PT1868579E - Composição farmacêutica que compreende uma difenil-ureia substituída com um omega-carboxiarilo para o tratamento do cancro - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE UMA DIFENIL-UREIA SUBSTITUÍDA COM UM OMEGA-CARBOXIARILO PARA O TRATAMENTO DO CANCRO"

Campo da invenção A presente invenção diz respeito a novas composições farmacêuticas e à sua utilização para o tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como o cancro, quer como agente único quer em combinação com outras terapêuticas anti-cancro e ao processo para a sua preparação.

Antecedentes da invenção

As diarilureias constituem uma classe de inibidores de serina-tronina-cinase e também de inibidores de tirosina-cinase na especialidade (Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778, Lowinger et al., Clin. Câncer

Res. 2000, 6 (supl.), 335, Lyons et al., Endocr.-Relat. Câncer 2001, 8, 219-225, Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110). Nos documentos WO 00/42012 e WOOO/41698 encontram-se descritas omega-carboxiaril-difenil-ureias. Em particular, concluiu-se que a difenil-ureia de fórmula estrutural (I),

H H m também designada por "BAY 43-9006" ou 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-N- 2 metilpiridina-2-carboxamida, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são inibidores potentes de raf, VEGFR-2, p38, e PDGFR cinases. Estas enzimas são todas alvos moleculares de interesse para o tratamento de doenças hiperproliferativas, incluindo o cancro. Assim, o composto de fórmula estrutural (I) irá ser utilizado como fármaco para o tratamento das doenças supramencionadas.

No documento US 2003/0125359 encontra-se descrita a utilização de inibidores da via de RAF-MEK-ERK, do tipo de "BAY 43-9006, para o tratamento de leucemia mielógena crónica. São descritas diversas composições farmacêuticas possíveis, as quais compreendem comprimidos, cápsulas, xaropes, suspensões ou soluções, v.g., para injecção.

Apesar do progresso na especialidade em termos de inibidores de cinase, existe ainda a necessidade para fármacos melhorados para o tratamento do cancro. Em particular, existe ainda a necessidade para composições farmacêuticas orais melhoradas que possam ser tomadas de um modo fácil, aumentando assim a adesão terapêutica por parte do paciente. A composição farmacêutica oral deverá proporcionar um nivel de agente activo no plasma que seja suficiente para uma terapêutica eficaz. Tal depende da solubilidade e do comportamento de libertação do agente activo. No caso de uma composição farmacêutica sólida, as propriedades de dissolução e químicas e a estabilidade mecânica são importantes. Para garantir uma adesão terapêutica elevada, a composição farmacêutica oral não deverá ter de ser administrada mais do que três vezes ao dia, sendo um número inferior de vezes ainda melhor, e, no caso de um comprimido, as dimensões do comprimido deverão ser suficientemente pequenas para permitir uma boa 3 deglutição. As dimensões de um comprimido dependem da quantidade necessária de agente activo para proporcionar uma terapêutica eficaz e das quantidades dos excipientes. 0 tipo e a quantidade dos excipientes em combinação com o processo para a sua preparação são essenciais para as propriedades de libertação, para a biodisponibilidade do composto em mamíferos, para a estabilidade e para a aplicabilidade industrial do processo de produção da composição farmacêutica.

Constitui o objectivo da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula estrutural (I), a qual deverá ser aplicada no máximo três vezes ao dia para se garantir um nivel plasmático eficaz do composto de fórmula estrutural (I). No caso de um comprimido ou de uma cápsula enquanto composição farmacêutica oral, estes não deverão ser muito grandes para proporcionar uma boa deglutição e não deverão ser administrados mais do que dois ao mesmo tempo.

Descrição da invenção A presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula estrutural (I), numa concentração elevada, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, à utilização da composição para o tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como o cancro, quer como agente único quer em combinação com outras terapias anti-cancro, e ao processo para a preparação da referida composição.

Surpreendentemente, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção possui uma boa biodisponibilidade do composto de fórmula estrutural (I) e 4 consegue alcançar-se um nível eficaz no plasma. Além do mais, a composição farmacêutica de acordo com a invenção proporciona uma boa estabilidade do composto de fórmula estrutural (I).

Embora os comprimidos de acordo com a invenção tenham uma concentração elevada do composto de fórmula estrutural (I), apresentam surpreendentemente propriedades de libertação boas, boa biodisponibilidade, elevada estabilidade e uma dureza suficiente. Devido ao facto de a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreender o composto de fórmula estrutural (I) numa concentração elevada, as dimensões da composição podem ser exequíveis, o que permite uma boa deglutição da composição. Assim sendo, a composição farmacêutica pode ser administrada facilmente e apresenta uma aceitação elevada. A expressão "o composto de fórmula estrutural (I)", (agente activo" ou " o composto da presente invenção" referem-se não só a metil-amida do ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureído]-fenoxi}-piridina-2-carboxílico, conforme ilustrado na fórmula estrutural I, mas também aos seus polimorfos, solvatos, hidratos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou uma sua combinação.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são do conhecimento dos especialistas na matéria e compreendem sais de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido trifluorometano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftaleno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido 5 cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido fenilacético e ácido mandélico. Além disso, como sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se sais de bases inorgânicas, tais como sais que contêm catiões alcalinos (v.g., Li+, Na+ ou K+), catiões alcalino-terrosos (v.g.f Mg+2, Ca+2 ou Ba+2) , o catião amónio, bem como sais ácidos de bases orgânicas, incluindo amónio alifático e aromático substituído e catiões quaternários de amónio, tais como os resultantes da protonação dou da peralquilação de trietilamina, N, N-dietilamina, N,N-diciclo-hexilamina, lisina, piridina, N,N-dimetilamino-piridina (DMAP), 1,4-diazabiclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5- diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno (DB[Nu]) e 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU).

Para o propósito da invenção, os solvatos são as formas dos compostos em que as moléculas de solvente formam um complexo no estado sólido e compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, por exemplo, etanol e metanol. Os hidratos são uma forma específica de solvatos em que a molécula de solvente é a água.

