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CN106573002A - 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的新型制剂 - Google Patents

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的新型制剂 Download PDF

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CN106573002A
CN106573002A CN201580043327.XA CN201580043327A CN106573002A CN 106573002 A CN106573002 A CN 106573002A CN 201580043327 A CN201580043327 A CN 201580043327A CN 106573002 A CN106573002 A CN 106573002A
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卡桑德拉·舒
哈里莎·阿特卢里
罗伯特·屈尔
珀尔·瑞-丘·泰
瑞安·米切尔·米尼基斯
詹姆斯·弗朗西斯·胡尔瓦特
亚历山大·雅各布·麦克维
宗清华
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Pharmacyclics LLC
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Abstract

本文描述了布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂1‑((R)‑3‑(4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮，包括其新型药物制剂。本发明还公开了包含所述Btk抑制剂的药物组合物，以及使用所述Btk抑制剂单独地或与其他治疗剂组合用于治疗自身免疫疾病或病症、异种免疫疾病或病症、包括淋巴瘤的癌症以及炎性疾病或病症的方法。

Description

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的新型制剂
发明领域
本文描述了布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,Btk)抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼(ibrutinib))，包括其新型药物制剂，以及包含Btk抑制剂的药物组合物，以及使用Btk抑制剂治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症将因抑制Btk活性而受益。
发明背景
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)，作为非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是一种在除T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号传导酶。Btk在使细胞表面B细胞受体(BCR)刺激与下游细胞内应答关联的B细胞信号传导途径中发挥至关重要的作用。
Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节子。此外，Btk在多个其他造血细胞信号传导途径中发挥作用，例如，在巨噬细胞中的Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生、在肥大细胞中的IgE受体(FcepsilonRI)信号传导、在B-谱系淋巴细胞中的Fas/APO-1细胞凋亡信号传导的抑制以及胶原蛋白刺激的血小板凝集。
1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的IUPAC名也称为1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或2-丙烯-1-酮、1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-，并且被给定USAN名依鲁替尼。对于依鲁替尼给定的多个名称在本文中可互换使用。
发明内容
本文描述了Btk抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)(式(I))(化合物1)：
包括药物制剂及其使用方法。本文还描述了Btk抑制剂的药学上可接受的组合物及其使用方法。1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮以及其药学上可接受的盐用于制造用于治疗与Btk活性相关联的疾病或病症的药剂。1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮为不可逆Btk抑制剂。
本文还描述了用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的药物制剂的方法。本文还描述了包括新型制剂的药物组合物以及使用Btk抑制剂治疗疾病或病症(包括其中Btk的不可逆抑制为患有疾病或病症的哺乳动物提供治疗有益效果的疾病或病症)的方法。
因此，在一个方面，本发明提供了包含固体分散的依鲁替尼的固体分散体药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了包含固体分散的依鲁替尼的固体分散体药物组合物，并且固体分散的依鲁替尼为喷雾干燥的依鲁替尼，并且喷雾干燥的依鲁替尼如本文所定义。
在另一个方面，本发明提供了包含如本文所述的固体分散体药物组合物和药学上可接受的载体的固体分散体制剂。
在一个实施方案中，制剂为片剂、丸剂、胶囊、粉末或液体形式。
在另一个实施方案中，制剂用于口服施用。
在另一个实施方案中，制剂为改性释放制剂、控释制剂、缓释制剂或速释制剂。
在某些实施方案中，制剂或组合物提供了相比于胶囊制剂改善的药代动力学(PK)特性；并且胶囊制剂包含不为固体分散组合物形式的依鲁替尼。在一个实施方案中，PK特性包括药物暴露量(Cmax)和曲线下面积(AUC)。在某些实施方案中，制剂或组合物提供了相比于胶囊制剂减小的PK可变性。
在另一个具体方面，本发明提供了使用本发明的组合物和制剂治疗疾病或病症的方法。
示例性的疾病或病症包括自身免疫疾病或病症。
在一个方面为包含固体分散的依鲁替尼的固体分散体药物组合物，其中依鲁替尼为式(I)的化合物，
在一个实施方案中为药物组合物，其中固体分散的依鲁替尼为喷雾干燥的依鲁替尼组合物。在另一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含分散于一种或多种增溶剂中的依鲁替尼。在另一个实施方案中，增溶剂为聚合物基体；并且该聚合物基体包含一种或多种聚合物。在一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含1-90重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。在另一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含约20重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。在另一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含约50重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。在一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含约70重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。
在另一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含约80重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为线型聚合物、交联聚合物、共聚物、接枝聚合物或它们的任何组合。在一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为亲水性的。在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为非离子型聚合物。在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为羟丙基甲基纤维素、共聚维酮或聚维酮。在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为离子型聚合物。在一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为纤维素基聚合物。在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropylcellulose acetate-succinate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose phthalate)或邻苯二甲酸醋酸纤维素(celluloseacetate phthalate)。在一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素。在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。在另一个实施方案中，聚合物的分子量在约2,000至约500,000道尔顿、约100,000至约200,000道尔顿、约200,000至约300,000道尔顿、或约400,000至约500,000道尔顿的范围内。在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物在一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，任选地与聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物组合。
在一个方面为包含上述固体分散体药物组合物和药学上可接受的载体的固体分散体制剂。在一个实施方案中，固体分散体制剂为液体制剂或固体制剂形式。在另一个实施方案中，固体分散体制剂为粉末、干粉或冻干粉形式。在另一个实施方案中，固体分散体制剂为悬浮液、水凝胶、乳液、脂质体或胶束形式。在另一个实施方案中，固体分散体制剂为水性悬浮液形式。在另一个实施方案中，固体分散体制剂为有机悬浮液形式。
在一个方面为包含本文所述固体分散体药物组合物和一种或多种赋形剂的固体分散体制剂。在一个实施方案中，赋形剂以从约10至约50重量％的量存在。在另一个实施方案中，赋形剂包括纤维素。在另一个实施方案中，赋形剂包括乳糖。在另一个实施方案中，赋形剂包括乳糖；并且乳糖以从约5至约20重量％、约10至约20重量％、或约14至约19重量％的量存在。在另一个实施方案中，赋形剂包括微晶纤维素。在一个实施方案中，赋形剂包括微晶纤维素；并且微晶纤维素以从约20至约30重量％、约23至约28％重量％、或约24至约26重量％的量存在。在另一个实施方案中，赋形剂包括崩解剂。在另一个实施方案中，赋形剂包括交联羧甲基纤维素钠或羧甲淀粉钠。在另一个实施方案中，赋形剂包括交联羧甲基纤维素钠；并且交联羧甲基纤维素钠以从约3至约9重量％、约4至约8重量％、或约5至约7重量％的量存在。在一个实施方案中，制剂包含乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。在另一个实施方案中，制剂包含乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠；并且乳糖以从约5至约20重量％、约10至约20重量％、或约14至约19重量％的量存在；微晶纤维素以从约20至约30重量％、约23至约28重量％、或约24至约26重量％的量存在；并且交联羧甲基纤维素钠以从约3至约9％、约4至约8％、或约5至约7重量％的量存在。在一个实施方案中，制剂还包含一种或多种助流剂。在另一个实施方案中，助流剂为二氧化硅(胶态二氧化硅)。在另一个实施方案中，助流剂为二氧化硅(胶态二氧化硅)；并且为二氧化硅(胶态二氧化硅)以从约0.5至约1.5重量％、约0.7至约1.3重量％、或约0.9至约1.1重量％的量存在。在一个实施方案中，制剂还包含一种或多种润滑剂。在另一个实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠。在一个实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁；并且硬脂酸镁以从约0.1至约0.5重量％、或约0.2至约0.3重量％的量存在。在另一个实施方案中为固体分散体制剂，其中固体分散体以从约30至约65重量％、约45至约55重量％、约50至约55重量％、或约50至约54重量％的量存在。
在一个实施方案中，制剂包含
a)约49至约51重量％的50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约16至约18重量％的乳糖，
c)约24至约26重量％的微晶纤维素，
d)约5至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠，
e)约0.8至约1.2重量％的胶态二氧化硅以及
f)约0.2至约0.8重量％的硬脂酸镁；
并且其中50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼为包含约50重量％分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物；并且聚合物基体中的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
在另一个实施方案中，制剂包含
a)约52至约54重量％的20％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约13至约15重量％的乳糖，
c)约24至约26重量％的微晶纤维素，
d)约5至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠，
e)约0.8至约1.2重量％的胶态二氧化硅以及
f)约0.4至约0.6重量％的硬脂酸镁；
并且其中20％活性的喷雾干燥的依鲁替尼为包含约20重量％分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物；并且聚合物基体中的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
在另一个实施方案中，HPMCAS为中级HPMCAS。
在另一个实施方案中，制剂包含
a)约49至约51重量％的50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约16至约18重量％的乳糖，
c)约24至约26重量％的微晶纤维素，
d)约5至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠，
e)约0.8至约1.2重量％的胶态二氧化硅以及
f)约0.2至约0.8重量％的硬脂酸镁；
并且其中50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼为包含约50重量％分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物；并且聚合物基体中的聚合物为聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
在另一个实施方案中，制剂包含
a)约30至约50重量％的固体分散体药物组合物，
b)约20至约25重量％的包含微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠和硬脂酰富马酸钠的赋形剂混合物、
c)约0.2至约0.8重量的硬脂酰富马酸钠，以及
d)约25至约35重量％的交联聚维酮。
在一个实施方案中，制剂包含
a)约45至约48重量％的33％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约20至约25重量％的包含微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠和硬脂酰富马酸钠的赋形剂混合物，
c)约0.2至约0.8重量的硬脂酰富马酸钠，以及
d)约25至约35重量％的交联聚维酮，
并且其中33％活性的喷雾干燥的依鲁替尼为包含33重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物。
在另一个实施方案中，制剂包含
a)约30至约33重量％的50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约20至约25重量％的包含微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠和硬脂酰富马酸钠的赋形剂混合物，诸如EasyTab，
c)约0.2至约0.8重量的硬脂酰富马酸钠，以及
d)约25至约35重量％的交联聚维酮，
并且其中50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼为包含50重量％分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物。
在一个实施方案中，制剂为含有治疗有效量的依鲁替尼的口服剂型。在另一个实施方案中，制剂为片剂、丸剂、胶囊、液体、改性释放制剂、控释制剂、缓释制剂、速释制剂或粉末形式。在另一个实施方案中为本文所述的药物组合物或喷雾干燥制剂，其中该药物组合物或制剂提供了相比于包含不为固体分散组合物形式的依鲁替尼的胶囊制剂改善的药代动力学(PK)特性。在另一个实施方案中为本文所述的药物组合物或喷雾干燥制剂，其中该药物组合物或制剂提供了相比于包含不为固体分散组合物形式的依鲁替尼的胶囊制剂2-25倍的药物暴露量增加。在另一个实施方案中为本文所述的药物组合物或喷雾干燥制剂，其中该药物组合物或制剂提供了相比于包含不为固体分散组合物形式的依鲁替尼的胶囊制剂3-20倍的药物暴露量增加。在另一个实施方案中为本文所述的药物组合物或喷雾干燥制剂，其中该药物组合物或制剂提供了相比于包含不为固体分散组合物形式的依鲁替尼的胶囊制剂减小的PK可变性。
在另一个实施方案中为本文所述的药物组合物或喷雾干燥制剂，其中胶囊制剂包含：
a)约42至约43％的不为固体分散的依鲁替尼组合物形式的依鲁替尼，
b)约4至约5重量％的表面活性剂
c)约45至约46重量％的微晶纤维素，
d)约6至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠，以及
e)约0.4至约0.5重量％的硬脂酸镁。
在一个方面为治疗需要此类治疗的患者的疾病的方法，包括向患者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物或制剂。在一个实施方案中为用于治疗自身免疫疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物或制剂。在一个实施方案中，自身免疫疾病选自类风湿性关节炎或狼疮。在另一个实施方案中为用于治疗异种免疫疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物或制剂。
在另一个方面为用于治疗癌症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物或制剂。在一个实施方案中，癌症为B细胞增殖性病状。在一个实施方案中，B细胞增殖性病状为弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。在一个实施方案中，癌症为B细胞恶性肿瘤。在一个实施方案中，癌症为选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和多发性骨髓瘤的B细胞恶性肿瘤。在一个实施方案中，癌症为淋巴瘤、白血病或实体肿瘤。在一个实施方案中，癌症为弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞型幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病(burkitt lymphoma/leukemia)、或淋巴瘤样肉芽肿病。在另一个实施方案中为用于治疗肥大细胞增生症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物或制剂。在另一个实施方案中为用于治疗骨质疏松或骨吸收障碍的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物或制剂。在一个实施方案中为用于治疗炎性疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物或制剂。在一个实施方案中为用于治疗狼疮的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物或制剂。
在另一个实施方案中为用于治疗自身免疫疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物或制剂。
本文所述的方法和组合物的其他目的、特征和优点将通过以下详细描述变得显而易见。然而应当理解，详细描述和具体实例虽然表明具体实施方案，但仅以举例方式给出，因为通过该详细描述，本公开的精神和范围内的多种变化和变型将对本领域的技术人员变得显而易见。本文所用的章节标题仅用于组织目的，并且不应解释为对所述主题的限制。出于任何目的，本申请引用的所有文档或文档部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文)据此明确地全文以引用方式并入。
以引用方式并入
本说明书中所提及的所有出版物和专利申请以适用和相关的程度以引用方式并入本文。
附图说明
图1.示出了在对空腹比格犬单次口服施用不同的依鲁替尼制剂(剂量＝140mg)(制剂A–胶囊制剂；制剂B、C和D–喷雾干燥制剂)后依鲁替尼的平均血浆浓度-时间曲线。
图2.示出了在对空腹比格犬单次口服施用不同的依鲁替尼制剂(剂量＝140mg)(制剂A–胶囊制剂；制剂E、F和G–喷雾干燥制剂)后依鲁替尼的平均血浆浓度-时间曲线。
图3.示出了固体分散体片剂制剂B、C和D相比于胶囊制剂(制剂A)的溶解。
图4.示出了固体分散体片制剂E、F和G相比于胶囊制剂(制剂A)的溶解。
发明详述
某些术语
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与由要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。应当理解，前述一般描述和以下详细描述仅仅是示例性的和解释性的，并且不限制任何要求保护的主题。在本申请中，除非另外明确陈述，否则单数的使用包括复数。必须注意的是，除非上下文另外明确地规定，否则如本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数个指代物。在本申请中，除非另外陈述，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式诸如包括“(include)”、包括“(includes)”和“包括的(included)”的使用不具有限制性。
本文所用的章节标题仅用于组织目的，并且不应解释为对所述主题的限制。出于任何目的，本申请引用的所有文档或文档部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文)据此明确地全文以引用方式并入。
术语“约”在用于数值前时指示该值可以在适当范围内(诸如所述值的±10％、±5％或±1％内)变化。
如本文所用，术语“包含”旨在意指组合物和方法等包括所述要素，但不排除其他要素。“基本上由……组成”在用于定义组合物和方法时，将意指排除对用于预期用途的组合具有任何实质意义的其他要素，但不排除不会实质上影响组合物或方法的特性的要素。“由…组成”将意指排除未具体引述的要素。由这些过渡术语中的每个限定的实施方案在本发明的范围内。
如本文相对于制剂、组合物或成分所用的术语“可接受的”或“药学上可接受的”意指对接受治疗的受试者的总体健康不具有持久性有害影响或者不消除化合物的生物活性或特性，并且是相对无毒的。
如本文所用，术语“激动剂”是指一种化合物，该化合物的存在导致蛋白质的生物活性与存在蛋白质诸如Btk的天然存在的配体所得的生物活性相同。
如本文所用，术语“部分激动剂”是指一种化合物，该化合物的存在导致蛋白质的生物活性与存在蛋白质的天然存在的配体所得的生物活性类型相同，但量级更低。
如本文所用，术语“拮抗剂”是指一种化合物，该化合物的存在导致蛋白质的生物活性量级降低。在某些实施方案中，拮抗剂的存在导致蛋白质诸如Btk的生物活性被完全抑制。在某些实施方案中，拮抗剂为抑制剂。
如本文所用，通过施用特定化合物或药物组合物对特定疾病、病状或病症的症状的“改善”是指可归因于或与施用化合物或组合物相关联的任何严重程度减轻、发作延迟、进展减缓、或持续时间缩短，不管是永久的还是临时的、持久的还是瞬时的。
“生物利用度”是指施用的化合物1被地送至被研究的动物或人的全身循环中的百分比。经静脉施用时药物的总暴露量(AUC(0-∞))通常定义为100％可生物利用(F％)。“口服生物利用度”是指相比于静脉注射当口服药物组合物时化合物1被吸收进全身循环的程度。
“血液血浆浓度”是指受试者血液的血浆成分中的化合物1浓度。应当理解，化合物1的血浆浓度可由于相对于代谢的变化和/或可能的与其他治疗剂的交互作用而在受试者间显著变化。根据本文所公开的一个实施方案，化合物1的血液血浆浓度可随受试者变化而变化。同样，诸如最大血浆浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)或血浆浓度时间曲线下总面积(AUC(0-∞))的值可随受试者变化而变化。由于这种可变性，构成“治疗有效量”的化合物1所需的量可随受试者变化而变化。
如本文所用，术语“布鲁顿氏酪氨酸激酶”是指如例如美国专利No.6,326,469(GenBank登录号NP_000052)中所公开的来自智人(Homo sapiens)的布鲁顿氏酪氨酸激酶。
如本文所用，术语“共同施用”等意在涵盖对单个患者施用所选择的治疗剂，并且旨在包括其中通过相同或不同施用途径或者在相同或不同时间施用药剂的治疗方案。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指将在某种程度上足以减轻被治疗疾病或病症的一种或多种症状的被施用药剂或化合物的量。结果可以是疾病的迹象、症状或原因的减少和/或减轻，或生物系统的任何其他所需的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含提供疾病症状的临床意义减小而没有不适当的不良副作用所需的如本文所公开的化合物的组合物的量。在任何个体情况下的适当“有效量”可以用诸如剂量递增研究的技术确定。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文所公开的化合物的“有效量”是有效实现所需的药理学效应或治疗改善而没有不适当的不良副作用的量。应当理解，“有效量”或“治疗有效量”可由于化合物1的代谢、受试者的年龄、重量、总体状况、被治疗的病症、被治疗病症的严重程度以及处方医师的判断的变化而在受试者间变化。仅以举例的方式，可以通过常规实验测定治疗有效量，包括但不限于剂量递增临床试验。
