DE3538063C2

DE3538063C2 -

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Publication number: DE3538063C2
Application number: DE3538063A
Authority: DE
Inventors: Andre Paris Fr Esanu
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1984-10-27
Filing date: 1985-10-25
Publication date: 1992-10-15
Also published as: CA1300151C; AT394558B; DE3538063A1; GB2166136B; IE852645L; FI854180A0; ZA858004B; NO854277L; SE463154B; GB8427218D0; IT1190413B; SE8504826D0; ES548209A0; DK160049B; JPS61289090A; MA20558A1; GB2166136A; FI854180L; JPH0344075B2; FR2572285A1

Description

Die Erfindung betrifft neue, 6-Phenethylaminoalkyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Durch die Erfindung werden 1,3-Dihydro-6-[1-cyano-1- isopropyl-N-phenethyl-N-methyl-ω-aminoalkyl]-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel I

bereitgestellt, worin jeder der Reste A₁ und A₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, α-Furyl- oder eine α-Thienylgruppe bedeutet, wobei jede der Gruppen, die durch A₁ und A₂ dargestellt wird, unsubstituiert oder substituiert ist durch ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, Methylgruppe, Methoxygruppe, Methylthiogruppe, Dimethylaminogruppe oder eine α- oder β-Methoxy-N-pyrrolidinylgruppe; R 1 bis 3 Methoxygruppen bedeutet; n 2, 3, 4 oder 5 bedeutet; und X ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt; darüber hinaus betrifft sie pharmazeutisch brauchbare Salze derartiger Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind interessant aufgrund ihrer therapeutischen Wirksamkeit, hauptsächlich auf dem Gebiet des Calcium-Antagonismus und serotoninerger Rezeptoren und der selektiven milden Diurese.

Durch die Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereitgestellt, wobei dieses Verfahren die Reaktion eines 6- (1-Cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivats der allgemeinen Formel II

worin A₁, A₂ und X die vorstehenden Bedeutungen haben, mit einem N-Methyl-N-phenethyl-ω-aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel III

worin R und n die vorstehenden Bedeutungen haben, bei 15-65°C, in Dimethylsulfoxid, umfaßt.

Die 6-(1-Cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- pyridinderivate II können erhalten werden aus entsprechenden 6-Methyl-7-hydroxyderivaten der allgemeinen Formel IV, die beschrieben werden in den deutschen Offenlegungsschriften DE 32 04 596 A1, DE 34 12 885 A1 und DE 34 38 244 A1 der gleichen Anmelderin.

worin A₁, A₂ und X die vorstehenden Bedeutungen haben, durch folgende Reaktionsfolge:

Die Herstellung von einer der Ausgangsverbindungen II, 1,3-Dihydro-3-methyl-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin, wird im folgenden genauer beschrieben; die anderen Ausgangsmaterialien können in gleicher Weise erhalten werden.

a) In einem 1 Liter-Reaktor, ausgerüstet mit Rühr-, Erwärmungs- und Kühleinrichtungen, wurden 18,2 g (0,11 Mol) 1,3-Dihydro-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin bei 0°C in Anwesenheit von 300 ml Methylenchlorid mit 22,5 g m-Chlorperoxybenzoesäure, die langsam zugesetzt wurde, behandelt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden 150 ml 10% Natriumsulfatlösung zugesetzt. Nach Rühren und Dekantieren wurde das Produkt mit der gleichen Menge an Natriumsulfatlösung zweimal mit 150 ml Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen zur Trockne erhielt man eine beige-farbene Ausfällung, die mit Petrolether und Hexan gewaschen und anschließend filtriert und getrocknet wurde. Ausbeute 18,9 g (95%) an 1,3-Di hydro-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-N-oxid.

