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物混合物通过硅胶ISCO 40g柱，用0-100％乙酸乙酯/DCM经15分钟梯度洗脱来纯化。分离适合的级分并真空浓缩以得到固体形式的产物(1.2g,3个步骤共28％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(s,1H),7.18(s,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(dd,J＝6.1,3.8Hz,4H),3.59-3.34(m,4H),1.47(s,9H),1.45-1.34(m,3H)；MS(ESI+)m/z 410.1(M+H)+。
D)4-(7-氯-2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下往5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(.375g,0.915mmol)在THF(12mL)中的溶液中滴加LiAlH4溶液(1M在THF中,1.10mL,1.10mmol)。在0℃下搅拌60分钟后，通过滴加水接着1N NaOH水溶液来猝灭反应混合物，并在室温下搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，过滤通过无水硫酸钠，并浓缩滤液。粗产物混合物通过硅胶ISCO 12g柱，用0-100％乙酸乙酯/DCM经15分钟梯度洗脱来纯化。分离适合的级分并真空浓缩以得到固体形式的产物(60mg,18％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.65(d,J＝0.7Hz,1H),7.11(d,J＝0.6Hz,1H),4.74(d,J＝0.7Hz,2H),3.67(d,J＝3.3Hz,4H),3.59-3.43(m,4H),1.61-1.48(m,9H)；MS(ESI+)m/z 368.1(M+H)+。
E)4-(7-氯-2-甲酰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在烧瓶中，将4-(7-氯-2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.163mmol)溶解于1/1乙腈/CHCl3并且所得溶液随后用二氧化锰(142mg,1.63mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3天。随后使反应混合物过滤通过硅藻土垫，用若干份CHCl3洗涤硅藻土。真空浓缩滤液。残余物通过30g反相C18柱，用10％至100％的0.1％TFA(在乙腈中)/0.1％乙酸铵(在水中)经15分钟梯度洗脱来纯化。分离适合的级分并真空浓缩以得到固体形式的产物(40mg,67％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.14(s,1H),8.00(d,J＝0.6Hz,1H),7.37-7.15(m,1H),5.31(s,1H),3.85-3.38(m,11H),2.21-1.88(m,2H),1.54-1.34(m,15H)；MS(ESI+)m/z 366(M+H)+。
F)(S)-N-((7-氯-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
往(S)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(21.3mg,0.131mmol)在DCE(10mL)中的溶液中加入4-(7-氯-2-甲酰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg,0.109mmol)。反应在室温下搅拌30分钟。加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(34.8mg,0.164mmol)并且在室温下搅拌3天。反应用1N NaOH水溶液猝灭，用DCM萃取，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物混合物通过硅胶12g ISCO柱，用0-70％(20％NH3/MeOH)/DCM经15分钟梯度洗脱来纯化。分离适合的级分并浓缩以得到固体形式的(S)-4-(7-氯-2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(32mg,57％产率)。
将上述产品溶解于DCM(8mL)中并加入TFA(1.4mL)。反应在室温下搅拌2小时。将溶液真空浓缩。粗化合物通过制备型LC/MS，使用Waters XBridge C18柱,19x200mm；用0-70％含有0.1％TFA的甲醇水溶液经20分钟梯度洗脱来纯化。分离适合的级分，通过PL-HCO3柱筒并浓缩以得到固体形式的标题化合物(13mg,27％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(d,J＝3.4Hz,1H),7.93(d,J＝0.5Hz,1H),7.57(dd,J＝7.6,0.7Hz,1H),7.23(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝0.6Hz,1H),4.19(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),4.04-3.81(m,2H),3.70-3.53(m,4H),3.21(dd,J＝6.1,4.0Hz,4H),3.03-2.73(m,2H),2.51-2.33(m,3H),2.29-1.66(m,4H)；MS(ESI+)m/z 412.2(M+H)+。
实施例73
(S)-N-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
A)7-氯-5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯
往5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(0.5g,1.92mmol,实施例72的步骤B)在THF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(1.68mL,9.61mmol)，随后加入顺式2,6-二甲基哌嗪(0.66g,5.8mmol)。在室温下搅拌2小时后，用乙酸乙酯稀释反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱，使用Isco 80g柱，用0-5％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到黄色油状的产物(135mg,21％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(s,1H),7.14(s,1H),4.43(q,J＝8Hz,2H),4.02(d,J＝8Hz,2H),3.33-3.32(m,2H),2.95-2.89(m,2H),1.42(t,J＝8Hz,3H),1.27(d,J＝8Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 338.1(M+H)+。
B)5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯
在氮气下往7-氯-5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(135mg,0.40mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入Pearlman催化剂(28.1mg,0.040mmol)。接入填充有氢气的气囊并将反应在室温下搅拌1小时。反应用氮气冲洗并随后过滤以去除钯催化剂。真空浓缩滤液以得到白色固体形式的粗产物(103mg,85％产率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),8.08(d,J＝8Hz,1H),7.37(d,J＝8Hz,1H),4.48(q,J＝4Hz,2H),4.16-4.12(m,2H),3.79-3.74(m,2H),3.37-3.28(m,2H),1.49-1.41(m,9H)；MS(ESI+)m/z 304.1(M+H)+。
C)(5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲醇
在-78℃下往5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(100mg,0.33mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入LAH,1M THF(0.49mL,0.49mmol)。使反应缓慢温热至0℃并随后用1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)猝灭。在室温下搅拌30分钟后，真空浓缩反应。残余物通过快速色谱，使用Isco 40g柱，用含有2N氨水的0-20％MeOH/DCM洗脱来直接纯化，得到浅黄色油状的产物(49mg,57％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.78(d,J＝4Hz,1H),7.62(s,1H),7.10(d,J＝4Hz,1H),4.78(s,2H),3.83-3.79(m,2H),3.16-3.13(m,2H),2.68-2.62(m,2H),1.17(d,J＝4Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 262.2(M+H)+。
D)5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲醛
往(5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲醇(49mg,0.188mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入二氧化锰(163mg,1.88mmol)。在室温下搅拌3小时后，使用DCM使反应混合物过滤通过硅藻土垫，得到无色油状的粗产物(25mg,51％产率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ10.08(s,1H),7.78(d,J＝8Hz,1H),7.63(s,1H),7.11(d,J＝8Hz,1H),3.81-3.78(m,2H),3.15-3.13(m,2H),2.68-2.64(m,2H),1.17(d,J＝4Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 260.2(M+H)+。
E)(S)-N-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
往5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲醛(25mg,0.096mmol)和(S)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(23.5mg,0.145mmol)在DCE(1.5mL)中的混合物中装入三乙酰氧基硼氢化钠(30.7mg,0.145mmol)。在室温下搅拌1小时后，真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于MeOH并随后通过制备型HPLC，使用C18 Phen Luna S5 ODS21.20x100mm柱，用0-90％溶剂A/B经15分钟梯度洗脱来纯化(溶剂A：95％H2O/5％MeCN/10mM NH4OAc；溶剂B：5％H2O/95％MeCN/10mM NH4OAc)。产物在6.3分钟处洗脱。合并所需级分并随后冻干以得到黄色固体形式的标题化合物(29mg,72％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.48(d,J＝4Hz,1H),7.96(s,1H),7.81(d,J＝4Hz,1H),7.61(d,J＝8Hz,1H),7.27(dd,J＝4,8Hz,1H),7.17(d,J＝4Hz,1H),4.34-4.32(m,1H),4.12(q,J＝8Hz,2H),4.00-3.96(m,2H),3.53-3.49(m,2H),3.00-2.84(m,4H),2.52(s,3H),2.38-2.32(m,1H),2.12-2.05(m,2H),1.98-1.94(m,1H),1.35-1.31(m,6H)；MS(ESI+)m/z 406.2(M+H)+。
实施例74–96
根据针对实施例73的合成所描述的程序制备以下实施例：
实施例97
(S)-N-甲基-N-((5-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
往(S)-N-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(18mg,0.044mmol,实施例73)在DCE(2mL)中的溶液中装入甲醛(37％水溶液)(0.024mL,0.89mmol)和乙酸(0.2mL)。随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(18.8mg,0.089mmol)。在室温下搅拌30分钟后，真空浓缩反应。将残余物溶解于MeOH并随后通过制备型HPLC，使用C18 Phen Luna S5 ODS 21.20x100mm柱，用0-90％溶剂A/B经15分钟梯度洗脱来纯化(溶剂A：95％H2O/5％MeCN/10mM NH4OAc；溶剂B：5％H2O/95％MeCN/10mMNH4OAc)。在7.2分钟处洗脱产物。合并所需级分并随后冻干以得到黄色粘稠固体形式的标题化合物(9mg,48％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(d,J＝4Hz,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J＝4Hz,1H),7.62-7.60(m,1H),7.29–7.26(m,1H),7.13(d,J＝4Hz,1H),4.36–4.35(m,1H),4.13–4.11(q,J＝8Hz,2H),3.85–3.81(m,2H),2.99–2.71(m,6H),2.54(s,3H),2.47(s,3H),2.38-2.30(m,1H),2.12-2.06(m,2H),1.85-1.78(m,1H),1.27-1.23(m,6H)；MS(ESI+)m/z 420.3(M+H)+。
实施例98-103
根据针对实施例97的合成所描述的程序制备以下实施例：
实施例104
(S)-N-((7-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
A)5-羟基-7-甲氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯
往50mL烧瓶中装入2,6-二甲氧基嘧啶-4-胺(1g,6.45mmol)。加入THF(2.5mL)和乙醚(2.5mL)，随后加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.62mL,12.9mmol)。反应在室温下搅拌过夜。将非均相反应冷却至0℃，并且通过真空过滤收集沉淀的中间体盐(MW 269)并用醚洗涤。将沉淀物溶解于MeOH(8mL)并加热至60℃保持8小时。在冷却至室温后，真空浓缩反应。将残余物悬浮于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得固体悬浮于DCM/MeOH并过滤以得到白色固体形式的产物(667mg,44％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(s,1H),6.91(d,J＝0.6Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 238.1(M+H)+。
B)5-氯-7-甲氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯
往100mL圆底烧瓶中装入5-羟基-7-甲氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.1g,4.64mmol)。加入氧氯化磷(5ml,53.6mmol)并随后加入两滴DMF。将反应在110℃下加热4小时。冷却至室温后，真空浓缩反应以得到棕色固体形式的粗产物。MS(ESI+)m/z 256.0(M+H)+。
C)5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯
往25mL圆底烧瓶中装入5-氯-7-甲氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(0.2g,0.78mmol)。加入DCM(5mL)并且将烧瓶冷却至0℃。随后加入1-BOC-哌嗪(0.29g,1.57mmol)，随后加入DIPEA(0.410mL,2.35mmol)(放热)。室温下搅拌过夜后，真空浓缩反应。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速色谱，使用Isco 40g柱，用0-100％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到琥珀色油状物形式的产物(190mg,60％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),6.32(s,1H),4.43(q,J＝8Hz,2H),3.93(s,3H),3.73-3.68(m,4H),3.56-3.53(m,4H),1.55(s,9H),1.25(t,J＝8Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 406.2(M+H)+。
D)4-(2-(羟基甲基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下往5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(170mg,0.419mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入LAH,1M THF(0.63mL,0.63mmol)。使反应缓慢温热至0℃并随后用1N氢氧化钠水溶液(1mL)猝灭。在室温下搅拌30分钟后，真空浓缩反应。残余物通过快速色谱，使用Isco 40g柱，用0-10％MeOH/DCM洗脱来直接纯化，得到黄色油状的产物(72mg,47％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.49(s,1H),6.33(s,1H),4.70(s,2H),3.94(s,3H),3.68-3.67(m,4H),3.54-3.50(m,4H),1.51(s,9H)；MS(ESI+)m/z364.1(M+H)+。
E)4-(2-甲酰基-7-甲氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
往4-(2-(羟基甲基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(72mg,0.198mmol)在DCE(5mL)中的溶液中加入二氧化锰(172mg,1.98mmol)。在50℃下搅拌8小时并随后在室温下搅拌过夜，用10％MeOH/DCM使反应混合物过滤通过硅藻土垫，得到棕色油状的产物(60mg,84％产率)。MS(ESI+)m/z 362.1(M+H)+。
F)(S)-4-(7-甲氧基-2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
往4-(2-甲酰基-7-甲氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.166mmol)和(S)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(40.4mg,0.249mmol)在DCE(1.5mL)中的溶液中装入三乙酰氧基硼氢化钠(52.8mg,0.249mmol)。在室温下搅拌1小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱，使用Isco 40g柱，用含有2N氨水的0-10％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到黄色油状的产物(58mg,69％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(d,J＝4Hz,1H),8.38(d,J＝4Hz,1H),7.75(s,1H),7.56-7.52(m,2H),7.22–7.19(m,2H),6.29(s,1H),4.10–4.08(m,1H),3.92(s,3H),3.78(d,J＝8Hz,2H),3.70-3.68(m,4H),3.52-3.49(m,4H),2.85-2.78(m,2H),2.50(s,3H),2.34-1.76(m,4H),1.52(s,9H)；MS(ESI+)m/z 508.2(M+H)+。
G)(S)-N-((7-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
往(S)-4-(7-甲氧基-2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(58mg,0.114mmol)在DCM(1mL)中的混合物中加入TFA(1mL)。在室温下搅拌1小时后，真空浓缩反应混合物。残余物通过快速色谱，使用Isco 40g柱，用含2N氨水的0-10％MeOH/DCM洗脱来纯化。合并所需级分，真空浓缩，并随后从乙腈/水冻干，得到白色固体形式的标题化合物(26mg,53％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.44(d,J＝4Hz,1H),7.70(s,1H),7.53(dd,J＝8,4Hz,1H),7.20(dd,J＝8,4Hz,1H),6.27(s,1H),4.09–4.05(m,1H),3.92(s,3H),3.79(q,J＝8Hz,2H),3.52-3.49(m,4H),3.09–3.07(m,4H),2.88-2.78(m,2H),2.34(s,3H),2.10–2.00(m,3H),1.78-1.70(m,1H)；MS(ESI+)m/z408.2(M+H)+。
实施例105
(S)-N-((7-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