De preferência, na composição farmacêutica de acordo com a invenção utiliza-se o sal do ácido p-tolueno-sulfónico da metilamida do ácido 4 — {4 —[3-(4-cloro-3-tri-fluorometilfenil)-ureído]-fenoxi}-piridina-2-carboxílico (sal tosilato do composto (I) ) . Mais preferencialmente, o sal do ácido p-tolueno-sulfónico da metilamida do ácido 4-{4- [3- (4-cloro-3-trifluorometillfenil)-ureído]-fenoxi}-piridina-2-carboxílico está presente pelo menos em 80% num polimorfo I estável e sob uma forma micronizada. 6 A micronização pode ser alcançada por métodos de moagem convencionais, de preferência por moagem ao ar, os quais são conhecidos pelos especialistas na matéria. A forma micronizada pode apresentar um tamanho médio de partículas compreendido entre 0,5 μ e 10pm, de preferência entre 1 pm e 6 pm e mais preferencialmente entre 1 pm e 3 pm. O tamanho de partículas indicado é a média da distribuição do tamanho de partículas determinado por difracção a laser, a qual é do conhecimento dos especialistas na matéria (dispositivo para a determinação: 'HELOS', Sympatec). O processo para a preparação do sal do ácido p-tolueno-sulfónico da metil-amida do ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureído]-fenoxi}-piridina-2-carboxílico e do seu polimorfo I estável encontram-se descritos nos pedidos de patente de invenção nos EP 04023131.8 e EP 04023130.0. A composição farmacêutica da invenção compreende o composto de fórmula estrutural (I) numa porção pelo menos de 40%, de preferência pelo menos 45%, mais preferencialmente pelo menos 50% e ainda mais preferencialmente pelo menos 55% em peso da composição.

De preferência, a composição farmacêutica compreende o sal do ácido p-tolueno-sulfónico da metil-amida do ácido 4-{4- [3- (4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureído]-fenoxi}-piridina-2-carboxílico numa porção pelo menos de 55%, de preferência pelo menos de 62%, mais preferencialmente pelo menos de 69% e ainda mais preferencialmente pelo menos de 75% em peso da composição. A quantidade total do ingrediente activo (composto de fórmula estrutural I) que irá ser administrada 7 preferencialmente por via oral utilizando a composição farmacêutica da presente invenção está normalmente compreendida entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. Com base em técnicas laboratoriais convencionais para a avaliação de compostos úteis para o tratamento de doenças hiperproliferativas, por meio de testes de toxicidade convencionais, por meio de ensaios farmacológicos convencionais para a determinação do tratamento das patologias supramencionadas em mamíferos e por comparação destes resultados com os resultados de medicamentos conhecidos para tratar estas patologias, será possível determinar facilmente a dosagem eficaz da composição farmacêutica da presente invenção pelos especialistas na matéria. A quantidade de ingrediente activo administrado pode variar bastante em conformidade com considerações, tais como o composto e a unidade de dosagem particulares utilizados, o modo e o tempo de administração, a duração do tratamento, a idade, o sexo e o estado geral de saúde do paciente tratado, da natureza e da extensão da patologia que se pretende tratar, da taxa de metabolismo do fármaco e da excreção, das combinações potenciais do fármaco e das interacções fármaco-fármaco e semelhantes.

De preferência, utiliza-se uma quantidade de composto de fórmula estrutural (I) na composição farmacêutica compreendida entre 20 mg e 2000 mg, de preferência ente 40 mg e 800 mg e mais preferencialmente entre 50 mg e 600 mg.

Mais preferencialmente, utiliza-se uma quantidade do sal do ácido p-tolueno-sulfónico da metil-amida do ácido 4-{4 - [3 - (4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureído]-fenoxi}-piridina-2-carboxílico na composição farmacêutica compreendida 8 entre 27 mg e 2740 mg, de preferência entre 54 mg e 1096 mg e mais preferencialmente entre 68 mg e 822 mg. A composição farmacêutica de acordo com a invenção é administrada um ou mais vezes ao dia, de preferência até um máximo de três vezes e mais preferencialmente entre uma e duas vezes ao dia. De preferência, a administração é efectuada por via oral. Para cada administração, o número de comprimidos ou cápsulas administrados não deverá exceder dois.

No entanto, em alguns casos poderá ser vantajoso alterar as quantidades especificadas, em função do peso corporal, do comportamento individual face ao ingrediente activo, do tipo de preparação e do tempo ou do intervalo de tempo ao longo do qual se efectua a administração. Por exemplo, em alguns casos poderão ser suficientes quantidades inferiores às supramencionadas, ao passo que em outros casos poderá ser excedido o limite superior. No caso da administração de quantidades relativamente elevadas, poderá ser conveniente dividir estas em diversas doses individuais ao longo do dia.

De preferência, esta composição farmacêutica será utilizada para se atingir o efeito farmacológico desejado por meio da administração por via oral a um paciente que necessite de tal tratamento, e irá apresentar propriedades vantajosas em termos de libertação do fármaco, biodisponibilidade e/ou aceitação em mamíferos. Para o propósito da presente invenção, um paciente é um mamífero, incluindo um ser humano, que necessite de tratamento para uma patologia ou doença particular. A composição farmacêutica compreende formas de administração adequadas que administram o composto da 9 invenção de um modo rápido, por exemplo, comprimidos (comprimidos revestidos ou não revestidos), comprimidos esses que de desintegram rapidamente na cavidade oral, ou cápsulas facultativamente carregadas com grânulos (por exemplo, cápsulas de gelatina mole ou dura), comprimidos revestidos com açúcar, pós, saquetas, grânulos, pilulas, drageias, comprimidos mastigáveis, comprimidos dispersáveis, trociscos e pastilhas.

