[go: up one dir, main page]

CN104736178A - 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形 - Google Patents

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形 Download PDF

Info

Publication number
CN104736178A
CN104736178A CN201380041392.XA CN201380041392A CN104736178A CN 104736178 A CN104736178 A CN 104736178A CN 201380041392 A CN201380041392 A CN 201380041392A CN 104736178 A CN104736178 A CN 104736178A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
lymphoma
theta
sodium
xrpd
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380041392.XA
Other languages
English (en)
Inventor
诺伯特·普罗
马克·斯麦思
艾瑞克·戈德曼
大卫·D·沃思
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacyclics LLC
Original Assignee
Pharmacyclics LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49712527&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104736178(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacyclics LLC filed Critical Pharmacyclics LLC
Priority to CN201910730441.XA priority Critical patent/CN110354132A/zh
Publication of CN104736178A publication Critical patent/CN104736178A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/03—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for pills or tablets
    • A61J1/035—Blister-type containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D75/00—Packages comprising articles or materials partially or wholly enclosed in strips, sheets, blanks, tubes or webs of flexible sheet material, e.g. in folded wrappers
    • B65D75/28—Articles or materials wholly enclosed in composite wrappers, i.e. wrappers formed by associating or interconnecting two or more sheets or blanks
    • B65D75/30—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding
    • B65D75/32—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents
    • B65D75/36—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents one sheet or blank being recessed and the other formed of relatively stiff flat sheet material, e.g. blister packages, the recess or recesses being preformed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

本文描述了布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，包括其晶形、溶剂化物和药学上可接的盐。还公开了包含该Btk抑制剂的药物组合物，以及单独地或与其他治疗剂联合地使用该Btk抑制剂治疗自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、包括淋巴瘤在内的癌症以及炎性疾病或状况的方法。