术语“提高”或“增强”意指增加或延长所需效果的功效或持续时间。以举例的方式，“增强”治疗剂的效果是指能够在治疗疾病、病状或病症的过程中增大或延长治疗剂的效果的功效或持续时间。如本文所用，“增强有效量”是指足以增强治疗剂治疗疾病、病状或病症的效果的量。当用于患者时，对该用途有效的量将取决于疾病、病状或病症的严重程度和病程、既往治疗、患者的健康状态和对药物的反应，以及治疗医师的判断。
如本文所用，术语激酶的“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”或“抑制剂”是指磷酸转移酶活性的抑制。
如本文所用，术语“不可逆抑制剂”是指一种化合物，该化合物在与靶蛋白(例如，激酶)接触时导致与蛋白质形成新的共价键或在蛋白质内形成新的共价键，由此减小或消除靶蛋白的生物活性中的一种或多种(例如磷酸转移酶活性)，不管随后存在或不存在不可逆抑制剂。
如本文所用，术语“不可逆Btk抑制剂”是指可与Btk的氨基酸残基形成共价键的Btk抑制剂。在一个实施方案中，Btk的不可逆抑制剂可与Btk的Cys残基形成共价键；在特定实施方案中，不可逆抑制剂可与Btk的Cys 481残基(或其同系物)或另一种酪氨酸激酶的同源对应位置处的半胱氨酸残基形成共价键。
如本文所用，术语“调节”意指直接或间接与靶标相互作用，以便改变靶标的活性，仅以举例的方式包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性、或扩大靶标的活性。
如本文所用，术语“调节剂”是指改变分子活性的化合物。例如，调节剂可导致分子的某些活性的大小相比于不存在调节剂时的活性大小增大或减小。在某些实施方案中，调节剂为抑制剂，其减小分子的一种或多种活性的大小。在某些实施方案中，抑制剂完全阻止分子的一种或多种活性。在某些实施方案中，调节剂为活化剂，其增大分子的至少一种活性的大小。在某些实施方案中，调节剂的存在导致不存在调节剂时不会出现的活性发生。
如本文所用，术语“预防有效量”是指将在某种程度上减轻被治疗疾病、病症或病状的一种或多种症状的施加于患者的组合物的量。在此类预防应用中，此类量可取决于患者的健康状态、重量等。认为通过常规实验(包括但不限于剂量递增临床试验)确定此类预防有效量在本领域的技能范围内。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指为治疗、观察或实验的对象的动物。仅以举例的方式，受试者可为但不限于哺乳动物，包括但不限于人。
如本文所用，术语“治疗”包括减轻、缓和或改善疾病或病症症状，防止另外的症状，改善或防止症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症的发展，减轻疾病或病症，使疾病或病症复原，减轻由疾病或病症导致的状况，或停止疾病或病症的症状。术语“治疗”包括但不限于预防性和/或治疗性治疗。
如本文所用，IC50是指在测量最大应答的测定中达到此类应答的50％抑制(诸如抑制Btk)的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
如本文所用，EC50是指在由特定测试化合物诱导、引起或加强的特定应答的最大表达的50％时引起剂量依赖性应答的特定测试化合物的剂量、浓度或量。
药物组合物/制剂
如本文所用，药物组合物是指化合物1与其他化学组分诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、混悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有利于将化合物施用给受试者。化合物可单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂组合使用。
如本文所用，术语“药物组合”意指由不止一种活性成分的混合或组合产生的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”意指活性成分例如化合物1和活性助剂(co-agent)均以单个实体或剂量形式同时施用给患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如化合物1和活性助剂以单独的实体在没有具体的居中的时间限制的情况下同时、并存或相继地施用给患者，其中此类施用在患者体内提供了这两种化合物的有效水平。后者也适用于混合疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
在一些实施方案中，将非晶态化合物1掺入到药物组合物中，以提供固体口服剂型，诸如粉末、速释制剂、控释制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、缓释制剂、延释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及速释和控释混合制剂。
如本文所用，术语“固体分散体”是指一种或多种活性剂以固态分散于聚合物基体中的分散体，所述聚合物基体通过多种方法制备，包括但不限于喷雾干燥、熔融(融合)、溶剂或熔融-溶剂方法。有关“固体分散体”的更多信息可见于由Muhammad J.Habib(Technomic Publishing)编辑的“Pharmaceutical Solid Dispersion Technology”。
如本文所用，术语“喷雾干燥的依鲁替尼”是指通过喷雾干燥方法制备的包含分散于聚合物基体中的依鲁替尼的固体分散体，诸如通过例如将溶液喷入干燥气体流中而从依鲁替尼和聚合物的溶液快速移除溶剂。合适的溶剂包括极性有机溶剂，诸如醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酯类，诸如乙酸乙酯和乙酸丙酯；酮类，诸如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷和1,1,1-三氯乙烷。
如本文所用，术语“1-90％活性的喷雾干燥的依鲁替尼”是指基于组合物的总重量包含1-90重量％依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物。
如本文所用，术语“50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼”是指包含约50重量％依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物。
如本文所用，术语“20％活性的喷雾干燥的依鲁替尼”是指包含约20重量％依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物。
如本文所用，术语“聚合物基体”是指包含一种或多种聚合物的组合物，其中活性剂可分散或包含于基体中。
如本文所用，术语“重量％”是指基于包含组分的组合物的总重量的该组分的重量。
如本文所用，术语“晶态”是指在三维上表现出长程有序的固体，其中每个维度具有至少约100个重复单元。
如本文所用，术语“非晶态”是指在原子的位置中未表现出任何长程有序的固体，并且旨在不仅包括基本上不存在有序的固体，而且包括可能具有较小程度有序但这种有序存在于小于三维上和/或仅存在于短距离上的固体。化合物的晶态和非晶态形式可通过本领域已知的技术(诸如粉末x射线衍射(PXRD)结晶学、固态NMR或诸如差示扫描量热法(DSC)的热技术)来表征。
固体分散的依鲁替尼
在一个方面，本发明提供了包含固体分散的依鲁替尼的固体分散体药物组合物。
在一个实施方案中，固体分散的依鲁替尼组合物为喷雾干燥的依鲁替尼组合物。
在一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含通过将依鲁替尼分散到一种或多种增溶剂中制备或形成的依鲁替尼的喷雾干燥形式。
在一个实施方案中，增溶剂为聚合物基体。
在一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含1-90重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。在另一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含10-90重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。在另一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含20-80重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。在另一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含30-70重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。在另一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含40-60重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。
在一个特定实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含约20重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。
在另一个特定实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含约50重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。
在另一个特定实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含70重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。
在另一个特定实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含80重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。
在一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物包括线型聚合物、交联聚合物、共聚物、接枝聚合物或它们的任何组合。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为亲水性的。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为非离子型聚合物。
示例性非离子型聚合物包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、Plasdone、聚乙烯醇、泊洛沙姆、聚山梨酸酯、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)和聚乙二醇(PEG)。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为羟丙基甲基纤维素、共聚维酮或聚维酮。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为离子型聚合物。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为纤维素基聚合物。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为羟丙基纤维素；羟甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素聚合物、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧亚甲基羟乙基纤维素和/或羧甲基羟乙基纤维素、丙烯酸类聚合物诸如丙烯酸、丙烯酰胺和马来酸酐聚合物和共聚物；或它们的共混物；或它们的混合物。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或邻苯二甲酸醋酸纤维素。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素。在一个实施方案中，依鲁替尼与聚合物的重量比为约1:1。在另一个特定实施方案中，依鲁替尼与聚合物的重量比为约1:4。
在一个特定实施方案中，聚合物基体中的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。在一个实施方案中，HPMCAS为L级。在另一个实施方案中，HPMCAS为H级。在一个特定实施方案中，HPMCAS为M级。
在另一个实施方案中，聚合物的分子量在约2,000至约500,000道尔顿、约10,000至约90,000道尔顿、约20,000至约70,000道尔顿、约30,000至约60,000道尔顿、约40,000至约50,000道尔顿、或约10,000至约20,000道尔顿、约20,000至约30,000道尔顿、约30,000至约40,000道尔顿、约40,000至约50,000道尔顿、约60,000至约70,000道尔顿、约70,000至约80,000道尔顿、约80,000至约90,000道尔顿、约90,000至约100,000道尔顿、约100,000至约150,000道尔顿、约150,000至约200,000道尔顿、约200,000至约250,000道尔顿、约250,000至约300,000道尔顿、约350,000至约400,000道尔顿、约400,000至约450,000道尔顿、或约450,000至约500,000道尔顿的范围内。
在一个特定实施方案中，聚合物的分子量为约20,000。
在一个特定实施方案中，聚合物的分子量为约140,000。
在一个特定实施方案中，聚合物的分子量为约320,000。
在另一个特定实施方案中，聚合物基体中的聚合物为聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物。在一个实施方案中，依鲁替尼与聚合物的重量比为约1:2。在一个实施方案中，依鲁替尼与聚合物的重量比为约1:1。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物和聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。在一个实施方案中，依鲁替尼、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物和聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的重量比为约1:1:1。
在另一个实施方案中，固体分散的依鲁替尼组合物并且具体地讲喷雾干燥的依鲁替尼组合物相比于纯依鲁替尼并且具体地讲依鲁替尼的晶态形式提供了改善的药代动力学(PK)特性，诸如较高的AUC和/或减小的不同受试者之间的药代动力学参数可变性。
在一些实施方案中，通过以下方法制备喷雾干燥的依鲁替尼组合物，该方法包括对依鲁替尼和聚合物在有机溶剂(诸如丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇乙酸乙酯、乙酸丙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷和甲基乙基酮等)中的溶液进行喷雾干燥。
在一些实施方案中，提供了制备本文所述的喷雾干燥的依鲁替尼组合物的方法，该方法包括对依鲁替尼和聚合物在有机溶剂(诸如丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇乙酸乙酯、乙酸丙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷和甲基乙基酮等)中的溶液进行喷雾干燥。
固体分散的制剂
在另一个方面，本发明提供了包含如本文所述的固体分散体药物组合物和药学上可接受的赋形剂的固体分散体制剂。
在一个实施方案中，制剂包含固体分散的依鲁替尼组合物。
在一个实施方案中，固体分散的依鲁替尼组合物为喷雾干燥的依鲁替尼组合物。
在一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含通过将依鲁替尼分散到一种或多种增溶剂中制备或形成的依鲁替尼的喷雾干燥形式。
在一个实施方案中，增溶剂为聚合物基体。
在一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含1-90重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。在另一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含10-90重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。在另一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含20-80重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。在另一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含30-70重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。在另一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含40-60重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。
在一个特定实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含约20重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。
在另一个特定实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含约50重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。
在另一个特定实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含约70重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。
在另一个特定实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含约80重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼。
在一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物包括线型聚合物、交联聚合物、共聚物、接枝聚合物或它们的任何组合。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为亲水性的。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为非离子型聚合物。
示例性非离子型聚合物包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、Plasdone、聚乙烯醇、Pluronic、吐温(Tween)和聚乙烯醇(PEG)
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为羟丙基甲基纤维素、共聚维酮或聚维酮。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为离子型聚合物。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为纤维素基聚合物。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为羟丙基纤维素；羟甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素聚合物、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧亚甲基羟乙基纤维素和/或羧甲基羟乙基纤维素、丙烯酸类聚合物诸如丙烯酸、丙烯酰胺和马来酸酐聚合物和共聚物；或它们的共混物；或它们的混合物。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或邻苯二甲酸醋酸纤维素。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
在另一个实施方案中，聚合物基体中的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素。
在一个特定实施方案中，聚合物基体中的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
在另一个实施方案中，聚合物的分子量在约2,000至约100,000道尔顿、约10,000至约90,000道尔顿、约20,000至约70,000道尔顿、约30,000至约60,000道尔顿、约40,000至约50,000道尔顿、或约10,000至约20,000道尔顿、约20,000至约30,000道尔顿、约30,000至约40,000道尔顿、约40,000至约50,000道尔顿、约60,000至约70,000道尔顿、约70,000至约80,000道尔顿、约80,000至约90,000道尔顿、或约90,000至约100,000道尔顿、约100,000至约150,000道尔顿、约150,000至约200,000道尔顿、约200,000至约250,000道尔顿、约250,000至约300,000道尔顿、约350,000至约400,000道尔顿、约400,000至约450,000道尔顿、或约450,000至约500,000道尔顿的范围内。
在一个特定实施方案中，聚合物的分子量为约20,000。
在一个特定实施方案中，聚合物的分子量为约140,000。
在一个特定实施方案中，聚合物的分子量为约320,000。
在另一个特定实施方案中，相对于制剂，聚合物基体中的聚合物为聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
在一个实施方案中，固体分散体制剂为液体制剂或固体制剂形式。
在另一个实施方案中，固体分散体制剂为粉末、干粉或冻干粉形式。
在另一个实施方案中，固体分散体制剂为悬浮液、水凝胶、乳液、脂质体或胶束形式。
在另一个实施方案中，固体分散体制剂为水性悬浮液形式。
在另一个实施方案中，固体分散体制剂为有机悬浮液形式。
在一个实施方案中，固体分散的依鲁替尼组合物(包含依鲁替尼和基体)以制剂的从约10至约90重量％、约20至约80重量％、约30至约70重量％、约40至约55重量％的量存在于制剂中。
在另一个实施方案中，制剂包含一种或多种赋形剂。
用于纳米颗粒制剂中的示例性赋形剂可见于“Handbook of PharmaceuticalExcipients”Rowe等人编辑，第7版，Pharmaceutical Press.London,2012。
在某些实施方案中，赋形剂选自稀释剂、崩解剂、或表面活性剂、或它们的组合。
在某些实施方案中，赋形剂选自聚合物、共聚物和阴离子表面活性剂。
在一些实施方案中，稀释剂选自乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、麦芽糖糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素和滑石粉。在一些实施方案中，稀释剂为微晶纤维素。在一些实施方案中，崩解剂选自天然淀粉、预胶化淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联淀粉诸如羧甲淀粉钠、交联聚合物诸如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土或树胶。在一些实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，表面活性剂选自月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酸酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。在一些实施方案中，表面活性剂为月桂基硫酸钠。
在某些实施方案中，赋形剂以从约10至约50重量％的量存在。
在某些实施方案中，赋形剂包括纤维素。
在一个实施方案中，赋形剂包括乳糖。
在另一个实施方案中，赋形剂包括乳糖；并且乳糖以从约0至约80重量％的量存在。在另一个实施方案中，乳糖以从约5至约20％、约10至约20％、或约14至约19重量％的量存在。在一个特定实施方案中，乳糖以约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、或约19重量％或这些值中的两个之间的任何范围(包含端点值)的量存在。
在另一个实施方案中，赋形剂包括微晶纤维素。
在另一个实施方案中，赋形剂包括微晶纤维素；并且微晶纤维素以从约0至约80重量％的量存在。在另一个实施方案中，微晶纤维素以从约20至约30％、约23至约28％、或约24至约26重量％的量存在。在一个特定实施方案中，微晶纤维素以约23％、约24％、约25％、约26％、或约27重量％或这些值中的两个之间的任何范围(包含端点值)的量存在。
在另一个实施方案中，赋形剂包括交联羧甲基纤维素钠。
在另一个实施方案中，赋形剂包括交联羧甲基纤维素钠；并且交联羧甲基纤维素钠以从约3至约9％、约4至约8％、或约5至约7重量％的量存在。在一个特定实施方案中，交联羧甲基纤维素钠以约4％、约5％、约6％、约7％、或约8重量％或这些值中的两个之间的任何范围(包含端点值)的量存在。
在另一个实施方案中，制剂包含乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。
在一个特定实施方案中，制剂包含乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠；并且
乳糖以从约5至约20％、约10至约20％、或约14至约19重量％的量存在；
微晶纤维素以从约20至约30重量％、约23至约28重量％、或约24至约26重量％的量存在；并且
交联羧甲基纤维素钠以从约3至约9重量％、约4至约8重量％、或约5至约7重量％的量存在。
在另一个实施方案中，制剂还包含一种或多种助流剂。
在另一个实施方案中，助流剂为二氧化硅(胶态二氧化硅)。
在另一个实施方案中，助流剂为二氧化硅(胶态二氧化硅)；并且助流剂或二氧化硅(胶态二氧化硅)以从约0.5至约1.5重量％、约0.7至约1.3重量％、或约0.9至约1.1重量％的量存在。在一个特定实施方案中，二氧化硅以约0.5重量％、1重量％或1.5重量％或这些值中的两个之间的任何范围(包含端点值)的量存在。
在另一个实施方案中，制剂还包含一种或多种润滑剂。
在一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌和蜡。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁；并且润滑剂或硬脂酸镁以从约0.1至约0.5重量％、或约0.2至约0.3重量％的量存在。