De preferência, são utilizados comprimidos, grânulos, cápsulas facultativamente carregadas com grânulos, pílulas, drageias, comprimidos mastigáveis, comprimidos dispersáveis, trociscos e pastilhas. Mais preferencialmente, como formas de aplicação refere-se os comprimidos, grânulos e cápsulas facultativamente carregadas com grânulos. Ainda mais preferencialmente, a forma de aplicação são os comprimidos. 0 comprimido de acordo com a presente invenção apresenta, por exemplo, uma dureza superior a 80 N e preferencialmente superior ou igual a 100 N. A> composição farmacêutica de acordo com a invenção, de preferência um comprimido ou um cápsula, possui dimensões que permitam uma boa deglutição. Uma boa deglutição também depende do formato utilizado. Por exemplo, a dimensão superior de um comprimido ou de uma cápsula oval deverá ser inferior ou igual a 25 mm. Por exemplo, um comprimido redondo deverá apresentar um diâmetro inferior ou igual a 13 mm. A composição farmacêutica de acordo com a invenção apresenta boas propriedades de libertação. Além do mais, são preferíveis as formas de administração em que o composto da invenção é administrado rapidamente, também designadas por formas de administração de "libertação 10 imediata". De acordo com a presente invenção as formas de administração de libertação imediata apresentam um valor Q (30 minutos) de 75%, devido ao método de libertação USP com 2 dispositivos (pás, 75 r.p.m., em HCL 0,1 M + 1% de dodecilsulfato de sódio). A composição farmacêutica de acordo com a invenção é estável ao longo de mais de 18 meses.

Um excipiente farmaceuticamente aceitável designa qualquer excipiente que seja relativamente não tóxico e inócuo para o paciente nas concentrações consistentes com uma actividade eficaz do ingrediente activo, de tal modo que qualquer efeito secundário associável ao excipiente não contamine os efeitos benéficos do ingrediente activo. Como exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção refere-se os agentes desintegrantes, aglutinantes, cargas, plastificantes, tensioactivos e humectantes, agentes formadores de películas e materiais de revestimento e agentes corantes, por exemplo, pigmentos.

Como desintegrantes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, croscarmelose de sódio, crospovidona, ácido alginico, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, hidroxipropil-celulose, hidroxipropil-celulose pouco substituída, polacrilina de potássio, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sódio, glicolato de amido de sódio, amido parcialmente hidrolisado, carboximetil-amido de sódio e amido. De preferência, utiliza-se croscarmelose de sódio e/ou polivinilpirrolidona reticulada e mais preferencialmente croscarmelose de sódio. 11 A quantidade de desintegrante na composição farmacêutica está compreendida entre 0% e 15% e de preferência entre 5% e 12% do peso total da composição.

Como aglutinantes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, hidroxipropil-celulose, hipromelose (hidroxipropil-metilcelulose, HPMC), celulose microcristalina, acácia, ácido alginico, carboximetil-celulose, etilcelulose, metilcelulose, hidroxaetil-celulose, etil-hidroxietil-celulose, álcool polivinilico, poliacrilatos, carboximetil-celulose de cálcio, carboximetil-celulose de sódio, açúcar compressível, etilcelulose, gelatina, glicose liquida, metilcelulose, polivinil-pirrolidona e amido pregelatinisado. De preferência, utiliza-se um aglutinante hidrofílico que seja solúvel no líquido de granulação, mais preferencialmente utiliza-se hipromelose (hidroxipropil-metilcelulose, HPMC) e/ou polivinilpirrolidona e ainda mais preferencialmente utiliza-se hipromelose. A quantidade de aglutinante na composição farmacêutica está compreendida entre 0% e 15% e de preferência entre 0,5% e 8% do peso total da composição.

Como lubrificantes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico, ácido fumárico, estearilfumarato de sódio, estearato de zinco e polietilenoglicol. De preferência, utiliza-se estearato de magnésio. A quantidade de lubrificante na composição farmacêutica está compreendida entre 0% e 2% e de preferência entre 0,2% e 0,8% do peso total da composição. 12

Como carqas refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, fosfato de cálcio dibásico, caolina, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicada, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, trissilicato de maqnésio, menitol, maltitol, sorbitol, xilitol, lactose, por exemplo, sob a forma anidra ou sob a forma de hidrato, tal como a forma de mono-hidrato, dextrose, maltose, sacarose, qlicose, fructose ou maltodextrina, celulose pulveriforme, carbonato de cálcio precipitado, carbonato de sódio, fosfato de sódio e amido. De preferência, utiliza-se celulose microcristalina, manitol, lactose e/ou fosfato dicálcico e mais preferencialmente utiliza-se celulose microcristalina. A quantidade de carqa na composição farmacêutica está compreendida entre 0 e 60% e de preferência entre 3% e 20% do peso total da composição.

Como agentes tensioactivos e humectantes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, heptadecaetileno-oxicetanol, lecitinas, mono-oleato de sorbitol, mono-oleato de polioxietileno-sorbitol, estearato de polixietileno, monolaurato de polioxietileno-sorbitano, cloreto de benzalcónio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polissorbatos, por exemplo, polissorbato 20, 40, 60 ou 80, mono-palmitato de sorbitano, sais de sódio de álcoois gordos-sulfatos, tais como lauril-sulfato de sódio, dodecilsulfato de sódio, sais de sódio de sulfo-succinatos, tais como dioctilsulfossuccinato de sódio, ésteres parciais de ácidos gordos com álcoois, tais como monoestearato de glicerina, ésteres parciais de ácidos gordos com sorbitanos, tais como monolaurato de sorbitano, ésteres parciais de ácidos gordos com poli-hidroxietileno- 13 sorbitanos, tais como monolaurato de, monoestearato de ou mono-oleato de polietilenoglicol-sorbitano, éteres de álcoois gordos com poli-hidroxietileno, ésteres de ácidos gordos com poli-hidroxietileno, copolimeros de óxido de etileno e de óxido de propileno (Pluronic®) e triglicéridos etoxilados. De preferência, utiliza-se lauril-sulfato de sódio. A quantidade de agente tensioactivo na composição farmacêutica está compreendida entre 0% e 5% e de preferência entre 0,1% e 2% do peso total da composição.

Como agentes formadores de película e materiais de revestimentos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, glicose líquida, hidroxietil-celulose, hidroxipropil-celulose, hidroxipropil-metilcelulose (hipromelose, HPMC), metilcelulose, etilcelulose, acetato de ftalato de celulose, shelac, polivinilpirrolidona, copolimeros de vinilpirrolidona e acetato de vinilo, tais como Kollidon® VA64 da BASF, copolimeros de ésteres dos ácidos acrílico e/ou metacrílico com trimetil-amónio-etilacrilato, copolimeros de ácido dimetil-aminometacrílico e ésteres de ácido metacrílico neutros, polímeros de ácido metacrílico ou de ésteres de ácido metacrílico, copolimeros de éster etílico do ácido acrílico e do éster metílico do ácido metacrílico, e copolimeros de ácido acrílico e de éster metílico de ácido acrílico. De preferência, utiliza-se hidroxipropil-metilcelulose (hipromelose, HPMC) como agente formador de película.