Description

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形
相关申请
本申请要求2012年6月4日提交的名称为“布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形(CRYSTALLINE FORMS OF A BRUTON’S TYROSINEKINASE INHIBITOR)”的第61/655,381号美国临时专利申请的权益，该临时专利申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本文描述了布鲁顿(Bruton’s)酪氨酸激酶(Btk)抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，包括其晶形、溶剂化物和药学上可接受的盐，以及包含该Btk抑制剂的药物组合物，及使用该Btk抑制剂治疗将会受益于Btk活性抑制的疾病或状况的方法。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)，即非受体酪氨酸激酶Tec家族的一个成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在将细胞表面B细胞受体(BCR)刺激连接到下游细胞内应答的B细胞信号途径中发挥至关重要的作用。
Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节剂。另外，Btk在众多其他造血细胞信号途径中起作用，例如，巨噬细胞中Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生，肥大细胞中IgE受体(FcεRI)的信号传导，B系淋巴样细胞中Fas/APO-1凋亡信号的抑制，和受胶原刺激的血小板聚集。
1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮根据其IUPAC命名还被称为1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮，并且已给予了USAN名称——依鲁替尼(ibrutinib)。对依鲁替尼给出的各种名称在本文中可互换使用。
发明内容
本文描述了Btk抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，包括药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及其使用方法。还描述了该Btk抑制剂的药学上可接受的盐，包括药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及其使用方法。1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮及其药学上可接受的盐用于制备治疗与Btk活性相关的疾病或状况的药物。1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是不可逆的Btk抑制剂。
本文还描述了用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形的方法。进一步描述了包含该晶形的药物组合物以及使用该Btk抑制剂治疗疾病或状况(包括其中Btk的不可逆抑制向患有该疾病或状况的哺乳动物提供治疗益处的疾病或状况)的方法。
在一个实施方案中是无水1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
在另一个实施方案中是结晶的无水1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
在进一步的实施方案中是无定形的无水1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
在一个方面是1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的溶剂化物。
在一个实施方案中是一种溶剂化物，其中1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮与甲基异丁基酮(MIBK)、甲苯或甲醇形成溶剂化物。在一个实施方案中是一种溶剂化物，其中1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮与甲基异丁基酮(MIBK)或甲苯形成溶剂化物。在一个实施方案中是一种溶剂化物，其中1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮与甲醇形成溶剂化物。
在进一步的实施方案中，该溶剂化物是无水的。
在另一个实施方案中，该溶剂化物是结晶的。
在又一个实施方案中，该溶剂化物是无定形的。
在一个方面，本文描述了1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形A，其具有下列特性中的至少一个：
(a)与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在5.7±0.1°2-θ、13.6±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、18.9±0.1°2-θ、21.3±0.1°2-θ和21.6±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在40℃和75％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(d)在25℃和97％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(e)与图2示出的红外(IR)光谱基本相似的红外(IR)光谱；
(f)在约1584cm-1、约1240cm-1、约1147cm-1、约1134cm-1、约1099cm-1和约1067cm-1处的红外(IR)光谱弱峰；
(g)与图3示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图；
(h)与图4示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图；
(i)在约154℃处开始吸热、在约157℃处具有吸热峰并在约159℃处放热的DSC热谱图；
(j)非吸湿性；
(k)在约pH 8下观察到约0.013mg/mL的水溶解度；
或
(l)其组合。
在一些实施方案中，晶形A具有与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形A具有在5.7±0.1°2-θ、13.6±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、18.9±0.1°2-θ、21.3±0.1°2-θ和21.6±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形A具有在40℃和75％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形A具有在25℃和97％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形A具有与图2示出的红外(IR)光谱基本相似的红外(IR)光谱。在一些实施方案中，晶形A具有在约1584cm-1、约1240cm-1、约1147cm-1、约1134cm-1、约1099cm-1和约1067cm-1处具有弱峰的红外(IR)光谱。在一些实施方案中，晶形A具有约155-156℃的熔融温度。在一些实施方案中，晶形A具有与图3示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶形A具有与图4示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，晶形A具有在约154℃处开始吸热、在约157℃处具有吸热峰并在约159℃处放热的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶形A是非吸湿性的。在一些实施方案中，晶形A具有在约pH 8下观察到的约0.013mg/mL的水溶解度。在一些实施方案中，晶形A以具有特性(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)和(k)为特征。在一些实施方案中，晶形A从乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、苯甲醚、丙酮、庚烷、甲醇/水混合物或丙酮/庚烷混合物中获得。在一些实施方案中，晶形A从甲醇/水混合物中获得。在一些实施方案中，晶形A是非溶剂化的。在一些实施方案中，晶形A是无水的。
在一个方面，本文描述了1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶型B，其具有下列特性中的至少一个：
(a)与图5所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在5.2±0.1°2-θ、10.2±0.1°2-θ、16.5±0.1°2-θ、18.5±0.1°2-θ和20.8±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在40℃和75％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(d)在25℃和97％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(e)与图6示出的红外(IR)光谱基本相似的红外(IR)光谱；
(f)在约1586cm-1、约1573cm-1、约1562cm-1、约1229cm-1、约1141cm-1、约1103cm-1、约1056cm-1和约1033cm-1处具有弱峰的红外(IR)光谱；
(g)与图7示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图；
(h)与图8示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图；
(i)在约99-106℃处开始吸热并在约115-118℃处具有吸热峰的DSC热谱图；
(j)在约pH 7.42下观察到约0.0096mg/mL的水溶解度；
或
(k)其组合。
在一些实施方案中，晶形B具有与图5所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形B具有在5.2±0.1°2-θ、10.2±0.1°2-θ、16.5±0.1°2-θ、18.5±0.1°2-θ和20.8±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形B具有在40℃和75％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形B具有在25℃和97％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形B具有与图6示出的红外(IR)光谱基本相似的红外(IR)光谱。在一些实施方案中，晶形B具有在约1586cm-1、约1573cm-1、约1562cm-1、约1229cm-1、约1141cm-1、约1103cm-1、约1056cm-1和约1033cm-1处具有弱峰的红外(IR)光谱。在一些实施方案中，晶形B具有与图7示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶形B具有与图8示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，晶形B具有在约99-106℃处开始吸热并且在约115-118℃处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶形B具有在约7.42的pH下观察到的约0.0096mg/mL的水溶解度。在一些实施方案中，晶形B以具有特性(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)和(j)为特征。在一些实施方案中，晶形B从甲醇和水的混合物中获得。在一些实施方案中，晶形B是非溶剂化的。在一些实施方案中，晶形B是无水的。
在一个方面，本文描述了1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形C，其具有下列特性中的至少一个：
(a)与图9所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在7.0±0.1°2-θ、14.0±0.1°2-θ、15.7±0.1°2-θ、18.2±0.1°2-θ、19.1±0.1°2-θ、19.5±0.1°2-θ、20.3±0.1°2-θ、22.1±0.1°2-θ和22.9±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)与图10示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图；
(d)与图11示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图；
(e)在约134-135℃处开始吸热并在约137-139℃处具有吸热峰的DSC热谱图；
或
(f)其组合。
在一些实施方案中，晶形C具有与图9所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形C具有在7.0±0.1°2-θ、14.0±0.1°2-θ、15.7±0.1°2-θ、18.2±0.1°2-θ、19.1±0.1°2-θ、19.5±0.1°2-θ、20.3±0.1°2-θ、22.1±0.1°2-θ和22.9±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形C具有与图10示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶形C具有与图11示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，晶形C具有在约134-135℃处开始吸热并在约137-139℃处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶形C以具有特性(a)、(b)、(c)、(d)和(e)为特征。在一些实施方案中，晶形C从甲醇和水的混合物中获得。在一些实施方案中，晶形C是非溶剂化的。在一些实施方案中，晶形C是无水的。
在一个方面，本文描述了1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形D，其具有下列特性中的至少一个：
(a)与图12所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在7.2±0.1°2-θ、8.0±0.1°2-θ、9.2±0.1°2-θ、14.5±0.1°2-θ、18.5±0.1°2-θ、19.5±0.1°2-θ、20.7±0.1°2-θ、21.0±0.1°2-θ、21.9±0.1°2-θ和22.4±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)与图13示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图；
或
(d)其组合。
在一些实施方案中，晶形D具有与图12所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形D具有在7.2±0.1°2-θ、8.0±0.1°2-θ、9.2±0.1°2-θ、14.5±0.1°2-θ、18.5±0.1°2-θ、19.5±0.1°2-θ、20.7±0.1°2-θ、21.0±0.1°2-θ、21.9±0.1°2-θ和22.4±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形D具有与图13示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，晶形D以具有特性(a)、(b)和(c)为特征。在一些实施方案中，晶形D从甲基异丁基酮(MIBK)中获得。在一些实施方案中，晶形D是非溶剂化的。在一些实施方案中，晶形D与甲基异丁基酮(MIBK)形成溶剂化物。
在一个方面，本文描述了1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形E，其具有下列特性中的至少一个：
(a)与图14所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在7.8±0.1°2-θ、8.8±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、18.1±0.1°2-θ、19.3±0.1°2-θ、19.5±0.1°2-θ、20.5±0.1°2-θ、21.6±0.1°2-θ和25.2±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)与图15示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图；
(d)与图15示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图；
或
(e)其组合。
在一些实施方案中，晶形E具有与图14所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形E具有在7.8±0.1°2-θ、8.8±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、18.1±0.1°2-θ、19.3±0.1°2-θ、19.5±0.1°2-θ、20.5±0.1°2-θ、21.6±0.1°2-θ和25.2±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形E具有与图15示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，晶形E以具有特性(a)、(b)、(c)和(d)为特征。在一些实施方案中，晶形E从甲苯中获得。在一些实施方案中，晶形E是非溶剂化的。在一些实施方案中，晶形E与甲苯形成溶剂化物。
在一个方面，本文描述了1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形F，其具有下列特性中的至少一个：
(a)与图16所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在6.2±0.1°2-θ、10.1±0.1°2-θ、17.6±0.1°2-θ、18.6±0.1°2-θ、20.0±0.1°2-θ、20.4±0.1°2-θ、20.7±0.1°2-θ、22.4±0.1°2-θ、23.0±0.1°2-θ、23.2±0.1°2-θ、24.4±0.1°2-θ、25.1±0.1°2-θ、27.6±0.1°2-θ、29.3±0.1°2-θ和29.7±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在100(2)K下基本等于下列参数的晶胞参数：
或
(d)其组合。
在一些实施方案中，晶形F具有与图16所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形F具有在6.2±0.1°2-θ、10.1±0.1°2-θ、17.6±0.1°2-θ、18.6±0.1°2-θ、20.0±0.1°2-θ、20.4±0.1°2-θ、20.7±0.1°2-θ、22.4±0.1°2-θ、23.0±0.1°2-θ、23.2±0.1°2-θ、24.4±0.1°2-θ、25.1±0.1°2-θ、27.6±0.1°2-θ、29.3±0.1°2-θ和29.7±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，晶形F具有在100(2)K下基本等于下列参数的晶胞参数：
在一些实施方案中，晶形F从甲醇中获得。
在一些实施方案中，晶形F是溶剂化的。在一些实施方案中，晶形F与甲醇形成溶剂化物。
在一个方面，本文描述了1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是酸加成盐。在一些实施方案中，该药学上可接受的盐是无定形的。在一些实施方案中，该药学上可接受的盐是结晶的。
在进一步的方面中提供了药物组合物，其包含如本文所述的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮以及选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的至少一种附加成分。在一些实施方案中，该药物组合物包含晶形A。在一些实施方案中，该药物组合物包含晶形B。在一些实施方案中，该药物组合物包含晶形C。在一些实施方案中，该药物组合物包含晶形D。在一些实施方案中，该药物组合物包含晶形E。在一些实施方案中，该药物组合物包含晶形F。在一些实施方案中，该药物组合物是适合于哺乳动物口服的形式。在一些实施方案中，该药物组合物是口服剂型。在一些实施方案中，该药物组合物包含约0.5mg至约1000mg的结晶1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
在另一个方面，本文提供了一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)约40mg至约200mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(b)约40wt％至约50wt％的稀释剂；
(c)约3wt％至约10wt％的崩解剂；
(d)约2wt％至约7wt％的表面活性剂；以及
(e)约0.2wt％至约1.0wt％的润滑剂。
在一些实施方案中，稀释剂选自乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素和滑石。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，崩解剂选自天然淀粉、预胶化淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素(croscarmellose)、交联羧甲纤维素钠、交联的羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素、交联的交联羧甲纤维素、交联的淀粉如羟基乙酸淀粉钠、交联的聚合物如交聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土或树胶。在一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(polaxomers)、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。在一些实施方案中，表面活性剂是十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌和蜡。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)约40mg至约200mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(b)约40wt％至约50wt％的微晶纤维素；
(c)约3wt％至约10wt％的交联羧甲纤维素钠；
(d)约2wt％至约7wt％的十二烷基硫酸钠；以及
(e)约0.2wt％至约1.0wt％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)约40wt％至约50wt％的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(b)约40wt％至约50wt％的微晶纤维素；
(c)约3wt％至约10wt％的交联羧甲纤维素钠；
(d)约2wt％至约7wt％的十二烷基硫酸钠；以及
(e)约0.2wt％至约1.0wt％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)140mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(b)45.9wt％的微晶纤维素；
(c)7.0wt％的交联羧甲纤维素钠；
(d)4.2wt％的十二烷基硫酸钠；以及
(e)0.5wt％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)140mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(b)151.4mg的微晶纤维素；
(c)23.0mg的交联羧甲纤维素钠；
(d)14.0mg的十二烷基硫酸钠；以及
(e)1.6mg的硬脂酸镁。
在另一个方面，本文提供了一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)约40mg至约200mg的结晶1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(b)约40wt％至约50wt％的稀释剂；
(c)约3wt％至约10wt％的崩解剂；
(d)约2wt％至约7wt％的表面活性剂；以及
(e)约0.2wt％至约1.0wt％的润滑剂。
在一些实施方案中，稀释剂选自乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素和滑石。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，崩解剂选自天然淀粉、预胶化淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联的羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素、交联的交联羧甲纤维素、交联的淀粉如羟基乙酸淀粉钠、交联的聚合物如交聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土或树胶。在一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。在一些实施方案中，表面活性剂是十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌和蜡。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于口服的药物组合物，其包含：
(a)约40mg至约200mg的结晶1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(b)约40wt％至约50wt％的微晶纤维素；
(c)约3wt％至约10wt％的交联羧甲纤维素钠；
(d)约2wt％至约7wt％的十二烷基硫酸钠；以及
(e)约0.2wt％至约1.0wt％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)约40wt％至约50wt％的结晶1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(b)约40wt％至约50wt％的微晶纤维素；
(c)约3wt％至约10wt％的交联羧甲纤维素钠；
(d)约2wt％至约7wt％的十二烷基硫酸钠；以及
(e)约0.2wt％至约1.0wt％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)140mg的结晶1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(b)45.9wt％的微晶纤维素；
(c)7.0wt％的交联羧甲纤维素钠；
(d)4.2wt％的十二烷基硫酸钠；以及
(e)0.5wt％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)140mg的结晶1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(b)151.4mg的微晶纤维素；
(c)23.0mg的交联羧甲纤维素钠；
(d)14.0mg的月桂酸硫酸钠；以及
(e)1.6mg的硬脂酸镁。
在前述药物制剂实施方案的一些实施方案中，结晶1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是晶形A。在前述药物制剂实施方案的一些实施方案中，结晶1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是晶形B。在前述药物制剂实施方案的一些实施方案中，结晶1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是晶形C。在前述药物制剂实施方案的一些实施方案中，结晶1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是晶形D。在前述药物制剂实施方案的一些实施方案中，结晶1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是晶形E。在前述药物制剂实施方案的一些实施方案中，结晶1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是晶形F。在前述药物制剂实施方案的一些实施方案中，结晶1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是选自晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E和晶形F的两种或更多种晶形的混合物。在本文提供的前述药物制剂实施方案的另一个实施方案中是一种药物制剂，其中剂型为硬明胶胶囊。
在另一个方面，本文提供了一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)约40mg至约200mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形A；
(b)约40wt％至约50wt％的稀释剂；
(c)约3wt％至约10wt％的崩解剂；
(d)约2wt％至约7wt％的表面活性剂；以及
(e)约0.2wt％至约1.0wt％的润滑剂。
在一些实施方案中，稀释剂选自乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素和滑石。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，崩解剂选自天然淀粉、预胶化淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联的羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素、交联的交联羧甲纤维素、交联的淀粉如羟基乙酸淀粉钠、交联的聚合物如交聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土或树胶。在一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。在一些实施方案中，表面活性剂是十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌和蜡。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)约40mg至约200mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形A；
(b)约40wt％至约50wt％的微晶纤维素；
(c)约3wt％至约10wt％的交联羧甲纤维素钠；
(d)约2wt％至约7wt％的十二烷基硫酸钠；以及
(e)约0.2wt％至约1.0wt％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)约40wt％至约50wt％的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形A；
(b)约40wt％至约50wt％的微晶纤维素；
(c)约3wt％至约10wt％的交联羧甲纤维素钠；
(d)约2wt％至约7wt％的十二烷基硫酸钠；以及
(e)约0.2wt％至约1.0wt％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)140mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形A；
(b)45.9wt％的微晶纤维素；
(c)7.0wt％的交联羧甲纤维素钠；
(d)4.2wt％的十二烷基硫酸钠；以及
(e)0.5wt％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)140mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形A；
(b)151.4mg的微晶纤维素；
(c)23.0mg的交联羧甲纤维素钠；
(d)14.0mg的十二烷基硫酸钠；以及
(e)1.6mg的硬脂酸镁。
在本文提供的另一个方面是一种药物制剂，其包含：a)约40mg至约200mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；b)约40wt％至约50wt％的稀释剂；c)约3wt％至约10wt％的崩解剂；d)约2wt％至约7wt％的表面活性剂；以及e)约0.2wt％至约1.0wt％的润滑剂；其中该制剂是在泡罩包装中的单位剂型，并且所述泡罩包装包含金属或塑料箔。在一些实施方案中是一种药物制剂，其包含：a)140mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；b)45.9wt％的微晶纤维素；c)7.0wt％的交联羧甲纤维素钠；d)4.2wt％的十二烷基硫酸钠；以及e)0.5wt％的硬脂酸镁，其中该制剂是在泡罩包装中的单位剂型，并且所述泡罩包装包含金属或塑料箔。
在另一个实施方案中是包含一个或多个离散的泡罩袋的包装，其中各个泡罩袋包含单位剂型，该单位剂型包含：
a)约40mg至约200mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
b)约40wt％至约50wt％的稀释剂；
c)约3wt％至约10wt％的崩解剂；
d)约2wt％至约7wt％的表面活性剂；以及
e)约0.2wt％至约1.0wt％的润滑剂；
其中各个泡罩袋包含金属或塑料箔。
在本文提供的另一个方面是一种药物制剂，其包含：a)约40mg至约200mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形A；b)约40wt％至约50wt％的稀释剂；c)约3wt％至约10wt％的崩解剂；d)约2wt％至约7wt％的表面活性剂；以及e)约0.2wt％至约1.0wt％的润滑剂；其中该制剂是在泡罩包装中的单位剂型，并且所述泡罩包装包含金属或塑料箔。在一些实施方案中是一种药物制剂，其包含：a)140mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；b)45.9wt％的微晶纤维素；c)7.0wt％的交联羧甲纤维素钠；d)4.2wt％的十二烷基硫酸钠；以及e)0.5wt％的硬脂酸镁，其中该制剂是在泡罩包装中的单位剂型，并且所述泡罩包装包含金属或塑料箔。
在另一个实施方案中是包含一个或多个离散的泡罩袋的包装，其中各个泡罩袋包含单位剂型，该单位剂型包含：
a)约40mg至约200mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形A；
b)约40wt％至约50wt％的稀释剂；
c)约3wt％至约10wt％的崩解剂；
d)约2wt％至约7wt％的表面活性剂；以及
e)约0.2wt％至约1.0wt％的润滑剂；
其中各个泡罩袋包含金属或塑料箔。
在一个实施方案中提供了一种药剂盒，其包含多个口服剂型如片剂或胶囊，含有该口服剂型的包装如广口瓶，和根据本文所述方法施用该口服剂型的使用说明书。单位剂量包装如泡罩包装提供了一种有用的用于包装本文所述制剂的口服剂型的方式，并且在其他实施方案中，当与使用说明书结合时具体体现为一种药剂盒。在其他实施方案中，详细的产品信息与使用说明书一起包含在药剂盒中。泡罩包装对固体口服剂型是特别有用的，并且在进一步的实施方案中，例如对隔日给药方案是有用的。在一个实施方案中，本文所述制剂的固体单位剂型与说明书一起包含在泡罩包装中，以便每天施用一个或多个片剂或胶囊，使得充分施用本文所述制剂的剂量。在另一个实施方案中，固体单位剂型与说明书一起包含于泡罩包装中，以便隔日施用一个或多个片剂或胶囊，使得充分施用每日剂量。
在一个方面，本文提供了通过施用化合物1来治疗患者的方法。在一些实施方案中，本文提供了抑制酪氨酸激酶例如Btk的活性的方法，或者治疗哺乳动物中将会受益于酪氨酸激酶如Btk的抑制的疾病、病症或状况的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的化合物1，或其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。
在另一方面，本文提供了化合物1在抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)活性或者治疗将会受益于布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)活性的抑制的疾病、病症或状况中的用途。
在一些实施方案中，对人施用结晶化合物1。
在一些实施方案中，口服施用结晶化合物1。
在其他实施方案中，结晶化合物1用于配制抑制酪氨酸激酶活性的药物。在其他一些实施方案中，结晶化合物1用于配制抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)活性的药物。
在一个方面，本文提供了一种治疗哺乳动物中的癌症的方法，其包括向哺乳动物施用包含化合物1的本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，该癌症是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，该癌症是选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和多发性骨髓瘤的B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，该癌症是淋巴瘤、白血病或实体瘤。在一些实施方案中，该癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。在受试者患有癌症的一些实施方案中，除了上述化合物中的一种之外，还向该受试者施用抗癌剂。在一个实施方案中，该抗癌剂是促分裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂。
在一个方面，本文提供了一种治疗哺乳动物中的炎性或自身免疫疾病的方法，其包括向哺乳动物施用包含化合物1的本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，该炎性疾病是哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。在一些实施方案中，该自身免疫疾病是炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still’s disease)、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、Ord甲状腺炎、格雷夫斯病(Graves'disease)、舍格伦综合征(syndrome)、多发性硬化、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、肺出血肾炎综合征(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征(Reiter's syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis)、银屑病、普秃、贝赛特氏症(disease)、慢性疲劳、家族性自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病或外阴痛。
提供了制品，该制品包含包装材料、在该包装材料内的化合物1以及指示化合物1用于抑制酪氨酸激酶如Btk的活性的标签。
在进一步的方面，本文提供了一种治疗哺乳动物中的自身免疫疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用化合物1。
在进一步的方面，本文提供了一种治疗哺乳动物中的异种免疫疾病或状况的方法，该方法包括向哺乳动物施用化合物1。
在进一步的方面，本文提供了一种治疗哺乳动物中的炎性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用化合物1。
在进一步的方面，本文提供了一种治疗哺乳动物中的癌症的方法，该方法包括向哺乳动物施用化合物1。
在进一步的方面，本文提供了一种治疗哺乳动物中的血栓栓塞病症的方法，其包括向该哺乳动物施用化合物1。血栓栓塞病症包括但不限于心肌梗死、心绞痛、血管成形术后的再闭塞、血管成形术后的再狭窄、主动脉冠状动脉旁路术后的再闭塞、主动脉冠状动脉旁路术后的再狭窄、中风、短暂缺血、外周动脉闭塞性病症、肺栓塞或深静脉血栓形成。
在另一方面是调节(包括不可逆地抑制)哺乳动物中的Btk或其他酪氨酸激酶的活性的方法，其中所述其他酪氨酸激酶由于具有能与化合物1形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys 481残基)而与Btk具有同源性，该方法包括向该哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。在另一方面是调节(包括不可逆地抑制)哺乳动物中的Btk活性的方法，包括向该哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。在另一方面是治疗Btk依赖的或Btk介导的状况或疾病的方法，包括向哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。
在另一方面是治疗炎症的方法，包括向哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。
再一方面是癌症治疗方法，包括向哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。癌症的类型可以包括但不限于胰腺癌和其他实体瘤或血液系统肿瘤。
在另一方面是治疗呼吸系统疾病的方法，包括向哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。在该方面的进一步的实施方案中，所述呼吸系统疾病是哮喘。在该方面的进一步的实施方案中，所述呼吸系统疾病包括但不限于成人呼吸窘迫综合征和变应性(外源性)哮喘、非变应性(内源性)哮喘、急性严重性哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发性哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发性哮喘、异碳酸血性通气过度(isocapnic hyperventilation)、儿童发作哮喘、成人发作哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘。
在另一方面是预防类风湿性关节炎和/或骨关节炎的方法，包括向哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。
在另一方面是治疗皮肤的炎症反应的方法，包括向哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。这样的皮肤炎症反应包括，例如，皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、酒渣鼻和瘢痕形成。在另一方面是减轻皮肤、关节或其他组织或器官中的银屑病病变的方法，包括向哺乳动物施用有效量的化合物1。
在另一方面是化合物1在制备用于治疗哺乳动物的炎性疾病或状况的药物中的用途，在该炎性疾病或状况中，Btk或其他酪氨酸激酶的活性有助于该疾病或状况的病理学和/或症状，其中所述其他酪氨酸激酶由于具有能与本文所述的至少一种不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys 481残基)而与Btk具有同源性。在该方面的一个实施方案中，该酪氨酸激酶蛋白质为Btk。在该方面的另一个或进一步的实施方案中，所述炎性疾病或状况为呼吸系统、心血管系统或增生性疾病。
在任一前述方面是进一步的实施方案，其中化合物1(a)向哺乳动物全身施用；(b)向哺乳动物口服施用；(c)向哺乳动物静脉内施用；(d)通过吸入施用；(e)通过经鼻给药来施用；或(f)通过对哺乳动物注射来施用；(g)向哺乳动物局部(皮肤)施用；(h)通过眼部给药来施用；或(i)向哺乳动物经直肠施用。
在任一前述方面是进一步的实施方案，其包含化合物1的单次施用，包括进一步的实施方案，其中化合物1(i)施用一次；(ii)在一天跨度内多次施用；(iii)频繁地施用；或(iv)连续地施用。
在任一前述方面是进一步的实施方案，其包含化合物1的多次施用，包括进一步的实施方案，其中(i)化合物1以单一剂量施用；(ii)多次施用之间的时间是每隔6小时；(iii)每隔8小时向哺乳动物施用化合物1。在进一步的或可替代的实施方案中，该方法包含休药期，其中暂时中止化合物1的给药或者暂时减少施用中的化合物1的剂量；在休药期结束时，恢复化合物1的给药。休药期的长度可从2天到1年不等。
在一些实施方案中，在本文公开的任意实施方案(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物是光学纯的(即，通过HPLC测量，大于99％的手性纯度)。在一些实施方案中，在本文公开的任意实施方案(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物被替换为：a)较低手性纯度的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物；b)任意光学纯度的1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或c)外消旋1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文公开的任意实施方案(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)中，使用了无定形化合物1。在本文公开的任意实施方案(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)中，使用了结晶的化合物1。在本文公开的任意实施方案(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)中，使用了结晶的化合物1(晶形A)。在本文公开的任意实施方案(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)中，使用了结晶的化合物1(晶形B)。在本文公开的任意实施方案(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)中，使用了结晶的化合物1(晶形C)。在本文公开的任意实施方案(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)中，使用了结晶的化合物1(晶形D)。在本文公开的任意实施方案(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)中，使用了结晶的化合物1(晶形E)。在本文公开的任意实施方案(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)中，使用了结晶的化合物1(晶形F)。
在一些实施方案中，在本文公开的任意实施方案(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)中，化合物1或其药学上可接受的盐被化合物1的活性代谢物替换。在一些实施方案中，该活性代谢物是结晶形式。在一些实施方案中，该活性代谢物是无定形相。在进一步实施方案中，分离该代谢物。在一些实施方案中，在本文公开的任意实施方案(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)中，化合物1或其药学上可接受的盐被化合物1的前药或化合物1的氘化类似物或其药学上可接受的盐替换。
在此描述的方法和组合物的其他目标、特征和优点根据以下详细描述将会变得显而易见。然而，应当理解，该详细描述和具体实施例在表明具体实施方案时仅以说明方式给出，基于该详细描述，在本公开内容的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员而言将会变得显而易见。本文使用的章节标题仅用于组织性目的，而不应解释为限制所描述的主题。在本申请中引用的所有文件或文件的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文，特此为了任何目的通过引用整体并入本文。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物和专利申请均以适用和相关的程度通过引用并入本文。
附图说明
图1示出了晶形A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2示出了晶形A的红外(IR)光谱。
图3示出了晶形A的DSC热谱图。
图4示出了晶形A的热重分析(TGA)热谱图。
图5示出了晶形B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图6示出了晶形B的红外(IR)光谱。
图7示出了晶形B的DSC热谱图。
图8示出了晶形B的热重分析(TGA)热谱图。
图9示出了晶形C的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图10示出了晶形C的DSC热谱图。
图11示出了晶形C的热重分析(TGA)热谱图。
图12示出了晶形D的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图13示出了晶形D的热重分析(TGA)热谱图。
图14示出了晶形E的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图15示出了晶形E的热重分析(TGA)热谱图。
图16示出了晶形F的模拟X射线粉末衍射(XRPD)图。
发明详述
Btk信号传导在各种造血细胞功能例如B细胞受体激活中发挥的不同作用，提示小分子Btk抑制剂，如化合物1，可用于治疗多种影响造血谱系的许多细胞类型或受其影响的疾病或降低该疾病的风险，该疾病包括例如自身免疫疾病、异种免疫状况或疾病、炎性疾病、癌症(例如B细胞增殖性疾病)和血栓栓塞病症。此外，不可逆Btk抑制剂化合物如化合物1可用来抑制一小亚组的其他酪氨酸激酶，这些酪氨酸激酶由于具有可与该不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys 481残基)而与Btk具有同源性。
在一些实施方案中，化合物1可用于治疗哺乳动物中的自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、Ord甲状腺炎、格雷夫斯病、舍格伦综合征、多发性硬化、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、肺出血肾炎综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、银屑病、普秃、贝赛特氏症、慢性疲劳、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病和外阴痛。
在一些实施方案中，化合物1可用于治疗哺乳动物中的异种免疫疾病或状况，包括但不限于移植物抗宿主病、移植、输血、过敏性反应、变态反应(例如，对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒物、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂腮片的变态反应)、I型超敏反应、变应性结膜炎、变应性鼻炎和特应性皮炎。
在一些实施方案中，化合物1可用于治疗哺乳动物中的炎性疾病，包括但不限于哮喘、炎性肠病、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎和外阴炎。
在又一些其他实施方案中，本文所述的方法可用于治疗癌症，例如B细胞增殖性疾病，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。
在进一步的实施方案中，本文所述的方法可用于治疗血栓栓塞病症，包括但不限于心肌梗死、心绞痛(包括不稳定型心绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉旁路术后的再闭塞或再狭窄、中风、短暂缺血、外周动脉闭塞性病症、肺栓塞和深静脉血栓形成。
血液恶性肿瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。
在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危型CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤(MM)、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤或结节外边缘区B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴母细胞性白血病或前体B细胞急性淋巴母细胞性白血病。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤(MCL)。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的ABC亚型。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的GCB亚型。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是伯基特淋巴瘤。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是转化的滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是边缘区淋巴瘤。
在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)、复发性或难治性CLL、复发性或难治性SLL、复发性或难治性多发性骨髓瘤、复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)、复发性或难治性边缘区淋巴瘤、复发性或难治性伯基特淋巴瘤、复发性或难治性非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、复发性或难治性结外边缘区B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是复发性或难治性急性或慢性髓性(或髓样)白血病、复发性或难治性骨髓增生异常综合征、复发性或难治性急性淋巴母细胞性白血病或复发性或难治性前体B-细胞急性淋巴母细胞性白血病。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的ABC亚型。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的GCB亚型。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是复发性或难治性伯基特淋巴瘤。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)。
在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是被归类为高危型的血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是高危型CLL或高危型SLL。
B细胞淋巴增生性疾病(BCLD)是血液的肿瘤，并且包括，尤其是，非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。BCLD可起源于淋巴组织中(如在淋巴瘤的情况下)或骨髓中(如在白血病和骨髓瘤的情况下)，并且它们都与淋巴细胞或白细胞的不受控生长有关。BCLD存在多种亚型，例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。BCLD的病程和治疗取决于BCLD亚型；然而，甚至在每个亚型中，临床表现、形态外观和对治疗的反应都是不均一的。