在另一个实施方案中，依鲁替尼的固体分散体的量为约30至约65重量％、约45至约55重量％、约50至约55重量％、或约50至约54重量％。在一个特定实施方案中，固体分散体以约30重量％、33重量％、40重量％、48重量％、49重量％、50重量％、51重量％、52重量％、53重量％或54重量％或这些值中的两个之间的任何范围(包含端点值)的量存在。
在一个特定实施方案中，制剂(制剂C)包含
a)约49至约51重量％的50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约16至约18重量％的乳糖，
c)约24至约26重量％的微晶纤维素，
d)约5至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠，
e)约0.8至约1.2重量％的胶态二氧化硅以及
f)约0.2至约0.8重量％或约0.2至约0.3重量％的硬脂酸镁；
并且其中50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼是包含约50重量％的分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物；并且聚合物基体中的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
在另一个特定实施方案中，制剂(制剂D)包含
a)约52至约54重量％的20％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约13至约15重量％的乳糖，
c)约24至约26重量％的微晶纤维素，
d)约5至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠，
e)约0.8至约1.2重量％的胶态二氧化硅以及
f)约0.4至约0.6重量％的硬脂酸镁；
并且其中20％活性的喷雾干燥的依鲁替尼为包含约20重量％分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物；并且聚合物基体中的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
在一个特定实施方案中，HPMCAS为M级HPMCAS。
在另一个特定实施方案中，制剂(制剂B)包含
a)约49至约51重量％的50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约16至约18重量％的乳糖，
c)约24至约26重量％的微晶纤维素，
d)约5至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠，
e)约0.8至约1.2重量％的胶态二氧化硅以及
f)约0.2至约0.8重量％或约0.2至约0.3重量％的硬脂酸镁；
并且其中50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼为包含约50重量％分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物；并且聚合物基体中的聚合物为聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
在另一个实施方案中，制剂为含有治疗有效量的喷雾干燥的依鲁替尼的口服剂型。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.5mg至约1000mg的喷雾干燥的依鲁替尼。
在另一个实施方案中，制剂为片剂、丸剂、胶囊、液体或粉末形式。在另一个实施方案中，制剂为改性释放制剂形式。在另一个实施方案中，制剂为控释制剂、缓释制剂、速释制剂、延释制剂、长效释放制剂、靶向释放制剂。在另一个实施方案中，制剂为粉末形式。
在另一个实施方案中，喷雾干燥的依鲁替尼为非晶态形式。
在另一个实施方案中，药物组合物或制剂提供了相比于胶囊制剂(制剂A)改善的药代动力学(PK)特性；并且胶囊制剂包含：
a)约42至约43重量％的依鲁替尼，
b)约4至约5重量％的表面活性剂(月桂基硫酸钠)
c)约45至约46重量％的微晶纤维素，
d)约6至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠，以及
e)约0.4至约0.5重量％的硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，药物组合物或制剂提供了相比于胶囊制剂2-25倍的药物暴露量增加。
在另一个实施方案中，药物组合物或制剂提供了相比于胶囊制剂3-20倍的药物暴露量增加。
在另一个实施方案中，药物组合物或制剂提供了相比于胶囊制剂减小的PK可变性。
在一些实施方案中，本文提供了用于口服施用的药物制剂(制剂C)，其包含：
a)约49至约51重量％的50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约16至约18重量％的乳糖，
c)约24至约26重量％的微晶纤维素，
d)约5至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠，
e)约0.8至约1.2重量％的胶态二氧化硅以及
f)约0.2至约0.3重量％的硬脂酸镁；
并且其中50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼为包含约50重量％分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物；并且聚合物基体中的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
在一些实施方案中，本文提供了用于口服施用的药物制剂(制剂D)，其包含：
a)约52至约54重量％的20％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约13至约15重量％的乳糖，
c)约24至约26重量％的微晶纤维素，
d)约5至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠，
e)约0.8至约1.2重量％的胶态二氧化硅以及
f)约0.4至约0.6重量％的硬脂酸镁；
并且其中20％活性的喷雾干燥的依鲁替尼为包含约20重量％分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物；并且聚合物基体中的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
在一些实施方案中，本文提供了用于口服施用的药物制剂(制剂B)，其包含：
a)约49至约51重量％的50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约16至约18重量％的乳糖，
c)约24至约26重量％的微晶纤维素，
d)约5至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠，
e)约0.8至约1.2重量％的胶态二氧化硅以及
f)约0.2至约0.3重量％的硬脂酸镁；
并且其中50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼为包含约50重量％分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物；并且聚合物基体中的聚合物为聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
在一些实施方案中，本文提供了用于口服施用的药物制剂，其包含：
a)约30至约50重量％的本文所述的喷雾干燥的依鲁替尼组合物，
b)约20至约25重量％的包含微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠和硬脂酰富马酸钠的赋形剂混合物，诸如EasyTab；
c)约0.2至约0.8重量％的硬脂酰富马酸钠，以及
d)约25至约35重量％的交联聚维酮。
在一些实施方案中，本文提供了用于口服施用的药物制剂，其包含：
a)约45至约48重量％的33％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约20至约25重量％的包含微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠和硬脂酰富马酸钠的赋形剂混合物，诸如EasyTab，
c)约0.2至约0.8重量％的硬脂酰富马酸钠，以及
d)约25至约35重量％的交联聚维酮，
并且其中33％活性的喷雾干燥的依鲁替尼为包含33重量％分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物。在一些实施方案中，聚合物基体中的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物。在一些实施方案中，聚合物基体中的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物和聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的混合物，诸如2:1至1:2的混合物，例如1:1混合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于口服施用的药物制剂，其包含：
a)约30至约33重量％的50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约20至约25重量％的包含微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠和硬脂酰富马酸钠的赋形剂混合物，诸如EasyTab，
c)约0.2至约0.8重量％的硬脂酰富马酸钠，以及
d)约25至约35重量％的交联聚维酮，
并且其中50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼为包含50重量％分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物。在一些实施方案中，聚合物基体中的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物。
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的制剂或组合物；其中制剂为泡罩包装中的单位剂型，并且所述泡罩包装包括金属或塑料箔。在一个实施方案中，制剂为制剂B。在另一个实施方案中，制剂为制剂C。在另一个实施方案中，制剂为制剂D。
在另一个实施方案中为包含一个或多个分立的泡罩囊袋的包装，其中每个泡罩囊袋包含含有如本文所述的制剂或组合物的单位剂型。在一个实施方案中，制剂为制剂B。在另一个实施方案中，制剂为制剂C。在另一个实施方案中，制剂为制剂D。
在一个实施方案中，提供了试剂盒，该试剂盒包括多个口服剂型，诸如片剂或胶囊；包装，诸如含有口服剂型的广口瓶；以及施用根据本文所述方法的口服剂型的使用说明。诸如泡罩包装的单位剂量包装提供了本文所述制剂的口服剂型的可用的包装方式，并且在其他实施方案中，具体实施为与使用说明组合的试剂盒。在其他实施方案中，详细产品信息与使用说明包含于试剂盒中。泡罩包装特别适合与固体口服剂型一起使用并且在另外的实施方案中可用于例如隔日给药方案。在一个实施方案中，本文所述制剂的固体单位剂型与说明一起包含于泡罩包装中，以每日施用一个或多个片剂或胶囊，以使得本文所述制剂的剂量被充分施用。在另一个实施方案中，固体单位剂型与说明一起包含于泡罩包装中，以隔日施用一个或多个片剂或胶囊，以使得每日剂量被充分施用。
使用方法
在一个方面，本文提供了通过施用化合物1来治疗患者的方法。在一些实施方案中，本文提供了在哺乳动物中抑制酪氨酸激酶(诸如Btk)的活性或治疗疾病、病状或病症的方法，该疾病、病状或病症将因抑制酪氨酸激酶诸如Btk而受益，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的化合物1或药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。
在另一个方面，本文提供了化合物1用于抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性或用于治疗疾病、病状或病症的用途，该疾病、病状或病症将因抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性而受益。
在一些实施方案中，将非晶态化合物1施用给人。
在一些实施方案中，口服施用非晶态化合物1。
在其他实施方案中，将非晶态化合物1用于配制用于抑制酪氨酸激酶活性的药剂。在一些其他实施方案中，将非晶态化合物1用于配制用于抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性的药剂。
在一个方面，本文提供了治疗哺乳动物的癌症的方法，包括向哺乳动物施用本文所述的包含化合物1的药物组合物或制剂。在一些实施方案中，癌症为B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，癌症为选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和多发性骨髓瘤的B细胞恶性疾病。在一些实施方案中，癌症为淋巴瘤、白血病或实体肿瘤。在一些实施方案中，癌症为弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞型幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，在受试者患有癌症的情况下，除上述化合物中的一种外，向受试者施用抗癌剂。在一个实施方案中，抗癌剂为丝裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂
在一个方面，本文提供了治疗哺乳动物的炎性疾病或自身免疫疾病的方法，包括向哺乳动物施用本文所述的包含化合物1的药物组合物。在一些实施方案中，炎性疾病为哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、肱骨外上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉头炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽喉炎、胸膜炎、静脉炎、肺脏炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。在一些实施方案中，自身免疫疾病为炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still’s disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、奥德甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、葛瑞夫茲病(Graves'disease)干燥综合症(syndrome)、多发性硬化症、格林－巴利综合症(Guillain-Barrésyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病(Addison's disease)、眼阵挛–肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泄、古德帕斯彻综合征(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征(Reiter's syndrome)、高安动脉炎(Takayasu'sarteritis)、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿(Wegener'sgranulomatosis)、牛皮癣、全身脱毛、贝赛特氏症(disease)、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病或外阴痛。
提供了制品，所述制品包括包装材料、包装材料内的化合物1以及指示化合物1用于抑制酪氨酸激酶(诸如Btk)的活性的标签。
在另一个方面，本文提供了治疗哺乳动物的自身免疫疾病的方法，包括向哺乳动物施用化合物1。
在另一个方面，本文提供了治疗哺乳动物的异种免疫疾病或病症的方法，包括向哺乳动物施用化合物1。
在另一个方面，本文提供了治疗哺乳动物的炎性疾病的方法，包括向哺乳动物施用化合物1。
在另一个方面，本文提供了治疗哺乳动物的癌症的方法，包括向哺乳动物施用化合物1。
在另一个方面，本文提供了治疗哺乳动物的血栓栓塞性病状的方法，包括向哺乳动物施用化合物1。血栓栓塞性病状包括但不限于心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路术后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路术后再狭窄、中风、短暂性局部缺血、周边动脉阻塞性病状、肺栓塞或深静脉血栓。
在另一个方面为用于在哺乳动物中调节包括不可逆地抑制Btk或其他酪氨酸激酶的活性的方法，其中所述其他酪氨酸激酶通过具有可与化合物1形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys 481残基)与Btk共享同源性，该方法包括向哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。在另一个方面为用于在哺乳动物中调节包括不可逆地抑制Btk的活性的方法，包括向哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。在另一个方面为用于治疗Btk依赖性或Btk介导的病症或疾病，包括向哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。
在另一个方面为用于治疗炎症的方法，包括向哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。
另一个方面为用于治疗癌症的方法，包括向哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。癌症类型可以包括但不限于胰腺癌和其他实体或血液肿瘤。
在另一个方面为用于治疗呼吸系统疾病的方法，包括向哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。在该方面的另一个实施方案中，呼吸系统疾病为哮喘。在该方面的另一个实施方案中，呼吸系统疾病包括但不限于成人呼吸窘迫综合症和过敏性(外因性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱发哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发哮喘、二氧化碳过度通气、儿童发作性哮喘、成人发作性哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、激素抵抗性哮喘、季节性哮喘。
在另一个方面为用于预防类风湿性关节炎和/或骨关节炎的方法，包括向哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。
在另一个方面为用于治疗皮肤的炎性反应的方法，包括向哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1。此类皮肤的炎性反应包括例如皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮和瘢痕。在另一个方面为用于减小皮肤、关节或其他组织或器官的牛皮鲜病灶的方法，包括向哺乳动物施用有效量的化合物1。
在另一个方面为化合物1在制造用于治疗动物的炎性疾病或病症的药剂中的用途，其中Btk或其他酪氨酸激酶的活性(其中所述其他酪氨酸激酶通过具有可与本文所述的至少一种不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys 481残基)与Btk共享同源性)会促成疾病或病症的病理和/或症状。在该方面的一个实施方案中，酪氨酸激酶蛋白为Btk。在该方面的另一个或其他实施方案中，炎性疾病或病症为呼吸系统疾病、心血管疾病或增殖性疾病。
在上述方面中的任何一者中为另外的实施方案，其中将化合物1(a)全身施用给哺乳动物；(b)口服施用给哺乳动物；(c)静脉施用给哺乳动物；(d)通过吸入施用；(e)通过经鼻给药施用；或(f)通过注射施用给哺乳动物；(g)通过局部(表皮)施用给哺乳动物；(h)通过眼部给药施用；或(i)通过直肠施用给哺乳动物。
在上述方面中的任何一者中为包括单次施用化合物1的另外的实施方案，包括其中将化合物1(i)一次；(ii)在一天的时间跨度内多次；(iii)连续地；或(iv)连续不断地施用的另外的实施方案。
在上述方面中的任何一者中为包括多次施用化合物1的另外的实施方案，包括其中(i)以单次剂量施用化合物1；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用一次化合物1的另外的实施方案。在另外的或另选的实施方案中，该方法包括药物假期，其中暂时中止施用化合物1或暂时减少化合物1的剂量；在药物假期结束时，恢复化合物1的给药。药物假期长度可从2天至1年不等。
在一些实施方案中，在本文所公开的实施方案(包括方法、用途、制剂、组合治疗等)的任何一者中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物为：光学纯的(即，通过HPLC测得的手性纯度大于99％)。在一些实施方案中，在本文所公开的实施方案(包括方法、用途、制剂、组合治疗等)的任何一者中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物被替换为：a)具有较低手性纯度的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物；b)具有任何光学纯度的1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或c)外消旋1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文所公开的实施方案(包括方法、用途、制剂、组合治疗等)的任何一者中，使用非晶态化合物1。在本文所公开的实施方案(包括方法、用途、制剂、组合治疗等)的任何一者中，使用非晶态化合物1。在本文所公开的实施方案(包括方法、用途、制剂、组合治疗等)的任何一者中，使用非晶态化合物1；并且非晶态化合物为喷雾干燥形式。
在一些实施方案中，在本文所公开的实施方案(包括方法、用途、制剂、组合治疗等)的任何一者中，用化合物1的活性代谢物替代化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，活性代谢物为晶态形式。在一些实施方案中，活性代谢物为非晶态相。在其他实施方案，分离代谢物。在一些实施方案中，在本文所公开的实施方案(包括方法、用途、制剂、组合治疗等)的任何一者中，用化合物1的前药、或化合物1的氘化类似物、或其药学上可接受的盐替代化合物1或其药学上可接受的盐。
本文所述的方法和组合物的其他目的、特征和优点将通过以下详细描述变得显而易见。然而应当理解，详细描述和具体实例虽然表示具体实施方案，但仅以举例方式给出，因为通过该详细描述，本公开的精神和范围内的多种变化和变型将对本领域的技术人员变得显而易见。本文所用的章节标题仅用于组织目的，并且不应解释为对所述主题的限制。出于任何目的，本申请中引用的所有文档或文档部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文)据此明确地全文以引用方式并入。
Btk信号传导在多种造血细胞功能中发挥的不同作用(例如B细胞受体激活)表明，小分子Btk抑制剂(诸如化合物1)可用于减小受造血系的多种细胞类型影响或影响造血系的多种细胞类型的多种疾病的风险或治疗这些疾病，所述疾病包括例如自身免疫疾病、异种免疫病症或疾病、炎性疾病、癌症(例如，B细胞增殖性病状)和血栓栓塞性病状。另外，不可逆Btk抑制剂化合物(诸如化合物1)可用于抑制通过具有可与不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys 481残基)与Btk共享同源性的其他酪氨酸激酶的小亚组。
在一些实施方案中，化合物1可用于治疗哺乳动物的自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、幼年型关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本甲状腺炎、奥德甲状腺炎、葛瑞夫茲病、干燥综合症、多发性硬化症、格林－巴利综合症、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、眼阵挛–肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泄、古德帕斯彻综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、牛皮癣、全身脱毛、贝赛特氏症、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病或外阴痛。
在一些实施方案中，化合物1可用于治疗哺乳动物的异种免疫疾病或病症，包括但不限于移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、过敏症(例如，对植物花粉、乳胶、药物、食物、杀虫剂、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和特应性皮炎。
在一些实施方案中，化合物1可用于治疗哺乳动物的炎性疾病，包括但不限于哮喘、炎性肠病、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、肱骨外上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉头炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽喉炎、胸膜炎、静脉炎、肺脏炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎和外阴炎。
在其他实施方案中，本文所述的方法可用于治疗癌症，例如B细胞增殖性病状，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞型幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。
在另外的实施方案中，本文所述的方法可用于治疗血栓栓塞性病状，包括但不限于心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定型心绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉旁路术后再闭塞或再狭窄、中风、短暂性局部缺血、周边动脉阻塞性病状、肺栓塞和深静脉血栓。
血液恶性肿瘤