往(S)-N-((7-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(20mg,0.049mmol,实施例104)在DCE(2mL)中的溶液中加入甲醛(37％水溶液)(0.027mL,0.982mmol)和乙酸(0.2mL)。随后加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(20.8mg,0.098mmol)。在室温下搅拌30分钟后，真空浓缩反应混合物。残余物通过快速色谱，使用Isco 40g柱，用含有2N氨水的0-20％MeOH/DCM来纯化。合并所需级分，真空浓缩并随后从乙腈/水冻干，得到白色固体形式的标题化合物(13mg,57％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(d,J＝4Hz,1H),7.72(s,1H),7.57(dd,J＝8,4,Hz,1H),7.24(dd,J＝8,4Hz,1H),6.31(s,1H),3.95(s,3H),3.93–3.90(m,2H),3.60-3.56(m,4H),2.91-2.72(m,6H),2.43(s,6H),2.24–2.03(m,3H),1.78-1.70(m,1H)；MS(ESI+)m/z422.2(M+H)+。
实施例106
(S)-(7-甲氧基-2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)甲醇
在实施例105中，用含有2N氨水的0-20％MeOH/DCM进一步洗脱Isco柱得到产物。合并所需级分，真空浓缩，并随后从乙腈/水冻干，得到白色固体形式的标题化合物(8mg,34％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(d,J＝4Hz,1H),7.73(s,1H),7.54(dd,J＝8,4,Hz,1H),7.21(dd,J＝8,4Hz,1H),4.84(s,2H),4.12–4.09(m,1H),4.03(s,3H),3.87–3.83(m,2H),3.62-3.60(m,4H),2.89-2.72(m,6H),2.43(s,3H),2.38(s,3H),2.15–2.01(m,3H),1.78-1.70(m,1H)；MS(ESI+)m/z 452.2(M+H)+。
实施例107
(S)-2-(((4-氨基丁基)(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇
A)5-羟基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯
往250mL圆底烧瓶中加入7-氯-5-羟基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(2.9g,12.2mmol,实施例72的步骤A)和MeOH(50mL)。烧瓶用氮气吹扫并随后加入10％Pd/C(343mg,0.244mmol)。在氢气(气囊)气氛下搅拌反应历时3天。过滤去除钯催化剂并浓缩滤液以得到黄色固体。将固体悬浮在MeOH中并过滤以得到白色固体形式的粗产物(997mg,39％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(br s,1H),8.27(s,1H),7.38(d,J＝8Hz,1H),6.62(d,J＝8Hz,1H),4.30(q,J＝8Hz,2H),1.31(t,J＝8Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 208.1(M+H)+。
B)2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇
在0℃下往5-羟基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(345mg,1.67mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LAH(2.5mL,2.5mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入第二批LAH(1.5eq,2.5mL)。在室温下搅拌4小时后，用湿硫酸钠猝灭反应混合物。在停止鼓泡后，过滤反应并且用大量温热的20％MeOH/DCM洗涤固体。真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱，使用Isco 40g柱，用0-20％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到黄色固体形式的产物(155mg,56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(br s,1H),7.54(s,1H),7.23(d,J＝8Hz,1H),6.50(d,J＝8Hz,1H),5.26(t,J＝6Hz),4.48(d,J＝6Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 166.1(M+H)+。
C)5-羟基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲醛
往2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(150mg,0.91mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入二氧化锰(395mg,4.5mmol)。在40℃下搅拌2小时后，加入第二批二氧化锰(5eq)。在室温下搅拌1小时后，使反应混合物过滤通过硅藻土垫，得到棕褐色固体形式的粗产物(82mg,55％产率)。MS(ESI+)m/z 164.1(M+H)+。
D)(S)-2-(4-(((5-羟基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
往5-羟基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲醛(17mg,0.104mmol)和(S)-2-(4-((5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(54.6mg,0.156mmol)在DCE(2mL)中的混合物中装入三乙酰氧基硼氢化钠(33.1mg,0.156mmol)。在室温下搅拌1小时后，LCMS表明无反应。加入MeOH(1mL)以溶解反应混合物。在室温下搅拌1小时后，LCMS表明所需产物。用乙酸乙酯稀释粗反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱，使用Isco 40g柱，用含有2N氨水的0-10％MeOH/DCM洗脱来直接纯化以得到无色油状的产物(21mg,41％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(d,J＝4Hz,1H),7.84-7.78(m,4H),7.74(s,1H),7.42(d,J＝4Hz,1H),7.19(d,J＝8Hz,1H),7.11(d,J＝4Hz,1H),6.48(d,J＝8Hz,1H),4.12–4.08(m,1H),3.87-3.79(m,2H),3.58(t,J＝8Hz,2H),2.90-2.70(m,4H),2.12–2.00(m,3H),1.65-1.61(m,3H),1.43-1.40(m,2H)；MS(ESI+)m/z497.2(M+H)+。
E)(S)-2-(((4-氨基丁基)(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇
往(S)-2-(4-(((5-羟基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(21mg,0.042mmol)在EtOH(1mL)中的溶液中加入肼(0.023mL,0.254mmol)(35％aq.)。在室温下搅拌2小时后，反应混合物通过快速色谱，使用Isco 40g柱，用含有2N氨水的0-10％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到白色固体形式的标题化合物(17mg,100％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.52(d,J＝4Hz,1H),7.91(s,1H),7.71(d,J＝4Hz,1H),7.39–7.36(m,1H),7.30(d,J＝8Hz,1H),6.62(d,J＝8Hz,1H),4.68–4.66(m,1H),4.35–4.31(m,2H),3.30-3.21(m,1H),3.03–2.89(m,5H),2.55–2.48(m,1H),2.25–2.12(m,2H),1.90-1.70(m,5H)；MS(ESI+)m/z 367.2(M+H)+。
实施例108
(5-((S)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((甲基((S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲醇
往(S)-N-((5-((S)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(80mg,0.192mmol)在乙酸(2mL)中的溶液中装入甲醛(37％水溶液)(1mL,36.3mmol)。在60℃下搅拌2天后，真空浓缩反应。过滤残余物以去除聚合的甲醛并随后通过快速色谱，使用Isco 40g柱，用含有2N氨水的0-15％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到无色油状的不纯的产物(57mg)。将该不纯的产物溶解于MeOH并随后通过制备型HPLC，使用C18 Phen Luna Axia 21.20x250mm柱，用0-100％溶剂A/B经30分钟梯度洗脱来二次纯化(溶剂A：95％H2O/5％MeCN/10mM NH4OAc；溶剂B：5％H2O/95％MeCN/10mMNH4OAc)。产物在19.5分钟处洗脱。将所需级分合并并随后冻干以得到白色粘稠固体状的标题化合物(30mg,0.066mmol,34％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.40(d,J＝4Hz,1H),7.79(d,J＝4Hz,1H),7.57(d,J＝4,1Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),5.20(d,J＝8Hz,2H),4.22–4.10(m,3H),3.92-3.90(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.33-3.25(m,3H),2.95-2.47(m,6H),2.31(s,3H),2.20–1.55(m,8H)；MS(ES)：m/z＝448.1(M+H)+。
生物学测定
测试本发明的示例性化合物在CCRF-CEM细胞中诱导或抑制钙通量的能力。实验程序和结果如下。随后已经用本发明的化合物和/或其盐进行示例性生物测定。
CXCR4-CEM钙通量测定。表达内源性CXCR4受体的人T淋巴母细胞(CCRF-CEM)在悬浮培养物中生长，并在测定缓冲液[补充有20mM HEPES(Gibco Cat#15630-080)和0.1％无脂肪酸BSA(Sigma Cat#A9205)的Hank缓冲盐溶液(Gibco Cat#14025-092)]中以每孔40,000个细胞铺板于透明底部384孔微量培养板中(Greiner bio-one Cat#789146)。在37℃下这些细胞加载等体积的钙指示剂染料(AAT Bioquest Inc,Cat#34601)历时30分钟。然后在测定前将细胞平衡至室温下30分钟。将在DMSO中溶解并连续稀释的测试化合物转移至384孔板(Matrix Cat#4307)。将该连续稀释的化合物用相同的测定缓冲液稀释至工作浓度至0.5％DMSO。通过FDSS6000(Hamamatsu)将其加入到细胞中，终浓度范围为25,000nM至0.423nM。通过FDSS以“激动剂模式”监测化合物诱导的钙通量的活性历时90秒。对于“拮抗剂模式”评估，随后将细胞在室温下温育25分钟。然后加入SDF-1α(R&D System Cat#350-NS/CF)终浓度为4nM以刺激细胞。通过FDSS6000监测SDF-1α-诱导的钙通量的抑制历时90秒。
将在一定浓度范围内的测试化合物的活化数据绘制为测试化合物的活化百分比(100％＝由SDF-1α饱和浓度(即160nM)触发的最大应答)。背景校正后，确定EC50值。EC50定义为产生50％最大应答的测试化合物的浓度，并使用4-参数logistic方程对数据拟合来定量。绘制在一定浓度范围内的测试化合物的抑制数据作为测试化合物的抑制百分比，与内部对照化合物相比。IC50定义为抑制50％最大应答的测试化合物的浓度，并使用4-参数logistic方程对数据拟合来定量。
所测试的化合物无一在钙通量测定中显示出激动剂活性。所有化合物均显示EC50>30μM。相反，化合物在抑制SDF-1α诱导的钙通量方面显示的一定范围的效力，如下表所示。
表
对于本领域技术人员来说显而易见的是，本公开不限于前述示例性实施例，并且可以在不脱离其基本属性的情况下以其他特定形式实施。因此应考虑这些实施例在所有方面都是示例性的而非限制性的，应参考所附权利要求而不是前述实施例，在权利要求的含义和等同范围内的所有变化都包含在其中。

Claims (15)

1.式I的化合物
其中：
R1是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
R2是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
R3是四氢喹啉基、二氢吡喃并吡啶基、四氢噌啉基、四氢喹唑啉基或四氢喹喔啉基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R4是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；
R5是氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；
R6是氢、烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；
或者R6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、二氮杂双环庚烷基、八氢吡咯并吡咯基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡嗪基、八氢吡嗪并噁嗪基或四氢三唑并吡嗪基，并且被0-4个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、(R7)NCO、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代；
R7是(R8)(R9)N；
或者R7是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或八氢吡咯并吡嗪基，并且被0-3个卤素或烷基取代基取代；
R8是氢或烷基；
R9是氢或烷基；
Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基或联苯基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和R7的取代基取代；和
Ar2是苯基、吡啶基或噻吩基并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
R2是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