恶性淋巴瘤是主要存在于淋巴样组织中的细胞的致瘤性转化。两组恶性淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。这两种类型的淋巴瘤均浸润网状内皮组织。然而，它们在赘生性起源细胞、病变部位、全身症状的出现和对治疗的反应上存在不同(Freedman等人，“Non-Hodgkin's Lymphomas”第134章，Cancer Medicine，(美国癌症学会(American Cancer Society)的核准出版物，B.C.Decker Inc.,Hamilton,Ontario,2003)。
非霍奇金淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。
在某些实施方案中，本文进一步公开了一种在有需要的个体中治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。在一些实施方案中，该非霍奇金淋巴瘤是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，复发性或难治性套细胞淋巴瘤，复发性或难治性滤泡性淋巴瘤，或复发性或难治性CLL。
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是主要为B细胞起源的不同种类的恶性肿瘤。NHL可在任何与淋巴系统相关的器官如脾脏、淋巴结或扁桃体中发展，并且可以在任何年龄时发生。NHL通常以淋巴结增大、发烧及体重减轻为特征。NHL被分类为B细胞或T细胞NHL。与骨髓或干细胞移植后的淋巴增生性疾病相关的淋巴瘤通常为B细胞NHL。在工作分类方案中，根据它们的自然史，已将NHL分为低度、中度和高度恶性类别(参见“The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project,”Cancer 49(1982):2112-2135)。低度恶性的淋巴瘤是进展缓慢的，具有5至10年的生存中值(Horning和Rosenberg(1984)N.Engl.J.Med.311:1471-1475)。尽管化学治疗可以诱导大部分缓慢进展淋巴瘤的缓解，但治愈是罕见的，大多数患者最终会复发，需要进一步的治疗。中度和高度恶性的淋巴瘤是更具侵袭性的肿瘤，但其采用化学治疗治愈的机会更大。然而，相当比例的这些患者将会复发且需要进一步的治疗。
B细胞NHL的非限制性列表包括伯基特淋巴瘤(例如，地方性伯基特淋巴瘤和散发性伯基特淋巴瘤)、皮肤B细胞淋巴瘤、皮肤边缘区淋巴瘤(MZL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、弥散性混合小细胞和大细胞淋巴瘤、弥散性小卵裂细胞、弥散性小淋巴细胞性淋巴瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性小卵裂细胞(1级)、滤泡性混合小卵裂和大细胞(2级)、滤泡性大细胞(3级)、血管内大B细胞淋巴瘤、血管内淋巴瘤病、大细胞免疫母细胞性淋巴瘤、大细胞淋巴瘤(LCL)、淋巴母细胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B-淋巴母细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、结节外边缘区B细胞淋巴瘤-粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、纵膈大B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、原发性纵膈B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(lymphoplasmocytic lymphoma)、毛细胞性白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。其他非霍奇金淋巴瘤包含在本发明的范围内，并且对本领域普通技术人员而言是显而易见的。
DLBCL
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗DLBCL的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种在有需要的个体中治疗复发性或难治性DLCBL的方法，其包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
如本文所用的术语“弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)”是指具有弥散性生长模式以及高-中度增殖指数的生发中心B淋巴细胞的肿瘤。DLBCL占全部淋巴瘤的大约30％，并且可能以若干形态学变异形式呈现，包括中心母细胞性、免疫母细胞性、富含T细胞/组织细胞的、间变性和浆母细胞性亚型。遗传试验已表明存在不同亚型的DLBCL。这些亚型似乎对治疗有不同的前景(预后)和反应。DLBCL可以影响任何年龄组，但大多在老年人中出现(平均年龄是60多岁)。
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的活化B细胞样亚型(ABC-DLBCL)的方法，其包括：向该个体施用300mg/天直到并且包括1000mg/天的量的不可逆Btk抑制剂。弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型(ABC-DLBCL)被认为是从浆细胞分化期间停滞的后生发中心B细胞产生的。DLBCL的ABC亚型(ABC-DLBCL)占全部DLBCL诊断的大约30％。其被认为是DLBCL分子亚型中最难治愈的，因此，被诊断为患有ABC-DLBCL的患者与患其他类型的DLCBL的个体相比，通常显现出显著降低的存活率。ABC-DLBCL最常见地是与解除对生发中心主调节物BCL6的调节的染色体易位相关，并与使编码浆细胞分化所需的转录阻遏物的PRDM1基因失活的突变相关。
ABC-DLBCL的发病机制中特别相关的信号传导途径是由核因子(NF)-κB转录复合物介导的途径。NF-κB家族包括5个成员(p50、p52、p65、c-rel和RelB)，它们形成同二聚体和异二聚体，并作为转录因子起作用来介导多种增殖、细胞凋亡、炎症和免疫应答，对正常的B细胞发育和存活是至关重要的。NF-κB被真核细胞广泛用作控制细胞增殖和细胞存活的基因的调节物。因此，许多不同类型的人类肿瘤具有错误调控的NF-κB：换言之，NF-κB具有组成性活性。活性NF-κB开启了基因的表达，该基因保持细胞增殖并保护细胞免于遭受能通过细胞凋亡使其死亡的状况。
ABC DLBCL对NF-κB的依赖性取决于由CARD11、BCL10和MALT1构成(CBM复合物)的IkB激酶上游的信号传导途径。CBM途径的干扰压制了ABC DLBCL细胞中的NF-κB信号传导，并诱导细胞凋亡。NF-κB途径的组成性活性的分子基础是目前研究的课题，但ABCDLBCL基因组的一些体细胞改变显然唤醒了此途径。例如，在DLBCL中，CARD11的卷曲螺旋域的体细胞突变使该信号传导支架蛋白能够自发地在与MALT1和BCL10的蛋白质-蛋白质相互作用中起核心作用(nucleate)，导致IKK活性和NF-κB激活。B细胞受体信号传导途径的组成性活性已经涉及到野生型CARD11对ABC DLBCL中的NF-κB的激活，并且这与B细胞受体亚单位CD79A和CD79B的胞质尾区内的突变相关。信号传导衔接子MYD88中的致癌性激活突变激活了NF-κB，并在维持ABC DLBCL细胞存活上与B细胞受体信号传导协同作用。此外，NF-κB途径的负调节物A20中的失活突变几乎仅出现在ABC DLBCL中。
实际上，最近已经在超过50％的ABC-DLBCL患者中鉴定出影响NF-κB信号传导途径多个组分的遗传改变，其中这些损伤促进组成型NF-κB激活，从而有助于淋巴瘤生长。其包括CARD11突变(～10％的病例)，CARD11是一种能与MALT1和BCL10一起形成BCR信号小体的淋巴细胞特异性胞质支架蛋白，能将信号从抗原受体传递至NF-κB激活的下游调节物。更高比例的病例(～30％)携带使负向NF-κB调节物A20失活的双等位基因遗传损伤。此外，已经在ABC-DLBCL肿瘤样品中观察到NF-κB靶基因的高水平表达。参见，例如，U.Klein等人,(2008),Nature Reviews Immunology 8:22-23；R.E.Davis等人,(2001),Journal ofExperimental Medicine 194:1861-1874；G.Lentz等人,(2008),Science319:1676-1679；M.Compagno等人,(2009),Nature 459:712-721；和L.Srinivasan等人,(2009),Cell 139:573-586。
ABC亚型的DLBCL细胞，如OCI-Ly10，具有长期的活性BCR信号传导，并且对本文所述的Btk抑制剂非常敏感。本文所述的不可逆Btk抑制剂强有力地并且不可逆地抑制OCI-Ly10的生长(EC50持续暴露＝10nM，EC501小时脉冲＝50nM)。此外，在OCILy10中观察到细胞凋亡的诱导，如胱天蛋白酶(capsase)激活、膜联蛋白V流式细胞术和亚-G0组分的增多所示。敏感性和抗性细胞两者均表达相似水平的Btk，并且在两者中Btk的活性位点均完全被该抑制剂占据，如使用荧光标记的亲和探针所示。OCI-Ly10细胞被证明具有向NF-κB的长期活性BCR信号传导，NF-κB剂量依赖性地被本文所述的Btk抑制剂所抑制。Btk抑制剂在本文所研究的细胞系中的活性也通过比较在存在及不存在BCR刺激时的信号转导谱(Btk、PLCk、ERK、NF-κB、AKT)、细胞因子分泌谱和mRNA表达谱进行了表征，并且观察到这些谱中的显著差异，导致能识别对Btk抑制剂治疗最敏感的患者群体的临床生物标志物。参见美国专利号7,711,492和Staudt等人,Nature,Vol.463,2010年1月7日,pp.88-92，其内容通过引用整体并入。
滤泡性淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗滤泡性淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种在有需要的个体中治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
如本文所用的术语“滤泡性淋巴瘤”是指若干非霍奇金淋巴瘤类型中的任意一种，其中淋巴瘤细胞聚簇成结节或滤泡。使用术语滤泡性是因为细胞在淋巴结内趋于以环状或结节状模式生长。患有这种淋巴瘤的人的平均年龄为大约60岁。
CLL/SLL
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗CLL或SLL的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种在有需要的个体中治疗复发性或难治性CLL或SLL的方法，其包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
慢性淋巴细胞性白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)通常被认为是具有略微不同的表现的同一种疾病。癌细胞在何处聚集决定了其被称为CLL还是SLL。当癌细胞主要发现于淋巴结，即淋巴系统(体内发现的主要为微小脉管的系统)的利马豆状结构中时，称其为SLL。SLL占所有淋巴瘤的约5％至10％。当大多数癌细胞在血流和骨髓中时，称其为CLL。
CLL和SLL两者均为缓慢生长的疾病，尽管更为常见的CLL倾向于生长得更慢。用相同的方式治疗CLL和SLL。通常认为它们用标准治疗是无法治愈的，但取决于疾病的阶段和生长速度，大多数患者能存活超过10年。偶尔随着时间推移，这些缓慢生长的淋巴瘤可能转化为更具侵袭性的淋巴瘤类型。
慢性淋巴样白血病(CLL)是最常见的白血病类型。据估计，美国有100,760人患有CLL或处于CLL缓解期。大部分(>75％)新近诊断为患有CLL的人超过50岁。目前CLL治疗主要集中在控制疾病及其症状而不是完全治愈。CLL用化学疗法、放射疗法、生物疗法或骨髓移植来治疗。有时候通过手术(脾切除术去除增大的脾脏)或放射疗法(“缩减”肿大的淋巴结)来治疗症状。尽管在大多数病例中CLL进展缓慢，但一般认为它是不可治愈的。某些CLL被归类为高危型。如本文所用的“高危型CLL”意指其特征为以下至少一个的CLL：1)17p13-；2)11q22-；3)未突变的IgVH与ZAP-70+和/或CD38+；或4)12号染色体三体。
CLL治疗通常在当患者的临床症状或血细胞计数表明疾病已经进展到一个可能影响患者生活质量的节点时施用。
小淋巴细胞性白血病(SLL)同以上描述的CLL非常类似，也是一种B细胞癌症。在SLL中，异常的淋巴细胞主要影响淋巴结。然而，在CLL中，异常细胞主要影响血液和骨髓。在这两种状况下，脾脏均可能受到影响。SLL占所有非霍奇金淋巴瘤病例的约1/25。它可以在从成年早期到老年的任何时间发生，但在50岁以下罕见。SLL被认为是一种缓慢进展的淋巴瘤。这意味着该疾病进展非常缓慢，患者常常在诊断后存活许多年。然而，大多数患者被诊断为疾病晚期，并且尽管SLL对多种化学治疗药物有很好的反应，但是一般认为它是不可治愈的。尽管一些癌症倾向于更经常地出现在一个性别或另一个性别中，但由SLL引起的病例和死亡平均分布在男性和女性之间。诊断时的平均年龄为60岁。
尽管SLL进展缓慢，但其持续进展。此疾病的通常模式是对放射疗法和/或化学疗法的高反应率中的一种，具有疾病缓解期。数月或数年后必然复发。再治疗会再次引起反应，但疾病会再次复发。这意味着尽管SLL的短期预后相当好，但是随着时间的推移，许多患者出现复发性疾病的致命性并发症。考虑到通常被诊断为CLL和SLL的个体的年龄，本领域需要一种简单有效的、副作用最小因而不会妨碍患者生活质量的治疗此疾病的疗法。本发明满足了本领域中的这一长期存在的需要。
套细胞淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗套细胞淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种在有需要的个体中治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
如本文所用的术语“套细胞淋巴瘤”是指B细胞淋巴瘤的一种亚型，它是由围绕正常生发中心滤泡的外套层内的CD5阳性的、未接触过抗原的生发中心前B细胞引起的。由于DNA中的t(11:14)染色体易位，MCL细胞通常过表达细胞周期蛋白D1。更具体地，该易位位于t(11；14)(q13；q32)。只有约5％的淋巴瘤属于这种类型。细胞是从小到中等大小。男性最常受到影响。患者的平均年龄是60岁出头。淋巴瘤在确诊时通常已广泛分布，累及淋巴结、骨髓，并且很常见的是累及脾脏。套细胞淋巴瘤不是生长非常快的淋巴瘤，但是难以治疗。
边缘区B细胞淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种在有需要的个体中治疗复发性或难治性边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
如本文所用的术语“边缘区B细胞淋巴瘤”是指一组相关的B细胞肿瘤，其累及边缘区的淋巴样组织，边缘区即滤泡外套层外部的缀块状区域。边缘区淋巴瘤占淋巴瘤的大约5％至10％。这些淋巴瘤的细胞在显微镜下看起来很小。边缘区淋巴瘤有3种主要类型，包括结节外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤。
MALT
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗MALT的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种在有需要的个体中治疗复发性或难治性MALT的方法，其包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
如本文所用的术语“粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤”是指边缘区淋巴瘤的结节外临床表现形式。大多数MALT淋巴瘤是低度恶性的，尽管小部分最初表现为中度恶性的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，或从低度恶性形式演变而来。大多数MALT淋巴瘤发生在胃部，大致70％的胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌感染相关。已经确定了若干细胞遗传异常，其中最常见的是3号染色体三体或t(11；18)。这些其他MALT淋巴瘤中的许多也已经与细菌或病毒感染联系起来。MALT淋巴瘤患者的平均年龄为约60岁。
结节边缘区B细胞淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗结节边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种在有需要的个体中治疗复发性或难治性结节边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
术语“结节边缘区B细胞淋巴瘤”是指多见于淋巴结中的进展缓慢的B细胞淋巴瘤。此疾病是罕见的，只占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的1％。最常见的是在老年患者中确诊，女性比男性更易感。因为突变发生在B细胞的边缘区，所以此疾病被归类为边缘区淋巴瘤。由于其限制在淋巴结中，此疾病也被归类为结节淋巴瘤。
脾边缘区B细胞淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗脾边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种在有需要的个体中治疗复发性或难治性脾边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
术语“脾边缘区B细胞淋巴瘤”是指世界卫生组织(World HealthOrganization)分类中所含的特定的低度恶性小B细胞淋巴瘤。特有的特征在于脾肿大，具有绒毛形态的中度淋巴细胞增多，累及多个器官尤其是骨髓的窦状腺内模式，以及病程相对进展缓慢。在少数患者中观察到肿瘤进展伴随着母细胞(blastic)形式和侵袭性行为增多。分子和细胞遗传学研究显示出不一致的结果，这可能是因为缺乏规范化的诊断标准。
伯基特淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗伯基特淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种在有需要的个体中治疗复发性或难治性伯基特淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
术语“伯基特淋巴瘤”是指一类通常影响儿童的非霍奇金淋巴瘤(NHL)。它是一类高度侵袭性的B型细胞淋巴瘤，通常起始于并累及淋巴结以外的身体部位。伯基特淋巴瘤尽管具有快速生长的性质，但是用现代的强化治疗通常是可以治愈的。伯基特淋巴瘤有两大类型——散发性和地方性类型。
地方性伯基特淋巴瘤：该疾病涉及儿童远多于成人，并且在95％的病例中与EB病毒(EBV)感染相关。它主要发生在赤道非洲地区，在这里所有儿童癌症中约一半是伯基特淋巴瘤。它特征性地具有累及颚骨的高几率，这是在散发性伯基特淋巴瘤中罕见的区别性特征。它通常也累及腹部。
散发性伯基特淋巴瘤：影响世界其他地区(包括欧洲和美洲)的伯基特淋巴瘤类型是散发性类型。同样，这也主要是儿童中的疾病。它与EB病毒(EBV)之间的关联性不如地方性类型强，尽管五分之一的患者中存在EBV感染的直接证据。除了累及淋巴结，在超过90％的儿童中，显著受到影响的是腹部。骨髓累及比在散发性类型中更为常见。
瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种在有需要的个体中治疗复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，其包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
术语“瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症”，也称为淋巴浆细胞性淋巴瘤，是涉及到被称为淋巴细胞的白细胞亚型的癌症。其特征在于终末分化的B淋巴细胞的不受控制的克隆增殖。其特征还在于产生被称为免疫球蛋白M(IgM)的抗体的淋巴瘤细胞。IgM抗体大量在血液中循环，并导致血液的液体部分增稠，像糖浆一样。这可导致流向许多器官的血流减少，这可引起视力方面的问题(因为眼睛后部血管中的循环较差)，以及由于脑部血流不畅引起神经方面的问题(如头痛、头晕和意识错乱)。其他症状可包括感到疲倦和虚弱，和容易出血的倾向。根本的病因尚未完全了解，但已经确定了一些危险因素，包括6号染色体上的基因座6p21.3。有自身免疫疾病个人病史、具有自身抗体的人患WM的风险增加2至3倍，患有肝炎、人免疫缺陷病毒、立克次体病的人的风险尤其增加。
多发性骨髓瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗骨髓瘤的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种在有需要的个体中治疗复发性或难治性骨髓瘤的方法，其包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
多发性骨髓瘤，也称为MM、骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤，或称为卡勒氏病(取名于Otto Kahler)，是一种被称为浆细胞的白细胞的癌症。一类B细胞，即浆细胞，是人类和其他脊椎动物中负责产生抗体的免疫系统的重要部分。它们在骨髓中生成并通过淋巴系统运送。
白血病
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗白血病的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种在有需要的个体中治疗复发性或难治性白血病的方法，其包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
白血病是一种血液或骨髓癌症，其特征在于血细胞，通常是白血球(白细胞)的异常增加。白血病是一个涵盖一系列疾病的广义术语。第一级划分是其急性和慢性形式：(i)急性白血病的特征在于未成熟血细胞的快速增多。这种拥挤使得骨髓无法产生健康的血细胞。急性白血病需要立即治疗，因为恶性细胞会迅速发展并积累，随后蔓延到血流中，并扩散至身体的其他器官。白血病的急性形式是儿童白血病的最常见的形式；(ii)慢性白血病的特征在于相对成熟但仍异常的白细胞的过度积聚。其进展通常需要数月或数年，这些细胞以比正常细胞高得多的速度产生，导致血液中存在许多异常白细胞。慢性白血病大多发生于老年人中，但理论上可以在任何年龄组中发生。此外，根据受影响的血细胞种类，可细分该疾病。这种区分将白血病分成淋巴母细胞性或淋巴细胞性白血病和髓样或髓性白血病：(i)淋巴母细胞性或淋巴细胞性白血病，癌变发生于一类通常继续形成淋巴细胞的骨髓细胞中，淋巴细胞是抗击感染的免疫系统细胞；(ii)髓样或髓性白血病，癌变发生在一类通常继续形成红细胞、一些其他类型的白细胞和血小板的骨髓细胞中。
在这些主要类别中，存在几个亚类，包括但不限于急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、前体B细胞急性淋巴母细胞性白血病(前体B-ALL；也称为前体B-淋巴母细胞性白血病)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)和毛细胞性白血病(HCL)。因此，在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、前体B-细胞急性淋巴母细胞性白血病(前体B-ALL；也称为前体B-淋巴母细胞性白血病)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)或毛细胞性白血病(HCL)的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。在一些实施方案中，该白血病是复发性或难治性白血病。在一些实施方案中，该白血病是复发性或难治性急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、复发性或难治性前体B-细胞急性淋巴母细胞性白血病(前体B-ALL；也称为前体B-淋巴母细胞性白血病)、复发性或难治性急性髓性白血病(AML)、复发性或难治性慢性髓性白血病(CML)或复发性或难治性毛细胞性白血病(HCL)。
上述各种状况的症状、诊断试验和预后试验是已知的。参见，例如，Harrison’s Principles of Internal第16版，2004,TheMcGraw-Hill Companies,Inc.Dey等人.(2006)，Cytojournal 3(24)，和“修订的欧美淋巴瘤”(“Revised European American Lymphoma”(REAL))分类系统(参见，例如，由国家癌症研究所(National Cancer Institute)维护的网站)。
许多动物模型可用于确立用于治疗前述任何疾病的不可逆Btk抑制剂化合物如化合物1的治疗有效剂量的范围。
化合物1对任何前述疾病之一的治疗功效可以在治疗过程中进行优化。例如，被治疗的受试者可以经历诊断评估，以将疾病症状或病理学的缓解与通过施用给定剂量的化合物1而达到的体内Btk活性的抑制关联起来。本领域已知的细胞试验可以用来测定在不可逆Btk抑制剂的存在或缺乏时Btk的体内活性。例如，因为激活的Btk在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(Y551)处被磷酸化，P-Y223或P Y551-阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染色可用来检测或量化细胞群体中Bkt的激活(例如，通过对比染色的/未染色的细胞的FACS分析)。参见，例如，Nisitani等人(1999),Proc.Natl.Acad.Sci,USA 96:2221-2226。因此，对受试者施用的Btk抑制剂化合物的量可以根据需要增加或减少，以维持对治疗该受试者的疾病状态而言最佳的Btk抑制水平。
化合物1可以不可逆地抑制Btk，并可用于治疗患有布鲁顿酪氨酸激酶依赖的或布鲁顿酪氨酸激酶介导的状况或疾病的哺乳动物，该状况或疾病包括但不限于癌症、自身免疫疾病和其他炎性疾病。化合物1已在多种本文所述的疾病和状况中显现出效果。
在一些实施方案中，化合物1用于制备治疗任何前述状况(例如，自身免疫疾病、炎性疾病、变态反应病症、B细胞增殖性病症或血栓栓塞病症)的药物。
化合物1及其药学上可接受的盐
本文所述的Btk抑制剂化合物(即，化合物1)对Btk和在酪氨酸激酶的氨基酸序列位置上具有与Btk中半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的半胱氨酸残基的激酶具有选择性。该Btk抑制剂化合物可以与Btk的半胱氨酸481形成共价键(例如，通过Michael反应)。
“化合物1”或“1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮”或依鲁替尼或任何其他合适的名称是指具有下列结构的化合物：
由化合物1形成多种药学上可接受的盐，其包括：
—通过化合物1与有机酸反应而形成的酸加成盐，该有机酸包括脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸、氨基酸等，并且包括，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等；
—通过化合物1与无机酸反应而形成的酸加成盐，该无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。
涉及化合物1的术语“药学上可接受的盐”是指化合物1的盐，该盐不对施用该盐的哺乳动物引起显著的刺激，并且基本上不消除所述化合物的生物活性和性质。
应当理解，提到的药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量的或非化学计量的量的溶剂，并且在产物形成或分离过程中与药学上可接受的溶剂形成，该溶剂例如是水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二氧杂环己烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等。在一个方面，溶剂化物使用但不限于使用第三类溶剂而形成。溶剂的类别例如在国际人用药物注册技术要求协调会议(ICH),“Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3),(2005年11月)中定义。当溶剂是水时，形成水合物，或者当溶剂是醇时，形成醇化物。在一些实施方案中，化合物1的溶剂化物或其药学上可接受的盐在本文所述的过程中很方便地制备或形成。在一些实施方案中，化合物1的溶剂化物是无水的。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以非溶剂化的形式存在。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以非溶剂化的形式存在并且是无水的。
在另外其他的实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被制备成多种形式，包括但不限于无定形相、结晶形式、磨碎形式和纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是无定形的。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是无定形的且无水的。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是结晶的。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是结晶的且无水的。
在一些实施方案中，化合物1如第7,514,444号美国专利所述制备。
无定形化合物1
在一些实施方案中，化合物1是无定形的且无水的。在一些实施方案中，化合物1是无定形的。在一些实施方案中，无定形化合物1具有显示出缺乏结晶性的X射线粉末衍射(XRPD)图。
化合物1，晶形A
在一些实施方案中，化合物1是结晶的。在一些实施方案中，化合物1是晶形A。化合物1的晶形A以具有下列特性中的至少一个为特征：
(a)与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射图(XRPD)；
(b)在5.7±0.1°2-θ、13.6±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、18.9±0.1°2-θ、21.3±0.1°2-θ和21.6±0.1°2-θ具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在40℃和75％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(d)在25℃和97％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(e)与图2示出的红外(IR)光谱基本相似的红外(IR)光谱；
(f)在约1584cm-1、约1240cm-1、约1147cm-1、约1134cm-1、约1099cm-1和约1067cm-1处具有弱峰的红外(IR)光谱；
(g)与图3示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图；
(h)与图4示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图；
(i)在约154℃处开始吸热、在约157℃处具有吸热峰并在约159℃处放热的DSC热谱图；
(j)非吸湿性；
(k)在约pH 8下观察到约0.013mg/mL的水溶解度；
或
(l)其组合。
在一些实施方案中，化合物1的晶形A以具有至少两个选自(a)到(k)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形A以具有至少三个选自(a)到(k)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形A以具有至少四个选自(a)到(k)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形A以具有至少五个选自(a)到(k)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形A以具有至少六个选自(a)到(k)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形A以具有至少七个选自(a)到(k)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形A以具有至少八个选自(a)到(k)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形A以具有至少九个选自(a)到(k)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形A以具有至少十个选自(a)到(k)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形A以具有特性(a)到(k)为特征。
在一些实施方案中，晶形A具有与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射图(XRPD)。在一些实施方案中，晶形A具有在5.7±0.1°2-θ、13.6±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、18.9±0.1°2-θ、21.3±0.1°2-θ和21.6±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形A具有在40℃和75％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形A具有在25℃和97％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，晶形A具有与图2示出的红外(IR)光谱基本相似的红外(IR)光谱。在一些实施方案中，晶形A具有在约1584cm-1、约1240cm-1、约1147cm-1、约1134cm-1、约1099cm-1和约1067cm-1处具有弱峰的红外(IR)光谱。
在一些实施方案中，晶形A具有与图3示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶形A具有与图4示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，晶形A具有在约154℃处开始吸热、在约157℃处具有吸热峰并在约159℃处放热的DSC热谱图。
在一些实施方案中，晶形A具有非吸湿性。
在一些实施方案中，晶形A具有在约pH 8下观察到的约0.013mg/mL的水溶解度。
在一些实施方案中，晶形A从乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、苯甲醚、丙酮、庚烷、甲醇/水混合物或丙酮/庚烷混合物中获得。在一些实施方案中，晶形A从乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、苯甲醚、丙酮、庚烷或丙酮/庚烷混合物中获得。
在一些实施方案中，晶形A是非溶剂化的。在一些实施方案中，晶形A是无水的。
化合物1，晶形B
在一些实施方案中，化合物1是结晶的。在一些实施方案中，化合物1是晶形B。化合物1的晶形B以具有下列特性中的至少一个为特征：
(a)与图5所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在5.2±0.1°2-θ、10.2±0.1°2-θ、16.5±0.1°2-θ、18.5±0.1°2-θ和20.8±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在40℃和75％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(d)在25℃和97％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(e)与图6示出的红外(IR)光谱基本相似的红外(IR)光谱；
(f)在约1586cm-1、约1573cm-1、约1562cm-1、约1229cm-1、约1141cm-1、约1103cm-1、约1056cm-1和约1033cm-1处具有弱峰的红外(IR)光谱；
(g)与图7示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图；
(h)与图8示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图；
(i)在约99-106℃处开始吸热并在约115-118℃处具有吸热峰的DSC热谱图；
(j)在约7.42的pH下观察到的约0.0096mg/mL的水溶解度；
或
(k)其组合。
在一些实施方案中，化合物1的晶形B以具有至少两个选自(a)到(j)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形B以具有至少三个选自(a)到(j)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形B以具有至少四个选自(a)到(j)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形B以具有至少五个选自(a)到(j)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形B以具有至少六个选自(a)到(j)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形B以具有至少七个选自(a)到(j)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形B以具有至少八个选自(a)到(j)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形B以具有至少九个选自(a)到(j)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形B以具有特性(a)到(j)为特征。
在一些实施方案中，晶形B具有与图5所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形B具有在5.2±0.1°2-θ、10.2±0.1°2-θ、16.5±0.1°2-θ、18.5±0.1°2-θ和20.8±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形B具有在40℃和75％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形B具有在25℃和97％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，晶形B具有与图6示出的红外(IR)光谱基本相似的红外(IR)光谱。在一些实施方案中，晶形B具有在约1586cm-1、约1573cm-1、约1562cm-1、约1229cm-1、约1141cm-1、约1103cm-1、约1056cm-1和约1033cm-1处具有弱峰的红外(IR)光谱。
在一些实施方案中，晶形B具有与图7示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶形B具有与图8示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，晶形B具有在约99-106℃处开始吸热并在约115-118℃处具有吸热峰的DSC热谱图。
在一些实施方案中，晶形B具有在约7.42的pH下观察到的约0.0096mg/mL的水溶解度。
在一些实施方案中，晶形B从甲醇和水的混合物中获得。
在一些实施方案中，晶形B是非溶剂化的。在一些实施方案中，晶形B是无水的。
化合物1，晶形C
在一些实施方案中，化合物1是结晶的。在一些实施方案中，化合物1是晶形C。化合物1的晶形C以具有下列特性中的至少一个为特征：
(a)与图9所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在7.0±0.1°2-θ、14.0±0.1°2-θ、15.7±0.1°2-θ、18.2±0.1°2-θ、19.1±0.1°2-θ、19.5±0.1°2-θ、20.3±0.1°2-θ、22.1±0.1°2-θ和22.9±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)与图10示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图；
(d)与图11示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图；
(e)在约134-135℃处开始吸热并在约137-139℃处具有吸热峰的DSC热谱图；
或
(f)其组合。
在一些实施方案中，化合物1的晶形C以具有至少两个选自(a)到(e)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形C以具有至少三个选自(a)到(e)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形C以具有至少四个选自(a)到(e)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形C以具有特性(a)到(e)为特征。
在一些实施方案中，晶形C具有与图9所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形C具有在7.0±0.1°2-θ、14.0±0.1°2-θ、15.7±0.1°2-θ、18.2±0.1°2-θ、19.1±0.1°2-θ、19.5±0.1°2-θ、20.3±0.1°2-θ、22.1±0.1°2-θ和22.9±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，晶形C具有与图10示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶形C具有与图11示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，晶形C具有在约134-135℃处开始吸热并在约137-139℃处具有吸热峰的DSC热谱图。
在一些实施方案中，晶形C从甲醇和水的混合物中获得。在一些实施方案中，晶形C从甲醇中获得。
在一些实施方案中，晶形C是非溶剂化的。在一些实施方案中，晶形C是无水的。
化合物1，晶形D
在一些实施方案中，化合物1是结晶的。在一些实施方案中，化合物1是晶形D。化合物1的晶形D以具有下列特性中的至少一个为特征：
(a)与图12所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在7.2±0.1°2-θ、8.0±0.1°2-θ、9.2±0.1°2-θ、14.5±0.1°2-θ、18.5±0.1°2-θ、19.5±0.1°2-θ、20.7±0.1°2-θ、21.0±0.1°2-θ、21.9±0.1°2-θ和22.4±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)与图13示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图；
或
(d)其组合。
在一些实施方案中，化合物1的晶形D以具有至少两个选自(a)到(c)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形D以具有特性(a)、(b)和(c)为特征。
在一些实施方案中，晶形D具有与图12所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形D具有在7.2±0.1°2-θ、8.0±0.1°2-θ、9.2±0.1°2-θ、14.5±0.1°2-θ、18.5±0.1°2-θ、19.5±0.1°2-θ、20.7±0.1°2-θ、21.0±0.1°2-θ、21.9±0.1°2-θ和22.4±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，晶形D具有与图13示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图。
在一些实施方案中，晶形D从甲基异丁基酮(MIBK)中获得。在一些实施方案中，晶形D是非溶剂化的。在一些实施方案中，晶形D与甲基异丁基酮(MIBK)形成溶剂化物。
化合物1，晶形E
在一些实施方案中，化合物1是结晶的。在一些实施方案中，化合物1是晶形E。化合物1的晶形E以具有下列特性中的至少一个为特征：
(a)与图14所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在7.8±0.1°2-θ、8.8±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、18.1±0.1°2-θ、19.3±0.1°2-θ、19.5±0.1°2-θ、20.5±0.1°2-θ、21.6±0.1°2-θ和25.2±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)与图15示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图；
(d)与图15示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图；
或
(e)其组合。
在一些实施方案中，化合物1的晶形E以具有至少两个选自(a)到(d)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形E以具有至少三个选自(a)到(d)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形E以具有特性(a)到(d)为特征。
在一些实施方案中，晶形E具有与图14所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形E具有在7.8±0.1°2-θ、8.8±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、18.1±0.1°2-θ、19.3±0.1°2-θ、19.5±0.1°2-θ、20.5±0.1°2-θ、21.6±0.1°2-θ和25.2±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，晶形E具有与图15示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶形E具有与图15示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图。
在一些实施方案中，晶形E从甲苯中获得。
在一些实施方案中，晶形E是溶剂化的。在一些实施方案中，晶形E与甲苯形成溶剂化物。
化合物1，晶形F
在一些实施方案中，化合物1是结晶的。在一些实施方案中，化合物1是晶形F。化合物1的晶形F以具有下列特性中的至少一个为特征：
(a)与图16所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在6.2±0.1°2-θ、10.1±0.1°2-θ、17.6±0.1°2-θ、18.6±0.1°2-θ、20.0±0.1°2-θ、20.4±0.1°2-θ、20.7±0.1°2-θ、22.4±0.1°2-θ、23.0±0.1°2-θ、23.2±0.1°2-θ、24.4±0.1°2-θ、25.1±0.1°2-θ、27.6±0.1°2-θ、29.3±0.1°2-θ和29.7±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在100(2)K下基本等于下列参数的晶胞参数：
或
(d)其组合。
在一些实施方案中，化合物1的晶形F以具有至少两个选自(a)到(c)的特性为特征。在一些实施方案中，化合物1的晶形F以具有特性(a)、(a)和(c)为特征。
在一些实施方案中，晶形F具有与图16所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶形F具有在6.2±0.1°2-θ、10.1±0.1°2-θ、17.6±0.1°2-θ、18.6±0.1°2-θ、20.0±0.1°2-θ、20.4±0.1°2-θ、20.7±0.1°2-θ、22.4±0.1°2-θ、23.0±0.1°2-θ、23.2±0.1°2-θ、24.4±0.1°2-θ、25.1±0.1°2-θ、27.6±0.1°2-θ、29.3±0.1°2-θ和29.7±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，晶形F具有在100(2)K下基本等于下列参数的晶胞参数：
在一些实施方案中，晶形F从甲醇中获得。
在一些实施方案中，晶形F是非溶剂化的。在一些实施方案中，晶形F与甲醇形成溶剂化物。
晶形的制备
在一些实施方案中，1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形如实施例所述制备。应当指出，本文提供的溶剂、温度和其他反应条件可以不同。
适宜的溶剂
向诸如人的哺乳动物施用的治疗剂必须按照下列法规准则来制备。这样的政府监管的准则称为优质生产规范(GMP)。GMP准则概述了活性治疗剂的可接受的污染水平，例如，在最终产品中的残留溶剂的量。优选的溶剂为适合在GMP设施中使用并符合工业安全考虑的那些溶剂。溶剂的类别例如在国际人用药物注册技术要求协调会议(ICH),“Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3),(2005年11月)中定义。
溶剂分类成三类。第一类溶剂是有毒的并且应当避免。第二类溶剂是在治疗剂的生产过程中限制使用的溶剂。第三类溶剂是对人类健康具有低毒潜在性和较低危险性的溶剂。第三类溶剂的数据表明它们在急性或短期研究中具有较低毒性并且在基因毒性研究中是阴性的。
应要避免的第一类溶剂包括：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯和1,1,1-三氯乙烷。
第二类溶剂的实例是：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。
具有低毒性的第三类溶剂包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(MTBE)、异丙基苯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。
在活性药物成分(API)中残留的溶剂源自API的制备。在一些情况下，实际制备技术没有完全除去溶剂。用于API合成的溶剂的适当选择可提高产率或确定诸如晶体形式、纯度和溶解度的特性。因此，溶剂是合成过程中的关键参数。
在一些实施方案中，包含化合物1的组合物含有有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物含有残余量的有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物含有残余量的第三类溶剂。在一些实施方案中，该有机溶剂是第三类溶剂。在一些实施方案中，该第三类溶剂选自乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。在一些实施方案中，该第三类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。
某些术语
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语与所请求保护的主题所属领域的技术人员所一般了解的意义相同。应当理解，前面的一般性描述和下面的详细描述仅是示例性的和说明性的，并不是对所请求保护的任何主题的限制。在本申请中，除非另有特别说明，单数形式的使用包括复数形式。必须注意，除非上下文另有明确说明，本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式的指示物。在本申请中，除非另有说明，“或”的使用意为“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。
本文中所使用的章节标题仅用于组织目的，不应解释为限制所描述的主题。在本申请中引用的所有文件或文件的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文，均在此通过引用明确地整体并入本文以用于任何目的。
本文中针对制剂、组合物或成分使用的术语“可接受的”或“药学上可接受的”，意思是对被治疗的受试者的一般健康状况没有持续的不利影响，或者不消除化合物的生物活性或性质，并且相对无毒。
如本文所用的术语“激动剂”是指这样的化合物，由其存在而导致的蛋白质(例如Btk)的生物活性与由该蛋白质的天然存在的配体的存在而导致的生物活性是相同的。
如本文所用的术语“部分激动剂”是指这样的化合物，由其存在而导致的蛋白质的生物活性与由该蛋白质的天然存在的配体的存在而导致的生物活性是同一类型的，但程度较低。
如本文所用的术语“拮抗剂”是指这样的化合物，其存在导致蛋白质的生物活性的程度下降。在某些实施方案中，拮抗剂的存在导致蛋白质例如Btk的生物活性被完全抑制。在某些实施方案中，拮抗剂是抑制剂。
如本文使用的，通过施用特定化合物或药物组合物导致的特定疾病、病症或状况的症状的“改善”，是指可以归因于该化合物或组合物的施用或与其施用相关的任何严重程度的减轻、发作的延迟、进展的减缓或持续时间的缩短，不管是永久的还是暂时的，持续的还是短暂的。
“生物利用度”是指化合物1在给药后被递送到所研究的动物或人的全身循环中的百分比。当静脉内施用时，药物的总暴露(AUC(0-∞))通常被定义为100％可生物利用的(F％)。“口服生物利用度”是指当口服药物组合物时，与静脉内注射相比，化合物1被吸收到全身循环中的程度。
“血浆浓度”是指化合物1在受试者血液的血浆成分中的浓度。可以理解，由于代谢方面的变化性和/或与其他治疗剂可能的相互作用，化合物1的血浆浓度在受试者之间可以显著地不同。根据本文公开的一个实施方案，化合物1的血浆浓度在受试者与受试者之间可能不同。同样地，诸如最大血浆浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)或血浆浓度时间曲线下的总面积(AUC(0-∞))等数值在受试者与受试者之间可能不同。由于这种变化性，化合物1构成“治疗有效量”所需要的量在受试者与受试者之间可能不同。
如本文所用的术语“布鲁顿酪氨酸激酶”是指来自智人(Homosapiens)的布鲁顿酪氨酸激酶，如在例如美国专利号6,326,469中公开的(GenBank登录号NP_000052)。
如本文所用的术语“布鲁顿酪氨酸激酶同源物”是指布鲁顿酪氨酸激酶的直系同源物，例如来自小鼠(GenBank登录号AAB47246)、狗(GenBank登录号XP_549139)、大鼠(GenBank登录号NP_001007799)、鸡(GenBank登录号NP_989564)或斑马鱼(GenBank登录号XP_698117)的直系同源物，以及对布鲁顿酪氨酸激酶的一种或多种底物(例如具有氨基酸序列“AVLESEEELYSSARQ”的肽底物)显示激酶活性的任意前述的融合蛋白。
如本文所用的术语“共同施用”或类似用语意在涵盖对单一患者施用选定的多种治疗剂，并且意在包括通过相同或不同的施用途径或者在相同或不同的时间施用多种药剂的治疗方案。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或状况的一种或多种症状。结果可以是疾病的体征、症状或病因的减少和/或减轻，或者生物系统的任何其他期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含如本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床上显著的下降而不产生过度的不利副作用所需要的。在任意单独的情况中，适当的“有效量”可使用诸如剂量递增研究等技术来确定。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效地达到所需药理效果或治疗改善而没有过度的不利副作用的量。可以理解，由于化合物1的代谢、受试者的年龄、体重、一般情况、所治疗的状况、所治疗的状况的严重程度和处方医师的判断的不同，“有效量”或“治疗有效量”在受试者与受试者之间可以不同。仅举例来说，治疗有效量可通过包括但不限于剂量递增临床试验的常规实验来确定。
术语“增强”意指在效力或持续时间上增加或延长所需的效果。举例来说，“增强”治疗剂的效果是指在疾病、病症或状况的治疗期间，在效力或持续时间上增加或延长治疗剂效果的能力。如本文所用的“增强有效量”是指在疾病、病症或状况的治疗中，足以增强治疗剂效果的量。当在患者中使用时，对这种应用有效的量将取决于疾病、病症或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。