Como plastificantes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, polietileno-glocol, ftalato de dietilo e glicerol. De preferência, utiliza-se polietileno-glicol. 14

Como agentes corantes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, pigmentos inorgânicos, vermelho n° 3 FD&C, vermelho n° 20 FD&C, amarelo n° 6 FD&C, azul n° 2 FD&C, verde n° 5 D&C, cor-de-laranja n° 5 D&C, vermelho n° 8 D&C, caramelo, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo e dióxido de titânio. De preferência, utiliza-se o óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo e dióxido de titânio. Como outros excipientes farmacêuticos normalmente utilizados, se adequado, para a formulação da composição para a via de administração pretendida refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação: agentes de acidez, por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico e ácido nítrico; agentes de alcalinização, por exemplo, uma solução de amónia, carbonato de amónio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina e trolamina; adsorventes, por exemplo, celulose pulveriforme e carvão activado; estabilizadores e antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, gaiato de propilo, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, formaldeído de sódio sulfoxilado e metabissulfito de sódio; outros materiais de aglutinação, por exemplo, polímeros de blocos, borracha natural ou sintética, poliacrilatos, poliuretanos, silicones, poli-siloxanos e copolímeros de estireno-butadieno; agentes de tamponamento, por exemplo, metafosfato de potássio, fosfato de dipotássio, acetato de sódio, citrato de sódio anidro e hidratos de citrato de sódio; agentes de encapsulamento, por exemplo, gelatina, 15 amido e derivados de celulose; edulcorantes, agentes de dissimulação e odoríferos, por exemplo, óleo de anis, óleo de canela, cacau, mentol, óleo de laranja, óleo de hortelã-pimenta e vanilina; humectantes, por exemplo, glicerol, propileno-glicol e sorbitol; adoçantes, por exemplo, aspartamo, dextrose, glicerol, manitol, propileno-glicol, sacarina de sódio, sorbitol e sacarose; anti-aderentes, por exemplo, estearato de magnésio e talco; excipientes de compressão directa, por exemplo, fosfato de cálcio dibásico, lactose e celulose microcristalina; agentes de polimento de comprimidos, por exemplo, cera de carnaúba e cera branca.

De preferência, utiliza-se um composição farmacêutica que compreenda o composto de fórmula estrutural (I) numa porção pelo menos de 40%, uma carga numa porção compreendida entre 0% e 60%, um desintegrante numa porção compreendida entre 0% e 15%, um aglutinante numa porção compreendida entre 0% e 15%, um lubrificante numa porção compreendida entre 0% e 2% e um agente tensioactivo numa porção compreendida entre 0% e 5% em peso da composição.

Também preferencialmente, utiliza-se uma composição farmacêutica que compreende o sal do ácido p-tolueno-sulfónico da metil-amida do ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureído]-fenoxi}-piridina-2-carboxílico numa porção pelo menos de 55%, celulose microcristalina como carga numa porção compreendida entre 0% e 60%, croscarmelose de sódio como desintegrante numa porção compreendida entre 0% e 15%, hipromelose como aglutinante numa porção compreendida entre 0% e 15%, estearato de magnésio como lubrificante numa porção compreendida entre 0% e 2% e lauril-sulfato de sódio como agente tensioactivo 16 numa porção compreendida entre 0% e 5% em peso da composição.

Como particularmente preferível refere-se uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula estrutural (I) numa porção pelo menos de 55%, uma carga numa porção compreendida entre 3% e 20%, um desintegrante numa porção compreendida entre 5% e 12%, um aglutinante numa porção compreendida entre 0,5% e 8%, um lubrificante numa porção compreendida entre 0,2% e 0,8% e um agente tensioactivo numa porção compreendida entre 0,1% e 2% em peso da composição.

Também como particularmente preferível refere-se uma composição farmacêutica que compreende o sal do ácido p-tolueno-sulfónico da metil-amida do ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureído]-fenoxi}-piridina-2-carboxílico numa porção pelo menos de 75%, celulose microcristalina como carga numa porção compreendida entre 3% e 20%, croscarmelose de sódio como desintegrante numa porção compreendida entre 5% e 12%, hipromelose como aglutinante numa porção compreendida entre 0,5% e 8%, estearato de magnésio como lubrificante numa porção compreendida entre 0,2% e 8% e lauril-sulfato de sódio como agente tensioactivo numa porção compreendida entre 0,1% e 2% em peso da composição. A composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende água numa quantidade inferior ou igual a 6%, de preferência inferior ou igual a 3% e mais preferencialmente inferior ou igual a 1,5% em peso da composição. O teor em água da composição é determinado pelo método de Karl-Fischer que é conhecido pelos especialistas na matéria. 17

Processo para a produção A presente invenção também diz respeito a um processo para a produção de uma composição farmacêutica oral sólida de acordo com a invenção, em que o composto de fórmula estrutural (I) é misturado pelo menos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

De preferência, utiliza-se um processo para a produção de uma composição farmacêutica oral sólida de acordo com a invenção, em que a) o composto de fórmula estrutural (I) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável são granulados a húmido, b) o granulado é misturado com o lubrificante e, facultativamente, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, c) o granulado pós-mistura é subdividido em unidades individuais, d) e o produto do passo c) é facultativamente revestido com um ou vários outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Passo a: granulação a húmido 0 composto de fórmula estrutural (I), a carga, de preferência celulose microcristalina, o aglutinante, de preferência hipromelose, o agente humectante, de preferência lauril-sulfato de sódio, e, facultativamente, o desintegrante, de preferência croscarmelose de sódio, são granulados no liquido de granulação para uma granulação a húmido. 0 processo de granulação é finalizado quando o granulado apresentar uma "consistência de tipo bola de neve". A massa resultante da granulação a húmido é 18 facultativamente dimensionada e seca num dispositivo adequado, por exemplo, num secador de leito fluidificado com uma temperatura de ar de entrada compreendida entre 50°C e 120°C, de preferência entre 80°C e 100°C, até se obter uma humidade residual inferior ou igual a 3% e de preferência inferior ou igual a 1,5% (perdida durante a secagem). Os grânulos secos são facultativamente crivados, por exemplo, utilizando um crivo com um tamanho compreendida entre 1 mm e 2 mm. 0 processo de granulação a húmido pode ser efectuado num misturador de corte elevado ou num granulador de leito fluidificado e de preferência num misturador de corte elevado para granulação a húmido. 0 composto de fórmula estrutural (I) pode ser introduzido inicialmente sob a forma de um sólido no recipiente de recepção ou então é dissolvido e/ou colocado em suspensão no liquido de granulação.