R3是四氢喹啉基、二氢吡喃并吡啶基、四氢噌啉基、四氢喹唑啉基或四氢喹喔啉基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R4是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；
R5是氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；
R6是氢、烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；
或者R6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、八氢吡咯并吡嗪基或八氢吡啶并吡嗪基，并且被0-4个选自烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、(R7)NCO、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基和(Ar2)磺酰基的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代；
R7是(R8)(R9)N；
或者R7是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或八氢吡咯并吡嗪基，并且被0-3个卤素或烷基取代基取代；
R8是氢或烷基；
R9是氢或烷基；
Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基或联苯基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和R7的取代基取代；并且
Ar2是苯基、吡啶基或噻吩基并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中：
R1是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R2是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R3是四氢喹啉基或二氢吡喃并吡啶基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R4是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或(R7)烷基；
R5是氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R6是氢、烷基、烷氧基或烷硫基；
或者R6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基，并且被0-1个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代；
R7是(R8)(R9)N；
或者R7是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基并且被0-3个卤素或烷基取代基取代；
R8是氢或烷基；
R9是氢或烷基；
Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基或联苯基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和R7的取代基取代；和
Ar2是苯基、吡啶基或噻吩基并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求2的化合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是四氢喹啉基或二氢吡喃并吡啶基；R4是烷基；R5是氢；R6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基，且被0-1个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代；R7是(R8)(R9)N或R7是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基并且被0-3个卤素或烷基取代基取代；R8是氢或烷基；R9是氢或烷基；Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基或联苯基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和(R8)(R9)N的取代基取代；并且Ar2是苯基、吡啶基或噻吩基并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
5.权利要求3的化合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是四氢喹啉基或二氢吡喃并吡啶基；R4是烷基；R5是氢；R6是哌嗪基，被0-1个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代；R7是(R8)(R9)N或R7是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基并且被0-3个卤素或烷基取代基取代；R8是氢或烷基；R9是氢或烷基；Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基或联苯基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和R7的取代基取代；并且Ar2是苯基、吡啶基或噻吩基并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其中R3是四氢喹啉基或二氢吡喃并吡啶基。
7.权利要求1的化合物，其中R6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基，且被0-1个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代。
8.权利要求的化合物1，其中R6是哌嗪基，被0-1个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代。
9.权利要求1的化合物，选自：
4-(2-甲酰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲醛；
(S)-4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(S)-N-甲基-N-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-((5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲醇；
(S)-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲醇；
(S)-N-甲基-N-((5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-((5-吗啉代咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-1-(4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酮；
(S)-2-(4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)乙醇；
(S)-N-((5-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；