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的血液恶性肿瘤的方法，包括：给该个体施用一定量的化合物1。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma,NHL)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤(MM)、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为急性或慢性骨髓性(或骨髓)白血病、骨髓增生异常综合征、急性成淋巴细胞性白血病或前体B细胞急性成淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为套细胞淋巴瘤(MCL)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)ABC亚型。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)GCB亚型。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为伯基特淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为转化滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为边缘区淋巴瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为复发性或难治性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)、复发性或难治性CLL、复发性或难治性SLL、复发性或难治性多发性骨髓瘤、复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)、复发性或难治性边缘区淋巴瘤、复发性或难治性伯基特淋巴瘤、复发性或难治性非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、复发性或难治性结外边缘区B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为复发性或难治性急性或慢性骨髓性(骨髓)白血病、复发性或难治性骨髓增生异常综合征、复发性或难治性急性成淋巴细胞性白血病、或复发性或难治性前体B细胞急性成淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)ABC亚型。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)GCB亚型。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为复发性或难治性伯基特淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为被归类为高风险的血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为高风险CLL或高风险SLL。
B细胞淋巴细胞增生性病状(BCLD)为血液赘生物并且涵盖特别是非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。BCLD可在淋巴组织(如就淋巴瘤而言)或在骨髓(如就白血病和骨髓瘤而言)中产生，并且它们全部涉及淋巴细胞或白细胞的不受控制的生长。BCLD有许多亚型，例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。BCLD的病程和治疗取决于BCLD亚型；然而，即使在每个亚型中，临床表现、外观形态和治疗反应为异质的。
恶性淋巴瘤为主要存在于淋巴组织内的细胞赘生性转化。两类恶性淋巴瘤为霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。这两类淋巴瘤均浸润网状内皮组织。然而，它们的不同之处在于赘生性细胞来源、疾病部位、全身症状的存在以及治疗反应(Freedman等人，“Non-Hodgkin's Lymphomas”第134章，Cancer Medicine(AmericanCancer Society,B.C.Decker Inc.,Hamilton,Ontario批准的公布，2003年)。
非霍奇金氏淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的非霍奇金氏淋巴瘤的方法，包括：向该个体施用一定量的化合物1。
在某些实施方案中，本文还公开了用于治疗需要其的个体的复发性或难治性非霍奇金氏淋巴瘤的方法，包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤为复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤或复发性或难治性CLL。
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)为主要来自B细胞的不同组群的恶性肿瘤。NHL可以在与淋巴系统相关的任何器官(诸如脾、淋巴结或扁桃体)中发展并且可以在任何年龄发生。NHL通常以淋巴结肿大、发烧和体重减轻为标志。NHL被归类为B细胞或T细胞NHL。与骨髓或干细胞移植后淋巴增生性病状相关的淋巴瘤通常为B细胞NHL。在工作分型分类方案(WorkingFormulation classification scheme)中，NHL凭借其自然历史被分为低度恶性、中度恶性和高度恶性种类(参见"The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic ClassificationProject,"Cancer 49(1982):2112-2135)。低度恶性淋巴瘤为无痛的，其存活中值为5至10年(Horning和Rosenberg(1984)N.Engl.J.Med.311:1471-1475)。虽然化学疗法可促使大部分无痛淋巴瘤缓解，但鲜有治愈，并且大多数患者最终会复发，需要进一步治疗。中度恶性和高度恶性淋巴瘤为更具侵袭性的肿瘤，但利用化学疗法它们有更大的治愈机会。然而，这些患者的较大比例将复发并且需要进一步治疗。
B细胞NHL的非限制性列表包括伯基特淋巴瘤(例如，地方性伯基特淋巴瘤(Endemic Burkitt's Lymphoma)和散发性伯基特淋巴瘤(Sporadic Burkitt'sLymphoma))、皮肤B细胞淋巴瘤、皮肤边缘区淋巴瘤(MZL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、弥漫性混合型小细胞和大细胞淋巴瘤、弥漫性小裂细胞、弥漫性小淋巴细胞性淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性小裂细胞(1级)、滤泡性混合型小裂细胞和大细胞(2级)、滤泡性大细胞(3级)、血管内大B细胞淋巴瘤、血管内淋巴瘤病、大细胞免疫母细胞性淋巴瘤、大细胞淋巴瘤(LCL)、成淋巴细胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、结外边缘区B细胞淋巴瘤-粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、纵膈大B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、原发性纵膈B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症以及原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。预期另外的非霍奇金氏淋巴瘤在本发明的范围内，并且对本领域的普通技术人员显而易见。
DLBCL
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的DLCBL的方法，包括向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文还公开了用于治疗需要其的个体的复发性或难治性DLCBL的方法，包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
如本文所用，术语“弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)”是指具有弥漫性生长模式和高-中增殖指数的生发中心B淋巴细胞的赘生物。DLBCL占全部淋巴瘤的大约30％并且可呈现以若干形态变体，包括中心母细胞亚型、免疫母细胞亚型、富含T细胞/组织细胞亚型、间变亚型和浆母细胞亚型。基因测试已显示存在不同的DLBCL亚型。这些亚型似乎具有不同的前景(预后)和治疗反应。DLBCL可影响任何年龄组，但主要发生在年长的人群(平均年龄在65岁左右)。
在某些实施方案中，本文公开了用于在需要其的个体中治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤活化的B细胞样亚型(ABC-DLBCL)的方法，包括：向该个体施用300mg/天至最多并且包括1000mg/天的量的不可逆Btk抑制剂。据认为弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)的ABC亚型由在浆性分化过程中捕集的后生发中心B细胞产生。DLBCL的ABC亚型(ABC-DLBCL)占总DLBCL诊断的大约30％。这种亚型被认为是最不可治愈的DLBCL分子亚型，并且因此，被诊断为患有ABC-DLBCL的患者通常显示出相比于患有其他类型的DLCBL的个体显著降低的存活率。ABC-DLBCL最通常与使生发中心主调节子BCL6解调的染色体易位并且与使编码浆细胞分化所需的转录阻遏物的PRDM1基因失活的突变相关。
ABC-DLBCL的发病机理中特别相关的信号传导途径是由核因子(NF)-κB转录复合物介导的途径。NF-κB家族包括5个成员(p50、p52、p65、c-rel和RelB)，它们形成同二聚体和异二聚体并且充当介导多种增殖、细胞凋亡、炎性和免疫应答的转录因子并且对正常B细胞发育和存活至关重要。NF-κB被真核细胞广泛用作控制细胞增殖和细胞存活的基因的调节子。这样，许多不同类型的人肿瘤具有错配的NF-κB：即，NF-κB为组成型活性的。活性NF-κB启动多种基因的表达，所述基因保持细胞增殖并且保护细胞免受将导致其经由细胞凋亡而死亡的条件影响。
ABC DLBCL对NF-kB的依赖性取决于由CARD11、BCL10和MALT1构成的IkB激酶(CBM复合物)上游的信号传导途径。干扰CBM途径阻断ABC DLBCL细胞中的NF-kB信号传导并诱导细胞凋亡。NF-kB途径的组成型活性的分子基础是当前研究的主题，但对ABC DLBCL基因组的一些体细胞改变明确地调用该途径。例如，DLBCL中的CARD11的卷曲螺旋结构域的体细胞突变使得该信号传导支架蛋白能够自发地使与MALT1和BCL10的蛋白质交互作用形成晶核，从而导致IKK活性和NF-kB活化。B细胞受体信号传导途径的组成型活性与具有野生型CARD11的ABC DLBCL中的NF-kB失活相关，并且这与B细胞受体亚基CD79A和CD79B的胞质尾区内的突变相关。信号传导衔接子MYD88的致癌激活突变激活NF-kB并且与B细胞受体信号传导协同维持ABC DLBCL细胞的存活。此外，NF-kB途径的负调节子A20的失活突变几乎只在ABC DLBCL中出现。
实际上，最近已经在超过50％的ABC-DLBCL患者中识别出影响NF-κB信号传导途径的多个组分的基因改变，其中这些病灶促进组成型NF-κB活化，从而有助于淋巴瘤生长。这些突变包括CARD11的突变(约10％的病例)、淋巴细胞特异性细胞质支架蛋白的突变，该支架蛋白与MALT1和BCL10一起形成BCR信号小体(signalosome)，该信号小体将来自抗原受体的信号传送到下游的NF-κB活化的介导物。甚至更大部分的病例(约30％)带有使负性NF-κB调节子A20失活的双等位基因病灶。另外，在ABC-DLBCL肿瘤样品中观察到高水平的NF-κB靶基因表达。参见例如U.Klein等人，(2008),Nature Reviews Immunology 8:22-23；R.E.Davis等人，(2001),Journal of Experimental Medicine 194:1861-1874；G.Lentz等人，(2008),Science 319:1676-1679；M.Compagno等人，(2009),Nature459:712-721；以及L.Srinivasan等人，(2009),Cell 139:573-586)。
ABC亚型的DLBCL细胞，诸如OCI-Ly10，具有慢性活性BCR信号传导并且对于本文所述的Btk抑制剂非常敏感。本文所述的不可逆Btk抑制剂强有力地并且不可逆地抑制OCI-Ly10的生长(EC50，连续暴露量＝10nM，EC50 1小时脉冲＝50nM)。此外，在OCILy10中观察到如通过capsase活化、Annexin-V流式细胞术所示的细胞凋亡的诱导以及sub-G0分数的增大。敏感细胞和抗性细胞均以类似水平表达Btk，并且在这两种细胞中Btk的活性位点完全被抑制剂占据，如使用荧光标记的亲和探针所示。显示OCI-Ly10细胞具有向NF-kB的慢性活性BCR信号传导，其具有通过本文所述的Btk抑制剂抑制的剂量依赖性。本文研究的Btk抑制剂在细胞系中的活性还通过以下来表征：比较信号转导谱(Btk、PLCγ、ERK、NF-kB、AKT)、细胞因子分泌谱和mRNA表达谱，它们均具有和不具有BCR刺激，以及观察到的这些谱之间的显著差异，这种差异导致识别对Btk抑制剂治疗最敏感的患者群体的临床标志物。参见美国专利No.7,711,492和Staudt等人，Nature，第463卷，2010年1月7日，第88-92页，以上专利和文献的内容全文以引用方式并入。
滤泡性淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的滤泡性淋巴瘤的方法，包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文还公开了用于治疗需要其的个体的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的方法，包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
如本文所用，术语“滤泡性淋巴瘤”是指若干类型的非霍奇金氏淋巴瘤中的任何一种，其中淋巴瘤细胞聚集到结节或滤泡中。使用术语滤泡性，因为细胞往往在淋巴结中以圆形或结节状形式生长。患有这种淋巴瘤的人群的平均年龄为约60岁。
CLL/SLL
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的CLL或SLL的方法，包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文还公开了用于治疗需要其的个体的复发性或难治性CLL或SLL的方法，包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
慢性淋巴细胞性白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)通常被认为是具有略微不同表现的相同疾病。癌性细胞聚集的位置决定其称为CLL还是SLL。当癌细胞主要存在于淋巴结(即淋巴系统(主要由见于体内的微小脉管组成的系统)的利马豆(lima bean)形结构)中时，其称为SLL。SLL占所有淋巴瘤的约5％至10％。当大多数癌细胞处于血流和骨髓中时，其称为CLL。
CLL和SLL两者均为缓慢发展的疾病，但更常见的CLL往往更缓慢发展。以相同方式治疗CLL和SLL。它们通常不被视为不可用标准治疗治愈，但根据疾病的阶段和发展速率，大多数患者生存10年以上。偶尔随时间推移，这些缓慢发展的淋巴瘤可转变成更具侵袭性的淋巴瘤类型。
慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是最常见的白血病类型。据估计，在美国有100,760人在CLL的情况下生存或处于从CLL缓解的状态。被新诊断患有CLL的人中大多数(>75％)在50岁以上。当前，CLL治疗聚焦于控制疾病及其症状而非完全治愈。通过化学疗法、放射疗法、生物疗法或骨髓移植来治疗CLL。有时通过手术(脾切除术移除肿大脾)或通过放射疗法(对肿大淋巴结“除积(de-bulking)”)来治疗症状。虽然CLL在大多数情况下进展缓慢，但通常认为其不可治愈。某些CLL被归类为高风险。如本文所用，“高风险CLL”意指具有以下至少一个特征的CLL：1)17p13-；2)11q22-；3)未突变IgVH以及ZAP-70+和/或CD38+；或4)12号染色体三体。
通常在患者的临床症状或血细胞计数指示疾病已进展到其可影响患者生命质量的点的时候施用CLL治疗。
小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)非常类似于上文所述的CLL，并且也是B细胞的癌症。在SLL中，异常淋巴细胞主要影响淋巴结。然而，在CLL中，异常细胞主要影响血液和骨髓。脾在两种病症中均可受到影响。SLL占所有非霍奇金淋巴瘤病例的约1/25。其可能在从成人期早期至老年的任何时候出现，但鲜有在50岁以下出现。SLL被认为是无痛淋巴瘤。这意味着疾病进展非常缓慢，并且患者往往在诊断后存活许多年。然而，大多数患者被诊断患有晚期疾病，并且虽然SLL对多种化学疗法药物反应良好，但其通常被视为不可治愈的。虽然一些癌症往往在一种性别或另一种性别中更常出现，但由于SLL的病例和死亡数在男性和女性中大致相同。杂诊断时的平均年龄是60岁。
虽然SLL是无痛的，但它是持续进行性的。该疾病的常见形式是对放射疗法和/或化学疗法具有高响应率，伴有一段疾病缓解期。该缓解期后数月或数年是不可避免的复发。再次治疗导致再次响应，但疾病将再次复发。这意味着，虽然SLL的短期预后相当良好，但随时间推移，许多患者会出现复发性疾病的致命性并发症。考虑到通常被诊断为患有CLL和SLL的个体的年龄，本领域需要简单有效的疾病治疗，这种治疗的副作用达到最小程度，不会对患者的生命质量构成妨碍。本发明满足了本领域中这种长期存在的需求。
套细胞淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的套细胞淋巴瘤的方法，包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文还公开了用于治疗需要其的个体的复发性或难治性套细胞淋巴瘤的方法，包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
如本文所用，术语“套细胞淋巴瘤”是指由于套区内围绕正常生发中心滤泡的CD5阳性抗原-天然前生发中心B细胞而形成的B细胞淋巴瘤的亚型。MCL细胞通常由于DNA中的t(11:14)染色体易位而过表达细胞周期蛋白D1。更具体地讲，易位发生在t(11；14)(q13；q32)处。只有约5％的淋巴瘤是这种类型。细胞小到中等尺寸。男性最常受到影响。患者的平均年龄在60出头。当诊断出淋巴瘤时，其通常分布广泛，牵涉淋巴结、骨髓，并且极其经常牵涉脾。套细胞淋巴瘤并非极快速生长的淋巴瘤，但也难以治疗。
边缘区B细胞淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的边缘区B细胞淋巴瘤的方法，包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文还公开了用于治疗需要其的个体的复发性或难治性边缘区B细胞淋巴瘤的方法，包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
如本文所用，术语“边缘区B细胞淋巴瘤”是指牵涉边缘区中的淋巴组织、滤泡套区外的淋巴集结区域的一组相关B细胞赘生物。边缘区淋巴瘤占淋巴瘤的约5％至10％。这些淋巴瘤中的细胞在显微镜下看起来较小。存在3种主要类型的边缘区淋巴瘤，包括结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤。
MALT
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的MALT的方法，包括向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文还公开了用于治疗需要其的个体的复发性或难治性MALT的方法，包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
如本文所用，术语“粘膜相关的淋巴瘤组织(MALT)”是指边缘区淋巴瘤的结外表现。大多数MALT淋巴瘤为低度恶性的，但少数最初表现为中度恶性的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)或从低度恶性形式进展。大多数MALT淋巴瘤发生在胃中，并且大约70％的胃MALT淋巴瘤与幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染相关。已识别若干细胞遗传学异常，最常见的是3号染色体三体或t(11；18)。这些其他MALT淋巴瘤中的许多也与细菌或病毒感染有关。MALT淋巴瘤患者的平均年龄为约60岁。
结内边缘区B细胞淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的结内边缘区B细胞淋巴瘤的方法，包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文还公开了用于治疗需要其的个体的复发性或难治性结内边缘区B细胞淋巴瘤的方法，包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
术语“结内边缘区B细胞淋巴瘤”是指主要存在于淋巴结中的无痛B细胞淋巴瘤。这种疾病罕见并且仅占所有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的1％。其最通常在较年长的患者中被诊断，其中女性比男性更易患病。这种疾病被归类为边缘区淋巴瘤，因为突变发生在B细胞的边缘区。由于其限制于淋巴结中，所以这种疾病也被归类为结内淋巴瘤。
脾边缘区B细胞淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的脾边缘区B细胞淋巴瘤的方法，包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文还公开了用于治疗需要其的个体的复发性或难治性脾边缘区B细胞淋巴瘤的方法，包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
术语“脾边缘区B细胞淋巴瘤”是指并入世界卫生组织分类的特定低度恶性小B细胞淋巴瘤。特性特征是脾肿大，具有绒毛形态的中等淋巴球增多、牵涉多个器官(尤其是骨髓)的窦样腔内模式以及相对无痛的病程。在大多数患者中观察到母细胞形式和侵袭行为增多的肿瘤进展。分子和细胞遗传学研究已显示可能由于缺乏标准化的诊断标准而产生的多样化的结果。
伯基特淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的伯基特淋巴瘤的方法，包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文还公开了用于治疗需要其的个体的复发性或难治性伯基特淋巴瘤的方法，包括：向该个体施用一定量的化合物1。
术语“伯基特淋巴瘤”是指通常影响儿童的一类非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。它是高度侵袭性的B细胞淋巴瘤类型，这种淋巴瘤通常在淋巴结之外的身体部位起始并且牵涉淋巴结之外的身体部位。虽然其具有快速生长的性质，但伯基特淋巴瘤通常可用现代强化疗法治疗。存在两种广义种类的伯基特淋巴瘤—散发性和地方性种类：
地方性伯基特淋巴瘤：相比于成人该疾病更多地牵涉儿童，并且在95％的病例中与爱泼斯坦－巴尔二氏病毒(Epstein Barr Virus,EBV)感染相关。其主要出现在赤道非洲，其中所有儿童癌症的约一半为伯基特淋巴瘤。其特性地具有较高的牵涉颚骨的机会，这是在散发性伯基特淋巴瘤中罕见的相当不同的特征。其也常常牵涉腹部。
散发性伯基特淋巴瘤：影响世界的其他地区(包括欧洲和美洲)的伯基特淋巴瘤类型为散发性类型。这里，这种淋巴瘤主要为儿童疾病。爱泼斯坦－巴尔二氏病毒(EBV)之间的联系不如地方性种类的联系强，但EBV感染的直接证据在1/5的患者中存在。除牵涉淋巴结之外，在超过90％的儿童中腹部受到显著影响。相比于散发性种类骨髓牵涉更常见。
瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文还公开了用于治疗需要其的个体的复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
术语“瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症”，也称为淋巴浆细胞性淋巴瘤，是牵涉称为淋巴细胞的白细胞亚型的癌症。其特征在于终末分化的B淋巴细胞的不受控制的克隆增殖。其特征还在于产生称为免疫球蛋白M(IgM)的抗体的淋巴瘤细胞。IgM抗体以较大的量在血液中循环，并且导致血液的液体部分增稠，类似于糖浆。这可导致流向许多器官的血流减小，这可导致视力问题(由于眼睛后部的血管中循环不畅)以及由脑中的血流不畅导致的神经问题(诸如头痛、头晕和混乱)。其他症状可包括感觉疲劳和虚弱，以及易出血倾向。未完全了解潜伏病因，但已鉴定了多个风险因素，包括染色体6上的基因座6p21.3。在具有伴有自体抗体的自体免疫疾病的个人史，以及与肝炎、人免疫缺陷病毒和立克次氏体病(rickettsiosis)相关的风险特定升高的人员中，发展WM的风险有2至3倍增加。
多发性骨髓瘤
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的骨髓瘤的方法，包括向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文还公开了用于治疗需要其的个体的复发性或难治性骨髓瘤的方法，包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
多发性骨髓瘤，也称为MM、骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤或卡勒氏病(Kahler's disease)(以Otto Kahler命名)是称为浆细胞的白细胞的癌症。一种类型B细胞，即浆细胞为负责人和其他脊椎动物中抗体产生的免疫系统的重要部分。它们在骨髓中产生并且通过淋巴系统运输。
白血病
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的白血病的方法，包括：向该个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文还公开了用于治疗需要其的个体的复发性或难治性白血病的方法，包括：向该个体施用治疗有效量的化合物1。
白血病为血液或骨髓的癌症，其特征在于血细胞(通常为白血球(白细胞))的异常。白血病是涵盖疾病谱的广义术语。急性和慢性形式之间的第一区别在于：(i)急性白血病的特征在于未成熟血细胞的快速增长。这个群体使得骨髓不能产生健康的血细胞。由于恶性细胞快速发展和积累，然后溢出到血流中并且分布到身体的其他器官，所以急性白血病需要即时治疗。白血病的急性形式为儿童中最常见的白血病形式；(ii)慢性白血病的特征在于相对成熟但仍然异常的白细胞的过度构建。这种细胞通常耗费数月或数年时间进展，它们的产生速率比正常细胞高得多，从而导致血液中出现许多异常白细胞。慢性白血病大部分出现在较年长人群中，但理论上可在任何年龄组出现。另外，根据受影响的血细胞类型细分疾病。这种区分将白血病分为成淋巴细胞性或淋巴细胞性白血病以及骨髓或骨髓性白血病：(i)成淋巴细胞性或淋巴细胞性白血病，癌变发生在正常情况下接着形成淋巴细胞的骨髓细胞类型中，淋巴细胞为抗感染的免疫系统细胞；(ii)骨髓或骨髓性白血病，癌变发生正常情况下接着形成红细胞、一些其他类型的白细胞和血小板的骨髓细胞类型中。