De preferência, utiliza-se um processo de granulação a húmido em que o agente humectante é dissolvido em primeiro lugar no líquido de granulação e depois adiciona-se a mistura que compreende o composto de fórmula estrutural (I) , a carga, o aglutinante e uma porção do desintegrante. A mistura é misturada durante 1 a 10 minutos antes da granulação e de preferência durante 1 a 5 minutos.

Em alternativa, o agente humectante pode ser adicionado à mistura seca e/ou o aglutinante pode ser dissolvido e/ou colocado em suspensão no líquido de granulação.

No processo de granulação a húmido, a quantidade de líquido de granulação está preferencialmente compreendida 19 entre 40% e 70% e mais preferencialmente entre 50% e 60% em peso da mistura de pó seco.

De preferência, o composto de fórmula estrutural (I) é utilizado numa forma cristalina e mais preferencialmente numa forma micronizada. A forma micronizada pode apresentar um tamanho médio de partícula compreendido entre 0,5 pm e 10 pm, de preferência entre 1 pm e 6 pm e mais preferencialmente entre 1 pm e 3 pm.

De preferência, a massa de granulação húmida é dimensionada por meio de uma raspadeira até 2 mm a 8 mm e de preferência até 4 mm a 6 mm.

Como solventes, tais como liquidos de granulação e líquidos de revestimento com película refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, etanol, acetona, glicerol, isopropanol, água purificada e suas misturas. De preferência, como líquidos de granulação refere-se água purificada, etanol, acetona ou suas misturas e mais preferencialmente água purificada.

De preferência, utiliza-se um processo para a produção de uma composição farmacêutica oral sólida de acordo com a invenção, em que o desintegrante é parcialmente utilizado no processo de granulação descrito no passo a) e no processo de mistura descrito no passo b). Mais preferencialmente, utiliza-se uma quantidade de desintegrante compreendida entre 3% e 6% do peso total da composição no passo a) e utiliza-se a parte restante no passo b).

Passo b): mistura

Mistura-se o granulado com o lubrificante, de preferência estearato de magnésio, e com o desintegrante 20 restante, de preferência croscarmelose de sódio, utilizando um dispositivo adequado, por exemplo, uma misturadora de tambor durante 5 a 10 minutos.

Passo c: subdivisão/compressão em comprimidos

Subdivide-se a mistura em unidades individuais e efectua-se novo processamento para a forma de administração desejada, que é do conhecimento dos especialistas na matéria, por exemplo, introdução em saquetas ou cápsulas. Facultativamente, são adicionados um ou vários outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. De preferência, a mistura é subdividida em unidades individuais e comprimida para se obter comprimidos, utilizando, por exemplo, uma prensa rotativa de comprimidos convencional à velocidade típica de produção de comprimidos de 25000-250000 comprimidos/hora.

Passo d: revestimento com película O produto do passo c) é revestido com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

De preferência, utiliza-se um processo para a produção de uma composição farmacêutica oral sólida de acordo com a presente invenção, em que um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis são seleccionados entre o conjunto constituído por plastificantes, agentes formadores de película e corantes. O plastificante, de preferência polietileno-glicol, o agente formador de película, de preferência hipromelose, e os corantes, de preferência óxido de ferro vermelho e/ou amarelo, são combinados com os líquidos de revestimento de película, de preferência água purificada, para se obter uma suspensão de revestimento 21 homogénea, a qual é aplicada, de preferência por pulverização, sobre o produto do passo c), de preferência em comprimidos num dispositivo de revestimento adequado, por exemplo, um revestidor de tambor perfurado. Também é possível utilizar outros pigmentos ou corantes solúveis em água para modificar a cor do revestimento.

Como métodos alternativos para a produção de uma composição farmacêutica oral sólida de acordo com a invenção refere-se: • o composto de fórmula estrutural (I) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável são misturados sem granulação e comprimidos directamente sob a forma de comprimidos ou introduzidos em cápsulas ou saquetas. É possível utilizar outros excipientes na formulação. Facultativamente, o produto pode ser revestido com um ou vários outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 composto de fórmula estrutural (I), por si só ou o composto de fórmula estrutural (I) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável são tratados por um método de granulação a seco e depois comprimidos sob a forma de comprimidos ou introduzidos em cápsulas ou saquetas. É possível utilizar outros excipientes na formulação. Facultativamente, o produto pode ser revestido com um ou vários outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Método para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos A presente invenção também diz respeito a um método para a utilização da composição farmacêutica de acordo com a invenção para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos num mamífero, incluindo o cancro. Este 22 método compreende a administração da composição farmacêutica, de preferência por via oral, a um mamífero que necessite de tal tratamento, incluindo o ser humano, de uma quantidade que seja eficaz para o tratamento do distúrbio. 0 termo "distúrbio hiperproliferativo" e/ou "cancro" desiqna não só tumores sólidos, tais como o cancro da mama, do tracto respiratório, do cérebro, dos órqãos reprodutores, do trato digestivo, do trato urinário, do olho, do fígado, da pele, da cabeça e do pescoço, da tiróide, da paratiróide ou das suas metástases distantes, mas compreende também linfomas, sarcomas e leucemias.

Como exemplos de cancro da mama refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ e carcinoma lobular in situ.

Como exemplos de cancro do trato respiratório refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, carcinoma das células pequenas e das células não pequenas do pulmão, bem como adenoma bronquial e blastoma pleuropulmonar.

Como exemplos de cancro do cérebro refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, glioma cerebral estaminal e hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, bem como tumor neroectodermal e pineal.

Como tumores dos órgãos reprodutores masculinos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, cancro da próstata e dos testículos. Como tumores dos órgãos reprodutores femininos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, cancro endometrial, cervical, do ovário, vaginal e da vulva, bem como sarcoma do útero. 23

Como tumores do trato digestivo refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os cancros anal, do cólon, colorectal, esofágico, da vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, do intestino delgado e das glândulas salivares.

Como tumores do trato urinário refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os cancros da bexiga, do pénis, do rim, da pélvis renal, do uréter e uretral.

Como cancros do olho refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, melanoma introcular e retinoblastoma.

Como exemplos de cancro do fígado refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, carcinoma hepatocelular (carcinomas das células do fígado na presença ou na ausência da variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma do dueto biliar intra-hepático) e colangiocarcinoma hepatocelular misto.

Como cancros da pele refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cancro das células da pele de Merkel e cancro da pele não melanoma.

Como cancros da cabeça e do pescoço refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os cancros laríngeo/ /hipofaríngeo/nasofaríngeo/orofaríngeo e o cancro do lábio e da cavidade oral.

Como linfomas refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, linfoma associado a SIDA, linfoma não Hodgkin, linfoma das células T cutâneo, doença de Hodgkin e linfoma do sistema nervoso central.

Como sarcomas refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, sarcoma dos tecidos moles, 24 fibrossarcoma, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomiossarcoma.

Como leucemias refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, leucemia mielóide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielogénea crónica e leucemia das células capilares.

Estes distúrbios foram já bem caracterizados em humanos, embora também existam com uma etiologia semelhante em outros mamiferos, e podem ser tratados por meio da administração das composições farmacêuticas da presente invenção. Um paciente, para o propósito da presente invenção, é um mamifero, incluindo um ser humano, que necessite de um tratamento para uma patologia ou doença particular.

Terapia de combinação

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas como agente único ou em combinação com um ou vários outros agentes de terapia, em que a combinação não provoque efeitos secundários adversos inaceitáveis. Por exemplo, podem ser combinadas com agentes citotóxicos, inibidores da transdução de sinais ou com outros agentes ou terapias anti-cancro, bem como com suas misturas ou combinações.

De acordo com uma variante, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com agentes anti-cancro citotóxicos. Exemplos de tais agentes podem ser encontrados na 11a edição do índice Merck (1996). Como tais agentes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucilo, cisplatina, colaspase, 25 ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), epirubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxi-ureia, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina e vindesina.

Como outros fármacos citotóxicos adequados para utilização com as composições da invenção refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, aqueles compostos cuja utilização para o tratamento de doenças neoplásicas é conhecida na obra de Goodman e Gilman 'The Pharmacological Basis of Therapeutics' (nona edição, 1996, McGraw-Hill). Com tais agentes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, aminoglutetimida, L-asparaginase, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, bussulfano, dietilstilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritro-hidroxinoniladenina, etinil-estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferão, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfono-acetyl-L-aspartate (PALA), plicamicina, semustina, teniposido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina e vinorrelbina.

Como outros agentes anti-cancro citotóxicos adequados para utilização em combinação com as composições da invenção refere-se também os novos princípios citotóxicos 26 descobertos, tais como oxaliplatina, gemcitabina, capecitabina, epotilona e os seus derivados naturais ou sintéticos, temozolomida (Quinn et ai., J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651), tositumomab (Bexxar), trabedectina (Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinicai Oncology 2004, 23, resumo 3181) e os inibidores da proteína Eg5 de cinesina de fuso (Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377).

De acordo com outra variante, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com outros inibidores da transdução de sinal. Têm interesse particular, os inibidores de transdução de sinal que são dirigidos à família de EGFR, tais como EGFR, HER-2 e HER-4 (Raymond et al, Drugs 2000, 60 (Supl. 1), 15-23; Harari et al., Oncogene 2000, 19 (53), 6102-6114), e os seus ligandos respectivos. Como exemplos de tais agentes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, terapêuticas com anticorpos, tais como Herceptin (trastuzumab), Erbitux (cetuximab) e pertuzumab. Como exemplos de tais terapêuticas refere-se também, mas sem que isso constitua qualquer limitação, moléculas de baixo peso molecular inibidoras de cinase, tais como ZD-1839/lressa (Baselga et al., Drugs 2000, 60 (Supl. 1), 33-40), OSI-774/Tarceva (Pollack et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291 (2), 739-748), CI-1033 (Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825-843), GW-2016 (Lackey et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, Março 24-28, 2001, resumo 4582), CP-724714 (Jani et al., Proceedings of the American Society for Clinicai Oncology 2004, 23, resumo 3122), HKI-272 (Rabindran et al., Câncer Res. 2004, 64, 3958-3965) e EKB-569 (Greenberger et al., 27 llth NCI-EORTC-AACR Symposium on New Drugs in Câncer Therapy, Amsterdam, Novembro 7-10, 2000, resumo 388).

De acordo com outra variante, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com outros inibidores de transdução de sinal que tenham como alvo os receptores de cinases das famílias com domínios cinase divididos (split) (VEGFR, FGFR, PDGFR, flt-3, c-kit, c-fms e semelhantes) e dos seus ligandos respectivos. Tais agentes incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, anticorpos tais como Avastin (bevacizumab). Tais agentes também incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, moléculas de baixo peso molecular inibidoras, tais como STI-571/Gleevec (Zvelebil, Curr. Opin. Oncol., Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82), PTK-787 (Wood et al., Câncer Res. 2000, 60(8), 2178-2189), SU-11248 (Demetri et al., Proceedings of the American Society for Clinicai Oncology 2004, 23, resumo 3001), ZD-6474 (Hennequin et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, Março 24-28, 2001, resumo 3152), AG-13736 (Herbst et al., Clin. Câncer Res. 2003, 9, 16 (supl. 1), resumo C253), KRN-951 (Taguchi et al., 95th AACR Meeting, Orlando, FL, 2004, resumo 2575), CP-547632 (Beebe et al., Câncer Res. 2003, 63, 7301-7309), CP-673451 (Roberts et al., Proceedings of the American Association of Câncer Research 2004, 45, resumo 3989), CHIR-258 (Lee et al., Proceedings of the American Association of Câncer Research 2004, 45, resumo 2130), MLN-518 (Shen et al., Blood 2003, 102, 11, resumo 476) e AZD-2171 (Hennequin et al., Proceedings of the American Association of Câncer Research 2004, 45, resumo 4539) . 28

De acordo com outra variante, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com inibidores da via de transdução de Raf/MEK/ERK (Avruch et al., Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, 127-155) ou da via de PKB (akt) (Lawlor et al., J. Cell Sei. 2001, 114, 2903-2910) . Tais incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, PD-325901 (Sebolt-Leopold et al., Proceedings of the American Association of Câncer Research 2004, 45, resumo 4003) e ARRY-142886 (Wallace et al., Proceedings of the American Association of Câncer Research 2004, 45, resumo 3891).