如本文所用的术语“同源半胱氨酸”是指在与本文定义的布鲁顿酪氨酸激酶的半胱氨酸481的序列位置同源的序列位置内发现的半胱氨酸残基。例如，半胱氨酸482是布鲁顿酪氨酸激酶的大鼠直系同源物的同源半胱氨酸；半胱氨酸479是鸡直系同源物的同源半胱氨酸；而半胱氨酸481是斑马鱼直系同源物中的同源半胱氨酸。在另一个实例中，与布鲁顿酪氨酸相关的Tec激酶家族成员TXK的同源半胱氨酸是Cys 350。具有同源半胱氨酸的激酶的其他实例示于图1中。也参见在万维网kinase.com/human/kinome/phylogeny.html上公开的酪氨酸激酶(TK)的序列比对。
如本文所用的术语“相同的”是指两个或更多个序列或子序列是相同的。另外，如本文所用的术语“基本上相同的”是指两个或更多个序列，当在比较窗口内针对最大对应度进行比较和比对时，或者使用比较算法或通过手工比对和目测来测量指定区域时，它们具有一定百分比的相同序列单元。仅举例来说，如果在指定区域内序列单元是约60％相同的、约65％相同的、约70％相同的、约75％相同的、约80％相同的、约85％相同的、约90％相同的或约95％相同的，则两个或更多个序列可以是“基本上相同的”。这样的百分比描述了两个或更多个序列的“百分比同一性”。序列的同一性可以存在于长度至少为约75-100个序列单元的区域内，长度约为50个序列单元的区域内，或者，在未指定时，存在于整个序列中。该定义也指测试序列的互补序列。仅举例来说，当氨基酸残基相同时，两个或更多个多肽序列是相同的；而如果在指定区域内氨基酸残基是约60％相同的、约65％相同的、约70％相同的、约75％相同的、约80％相同的、约85％相同的、约90％相同的或约95％相同的，那么两个或更多个多肽序列是“基本上相同的”。同一性可以存在于长度至少为约75-100个氨基酸的区域内，长度约为50个氨基酸的区域内，或者，在未指定时，存在于多肽序列的整个序列中。另外，仅举例来说，当核酸残基相同时，两个或更多个多核苷酸序列是相同的；而如果在指定区域内核酸残基是约60％相同的、约65％相同的、约70％相同的、约75％相同的、约80％相同的、约85％相同的、约90％相同的或约95％相同的，那么两个或更多个多核苷酸序列是“基本上相同的”。同一性可以存在于长度至少为约75-100个核酸的区域内，长度约为50个核酸的区域内，或者，在未指定时，存在于多核苷酸序列的整个序列中。
如本文所用的术语激酶的“抑制”或“抑制剂”是指对磷酸转移酶的酶活性的抑制。
如本文所用的术语“不可逆抑制剂”是指这样一种化合物，当其与靶蛋白(例如激酶)接触时，导致与该蛋白质形成或在该蛋白质内形成新的共价键，从而减弱或消除了靶蛋白的一种或多种生物活性(例如磷酸转移酶活性)，不管该不可逆抑制剂随后存在还是不存在。
如本文所用的术语“不可逆Btk抑制剂”是指Btk的抑制剂，其可以与Btk的氨基酸残基形成共价键。在一个实施方案中，Btk的不可逆抑制剂可以与Btk的Cys残基形成共价键；在特定的实施方案中，不可逆抑制剂可以与Btk的Cys 481残基(或其同源物)或另一种酪氨酸激酶的同源对应位置的半胱氨酸残基形成共价键。
如本文所用的术语“分离的”是指将目标成分从非目标成分中分开并移走。分离的物质可以处于干或半干状态，或者处于溶液中，包括但不限于水溶液中。分离的成分可以处于均质状态，或者分离的成分可以是包含额外的药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物的一部分。仅举例来说，当核酸或蛋白质不含自然状态下与之关联的至少一些细胞成分，或者核酸或蛋白质已浓缩到大于其体内或体外产生的浓度的水平时，这样的核酸或蛋白质是“分离的”。同样地，举例来说，当基因与位于该基因两侧并且编码与目标基因不同的蛋白质的开放阅读框分开时，该基因是分离的。
如本文所用的术语“调节”是指与靶标直接或间接地相互作用，以便改变靶标的活性，仅举例来说，包括增强靶标的活性，抑制靶标的活性，限制靶标的活性，或扩展靶标的活性。
如本文所用的术语“调节剂”是指改变分子的活性的化合物。例如，与不存在调节剂时分子的某种活性的程度相比，调节剂可以导致该活性的程度增加或下降。在某些实施方案中，调节剂是抑制剂，其降低分子的一种或多种活性的程度。在某些实施方案中，抑制剂完全阻止分子的一种或多种活性。在某些实施方案中，调节剂是激活剂，其增加分子的至少一种活性的程度。在某些实施方案中，调节剂的存在导致在不存在调节剂时不出现的活性。
如本文所用的术语“预防有效量”是指应用于患者的组合物的量，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病、状况或病症的一种或多种症状。在此类预防应用中，这样的量可以取决于患者的健康状况、体重等。通过包括但不限于剂量递增临床试验的常规实验确定这样的预防有效量被认为在本领域的技能范围内。
如本文所用的术语“受试者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物。仅举例来说，受试者可以是但不限于哺乳动物，包括但不限于人。
如本文所用的术语“靶活性”是指能够被选择性调节剂调节的生物活性。某些示例性的靶活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或与炎症相关的过程，以及与疾病或状况相关的一种或多种症状的改善。
如本文所用的术语“靶蛋白”是指能够被选择性结合化合物结合的分子或蛋白质的一部分。在某些实施方案中，靶蛋白是Btk。
如本文所用的术语“治疗”包括减轻、缓和或改善疾病或状况的症状，预防额外的症状，改善或预防症状的根本代谢原因，抑制疾病或状况，例如阻止疾病或状况的发展、缓解疾病或状况、使疾病或状况消退、缓解疾病或状况引起的状况或者停止疾病或状况的症状。术语“治疗”包括但不限于预防性和/或治疗性处理。
如本文所用的IC50是指特定测试化合物的量、浓度或剂量，其在测量这样的反应的试验中，达到最大反应的50％抑制，例如Btk的抑制。
如本文所用的EC50是指特定测试化合物的剂量、浓度或量，其引起的剂量依赖性反应处于由特定测试化合物诱导、引起或加强的特定反应的最大表达的50％。
药物组合物/制剂
药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式来配制，该载体包括赋形剂和辅料，其有利于将活性化合物加工为可药学使用的制品。合适的制剂取决于选择的给药途径。任何公知的技术、载体和赋形剂可以适当地并且如本领域所理解的那样来使用。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy，第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，其通过引用整体并入本文。
如本文所用的药物组合物是指化合物1与其他化学成分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有助于化合物对哺乳动物的施用。在本文提供的治疗方法或用途的实践中，治疗有效量的化合物1在药物组合物中对患有待治疗的疾病、病症或状况的哺乳动物施用。优选地，该哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、所用化合物的效力和其他因素而变化很大。化合物可以单独使用，或与作为混合物的成分的一种或多种治疗剂联合使用。
如本文所用的术语“药物组合”意指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如化合物1和助剂两者以单一实体或剂量的形式同时向患者施用。术语“非固定组合”意指活性成分例如化合物1和助剂作为单独的实体同时、并行或相继地向患者施用，没有具体的间隔时间限制，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
在一些实施方案中，将结晶化合物1掺入至药物组合物中以提供固体口服剂型。在其他实施方案中，使用结晶化合物1制备除口服固体剂型外的药物组合物。本文所述的药物制剂可通过多种给药途径对受试者施用，该途径包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊部、局部、直肠或经皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂和混合的立即释放和控制释放制剂。
包含本文所述的化合物的药物组合物可以以常规方式制备，例如，仅举例来说，通过常规的混合、溶解、制粒、包糖衣、研细、乳化、囊封、包封或压制工艺。
剂型
本文所述的组合物可以经由任何常规手段配制以供施用于哺乳动物，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下或肌肉内)、颊部、鼻内、直肠或透皮施用途径。如本文所用的术语“受试者”用于指动物，优选哺乳动物，包括人或非人动物。术语患者和受试者可交换使用。
此外，本文所述的包含化合物1的药物组合物可以配制为任意合适的剂型，包括但不限于固体口服剂型、控制释放制剂、速熔制剂、泡腾制剂、片剂、粉末、丸剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂和混合的立即释放和控制释放制剂。
供口服使用的药物制剂可以如下获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文描述的化合物混合，任选地研磨得到的混合物，并在加入合适的辅料后(如果需要的话)加工颗粒混合物，以获得片剂或糖锭芯。合适的赋形剂包括例如填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他，例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或者藻酸或其盐例如海藻酸钠。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊可以包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可加入稳定剂。供口服施用的所有制剂应当处于适合此类施用的剂量。
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型可处于片剂(包括混悬片剂、速熔片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或小胶囊)、丸剂、粉末(包括无菌包装的粉末、可分配的粉末或泡腾粉末)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如用动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的胶囊，或“撒布胶囊”)、固体分散体、固溶体、生物蚀解剂型、控制释放制剂、脉冲式释放剂型、多颗粒剂型、丹剂、颗粒或气雾剂的形式。在其他实施方案中，药物制剂处于粉末形式。在另外其他的实施方案中，药物制剂处于片剂形式，包括但不限于速熔片剂。此外，本文描述的药物制剂可以作为单一胶囊或多胶囊剂型施用。在一些实施方案中，药物制剂以两个或三个或四个胶囊或片剂施用。
在一些实施方案中，固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊，通过将化合物1的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成大体积共混组合物来制备。当这些大体积共混组合物被称作均质时，意思是化合物1的颗粒遍布组合物均匀地分散，使得该组合物可被轻易地细分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。单个单位剂量也可以包含薄膜包衣，该薄膜包衣在口服摄入时或与稀释剂接触时崩解。这些制剂可以通过常规药理学技术制造。
常规药理学技术包括例如下列方法之一或其组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)碾磨，(4)干法或非水法制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。参见，例如，Lachman等，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如沃斯特包衣法)、切向包衣、顶部喷雾、制片、挤出等。
本文描述的药物固体剂型可以包含化合物1和一种或多种药学上可接受的添加剂，例如相容的载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂，或其一种或多种组合。在又一些其他方面，使用标准包衣程序，例如在Remington's Pharmaceutical Sciences，第20版(2000)中描述的那些程序，围绕化合物1的制剂提供薄膜包衣。在一个实施方案中，化合物1的一些或全部颗粒被包衣。在另一个实施方案中，化合物1的一些或全部颗粒被微胶囊化。在又另一个实施方案中，化合物1的颗粒未被微胶囊化也未被包衣。
用于本文描述的固体剂型中的合适的载体包括但不限于阿拉伯树胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、丙三醇、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
用于本文描述的固体剂型中的合适的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
为了将化合物1从固体剂型基质中尽可能有效地释出，在制剂中常常使用崩解剂，特别是当剂型用粘合剂压制时。当水分被吸收到剂型中时，崩解剂通过膨胀或毛细作用帮助破裂剂型基质。用于本文描述的固体剂型中的合适的崩解剂包括但不限于天然淀粉如玉米淀粉或土豆淀粉，预胶化淀粉如National 1551或或羧基乙酸淀粉钠如或纤维素如木制品，甲基结晶纤维素例如 PH101、PH102、PH105、P100、 Ming和Solka-甲基纤维素，交联羧甲纤维素，或交联的纤维素如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素，交联的淀粉如羧基乙酸淀粉钠，交联的聚合物如交聚维酮，交联的聚乙烯吡咯烷酮，藻酸盐如藻酸或藻酸的盐如海藻酸钠，粘土如HV(硅酸镁铝)，胶如琼脂、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶，羧基乙酸淀粉钠，皂土，天然海绵，表面活性剂，树脂如阳离子交换树脂，柑橘渣，十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠与淀粉的组合，等等。在本文提供的一些实施方案中，崩解剂选自天然淀粉、预胶化淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联的羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素、交联的交联羧甲纤维素、交联的淀粉如羟基乙酸淀粉钠、交联的聚合物如交聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土或树胶。在本文提供的一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲纤维素钠。
粘合剂赋予固体口服剂型制剂粘结性：对于粉末填充的胶囊制剂，它们有助于可以被填充到软或硬壳胶囊中的填塞体的形成，而对片剂制剂，它们确保片剂在压制后保持完整，并且在压制或填充步骤前帮助保证共混物的均匀度。在本文描述的固体剂型中适合用作粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素，甲基纤维素(例如)，羟丙基甲基纤维素(例如Hypromellose USP Pharmacoat-603，羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(Aqoate HS-LF和HS)，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(例如)，乙基纤维素(例如)，和微晶纤维素(例如)，微晶右旋糖，直链淀粉，硅酸镁铝，多糖酸，皂土，明胶，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，交聚维酮，聚维酮，淀粉，预胶化淀粉，黄蓍胶，糊精，糖例如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)、乳糖，天然或合成的树胶例如阿拉伯树胶、黄蓍胶、印度胶、isapol皮的胶浆，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮(例如CL、CL、XL-10和K-12)，落叶松阿拉伯半乳聚糖，聚乙二醇，蜡，海藻酸钠，等等。
一般而言，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。无论是直接压制、湿法制粒、碾压还是使用其他赋形剂(例如自身可充当适度的粘合剂的填充剂)，片剂制剂中的粘合剂使用水平是变化的。本领域中熟练的配制者可以为制剂确定粘合剂水平，但最高达70％的粘合剂使用水平在片剂制剂中是常见的。
用于本文描述的固体剂型中的合适的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸，氢氧化钙，滑石，玉米淀粉，硬脂酰富马酸钠，碱金属和碱土金属盐例如铝盐、钙盐、镁盐、锌盐，硬脂酸，硬脂酸钠，硬脂酸镁，硬脂酸锌，蜡，硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，亮氨酸，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇例如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000，丙二醇，油酸钠，山萮酸甘油酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，苯甲酸甘油酯，十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠，等等。在本文提供的一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌和蜡。在本文提供的一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
用于本文描述的固体剂型中的合适的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。在本文提供的一些实施方案中，稀释剂选自乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素和滑石。在本文提供的一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。
术语“非水溶性稀释剂”代表在药物制剂中典型地使用的化合物，例如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素，以及微纤维素(例如，具有约0.45g/cm3的密度，例如Avicel、粉状纤维素)和滑石。
用于本文描述的固体剂型中的合适的湿润剂包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如Polyquat)、油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS等。
用于本文描述的固体剂型中的合适的表面活性剂包括，例如，十二烷基硫酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物例如(BASF)，等等。在本文提供的一些实施方案中，表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。在本文提供一些实施方案中，表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
用于本文描述的固体剂型中的合适的悬浮剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有约300到约6000或约3350到约4000或约7000到约5400的分子量，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚山梨醇酯-80，羟乙基纤维素，海藻酸钠，树胶，例如黄蓍胶和阿拉伯树胶，瓜尔豆胶，黄原胶类(包括黄原胶)，糖，纤维素制品，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，聚山梨醇酯-80，海藻酸钠，聚乙氧基化失水山梨糖醇单月桂酸酯，聚乙氧基化失水山梨糖醇单月桂酸酯，聚维酮等。
用于本文描述的固体剂型中的合适的抗氧化剂包括例如丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
应当意识到，在本文描述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，上面列出的添加剂应当仅被认为是示例性的，而非限制本文描述的固体剂型中可以包含的添加剂的类型。本领域技术人员依照所需的特定性质，可以轻易地确定此类添加剂的量。
在其他实施方案中，药物制剂的一个或多个层被增塑。说明性地，增塑剂一般是高沸点的固体或液体。合适的增塑剂可以添加包衣组合物的约0.01％到约50％重量(w/w)。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂、硬脂酸盐和蓖麻油。
压制的片剂是通过压制上面描述的制剂的大体积共混物而制备的固体剂型。在各种实施方案中，被设计为在口中溶解的压制片剂将包含一种或多种调味剂。在其他实施方案中，压制片剂将包含围绕最终的压制片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣可以提供化合物1从制剂中的延迟释放。在其他实施方案中，薄膜包衣有助于患者的依从性(例如包衣或糖衣)。薄膜包衣，包括一般为片重的约1％到约3％。在其他实施方案中，压制的片剂包含一种或多种赋形剂。
例如通过将化合物1的制剂的大体积共混物放置到胶囊内部，可以制备胶囊。在一些实施方案中，制剂(非水性悬浮液和溶液)被放置在明胶软胶囊中。在其他实施方案中，制剂被放置在标准明胶胶囊或非明胶胶囊例如包含HPMC的胶囊中。在其他实施方案中，制剂被放置在撒布胶囊中，其中该胶囊可以被整个吞下或者可以在食用前打开该胶囊并将内容物撒布到食物上。在一些实施方案中，将治疗剂量分到多个(例如二、三或四个)胶囊中。在一些实施方案中，制剂的全部剂量以一个胶囊的形式递送。
在各种实施方案中，将化合物1的颗粒和一种或多种赋形剂干混并压制成块，例如片剂，其具有的硬度足以提供在口服施用后少于约30分钟、少于约35分钟、少于约40分钟、少于约45分钟、少于约50分钟、少于约55分钟或少于约60分钟内基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
在另一方面，剂型可以包括微胶囊化的制剂。在一些实施方案中，微胶囊化材料中存在一种或多种其他相容的材料。示例性的材料包括但不限于pH调节剂、蚀解促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体材料如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
对本文描述的微胶囊化有用的材料包括与化合物1相容的材料，其足以隔离化合物1和其他不相容的赋形剂。与化合物1相容的材料是在体内延迟化合物1的释放的那些材料。
对延迟包含本文描述的化合物的制剂的释放有用的示例性微胶囊化材料包括但不限于：羟丙基纤维素醚(HPC)如或Nisso HPC，低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)，羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)例如Seppifilm-LC、Metolose SR、-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843，甲基纤维素聚合物例如-A，羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC)及其混合物例如E461、 -EC、聚乙烯醇(PVA)例如Opadry AMB，羟乙基纤维素例如羧甲基纤维素(CMC)和羧甲基纤维素的盐例如-CMC，聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物例如Kollicoat甘油单酯(Myverol)，甘油三酯(KLX)，聚乙二醇，改性食物淀粉，丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物例如EPO、L30D-55、FS 30D、L100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D和NE 40D，纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯，sepiflms例如HPMC和硬脂酸的混合物，环糊精，以及这些材料的混合物。
在又一些其他的实施方案中，增塑剂，例如聚乙二醇如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800，硬脂酸，丙二醇，油酸和三醋精被并入到微胶囊化材料中。在其他实施方案中，对延迟药物组合物的释放有用的微胶囊化材料来自USP或国家处方集(NF)。在又一些其他的实施方案中，微胶囊化材料是Klucel。在又一些其他的实施方案中，微胶囊化材料是甲基纤维素(methocel)。
微胶囊化的化合物1可以通过本领域普通技术人员已知的方法配制。此类已知方法包括例如喷雾干燥法、旋转盘-溶剂法、热熔法、喷雾冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、液-气或固-气界面聚合、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。除了这些方法以外，还可以使用数种化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥和在液体介质中的去溶剂化。此外，也可以使用其他方法，例如碾压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣。
在一个实施方案中，化合物1的颗粒在被配制成以上形式之一之前被微胶囊化。在又一个实施方案中，一些或大多数颗粒在进一步配制之前通过使用标准包衣程序进行包衣，例如在Remington'sPharmaceutical Sciences，第20版(2000)中描述的那些程序。
在其他实施方案中，化合物1的固体剂量制剂被增塑(包衣)了一层或多层。说明性地，增塑剂一般是高沸点的固体或液体。合适的增塑剂可以添加包衣组合物的约0.01％到约50％重量(w/w)。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂、硬脂酸盐和蓖麻油。
在其他实施方案中，包括含化合物1的制剂的粉末可以被配制为包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。这样的粉末可以通过例如将制剂和任选的药物赋形剂混合形成大体积共混组合物来制备。另外的实施方案还包括悬浮剂和/或湿润剂。这一大体积共混物被均匀细分成单位剂量包装或多剂量包装单位。
在又一些其他的实施方案中，泡腾粉末也依照本公开内容制备。已经使用泡腾盐来将药物分散在水中供口服施用。泡腾盐是在干混合物中包含药剂的颗粒或粗粉，通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。当本文描述的组合物的盐加入到水中时，酸和碱反应释放出二氧化碳气体，从而导致了“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。任何导致二氧化碳释放的酸碱组合都可以用于代替碳酸氢钠与柠檬酸和酒石酸的组合，只要这些成分适合药用，并且得到约6.0或更高的pH。
在一些实施方案中，本文描述的固体剂型可以被配制为肠溶衣延迟释放口服剂型，即，如本文描述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣影响在胃肠道的小肠中的释放。肠溶衣剂型可以是压制或模制或挤出的片剂/模(包衣或未包衣的)，包含活性成分和/或其他组合物成分的颗粒、粉末、小丸、珠或颗粒，它们自身是包衣或未包衣的。肠溶衣口服剂型还可以是胶囊(包衣或未包衣的)，包含固体载体或组合物的小丸、珠或颗粒，它们自身是包衣或未包衣的。
如本文所用的术语“延迟释放”是指这样的递送，其使得释放可以在肠道中的一些通常可预测的位置完成，该位置比如果无延迟释放改变时释放会完成的位置更居于远端。在一些实施方案中，延迟释放的方法是包衣。任何包衣应当以足够的厚度应用，使得整个包衣不在pH低于约5的胃肠液中溶解，但在pH约5及以上确实溶解。可以预期，显示pH依赖的溶解度谱的任意阴离子聚合物可以在本文描述的方法和组合物中用作肠溶衣，以实现向下胃肠道的递送。在一些实施方案中，本文描述的聚合物是阴离子羧酸聚合物。在其他实施方案中，聚合物及其相容的混合物，以及它们的一些性质，包括但不限于：
紫胶，也叫做纯化虫胶，是由昆虫的树脂分泌物获得的精制产物。该包衣在pH>7的介质中溶解；
丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的性能(主要是它们在生物流体中的溶解度)可以基于取代的程度和类型而变化。合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)可在有机溶剂、水性分散液或干粉中溶解而应用。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中是不溶的，但是可渗透的，而且主要用于靶向结肠。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中是不溶的，而在肠中溶解；
纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的实例是：乙基纤维素；纤维素的部分醋酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。基于取代的程度和类型，性能可以变化。纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)在pH>6时溶解。Aquateric(FMC)是基于水性的体系，而且是颗粒<1μm的喷雾干燥的CAP假胶乳。Aquateric中的其他成分可以包括Pluronics、吐温和乙酰化甘油单酯。其他合适的纤维素衍生物包括：纤维素醋酸酯偏苯三酸酯(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat，Methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)；和羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯(例如AQOAT(Shin Etsu))。基于取代的程度和类型，性能可以变化。举例来说，HPMCP例如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F级是合适的。基于取代的程度和类型，性能可以变化。例如，合适级别的羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯包括但不限于AS-LG(LF)，其在pH 5时溶解；AS-MG(MF)，其在pH 5.5时溶解；和AS-HG(HF)，其在更高的pH时溶解。这些聚合物作为颗粒或细粉提供，用于水性分散液；聚乙烯基醋酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH>5时溶解，而且它对水汽和胃液具有相当低的渗透性。
在一些实施方案中，包衣可以而且通常确实包含增塑剂和其他可能的包衣赋形剂例如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁，这些是本领域熟知的。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三醋酸甘油酯)、乙酰基柠檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化甘油单酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。特别地，阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常将包含10-25重量％的增塑剂，特别是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。使用常规的包衣技术例如喷雾或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型在到达肠道中的所需局部递送部位前保持完整。
除了增塑剂以外，着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如棕榈蜡或PEG)也可以加入到包衣中，以溶解或分散包衣材料，并改善包衣性能和包衣产物。
在其他实施方案中，本文描述的包含化合物1的制剂使用脉冲剂型来递送。脉冲剂型能够在受控的延迟时间后在预定的时间点或在特定部位提供一个或多个立即释放脉冲。许多其他类型的控制释放系统是本领域普通技术人员已知的，并且适合与本文描述的制剂一起使用。此类递送系统的实例包括例如基于聚合物的系统，例如聚乳酸和聚羟基乙酸、聚酐和聚己内酯；多孔基质；为脂质的基于非聚合物的系统，包括甾醇如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪如单、二和三甘油酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣，可生物蚀解的剂型，使用常规粘合剂压制的片剂，等等。参见，例如Liberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，第1卷，209-214页(1990)；Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，751-753页(2002)；美国专利号4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527、5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014和6,932,983，其各自特此通过引用而并入。
在一些实施方案中，提供了药物制剂，其包含化合物1的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂，以供对受试者口服施用。该制剂可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且当与水混合时获得基本均匀的悬浮液。
应当意识到，在本文描述的水性分散液或悬浮液中使用的上面列出的添加剂之间存在重叠，因为给定的添加剂经常被该领域中的不同从业者进行不同的分类，或者常常针对数种不同功能中的任一种来使用。因此，上面列出的添加剂应当仅被认为是示例性的，而不是限制本文描述的制剂中可以包含的添加剂的类型。本领域技术人员依照所需的特定性质，可以轻易地确定此类添加剂的量。
给药和治疗方案
在一些实施方案中，施用于哺乳动物的化合物1的量是从300mg/天直到并且包括1000mg/天。在一些实施方案中，施用于哺乳动物的化合物1的量是从420mg/天直到并且包括840mg/天。在一些实施方案中，施用于哺乳动物的化合物1的量是约420mg/天、约560mg/天或约840mg/天。在一些实施方案中，施用于哺乳动物的化合物1的量是约420mg/天。在一些实施方案中，施用于哺乳动物的化合物1的量是约560mg/天。在一些实施方案中，化合物1的AUC0-24是约150至约3500ng*h/mL。在一些实施方案中，化合物1的AUC0-24是约500至约1100ng*h/mL。在一些实施方案中，化合物1经口服施用。在一些实施方案中，化合物1每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次。在一些实施方案中，每天施用化合物1。在一些实施方案中，每天施用一次化合物1。在一些实施方案中，每隔一天施用化合物1。在一些实施方案中，化合物1是一种维持疗法。
化合物1可用于制备抑制Btk或其同系物或治疗至少部分将受益于Btk或其同系物的抑制的疾病或状况(包括诊断为患有血液恶性肿瘤的受试者)的药物。另外，在需要此类治疗的受试者中治疗本文描述的任意疾病或状况的方法包括以治疗有效量对所述受试者施用药物组合物，该药物组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。
含有化合物1的组合物可以为了预防性、治疗性或维持性治疗而施用。在一些实施方案中，含有化合物1的组合物为了治疗性应用而施用(例如，对诊断为患有血液恶性肿瘤的受试者施用)。在一些实施方案中，含有化合物1的组合物为了治疗性应用而施用(例如，对易患血液恶性肿瘤或处于发展成血液恶性肿瘤的风险中的受试者施用)。在一些实施方案中，含有化合物1的组合物向处于缓解期的患者施用，作为维持疗法。
化合物1的量将取决于其用途(例如治疗、预防或维持)。化合物1的量将取决于疾病或状况的严重程度和进程、先前的治疗、患者的健康状态、体重和对药物的反应，以及主治医师的判断。通过例行实验(包括但不限于剂量递增临床试验)确定此类治疗有效量被认为属于本领域的技能范围内。在一些实施方案中，化合物1的量是从300mg/天直到并且包括1000mg/天。在一些实施方案中，化合物1的量是从420mg/天直到并且包括840mg/天。在一些实施方案中，化合物1的量是从400mg/天直到并且包括860mg/天。在一些实施方案中，化合物1的量是约360mg/天。在一些实施方案中，化合物1的量是约420mg/天。在一些实施方案中，化合物1的量是约560mg/天。在一些实施方案中，化合物1的量是约840mg/天。在一些实施方案中，化合物1的量是从2mg/kg/天直到并且包括13mg/kg/天。在一些实施方案中，化合物1的量是从2.5mg/kg/天直到并且包括8mg/kg/天。在一些实施方案中，化合物1的量是从2.5mg/kg/天直到并且包括6mg/kg/天。在一些实施方案中，化合物1的量是从2.5mg/kg/天直到并且包括4mg/kg/天。在一些实施方案中，化合物1的量是约2.5mg/kg/天。在一些实施方案中，化合物1的量是约8mg/kg/天。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含约140mg的化合物1。在一些实施方案中，制备包含约140mg的化合物1的胶囊制剂。在一些实施方案中，每天施用2个、3个、4个或5个胶囊制剂。在一些实施方案中，每天施用3个或4个胶囊。在一些实施方案中，每天一次施用3个140mg的胶囊。在一些实施方案中，每天一次施用4个140mg的胶囊。在一些实施方案中，每天一次施用该胶囊。在其他实施方案中，每天多次施用该胶囊。
在一些实施方案中，每天施用化合物1。在一些实施方案中，每隔一天施用化合物1。
在一些实施方案中，化合物1每天施用一次。在一些实施方案中，化合物1每天施用两次。在一些实施方案中，化合物1每天施用三次。在一些实施方案中，化合物1每天施用四次。
在一些实施方案中，施用化合物1直到疾病进展、无法接受的毒性或个体选择。在一些实施方案中，每天施用化合物1直到疾病进展、无法接受的毒性或个体选择。在一些实施方案中，每隔一天施用化合物1直到疾病进展、无法接受的毒性或个体选择。
在患者的状态确实改善的情况下，根据医生的裁量，化合物的施用可以连续给予；或者，施用的药物剂量可以暂时减少或暂时中止某段时间(即“休药期”)。休药期的长度可以在2天到1年之间不等，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量减少可以为10％-100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
一旦患者状况发生改善，如果必要的话，施用维持剂量。随后，剂量或施用频率或二者可以根据症状的变化减少到疾病、病症或状况的改善得以保持的水平。但是，当症状有任何复发时，患者可能需要长期的间歇性治疗。
对应于此量的给定药剂的量将根据诸如特定的化合物、疾病的严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如体重)等因素而变化，不过仍可以根据该病例的特定情况以本领域已知的方式进行例行确定，所述情况包括例如施用的具体药剂、施用途径和所治疗的受试者或宿主。但是，一般而言，对成人治疗使用的剂量将一般在每天0.02-5000mg或每天约1-1500mg的范围内。所需剂量可方便地在单一剂量中或作为分开的剂量呈现，所述分开的剂量同时(或在短时间内)或以适当的间隔施用，例如每天二次、三次、四次或更多次亚剂量。
本文所述的药物组合物可以处于适合单一施用精确剂量的单位剂型中。在单位剂型中，制剂被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是含有离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊，和小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮组合物可以包装在不可再次盖紧的单剂量容器中。或者，可以使用可再次盖紧的多剂量容器，在该情况下，组合物中一般包含防腐剂。仅举例来说，用于肠胃外注射的制剂可以呈现于包括但不限于安瓿的单位剂型中，或添加了防腐剂的多剂量容器中。在一些实施方案中，每单位剂型包含140mg化合物1。在一些实施方案中，每天向个体施用1份单位剂型。在一些实施方案中，每天向个体施用2份单位剂型。在一些实施方案中，每天向个体施用3份单位剂型。在一些实施方案中，每天向个体施用4份单位剂型。
前述范围仅是建议性的，因为关于个体治疗方案的变量数目很大，并且距离这些推荐值的相当大的偏离也并非不常见的。此类剂量可以根据许多变量而改变，这些变量不限于所使用的化合物的活性、所治疗的疾病或状况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或状况的严重程度，以及从业医生的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗效果可以通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中确定，包括但不限于LD50(群体的50％致死剂量)和ED50(群体的50％治疗有效剂量)的确定。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示成LD50和ED50之间的比值。显示出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养试验和动物研究获得的数据可以用于制定在人体中使用的剂量范围。此类化合物的剂量优选地处于包括ED50且具有最小毒性的循环浓度的范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于所使用的剂型和所使用的给药途径。
联合疗法
在某些情况下，将化合物1与其他治疗剂联合施用是合适的。
在一些实施方案中，本文所述的组合物和方法也与其他因对所治疗的状况的特定有效性而选择的治疗剂联合使用。一般而言，本文所述的组合物和(在使用联合治疗的实施方案中)其他药剂不必在同一药物组合物中施用，并且因为物理和化学特性不同而通过不同途径施用。在一个实施方案中，根据已确定的方案进行初始施用，然后基于观察到的效果进一步修改剂量、施用模式和施用次数。
在各种实施方案中，化合物同时(例如同时、基本同时或在同一治疗方案内)或相继施用，这取决于疾病的性质，患者的状况，和使用的化合物的实际选择。在某些实施方案中，治疗方案期间各治疗剂的施用次序和重复施用次数的确定基于对所治疗的疾病和患者状况的评估。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所使用的联合药物的类型、使用的具体药物、所治疗的疾病或状况等等而变化。
这类组合的单个化合物在单独的或组合的药物制剂中或者相继或者同时施用。在一个实施方案中，单个化合物将在组合的药物制剂中同时施用。本领域技术人员将会了解已知治疗剂的适当剂量。
方便地提供本文所提到的组合，以便以药物组合物的形式与药学上可接受的稀释剂或载体一起使用。
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗癌症的方法，其包括：向该个体施用一定量的化合物1。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用第二癌症治疗方案。
在一些实施方案中，在第二癌症治疗方案之前施用Btk抑制剂减少了对第二癌症治疗方案的免疫介导的反应。在一些实施方案中，在奥法木单抗之前施用化合物1减少了对奥法木单抗的免疫介导的反应。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包含化学治疗剂、类固醇、免疫治疗剂、靶向疗法或其组合。在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包含B细胞受体途径抑制剂。在一些实施方案中，该B细胞受体途径抑制剂是CD79A抑制剂、CD79B抑制剂、CD19抑制剂、Lyn抑制剂、Syk抑制剂、PI3K抑制剂、Blnk抑制剂、PLCγ抑制剂、PKCβ抑制剂或其组合。在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包含抗体、B细胞受体信号传导抑制剂、PI3K抑制剂、IAP抑制剂、mTOR抑制剂、放射免疫治疗剂、DNA损伤剂、蛋白体抑制剂、Cyp3A4抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、刺猬(hedgehog)抑制剂、Hsp90抑制剂、端粒酶抑制剂、Jak1/2抑制剂、蛋白酶抑制剂、PKC抑制剂、PARP抑制剂或其组合。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包含苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇、多西紫杉醇、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、强的松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮他丁或其组合。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包含环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱和强的松以及任选的利妥昔单抗。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包含苯达莫司汀和利妥昔单抗。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包含氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包含环磷酰胺、长春新碱和强的松以及任选的利妥昔单抗。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包含依托泊苷、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、强的松龙和任选的利妥昔单抗。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包含地塞米松和来那度胺。
在一些实施方案中，第二癌症治疗包含蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗包含硼替佐米。在一些实施方案中，第二癌症治疗包含环氧酮。在一些实施方案中，第二癌症治疗包含环氧酶素(epoxomicin)。在一些实施方案中，第二癌症治疗包含四肽环氧酮。在一些实施方案中，第二癌症治疗包含卡非佐米。在一些实施方案中，第二癌症治疗包含双硫仑、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、放线菌内酰胺A(salinosporamide A)、ONX 0912m CEP-18770、MLN9708或MG132。
在一些实施方案中，第二癌症治疗包含Cyp3A4抑制剂。在一些实施方案中，第二癌症治疗包含茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮。在一些实施方案中，第二癌症治疗包含酮康唑。
在一些实施方案中，第二癌症治疗包含Janus激酶(JAK)抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗包含来他替尼、托法替尼(Tofacitinib)、鲁索替尼(Ruxolitinib)、CYT387、Baricitinib或Pacritinib。
在一些实施方案中，第二癌症治疗包含组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂，HDI)。在一些实施方案中，第二癌症治疗包含异羟肟酸(或氧肪酸)，诸如制滴菌素A、伏林司他(SAHA)、贝林司他(PXD101)、LAQ824和帕比司他(LBH589)，环四肽，诸如trapoxin B，缩酚酸肽、苯甲酰胺，诸如恩替司他(MS-275)、CI994和莫西司他(MGCD0103)，亲电酮，或脂肪酸化合物，诸如苯基丁酸盐和丙戊酸。
另外的癌症治疗方案包括：氮芥类，例如苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、泼尼莫司汀、曲磷胺；烷基磺酸酯类，如白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡；乙撑亚胺类，如卡波醌、塞替派、三亚胺醌；亚硝基脲类，如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、司莫司汀、链佐星；环氧化物类，诸如依托格鲁；其他烷化剂，诸如达卡巴嗪、二溴甘露醇、哌泊溴烷、替莫唑胺；叶酸类似物，诸如甲氨蝶呤、培美曲塞(permetrexed)、普拉曲沙、雷替曲塞；嘌呤类似物，诸如克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、巯嘌呤、奈拉滨、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如阿扎胞苷、卡培他滨、卡莫氟、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、替加氟；长春花生物碱类，诸如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨；鬼臼毒素衍生物，诸如依托泊苷、替尼泊苷；秋水仙碱衍生物，诸如秋水仙胺；紫杉烷类，诸如多西紫杉醇、紫杉醇、聚谷紫杉醇(paclitaxelpoliglumex)；其他植物生物碱类和天然产物，诸如曲贝替定；放线菌素类，诸如放线菌素D；蒽环类，诸如阿柔比星、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星；其他细胞毒性抗生素类，诸如博来霉素、伊沙匹隆、丝裂霉素、普卡霉素；铂化合物，诸如卡铂、顺铂、奥沙利铂、沙铂(satraplatin)；甲基肼类，诸如丙卡巴肼；敏化剂，诸如氨基酮戊酸、乙法昔罗、甲基氨基酮戊酸盐、卟吩姆钠、替莫泊芬；蛋白激酶抑制剂，诸如达沙替尼、埃罗替尼、依维莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼(pazonanib)、索拉非尼、舒尼替尼、坦罗莫司；其他抗肿瘤剂，诸如阿利维A酸、六甲蜜胺、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酶、贝沙罗汀、硼替佐米、塞来昔布、地尼白介素2、雌氮芥、羟基脲、伊立替康、氯尼达明、马索罗酚、米替福新、米托胍腙、米托坦、奥利美生、培门冬酶、喷司他丁、罗米地辛、塞西马集(sitimagene ceradenovec)、噻唑呋林、托泊替康、维甲酸、伏林司他；雌激素类，诸如己烯雌酚(diethylstilbenol)、炔雌醇、磷雌酚、聚磷酸雌二醇；孕激素类，诸如孕诺酮、甲羟孕酮、甲地孕酮；促性腺素释放激素类似物，诸如布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林；抗雌激素类，诸如氟维司群、它莫西芬、托瑞米芬；抗雄激素类，诸如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、酶抑制剂、氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、福美坦、来曲唑、伏氯唑；其他激素拮抗剂类，诸如阿巴瑞克、地加瑞克；免疫刺激剂类，诸如二盐酸组胺、米法莫肽、匹多莫德、普乐沙福、罗喹美克、胸腺五肽；免疫抑制剂类，诸如依维莫司、胍立莫司、来氟米特、霉酚酸、西罗莫司；钙依赖磷酸酶抑制剂类，诸如环孢素、他克莫司；其他免疫抑制剂类，诸如硫唑嘌呤、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺；以及放射性药物类，诸如碘苄胍。
另外的癌症治疗方案包括干扰素类、白介素类、肿瘤坏死因子类、生长因子类，等等。
另外的癌症治疗方案包括：免疫刺激剂类，诸如安西司亭、非格司亭、来格司亭、莫拉司亭、培非司亭、沙格司亭；干扰素类，诸如天然干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1、干扰素α-n1、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b；白介素类，诸如阿地白介素、奥普瑞白介素；其他免疫刺激剂类，诸如BCG疫苗、醋酸格拉默、二盐酸组胺、免疫花青、香菇多糖、黑色素瘤疫苗、米法莫肽、培加酶、匹多莫德、普乐沙福、聚I:C、聚ICLC、罗喹美克、他索纳明、胸腺五肽；免疫抑制剂类，诸如阿巴西普、阿贝莫司、阿来西普、抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)、抗胸腺细胞免疫球蛋白(兔)、依库珠单抗、依法珠单抗、依维莫司、胍立莫司、来氟米特、莫罗单抗-CD3、霉酚酸、那他珠单抗、西罗莫司；TNFα抑制剂类，诸如阿达木单抗、阿非莫单抗、培化舍珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英利昔单抗；白介素抑制剂类，诸如阿那白滞素、巴利昔单抗、卡那奴单抗、达克珠单抗、美泊珠单抗、利纳西普、托珠单抗、乌司奴单抗；钙依赖磷酸酶抑制剂，诸如环孢素、他克莫司；其他免疫抑制剂类，诸如硫唑嘌呤、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺。
另外的癌症治疗方案包括阿达木单抗、阿仑珠单抗、巴利昔单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、培化舍珠单抗、达克珠单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、吉妥珠单抗、替伊莫单抗、英利昔单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、帕木单抗、雷珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗等等，或其组合。
另外的癌症治疗方案包括：单克隆抗体，诸如阿仑珠单抗、贝伐珠单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、依决洛单抗、吉妥珠单抗、奥法木单抗、帕木单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗；免疫抑制剂类，依库珠单抗、依法珠单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗；TNFα抑制剂类，诸如阿达木单抗、阿非莫单抗、培化舍珠单抗、戈利木单抗、英利昔单抗；白介素抑制剂类，巴利昔单抗、卡那奴单抗、达克珠单抗、美泊珠单抗、托珠单抗、乌司奴单抗；放射性药物类，替伊莫单抗、托西莫单抗；其他单克隆抗体，诸如阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿仑珠单抗、抗CD30单克隆抗体Xmab2513、抗MET单克隆抗体MetMab、阿泊珠单抗、apomab、阿西莫单抗、巴利昔单抗、双特异性抗体2B1、兰妥莫单抗、brentuximab vedotin、卡罗单抗喷地肽、西妥木单抗、claudiximab、可那木单抗、达西珠单抗、地舒单抗、依库珠单抗、依帕珠单抗、依帕珠单抗、厄马索单抗、埃达珠单抗、芬妥木单抗、夫苏木单抗、加利昔单抗、ganitumab、吉妥珠单抗奥佐米星、glembatumumab、替伊莫单抗、伊珠单抗奥加米星、伊匹木单抗、来沙木单抗、林妥珠单抗、林妥珠单抗、鲁卡木单抗、马帕木单抗、马妥珠单抗、米拉珠单抗、单克隆抗体CC49、奈昔木单抗、尼妥珠单抗、奥法木单抗、奥戈伏单抗、培妥珠单抗、ramacurimab、雷珠单抗、西利珠单抗、sonepcizumab、他尼珠单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲美木单抗、西莫白介素单抗、维妥珠单抗、维西珠单抗、伏洛昔单抗、扎芦木单抗。