在这些主要类别内，存在若干子类别，包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、前体B细胞急性成淋巴细胞性白血病(前体B-ALL；也称为前体B成淋巴细胞性白血病)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)和毛细胞白血病(HCL)。因此，在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、前体B细胞急性成淋巴细胞性白血病(前体B-ALL；也称为前体B成淋巴细胞性白血病)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)或毛细胞白血病(HCL)的方法，包括：向该个体施用一定量的化合物1。在一些实施方案中，白血病为复发性或难治性白血病。在一些实施方案中，白血病为复发性或难治性急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、复发性或难治性前体B细胞急性成淋巴细胞性白血病(前体B-ALL；也称为前体B成淋巴细胞性白血病)、复发性或难治性急性骨髓性白血病(AML)、复发性或难治性慢性骨髓性白血病(CML)或复发性或难治性毛细胞白血病(HCL)。
对于上述病症中的每一质的症状、诊断测试和预后测试是已知的。参见例如，Harrison’s Principles of Internal”，第16版，2004,The McGraw-HillCompanies,Inc.Dey等人(2006),Cytojournal 3(24)以及“Revised European AmericanLymphoma”(REAL)分类系统(参见例如，由National Cancer Institute维护的网站)。
许多动物模型可用于确定不可逆Btk抑制剂化合物(诸如用于治疗上述任何疾病的化合物1)的治疗有效剂量的范围。
可以在治疗过程中优化化合物1对于上述疾病中的任何一种的治疗功效。例如，被治疗的受试者可经历诊断评估，以使疾病症状或病理的减轻与通过施用给定剂量的化合物1实现的体内Btk活性抑制相关。本领域已知的细胞测定可用于测定在存在或不存在不可逆Btk抑制剂的情况下Btk的体内活性。例如，由于活化的Btk在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(Y551)处为磷酰化的，所以P-Y223或P-Y551-阳性细胞的磷特异性免疫细胞化学染色可用于检测或定量细胞群体中Btk的活化(例如，通过染色与未染色细胞的FACS分析)。参见例如，Nisitani等人，(1999),Proc.Natl.Acad.Sci,USA 96:2221-2226。因此，施用给受试者的Btk抑制剂化合物的量可根据需要增大或减小，以便保持Btk抑制水平对于治疗受试者的疾病状态最佳。
化合物1可以不可逆地抑制Btk并且可用于治疗患有布鲁顿氏酪氨酸激酶依赖性或布鲁顿氏酪氨酸激酶介导的病症或疾病的哺乳动物，所述病症或疾病包括但不限于癌症、自身免疫疾病和其他炎性疾病。化合物1已在本文所述的多种疾病和病症中显示出功效。
在一些实施方案中，化合物1用于制造用于治疗前述病症中的任何一种(例如，自身免疫疾病、炎性疾病、过敏性病状、B细胞增殖性病状或血栓栓塞性病状)的药剂。
化合物1及其药学上可接受的盐
本文所述的Btk抑制剂化合物(即化合物1)对于Btk和激酶具有选择性，所述激酶在与Btk中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的酪氨酸激酶的氨基酸序列位置处具有半胱氨酸残基。Btk抑制剂化合物可与Btk的Cys 481形成共价键(例如，经由迈克尔反应(Michael reaction))。
“化合物1”或“1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“2-丙烯-1-酮、1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-”或依鲁替尼或任何其他合适的名称是指具有以下结构的化合物：
多种药学上可接受的盐由化合物1形成并且包括：
–通过化合物1与有机酸反应形成的酸加成盐，有机酸包括脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸、氨基酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等；
–通过化合物1与无机酸反应形成的酸加成盐，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。
关于化合物1的术语“药学上可接受的盐”是指化合物1的盐，其不会导致施用其的哺乳动物的严重刺激并且不会实质上消除化合物的生物活性和特性。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且在产物形成或分离的过程中用药学上可接受的溶剂形成，所述溶剂诸如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙基醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲乙酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等。在一个方面，使用但不限于3类溶剂形成溶剂化物。溶剂的种类在例如the International Conference on Harmonization ofTechnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH),“Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3)(2005年11月)中有所定义。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。在一些实施方案中，在本文所述方法的过程中便利地制备或形成化合物1或其药学上可接受的盐的溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的溶剂化物为无水的。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以非溶剂化物形式存在。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以非溶剂化物形式存在并且为无水的。
在其他实施方案中，以多种形式制备化合物1或其药学上可接受的盐，包括但不限于非晶态相、结晶形式、研磨形式和纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐为非晶态的。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐为非晶态并且无水的。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐为非晶态的。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐为非晶态并且无水的。
在一些实施方案中，如美国专利no.7,514,444中所述制备化合物1。
非晶态化合物1
在一些实施方案中，化合物1为非晶态并且无水的。在一些实施方案中，化合物1为非晶态的。在一些实施方案中，化合物1为非晶态的并且为喷雾干燥形式。
制备SD形式
在一些实施方案中，如实施例中所述制备依鲁替尼的喷雾干燥形式。应当注意，本文提供的溶剂、温度和其他反应条件可以改变。
剂型
可配制本文所述的药物组合物以通过任何常规手段来向哺乳动物施用，所述手段包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下或肌内)、经颊、鼻内、直肠或经皮施用途径。如本文所用，术语“受试者”用于指动物，优选地哺乳动物，包括人或非人。术语患者和受试者可互换使用。
此外，包含化合物1的本文所述药物组合物可配制成任何合适的剂型，包括但不限于固体口服剂型、控释制剂、速熔制剂、泡腾制剂、片剂、粉末、丸剂、胶囊、缓释制剂、延释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及速释和控释混合型制剂。
用于口服使用的药物制剂可通过如下方式获得：将一种或多种固体赋形剂与本文所述化合物中的一种或多种混合，任选地研磨所得的混合物，以及如果需要，在添加合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括例如填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，诸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，可以添加崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊(push-fit capsule)，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。推入配合胶囊可含有活性成分与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体(诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可以添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂应当为适用于此类施用的剂型。
在一些实施方案中，本文所公开的固体剂型可呈以下形式：片剂(包括混悬片剂、速熔片剂、咀嚼崩解片剂、速崩片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末(包括无菌封装粉末、可分配粉末或泡腾粉末)胶囊(包括软胶囊或硬胶囊两者，例如由动物源性明胶或植物源性HPMC制成的胶囊或“分散型胶囊”)、固体分散体、固态溶液、可生物蚀解剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、小球、颗粒剂或气雾剂。在其他实施方案中，药物制剂呈粉末形式。在其他实施方案中，药物制剂为片剂形式，包括但不限于速熔片剂。另外，本文所述药物制剂可作为单个胶囊剂型或以多个胶囊剂型施用。在一些实施方案中，以2、或3、或4粒胶囊或片剂施用药物制剂。
在一些实施方案中，通过将化合物1的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合形成松散共混组合物来制备固体剂型，例如，片剂、泡腾片剂和胶囊。当提及这些松散共混组合物为均质的时，其意指化合物1的颗粒均匀分散于整个组合物中，以使得组合物可易于细分成等效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。个别单位剂量还可以包括膜包衣，该膜包衣在口服摄入后或在与稀释剂接触后分解。这些制剂可通过常规的药理学技术制造。
常规的药理学技术包括例如以下方法中的一种或组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干燥或无水制粒，(5)湿法制粒或(6)融合。参见例如Lachman等人，The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，沃斯特包衣(wurster coating))、切向涂布、顶喷、制片、挤出等。
本文所述药物固体剂型可包含化合物1以及一种或多种药学上可接受的添加剂，诸如相容载体、粘合剂、填充剂、混悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润燥剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或它们的一种或多种组合。在其他方面，使用标准涂布工艺，诸如Remington'sPharmaceutical Sciences，第20版(2000)中所述的那些，在化合物1的制剂周围提供膜包衣。在一个实施方案中，化合物1的颗粒中的一些或全部为包衣的。在另一个实施方案中，化合物1的颗粒中的一些或全部为微胶囊化的。在另一个实施方案中，化合物1的颗粒未被微胶囊化并且无包衣。
用于本文所述固体剂型中的合适的载体包括但不限于阿拉伯树胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、硬脂酰基乳酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylate)、角叉菜胶、单甘油酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇等。
用于本文所述固体剂型中的合适的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
为了使化合物1尽可能有效地从固体剂型基质释放，通常在制剂中使用崩解剂，尤其是当用粘合剂压制剂型时。崩解剂有助于在水分被吸入剂型时通过溶胀或毛细管作用使剂型基体碎裂。用于本文所述固体剂型中的合适的崩解剂包括但不限于天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉，诸如National 1551或或羧甲淀粉钠，诸如或纤维素，诸如木制品；甲基结晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming和甲基纤维素，交联羧甲基纤维素或交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素(cross-linked carboxymethylcellulose)、或交联羧甲基纤维素(cross-linked croscarmellose)；交联淀粉，诸如羧甲淀粉钠；交联聚合物，诸如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，诸如海藻酸；或海藻酸的盐，诸如海藻酸钠；粘土，诸如HV(硅酸镁铝)；树胶，诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶(Karaya)、果胶或黄蓍胶；羧甲淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，诸如阳离子交换树脂；柑桔渣；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。在本文提供的一些实施方案中，崩解剂选自天然淀粉、预胶化淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联淀粉诸如羧甲淀粉钠、交联聚合物诸如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土或树胶。在本文提供的一些实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
粘合剂赋予固体口服剂型制剂以粘结性：对于粉末填充的胶囊制剂，它们有助于可填充到软壳或硬壳胶囊中以及用于片剂的栓塞形成，它们确保片剂在压制后保持完整并且有助于在压制或填充步骤之前保证共混物均匀度。适于用作本文所述固体剂型中的粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素USP Pharmacoat-603、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(AqoateHS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖诸如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)、乳糖、天然或合成树胶诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶、印度树胶(ghatti gum)、依莎贝果壳粘液、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL、CL、XL-10和K-12)、落叶松阿拉伯半聚乳糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
一般来讲，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。片剂中的粘合剂使用水平随以下选择而变化：直接压制、湿法制粒、碾压、或使用其他赋形剂，诸如填充剂，该填充剂自身可用作适度的粘合剂。本领域技术的配制器可测定制剂的粘合剂水平，但片剂中至多70％的粘合剂使用水平是常见的。
用于本文所述固体剂型中的合适的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、碱金属和碱土金属盐(诸如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌)、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(诸如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸钠、甘油基二十二烷酸酯、甘油基棕榈酰硬脂酸酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。在本文提供的一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌和蜡。在本文提供的一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。
用于本文所述的固体剂型的合适的稀释剂包括但不限于糖类(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。在本文提供的一些实施方案中，稀释剂选自乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖结合剂、麦芽糖糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素和滑石粉。在本文提供的一些实施方案中，稀释剂为微晶纤维素。
术语“非水溶性稀释剂”代表常用于配制药物的化合物，诸如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素，以及微纤维素(例如，具有约0.45g/cm3的密度，例如Avicel粉状纤维素)以及滑石粉。
用于本文所述固体剂型中的合适的润湿剂包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、甘油三乙酸酯、维生素E TPGS等。
用于本文所述固体剂型中的合适的表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酸酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如(BASF)等。在本文提供的一些实施方案中，表面活性剂选自月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。在本文提供的一些实施方案中，表面活性剂为月桂基硫酸钠。
用于本文所述固体剂型中的合适的混悬剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)，聚乙二醇(例如聚乙二醇的分子量可为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400)，乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶(诸如黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜耳胶)、黄原(包括黄原胶)、糖类、纤维素(诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨醇酯-80，海藻酸钠、多乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
用于本文所述固体剂型中的合适的抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
应当理解，用于本文所述固体剂型中的添加剂之间存在相当多的重叠。因此，上面列出的添加剂应当视为仅仅是示例性的，并非对可包含于本文所述固体剂型的添加剂的类型进行限制。根据所需的特定特性，本领域的技术人员可容易地测定此类添加剂的量。
在其他实施方案中，药物制剂的一个或多个层为塑化的。示例性地，增塑剂通常为高沸点固体或液体。合适的增塑剂的添加量可为涂料组合物的约0.01重量％至约50重量％。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、甘油三乙酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇(stearol)、硬脂酸酯和蓖麻油。
压制片剂为通过压实上述制剂的松散共混物制备的固体剂型。在各个实施方案中，被设计成溶解于口腔中的压制片剂将包含一种或多种矫味剂。在其他实施方案中，压制片剂将包括围绕最终压制片剂的膜。在一些实施方案中，膜包衣可提供化合物1从制剂的延迟释放。在其他实施方案中，膜包衣有助于患者顺从性(例如，包衣或糖包衣)。包含的膜包衣通常在片剂重量的从约1％至约3％的范围内。在其他实施方案中，压制片剂包含一种或多种赋形剂。
可以例如通过将化合物1的制剂的松散共混物置于胶囊内部来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)置于软明胶胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊(诸如包含HPMC的胶囊)中。在其他实施方案中，将制剂置于分散型胶囊中，其中这种胶囊可以整粒吞咽或者可以打开这种胶囊并将内容物洒在食物上然后食用。在一些实施方案中，将治疗剂量分成多粒(例如，2粒、3粒或4粒)胶囊。在一些实施方案中，以胶囊形式递送完整剂量的制剂。
在各个实施方案中，将化合物1的颗粒和一种或多种赋形剂进行干混并压制成整体，诸如片剂，这种片剂的硬度足以提供在口服后基本上在小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟、或小于约60分钟内崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
在另一个方面，剂型可以包括微胶囊化制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他相容的材料存在于微胶囊化材料中。示例性材料包括但不限于pH改性剂、溶蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、矫味剂以及载体材料，诸如粘合剂、粘合剂、混悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、助溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和稀释剂。
可用于本文所述的微胶囊化的材料包括与化合物1相容的将化合物1与其他不相容赋形剂充分隔离的材料。与化合物1相容的材料是延缓化合物1的化合物的体内释放的那些材料。
可用于延迟包含本文所述化合物的制剂释放的示例性的微胶囊化材料包括但不限于羟丙基纤维素醚(HPC)，诸如或Nisso HPC；低取代羟丙基纤维素醚(L-HPC)；羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，诸如Seppifilm-LC、Metolose SR、-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843；甲基纤维素聚合物，诸如-A、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC)及其混合物，诸如E461、-EC、聚乙烯醇(PVA)，诸如Opadry AMB；羟乙基纤维素，诸如羧甲基纤维素和羧甲基纤维素的盐(CMC)，诸如-CMC；聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物，诸如Kollicoat单甘油脂(Myverol)；三甘油酯(KLX)，聚乙二醇；改性食物淀粉；丙烯酸类聚合物以及丙烯酸类聚合物与纤维素醚的混合物，诸如EPO、L30D-55、FS 30DL100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D和NE 40D；邻苯二甲酸醋酸纤维素；sepifilm，诸如HPMC和硬脂酸的混合物；环糊精；以及这些材料的混合物。
在其他实施方案中，将诸如聚乙二醇(例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸和甘油三乙酸酯的增塑剂掺入到微胶囊化材料中。在其他实施方案中，可用于延迟药物组合物释放的微胶囊化材料得自USP或NationalFormulary(NF)。在其他实施方案中，微胶囊化材料为Klucel。在其他实施方案中，微胶囊化材料为methocel。
可以通过本领域的普通技术人员已知的方法配制微胶囊化化合物1。此类已知方法包括例如喷雾干燥工艺、旋转盘-溶剂工艺、热熔工艺、喷雾冷却方法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、液体-气体或固体-气体界面的聚合反应、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。除这些方法之外，还可以使用若干化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物间不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥和液体介质中的去溶剂化。此外，还可以使用其他方法，诸如碾压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣。
在一个实施方案中，在配制成上述形式中的一者之前，将化合物1的颗粒为微胶囊化。在另一个实施方案，在通过使用标准涂布工序(诸如Remington's PharmaceuticalSciences，第20版(2000)中所述的那些)进一步配制之前，将颗粒中的一些或大多数包衣。
在其他实施方案中，用一个或多个层将化合物1的固体剂量制剂增塑(包衣)。示例性地，增塑剂通常为高沸点固体或液体。合适的增塑剂的添加量可为涂布组合物的约0.01重量％至约50重量％。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、甘油三乙酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。
在其他实施方案中，可以将包含具有化合物1的制剂的粉末配制成包含一种或多种药物赋形剂和风味剂。可以例如通过将制剂与任选的药物赋形剂混合以形成松散共混组合物，来制备此类粉末。另外的实施方案还包含混悬剂和/或润湿剂。将该松散共混物均匀细分成单位剂量包装或多剂量包装单元。
在其他实施方案中，还根据本公开制备了泡腾粉末。泡腾盐已用于将药物分散于水中以供口服施用。泡腾盐为通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸构成的干混物中的包含药剂的颗粒或粗粉。当本文所述组合物的盐加入水时，酸和碱反应以释放二氧化碳气体，从而导致“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠、柠檬酸和/或酒石酸的混合物。导致二氧化碳释放的任何酸碱组合可用于替代碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸的组合，只要成分适用于药物应用并且导致约6.0或更高的PH。