De acordo com outra variante, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com inibidores de histona-deacetilase. Como exemplos de tais agentes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ácido hidroxâmico de suberoilanilida (SAHA), LAQ-824 (Ottmann et al., Proceedings of the American Society for Clinicai Oncology 2004, 23, resumo 3024), LBH-589 (Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinicai Oncology 2004, 23, resumo 3025), MS-275 (Ryan et al., Proceedings of the American Association of Câncer Research 2004, 45, resumo 2452) e FR-901228 (Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinicai Oncology 2004, 23, resumo 3028) .

De acordo com outra variante, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com outros agentes anti-cancro, tais como inibidores de proteassomas e inibidores de m-TOR. Tais incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, bortezomib (Mackay et al., Proceedings of the American Society for Clinicai Oncology 2004, 23, resumo 3109) e CCI-779 (Wu et al., 29

Proceedings of the American Association of Câncer Research 2004, 45, resumo 3849).

De um modo geral, a utilização de agentes anti-cancro citotóxicos e/ou citostáticos em combinação com as composições farmacêuticas da presente invenção irão servir para: (1) proporcionar uma melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor ou mesmo eliminar o tumor em comparação com a administração de qualquer agente por si só, (2) proporcionar a administração de quantidades inferiores dos agentes administrados, (3) proporcionar um protocolo de tratamento quimioterapêutico que é bem tolerado pelo paciente com poucas complicações farmacológicas prejudiciais do que as observadas com um quimioterapias com um agente individual e com outras determinadas terapias combinadas, (4) proporcionar o tratamento de um campo mais largo de tipos diferentes de cancros em mamíferos e em particular em seres humanos, (5) proporciona uma taxa superior de resposta entre os pacientes tratados, (6) proporcionar um tempo de sobrevivência mais longo entre os pacientes em comparação com os tratamentos de quimioterapia convencionais, (7) proporcionar um tempo mais longo para a progressão do tumor e/ou (8) proporcionar resultados de eficácia e de tolerância pelo menos tão bons quanto os apresentados pelos agentes por si sós, comparativamente com circunstâncias conhecidas nas quais outras combinações de agentes para o 30 cancro produziram efeitos antagonísticos. Crê-se que um especialista na matéria, utilizando a informação apresentada e também a informação disponível na especialidade, pode utilizar a presente invenção na sua total extensão.

Salvo quando indicado de outro modo, os dados de peso são percentagens em peso e as partes são partes em peso.

Exemplos

Exemplo 1: comprimido de libertação imediata que contêm o sal tosilato do composto de fórmula estrutural (I) e, facultativamente, subsequente revestimento com película 1.1 Composição dos comprimidos que contêm o sal do ácido p-tolueno-sulfónico da metil-amida do ácido 4—{4—[3—(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureído]-fenoxi}-piridina-2-carboxílico (sal tosilato do composto (I))

Composição [mg/ Comprimido A Comprimido B Comprimido A Comprimido D /comprimido] 50 mg 200 mg 200 mg 400 mg Núcleo do passo a), b) passo a), passo a), passo a), comprimido: b), c) ii b), c) i b), c) ii Sal tosilato do composto (I) micronizado 68,5 mg 274,0 mg 274,0 mg 548,0 mg Celulose microcristalina 4,0 mg 16,0 mg 160 mg 32,0 mg Croscarmelose de sódio 9,1 mg 36,4 mg 36,4 mg 72,8 mg Hipromelose (5 cP) 2,55 mg 10,2 mg 10,2 mg 20,4 mg 31

Composição [mg/ Comprimido A Comprimido B Comprimido A Comprimido D /comprimido] 50 mg 20 0 mg 2 00 mg 40 0 mg Estearato de magnésio 0,425 mg 1, 7 mg 2,55 mg1 (1,70-2,55 mg) 5,10 mg Lauril-sulfato de sódio 0,425 mg 1,7 mg 1,7 mg 3, 4 mg Peso Revestimento de película 85,0 mg 340,0 mg 340.85 mg (340,0- 340.85 mg) 681,70 mg Opadry Red' YS2-155313 ... 10,0 mg 2 2 Hipromelose (15 cP) — — 6,00 mg (4,8-7,2 mg) 9, 0 mg (7,2-10,8 mg) Macrogol 3350 (polietileno-glicol) 2,00 mg (1,6-2,4 mg) 3, 0 mg (2, 4-3,6 mg) Dióxido de titânio 1,73 mg (1,384-2,076 mg) 1, 6 mg (1,287-1,92 mg) Oxido de ferro (vermelho) 0,27 mg (0,216-0,324 mg) Oxido de ferro (amarelo) 1, 4 mg (1,12-1,68 mg) Peso do revestimento de película 10,0 mg 10,0 mg (8,0-12,0 mg) 15,0 mg (12,0-18,0 mg) Peso total do comprimido 85,0 mg 350,0 mg 350,85 mg (348-352,85 mg) 696,7 mg (348,0-352,85 mg) Formato do comprimido Redondo Redondo Redondo Oval 32

Composição [mg/ Comprimido A Comprimido B Comprimido A Comprimido D /comprimido] 50 mg 200 mg 200 mg 400 mg Dimensões do diâmetro: 6 diâmetro: 10 diâmetro: 10 Comprimento: comprimido mm mm; altura: mm (±0,3); 18 mm, 4, 5 mm altura: 4,5 largura: 8 (±0,3) mm mm 1 Intervalo para estearato de Mg pode ser utilizado de acordo com as condições do fabricante 2 Intervalo para o revestimento com película pode ser aplicado de acordo com as condições do fabricante, taxa fixa de componentes de revestimento 60% (hipromelose) - 20% (polietileno-glicol) - 17,3% (dióxido de titânio) - 2,7% (óxido de ferro) 3 Opadry Red YS-15531' sistema de revestimento comercialmente disponível 1.2 Processo para a produção