b) In dem gleichen Reaktor wie vorstehend wurden 18,9 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung bei 0-5°C in der Anwesenheit von 175 ml Methylendichlorid mit 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid, tropfenweise zugesetzt, unter Rühren behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann gekühlt und tropfenweise mit 110 ml Methanol behandelt. Nach dem Verdampfen zur Trockne wurde der Rückstand in 350 ml Chloroform aufgenommen, zweimal mit 100 ml 10% Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit 150 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet. Ausbeute 18 g (95%) 1,3-Dihydro-3- methyl-6-hydroxymethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.

c) In einen 2 Liter-Reaktor, ausgerüstet wie vorstehend, und unter Stickstoffzirkulation, wurden die 18 g der vorstehend erhaltenen Verbindung mit 250 ml trockenem Benzol gerührt und es wurden langsam 6 ml Thionylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei 70°C eine Stunde erwärmt, was zu einer gelben Ausfällung führte. Diese wurde abgetrennt, mit Benzol und anschließend Diethylether gewaschen und in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit 10% Natriumbicarbonatlösung bis zum pH-Wert 8 gewaschen, mit Wasser gewaschen, mit Kohle behandelt, filtriert und bis zur Kristallisation konzentriert. Das Produkt wurde abgetrennt, zweimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet, unter Bildung von 19,2 g (Ausbeute 96%) von 1,3-Dihydro-3- methyl-6-chlormethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.

d) Die 19,2 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung wurden in einem 2 Liter-Reaktor mit 6,6 g Kaliumcyanid in Anwesenheit von 0,8 l Methanol bei 28-30°C unter Rückfluß 18 Stunden behandelt. Nach dem Abtrennen, Filtrieren, Waschen mit Chloroform, wurde die Lösung zur Trockne verdampft und der Rückstand mit Pentan behandelt. Man erhielt so 17,5 g (95%) 1,3- Dihydro-3-methyl-6-cyanomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.

e) In den gleichen Reaktor wie vorstehend und unter Stickstoffzirkulation, wurden 4,27 g (0,09 Mol) 50% Natriumhydrid in Öl gegossen und anschließend in situ mit Hexan gewaschen. Dann wurden 50 ml trockenes Dimethylsulfoxid zugegossen und dann tropfenweise unter Rühren die 17,5 g der Verbindung der vorstehenden Stufe. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und es wurden langsam unter Rühren 9,5 ml (0,12 Mol) Isopropylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend langsam in Eiswasser gegossen. Nach der Extraktion mit Methylendichlorid und der Wäsche mit Wasser erhielt man nach dem Filtrieren und Konzentrieren einen Rückstand, der aus Diethylether umkristallisiert und getrocknet wurde. Ausbeute 16,2 g (74%) der Verbindung II, worin A₁ für Methyl und A₂ für Wasserstoff steht.

Durch die Erfindung wird weiter eine therapeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein 1,3-Dihydro- 6-(1-cyano-1-isopropyl-N-phenethyl-N-methyl-ω-amino alkyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivat der allgemeinen Formel I, wie vorstehend definiert, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon, im Gemisch mit einem therapeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel oder Träger, enthält.

Wie schon oben erwähnt, leiten sich die erfindungsgemäßen Verbindungen von Furopyridinen ab, wie sie beispielsweise in den deutschen Offenlegungsschriften DE 34 12 885 A1 oder DE 32 04 596 A1 beschrieben werden. Erwähnt werden kann in diesem Zusammenhang auch die DE-OS 28 50 948. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Derivate von z. B. Verapamil (vgl. z. B. Helwig, Moderne Arzneimittel, 1980, S. 820 bis 821) angesehen werden.