在一些实施方案中，本文所述的固体剂型可配制为肠溶包衣的延释口服剂型，即如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶包衣影响胃肠道的小肠中的释放。肠溶包衣剂型可以是(包衣或未包衣的)压制或模塑或挤塑片剂/模具，包含本身为包衣或未包衣的活性成分和/或其他组合物组分的颗粒、粉末、小球、小珠或粒子。肠溶包衣口服剂型也可以是(包衣或未包衣的)胶囊，包含本身为包衣或未包衣的固体载体或组合物的小球、小珠或颗粒。
如本文所用，术语“延释”是指递送，以使得可以在肠道中的一些一般可预测位置实现释放，这些位置在如果没有延释变化将实现释放的位置的更远侧。在一些实施方案中，用于延迟释放的方法是包衣。任何包衣应当施加至足够的厚度，使得整个包衣在pH低于约5时不会溶解于胃肠液中，但在pH为约5和更高时会溶解。预期任何表现出pH依赖性溶解度特征的阴离子聚合物可用作本文所述方法和组合物中的肠溶包衣，以实现递送到下胃肠道。在一些实施方案中，本文所述的聚合物为阴离子羧基聚合物。在其他实施方案中，聚合物及其相容混合物以及它们的特性中的一些包括但不限于：
虫胶，也称为纯化虫胶，一种从昆虫的树脂分泌获得的精制品。这种包衣溶解于pH>7的介质中；
丙烯酸类聚合物。丙烯酸类聚合物的性能(主要是其在生物流体中的溶解度)可根据取代程度和类型变化。合适的丙烯酸类聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵盐共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)以溶解于有机溶剂、含水分散体或干粉的形式获得。Eudragit系列RL、NE和RS不溶于胃肠道但可渗透并且主要用于结肠靶向。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不溶解并且在肠内溶解；
纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的实例为：乙基纤维素；纤维素的部分乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可根据取代程度和类型而变化。邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)在pH>6时溶解。Aquateric(FMC)为水基系统并且为颗粒<1μm的喷雾干燥的CAP伪乳胶(psuedolatex)。Aquateric中的其他组分可包括pluronic、吐温和乙酰化单甘油酯。其他合适的纤维素衍生物包括：醋酸纤维素偏苯三酸酯(Eastman)、甲基纤维素(Pharmacoat、Methocel)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)以及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(例如，AQOAT(Shin Etsu))。性能可根据取代程度和类型而变化。例如，诸如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F级别的HPMCP是合适的。性能可根据取代程度和类型而变化。例如，合适级别的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯包括但不限于在pH为5时溶解的AS-LG(LF)、在pH为5.5时溶解的AS-MG(MF)，以及在更高pH时溶解的AS-HG(HF)。这些聚合物以颗粒剂形式或以用于含水分散体的细粉形式供应；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH>5时溶解，并且对水蒸气和胃液的渗透性小得多。
在一些实施方案中，包衣可以并且通常包含增塑剂和可能的其他包衣赋形剂，诸如本领域熟知的着色剂、滑石粉和/或硬脂酸镁。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、甘油三乙酸酯(三醋酸甘油酯)、乙酰基柠檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。具体地讲，阴离子羧基丙烯酸类聚合物通常将包含10-25重量％的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和甘油三乙酸酯。采用常规的包衣技术诸如喷涂或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直至达到肠道中的所需的局部递送部位。
除增塑剂之外，可以将着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如，巴西棕榈蜡或PEG)添加至包衣，从而增溶或分散包衣材料，以及改善包衣性能和带包衣的产品。
在其他实施方案中，使用脉冲剂型递送包含化合物1的本文所述制剂。脉冲剂型能够在受控的滞后时间后的预定时间点或在具体位点提供一个或多个速释脉冲。本领域的普通技术人员已知的许多其他类型的控释系统适合与本文所述制剂一起使用。此类递送系统的实例包括例如基于聚合物的系统，诸如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯；多孔基体，为脂质的基于非聚合物的系统，包括固醇，诸如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸或中性脂肪，诸如单甘油酯、双甘油酯和三甘油酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣、可生物蚀解的剂型、使用常规粘合剂的压制片剂等。参见例如Liberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms第2版，第1卷，第209-214页(1990)；Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第751-753页(2002)；美国专利No.4,327,725、No.4,624,848、No.4,968,509、No.5,461,140、No.5,456,923、No.5,516,527、No.5,622,721、No.5,686,105、No.5,700,410、No.5,977,175、No.6,465,014和、No.6,932,983，它们各自具体地以引用方式并入。
在一些实施方案中，提供了用于口服施用至受试者的药物制剂，该制剂包含化合物1的颗粒和至少一种分散剂或混悬剂。制剂可为用于悬浮液的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时，获得基本上均匀的悬浮液。
应当理解，上文列出的用于本文所述的含水分散体或悬浮液中的添加剂之间存在重叠，因为给定添加剂通常被本领域的不同从业者不同地归类，或常用于若干不同功能中的任何一者。因此，上面列出的添加剂应当视为仅仅是示例性的，并非对可包含于本文所述制剂的添加剂的类型进行限制。根据所需的特定特性，本领域的技术人员可容易地确定此类添加剂的量。
给药和治疗方案
在一些实施方案中，施用给哺乳动物的化合物1的量为从300mg/天至最多并包括1000mg/天。在一些实施方案中，施用给哺乳动物的化合物1的量为从420mg/天至最多并包括840mg/天。在一些实施方案中，施用给哺乳动物的化合物1的量为约420mg/天、约560mg/天、或约840mg/天。在一些实施方案中，施用给哺乳动物的化合物1的量为约420mg/天。在一些实施方案中，施用给哺乳动物的化合物1的量为约560mg/天。在一些实施方案中，化合物1的AUC0-24在约150和约3500ng*h/mL之间。在一些实施方案中，化合物1的AUC0-24在约500和约1100ng*h/mL之间。在一些实施方案中，口服施用化合物1。在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次施用化合物1。在一些实施方案中，每天施用化合物1。在一些实施方案中，每天施用一次化合物1。在一些实施方案中，每隔一天施用化合物1。在一些实施方案中，化合物1为维持治疗。
化合物1可用于制备用于抑制Btk或其同系物，或治疗将至少部分受益于抑制Btk或其同系物的疾病或病症的药剂，包括被诊断为患有血液恶性肿瘤的受试者。此外，用于在需要此类治疗的受试者中治疗本文所述的疾病或病症中的任一者的方法，涉及将包含化合物1或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物以治疗有效量施用给所述受试者。
可施用包含化合物1的组合物用于预防、治疗或维持治疗。在一些实施方案中，施用包含化合物1的组合物用于治疗性应用(例如，施用给被诊断患有血液恶性肿瘤的受试者)。在一些实施方案中，施用包含化合物1的组合物用于治疗性应用(例如，施用给易患血液恶性肿瘤或换句话讲处于形成血液恶性肿瘤风险的受试者)。在一些实施方案中，将包含化合物1的组合物施用给处于缓解的患者作为维持疗法。
化合物1的量将取决于用途(例如，治疗、预防或维持)。化合物1的量将取决于疾病或病症的严重程度和病程、既往治疗、患者的健康状态、体重和对药物的反应，以及治疗医师的判断。认为通过常规实验(包括但不限于剂量递增临床试验)确定此类治疗有效量效果在本领域的技能范围内。在一些实施方案中，化合物1的量为从300mg/天至最多并包括1000mg/天。在一些实施方案中，化合物1的量为从420mg/天至最多并包括840mg/天。在一些实施方案中，化合物1的量为从400mg/天至最多并包括860mg/天。在一些实施方案中，化合物1的量为约360mg/天。在一些实施方案中，化合物1的量为约420mg/天。在一些实施方案中，化合物1的量为约560mg/天。在一些实施方案中，化合物1的量为约840mg/天。在一些实施方案中，化合物1的量为从2mg/kg/天至最多并包括13mg/kg/天。在一些实施方案中，化合物1的量为从2.5mg/kg/天至最多并包括8mg/kg/天。在一些实施方案中，化合物1的量为从2.5mg/kg/天至最多并包括6mg/kg/天。在一些实施方案中，化合物1的量为从2.5mg/kg/天至最多并包括4mg/kg/天。在一些实施方案中，化合物1的量为约2.5mg/kg/天。在一些实施方案中，化合物1的量为约8mg/kg/天。
在一些实施方案中，本文所述药物组合物包含约140mg化合物1。在一些实施方案中，制备包含约140mg化合物1的胶囊制剂。在一些实施方案中，每天施用2粒、3粒、4粒或5粒胶囊制剂。在一些实施方案中，每天施用3粒或4粒胶囊。在一些实施方案中，每天施用一次3粒140mg胶囊。在一些实施方案中，每天施用一次4粒140mg胶囊。在一些实施方案中，每天施用一次胶囊。在其他实施方案中，一天内多次施用胶囊。
在一些实施方案中，每天施用化合物1。在一些实施方案中，每隔一天施用化合物1。
在一些实施方案中，每天施用一次化合物1。在一些实施方案中，每天施用两次化合物1。在一些实施方案中，每天施用三次化合物1。在一些实施方案中，每天施用四次化合物1。
在一些实施方案中，施用化合物1直至疾病进展、不可接受的毒性或个体选择。在一些实施方案中，每天施用化合物1，直至疾病进展、不可接受的毒性或个体选择。在一些实施方案中，每隔一天施用化合物1，直至疾病进展、不可接受的毒性或个体选择。
在其中患者状态改善的情况下，根据医生的决策，可以连续施用化合物；或者，被施用药物的剂量可以临时减小或临时中断特定时间长度(即，“药物假期”)。药物假期的长度可以在2天和1年之间变化，仅以举例的方式包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在药物假期期间的剂量减小可为10％-100％，仅以举例的方式包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
一旦患者的病症出现改善，如果需要的话施用维持剂量。随后，施用剂量或频率或两者可随症状的变化而减小至保持改善的疾病、病状或病症的水平。然而，患者可能需要在任何症状复发时长期间歇治疗。
将对应于此类量的给定试剂的量将根据诸如以下的因素变化：诸如特定化合物、疾病的严重程度、需要治疗的受试者或宿主的身份(例如体重)，但根据病例周围的特定环境，包括例如被施用的具体试剂、施用途径以及被治疗的受试者或宿主，可以本领域已知的方式常规地测定。然而一般来讲，用于成人治疗的剂量将通常在0.02-5000mg/天或从约1-1500mg/天的范围内。所需剂量可以便利地存在于单剂量中或作为同时(或在较短时间段内)或以适当的间隔(例如，每天2、3、4或更多次子剂量)施用的分剂量。
本文所述药物组合物可为适用于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，将制剂分成包含适当量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可为包含离散量的制剂的包装形式。非限制性实例为封装片剂或胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮液组合物可封装于单剂量不可重新闭合容器中。或者，可使用多剂量不可重新闭合容器，在这种情况下组合物中通常包含防腐剂。仅以举例的方式，用于肠胃外注射的制剂可以单位剂型(包括但不限于安瓿)或以添加了防腐剂的多剂量容器提供。在一些实施方案中，每个单位剂型包含140mg化合物1。在一些实施方案中，每天向个体施用1单位剂型。在一些实施方案中，每天向个体施用2单位剂型。在一些实施方案中，每天向个体施用3单位剂型。在一些实施方案中，每天向个体施用4单位剂型。
上述范围仅仅是建议性的，因为关于个体治疗方案有的变量数较大，并且从这些推荐值的相当大的偏移并不罕见。此类剂量可以根据多个变量改变，所述多个变量不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病症、施用方式、个体受试者的要求、被治疗疾病或病症的严重程度以及操作者的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗功效可通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中测定，包括但不限于测定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且其可以表达为LD50和ED50之间的比率。表现出高治疗指数的化合物是优选的。由细胞培养物测定和动物研究获得的数据可用于配制用于人的剂量范围。此类化合物的剂量优选地在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量可以根据所用剂型和所用的施用途径在该范围内变化。
组合治疗
在某些情况下，适当的是施用化合物1与另一种治疗剂的组合。
在一个实施方案中，本文所述组合物和方法也与其他治疗试剂一起使用，所述其他治疗剂因其针对被治疗病症的特定有效性而被选择。一般来讲，本文所述组合物，以及在其中采用组合治疗的实施方案中，其他药剂并非必须在相同药物组合物中施用，并且由于不同的物理和化学特性，通过不同途径施用。在一个实施方案中，根据所确立的方案进行初始施用，然后根据观察到的效应，进一步修改剂量、施用方式和施用次数。
在各个实施方案中，根据疾病性质、患者的病症以及所用化合物的实际选择，同步(例如，同时、基本上同时或在相同治疗方案中)或连续地施用化合物。在某些实施方案中，基于对被治疗疾病和患者的病症的评估，确定施用顺序，以及在治疗方案期间每种治疗剂的重复施用次数。
对于本文所述的组合治疗，共同施用的化合物的剂量根据所用的共同药物的类型、根据所用的具体药物、根据被治疗疾病或病症等变化。
此类组合的单个化合物在单独或组合的药物制剂中连续或同时施用。在一个实施方案中，单个化合物将在组合的药物制剂中同时施用。本领域的技术人员将了解已知治疗剂的适当剂量。
本文提及的组合被便利地提供，以用于与药学上可接受的稀释剂或载体一起形成药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗需要其的个体的癌症的方法，包括：向该个体施用一定量的化合物1。在一些实施方案中，该方法还包括施用第二癌症治疗方案。
在一些实施方案中，在第二癌症治疗方案之前施用Btk抑制剂减小了对第二癌症治疗方案的免疫介导的反应。在一些实施方案中，在奥法木单抗(ofatumumab)之前施用化合物1减小了对奥法木单抗的免疫介导反应。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包括化学治疗剂、类固醇、免疫治疗剂、靶向治疗或它们的组合。在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包括B细胞受体途径抑制剂。在一些实施方案中，B细胞受体途径抑制剂为CD79A抑制剂、CD79B抑制剂、CD19抑制剂、Lyn抑制剂、Syk抑制剂、PI3K抑制剂、Blnk抑制剂、PLCγ抑制剂、PKCβ抑制剂或它们的组合。在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包括抗体、B细胞受体信号传导抑制剂、PI3K抑制剂、IAP抑制剂、mTOR抑制剂、免疫化学治疗、放射免疫治疗剂、DNA损伤剂、蛋白酶体抑制剂、Cyp3A4抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、hedgehog抑制剂、Hsp90抑制剂、端粒酶抑制剂、Jak1/2抑制剂、蛋白酶抑制剂、PKC抑制剂、PARP抑制剂或它们的组合。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包括苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、卡非佐米、喷司他丁、内皮抑素、EPOCH-R、DA-EPOCH-R、利福平、selinexor、吉西他滨、阿托珠单抗、卡莫司汀、阿糖胞苷、美法仑、乌利妥昔单抗、帕布昔利布、ACP-196(AcertaPharma BV)、TGR-1202(TG Therapeutics,Inc.)、TEDDI、TEDD、MEDI4736(AstraZeneca)、ABT-0199(AbbVie)、CC-122(Celgene公司)、LD-AraC、酮康唑、依托泊苷、卡铂、莫西沙星、柠胶、甲氨蝶呤、非格司亭、美司钠、长春新碱、环磷酰胺、红霉素、伏立康唑、纳武单抗或它们的组合。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包括环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱和泼尼松，以及任选的利妥昔单抗。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包括苯达莫司汀和利妥昔单抗。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包括氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包括环磷酰胺、长春新碱和泼尼松，以及任选的利妥昔单抗。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包括依托泊苷、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、泼尼松龙以及任选的利妥昔单抗。
在一些实施方案中，第二癌症治疗方案包括地塞米松和来那度胺。
在一些实施方案中，第二癌症治疗包括蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗包括硼替佐米。在一些实施方案中，第二癌症治疗包括环氧酮。在一些实施方案中，第二癌症治疗包括环氧酶素。在一些实施方案中，第二癌症治疗包括四肽环氧酮。在一些实施方案中，第二癌症治疗包括卡非佐米。在一些实施方案中，第二癌症治疗包括双硫仑(disulfram)、表儿茶素-3-没食子酸酯、盐孢菌素A、ONX 0912、CEP-18770、MLN9708或MG132。
在一些实施方案中，第二癌症治疗包括Cyp3A4抑制剂。在一些实施方案中，第二癌症治疗包括茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮。在一些实施方案中，第二癌症治疗包括酮康唑。
在一些实施方案中，第二癌症治疗包括Janus激酶(JAK)抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗包括来他替尼、托法替尼、鲁索替尼、CYT387、巴瑞克替尼(Baricitinib)或帕克替尼(Pacritinib)。
在一些实施方案中，第二癌症治疗包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC抑制剂，HDI)。在一些实施方案中，第二癌症治疗包括异羟肟酸(或异羟肟酸盐)，诸如曲古霉素A、伏立诺他(SAHA)、贝利诺他(PXD101)、LAQ824和帕比司他(LBH589)；环四肽，诸如trapoxin B、缩酚肽，苯甲酰胺，诸如恩替诺特(MS-275)、CI994和莫西司他(MGCD0103)；亲电子酮，或脂族酸化合物，诸如苯基丁酸盐和丙戊酸。
在一些实施方案中，第二癌症治疗包括BTK抑制剂。在一些实施方案中，Btk抑制剂为AVL-263(Avila Therapeutics/Celgene公司)、AVL-292(Avila Therapeutics/Celgene公司)、AVL-291(Avila Therapeutics/Celgene公司)、BMS-488516(Bristol-MyersSquibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/GileadSciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、GDC-0853(Genentech)、HY-11066(另外，CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)或HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)。在一些实施方案中，Btk抑制剂为4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺(CGI-1746)；7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(GDC-0834)；6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]磺酰基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基丁烷-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(BMS-509744、HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫代)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基丁烷-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(HY11066)。在一些实施方案中，Btk抑制剂为：
另外的癌症治疗方案包括氮芥，诸如苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、泼尼莫司汀、曲磷胺；烷基磺酸酯，例如白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡；乙烯亚胺，例如卡巴醌、噻替哌、三亚胺醌；亚硝基脲，例如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、司莫司汀、链脲霉素；环氧化物，诸如乙环氧啶；其他烷化剂，诸如达卡巴嗪、二溴甘露糖醇、哌泊溴烷、替莫唑胺；叶酸类似物，诸如甲氨蝶呤、培美曲塞、普拉曲沙、雷替曲塞；嘌呤类似物，诸如克拉屈滨、克罗拉滨、氟达拉滨、巯嘌呤、奈拉滨、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如阿扎胞苷、卡培他滨、卡莫氟、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、替加氟；长春花生物碱，诸如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨；鬼臼毒素衍生物，诸如依托泊苷、替尼泊苷；秋水仙碱衍生物，诸如地美可辛；紫杉烷类，诸如多西他赛、紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇；其他植物生物碱和天然产物，诸如曲贝替定；放线菌素，诸如更生霉素；蒽环类药物，诸如阿柔比星、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星；其他细胞毒抗生素，诸如博莱霉素、伊沙匹隆、丝裂霉素、普卡霉素；铂化合物，诸如卡铂、顺铂、奥沙利铂、赛特铂；甲基肼，诸如丙卡巴肼；敏化剂，诸如氨基酮戊酸、乙丙昔罗、氨基酮戊酸甲酯、卟吩姆钠、替莫泊芬；蛋白激酶抑制剂，诸如达沙替尼、厄洛替尼、依维莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦罗莫司；其他抗肿瘤剂，诸如阿曲诺英、六甲蜜胺、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、门冬酰胺酶、贝沙罗汀、硼替佐米、塞来考昔、地尼白介素-毒素连接物(denileukindiftitox)、雌莫司汀、羟基脲、伊立替康、氯尼达明、马索罗酚、米替福新、米托胍腙、米托坦、奥利默森、培门冬酶、喷司他丁、罗咪酯肽、腺病毒载体定位码基因(sitimageneceradenovec)、噻唑呋林、托泊替康、维甲酸、伏立诺他；雌激素，诸如己烯雌酚、乙炔雌二醇、磷雌酚、聚磷酸雌二醇；孕激素，诸如孕诺酮、甲羟孕酮、甲地孕酮；促性腺激素释放激素类似物，诸如布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林；抗雌激素，诸如氟维司群、他莫昔芬、托瑞米芬；抗雄激素，诸如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、酶抑制剂、氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、福美坦、来曲唑、伏氯唑；其他激素拮抗剂，诸如阿巴瑞克、地加瑞克；免疫刺激剂，诸如二盐酸组胺、米伐木肽、匹多莫德、普瑞沙福、罗喹美克、胸腺五肽；免疫抑制剂，诸如依维莫司、胍立莫司、来氟米特、麦考酚酸、西罗莫司；钙调磷酸酶抑制剂，诸如环孢菌素、他克莫司；其他免疫抑制剂，诸如硫唑嘌呤、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺；以及放射性药物，诸如碘苄胍。
另外的癌症治疗方案包括干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、生长因子等。