Passo a): granulação

Mistura-se o sal tosilato da metil-amida do ácido 4-{4- [3- (4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenoxi}-piridina-2-carboxilico (composto (I)) micronizado, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio e hipromelose durante 2 minutos num misturador de corte elevado para se obter uma mistura em pó. Dissolve-se lauril-sulfato de sódio em água. Efectua-se a granulação da mistura em pó com a solução por meio de um processo de granulação a húmido utilizando um misturador de corte elevado. Termina-se o processo de granulação quando o granulado apresenta uma "consistência do tipo bola de neve". Efectua-se o dimensionamento da massa de granulação a húmido por meio de uma lima de 4 mm e depois seca-se num secador de leito fluidificado com uma temperatura de entrada de ar de 80°C a 100°C, até se obter uma humidade residual de 0,3% até 0,7% 33 em peso (perda por secagem). Efectua-se a crivagem dos grânulos secos utilizando um crivo com um tamanho de 2 mm.

Passo b): compressão dos comprimidos

Mistura-se o granulado com estearato de magnésio e croscarmelose de sódio utilizando um misturador de tambor durante 5 a 10 minutos. Subdivide-se a mistura em unidades individuais e comprime-se para se obter comprimidos utilizando uma prensa rotativa para comprimidos convencional, a velocidades de formação de comprimidos convencionais compreendidas entre 25000 e 250000 comprimidos/ /hora.

Passo c): revestimento com película Alternativa i:

Combina-se hipromelose, polietileno-glicol (Macrogol), dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho com água purificada para se obter uma suspensão homogénea de revestimento, a qual é pulverizada sobre os comprimidos num revestidor de tambor perfurado.

Alternativa ii:

Combina-se 'Opadry Red YS-15531', comercialmente disponível, com água purificada para se obter uma suspensão homogénea de revestimento, a qual é pulverizada sobre os comprimidos num revestidor de tambor perfurado. 1.3 Propriedades dos comprimidos 34

Quadro 1: estudo da libertação do composto de fórmula estrutural (I) a partir dos comprimidos B e C

Libertação do composto de fórmula estrutural (I) em % do peso total da composição 15 minutos 30 minutos 45 minutos 60 minutos Comprimido B 94 97 97 97 Comprimido C 96 99 99 99

Cada um dos valores representa a média de 6 resultados individuais. 0 dispositivo USP 2, 900 mL de HC1 0,1 N + 1% de lauril-sulfato de sódio, 100 r.p.m..

Os comprimidos possuem uma estabilidade superior a 18 meses (dados de estabilidade em tempo real) e uma dureza superior a 100 N. O teor em água dos comprimidos é inferior a 1,5% em peso da composição (determinação: método de Karl-Fisher). 35

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição . WO 0042012 A [0002] • WO 0041698 A [0002] • US 20030125359 A [0003] • EP 04023131 A [0014] • EP 04023130 A [0014]

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Clinicai Oncology, 2004, vol. 23 [0088] • Ryan et al. Proceedings of the American Association of Câncer Research, 2004, vol. 45 [0088] • Piekarz et al. Proceedings of the American Society for Clinicai Oncology, 2004, vol. 23 [0088] • Mackay et al. Proceedings of the American Society for Clinicai Oncology, 2004, vol. 23 [0089] • Wu et al. Proceedings of the American Association of Câncer Research, 2004, vol. 45 [0089]

Lisboa, 25/11/2010

Claims (20)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que é um comprimido que compreende o sal do ácido ρ-tolueno-sulfónico de metil-amida do ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenoxi}-piridina-2-carboxílico como agente activo numa porção pelo menos de 55% em peso da composição.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 que compreende o agente activo numa porção pelo menos de 75% em peso da composição.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 que compreende uma carga numa porção compreendida entre 3% e 20%, um desintegrante numa porção compreendida entre 5% e 12%, um aglutinante numa porção compreendida entre 0,5% e 8%, um lubrificante numa porção compreendida entre 0,2% e 0,8% e um agente tensioactivo numa porção compreendida entre 0,1% e 2% em peso da composição.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2 que compreende celulose microcristalina como carga numa porção compreendida entre 3% e 20%, croscarmelose de sódio como desintegrante numa porção compreendida entre 5% e 12%, hipromelose como aglutinante numa porção compreendida entre 0,5% e 8%, estearato de magnésio como lubrificante numa porção compreendida entre 0,2% e 8% e lauril-sulfato de sódio como agente tensioactivo numa porção compreendida entre 0,1% e 2% em peso da composição. 2

5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 que é um comprimido de libertação imediata.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em que o agente activo é micronizado.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que a forma micronizada possui um tamanho de partículas compreendido entre 0,5 pm e 10 pm.

8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 que compreende água numa quantidade inferior ou igual a 6% em peso da composição.

9. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8 que possui uma dureza superior a 80 N.

10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 que é um comprimido oval cuja dimensão mais longa é inferior ou igual a 25 mm.

11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 que é um comprimido redondo com um diâmetro inferior ou igual a 13 mm.

12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 em que a quantidade de agente activo está compreendida entre 54 mg e 1096 mg. 3

13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para administração por via oral.

14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 em combinação com um ou vários agentes citotóxicos, inibidores da transdução de sinal ou com outros agentes ou terapêuticas anti-cancro, bem como suas misturas ou combinações.

15. Processo para a produção de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 em que o agente activo é misturado pelo menos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que a) o agente activo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável são granulados a húmido, b) o granulado é misturado com o lubrificante e, facultativamente, com um ou vários outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, c) o granulado produzido após a mistura é subdividido em unidades individuais, d) e o produto do passo c) é facultativamente revestido com um ou vários outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, em que o produto do passo c) é revestido com um ou vários outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 4

18. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que o agente activo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável são misturados sem granulação e os comprimidos são produzidos por compressão directa.

19. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que o agente activo por si só ou o agente activo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável são tratados por granulação a seco e depois sujeitos a compressão para se obter comprimidos.

20. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para a produção de um medicamento para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos em mamíferos, incluindo o cancro. Lisboa, 25/11/2010