Vergleichsversuche mit mehreren Verbindungen dieses Standes der Technik haben ergeben, daß bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel weniger Kalium, zum Teil erheblich viel weniger Kalium im Urin feststellbar ist als bei den bekannten Verbindungen. Die Zurückhaltung von Kalium ist ein unter den Diuretica wenig verbreitetes Phänomen und ist bei der Behandlung von Herzpatienten besonders wertvoll, denn eine beträchtliche Kaliumausscheidung hat bei dieser Art von Patienten immer den Nachteil, daß im allgemeinen mit den üblichen Diuretica immer Kaliumsalze mitverabreicht werden müssen, um die übermäßige Kaliumausscheidung zu kompensieren. Dies entfällt bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 1,3-Dihydro-3-methyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-3-N-(m,p- dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-3-aminopropyl]-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₂, n=2, X=H, A₁=CH₃, A₂=H

In den gleichen Reaktor wie in der vorstehenden Stufe (e) und unter Stickstoffzirkulation wurden 4,8 g (0,1 Mol) 50% Natriumhydrid in Öl gegossen und anschließend in situ mit Hexan gewaschen. 150 ml trockenes Dimethylsulfoxid wurden anschließend in den Reaktor gegossen, und anschließend, langsam unter Rühren, 21,8 g (0,1 Mol) 1,3-Dihydro-3-methyl-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydro xy-furo-(3,4-c)-pyridin. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und es wurden langsam unter Rühren 26 g (0,10 Mol) N-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-N- methyl-2-aminoethylchlorid, gelöst in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxid, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend langsam auf Eiswasser gegossen. Nach dem Extrahieren mit Methylenchlorid, der Wäsche mit Wasser und dem Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure erhielt man nach Filtrieren und Konzentrieren einen Rückstand, der aus Diethylether umkristallisiert und getrocknet wurde. Ausbeute 23 g (47%) eines weißen kristallinen Pulvers vom Fp. 167°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₂₆H₃₅N₃O₄ · HCl stammt.

Beispiel 2 1,3-Dihydro-3-phenyl-4-chlor-6-[1-cyano-1-isopropyl- N-(m,p-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-3-aminopropyl]-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₂, n=2, X=Cl, A₁=C₆H₅, A₂=H

Die Methode von Beispiel 1 wurde mit 1,3-Dihydro-3- phenyl-4-chlor-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 2-Aminoethylchlorid bei 35-40°C wiederholt. Die Ausbeute betrug 31,5 g (54%) eines weißes Pulvers vom Fp. 187-190°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₁H₃₆N₃O₄Cl · HCl zeigte.

Beispiel 3 1,3-Dihydro-3-methyl-3-α-furyl-6-[1-cyano-1-isopropyl- N-(m,p-dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-3-aminopropyl]- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₂, n=2, X=H, A₁=CH₃, A₂=α-Furyl

Die Methode des Beispiels 1 wurde mit 1,3-Dihydro-3-me thyl-3-α-furyl-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 2-Aminoethylchlorid bei Raumtemperatur wiederholt. Die Ausbeute betrug 22 g (39,5%) eines weißen Produkts vom Fp. 173-175°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₀H₃₇N₃O₅ · HCl zeigte.

Beispiel 4 1,3-Dihydro-3-propyl-4-chlor-6-[1-cyano-1-isopropyl-N- (m,p-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-hydro xy-furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₂, n=3, X=Cl, A₁=Propyl, A₂=H

Die Methode des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3-propyl-4-chlor-6-(1-cyano-2-methyl propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N-(3,4-Di methoxyphenethyl)-N-methyl-3-aminopropylchlorid, bei 50°C, jedoch ohne abschließende Säurebehandlung. Die Ausbeute betrug 30,7 g (58%) eines weißen Produkts vom Fp. 144°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine perfekte Übereinstimmung mit der Formel C₂₉H₄₀N₃O₄Cl zeigte.

Beispiel 5 1,3-Dihydro-3-phenyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-di methoxyphenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₂, n=3, X=H, A₁=Phenyl, A₂=H

Die Methode des Beispiels 4 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3-phenyl-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Amino propylchlorid bei 65°C; die abschließende Säurebehandlung erfolgte mit Oxalsäure. Ausbeute 26 g (42%) eines gelben Pulvers vom Fp. 186-190°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse in sehr guter Übereinstimmung mit der Formel C₃₂H₃₉N₃O₄ · C₂H₂O₄ stand.