另外的癌症治疗方案包括影响肿瘤微环境如细胞信号网络(例如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号途径、来自B细胞受体和IgE受体的信号传导)的药剂。在一些实施方案中，第二药剂是PI3K信号传导抑制剂或syc激酶抑制剂。在一个实施方案中，该syk抑制剂是R788。在另一个实施方案中是PKCγ抑制剂，仅举例来说，如恩扎妥林。
影响肿瘤微环境的药剂的实例包括PI3K信号抑制剂、syc激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂如达沙替尼、埃罗替尼、依维莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、pazonanib、索拉非尼、舒尼替尼、坦罗莫司；其他血管生成抑制剂，诸如GT-111、JI-101、R1530；其他激酶抑制剂，如AC220、AC480、ACE-041、AMG 900、AP24534、Arry-614、AT7519、AT9283、AV-951、阿西替尼、AZD1152、AZD7762、AZD8055、AZD8931、巴氟替尼、BAY 73-4506、BGJ398、BGT226、BI 811283、BI6727、BIBF 1120、BIBW 2992、BMS-690154、BMS-777607、BMS-863233、BSK-461364、CAL-101、CEP-11981、CYC116、DCC-2036、dinaciclib、乳酸度维替尼、E7050、EMD 1214063、ENMD-2076、福他替尼二钠、GSK2256098、GSK690693、INCB18424、INNO-406、JNJ-26483327、JX-594、KX2-391、linifanib、LY2603618、MGCD265、MK-0457、MK1496、MLN8054、MLN8237、MP470、NMS-1116354、NMS-1286937、ON 01919.Na、OSI-027、OSI-930、Btk抑制剂、PF-00562271、PF-02341066、PF-03814735、PF-04217903、PF-04554878、PF-04691502、PF-3758309、PHA-739358、PLC3397、progenipoietin、R547、R763、雷莫芦单抗、瑞戈非尼、RO5185426、SAR103168、SCH727965、SGI-1176、SGX523、SNS-314、TAK-593、TAK-901、TKI258、TLN-232、TTP607、XL147、XL228、XL281RO5126766、XL418、XL765。
与Btk抑制剂化合物联合使用的抗癌剂的其他实例包括促分裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如美罗华(rituxan))。
可以与Btk抑制剂化合物联合使用的其他抗癌剂包括阿霉素、放线菌素D、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重组白介素II或rIL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸盐；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
可以与Btk抑制剂化合物联合使用的其他抗癌剂包括：20-表-1,25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；2,4二氯苯氧乙酸；氨磷汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非科林；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；9-[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基氨基)苯基氨基]-N,5-二甲基-4-吖啶甲酰胺(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴兰醇(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并绿素类；苯甲酰基星孢菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；贝塔克拉霉素(betaclamycin)B；白桦脂酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；二氮丙啶基精胺；双奈法德；二枸橼酸环己噻酯A(bistratene A)；比折来新；布福雷(breflate)；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸亚砜胺；卡泊三醇；钙感光蛋白C(calphostin C)；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨源的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；二氢卟酚(chlorlns)；磺胺氯喹喔啉；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；考利丝霉素(collismycin)A；考利丝霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；自念珠藻环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；环铂(cycloplatam)；赛可霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠；细胞裂解因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢的环羧酚酸肽(dehydrodidemnin)B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；3,4-二羟基苯并氧肟酸(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二草霉素；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡霉素(duocarmycin)SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；荧蒽固酮；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；得克萨菲啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；氨基磺酸1,7-庚烷二基酯(hepsulfam)；神经生长因子(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素如生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘多柔比星；4-甘薯醇；伊罗普拉；伊索拉定；异邦格唑(isobengazole)；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；三乙酸片螺素-N；兰瑞肽；雷那霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线形聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；得克萨菲啉镥；1-((R)-5-羟基己基)可可碱(lysofylline)；裂解肽；美坦新；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(maspin)；基质溶解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；迈托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多药抗药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1的治疗；芥抗癌剂；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+镇痛新；napavin；萘萜二醇；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；尼沙霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；双氯非那胺(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；奥克萨霉素(oxaunomycin)；帕劳胺；棕榈酰根瘤菌素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；六配位儿茶胺铁螯合剂副菌铁素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；盘托唑(pentrozole)；潘氟隆；培磷酰胺；紫苏子醇；吩嗪霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；胎盘素(placetin)A；胎盘素(placetin)B；纤溶酶原激活剂的抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；羟基茜草素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核酶；RII维A胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌植醇(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老源的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；斯拜可霉素(spicamycin)D；螺莫司汀；脾脏五肽；CD-螺环缩酮前体δ-内酯1；鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质溶解素抑制剂；sulfinosine；强效的血管活性肠肽拮抗剂；suradista；舒拉明；苦马豆碱；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；十氧化四氯；四氮胺(tetrazomine)；唐松草碱；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素；替拉扎明；二氯钛烯；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统，红细胞基因治疗；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；长春磷汀；维他辛(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。
可以与Btk抑制剂化合物联合使用的又一些其他的抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥类(例如氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯类(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
可以与Btk抑制剂化合物联合使用的烷化剂的实例包括但不限于氮芥类(例如氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、塞替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯类(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
通过由于稳定化微管来将细胞阻滞于G2-M期而起作用并且可以与Btk抑制剂化合物联合使用的抗癌剂实例包括但不限于下列市售药物和开发中的药物：厄布洛唑(Erbulozole，也称为R-55104)、多拉司他汀10(Dolastatin 10，也称为DLS-10和NSC-376128)、羟乙基磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate，也称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide，也称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，也称为E-7010)、阿托瑞亭(Altorhyrtin，如阿托瑞亭A和阿托瑞亭C)、海绵抑素(Spongistatin，诸如海绵抑素1、海绵抑素2、海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素8和海绵抑素9)、盐酸西马多丁(Cemadotin hydrochloride，也称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素类(诸如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也称为脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也称为KOS-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B的N-氧化物、埃博霉素A的N-氧化物、16-氮杂埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也称为脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素)、阿瑞他丁PE(Auristatin PE，也称为NSC-654663)、索利多丁(Soblidotin，也称为TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也称为LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，也称为LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，也称为WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy ofSciences)、BSF-223651(BASF，也称为ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻环肽52(Cryptophycin 52，也称为LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，也称为AVE-8063A和CS-39.HCI)、AC-7700(Ajinomoto，也称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI和RPR-258062A)、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、矢车菊黄素(Centaureidin，也称为NSC-106969)、T-138067(Tularik，也称为T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，也称为DDE-261和WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas StateUniversity)、奥可西丁A1(Oncocidin A1，也称为BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、Fijianolide B、Laulimalide、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，也称为SPIKET-P)、3-IAABU(细胞骨架/Mt.Sinai School of Medicine，也称为MF-569)、宁咳平(Narcosine)(也称为NSC-5366)、那可丁(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(细胞骨架/Mt.Sinai School of Medicine，也称为MF-191)、TMPN(Arizona State University)、双钒乙酰丙酮化物、T-138026(Tularik)、Monsatrol、lnanocine(也称为NSC-698666)、3-lAABE(细胞骨架/Mt.SinaiSchool of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，也称为T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾榴素(Eleutherobin，诸如去甲基艾榴素、去乙酰基艾榴素、异艾榴素A和Z-艾榴素)、Caribaeoside、Caribaeolin、软海绵素B(HalichondrinB)、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、含氯环肽A(Diazonamide A)、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、根薯酮内酯A(Taccalonolide A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、Diozostatin、(-)-Phenylahistin(也称为NSCL-96F037)、D-68838(AstaMedica)、D-68836(Asta Medica)、肌基质蛋白B(Myoseverin B)、D-43411(Zentaris，也称为D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(也称为SPA-110，三氟醋酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、Resverastatin磷酸钠、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)和SSR-250411(Sanofi)。
当个体患有自身免疫疾病、炎性疾病或变态反应疾病或处于患这些疾病的风险时，化合物1可与一种或多种以下治疗剂以任意组合一起使用：免疫抑制剂(例如他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、麦考酚酯或FTY720)、糖皮质激素(例如泼尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮、醛固酮)、非甾体抗炎药物(例如水杨酸盐、芳基链烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康类、昔布类或磺苯胺类)、Cox-2-特异性抑制剂(例如伐地昔布、塞来昔布或罗非昔布)、来氟米特、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金、aurofin、柳氮磺吡啶、羟基氯喹、米诺环素、TNF-α结合蛋白(例如英利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、变态反应疫苗、抗组胺药、抗白三烯药、β-激动剂、茶碱或抗胆碱能药。
药剂盒/制品
为了在此处描述的使用治疗方法中使用，在此还描述了药剂盒和制品。这样的药剂盒包括载具、包装或容器，该容器被区室化为接纳一个或多个容器如小瓶、管等等，每个容器包含在此处描述的方法中使用的一个单独元件。合适的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由多种材料如玻璃或塑料形成。
在此提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括，例如，美国专利号5,323,907。药物包装材料的例子包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、袋、容器、瓶子，和任何适于选定制剂和预期给药和治疗模式的包装材料。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物呈现在包装或分配器装置中，该装置可包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。本文所述的化合物或组合物单独地包装或与其他化合物或其他成分或添加剂一起包装。在一些实施方案中，该包装包含一个或多个容器，该容器填充有药物组合物的一种或多种成分。在一些实施方案中，该包装包含金属或塑料箔，如泡罩包装。在一些实施方案中，该包装或分配器装置附有施用说明书，例如用于施用化合物或组合物以治疗肿瘤疾病的说明书。在一些实施方案中，该包装或分配器还附有监管药物生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的、与容器相关联的通知，该通知反映了该机构对用于人类或兽医给药的药物形式的批准。在一些实施方案中，例如，这样的通知是由美国食品药品管理局对处方药批准的标签或批准的产品插页。在一些实施方案中，制备在相容的药物载体中配制的、包含本文所述的化合物的组合物，将其置于合适的容器中，并标示出用于所示病状的治疗。
例如，该容器包含化合物1，任选地在组合物中或与本文公开的另一种药剂组合。此类药剂盒任选地包含关于其在此处所述方法中的用途的识别性描述或标签或说明书。
药剂盒一般包括列出了内容物和/或使用说明的标签，以及带有使用说明的包装插页。一般也将包括一套说明书。
在一个实施方案中，标签位于容器上或与容器相关联。在一个实施方案中，当构成标签的字母、数字或其他字符附着、模塑或铭刻于容器自身时，标签位于容器上；当它存在于也支撑容器的托座或载具内时，例如作为包装插页时，标签与容器相关联。在一个实施方案中，标签用来指示内容物将用于特定的治疗性应用。标签还指示内容物的使用说明，例如在本文描述的方法中。
在某些实施方案中，该药物组合物呈现在包装或分配器装置中，该装置含有一种或多种含有本文提供的化合物的单位剂型。例如，该包装包含金属或塑料箔，如泡罩包装。在一个实施方案中，该包装或分配器装置附有施用说明书。在一个实施方案中，该包装或分配器还附有监管药物生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的、与容器相关联的通知，该通知反映了该机构对用于人类或兽医给药的药物形式的批准。例如，这样的通知是由美国食品药品管理局对处方药批准的标签或批准的产品插页。在一个实施方案中，也制备在相容的药物载体中配制的、含有本文提供的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并且标示出用于所示病状的治疗。
实施例
用于实施本文公开的方法的下列成分、制剂、过程和程序对应于上文所述的成分、制剂、过程和程序。
实施例1：1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物1)的晶形的制备
晶形A-路径1：
称量无定形化合物1(约15mg)至小瓶中。并将十倍体积(150μl)的溶剂[甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、甲醇、硝基甲烷、10％水性丙酮或10％水性异丙醇]加入至小瓶中。密封该小瓶并置于50℃的振荡器中1小时。如果得到浆液，则加入另外三十倍体积(共600μl)的溶剂，然后将该浆液返回至50℃再一小时。此时如果样品仍然是浆液，则不再加入溶剂。溶液/浆液在50℃下搅拌1小时，然后以0.1℃/min冷却至0℃，继而在0℃下保持过夜。如果得到浆液，则在真空下过滤固体以提供化合物1晶形A；将溶液返回至环境温度以通过针孔缓慢蒸发，从而得到化合物1晶形A。
晶形A-路径2：
将无定形化合物1(20mg)加入至小瓶，然后加入溶剂[庚烷(10倍体积)、二氧杂环己烷(1倍体积)、甲苯(10倍体积)、MTBE(10倍体积)、DIPE(10倍体积)、苯甲醚(1倍体积)、乙酸乙酯(10倍体积)、乙酸异丙酯(10倍体积)、四氢呋喃(1倍体积)、DCM(1倍体积)、MIBK(10倍体积)、MEK(10倍体积)、丙酮(10倍体积)、甲醇(10倍体积)、乙醇(10倍体积)、乙腈(10倍体积)、硝基甲烷(1倍体积)、水(10倍体积)或10％水性异丙醇(1倍体积)]。将密封的小瓶置于熟化室(在50℃和环境温度之间循环，各4小时)中5天，之后将固体在真空下过滤，以提供化合物1晶形A。
在一些实施方案中，无定形化合物1如下制备：在10ml二氯甲烷(DCM)中溶解化合物1晶形A(约500mg)。通过旋转蒸发除去溶剂，这足够快地发生以防止结晶，从而得到无定形化合物1。
晶形A-路径3：
在干净的圆底烧瓶中，12.0克化合物1通过在磁力搅拌下加热至45℃而溶解在120ml甲醇中。经45min将72ml水加入至溶解的化合物1的温溶液中，保持内部温度为45℃。该溶液缓慢变为浆液，并且在升高的温度下搅拌3小时。吸出浆液样品，过滤并干燥。使浆液冷却至室温并搅拌至少16小时。吸出另外一份浆液样品，过滤并干燥。将该固体过滤，用50ml的甲醇：水的3:2混合物洗涤，并在过滤器上干燥40小时。产生9.6克晶形A(熔点：第一份样品～152℃，第二份样品～154℃，主要批次～154℃)。
也使用水性丙酮、乙醇和正丙醇以类似的方式得到晶形A。
晶形B-路径1：
称量化合物1晶形A(约100mg)至容器中并溶解在甲醇(2ml)中。加热该溶液至50℃以确保全部溶解，然后冷却至5℃。向5℃的该溶液中加水(一次200μl直到样品变浑浊，总共1000μl)。一旦显现浑浊，立即加入化合物1晶形C的种晶。将该浆液在5℃下搅拌一天。用移液管移出分量试样用于XRPD分析，样品主体保持在相同条件下。XRPD分析突出显示了该材料的低结晶度，因此该样品在5℃下保持另外3天。这一时间后，对样品的分量试样的再次分析显示材料已经转化成化合物1晶形B。通过真空过滤分离该样品以提供化合物1晶形B。
晶形B-路径2：
称量化合物1晶形A(约500mg)至容器中并溶解于50℃的甲醇(4ml)中。将该溶液冷却至25℃，仍为溶液。加入水(一次加入500μl的水，总共2ml)直到该溶液变浑浊。将浆液搅拌10分钟。用移液管移出分量试样以通过XRPD评估该材料，同时该样品在25℃下搅拌1小时；然而材料具有极低的结晶度。在25℃搅拌1小时后，将样品置于5℃下3天。这一时间后，用移液管移出另一分量试样用于XRPD分析。真空过滤浆液的剩余物并在25℃下真空干燥过夜以提供化合物1晶形B。
晶形C：
在干净的圆底烧瓶中，将2.0克化合物1悬浮于25ml甲醇中并加热至50℃。将溶解的化合物1的温溶液滤入干净的圆底烧瓶中。在磁力搅拌下使精炼的溶液冷却至室温。溶液缓慢变成浆液并搅拌超过14小时。过滤固体，用5ml甲醇洗涤，并在过滤器上干燥20小时，然后在50℃真空炉中8小时。产生1.4克晶形C(熔点＝～132℃)。
晶形D：
使用化合物1的晶形A、晶形B或晶形C中的两种制备干混合物(约5mg的各个组分)。过滤由无定形化合物1在MIBK中制备的浆液以得到饱和溶液。将10倍体积(100μl)的饱和溶液加入至干混合物中以制备新的浆液。将浆液在5℃下储存三天，然后真空过滤，以提供化合物1晶形D。
晶形E：
将无定形化合物1(20mg)加入至小瓶中，然后加入化合物1晶形C的种晶(约5mg)。向小瓶中加入10倍体积的甲苯(200μl)以制备浆液。密封小瓶并熟化(在50℃和环境温度之间循环，各4小时)一天。用移液管移出分量试样用于通过XRPD、TGA和DSC进行分析；数据与化合物1晶形E一致。然而，在环境温度下放置过夜并在40℃下真空干燥一天后发现这种化合物已经转化成化合物1晶形A。
晶形F：
在干净的20ml闪烁瓶中，将200mg化合物1和50mg活性炭悬浮于4ml甲醇中并加热至50℃。所得混合物在50℃下搅拌2.5小时。溶解的化合物1的温溶液通过注射器式过滤器过滤至新的、干净的20ml小瓶中，除去活性炭。使精炼的溶液冷却至室温。在不进行搅拌下，当观察到一些晶体已经形成时，老化该溶液超过一周。另外6周后，小瓶的底部覆盖有大的晶体。在过饱和甲醇溶液下保存该晶体以用于分析。
实施例2：X射线粉末衍射(XRPD)
X射线粉末衍射图在Bruker AXS C2 GADDS或Bruker AXS D8衍射仪上采集。
Bruker AXS C2 GADDS
X射线粉末衍射图在Bruker AXS C2 GADDS衍射仪上采集，其使用Cu Ka辐射(40kV，40mA)、自动化的XYZ阶段、用于样品自动定位的激光视频显微镜和HiStar 2-维区域检测器。X射线光学器件由耦合有0.3mm的针孔型准直仪的一个多层反射镜构成。使用经过认证的标准NIST1976刚玉(平板)进行每周性能检查。光束发散度(即X射线束在样品上的有效尺寸)为大约4mm。采用θ-θ连续扫描模式，样品-检测器距离为20cm，其给出了3.2°-29.7°的有效2-θ范围。通常，样品将暴露在X射线束下120秒。用于数据采集的软件为用于WNT4.1.16的GADDS，并使用Diffrac PlusEVA v11.0.0.2或v13.0.0.2对数据进行分析和呈现。
环境条件
在环境条件下运行的样品使用接受的未研磨的粉末制备成平板试样。大约1-2mg的样品在载玻片上轻轻按压以得到平表面。
非环境条件
用导热化合物将在非环境条件下运行的样品固定在硅片上。然后以10℃/min(除非另有说明)将该样品加热到合适的温度，随后等温保持1分钟，之后开始数据采集。
Bruker AXS D8 Advance
X射线粉末衍射图在Bruker D8衍射仪上采集，其使用Cu Ka辐射(40kV，40mA)，θ-2θ测角仪，和V4的发散度和接收狭缝、Ge单色器和Lynxeye检测器。该仪器使用经过认证的刚玉标准(NIST1976)进行性能检查。用于数据采集的软件为Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0，并使用Diffrac Plus EVA v11.0.0.2或v13.0.0.2对数据进行分析和呈现。样品作为使用接受的粉末的平板试样在环境条件下运行。将样品轻轻装填到在抛光的零背景(510)硅片上切成的空腔中。在分析期间，样品在其自身平面中旋转。数据采集的细节是：
·角度范围：2-42°2-θ
·步长：0.05°2-θ
·采集时间：0.5s/步
晶形A的XRPD
图1示出了晶形A的X射线粉末衍射。特征峰包括5.7±0.1°2-θ、13.6±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、18.9±0.1°2-θ、21.3±0.1°2-θ和21.6±0.1°2-θ。
在40℃/75％RH下储存一周后或在25℃/97％RH下储存一周后，结晶性未受影响。
晶形B的XRPD
图5示出了晶形B的X射线粉末衍射。特征峰包括5.2±0.1°2-θ、10.2±0.1°2-θ、16.5±0.1°2-θ、18.5±0.1°2-θ和20.8±0.1°2-θ。
在40℃/75％RH下储存一周后或在25℃/97％RH下储存一周后，结晶性未受影响。
晶形C的XRPD
图9示出了晶形C的X射线粉末衍射。特征峰包括7.0±0.1°2-θ、14.0±0.1°2-θ、15.7±0.1°2-θ、18.2±0.1°2-θ、19.1±0.1°2-θ、19.5±0.1°2-θ、20.3±0.1°2-θ、22.1±0.1°2-θ和22.9±0.1°2-θ。
在40℃/75％RH下储存一周后或在25℃/97％RH下储存一周后，结晶性未受影响。
晶形D的XRPD
图12示出了晶形D的X射线粉末衍射。特征峰包括7.2±0.1°2-θ、8.0±0.1°2-θ、9.2±0.1°2-θ、14.5±0.1°2-θ、18.5±0.1°2-θ、19.5±0.1°2-θ、20.7±0.1°2-θ、21.0±0.1°2-θ、21.9±0.1°2-θ和22.4±0.1°2-θ。
晶形E的XRPD
图14示出了晶形E的X射线粉末衍射。特征峰包括7.8±0.1°2-θ、8.8±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、18.1±0.1°2-θ、19.3±0.1°2-θ、19.5±0.1°2-θ、20.5±0.1°2-θ、21.6±0.1°2-θ和25.2±0.1°2-θ。
晶形F的XRPD
产生了晶形F的模拟XRPD图。使用Mercury CSD v3.1(C.F.Macrae等人,J.Appl.Cryst.(2006),39-3,453-457)，由从实施例3得到的单晶数据(cif文件)产生XRPD模拟图(XRPD图设置：CuKα1.54056；起始/终止2/432-θ°；PWHW(2-θ°)0.1)。然后将数据保存为原始文件。为了产生2θ°/强度(％)峰表，使用Diffrac Plus EVA v.15,0,0,0处理该原始文件。
图16示出了晶形F的X射线粉末衍射模拟图。特征峰包括6.2±0.1°2-θ、10.1±0.1°2-θ、17.6±0.1°2-θ、18.6±0.1°2-θ、20.0±0.1°2-θ、20.4±0.1°2-θ、20.7±0.1°2-θ、22.4±0.1°2-θ、23.0±0.1°2-θ、23.2±0.1°2-θ、24.4±0.1°2-θ、25.1±0.1°2-θ、27.6±0.1°2-θ、29.3±0.1°2-θ和29.7±0.1°2-θ。
实施例3：单晶X射线衍射
单晶X射线衍射数据如下进行采集和处理：
最终R指标
9185个数据；I>2σ(I)            R1＝0.0414,wR2＝0.1144
所有数据                        R1＝0.0417,wR2＝0.1149
加权方式                        计算w＝1/[σ2(Fo 2)+(0.0810P)2+0.2800P]
                                其中P＝(Fo 2+2Fc 2)/3
绝对结构参数                    -0.01(13)
消光系数                        0.0013(3)
峰和洞的最大差异                0.320和
晶形F的特征在于在约100(2)K的温度下约等于下列值的晶胞参数：
实施例4：傅里叶变换-红外(FTIR)
在配备有通用衰减全反射(ATR)采样附件的Perkin-ElmerSpectrum One上采集数据。使用Spectrum v5.0.1软件对数据进行采集和分析。
图2示出了晶形A的红外光谱。在晶形A的红外光谱中观察到的特征峰包括在1584cm-1、1240cm-1、1147cm-1、1134cm-1、1099cm-1、1067cm-1、985cm-1和953cm-1处的峰。
图6示出了晶形B的红外光谱。在晶形B的红外光谱中观察到的特征峰包括在1586cm-1、1573cm-1、1562cm-1、1229cm-1、1166cm-1、1141cm-1、1103cm-1、1056cm-1、1033cm-1和982cm-1处的峰。
实施例5：差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)
DSC数据在配备有50位自动进样器的TA Instruments Q2000上采集。使用蓝宝石对热容量进行校准，并且使用认证的铟对能量和温度进行校准。通常0.5-3mg的各个样品在针孔条铝盘中以10℃/min从25℃加热至300℃。除非另有说明，在样品上保持50ml/min的干氮气吹扫。使用2℃/min的基础加热速率和每60秒(周期)±0.318℃(振幅)的温度调节参数进行调节温度DSC。仪器控制软件为Advantage for Q Seriesv2.8.0.392和Thermal Advantage v4.8.3，并使用Universal Analysis v4.4A对数据进行分析。
TGA数据在配备有16位自动进样器的TA Instruments Q500TGA上采集。该仪器利用认证的镍铝合金和镍进行温度校准。通常将3-10mg的各个样品加载到预配衡的铝DSC盘上，并以10℃/min从环境温度加热至350℃。除非另有说明，在样品上保持60ml/min的氮气吹扫。仪器控制软件为Advantage for Q Series v2.8.0.392和Thermal Advantagev4.8.3，并使用Universal Analysis v4.4A对数据进行分析。
晶形A
图3和图4分别示出了晶形A的DSC和TGA热谱图。
未观察到重量损失。材料是无水的。
在DSC(加热速率：10℃/min或20℃/min)中观察到了吸热，在约154℃处开始并在约157℃处出峰。在159℃处观察到放热峰。
晶形B
图7和图8分别示出了晶形B的DSC和TGA热谱图。
未观察到重量损失。材料是无水的。
在DSC(加热速率：10℃/min或20℃/min)中观察到了吸热，在约99-106℃处开始并在约115-118℃处出峰。
晶形C
图10和图11分别示出了晶形C的DSC和TGA热谱图。
未观察到重量损失。材料是无水的。
在DSC(加热速率：10℃/min或20℃/min)中观察到了吸热，在约134-135℃处开始并在约137-139℃处出峰。
晶形D
图13示出了晶形D的TGA热谱图。
作为1步或作为2步，通过TGA观察到了16.6-17.8％的总重量损失，等同于约1摩尔的MIBK。
晶形E
图15示出了晶形E的DSC和TGA热谱图。
在TGA中观察到了16.5％w/w的重量损失，与DSC中在85℃(开始)和151℃(开始)处记录到的2次吸热事件相关，该吸热事件可能对应于去溶剂化现象。
实施例6：重量蒸气吸附(GVS)
使用由DVS Intrinsic控制软件v1.0.0.30控制的SMS DVS Intrinsic水分吸附分析仪获得吸附等温(sorption isotherm)。通过仪器控制将样品温度保持在25℃。通过混合干和湿氮气流在200ml/min的总流速下控制湿度。由位于样品附近的经校准的Rotronic探头(1.0-100％RH的动态范围)测量相对湿度。作为％RH的函数的样品的重量变化(质量松弛)不断由微量天平(精确度±0.005mg)进行监测。在环境条件下，通常将5-20mg样品置于经配衡的不锈钢网篮中。样品在40％RH和25℃(典型的室内条件)下加载和卸载。水分吸附等温如下所述(2次扫描给予1个完整周期)进行。标准等温在25℃下，以10％RH间隔在0-90％RH范围内进行。使用DVS Analysis Suite v6.0.0.7在Microsoft Excel中进行数据分析。等温完成后将样品回收并通过XRPD进行再分析。
表1.SMS DVS Intrinsic实验的方法参数
参数 值
吸附–扫描1 40-90
解吸/吸附–扫描2 90-0,0-40
间隔(％RH) 10
扫描次数 2
流速(ml/min) 200
温度(℃) 25
稳定性(℃/min) 0.2
吸附时间(小时) 6小时暂停
晶形A
在0-90％RH间，质量变化为<0.3％w/w。材料是非吸湿性的。GVS分析后，在XRPD中未观察到显著变化。
晶形B
在0-90％RH间，质量变化为2.3％w/w。未观察到滞后现象。GVS分析后，在XRPD中未观察到显著变化。
实施例7：热力学水溶解度
通过在水中悬浮足够的化合物以得到最高终浓度≥10mg/ml的母体游离形式的化合物来确定水溶解度。将悬浮液在25℃下平衡24小时，然后测量pH值。然后将悬浮液通过玻璃纤维C过滤器进行过滤。然后将滤液稀释适当的倍数，例如101。参考在DMSO中的约0.25mg/ml的标准溶液，通过HPLC进行定量。注入不同体积的标准、稀释的和未稀释的样品溶液。使用峰面积来计算溶解度，该峰面积是通过对在与标准注射中的主峰相同的停留时间处发现的峰进行积分而确定的。
表2.溶解度测量的HPLC方法参数
在配备有二极管阵列检测器的Agilent HP1100系列系统中，使用ChemStation软件vB.02.01-SR1进行分析。
在不同pH下，晶形A在水溶液中的溶解度列于表3中。
表3.不同pH下晶形A在水溶液中的溶解度
pH 所见浓度(mg/mL)
1.2 1.3
1.64 1.07
1.95 0.82
3 0.10
4 0.022
5 0.017
6 0.015
8 0.013
9 0.020
10 0.010
在7.42的pH下，晶形B的热力学水溶解度确定为0.0096mg/ml。
实施例8：化学纯度测定
在配备有二极管阵列检测器的Agilent HP1100/1200系统中，使用以下详述的方法，采用Chemstation软件进行HPLC分析：
表4.方法参数
在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形A具有大于95％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形A具有大于96％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形A具有大于97％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形A具有大于98％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形A具有大于99％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形A具有大于99.8％的纯度。
在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形B具有大于95％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形B具有大于96％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形B具有大于97％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形B具有大于98％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形B具有大于99％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形B具有大于97.8％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形B具有大于99.8％的纯度。
在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形C具有大于95％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形C具有大于96％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形C具有大于97％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形C具有大于98％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形C具有大于99％的纯度。在一些实施方案中，经HPLC分析，晶形C具有大于99.4％的纯度。
实施例9：手性纯度测定
使用Lux Cellulose-1手性柱，通过正相HPLC确定化合物1的手性纯度。移动相由20％异丙醇和80％己烷组成。在260nm处检测到1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的对映异构体。在一个实施方案中，化合物1溶解于己烷:IPA＝(7:3)的混合物中以获得约0.2mg/mL的浓度，并且分析样品的手性纯度。R对映异构体的含量通过对映异构体峰的峰面积归一化来确定，并表示为重量/重量百分比。在一些实施方案中，化合物1的样品包含小于5.0％、小于4.0％、小于3.0％、小于2.0％或小于1.0％的(S)-异构体。在一些实施方案中，化合物1的样品包含小于1.0％的(S)-异构体。
固体口服剂型
在一些实施方案中，将结晶的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮配制成固体口服剂型。在一些实施方案中，1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的结晶性在固体口服剂型中得到保持。在一些实施方案中，将结晶的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮配制成片剂。在一些实施方案中，将结晶的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮配制成丸剂。在一些实施方案中，将结晶的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮配制成胶囊。在一些实施方案中，将结晶的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮置于不含赋形剂或含有赋形剂的胶囊中。在任何这些实施方案中，结晶的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是晶形A。在任何这些实施方案中，结晶的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是晶形B。在任何这些实施方案中，结晶的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是晶形C。在任何这些实施方案中，结晶的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是晶形D。在任何这些实施方案中，结晶的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是晶形E。在任何这些实施方案中，结晶的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是晶形F。在任何这些实施方案中，结晶的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是选自晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E和晶形F的两个或更多个晶形的混合物。
实施例10：胶囊制剂
在一个实施方案中，用下列成分制备用于向人类施用的化合物1的胶囊制剂：
表5.胶囊制剂
在一些实施方案中，制备过程包括下列步骤：称量所示量的组分，混合在一起，并加至适当大小的胶囊中，并闭合胶囊。在一些实施方案中，胶囊在室温下储存延长的一段时间直到使用。
实施例11：立即释放片剂
在一些实施方案中，用表10所示的成分制备片剂。
表6–片剂的组分
制备过程通常是颗粒化(干法、湿法或熔融)或直接压制。
实施例12：化合物1在慢性淋巴细胞性白血病中的安全性和耐受性研究
目的：本研究的目的是确立化合物1(420mg/天)在B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤/弥散性高分化淋巴细胞性淋巴瘤患者口服时的安全性和最优剂量。
主要结果指标：化合物1的安全性和耐受性(不良事件的频率、严重性和关联性)。
次要结果指标：药代动力学/药效学评价。如最新的CLL和SLL(B细胞淋巴瘤)指南中所定义的肿瘤反应-整体反应率，以及反应持续时间。
适格性：18岁及更大；男性女性皆可。
入选标准：1.仅针对初治组：男性和女性，≥65岁，确诊为CLL/SLL，需要按照NCI或国际工作组指南11-14进行治疗。2.仅针对复发性/难治性组：男性和女性，≥18岁，确诊为对治疗无反应的复发性/难治性CLL/SLL(即，≥2次在先CLL/SLL治疗失败，并且对于患有CLL的受试者，至少1个方案中必须曾有嘌呤类似物[例如，氟达拉滨])。3.体重≥40kg。4.ECOG体力状态≤2。5.如果是性活跃的并且能够生育，需同意在研究期间以及最后一剂研究药物施用后的30天采取避孕措施。6.愿意并能够参与本研究方案中所要求的所有评估和程序，包括无困难地吞咽胶囊。7.能够理解本研究的目的和风险，并且提供签署姓名和日期的知情同意书和授权使用受保护的健康信息的授权书(根据国家和地方的个人隐私法规)。
排除标准：1.具有在研究者看来可能会危及受试者的安全、干扰口服化合物1的吸收或代谢或使研究结果处于不应有的风险中的危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍。2.在施用第一剂研究药物前的4周内接受过任何免疫疗法、化学疗法、放射疗法或实验性疗法(用于疾病相关症状的皮质类固醇是允许的，但需要在研究药物施用前进行1周的洗脱)。3.淋巴瘤累及中枢神经系统(CNS)。4.在施用第一剂研究药物之前的4周内进行过大手术。5.肌酸酐>1.5×规定的正常值上限(ULN)；总胆红素>1.5×ULN(除非由于吉耳伯病)；和天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)>2.5×ULN，除非与疾病相关。6.已知会导致QT延长或尖端扭转型室速的药物的伴随使用。7.显著的筛查心电图(ECG)异常，包括左束支传导阻滞、II型2度AV传导阻滞、3度阻滞、心动过缓和QTc>470msec。8.哺乳或妊娠。
实施例13：化合物1在患有复发性/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的受试 者中的安全性和功效
本试验的主要目的是评估化合物1在复发性/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者中的功效。次要目的是评估化合物1(560mg/天，胶囊形式)的固定每日给药方案在此人群中的安全性。
主要结果指标：测量对化合物1有反应的参与者人数。
次要结果指标：测量发生不良事件的参与者人数作为安全性和耐受性的量度。测定药代动力学以帮助确定人体如何对所研究药物发生反应。患者报告结果(来测量报告决定与健康相关的生活质量的结果的参与者人数)。
适格性：18岁及更大；男性女性皆可。
入选标准：男性和女性≥18岁。ECOG体力状态≤2。病理上确诊为MCL，有记录表明细胞周期蛋白D1或t(11；14)过表达，可测量病变在横截面成像上的最长直径≥2cm并且在2个正交维度上是可测量的。有记录表明未能达到对最新治疗方案的至少部分反应(PR)，或有记录表明在接受最新治疗方案后疾病进展。经历过至少1个但不超过5个针对MCL的在先治疗方案(注意：已经接受了≥2个周期的硼替佐米在先治疗(无论是作为单一药剂还是作为联合治疗方案的一部分)的受试者将被认为已暴露于硼替佐米)。愿意并能够参与本研究方案中所要求的所有评估和程序，包括无困难地吞咽胶囊。能够理解本研究的目的和风险，并且提供签署姓名和日期的知情同意书和授权使用受保护的健康信息的授权书(根据国家和地方的个人隐私法规)。
主要排除标准：在施用第一剂研究药物之前的3周内进行过在先化学疗法、之前6周内施用过亚硝基脲、之前4周内施用过治疗性抗癌抗体、之前10周内施用过放射性或毒素-免疫偶联物、之前3周内施用过放射疗法，或之前2周内进行过大手术。患有在研究者看来可能会危及受试者的安全、干扰化合物1胶囊的吸收或代谢，或者使研究结果处于不应有的风险中的危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍。患有临床上显著的心血管疾病，如不受控制的或有症状的心律失常，充血性心力衰竭，或筛查6个月内的心肌梗死，或如纽约心脏协会功能分类(New York Heart Association Functional Classification)所定义的任何3级或4级心脏病。患有吸收不良综合征、显著影响胃肠功能的疾病，或胃或小肠的切除或溃疡性结肠炎、有症状的炎性肠病，或部分或完全肠梗阻。有以下任何实验室检查异常：1.中性粒细胞绝对计数(ANC)<750个细胞/mm3(0.75×109/L)，除非有记录表明骨髓累及。2.血小板计数<50,000个细胞/mm3(50×109/L)，不依赖于输血支持，除非有记录表明骨髓累及。3.血清天冬氨酸转氨酶(AST/SGOT)或丙氨酸转氨酶(ALT/SGPT)≥3.0×正常值上限(ULN)。4.肌酸酐>2.0×ULN。
实施例14：化合物1和利妥昔单抗的组合在高危型慢性淋巴细胞性白血 病和小淋巴细胞性淋巴瘤患者中的2期研究
目标：本临床研究的目的是了解化合物1与利妥昔单抗的组合是否可以帮助控制慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。还将研究该组合的安全性。
在第1天、第8天、第15天和第22天静脉内(IV)给予利妥昔单抗(375mg/m2)，然后仅在第2-6周期的第一天每4周继续给药一次。在第1周期的第2天开始每日口服420mg(3x 140-mg胶囊)剂量的化合物1，并每日持续。
主要结果指标：无进展生存期(PFS)[时限：3个月]–无进展生存期被定义为从治疗至疾病进展或死亡(以先发生的为准)的时间间期。完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或病情稳定(SD)的患者都计为无进展。使用Kaplan-Meier法估计的生存期或到进展的时间的函数。
次要结果指标：毒性[时限：3个月]–按类型、频率和严重程度报道的毒性。针对选定的不良事件和实验室测量指标制成表格的每名患者的最差毒性等级。通过按β(1,1)假设毒性的先验概率，基于贝叶斯模型(β-二项式)监测的毒性(3级或4级)。
适格性：18岁及更大；男性女性皆可。
入选指标：1.患者必须具有高危型CLL/SLL的诊断且先前至多用3线在先疗法进行治疗。高危型CLL和高危型SLL通过存在17p缺失或11q缺失或TP53突变来定义。无论是否存在细胞遗传学异常，在先前的一线化学免疫治疗如FCR方案之后具有不到3年的短缓解持续时间的任何CLL和SLL患者也满足高危型CLL/SLL的标准。2.具有17p缺失或TP53突变的CLL和SLL患者将不要求已接受任何先前疗法，鉴于CLL/SLL患者对标准一线化学免疫疗法的较差结果，如果他们未经治疗或者如果他们已经接受最多3线在先疗法，则这些患者是合格的。3.患者必须具有符合2008IWCLL标准的治疗适应症。4.患者在签署知情同意书时年龄>18岁。理解并自愿签署知情同意书。能够遵守学习程序和随访检查。5.ECOG/WHO体力状态为0-1。6.具有生育能力的患者必须愿意在研究期间以及最后一剂研究药物后的30天采取高度有效的节育措施(例如，避孕套、埋植剂、注射剂、复方口服避孕药、某些宫内避孕器[IUD]、禁欲或配偶绝育)。具有生育能力的女性包括已经历月经初潮并且没有进行成功的绝育手术(子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术)或未绝经的任何女性。绝经后期的定义如下：在没有其他原因下闭经>/＝连续12个月，且记录的血清卵泡刺激素(FSH)水平>35mIU/mL；具有生育能力的男性是未进行过手术绝育的任何男性。7.由以下所有指标所指示的充足的肾和肝功能：总胆红素</＝1.5×规定的正常值上限(ULN)，除了由于吉耳伯病而引起胆红素升高的患者之外，该患者将被允许参加；ALT</＝2.5×ULN；如采用Cockroft-Gault公式计算的，估计的肌酐清除率(CrCl)>30mL/min，除非与疾病相关。8.除目前治疗的皮肤的基底细胞、鳞状细胞癌或宫颈或乳腺的原位癌外，3年内无前期恶性肿瘤。9.具有生育能力的女性需要进行尿妊娠试验(第1天的7天内)。
排除指标：1.孕妇或哺乳期女性。2.在加入本试验前21天内或与本试验同时进行了治疗，包括化疗、化学-免疫疗法、单克隆抗体疗法、放射疗法、高剂量皮质类固醇疗法(每日大于60mg强的松或等价物)或免疫疗法。3.在第一剂研究药物之前30日内接受试验药物或先前已经服用化合物1。如果在这个时间点之前接受过任何试验药物，则在第一剂研究药物之前，与药物有关的毒性必须已经恢复到1级或更低。4.不受控制的全身性真菌、细菌、病毒或其他感染(定义为尽管进行适当的抗生素或其他治疗，仍表现出持续的与感染相关的体征/症状而无改善)。5.患有不受控制的自身免疫性溶血性贫血(AIHA)或自身免疫性血小板减少症(ITP)的患者。6.患有重度造血功能不全的患者，在本方案的筛查时根据小于500/μL的绝对中性粒细胞计数和/或小于30,000/μL的血小板计数而定义。7.任何其他严重的并发症，或具有严重的器官功能障碍或以下疾病的病史：该疾病累及心脏、肾脏、肝脏或其他器官系统，可将患者置于接受化合物1和利妥昔单抗治疗的不适当的风险下。8.显著的心血管疾病，如不受控制的或有症状的心律失常，充血性心力衰竭，或在筛查6个月内的心肌梗死，或如纽约心脏协会功能分类所定义的任何3级或4级心脏病。9.显著的筛查ECG异常，包括左束支传导阻滞、2度II型AV阻滞、3度阻滞、心动过缓和QTc>470ms。10.如果受试者欲参加本研究则会将他/她置于不可接受的风险下的任何严重医疗状况、实验室异常或精神疾病。11.6个月内的中风或脑出血病史。12.出血倾向或凝血病的迹象。13.在第1天前的28天内进行过大手术、切开活检或有显著的跌打损伤，预计在研究过程中需要进行大手术。14.在第1天前的7天内进行过小手术、细针抽吸或中心活检。骨髓穿刺和/或活检是允许的。15.严重的、未愈合的创伤、溃疡或骨折。16.用华法林治疗。最近接受华法林的患者在开始本研究之前必须停用华法林至少7天。17.在本研究的治疗期间禁止任何化学疗法(例如，苯达莫司汀、环磷酰胺、喷司他丁或氟达拉滨)、免疫疗法(例如，阿仑珠单抗或奥法木单抗)、骨髓移植、实验疗法或放射疗法。18.在开始研究药物的7天内或在研究药物治疗期间禁止使用已知会延长QTc间期或可能与尖端扭转型室速有关的药物(参见附录F)。
在此描述的实施例和实施方案是说明性的，并且对本领域技术人员建议的各种修改或改变将包括在此公开内容内。本领域技术人员将会理解，上述实施例中列出的具体成分可以被替换为功能上等价的其他成分，例如，稀释剂、粘合剂、润滑剂、填充剂等等。

Claims (38)

1.一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)约40mg至约200mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(b)约40wt％至约50wt％的稀释剂；
(c)约3wt％至约10wt％的崩解剂；
(d)约2wt％至约7wt％的表面活性剂；以及
(e)约0.2wt％至约1.0wt％的润滑剂。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述稀释剂选自乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素和滑石。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其中所述稀释剂是微晶纤维素。
4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述崩解剂选自天然淀粉、预胶化淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联的羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素、交联的交联羧甲纤维素、交联的淀粉如羟基乙酸淀粉钠、交联的聚合物如交聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土或树胶。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述崩解剂是交联羧甲纤维素钠。
6.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
8.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌和蜡。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
10.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含：
(a)140mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(b)45.9wt％的微晶纤维素；
(c)7.0wt％的交联羧甲纤维素钠；
(d)4.2wt％的十二烷基硫酸钠；以及
(e)0.5wt％的硬脂酸镁。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物制剂，其中所述剂型是硬明胶胶囊。
12.一种包含一个或多个离散的泡罩袋的包装，其中各个泡罩袋包含单位剂型，该单位剂型包含：
a)约40mg至约200mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
b)约40wt％至约50wt％的稀释剂；
c)约3wt％至约10wt％的崩解剂；
d)约2wt％至约7wt％的表面活性剂；以及
e)约0.2wt％至约1.0wt％的润滑剂；
其中各个泡罩袋包含金属或塑料箔。
13.根据权利要求12所述的包装，其中各个单位剂量包含：
a)140mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；；
b)45.9wt％的微晶纤维素；
c)7.0wt％的交联羧甲纤维素钠；
d)4.2wt％的十二烷基硫酸钠；以及
e)0.5wt％的硬脂酸镁。
14.1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形A，其具有下列特性中的至少一个：
(a)与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在5.7±0.1°2-θ、13.6±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、18.9±0.1°2-θ、21.3±0.1°2-θ和21.6±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在40℃和75％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(d)在25℃和97％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(e)与图2示出的红外(IR)光谱基本相似的红外(IR)光谱；
(f)在约1584cm-1、约1240cm-1、约1147cm-1、约1134cm-1、约1099cm-1和约1067cm-1处具有弱峰的红外(IR)光谱；
(g)与图3示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图；
(h)与图4示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图；
(i)在约154℃处开始吸热、在约157℃处具有吸热峰并在约159℃处放热的DSC热谱图；
(j)非吸湿性；
(k)在约pH 8下观察到约0.013mg/mL的水溶解度；
或
(l)其组合。
15.根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
16.根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有在5.7±0.1°2-θ、13.6±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、18.9±0.1°2-θ、21.3±0.1°2-θ和21.6±0.1°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
17.根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有在40℃和75％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
18.根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有在25℃和97％RH下储存至少一周后基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
19.根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有与图2示出的红外(IR)光谱基本相似的红外(IR)光谱。
20.根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有在约1584cm-1、约1240cm-1、约1147cm-1、约1134cm-1、约1099cm-1和约1067cm-1处具有弱峰的红外(IR)光谱。
21.根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有约155-156℃的熔融温度。
22.根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有与图3示出的DSC热谱图基本相似的DSC热谱图。
23.根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有与图4示出的热重分析(TGA)热谱图基本相似的热重分析(TGA)热谱图。
24.根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有在约154℃处开始吸热、在约157℃处具有吸热峰并在约159℃处放热的DSC热谱图。
25.根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形是非吸湿性的。
26.根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形具有在约pH 8下观察到的约0.013mg/mL的水溶解度。
27.根据权利要求14所述的晶形，其中该晶形以具有特性(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)和(k)为特征。
28.根据权利要求14-27中任一项所述的晶形，其中该晶形从乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、苯甲醚、丙酮、庚烷、甲醇/水或丙酮/庚烷混合物中获得。
29.根据权利要求14-28中任一项所述的晶形，其中该晶形是非溶剂化的。
30.根据权利要求14-29中任一项所述的晶形，其中该晶形是无水的。
31.根据权利要求1-11中任一项所述的药物制剂，其中1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是晶形A。
32.一种用于口服的药物制剂，其包含：
(a)140mg的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的晶形A；
(b)45.9wt％的微晶纤维素；
(c)7.0wt％的交联羧甲纤维素钠；
(d)4.2wt％的十二烷基硫酸钠；以及
(e)0.5wt％的硬脂酸镁。
33.根据权利要求12或权利要求13所述的包装，其中1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是晶形A。
34.一种治疗哺乳动物中的癌症的方法，其包括向该哺乳动物施用根据权利要求1-11、31或32中任一项所述的药物制剂。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症是B细胞恶性肿瘤。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和多发性骨髓瘤。
37.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤、白血病或实体瘤。
38.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症为弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。在受试者患有癌症的一些实施方案中，除了上述化合物中的一种之外，还对受试者施用抗癌剂。在一个实施方案中，该抗癌剂是促分裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂。
CN201380041392.XA 2012-06-04 2013-06-03 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形 Pending CN104736178A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910730441.XA CN110354132A (zh) 2012-06-04 2013-06-03 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261655381P 2012-06-04 2012-06-04
US61/655,381 2012-06-04
PCT/US2013/043888 WO2013184572A1 (en) 2012-06-04 2013-06-03 Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910730441.XA Division CN110354132A (zh) 2012-06-04 2013-06-03 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104736178A true CN104736178A (zh) 2015-06-24