(S)-N-乙基-4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酰胺；
(S)-N-甲基-N-((5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-((5-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-((5-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(3-甲基丁基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-({5-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-{[5-(4-环己基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基]甲基}-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
4-({4-[2-({甲基[(S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]氨基}甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}甲基)苯酚；
(S)-N-[(5-{4-[(3-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-[(5-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-{[5-(4-环丁基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基]甲基}-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-({5-[4-(环戊基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(氧杂环戊烷-3-基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-({5-[4-(2,2-二甲基丙基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基]甲基}-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-{[5-(4-苄基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基]甲基}-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-({5-[4-(2,2-二苯基乙基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(吡啶-3-磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-({5-[4-(3-氯苯磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
4-[2-({甲基[(S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]氨基}甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-({甲基[(S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]氨基}甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-N-(丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-({甲基[(S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]氨基}甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(2-苯基丙基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-[(5-{4-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
2-{4-[2-({甲基[(S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]氨基}甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}乙酸乙酯；
(S)-N-({5-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
2-{4-[2-({甲基[(S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]氨基}甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}乙酸；
(S)-N-甲基-N-[(5-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-[(5-{4-[(3-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-[(5-{4-[(4-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-({5-[4-(呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-[(5-{4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-甲基-N-[(5-{4-[(3-苯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(氧杂环戊烷-2-基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
2-({4-[2-({甲基[(S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]氨基}甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}甲基)苯酚；
(8S)-N-{[5-(4-{[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基]甲基}-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
4-(2-{4-[2-({甲基[(S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]氨基}甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}乙基)苯酚；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(噻吩-2-磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-({5-[4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-{[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(3-苯基丁基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