Beispiel 6 1,3-Dihydro-3-p-fluorphenyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-N- (m,p-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-hydro xy-furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₂, n=3, X=H, A₁=p-Fluorphenyl, A₂=H

Die Methode von Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei die einzige Änderung darin bestand, daß das erste Ausgangsmaterial 1,3-Dihydro-3-p-fluorphenyl-6-(1-cyano-2-methyl propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Die Ausbeute betrug 40 g (63%) eines weißen Pulvers vom Fp. 182°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₂H₃₈N₃O₄F · C₂H₂O₄ zeigte.

Beispiel 7 1,3-Dihydro-3-p-trifluormethylphenyl-4-chlor-6-[1-cyano- 1-isopropyl-N-(m,m,p-trimethoxyphenethyl)-N-methyl-4- aminobutyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₃, n=3, X=Cl, A₁=p-CF₃-Phenyl, A₂=H

Die Methode des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch ausgehend von 1,3-Dihydro-3-p-trifluormethylphenyl-4- chlor-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- pyridin und N-(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)-N-methyl-3- aminopropylchlorid bei 35°C. Die Ausbeute betrug 34,7 g (51%) eines gelblichen Produkts vom Fp. 204-207°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₄H₃₉N₃O₄ClF₃ · HCl zeigte.

Beispiel 8 1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-[1-cyano-1-isopropyl- N-(m,p-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₂, n=3, X=H, A₁=p-Methoxyphenyl, A₂=H

Die Methode des Beispiels 4 wurde wiederholt, jedoch ausgehend von 1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-(1-cyano-2- methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid bei 60°C. Die Ausbeute betrug 20 g (36%) eines weißen Pulvers vom Fp. 214-217°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₃H₄₁N₃O₅ zeigte.

Beispiel 9 1,3-Dihydro-3-(p-[α-methoxy-N-pyrrolidinyl]-phenyl)-6- [1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-dimethoxyphenethyl)-N-me thyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₂, n=3, X=H, A₁=p-(α-Methoxy-N-pyrrolidinyl)-phenyl, A₂=H

Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch ausgehend von 1,3-Dihydro-3-(p-[α-methoxy-N-pyrrolidi nyl]-phenyl)-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid, bei 45°C. Die Ausbeute betrug 33 g (46%) eines blaßgelben Pulvers vom Fp. 169-171°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₇H₄₈N₄O₅ · C₂H₂O₄ zeigte.

Beispiel 10 1,3-Dihydro-3-methyl-3-butyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-N- (m,p-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-hy droxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₂, n=3, X=H, A₁=CH₃, A₂=Butyl

Die Methode von Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3-methyl-3-butyl-6-(1-cyano-2-methylpropyl)- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Amino propylchlorid bei 30°C. Die Ausbeute betrug 27 g (44%) eines weißen Pulvers vom Fp. 158°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₁H₄₅N₃O₄ · C₂H₂O₄ zeigte.

Beispiel 11 1,3-Dihydro-3-methyl-3-phenyl-1-6-[1-cyano-1-isopropyl-N- (m,m,p-trimethoxyphenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-hy droxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₃, n=3, X=H, A₁=CH₃, A₂=Phenyl

Die Methode von Beispiel 7 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-(1-cyano-2-methylpropyl)- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid bei Raumtemperatur. Die Ausbeute betrug 40 g (66%) eines gelblichen Produkts vom Fp. 188-189°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Forml C₃₆H₄₃N₃O₅ · HCl zeigte.

Beispiel 12 1,3-Dihydro-3-methyl-3-α-thienyl-6-[1-cyano-1-isopropyl- N-(m,p-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-hy droxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₂, n=3, X=H, A₁=CH₃, A₂=α-Thienyl

Die Verfahrensweise des Beispiels 8 wurde wiederholt, jedoch ausgehend von 1,3-Dihydro-3-methyl-3-α-thienyl-6- (1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid bei 55°C. Die Ausbeute betrug 29,1 g (53%) eines weißen Pulvers vom Fp. 147-149°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₁H₃₉N₃O₄S zeigte.