另外的癌症治疗方案包括免疫刺激剂，诸如安西司亭、非格司亭、来格司亭、莫拉司亭、培非司亭、沙格司亭；干扰素，诸如天然干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、复合α干扰素-1(interferon alfacon-1)、干扰素α-n1、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b；白介素，诸如阿地白介素、奥普瑞白介素；其他免疫刺激剂，诸如BCG疫苗、乙酸格拉默、二盐酸组胺、免疫花青、香菇多糖、黑素瘤疫苗、米伐木肽、培加酶、匹多莫德、普瑞沙福、聚肌胞苷酸(poly I:C)、聚ICLC、罗喹美克、他索尔明、胸腺五肽；免疫抑制剂，诸如阿巴西普、阿贝莫司、阿法赛特、抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)、抗胸腺细胞免疫球蛋白(兔)、依库利珠单抗、依法利珠单抗、依维莫司、胍立莫司、来氟米特、莫罗单抗-CD3、麦考酚酸、那他利珠单抗、西罗莫司；TNFα抑制剂，诸如阿达木单抗、阿非莫单抗、培戈-舍托利珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英利昔单抗；白介素抑制剂，诸如阿那白滞素、巴利昔单抗、卡那吉努单抗、达克利珠单抗、美珀利珠单抗、列洛西普、托西利珠单抗、优特吉努单抗；钙调磷酸酶抑制剂，诸如环孢霉菌素、他克莫司；其他免疫抑制剂，诸如硫唑嘌呤、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺。
另外的癌症治疗方案包括阿达木单抗、阿仑妥珠单抗、巴利昔单抗、贝伐单抗、塞妥昔单抗、培戈-舍托利珠单抗、达克利珠单抗、依库利珠单抗、依法利珠单抗、吉妥珠单抗、替坦-艾瑞妥莫单抗、英利昔单抗、Muromonab-CD3、那他利珠单抗、帕尼妥木单抗、雷尼比珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗等，或它们的组合。
另外的癌症治疗方案包括单克隆抗体，诸如阿仑妥珠单抗、贝伐单抗、卡妥玛索单抗、塞妥昔单抗、依决洛单抗、吉妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼妥木单抗、利妥昔单抗、曲妥单抗、免疫抑制剂、依库利珠单抗、依法利珠单抗、莫罗单抗-CD3、那他利珠单抗；TNFα抑制剂，诸如阿达木单抗、阿非莫单抗、培戈-舍托利珠单抗、戈利木单抗、英利昔单抗、白介素抑制剂、巴利昔单抗、卡那吉努单抗、达克利珠单抗、美珀利珠单抗、托西利珠单抗、优特吉努单抗、放射性药物、替坦-艾瑞妥莫单抗、托西莫单抗；其他单克隆抗体，诸如阿戈沃单抗、阿德妥木单抗、阿仑妥珠单抗、抗-CD30单克隆抗体Xmab2513、抗-MET单克隆抗体MetMab、阿珀利珠单抗、apomab、阿西妥莫单抗、巴利昔单抗、双特异性抗体2B1、布利妥莫单抗、维汀-布仑妥昔单抗、卡罗单抗喷地肽、西舒妥木单抗、claudiximab、考那妥木单抗、达塞妥珠单抗、德诺舒单抗、依库利珠单抗、依普妥珠单抗、厄妥玛索单抗、依他赛珠单抗、菲吉妥木单抗、瑞索利木单抗、加利昔单抗、加尼妥单抗、奥星-吉妥珠单抗、格仑妥木单抗、替伊莫单抗、奥星-艾诺妥珠单抗、艾匹利木单抗、乐萨妥木单抗、林妥珠单抗、鲁卡妥木单抗、玛帕妥木单抗、玛妥珠单抗、米拉妥珠单抗、单克隆抗体CC49、奈西妥木单抗、尼莫妥珠单抗、奥法木单抗、奥戈沃单抗、培妥珠单抗、雷莫芦单抗(ramacurimab)、雷尼比珠单抗、西普利珠单抗、sonepcizumab、他奈珠单抗、托西莫单抗、曲妥单抗、曲美利木单抗、塞莫白介素-妥考妥珠单抗、维妥珠单抗、维西利珠单抗、沃赛昔单抗、扎鲁妥木单抗。
另外的癌症治疗方案包括影响肿瘤微环境诸如细胞信号传导网络(例如，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号传导途径，来自B细胞受体和IgE受体的信号传导)的药剂。在一些实施方案中，第二药剂为PI3K信号传导抑制剂或syc激酶抑制剂。在一个实施方案中，syk抑制剂为R788。在另一个实施方案中为PKCγ抑制剂，仅以举例的方式诸如恩扎妥林(enzastaurin)。
影响肿瘤微环境的药剂的实例包括PI3K信号传导抑制剂、syc激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂，诸如达沙替尼、厄洛替尼、依维莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦罗莫司；其他血管生成抑制剂，诸如例如GT-111、JI-101、R1530；其他激酶抑制剂，诸如例如AC220、AC480、ACE-041、AMG900、AP24534、Arry-614、AT7519、AT9283、AV-951、阿西替尼、AZD1152、AZD7762、AZD8055、AZD8931、巴非替尼(bafetinib)、BAY 73-4506、BGJ398、BGT226、BI 811283、BI6727、BIBF 1120、BIBW 2992、BMS-690154、BMS-777607、BMS-863233、BSK-461364、CAL-101、CEP-11981、CYC116、DCC-2036、dinaciclib、乳酸多韦替尼(dovitinib lactate)、E7050、EMD 1214063、ENMD-2076、福他替尼二钠(fostamatinib disodium)、GSK2256098、GSK690693、INCB18424、INNO-406、JNJ-26483327、JX-594、KX2-391、利尼伐尼(linifanib)、LY2603618、MGCD265、MK-0457、MK1496、MLN8054、MLN8237、MP470、NMS-1116354、NMS-1286937、ON 01919.Na、OSI-027、OSI-930、Btk抑制剂、PF-00562271、PF-02341066、PF-03814735、PF-04217903、PF-04554878、PF-04691502、PF-3758309、PHA-739358、PLC3397、祖细胞生成素(progenipoietin)、R547、R763、雷莫芦单抗(ramucirumab)、瑞戈非尼(regorafenib)、RO5185426、SAR103168、SCH727965、SGI-1176、SGX523、SNS-314、TAK-593、TAK-901、TKI258、TLN-232、TTP607、XL147、XL228、XL281RO5126766、XL418、XL765。
用于与Btk抑制剂化合物组合使用的抗癌剂的其他实例包括有丝分裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素、或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；以及抗体(例如美罗华(rituxan))。
可与Btk抑制剂化合物组合使用的其他抗癌剂包括阿霉素、更生霉素、博莱霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；双甲睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地札胍宁；甲磺酸地札胍宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酯酮；道佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氛西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸依达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素Il(包括重组白介素II或rlL2)；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-l a；干扰素γ-l b；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸蓝瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀：盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美旦辛；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮：醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替派；米丁度胺；米托卡新；米托克罗明；米托吉林；米托模新；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；戊莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普罗美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；普罗霉素；盐酸普罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺胺；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；司巴磷酸钠；司巴索霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链脲霉素；磺氯苯脲；塔立索霉素；替考加蓝钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；噻米普林；硫鸟嘌呤；噻替哌；替唑福林；替拉札明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲立西滨；三甲曲沙；葡萄糖酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他汀；盐酸佐柔比星。
可与Btk抑制剂化合物组合使用的其他抗癌剂包括：20-epi-1、25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特隆；阿柔比星；酰基富烯；阿迪西潘诺；阿哆来新：阿地介白素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；阿米达；阿米弗司汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安塔瑞利；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素、前列腺癌；抗雌激素；抗肿瘤物质；反义寡核苷酸；甘胺酸蚜肠霉素；细胞凋亡基因调节剂：细胞凋亡调控剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿素拉克林；阿他美坦；阿曲莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；巴卡亭III衍生物；巴兰醇；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰基十字孢碱；β-内酰胺衍生物；β-阿利辛；贝他克拉霉素B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖啶基精胺；双奈法德；比司垂汀A；比折来新；布利福雷；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸硫酸亚胺；钙泊三醇；钙弗司汀C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺胺基三唑；羧酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；蚕素B；西曲瑞克；氯龙(chlorins)；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺-卟啉；克拉曲滨；克罗米芬类似物；克霉唑；克里司霉素A；克里司霉素B；康普瑞汀A4；康普瑞汀类似物；坎那真宁：科莱贝司丁816；克立那托；克来普拓素8；克来普拓素A衍生物；库雷素(curacin)A；环戊蒽醌类；环铂；赛普霉素；阿糖胞苷阿克氛酸盐；细胞溶解因子；胞司达汀；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；德舍瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；didox；二乙基正精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二草莓素；二苯基螺莫司汀；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡米星SA；依布硒林；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依洛尼塞；榄烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；黄酮吡醇；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟柔红霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福替司汀；四卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；庚磺胺；调蛋白；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯苦醇，4-；伊罗普拉；伊索格拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素-N三醋酸酯；兰瑞肽；新生霉素；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左咪唑；利阿唑；线型聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；罗唑利宾；勒托替康；四卟啉镥；利索茶碱；裂解肽；美坦新；甘露糖苷酶素A；马立马司达；马索罗酚；马司平；美曲溶素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；甲硫氨酸酶；灭吐灵；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；配错双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；丝裂毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司汀；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质A+肌细菌细胞壁骨架；莫哌达醇；多重耐药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1的治疗；芥菜抗癌药；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；米利亚普隆；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺；纳法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；萘萜二醇(naphterpin)；纳托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；尼萨霉素；一氧化氮调节剂；氧化氮抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；奥坦西隆；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；副细菌素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；喷曲唑；潘氟隆；过磷酰胺；紫苏子醇；吩嗪霉菌素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血纤维蛋白溶酶原活化抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；羟基茜草素；吡唑啉吖啶；吡哆醛化的血红蛋白聚氧乙烯偶联物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基的瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核糖酶；RII视网膜酰胺；洛太米特；罗希吐碱；胞壁酰基二肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌植醇A；沙莫司亭；Sdi 1模拟体；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；信号链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；spicamycin D；螺莫司汀；脾脏五肽；海绵抑制素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质降解酶抑制剂；sulfinosine；强效血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成葡糖氨基聚糖；他莫司汀；他莫西芬甲硫碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十烷氧化物；tetrazomine；菌体胚素(thaliblastine)；噻可拉林；促血小板生成素；促血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素；替拉扎明；二氯二茂钛；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；曲美沙特；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolinB；载体系统，红细胞基因治疗；维拉雷琐；藜芦胺；冲绿蛋白(verdins)；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；整合素拮抗剂(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维；以及净司他丁斯酯。
可与Btk抑制剂化合物组合使用的其他抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥(例如，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
可与Btk抑制剂化合物组合使用的烷化剂的实例包括但不限于氮芥(例如，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺和甲基蜜胺(例如，六甲基密胺、噻替哌)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素等)或三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
通过由于稳定化的微管而将细胞阻滞在G2-M期而起作用并且可以与Btk抑制剂化合物组合使用的抗癌剂的实例包括但不限于以下已上市的药物和正在开发的药物：厄布洛唑(也称为R-55104)、多拉司他汀10(Dolastatin 10)(也称为DLS-10和NSC-376128)、羟乙基磺酸米伏布林(也称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide)(也称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，也称为E-7010)、阿托瑞亭(Altorhyrtin)(诸如阿托瑞亭A和阿托瑞亭C)、海绵抑制素(Spongistatin)(诸如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)、盐酸西马多丁(Cemadotin hydrochloride)(也称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(Epothilone)(诸如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也称为脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也称为KOS-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也称为脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素)、奥利他汀PE(Auristatin PE)(也称为NSC-654663)、索利多丁(Soblidotin)(也称为TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也称为LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，也称为LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，也称为WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，也称为ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、隐藻素52(Cryptophycin 52)(也称为LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，也称为AVE-8063A和CS-39.HCI)、AC-7700(Ajinomoto，也称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI和RPR-258062A)、维提鲁米德(Vitilevuamide)、Tubulysin A、加纳单索(Canadensol)、矢车菊黄素(也称为NSC-106969)、T-138067(Tularik，也称为T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，也称为DDE-261和WHI-261)、H10(Kansas StateUniversity)、H16(Kansas State University)、Oncocidin A1(也称为BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、福佳立德B(Fijianodide B)、劳马立德(Laulimalide)、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，也称为SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，也称为MF-569)、那可丁(Narcosine)(也称为NSC-5366)、诺斯卡宾、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School ofMedicine，也称为MF-191)、TMPN(Arizona State University)、二茂钒乙酰丙酮(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(Tularik)、曼萨曲尔(Monsatrol)、依那斯纳(lnanocine)(也称为NSC-698666)、3-lAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School ofMedicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，也称为T-900607)、RPR-115781(Aventis)、软珊瑚醇(Eleutherobin)(诸如脱甲基软珊瑚醇、脱乙酰基软珊瑚醇、异软珊瑚醇A和Z-软珊瑚醇)、卡里巴塞得(Caribaeoside)、卡里巴林(Caribaeolin)、大田软海绵素B(Halichondrin B)、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、代佐那米德A(Diazonamide A)、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、根薯酮内酯A(TaccalonolideA)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、代佐他汀(Diozostatin)、(-)-苯基阿斯汀((-)-Phenylahistin)(也称为NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(AstaMedica)、肌基质蛋白B(Myoseverin B)、D-43411(Zentaris，也称为D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(也称为SPA-110，三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、瑞舒伐他汀(Resverastatin)磷酸钠、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)和SSR-250411(Sanofi)。
在个体患有或有处于患有身免疫疾病、炎性疾病或过敏性疾病的风险的情况下，化合物1可与以下治疗剂中的一者或多者以任何组合使用：免疫抑制剂(例如，他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯嘌呤、麦考酚酸酯或FTY720)、糖皮质激素(例如，泼尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟轻可的松、醋酸去氧皮质酮、醛固酮)、非甾体抗炎药(例如，水杨酸盐、芳基烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康类、昔布类或磺酰苯胺)、Cox-2特异性抑制剂(例如，伐地考昔、塞来考昔或罗非昔布)、来氟米特、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金、aurofin、柳氮磺吡啶、羟氯喹、二甲胺四环素、TNF-α粘结蛋白(例如，英利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、过敏疫苗、抗组胺药、抗白三烯、β-激动剂、茶碱或抗胆碱能剂。
试剂盒/制品
为了用于本文所述用途的治疗方法，本文还描述了试剂盒和制品。此类试剂盒包括载体、包装或容器，它们被划分成容纳一个或多个容器，诸如小瓶、管等，每个容器包括将用于本文所述方法中的一个独立部件。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由诸如玻璃或塑料的多种材料形成。