3-({4-[2-({甲基[(S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]氨基}甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈；
(S)-N-甲基-N-({5-[4-(1,3-噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
N-(3-氯苯基)-4-[2-({甲基[(S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]氨基}甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酰胺；
3-({4-[2-({甲基[(S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]氨基}甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}甲基)苯酚；
(S)-N-甲基-N-((5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-胺；和
(S)-(2-(((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲醇；
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，选自：
(S)-N-((7-氯-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-((5-(3-氨基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-((5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-((5-((S)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
((S)-1-(2-((甲基((S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-2-基)甲醇；
(8S)-N-甲基-N-((5-(3-苯基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-甲基-N-((5-(3-苯基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-((5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-甲基-N-((5-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-((5-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-((5-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-((5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
((R)-4-(2-((甲基((S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-2-基)甲醇；
((S)-4-(2-((甲基((S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-2-基)甲醇；
(S)-N-((5-((7S,8aS)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-((5-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-((5-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-甲基-N-((5-(八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-((5-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-((5-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-((5-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-((5-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-((5-(六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-((5-(六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-甲基-N-((5-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
((R)-1-甲基-4-(2-((甲基((S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-2-基)甲醇；
((S)-1-甲基-4-(2-((甲基((S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-2-基)甲醇；
(8S)-N-甲基-N-((5-(1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-甲基-N-((5-(1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-甲基-N-((5-(1-甲基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(8S)-N-甲基-N-((5-(1-甲基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-((7-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-N-((7-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
(S)-(7-甲氧基-2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)甲醇；和
(S)-2-(((4-氨基丁基)(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇；
或其药学上可接受的盐。
11.一种组合物，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.一种治疗与CXCR4调节相关的治疗性病症的方法，包括给予适合的患者治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的方法，其中所述病症为癌症。
14.权利要求12的方法，其中所述病症为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、黑素瘤、胰腺癌、多发性骨髓瘤、T-急性成淋巴细胞白血病或AML。
15.权利要求13的方法，进一步包括给予患者至少一种另外的治疗剂。
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Application publication date: 20180928

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