Beispiel 13 1,3-Dihydro-3-vinyl-3-(p-methylthiophenyl)-4-chlor-6- [1-cyano-1-isopropyl-N-(m,m,p-trimethoxyphenethyl)-N- methyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₃, n=3, X=Cl, A₁=Vinyl, A₂=p-Methylthiophenyl

Die Verfahrensweise von Beispiel 7 wurde wiederholt, jedoch ausgehend von 1,3-Dihydro-3-vinyl-(p-methyl thiophenyl)-4-chlor-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydro xy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid bei 60°C. Die Ausbeute betrug 40,7 g (58%) eines blaßgelben Produkts vom Fp. 176-178°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₆H₄₄N₃O₅SCl · HCl zeigte.

Beispiel 14 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-(p-diethylaminoethoxyphenyl)- 6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-dimethoxyphenethyl)-N- methyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₂, n=3, X=H, A₁=Phenyl, A₂=p-Diethylaminoethoxyphenyl

Die Methode des Beispiels 5 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-(p-diethylaminoethoxyphenyl)- 6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid, bei 40°C, jedoch die Säurebehandlung wurde mit Chlorwasserstoffsäure durchgeführt. Die Ausbeute betrug 30,5 g (41%) eines weißen Pulvers vom Fp. 143-146°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₄₃H₅₄N₄O₅ · HCl zeigte.

Beispiel 15 1,3-Dihydro-3-ethyl-4-chlor-6-[1-cyano-1-isopropyl-N- (m,p-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-5-aminobutyl]-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₂, n=4, X=H, A₁=Ethyl, A₂=H

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3-ethyl-4-chlor-6-(1-cyano-2- methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N- (3,4-Dimethoxyphenethyl)-N-methyl-4-aminobutylchlorid bei 55°C. Die Ausbeute betrug 26 g (46%) eines blaßgelben Pulvers vom Fp. 218°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₂₉H₄₀N₃O₄Cl · HCl zeigte.

Beispiel 16 1,3-Dihydro-3,3-diphenyl-4-chlor-6-[1-cyano-1-isopropyl- N-(m,m,p-trimethoxyphenethyl)-N-methyl-5-aminopentyl]-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₃, n=4, X=Cl, A₁=A₂=Phenyl

Die Verfahrensweise von Beispiel 15 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3,3-diphenyl-4-chlor-6-(1-cyano- 2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N- (3,4,5-trimethoxyphenethyl)-N-methyl-4-aminobutylchlorid bei 65°C. Die Ausbeute betrug 44,6 g (62%) eines gelben Pulvers vom Fp. 169°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C₄₀H₄₆N₃O₅Cl · HCl zeigte.

Beispiel 17 1,3-Dihydro-3,3-di-(p-chlorphenyl)-6-[1-cyano-1-isopro pyl-N-(m,p-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-4-aminopentyl]- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₂, n=4, X=H, A₁=A₂=p-Chlorphenyl

Die Verfahrensweise von Beispiel 15 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3,3-di-(p-chlorphenyl)-6-(1- cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 4-Aminobutylchlorid bei 25°C. Die Ausbeute betrug 39,2 g (54%) eines weißen Produkts vom Fp. 200-202°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₉H₄₃N₃O₄Cl₂ zeigte.

Beispiel 18 1,3-Dihydroxy-3-methyl-6-[1-cyano-1-methyl-N-(m,m,p- trimethoxyphenethyl)-N-methyl-6-aminohexyl]-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₃, n=5, X=H, A₁=Methyl, A₂=H

Die Verfahrensweise von Beispiel 4 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3-methyl-6-(1-cyano-2-methyl propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N-(3,4,5-Tri methoxyphenethyl)-N-methyl-5-aminopentylchlorid bei 40°C. Die Ausbeute betrug 35,7 g (68%) eines blaß-gelben Produkts vom Fp. 213-215°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₀H₄₃N₃O₅ zeigte.