本文提供的制品包括封装材料。用于封装药物产品的封装材料包括例如美国专利No.5,323,907。药物封装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、包、容器、瓶以及适用于所选择的制剂和预期的施用和治疗方式的任何封装材料。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物存在于包装或分配装置中，所述包装或分配装置可以包含一个或多个包含活性成分的单位剂型。本文所述的化合物或组合物被单独封装，或与另一种化合物或另一种成分或添加剂一起封装。在一些实施方案中，包装含有填充有药物组合物的成分中的一种或多种的一个或多个容器。在一些实施方案中，包装包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。在一些实施方案中，包装或分配装置附有施用说明，诸如施用用于治疗肿瘤疾病的化合物或组合物的说明。在一些实施方案中，包装或分配器附有管理药物的生产、使用和销售的政府机构规定的形式的与容器相连的告知书，该告知书反映了由政府机构批准的人用或兽用药物形式。在一些实施方案中，此类告知书为例如由美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准的用于处方药的标签或已批准的产品说明书。在一些实施方案中，制备了在相容的药物载体中配制的、包含本文所述化合物的组合物，其被置于适当的容器中，并且标记用于治疗指示的病症。
例如，容器包含化合物1，任选地为组合物或与如本文所公开的另一种药剂的组合。此类试剂盒任选地包括与其在本文所述方法中的应用相关的识别描述或标签或说明。
试剂盒通常包括列举内容物的标签和/或使用说明，以及具有使用说明的包装说明书。通常还将包括一套说明书。
在一个实施方案中，标签在容器上或与容器相连。在一个实施方案中，当形成标签的字母、数字或其他字符附接、模塑或蚀刻到容器本身时，标签在容器上；当标签存在于同样保持容器的接收器或载体中，例如作为包装说明书时，标签与容器相连。在一个实施方案中，标签用于指示内容物将用于特定治疗应用。标签也指示使用内容物的指示，诸如在本文所述方法中。
在某些实施方案中，药物组合物存在于包装或分配装置中，所述包装或分配装置包含一个或多个包含本文提供的化合物的单位剂型。包装例如包含金属箔或塑料箔，诸如泡罩包装。在一个实施方案中，包装或分配装置附有施用说明。在一个实施方案中，包装或分配器也附有管理药物的生产、使用和销售的政府机构规定的形式的与容器相连的告知书，该告知书反映了由政府机构批准的人用或兽用药物形式。此类告知书例如为由美国食品药品监督管理局批准的用于处方药的标签或已批准的产品说明书。在一个实施方案中，也制备了在相容的药物载体中配制的、包含本文提供的化合物的组合物，其被置于适当的容器中，并且标记用于治疗指示的病症。
实施例
以下用于实践本文所公开的方法的成分、制剂、工艺和程序对应于上文所述的那些。
实施例1：制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)(化合物1)的喷雾干燥形式
通过使依鲁替尼和聚合物两者以10％的总固体重量浓度溶解于丙酮中，来制备喷雾干燥混合物溶剂。该混合物充分混合直至完全溶解，以避免喷雾过程中固体凝结。之所以选择丙酮作为喷雾干燥的溶剂，是因为其提供了足够的依鲁替尼和聚合物溶解度并且相比于考虑到的其他溶剂是更为有利的溶剂。将具有8％或5％聚合物溶剂混合物的2％或5％的依鲁替尼固体重量以1.5mm喷嘴尺寸和20psi喷嘴压力以15ml/min的速度进行喷雾干燥。将入口温度设定在70至80℃之间，并将出口温度设定在40至45℃之间。将干燥气体流维持在35m3/h。在40℃下在烘箱中进行约16小时的二次干燥，以进一步减少来自固体分散的粉末的水分或丙酮。喷雾干燥运行的产量为80至90％，其中在广泛的喷雾干燥条件和/或不同的溶剂混合物中，在筛分阶段没有材料大量积聚在喷雾干燥室上。
表1：包含依鲁替尼的喷雾干燥的(SD)组合物的实例
实施例2：手性纯度测定
通过使用Lux纤维素-1手性柱通过正相HPLC测定化合物1的手性纯度。移动相由20％异丙醇和80％己烷构成。在260nm下检测1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的对映异构体。在一个实施方案中，将化合物1溶解于己烷:IPA＝(7:3)的混合物中以获得大约0.2mg/mL的浓度，并且分析样品的手性纯度。R对映体的含量通过对映体峰的峰面积归一化来测定并且以重量百分比表示。在一些实施方案中，化合物1的样品包含小于5.0％、小于4.0％、小于3.0％、小于2.0％、或小于1.0％的(S)-异构体。在一些实施方案中，化合物1的样品包含小于1.0％的(S)-异构体。
实施例3：制剂A(胶囊)
在一个实施方案中，用以下成分制备施用给人的化合物1的胶囊制剂：
表2：制剂A
在一些实施方案中，制造方法包括以下步骤：i)称取指定量的组分，ii)混合在一起，iii)将混合物制粒，(iii)通过添加另外的崩解剂、表面活性剂和润滑剂制备最终共混物以及(iv)将最终共混物填充到适当尺寸的胶囊中，(v)闭合胶囊。在一些实施方案中，胶囊长时间存储在室温下，直至它们被使用。
实施例4：制剂B(用进行SD)
将具有Soluplus固体分散体中间体的依鲁替尼(50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼)与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、二氧化硅和0.25％的硬脂酸镁在V型共混机中共混10分钟。然后将共混物用20目筛过筛。将另外的0.25％的硬脂酸镁加入过筛后的共混物并且另外共混3分钟。使用碾压机或单个压机工位对最终共混物进行碾压，以获得带或棒条。使用研磨制粒机研磨压紧的带或棒条，并且用20目筛过筛，然后使用单工位压片机压制成片剂。
表3：制剂B
*50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼
实施例5：制剂C(用HPMCAS-M进行SD)
将具有HPMCAS-M固体分散体中间体的依鲁替尼(50％的活性的喷雾干燥的依鲁替尼)与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、二氧化硅和0.25％的硬脂酸镁在V型共混机中共混10分钟。然后通过20目筛过筛共混物。将另外的0.25％的硬脂酸镁加入过筛后的共混物并且另外共混3分钟。使用碾压机或单个压机工位对最终共混物进行碾压，以获得带或棒条。使用研磨制粒机研磨压紧的带或棒条，并且用20目筛过筛，然后使用单工位压片机压制成片剂。
表4：制剂C
*50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼
实施例6：制剂D(用HPMCAS-M进行SD)
将具有HPMCAS-M固体分散体中间体的依鲁替尼(20％的活性的喷雾干燥的依鲁替尼)与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、二氧化硅和0.25％的硬脂酸镁在V型共混机中共混10分钟。然后将共混物用20目筛过筛。将另外的0.25％的硬脂酸镁加入过筛后的共混物并且另外共混3分钟。使用碾压机或单个压机工位对最终共混物进行碾压，以获得带或棒条。使用研磨制粒机研磨压紧的带或棒条，并且用20目筛过筛，然后使用单工位压片机压制成片剂。
表5：制剂D
*20％活性的喷雾干燥的依鲁替尼
实施例6：片剂制剂E、F和G(用聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯(PVP-VA)共聚物和任选的Soluplus进行SD)
表6：片剂制剂E和F
*EasyTab(JRS PHARMA LP,USA)是包含粘合剂-填充剂、助流剂、崩解剂以及润滑剂(具体地讲，微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠和硬脂酰富马酸钠)的赋形剂复合物。
表7：片剂制剂G
实施例7：速释片剂
在一些实施方案中，用表8中所示组分来制备片剂。
表8–片剂制剂的组分
成分 范围
喷雾干燥的依鲁替尼 5％至50％
羟丙基甲基纤维素 2％至10％
交联羧甲基纤维素钠 0％至15％
微晶纤维素 5％至50％
乳糖 10％至75％
硬脂酸镁 0.25％至2.5％
总计 片剂重量范围：300mg至1000mg
实施例8：速释片剂
在一些实施方案中，用表9中所示组分来制备片剂。
表9–片剂制剂的组分
制造方法将通常为制粒(干法、湿法或熔融)或直接压制。
实施例9：不同制剂中的化合物1的PK研究
进行体内实验以评估固体分散体制剂相对于常规制剂诸如胶囊制剂的潜在有益效果。
具体地讲，在以拉丁方阵交叉设计(Latin square crossover design)单次口服施用140mg依鲁替尼制剂后的空腹雄性比格犬中研究胶囊(制剂A)相对于不同固体分散体制剂(制剂B、C和D)的依鲁替尼的药代动力学。图1示出了在对空腹比格犬单次口服施用不同的依鲁替尼制剂(剂量＝140mg)后依鲁替尼的平均血浆浓度-时间曲线。一般来讲，所有被测固体分散体制剂均显示出比胶囊制剂A更高的浓度。具体地讲，固体分散体制剂C和D显示出平均为胶囊制剂中所观察到的暴露量的9至10倍的暴露量(表10)。
此外，具有HPMCAS-M的依鲁替尼的固体分散体制剂(制剂C和D)显示出约16-18倍的Cmax增加，以及约9-10倍的AUC增加。相比于胶囊(制剂A)评估固体分散体制剂E、F和G在单次口服施用140mg依鲁替尼后的经五肽胃泌素处理的空腹雄性比格犬中的药代动力学。用五肽胃泌素预处理使犬胃pH减小至(1-3)类似于人胃pH并且可用于预测在人中的性能。在经五肽胃泌素预处理的犬中，固体分散体制剂(E、F和G)显示出大约2至3倍的暴露量增长(图2)以及显著减小的暴露量变化(表10)。
另外，相比于胶囊制剂，用固体分散体制剂C-G持续观察到减小的依鲁替尼暴露量变化(Cmax和AUC)(表10)。
表10–对空腹比格犬(n＝7)单次口服施用不同的依鲁替尼制剂后的平均(％CV)依鲁替尼血浆PK参数
Frel：(AUC制剂B、C或D/AUC制剂A)*100
**变异系数(CV)值以圆括号给定
N/A：不适用；ND：未测定
概括地说，包含依鲁替尼的喷雾干燥形式的依鲁替尼的固体分散体制剂被证明优于胶囊制剂。
实施例10：药物溶解
使用USP<711>装置2，用900ml 0.05M磷酸盐缓冲液(pH 6.8)以及3％(w/v)聚山梨醇酯20对依鲁替尼固体分散体片剂或胶囊进行体外溶解测试。叶片速度从0至60分钟为75rpm并且从60至75分钟增大至250rpm。根据Pharmacyclics方法，在采集时过滤样品并使用具有紫外(UV)检测的等度反相高效液相色谱法(HPLC)进行分析。
图3示出了固体分散体片剂(制剂C和D)相比于胶囊制剂(制剂A)的溶解改善的溶解。图4示出了固体分散体片剂E、F和G相比于胶囊制剂(制剂A)的溶解。
实施例11：化合物1在慢性淋巴细胞性白血病中的安全性和耐受性研究
目的：该研究的目的是确定口服施用的化合物1(420mg/天)在患有B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤/弥漫性高分化淋巴细胞性淋巴瘤的患者中的安全性和最佳剂量。
主要结果量度：化合物1的安全性和耐受性(频率、严重程度以及不良事件的关系)。
次要结果量度：药代动力学/药效动力学评估。肿瘤反应—如通过对CLL和SLL(B细胞淋巴瘤)的最新指南限定的总体反应率以及反应持续时间。
合格条件：18岁及以上；男性女性均符合。
纳入标准：1.仅对于未接受过治疗的组：确诊患有CLL/SLL的需要按照NCI或国际工作组指南(International Working Group guidelines)11-14治疗的65岁及以上的男性和女性。2.仅对于复发/难治性组：确诊患有复发/难治性CLL/SLL的对治疗无反应的18岁及以上的男性和女性(即，对CLL/SLL的既往治疗失败2次及以上，以及对于患有CLL的受试者至少1个方案必须使用嘌呤类似物[例如氟达拉滨])。3.体重≥40kg.4.ECOG性能状态≤2。5.如果性活跃并且能够怀孕，同意在研究期间以及在研究药物的末次给药后30天使用避孕。6.愿意并且能够参与该研究方案中所有需要的评估和程序，包括无困难地吞咽胶囊。7.能够理解研究目的和风险并且提供带签名和日期的知情同意和授权，以使用受保护的健康信息(根据国家和地方隐私法规)。
排除标准：1.危及生命的疾病、医学病症或器官系统功能障碍，在研究者看来，它们可能损害受试者的安全，妨碍化合物1PO的吸收或代谢，或将研究结果置于不应有的风险中。2.在研究药物的首次剂量前4周内的任何免疫疗法、化学疗法、放射疗法或实验疗法(用于疾病相关症状的皮质类固醇是允许的，但在研究药物施用之前需要清除1周)。3.淋巴瘤对中枢神经系统(CNS)的牵涉。4.在研究药物的首次剂量前4周内的重要外科手术。5.肌酸酐>1.5×规定的正常值上限(ULN)；总胆红素>1.5×ULN(除非由于吉耳伯氏病(Gilbert'sdisease))；并且天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2.5×ULN，除非疾病相关。6.同时使用已知导致QT延长或尖端扭转性室性心动过速(torsades de pointes)的药物。7.显著的筛查心电图(ECG)异常，包括左束支传导阻滞、二度II型房室传导阻滞、三度阻滞、心动过缓，并且QTc>470毫秒。8.授乳或怀孕。
实施例12：化合物1在患有复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的受试者中的安全性和功效
该试验的主要目的是评估化合物1在患有套细胞淋巴瘤(MCL)的复发/难治性受试者中的功效。次要目的是评估化合物1的固定每日给药方案(胶囊形式，560mg/天)在该群体中的安全性。
主要结果量度：为了测量对化合物1有反应的参与者的数量。
次要结果量度：为了测量具有不良事件的参与者的数量作为安全性和耐受性的量度。为了测量药代动力学以辅助测定身体对研究药物的反应如何。患者报告的结果(为了测量报告结果的参与者数量，以确定健康相关的生命质量)。
入选条件：18岁及以上；男性女性均符合。
纳入标准：18岁及以上的男性和女性。ECOG性能状态≤2。病理确诊的MCL，有记录显示细胞周期蛋白D1或t(11；14)的过表达，以及横截面成像上可测量的疾病，其在最长的直径上≥2cm并且在2个垂直尺寸上可测量。在最近治疗方案后，有记录显示实现至少部分反应(PR)失败，或有记录的疾病进展的疾病。至少1个但不超过5个对于MCL的既往治疗方案(注意：已接受2个及以上周期的用硼替佐米作为单个试剂或作为组合治疗方案的一部分的既往治疗的受试者将被视为经硼替佐米暴露的)。愿意并且能够参与该研究方案中所有需要的评估和程序，包括无困难地吞咽胶囊。能够理解研究的目的和风险并且提供带签名和日期知情同意和授权，以使用受保护的健康信息(根据国家和地方隐私法规)。
主要排除标准：研究药物的首次剂量后3周内的既往化学疗法、6周内的亚硝基脲、4周内的治疗性抗癌抗体、10周内的放射或毒素免疫偶联物，3周内的放射治疗，或2周内的大手术。任何危及生命的疾病、医学病症或器官系统功能障碍，在研究者看来，它们可能损害受试者的安全，妨碍化合物1胶囊的吸收或代谢，或将研究结果置于不应有的风险中。具有重要临床意义的心血管疾病，诸如不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭、或筛查6个月内的心肌梗塞、或如由纽约心脏学会功能分类限定的任何3类或4类型心脏疾病。吸收不良综合征、显著影响胃肠功能的疾病、或胃或小肠切除或溃疡性结肠炎、有症状的炎性肠病、或部分或完全性肠梗阻。以下实验室异常中的任何一者：1.中性粒细胞绝对计数(ANC)<750个细胞/mm3(0.75×109/L)，除非存在有记录的骨髓牵涉。2.血小板计数<50,000个细胞/mm3(50×109/L)，与输注载体无关，除非存在有记录的骨髓牵涉。3.血清天冬氨酸转氨酶(AST/SGOT)或丙氨酸转氨酶(ALT/SGPT)≥3.0×正常值上限(ULN)。4.肌酸酐>2.0×ULN。
实施例13：化合物1与利妥昔单抗的组合在高风险慢性淋巴细胞性白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤患者中的2期研究
目的：该临床研究的目标是认识到化合物1与利妥昔单抗的组合能否有助于控制慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。也将对该组合的安全性进行研究。
在第1天、第8天、第15天和第22天静脉内(IV)给予利妥昔单抗(375mg/m2)，然后仅在第2-6周期的第1天继续每4周一次给药。从第1周期的第2天开始，每日以420mg(3×140-mg胶囊)的剂量口服化合物1，并将每日继续给药。
主要结果量度：无进展存活期(PFS)[时间段：3个月]-无进展存活期定义为从治疗到疾病进展或死亡(不管哪一个先发生)的时间间隔。完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或病情稳定(SD)的患者全部计为无进展。使用Kaplan-Meier法评估存活期或时间对进展函数。
次要结果量度：毒性[时间段：3个月]-按类型、频率和严重程度记录的毒性。针对所选择的不良事件和实验室测量对每个患者的最坏的毒性等级列表显示。通过假设毒性的先验概率遵循β(1,1)，根据贝叶斯模型(Bayesian model)(β-二项式)监测毒性(3级或4级)。
入选条件：18岁及以上；男性女性均符合。
纳入标准：1.患者必须诊断有高风险CLL/SLL并且此前用至多三线既往治疗进行过治疗。高风险CLL和高风险SLL由存在17p缺失或11q缺失或TP53突变限定。在既往一线化学免疫疗法(诸如FCR方案)后具有小于3年的短缓解期的任何CLL和SLL患者也满足高风险CLL/SLL的标准，不管是否存在细胞遗传学异常。2.考虑到CLL/SLL患者的对标准一线化学免疫疗法的不良结果，具有17p缺失或TP53突变的CLL和SLL患者将不需要接受过任何既往治疗，如果此类患者未经治疗过或者如果他们接受至多三线既往治疗，他们将是符合条件的。3.患者必须具有2008IWCLL标准规定的治疗适应症。4.在签署知情同意书时年龄>18岁的患者。理解并自愿签署知情同意书。能够遵守研究程序和随后的实验。5.ECOG/WHO性能状态为0-1。6.在研究期间以及在研究药物的末次剂量后30天内，有可能怀孕的患者必须愿意实施高效生育控制(例如，避孕套、植入物、注射、结合口服避孕药、一些子宫内避孕器[IUD]、性节制、或健康伴侣)。有可能怀孕的女性包括经历过月经初潮并且未经历过成功的外科绝育(子宫切除术、双侧输卵管结扎或双侧卵巢切除)或者未绝经的任何女性。绝经后如下所示定义：在没有另一个原因以及有记录的血清促卵泡激素(FSH)水平>35mIU/mL的情况下，闭经>/＝连续12个月；可能生育的男性是未经外科绝育的任何男性。7.如通过以下所有指示的充分的肝肾功能：总胆红素</＝1.5×规定的正常值上限(ULN)，例外是由于吉尔伯特病而胆红素升高的患者将允许参与；ALT</＝2.5×ULN；以及估计的肌酸酐清除率(CrCl)>30毫升/分钟，如通过Cockroft-Gault公式计算的，除非疾病相关。8.没有3年的既往恶性肿瘤，例外是当前治疗的基底细胞、皮肤的鳞状上皮细胞癌、或子宫颈或乳腺的原位癌。9.对于可能怀孕的女性需要尿液孕检(在第1天的7天内)。
排除标准：1.怀孕或哺乳的女性。2.在登记前21日内或与该试验同时接受包括以下的治疗：化学疗法、化学-免疫疗法、单克隆抗体疗法、放射疗法、高剂量皮质类固醇疗法(每日超过60mg泼尼松或等同物)或免疫疗法。3.在研究药物的首次剂量前30天内接受过试验剂或此前服用过化合物1。如果在该时间点前接受过任何试验剂，在研究药物的首次剂量前药物相关的毒性必须恢复至1级或更低。4.全身性真菌、细菌、病毒或其他感染不受控制(定义为尽管使用了适当的抗生素或其他治疗，仍表现出与感染相关的持续体征/症状并且没有改善)。5.患有不受控制的自身免疫性溶血性贫血(AIHA)或自身免疫性血小板减少症(ITP)的患者。6.患有严重造血功能不良的患者，如由在该方案的筛查时间时小于500/微升的中性粒细胞绝对计数和/或小于30,000/微升的血小板计数限定。7.任何其他严重的并发疾病，或具有牵涉心脏、肾、肝脏或其他器官系统的严重器官功能障碍或疾病史，可能使患者在接受用化合物1和利妥昔单抗治疗时处于不应有的风险中。8.严重的心血管疾病，诸如不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭、或筛查6个月内的心肌梗塞、或如由纽约心脏学会功能分类(New York Heart Association Functional Classification)限定的任何3类或4类型心脏疾病。9.显著的筛查ECG异常，包括左束支传导阻滞、二度II型房室传导阻滞、三度阻滞、心动过缓，并且QTc>470毫秒。10.任何严重的医学病症、实验室异常或精神疾病，如果受试者将要参与该研究，所述医学病症、实验室异常或精神疾病使得受试者处于不可接受的风险中。11.6个月内有中风或脑出血史。12.出血素质或凝血病的迹象。13.在第1天之前的28天内大外科手术、开放性活组织检查或严重的创伤损伤，在研究过程中预期需要大外科手术。14.在第1天之前的7天内小外科手术、细针抽吸或芯组织检查。骨髓抽吸和/或活组织检查是允许的。15.严重的伤口不愈合、溃疡或骨折。16.用苄丙酮香豆素钠(Coumadin)治疗。最近接受过苄丙酮香豆素钠的患者必须在研究开始前对苄丙酮香豆素钠清除至少7天。17.在该研究的治疗期间，禁止任何化学疗法(例如，苯达莫司汀、环磷酰胺、喷司他丁或氟达拉滨)、免疫疗法(例如，阿仑妥珠单抗或奥法木单抗)、骨髓移植、实验疗法或放射疗法。18.在开始研究药物7天内以及在研究药物治疗期间禁止使用已知延长QTc间隔或可能与尖端扭转性室性心动过速(参见附录F)相关的药剂。
本文所述实施例和实施方案均为示例性的，并且对本领域的技术人员推荐的多种修改或更改将包含在本公开内。如本领域的技术人员将理解，上述实施例中列出的具体组分可以替换为其他功能等同的组分，例如，稀释剂、粘合剂、润滑剂、填充剂等。

Claims (21)

1.一种包含固体分散的依鲁替尼的固体分散体药物组合物，其中依鲁替尼为式(I)的化合物，
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述固体分散的依鲁替尼为喷雾干燥的依鲁替尼组合物。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含分散于一种或多种增溶剂中的依鲁替尼。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述增溶剂为聚合物基体；并且所述聚合物基体包含一种或多种聚合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述喷雾干燥的依鲁替尼组合物包含1-90重量％的分散于所述聚合物基体中的依鲁替尼。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述聚合物基体中的所述聚合物为线型聚合物、交联聚合物、共聚物、接枝聚合物或它们的任何组合。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述聚合物的分子量在约2,000至约500,000道尔顿、约100,000至约200,000道尔顿、约200,000至约300,000道尔顿、或约400,000至约500,000道尔顿的范围内。
8.一种固体分散体制剂，其包含根据权利要求1所述的固体分散体药物组合物和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的固体分散体制剂，其中所述固体分散体制剂为液体制剂或固体制剂形式。
10.根据权利要求9所述的固体分散体制剂，其中所述固体分散体制剂为粉末、干粉或冻干粉形式。
11.一种固体分散体制剂，其包含根据权利要求1所述的固体分散体药物组合物以及一种或多种赋形剂。
12.根据权利要求11所述的固体分散体制剂，其中所述赋形剂以从约10至约50重量％的量存在。
13.根据权利要求11所述的固体分散体制剂，其中所述制剂包含乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠；并且
乳糖以从约5至约20重量％、约10至约20重量％、或约14至约19重量％的量存在；
微晶纤维素以从约20至约30重量％、约23至约28重量％、或约24至约26重量％的量存在；并且
交联羧甲基纤维素钠以从约3至约9重量％、约4至约8重量％、或约5至约7重量％的量存在。
14.根据权利要求11所述的固体分散体制剂，其中所述制剂还包含一种或多种助流剂。
15.根据权利要求11所述的固体分散体制剂，其中所述制剂还包含一种或多种润滑剂。
16.根据权利要求15所述的固体分散体制剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁；并且硬脂酸镁以从约0.1至约0.5重量％、或约0.2至约0.3重量％的量存在。
17.根据权利要求11所述的固体分散体制剂，其中所述制剂包含
a)约49至约51重量％的50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约16至约18重量％的乳糖，
c)约24至约26重量％的微晶纤维素，
d)约5至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠，
e)约0.8至约1.2重量％的胶态二氧化硅，以及
f)约0.2至约0.8重量％的硬脂酸镁；
并且其中所述50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼为包含约50重量％分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物；并且所述聚合物基体中的所述聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
18.根据权利要求11所述的固体分散体制剂，其中所述制剂包含
a)约52至约54重量％的20％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约13至约15重量％的乳糖，
c)约24至约26重量％的微晶纤维素，
d)约5至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠，
e)约0.8至约1.2重量％的胶态二氧化硅，以及
f)约0.4至约0.6重量％的硬脂酸镁；
并且其中所述20％活性的喷雾干燥的依鲁替尼为包含约20重量％分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物；并且所述聚合物基体中的所述聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
19.根据权利要求11所述的固体分散体制剂，其中所述制剂包含
a)约49至约51重量％的50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼，
b)约16至约18重量％的乳糖，
c)约24至约26重量％的微晶纤维素，
d)约5至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠，
e)约0.8至约1.2重量％的胶态二氧化硅，以及
f)约0.2至约0.8重量％的硬脂酸镁；
并且其中所述50％活性的喷雾干燥的依鲁替尼为包含约50重量％分散于聚合物基体中的依鲁替尼的喷雾干燥的依鲁替尼组合物；并且所述聚合物基体中的所述聚合物为聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
20.一种治疗需要此类治疗的患者的疾病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的药物组合物。
21.一种用于治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的药物组合物。
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