Family

ID=49712527

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380041392.XA Pending CN104736178A (zh) 2012-06-04 2013-06-03 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形
CN201910730441.XA Pending CN110354132A (zh) 2012-06-04 2013-06-03 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910730441.XA Pending CN110354132A (zh) 2012-06-04 2013-06-03 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形

Country Status (32)

Country Link
US (26) US9296753B2 (zh)
EP (1) EP2854859A4 (zh)
JP (10) JP6236071B2 (zh)
KR (8) KR20220093389A (zh)
CN (2) CN104736178A (zh)
AR (2) AR092844A1 (zh)
AU (7) AU2013271918C1 (zh)
BR (1) BR112014030424A8 (zh)
CA (4) CA2991994C (zh)
CL (3) CL2014003306A1 (zh)
CO (1) CO7240408A2 (zh)
CR (1) CR20140558A (zh)
DO (3) DOP2014000274A (zh)
EA (1) EA201492082A1 (zh)
EC (2) ECSP14033163A (zh)
GT (1) GT201400281A (zh)
HK (1) HK1208803A1 (zh)
IL (4) IL315394A (zh)
JO (2) JO3754B1 (zh)
MA (2) MA37711A1 (zh)
MX (3) MX348290B (zh)
MY (2) MY187999A (zh)
NZ (4) NZ713828A (zh)
PE (3) PE20241581A1 (zh)
PH (3) PH12021552282A1 (zh)
SG (2) SG10202101389TA (zh)
TN (1) TN2014000492A1 (zh)
TW (3) TWI653041B (zh)
UA (2) UA114421C2 (zh)
UY (2) UY39740A (zh)
WO (1) WO2013184572A1 (zh)
ZA (4) ZA202105174B (zh)

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105294696A (zh) * 2015-11-19 2016-02-03 上海创诺医药集团有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
CN105622614A (zh) * 2015-12-18 2016-06-01 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种依鲁替尼无定型物及其制备方法
CN105646498A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 依鲁替尼晶型f及制备方法
CN106117214A (zh) * 2016-06-29 2016-11-16 上海创诺医药集团有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
CN106905320A (zh) * 2015-12-23 2017-06-30 杭州容立医药科技有限公司 一种适合药用的依鲁替尼及其制剂
CN106995445A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 山东新时代药业有限公司 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法
CN107286163A (zh) * 2016-03-30 2017-10-24 上海星泰医药科技有限公司 一种依鲁替尼的新晶型及其制备方法
CN108349980A (zh) * 2015-10-28 2018-07-31 台湾神隆股份有限公司 用于制备依鲁替尼及其中间体的方法
CN108472259A (zh) * 2016-01-19 2018-08-31 詹森药业有限公司 包含btk抑制剂的配制品/组合物
CN108472258A (zh) * 2016-01-19 2018-08-31 詹森药业有限公司 包含btk抑制剂的配制品/组合物
CN108653231A (zh) * 2017-04-01 2018-10-16 北京赛林泰医药技术有限公司 含有布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合物及其制备方法
CN108727387A (zh) * 2018-07-25 2018-11-02 天津大学 依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物及其制备方法
CN109600989A (zh) * 2016-06-29 2019-04-09 普林斯匹亚生物制药公司 2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的改性的释放制剂
CN110804058A (zh) * 2018-08-06 2020-02-18 鲁南制药集团股份有限公司 一种伊布替尼新晶型及其制备方法
CN111138436A (zh) * 2018-11-04 2020-05-12 鲁南制药集团股份有限公司 伊布替尼晶型a单晶及其制备方法
CN113135917A (zh) * 2020-01-16 2021-07-20 北京赛思源生物医药技术有限公司 一种依鲁替尼的无定型物及其药用组合物
CN113226302A (zh) * 2018-12-06 2021-08-06 安索治疗公司 用于治疗或预防痛风或高尿酸血症的化合物的晶型
CN113473971A (zh) * 2019-02-22 2021-10-01 詹森药业有限公司 药物配制品
CN115996918A (zh) * 2020-05-09 2023-04-21 阿尔维纳斯运营股份有限公司 制造双官能团化合物的方法、双官能团化合物的超纯形式以及包括所述双官能团化合物的剂型
CN116710169A (zh) * 2020-11-19 2023-09-05 普利安特治疗公司 整合素抑制剂及其用途
US12178818B2 (en) 2019-10-14 2024-12-31 Principia Biopharma Inc. Methods for treating immune thrombocytopenia by administering (R)-2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
US12410176B2 (en) 2020-01-22 2025-09-09 Principia Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
US12419854B2 (en) 2018-12-06 2025-09-23 Arthrosi Therapeutics, Inc. Methods for treating or preventing gout or hyperuricemia

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2585902T3 (es) 2006-09-22 2016-10-10 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN102159214A (zh) 2008-07-16 2011-08-17 药品循环公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
US8491927B2 (en) * 2009-12-02 2013-07-23 Nimble Epitech, Llc Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor
NZ702485A (en) 2010-06-03 2016-04-29 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
MX356704B (es) 2011-01-11 2018-06-11 Novartis Ag Combinación.
KR20140048968A (ko) 2011-07-13 2014-04-24 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤형 티로신 키나제의 억제제
PT3409278T (pt) 2011-07-21 2020-12-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de proteína cinase heterocíclicos
CN104203936B (zh) 2011-12-11 2017-04-19 威尔金制药有限公司 金属酶抑制剂化合物
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
BR112014030424A8 (pt) 2012-06-04 2017-07-11 Pharmacyclics Inc Formas cristalinas de um inibidor de quinase de tirosina de bruton
MX2015001081A (es) 2012-07-24 2015-10-14 Pharmacyclics Inc Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
EP2914263A4 (en) * 2012-11-02 2016-04-27 Pharmacyclics Inc ADJUVANT THERAPY WITH TEC FAMILY KINASE INHIBITOR
EA201590855A1 (ru) 2012-11-15 2015-11-30 Фармасайкликс, Инк. Соединения пирролопиримидина как ингибиторы киназ
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
EP2983674A4 (en) 2013-04-08 2017-05-10 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
EP3033079B1 (en) 2013-08-12 2018-10-31 Pharmacyclics LLC Methods for the treatment of her2 amplified cancer
AU2014308700A1 (en) * 2013-08-22 2016-02-25 Vanda Pharmaceuticals Inc. Cancer treatment
JP2016531941A (ja) 2013-09-30 2016-10-13 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
US20160250208A1 (en) * 2013-10-11 2016-09-01 University Of Massachusetts Treating organ-specific t cell mediated autoimmune diseases
KR102452866B1 (ko) 2013-10-25 2022-10-07 파마싸이클릭스 엘엘씨 이식편 대 숙주 질환의 치료 및 예방 방법
WO2015071432A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of ibrutinib
CN103694241A (zh) * 2013-11-27 2014-04-02 苏州晶云药物科技有限公司 Pci-32765的新晶型a及其制备方法
US10272083B2 (en) * 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
CN106008515A (zh) * 2014-01-29 2016-10-12 苏州晶云药物科技有限公司 依鲁替尼的新晶型及其制备方法
MX2016011674A (es) * 2014-03-12 2017-04-27 Novartis Ag Combinacion que comprende un inhibidor de btk y un inhibidor de akt.
EP3119910A4 (en) 2014-03-20 2018-02-21 Pharmacyclics LLC Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
AU2015237744A1 (en) * 2014-03-27 2016-09-15 Wavelength Enterprises Ltd Ibrutinib solid forms and production process therefor
CN105085529A (zh) * 2014-05-15 2015-11-25 广东东阳光药业有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
WO2016010926A1 (en) * 2014-07-14 2016-01-21 Pharmacyclics Llc Btk inhibitors for the treatment of cns malignancies
WO2016019233A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
RU2017106794A (ru) * 2014-08-01 2018-09-03 Фармасайкликс Элэлси Биомаркеры для прогнозирования ответа двккл на лечение с использованием ингибитора втк
SG11201700849XA (en) * 2014-08-07 2017-03-30 Pharmacyclics Llc Novel formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
WO2016022853A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 Pharmacyclics Llc Bruton's tyrosine kinase inhibitor combinations and uses thereof
EP3180343A1 (en) 2014-08-14 2017-06-21 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of ibrutinib
ES2727952T3 (es) * 2014-10-01 2019-10-21 Ratiopharm Gmbh Sal de adición de ácido de ibrutinib
WO2016079216A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 Sandoz Ag Physical forms of ibrutinib, a bruton's kinase inhibitor
MY196997A (en) 2015-01-30 2023-05-17 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel salt of fused pyrimidine compound and crystal thereof
CZ201584A3 (cs) 2015-02-09 2016-08-17 Zentiva, K.S. Sůl Ibrutinib sulfátu
RU2017133663A (ru) * 2015-03-03 2019-04-03 Др. Редди'С Лабораторис Лимитед П0лиморфы ибрутиниба
IL315294A (en) * 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of bruton's tyrosine kinase inhibitor
EP3272753B1 (en) * 2015-03-20 2020-03-04 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Preparation method of pci-32765 crystal form a
MA41827A (fr) * 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Formes solvatées d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
MA41828A (fr) * 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Co-cristaux d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
ES2733460T3 (es) * 2015-04-02 2019-11-29 Ratiopharm Gmbh Co-cristales de Ibrutinib
AU2016246669B2 (en) * 2015-04-06 2021-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compositions containing Ibrutinib
CN106153797B (zh) * 2015-04-20 2017-08-29 北京睿创康泰医药研究院有限公司 一种依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质分析方法
CN106153798B (zh) * 2015-04-22 2017-08-29 北京睿创康泰医药研究院有限公司 一种用于分析依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质的hplc方法以及这些杂质做参比标准的用途
WO2016207172A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Sandoz Gmbh Preparation of pure amorphous ibrutinib
CZ2015442A3 (cs) * 2015-06-26 2017-01-04 Zentiva, K.S. Ibrutinib hemisulfát
WO2017011314A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 Paharmacyclics Llc Btk and hdac combinations
WO2017029586A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline forms of ibrutinib
PL3349586T3 (pl) 2015-09-18 2021-05-31 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Sposób wytwarzania związku przeciwgrzybiczego
ITUB20155616A1 (it) * 2015-11-16 2017-05-16 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione della forma amorfa dell?ibrutinib e nuova forma cristallina.
EP3384294B1 (en) 2015-12-04 2021-10-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods and compositions related to toxicity associated with cell therapy
RU2743014C2 (ru) * 2016-01-27 2021-02-12 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, включающая производное хинолина или его соль
WO2017134684A2 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of ibrutinib
WO2017134588A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Shilpa Medicare Limited Process for the preparation of ibrutinib
GB2558514A (en) * 2016-02-09 2018-07-18 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Process for the synthesis of stable amorphous ibrutinib
CZ2016196A3 (cs) 2016-04-06 2017-10-18 Zentiva, K.S. Pevné formy Ibrutinibu
CZ2016276A3 (cs) 2016-05-11 2017-11-22 Zentiva, K.S. Pevné formy volné báze ibrutinibu
WO2018004477A1 (en) * 2016-06-28 2018-01-04 Pisak Mehmet Nevzat Surfactants for treatment of skin infections caused by double stranded dna viruses of the herpesviridae or papillomaviridae families
EP3523280A1 (en) 2016-10-06 2019-08-14 Janssen Pharmaceutica NV Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
JP2019532997A (ja) 2016-11-03 2019-11-14 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｔ細胞療法とｂｔｋ阻害剤との併用療法
US10183024B2 (en) 2016-12-02 2019-01-22 Apotex Inc. Crystalline forms of ibrutinib
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
AU2018275891B2 (en) 2017-06-02 2025-02-27 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods related to toxicity associated with cell therapy
CN111225675B (zh) 2017-06-02 2024-05-03 朱诺治疗学股份有限公司 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法
CN111050545A (zh) 2017-06-29 2020-04-21 朱诺治疗学股份有限公司 评估与免疫疗法相关的毒性的小鼠模型
WO2019007317A1 (zh) 2017-07-04 2019-01-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种药物组合物及其制备方法
MA50057A (fr) 2017-09-01 2020-07-08 Juno Therapeutics Inc Expression génique et évaluation d'un risque de développement d'une toxicité suite à une thérapie cellulaire
WO2019058386A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 Cipla Limited COMPOSITIONS COMPRISING IBRUTINIB AND AN ALKALOID HAVING IMPROVED BIOAVAILABILITY
WO2019070698A1 (en) 2017-10-02 2019-04-11 Johnson Matthey Public Limited Company Novel forms of ibrutinib
US11564946B2 (en) 2017-11-01 2023-01-31 Juno Therapeutics, Inc. Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy
CZ2017787A3 (cs) 2017-12-08 2019-06-19 Zentiva, K.S. Farmaceutické kompozice obsahující ibrutinib
WO2019142207A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising ibrutinib
JP2021524835A (ja) 2018-04-05 2021-09-16 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ａｘｌキナーゼ阻害剤およびその使用
WO2019195827A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Johnson Matthey Public Limited Company Novel form of ibrutinib
CN112236139A (zh) 2018-04-13 2021-01-15 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗骨髓增殖性肿瘤和与癌症相关的纤维化的pim激酶抑制剂
US20220009929A1 (en) 2018-05-02 2022-01-13 Cipla Limited Polymorphic forms of ibrutinib
US20210121466A1 (en) 2018-05-03 2021-04-29 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a chimeric antigen receptor (car) t cell therapy and a kinase inhibitor
EP3575300A1 (en) 2018-05-31 2019-12-04 Apotex Inc. Novel crystalline forms of ibrutinib
RU2711106C2 (ru) * 2018-06-06 2020-01-15 Общество с ограниченной ответственностью "АКСЕЛЬФАРМ" Кристаллическая μ-модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
EA202190045A1 (ru) 2018-06-15 2021-03-17 Янссен Фармацевтика Нв Составы/композиции, содержащие ибрутиниб
MY206797A (en) * 2018-06-19 2025-01-08 Merck Patent Gmbh Novel crystalline forms of 1-(4-{[6-amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-4-fluoro-piperidin-1-yl)-propenone, salt forms thereof, and processes to obtain
US11040038B2 (en) 2018-07-26 2021-06-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same
WO2020113194A2 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using adoptive cell therapy
EP3886894B1 (en) 2018-11-30 2024-03-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment of b cell malignancies in adoptive cell therapy
US10688050B1 (en) 2018-12-21 2020-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
EP3669867A1 (en) 2018-12-21 2020-06-24 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
MX2022006715A (es) 2019-12-06 2022-09-23 Juno Therapeutics Inc Metodos relacionados con toxicidad y respuesta asociada con terapia celular para tratar neoplasias malignas de celulas b.
CN113214261A (zh) * 2020-01-21 2021-08-06 尚科生物医药（上海）有限公司 一种依鲁替尼晶型a的纯化方法
WO2021207716A2 (en) * 2020-04-10 2021-10-14 Ohio State Innovation Foundation Methods and composition for treatment of covid-19 illness requiring hospitalization
EP4203923B1 (en) 2020-08-28 2025-10-01 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
EP4281454B1 (en) 2021-01-21 2025-03-05 Synthon B.V. Process for making ibrutinib
TN2023000295A1 (en) 2021-06-10 2025-07-02 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc Oral dosage forms of ibrutinib
US11433072B1 (en) 2021-06-10 2022-09-06 Hikma Pharmaceuticals USA, Inc. Oral dosage forms of ibrutinib
WO2023014817A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating lymphomas with a cdk7 inhibitor in combination with a btk inhibitor
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
AU2023283369A1 (en) * 2022-06-07 2025-01-02 Lantern Pharma Inc. Treating cancers with combinations of acylfulvenes with ibrutinib or bortezomib
WO2023242384A1 (en) 2022-06-17 2023-12-21 Krka, D.D., Novo Mesto Crystalline form of ibrutinib
AU2023372386A1 (en) 2022-10-31 2025-05-08 Sumitomo Pharma America, Inc. Pim1 inhibitor for treating myeloproliferative neoplasms
WO2025054271A2 (en) * 2023-09-06 2025-03-13 Foresee Pharmaceuticals Usa, Inc. Pharmaceutical composition with enhanced properties, method for preparation, and use thereof
WO2025264860A2 (en) 2024-06-18 2025-12-26 Yale University Methods of treating post-covid airway disease

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101610676A (zh) * 2006-09-22 2009-12-23 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂

Family Cites Families (196)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1006596A (en) 1909-05-20 1911-10-24 Kansas City Feed Company Ltd Alfalfa-mill.
US1008594A (en) 1910-12-17 1911-11-14 Arthur Graham France Advertising device.
US1010536A (en) 1911-05-01 1911-12-05 John B Turbeville Cook-stove.
US1010654A (en) 1911-06-20 1911-12-05 Albert F Madden Cyclometer.
JPS5841998B2 (ja) 1980-07-28 1983-09-16 株式会社日立製作所 核燃料掴み装置
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
DE3303707A1 (de) 1983-02-04 1984-08-09 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur spaltung von organosiloxanen und dessen produkte und anwendungen
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
JPH01167840A (ja) 1987-12-24 1989-07-03 Konica Corp 新規な写真用シアンカプラー
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
JP2527107B2 (ja) 1991-04-16 1996-08-21 日本新薬株式会社 固体分散体の製造方法
JPH07501073A (ja) 1991-11-22 1995-02-02 プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマス−ティカルズ、インコーポレーテッド リゼドロネート遅延放出組成物
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
ATE223704T1 (de) 1992-10-16 2002-09-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur herstellung von wachsmatrizes
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US6326469B1 (en) 1994-04-22 2001-12-04 Sugen, Inc. Megakaryocytic protein tyrosine kinases
EP0827402A2 (en) 1995-05-17 1998-03-11 Cedars-Sinai Medical Center Compositions containing fatty acids for improving digestion and absorption in the small intestine
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US5994348A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
CA2283961A1 (en) 1997-03-19 1998-09-24 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolo[2,3d]pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors
PT901786E (pt) 1997-08-11 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada
WO1999033467A1 (en) 1997-12-31 1999-07-08 Choongwae Pharma Corporation Method and composition of an oral preparation of itraconazole
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
JP2002512216A (ja) 1998-04-17 2002-04-23 パーカー ヒューズ インスティテュート Ｂｔｋインヒビターならびにその同定方法および使用方法
US7122207B2 (en) 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
US6335155B1 (en) 1998-06-26 2002-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules
US20050287596A9 (en) 1998-06-26 2005-12-29 Braisted Andrew C Novel ligands and libraries of ligands
US6998233B2 (en) 1998-06-26 2006-02-14 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for ligand discovery
UA74141C2 (uk) 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти)
DE60039379D1 (de) 1999-02-10 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste Dispersionen
US6306897B1 (en) 1999-03-19 2001-10-23 Parker Hughes Institute Calanolides for inhibiting BTK
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
CN1390219A (zh) 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
MXPA02003364A (es) 1999-10-06 2002-08-23 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las cinasas de tirosina.
JP2003516351A (ja) 1999-11-30 2003-05-13 パーカー ヒューズ インスティテュート コラーゲン誘導血小板凝集阻害剤
EP1246829A1 (en) 1999-12-17 2002-10-09 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel heterocycles
GB0005345D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Mathilda & Terence Kennedy Ins Methods of treating sepsis septic shock and inflammation
GB0108903D0 (en) 2000-10-05 2001-05-30 Aventis Pharm Prod Inc Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor
AU2002236692A1 (en) 2000-10-23 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of bruton's tyrosine kinase and bruton's tyrosine kinase, their identification and use
EP1345592A2 (en) * 2000-12-06 2003-09-24 Pharmacia Corporation Rapidly dispersing pharmaceutical composition comprising effervescent agents
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
US8306897B2 (en) 2001-05-04 2012-11-06 Stockshield, Inc. Method and system for insuring against investment loss
EP1463742A4 (en) 2001-06-21 2006-05-10 Ariad Pharma Inc NEW PYRAZOLO AND PYRROLO PYRIMIDINES AND THEIR USES
WO2003014732A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Symyx Technologies, Inc. Apparatuses and methods for creating and testing pre-formulations and systems for same
CN1523991A (zh) 2001-08-10 2004-08-25 ��˹��ŵ�� 单独的c-Src抑制剂或其与STI571的组合用于治疗白血病的用途
WO2003016338A1 (en) 2001-08-15 2003-02-27 Parker Hughes Institute Crystal structure of the btk kinase domain
NZ532579A (en) 2001-11-21 2006-11-30 Sunesis Pharmaceuticals Inc Methods for ligand discovery based on tethering process
US20050084905A1 (en) 2002-03-21 2005-04-21 Prescott John C. Identification of kinase inhibitors
GB2388594A (en) 2002-05-16 2003-11-19 Bayer Ag Imidazo-triazine PDE 4 inhibitors
WO2004014905A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazole compounds
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2005000197A2 (en) 2003-04-11 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
WO2004100868A2 (en) 2003-04-23 2004-11-25 Abbott Laboratories Method of treating transplant rejection
EP1473039A1 (en) 2003-05-02 2004-11-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Use of inhibitors and antisense oligonucleotides of BTK for the treatment of proliferative mastocytosis
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
CA2537254A1 (en) 2003-09-03 2005-03-17 Government Of The United States Of America, As Represented By Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for identifying, diagnosing, and predicting survival of lymphomas
US8131475B2 (en) 2003-09-03 2012-03-06 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for identifying, diagnosing, and predicting survival of lymphomas
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
ATE525377T1 (de) 2003-10-15 2011-10-15 Osi Pharm Inc Imidazoä1,5-aüpyrazine als inhibitoren von tyrosinkinase
AU2003297904A1 (en) 2003-12-12 2005-07-14 University Of Maryland, Baltimore Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py+3 binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
BRPI0418031A (pt) 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US20050153990A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
EP1701698B1 (en) 2004-01-08 2008-01-16 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Directly compressible pharmaceutical composition for the oral admimistration of cci-779
CN1934113B (zh) 2004-01-26 2011-11-09 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的组合物
CA2553724A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
ITMI20041314A1 (it) 2004-06-30 2004-09-30 Nuvera Fuel Cells Europ Srl Dispositivo di raffreddamento per celle a combustibili a membrana
TW200613306A (en) 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
CA2581375A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Specific kinase inhibitors
KR20070063562A (ko) 2004-09-28 2007-06-19 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환 디피페리딘 ｃｃｒ２ 길항제
WO2006053121A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
PT1868579E (pt) * 2005-03-07 2010-12-03 Bayer Schering Pharma Ag Composição farmacêutica que compreende uma difenil-ureia substituída com um omega-carboxiarilo para o tratamento do cancro
ES2543607T3 (es) 2005-03-10 2015-08-20 Gilead Connecticut, Inc. Ciertas amidas sustituidas, método de obtención, y método de su uso
GT200600197A (es) 2005-05-13 2007-03-28 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina quinasa
EP1904480A2 (en) 2005-05-23 2008-04-02 Novartis Pharma AG Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
MX2007016463A (es) 2005-06-22 2008-03-04 Plexxikon Inc Derivados de pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de proteina cinasa.
EP1934185A1 (en) 2005-08-12 2008-06-25 Synta Pharmaceuticals Corporation Pyrazole compounds that modulate hsp90 activity
US20070065449A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Claire Verschraegen Method of treating cancer, especially soft tissue sarcoma utilizing gemcitabine in combination with docetaxel and anti-VEGF therapy (bevacizumab)
CA2629314A1 (en) 2005-11-12 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tec kinase inhibitors
EP1981888A4 (en) 2006-01-13 2010-10-13 Pharmacyclics Inc TYROSINE KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2007089911A2 (en) 2006-01-30 2007-08-09 The Scripps Research Institute Methods for detection of circulating tumor cells and methods of diagnosis of cancer in a mammalian subject
US20070218138A1 (en) 2006-03-20 2007-09-20 Bittorf Kevin J Pharmaceutical Compositions
CA2909277A1 (en) 2006-04-04 2007-10-11 Kevan M. Shokat Kinase antagonists
AU2007254179B2 (en) 2006-05-18 2013-03-21 Pharmacyclics Llc Intracellular kinase inhibitors
DE102006026583A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Aryl-substituierte hetero-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
WO2008054827A2 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
FI20080352A0 (fi) 2008-05-09 2008-05-09 Atacama Labs Oy Prosessi korkean lääkepitoisuuden tabletin valmistamiseksi
BRPI0806876A2 (pt) 2007-01-22 2014-04-29 Novavax Inc Formulações farmacêuticas multifásicas de fármacos pobremente solúveis em água para variabilidade reduzida de alimentação/jejum e biodisponibilidade oral aprimorada
NL2000640C2 (nl) * 2007-03-05 2008-09-08 Stichting Wetsus Ct Of Excelle Werkwijze en systeem voor het zuiveren van een vloeistof.
BRPI0810086B1 (pt) 2007-03-28 2021-11-09 Pharmacyclics Llc Composto inibidor de tirosina quinase de bruton, uso do referido composto e composição farmacêutica
US20120065201A1 (en) 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20090010911A1 (en) 2007-04-06 2009-01-08 Iowa State University Research Foundation, Inc. Methods and compositions for affecting cyclophilin a regulation of kinases in modulating cellular activities
JP5462784B2 (ja) 2007-04-27 2014-04-02 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ Ｔｒｐｖ１アンタゴニストとその使用
BRPI0815659A2 (pt) 2007-07-30 2014-09-30 Ardea Biosciences Inc Derivados de n-(arilamino) sulfonamidas incluindo polimorfos como inibidores de mek bem como composições, métodos de uso e métodos para preparar os mesmos
TWI475996B (zh) 2007-10-19 2015-03-11 Celgene Avilomics Res Inc 雜芳基化合物及其用途
CA2701275C (en) 2007-10-23 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Kinase inhibitors
US8426441B2 (en) 2007-12-14 2013-04-23 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20150152115A1 (en) 2007-12-27 2015-06-04 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP5714910B2 (ja) 2008-01-09 2015-05-07 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 薬学的組成物
US20110136883A1 (en) 2008-04-09 2011-06-09 Lek Pharmaceuticals D.D. Granulation of active pharmaceutical ingredients
CN102131771A (zh) 2008-04-14 2011-07-20 阿迪生物科学公司 组合物及其制备和使用方法
EP2123626A1 (en) 2008-05-21 2009-11-25 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Co-crystals of duloxetine and co-crystal formers for the treatment of pain
DK2361248T3 (en) 2008-06-27 2019-01-14 Celgene Car Llc Heteroberl compounds and uses thereof
CN102159214A (zh) 2008-07-16 2011-08-17 药品循环公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
EP2317857B1 (en) 2008-07-29 2016-12-28 Frontier Scientific, Inc. Use of tetrakis(n-alkylpyridinium)-porphyrin derivatives for killing microbes or preventing their growth
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
WO2010068806A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer
JP5656976B2 (ja) 2009-04-29 2015-01-21 ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロトリアジン化合物
RU2012114902A (ru) 2009-09-16 2013-10-27 Авила Терапьютикс, Инк. Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN102918040B (zh) 2010-05-31 2015-03-18 小野药品工业株式会社 6-羟基嘌呤衍生物
NZ702485A (en) 2010-06-03 2016-04-29 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
BR122014012788B1 (pt) 2010-06-23 2022-04-19 Hanmi Science Co., Ltd Derivados de pirimidina fundidos, seus usos, e composição farmacêutica para inibição da atividade de tirosina quinase
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
GEP20156217B (en) 2010-08-12 2015-01-12 Boehringer Ingelheim Int 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
US8541391B2 (en) 2010-10-28 2013-09-24 Viropharma Incorporated Crystalline phases of 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazole
US8501484B2 (en) 2011-03-14 2013-08-06 Los Alamos National Security, Llc Preparation of cerium halide solvate complexes
MX2011004759A (es) 2011-05-04 2012-11-21 Senosiain S A De C V Lab Nuevas formas solidas de antibioticos.
PL2710005T3 (pl) 2011-05-17 2017-07-31 Principia Biopharma Inc. Inhibitory kinazy tyrozynowej
WO2013012959A1 (en) 2011-07-18 2013-01-24 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel compositions and methods for treating prostate cancer
KR102131612B1 (ko) 2011-09-02 2020-07-08 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
DK3181128T3 (da) 2012-01-13 2023-06-06 Xspray Pharma Ab Publ Farmaceutisk nilotinib-sammensætning
US8501724B1 (en) 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
JP5514256B2 (ja) 2012-05-18 2014-06-04 株式会社東芝 磁気記憶素子及びその製造方法
BR112014030424A8 (pt) * 2012-06-04 2017-07-11 Pharmacyclics Inc Formas cristalinas de um inibidor de quinase de tirosina de bruton
MX368112B (es) 2012-06-18 2019-09-18 Principia Biopharma Inc Pirrolo- o pirazolopirimidinas covalentes reversibles utiles para el tratamiento del cancer y de enfermedades autoinmunitarias.
US20150140085A1 (en) 2012-06-29 2015-05-21 Principia Biopharma Inc. Formulations comprising ibrutinib
MX2015001081A (es) 2012-07-24 2015-10-14 Pharmacyclics Inc Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
CN103121999A (zh) 2012-08-29 2013-05-29 苏州迪飞医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂pci-32765的合成方法
EA201590855A1 (ru) 2012-11-15 2015-11-30 Фармасайкликс, Инк. Соединения пирролопиримидина как ингибиторы киназ
MX369503B (es) 2013-04-08 2019-11-11 Pharmacyclics Llc Combinaciones que comprenden ibrutinib y abt-199 para tratar trastornos proliferativos de células b y métodos de uso de las mismas.
MX373584B (es) 2013-05-30 2020-05-05 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de cánceres utilizando moduladores de la isoforma pi3 cinasa.
US20160067241A1 (en) * 2013-06-13 2016-03-10 Dennis M. Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted naphthalimides such as amonafide for the treatment of immunological, metabolic, infectious, and benign or neoplastic hyperproliferative disease conditions
US9421208B2 (en) 2013-08-02 2016-08-23 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of solid tumors
EP3033079B1 (en) 2013-08-12 2018-10-31 Pharmacyclics LLC Methods for the treatment of her2 amplified cancer
WO2015034478A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Halliburton Energy Services, Inc. Scale-inhibiting cocrystals for treatment of a subterranean formation
AU2014318614B2 (en) 2013-09-12 2021-01-07 Dana-Farber Cancer Institute Inc. Methods for evaluating and treating Waldenstrom's macroglobulinemia
CN104447701B (zh) 2013-09-17 2019-03-22 广东东阳光药业有限公司 吡唑类衍生物及其用途
AU2014339816B2 (en) 2013-10-25 2020-05-28 Pharmacyclics Llc Treatment using Bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy
KR102452866B1 (ko) 2013-10-25 2022-10-07 파마싸이클릭스 엘엘씨 이식편 대 숙주 질환의 치료 및 예방 방법
WO2015071432A1 (en) 2013-11-14 2015-05-21 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of ibrutinib
CN103694241A (zh) * 2013-11-27 2014-04-02 苏州晶云药物科技有限公司 Pci-32765的新晶型a及其制备方法
AU2014360758B2 (en) 2013-12-02 2020-03-26 Pharmacyclics Llc Methods of treating and preventing alloantibody driven chronic graft versus host disease
RU2646758C2 (ru) 2013-12-05 2018-03-07 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероарил пиридоны и азапиридоны с электрофильной функциональностью
US20160310417A1 (en) 2013-12-20 2016-10-27 Emory University Formulations and Methods For Targeted Ocular Delivery of Therapeutic Agents
CN106008515A (zh) 2014-01-29 2016-10-12 苏州晶云药物科技有限公司 依鲁替尼的新晶型及其制备方法
KR20160117596A (ko) 2014-02-07 2016-10-10 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 신규 제약 제제
US20150231077A1 (en) 2014-02-17 2015-08-20 The Cleveland Clinic Foundation Amine passivated nanoparticles for cancer treatment and imaging
WO2015127261A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Pharmacyclics, Inc. Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with ibrutinib
US20150267752A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Roller Bearing Company Of America, Inc. Bearing outer race having a radially inwardly biased seal
EP3119910A4 (en) 2014-03-20 2018-02-21 Pharmacyclics LLC Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
AU2015237744A1 (en) 2014-03-27 2016-09-15 Wavelength Enterprises Ltd Ibrutinib solid forms and production process therefor
WO2015149056A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibition of bruton's tyrosine kinase (btk) in the lung to treat severe lung inflammation and lung injury
CN105085529A (zh) 2014-05-15 2015-11-25 广东东阳光药业有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
US9127069B1 (en) 2014-06-11 2015-09-08 Antecip Bioventures LLC Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain
US20150110871A1 (en) 2014-06-02 2015-04-23 David Wong Gastric retentive tablet compositions
US20160008777A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Novotec Consulting Inc. Pharmaceutical compounding kit
PT107846B (pt) 2014-08-01 2019-03-22 Hovione Farm S A Produção de nano- partículas de dispersões sólidas amorfas por co-precipitação controlada
WO2016020697A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Cipla Limited Pharmaceutical compositions of polymeric nanoparticles
SG11201700849XA (en) 2014-08-07 2017-03-30 Pharmacyclics Llc Novel formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
EP3180343A1 (en) 2014-08-14 2017-06-21 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of ibrutinib
ES2727952T3 (es) 2014-10-01 2019-10-21 Ratiopharm Gmbh Sal de adición de ácido de ibrutinib
CN104523695A (zh) 2014-11-12 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 一种治疗过度增生性疾病的药物组合物
CN105640961A (zh) 2014-11-18 2016-06-08 山东瑞禾医药科技有限公司 一种含依鲁替尼的药物组合物
WO2016079216A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 Sandoz Ag Physical forms of ibrutinib, a bruton's kinase inhibitor
US20150224060A1 (en) 2015-01-03 2015-08-13 David Wong Gastric retentive tablet compositions
CZ201584A3 (cs) 2015-02-09 2016-08-17 Zentiva, K.S. Sůl Ibrutinib sulfátu
RU2017133663A (ru) 2015-03-03 2019-04-03 Др. Редди'С Лабораторис Лимитед П0лиморфы ибрутиниба
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of bruton's tyrosine kinase inhibitor
MA41827A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Formes solvatées d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
MA41828A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Co-cristaux d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
ES2733460T3 (es) 2015-04-02 2019-11-29 Ratiopharm Gmbh Co-cristales de Ibrutinib
AU2016246669B2 (en) 2015-04-06 2021-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compositions containing Ibrutinib
CN105294696A (zh) 2015-11-19 2016-02-03 上海创诺医药集团有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
CN105440040B (zh) 2015-12-23 2018-03-13 浙江京新药业股份有限公司 依鲁替尼的纯化方法
AU2017208473B2 (en) 2016-01-19 2022-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Formulations/compositions comprising a BTK inhibitor
CA3008338A1 (en) 2016-01-19 2017-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Formulations/compositions comprising a btk inhibitor
CN105646499A (zh) 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 依鲁替尼晶型g及制备方法
CN105646484A (zh) 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 晶型b及制备方法
CN105646498A (zh) 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 依鲁替尼晶型f及制备方法
CN106619643A (zh) 2016-11-11 2017-05-10 上海雅本化学有限公司 一种含依鲁替尼的药物组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101610676A (zh) * 2006-09-22 2009-12-23 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108349980A (zh) * 2015-10-28 2018-07-31 台湾神隆股份有限公司 用于制备依鲁替尼及其中间体的方法
CN105294696A (zh) * 2015-11-19 2016-02-03 上海创诺医药集团有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
CN105622614A (zh) * 2015-12-18 2016-06-01 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种依鲁替尼无定型物及其制备方法
CN105622614B (zh) * 2015-12-18 2021-02-26 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种依鲁替尼无定型物及其制备方法
CN106905320A (zh) * 2015-12-23 2017-06-30 杭州容立医药科技有限公司 一种适合药用的依鲁替尼及其制剂
CN108472259A (zh) * 2016-01-19 2018-08-31 詹森药业有限公司 包含btk抑制剂的配制品/组合物
CN108472258B (zh) * 2016-01-19 2024-05-24 詹森药业有限公司 包含btk抑制剂的配制品/组合物
CN114681462A (zh) * 2016-01-19 2022-07-01 詹森药业有限公司 包含btk抑制剂的配制品/组合物
CN108472258A (zh) * 2016-01-19 2018-08-31 詹森药业有限公司 包含btk抑制剂的配制品/组合物
CN106995445A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 山东新时代药业有限公司 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法
CN106995445B (zh) * 2016-01-22 2021-08-03 山东新时代药业有限公司 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法
CN105646498A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 依鲁替尼晶型f及制备方法
CN107286163A (zh) * 2016-03-30 2017-10-24 上海星泰医药科技有限公司 一种依鲁替尼的新晶型及其制备方法
CN109600989A (zh) * 2016-06-29 2019-04-09 普林斯匹亚生物制药公司 2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的改性的释放制剂
US11872229B2 (en) 2016-06-29 2024-01-16 Principia Biopharma Inc. Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
CN106117214A (zh) * 2016-06-29 2016-11-16 上海创诺医药集团有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
US12336999B2 (en) 2016-06-29 2025-06-24 Principia Biopharma Inc. Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl) pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl) piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
CN109600989B (zh) * 2016-06-29 2022-11-04 普林斯匹亚生物制药公司 2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的改性的释放制剂
CN108653231A (zh) * 2017-04-01 2018-10-16 北京赛林泰医药技术有限公司 含有布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合物及其制备方法
CN108727387B (zh) * 2018-07-25 2021-03-16 天津大学 依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物及其制备方法
CN108727387A (zh) * 2018-07-25 2018-11-02 天津大学 依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物及其制备方法
CN110804058A (zh) * 2018-08-06 2020-02-18 鲁南制药集团股份有限公司 一种伊布替尼新晶型及其制备方法
CN110804058B (zh) * 2018-08-06 2022-11-11 鲁南制药集团股份有限公司 一种伊布替尼新晶型及其制备方法
CN111138436A (zh) * 2018-11-04 2020-05-12 鲁南制药集团股份有限公司 伊布替尼晶型a单晶及其制备方法
US12145917B2 (en) 2018-12-06 2024-11-19 Arthrosi Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a compound for treating or preventing gout or hyperuricemia
CN113226302B (zh) * 2018-12-06 2023-08-18 广州瑞安博医药科技有限公司 用于治疗或预防痛风或高尿酸血症的化合物的晶型
CN113226302A (zh) * 2018-12-06 2021-08-06 安索治疗公司 用于治疗或预防痛风或高尿酸血症的化合物的晶型
US12419854B2 (en) 2018-12-06 2025-09-23 Arthrosi Therapeutics, Inc. Methods for treating or preventing gout or hyperuricemia
CN113473971A (zh) * 2019-02-22 2021-10-01 詹森药业有限公司 药物配制品
US12178818B2 (en) 2019-10-14 2024-12-31 Principia Biopharma Inc. Methods for treating immune thrombocytopenia by administering (R)-2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
CN113135917A (zh) * 2020-01-16 2021-07-20 北京赛思源生物医药技术有限公司 一种依鲁替尼的无定型物及其药用组合物
US12410176B2 (en) 2020-01-22 2025-09-09 Principia Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
CN115996918A (zh) * 2020-05-09 2023-04-21 阿尔维纳斯运营股份有限公司 制造双官能团化合物的方法、双官能团化合物的超纯形式以及包括所述双官能团化合物的剂型
CN116710169A (zh) * 2020-11-19 2023-09-05 普利安特治疗公司 整合素抑制剂及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN110354132A (zh) 2019-10-22
SG10202101389TA (en) 2021-03-30
TWI662963B (zh) 2019-06-21
CO7240408A2 (es) 2015-04-17
TN2014000492A1 (en) 2016-03-30
MY187999A (en) 2021-11-08
CA3218491A1 (en) 2013-12-12
CA2991994A1 (en) 2013-12-12
US20200223856A1 (en) 2020-07-16
WO2013184572A1 (en) 2013-12-12
US20180327415A1 (en) 2018-11-15
KR20190040370A (ko) 2019-04-17
US9540382B2 (en) 2017-01-10
AU2023200435A1 (en) 2023-03-02
US20190248798A1 (en) 2019-08-15
UA126959C2 (uk) 2023-03-01
ECSP14033163A (es) 2015-09-30
KR20150015021A (ko) 2015-02-09
AU2013271918B2 (en) 2016-08-04
NZ702548A (en) 2015-11-27
MX387669B (es) 2025-03-18
AU2018211201B2 (en) 2020-06-25
US20200231595A1 (en) 2020-07-23
NZ713828A (en) 2017-05-26
AU2018211201A1 (en) 2018-08-16
MX2014014848A (es) 2015-07-06
US20140336203A1 (en) 2014-11-13
US20180179215A1 (en) 2018-06-28
IL282367A (en) 2021-06-30
PE20190390A1 (es) 2019-03-13
US20130338172A1 (en) 2013-12-19
US20210070759A1 (en) 2021-03-11
US9725455B1 (en) 2017-08-08
TW201402122A (zh) 2014-01-16
MX2021012478A (es) 2021-11-12
AU2016250445B2 (en) 2018-07-26
JP6937086B2 (ja) 2021-09-22
MY194911A (en) 2022-12-22
BR112014030424A8 (pt) 2017-07-11
US20180170940A1 (en) 2018-06-21
US9296753B2 (en) 2016-03-29
JP2018048182A (ja) 2018-03-29
US20170305919A1 (en) 2017-10-26
US10961251B1 (en) 2021-03-30
US20180319805A1 (en) 2018-11-08
ZA202303227B (en) 2024-01-31
AU2013271918A8 (en) 2015-02-26
PE20150174A1 (es) 2015-02-12
CL2017000371A1 (es) 2017-10-30
JP2025176017A (ja) 2025-12-03
DOP2022000096A (es) 2022-07-15
US20180362536A1 (en) 2018-12-20
US20150158871A1 (en) 2015-06-11
JO3754B1 (ar) 2021-01-31
BR112014030424A2 (pt) 2017-06-27
US20180362535A1 (en) 2018-12-20
JP2025186225A (ja) 2025-12-23
MX348290B (es) 2017-06-05
DOP2014000274A (es) 2015-03-31
JP2021183617A (ja) 2021-12-02
US20180362534A1 (en) 2018-12-20
US20240409545A1 (en) 2024-12-12
US20180155352A1 (en) 2018-06-07
JP6937086B6 (ja) 2021-10-27
PH12021552282A1 (en) 2023-02-20
NZ737725A (en) 2019-06-28
TWI653041B (zh) 2019-03-11
CL2017003496A1 (es) 2018-06-22
JP6236071B2 (ja) 2017-11-22
TWI662964B (zh) 2019-06-21
US10266540B2 (en) 2019-04-23
CA3015208C (en) 2024-01-02
HK1208803A1 (zh) 2016-03-18
PH12014502681A1 (en) 2015-01-26
KR20170091785A (ko) 2017-08-09
US20200148691A1 (en) 2020-05-14
US20210032258A1 (en) 2021-02-04
US20170100404A1 (en) 2017-04-13
US20190248799A1 (en) 2019-08-15
US9713617B2 (en) 2017-07-25
AU2018211216B2 (en) 2020-06-25
KR20250151610A (ko) 2025-10-21
CL2014003306A1 (es) 2015-04-17
US20170226112A1 (en) 2017-08-10
US10752634B2 (en) 2020-08-25
KR20220093389A (ko) 2022-07-05
TW201906612A (zh) 2019-02-16
ZA202105174B (en) 2022-07-27
JP2021193095A (ja) 2021-12-23
JOP20200222A1 (ar) 2022-10-30
JP2018012710A (ja) 2018-01-25
IL254739A0 (en) 2017-11-30
US20220112196A1 (en) 2022-04-14
AR092844A1 (es) 2015-05-06
PH12020500028A1 (en) 2022-02-21
EA201492082A1 (ru) 2015-03-31
GT201400281A (es) 2019-08-12
IL315394A (en) 2024-11-01
DOP2017000152A (es) 2017-07-31
MA41654A1 (fr) 2018-07-31
SG11201408067YA (en) 2015-01-29
US10294232B2 (en) 2019-05-21
ECSP19015794A (es) 2019-03-29
NZ731932A (en) 2018-09-28
CA3015208A1 (en) 2013-12-12
UY39740A (es) 2022-06-30
AU2025205154A1 (en) 2025-07-24
US9828383B1 (en) 2017-11-28
US10065968B2 (en) 2018-09-04
US10125140B1 (en) 2018-11-13
AU2023200435B2 (en) 2025-04-10
KR20200017549A (ko) 2020-02-18
AU2018211216A1 (en) 2018-08-16
AU2020239751B2 (en) 2022-10-27
US10294231B2 (en) 2019-05-21
US10106548B2 (en) 2018-10-23
KR20230170108A (ko) 2023-12-18
PE20241581A1 (es) 2024-08-01
ZA202502152B (en) 2025-08-27
IL235894B (en) 2020-03-31
ZA202105175B (en) 2022-07-27
EP2854859A1 (en) 2015-04-08
US20180319806A1 (en) 2018-11-08
CA2875986C (en) 2020-06-09
MA37711A1 (fr) 2017-05-31
CR20140558A (es) 2015-03-13
TW201811334A (zh) 2018-04-01
JP2023162162A (ja) 2023-11-08
AU2020239751A1 (en) 2020-10-22
AU2016250445A1 (en) 2016-11-17
KR20210033067A (ko) 2021-03-25
JP2015518885A (ja) 2015-07-06
US20170334921A1 (en) 2017-11-23
JP2019203008A (ja) 2019-11-28
AU2013271918C1 (en) 2017-02-09
AR118108A2 (es) 2021-09-15
MA41654B2 (fr) 2020-12-31
EP2854859A4 (en) 2016-01-13
UA114421C2 (uk) 2017-06-12
AU2013271918A1 (en) 2015-01-22
UY34848A (es) 2013-10-31
CA2991994C (en) 2022-06-28
JP2020015744A (ja) 2020-01-30
IL235894A0 (en) 2015-01-29
CA2875986A1 (en) 2013-12-12
US20180179214A1 (en) 2018-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240409545A1 (en) Crystalline forms of a bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitor
KR20240087693A (ko) 암 치료를 위한 비가역적 메닌-mll 억제제인 n-[4-[4-(4-모르폴리닐)-7h-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]페닐]-4-[[3(r)-[(1-옥소-2-프로펜-1-일)아미노]-1-피페리디닐]메틸]-2-피리딘카르복스아미드의 결정질 형태
CN106573002A (zh) 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的新型制剂
EA040198B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА А 1-((R)-3-(4-АМИНО-3-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
CB02 Change of applicant information

Address after: Illinois State

Applicant after: PHARMACYCLICS, Inc.

Address before: California, USA

Applicant before: PHARMACYCLICS, Inc.

COR Change of bibliographic data
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20160901

Address after: California, USA

Applicant after: PHARMACYCLICS LLC

Address before: Illinois State

Applicant before: PHARMACYCLICS, Inc.

RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150624

RJ01 Rejection of invention patent application after publication