Beispiel 19 1,3-Dihydro-3-α-furyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-di methoxyphenethyl)-N-methyl-6-aminohexyl]-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₂, n=5, X=H, A₁=α-Furyl, A₂=H

Die Verfahrensweise von Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3-α-furyl-6-(1-cyano-2-methyl propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N-(3,4-Di methoxyphenethyl)-N-methyl-5-aminopentylchlorid bei 30°C. Die Ausbeute betrug 26 g (41%) eines weißen Produkts vom Fp. 154-155°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₂H₄₁N₃O₅ · C₂H₂O₄ zeigte.

Beispiel 20 1,3-Dihydro-3,3-dimethyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p- dimethoxyphenethyl)-N-methyl-6-aminohexyl]-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin

R=(OCH₃)₂, n=5, X=H, A₁=A₂=CH₃

Die Verfahrensweise von Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch mit 1,3-Dihydro-3,3-dimethyl-6-(1-cyano-2-methyl propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 5-Aminopentylchlorid bei 50°C. Die Ausbeute betrug 36 g (60%) eines weißen kristallinen Produkts vom Fp. 189- 191°C, dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₀H₄₃N₃O₄ · C₂H₂O₄ zeigte.

Toxizität

Die akute Toxizität wurde per os an Ratten und Mäusen untersucht. Einleitende Untersuchungen zeigten, daß keine LD₅₀ unter 650 mg/kg lag.

Pharmakologie

Die Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigte sich anhand verschiedener Untersuchungen.

A) Streifen der isolierten Kaninchenaorta wurden mit verschiedenen Kontraktionsmitteln behandelt

Diese Untersuchung wurde nach der Anleitung der Methoden von FURCHGOTT R.F. und BHADRAKOM S. durchgeführt - Reactions of strips of rabbit aorta to epinephrine, iso propylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J. Pharmac. Exp. Therapeut., 1953, 108, 129-143, VAN ROSSUM J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1963, 143, 299-330 und ARUNLAKSHANA O. und SCHILD H.O., 1959, Brit. J. Pharmac. 14, 48-58, unter Verwendung von Noradrenalin (NE), Serotonin (5-HT), Histamin (HIST), KCl und Angiotensin II als Agonisten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Verapamil an diesen Agonisten verglichen und zeigten einen ähnlichen Aktionsbereich mit signifikanten und im allgemeinen vergleichbaren Werten von PA₂ (für NE, 5-HT und HIST) oder von IC₅₀ (für KCl oder Angiotensin); jedoch erscheinen sie 5- bis 10fach aktiver bei 5-HT (durchschnittlicher Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen: 1,35×10^-8 und 7×10^-8 für Verapamil). Diese Verbindungen sind konkurrierende Antagonisten am 5-HT-Rezeptor.

B) Experimenteller Ulcus, induziert durch Dimaprit

23 Ansätze von jeweils 5 männlichen Sprague Dawley-Ratten (150-200 g) wurden wie folgt behandelt:
Ansätze 1-20: Die Ratten jeder dieser Ansätze erhielten 25 mg/kg per os einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, suspendiert in 1 ml physiologischem Serum.
Ansätze 21 und 22: Die Ratten dieser Ansätze erhielten 1 ml physiologisches Serum.
Ansatz 23: Die Ratten dieses Ansatzes erhielten 25 mg/kg Ranitidin als Vergleichsverbindung, suspendiert in 1 ml physiologischem Serum.

30 Minuten nach dieser Verabreichung erhielten alle Ansätze, mit der Ausnahme des Ansatzes 23, IP, 175 mg/kg Dimaprit (NH₂-(CNH)-S-(CH₂)₃-N(CH₃)₂).

Vier Stunden nach dieser Behandlung wurden die Tiere getötet und die Ulcera gezählt. Ansatz 21 war eine freie Kontrolle und Ansatz 22 die Ulcerationskontrolle. Die Ergebnisse sind als Prozentsatz des Schutzes, verglichen mit der Ulcerationskontrolle, angegeben. Der Schutz durch Ranitidin betrug 39%, wohingegen der Schutz durch die erfindungsgemäßen Verbindungen bei 37 bis 52,4% lag.

C) Diurese an Ratten

Die diuretische Aktivität wurde an Ratten im Vergleich mit den bekannten Diuretica, Furosemid und Verapamil, einer Kontrolle und weiteren, aus den deutschen Offenlegungsschriften 28 50 948, 32 04 596 und 34 12 885 bekannten Verbindungen untersucht. Die Diurese, die Eliminierung von Na⁺, K⁺ und Harnsäure wurden für die Verbindungen der Beispiele bestimmt.

Die Untersuchung wurde an Ansätzen von jeweils 8 männlichen Wistar-Ratten (180-200 g) durchgeführt, denen Nahrung und Trinkwasser 16 Stunden vor der Untersuchung gleichzeitig entzogen wurden.

Zum Zeitpunkt Null erhielt jedes Tier oral in 2,5 ml/100 g physiologischem Serum, 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung. Die Ratten wurden in einzelne, metabolische Käfige eingesetzt und die Urine wurden 6 Stunden gesammelt. Na⁺, K⁺ und Harnsäure wurden durch übliche Methoden bestimmt. Ein Ansatz wurde als Kontrolle (nur physiologisches Serum) verwendet, einer für Furosemid zu 20 mg/kg einer für Verapamil und einer für jede der Testverbindungen, jeweils zu 50 mg/kg. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen aufgeführt, aus der klar ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen milde Diuretica sind, mit einer K⁺-Retension und einer guten Na⁺-Ausscheidung. Für Harnsäure ist die Ausscheidung besser als die von Furosemid.

In den Tabellen ist V das Volumen des gesammelten Urins in 6 Stunden (in ml), Na⁺ und K⁺ sind in mÄq/6 Stunden und Harnsäure in mMol/6 Stunden angegeben. Die Ziffern sind durchschnittliche Werte der Tiere für jeden Ansatz. Die Prozentsätze, die in der Spalte angegeben sind, sind der Bezug auf die Kontrolle. Die untersuchten Verbindungen werden durch die Ziffer des entsprechenden Beispiels angegeben.

Darreichung - Posologie

Für die orale Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosiseinheiten von 50 mg zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger, in Tabletten, Gelatinekapseln oder in Suspension assoziiert werden. Die Darreichung bzw. Posologie erfolgt in 1 oder 2 Einheiten pro Tag.

Für den Weg i.v. enthalten Fläschchen 10 mg aktive Verbindung und die Dosierung beträgt 1 oder 2 Fläschchen pro Tag.

Tabelle I

Tabelle II

(nachgereicht am 11. April 1991

Claims

1. 1,3-Dihydro-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-phenethyl-N- methyl-ω-aminoalkyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin- derivate der allgemeinen Formel worin jeder der Reste A₁ und A₂ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, α-Furyl- oder eine Gruppe mit α-Thienylgruppe bedeutet, wobei jede der Gruppen, die durch A₁ und A₂ dargestellt wird, unsubstituiert oder substituiert ist durch ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, Methylgruppe Methoxygruppe, Methylthiogruppe, Dimethylaminogruppe, oder eine α- oder β-Methoxy-N-pyrrolidinylgruppe; R 1 bis 3 Methoxygruppen bedeutet; n 2, 3, 4 oder 5 ist; und X ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt; und pharmazeutisch brauchbare Salze dieser Verbindungen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in stöchiometrischen Anteilen bei 15-65° in Dimethylsulfoxid, ein 6-(1-Cyano-2-methylpropyl)-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivat der allgemeinen Formel worin A₁, A₂ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem N-Methyl-N-phenethyl- ω-aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel worin R und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

3. Therapeutische Zusammensetzung, enthaltend als einen wesentlichen Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger.