Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel
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worin Ph" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ph und Ph' unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte o-Phenylenreste bedeuten, Z für einen gegebenenfalls niederalkylierten Äthylenrest steht und alk einen zweiwertigen gesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet,
Der Phenylrest Ph" kann durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen oder vor allem Halogenatome, wie Fluor-, Brom- oder insbesondere-Chloratome substituiert sein, ist aber vor allem unsubstituiert.
Die o-Phenylenreste Ph und Ph' können durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Aminogruppen oder vor allem Halogenatome, z. B. die oben angegebenen, substituiert sein, sind aber vorzugsweise unsubstituiert.
Niedere Alkylreste sind vor allem Reste mit nicht mehr als 6 C-Atomen, wie Methyl-, Äthyl-, iso- oder n-Propyl reste ader gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. Niedere Alkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die die genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methoxy- und Äthoxyreste.
Zweiwertige gesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste alk sind gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste, insbesondere Reste mit 1-4 C-Atomen, wie z. B.
Methylen-, Äthylen-, Äthyliden-, 1,3-Propylen- und 1,4-Butylenreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine catecholaminentleerende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 100-3000 mg/kg an der Ratte bei der Noradrenalinbestimmung im Rattenherz (Bestimmung des myokardialen Catecholamingehaltes) und bei oraler Gabe in Dosen von 30-100 mg/kg am Meerschweinchen bei der Noradrenalinbestimmung im Meerschweinchenventrikel zeigen lässt, eine Hemmung der Metaraminolaufnahme, wie sich im Tierversuch, z.
B. bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg an der Ratte bei der Bestimmung der Auf nahme und Retention von Metaraminol im Rattenherz, zeigen lässt, eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme in isolierten Rindermilznervengranula, wie sich bei Konzentra tionen ab 10-6 6 Mol/l zeigen lässt, eine Coronarflusszu- nahme, wie sich in vitro, z. B. in Konzentrationen von 0,1 bis 10,ug/ml am isolierten Meerschweinchenherz nach der Methode von Langendorff zeigen lässt, sowie eine Zunahme der Sauerstoffsättigung im Coronarvenenblut, wie sich im Tierversuch, z. B. bei Gabe in Dosen von 1-10 mg/kg i. v.
am narkotisierten Hund, zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als Mittel zur Behandlung der Angina pectoris verwendet werden. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
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worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 3 steht, Ph" die oben angegebene Bedeutung hat und R, und R2 unabhängig voneinander die oben als Substituenten der o-Phenylenreste Ph und Ph' genannten Reste, vorzugsweise Methoxygruppen oder Chloratome, oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten.
Hervorzuheben sind vor allem die Verbindungen der Formel
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worin n die oben angegebene Bedeutung hat und Ro für ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder insbesondere Wasserstoff steht.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin n die oben angegebene Bedeutung hat, vor allem das 9-[ (n-Methyl-phenäthyl-amino)-methyl]-9, 10-dihydro- 9, 10-äthano-anthracen der Formel
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und ganz besonders das 9-[y-(a-Methyl-phenäthylamino) propyl]-9, 10-dihydro-9, 10-äthano-anthracen der Formel
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das z. B. bei oraler Gabe von 30-300 mg/kg eine deutliche Hemmung der Noradrenalinaufnahme im Rattenherz bewirkt.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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worin Ph, Ph und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X der Rest
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bedeutet, worin Ph" die angegebene Bedeutung hat und alk' einem dem oben definierten Rest alk entsprechenden Alkylenrest bedeutet, in dem die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, reduziert. Die Umwandlung erfolgt also durch Reduktion der Carbonylgruppe zur Methylengruppe.
Diese Reduktion erfolgt z. B. mit einem Amid-Reduktionsmittel, wie z. B. einem Dileichtmetallhydrid, speziell einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder einem Erdalkalimetall-aluminiumhydrid, wie Magnesiumaluminiumhydrid, oder Natriumborhydrid in einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Tri äthylamin, oder Aluminiumhydrid selbst, oder Diboran. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B. Aluminiumchlorid, angewendet werden.
Die Reduktion kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden können aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendt man vorzugsweise Schwefelsäure.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen Aminogruppen aufweisen, kann man diese Aminogruppen gegen Hydroxyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome oder Wasserstoff austauschen. Der Austausch kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch Diazotieren, z. B.
mit salpetriger Säure, und anschliessendem Einführen des gewünschten Restes nachdem üblichen Methoden. Die Einführung der Hydroxylgruppe erfolgt z. B. durch Erwärmen einer wässrigen Lösung des Diazoniumsalzes. Die Einführung eines Alkoxyrestes erreicht man vorzugsweise durch Kochen des Diazoniumsalzes mit dem entsprechenden Alkohol. Die Einführung eines Halogenatoms erfolgt z. B. durch Behandeln eines Diazoniumsalzes mit Kupfer-(I)-halogenid nach Sandmeyer oder durch Behandeln des entsprechenden Diazoniumhalogenids mit Kupferpulver nach Gattermann.
Zur Einführung eines Wasserstoffatoms reduziert man vorteilhaft das Diazoniumsalz mit Alkalistannit.
Man kann aber auch in erhaltenen Verbindungen, die in den aromatischen. Ringen Hydroxylgruppen enthalten, die Hydroxylgruppen veräthern. Die Verätherung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester des betreffenden Alkanols, wie einem von einer starken anorganischen oder organischen Säure wie besonders einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder der Schwefelsäure, oder einer Arylsulfonsäure, z. B. der Toluolsulfonsäure abgeleiteten Ester, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, oder insbesondere mit einem Diazoalkan.
Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die in den aromatischen Ringen Alkoxygruppen aufweisen, diese in Hydroxylgruppen überführen. Die Überführung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. mit Brom- oder Jodwasserstoffsäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form emes unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/ oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondesationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.
Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung des selben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und der individuellen Bedürfnisse des Patienten variieren. Normalerweise beträgt sie, z. B. bei oraler Gabe, 25-500 mg täglich, insbesondere zwischen 75 und 300 mg. Die tägliche Dosis kann aufgeteilt werden und auf diese Weise zwei- oder dreimal täglich verabreicht werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
12 g N-(a-Methyl-phenäthyl)-,B-(9,10-dihydro- 9,10-äthano-9-anthryl)-propionamid in 50 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren zu 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft und während 2 Stunden auf 60 erwärmt. Anschliessend gibt man unter Kühlung 10 ml Wasser zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 9-[y-(a-Methyl-phenäthylamino)-propyl]- 9,1 0-dihydro-9, 10-äthano-anthracen der Formel
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dessen Hydrochlorid bei 198-200" schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(a-Methylphenäthyl)-ss-(9, 10-dihydro-9, 10-äthano-9- anthryl)-pro ionamid kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 29 g ss-(9,10-Dihydro-9,10-äthano 9-anthryl) -propionylchlorid in 300 ml Methylenchlorid tropft man 28 g a-Methyl-phenäthylamin und rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschliessend gibt man 300 mol Wasser zu und trennt die Benzolschicht ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels bleibt ein fester Rückstand, den man aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene Amid schmilzt bei 149-151".
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren eine Lösung von 45 g N-(a-MOthyl-phenäthyl)-P-(2-chlor- 9;10-dihydro-9, l0-äthano-9-anthryl) -proplonamid in 150 ml Tetrahydrofuran und erwärmt anschliessend während 5 Stunden auf 60". Das Reaktionsgemisch- wird hierauf abgekühlt und mit 15 ml Wasser und 15 ml-15%iger Natronlauge versetzt. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlages wird das Filtrat eingedampft, und es verbleibt das 2-Chlor-9-[y- (a-methylphenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen der Formel
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dessen Maleat bei 190-193" schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Amid kann wie folgt hergestellt werden:
30 g ss-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-9-anthryl)- propionylchlorid werden mit 28 g a-Methyl-phenäthylamin in 250 ml Pyridin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in Methylenchlorid mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt.
Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man: a) 9-\p-(a-Methyl-phenäthylamino)-äthyl-9,10-dihydro 9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 232-234", b) 3-Chlor-9-[y-(a-methyl-phenäthylamino)-propyl]- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Maleat F. 183-185", c) 9-[a-Methyl-3 ,4-dimethoxyphenäthylamino)-methyl]- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F.
195 bis 200 , d) 2- oder 3-Methyl-9-[y-(a-methyl-phenäthylamino)- propyl]-9,10-dihydro-9, 10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 195-196", e) 9-[ (a-Methyl-ss-[m-chlorphenyl]-äthylamino)- methyl]-9, 10-dihydro-9, 10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 259-260", f) 9-[3-(a-Methyl-phenäthylamino-7-butyl]-9,10,di- hydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 233-235", g) 9-[ (a-Methyl-phenäthylamino)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 187-189".
The invention relates to a process for the preparation of new amines of the formula
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where Ph "denotes an optionally substituted phenyl radical, Ph and Ph 'independently of one another optionally substituted o-phenylene radicals, Z represents an optionally lower alkylated ethylene radical and alk denotes a divalent saturated lower aliphatic hydrocarbon radical,
The phenyl radical Ph ″ can be substituted by lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals, hydroxyl groups or, above all, halogen atoms, such as fluorine, bromine or, in particular, chlorine atoms, but is above all unsubstituted.
The o-phenylene radicals Ph and Ph 'can be replaced by lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals, hydroxyl groups, amino groups or, above all, halogen atoms, e.g. B. those given above, may be substituted, but are preferably unsubstituted.
Lower alkyl radicals are mainly radicals with no more than 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, iso- or n-propyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals connected in any position. Lower alkoxy radicals are in particular those radicals which contain the lower alkyl radicals mentioned, especially methoxy and ethoxy radicals.
Divalent saturated lower aliphatic hydrocarbon radicals alk are straight or branched lower alkylene radicals, in particular radicals with 1-4 carbon atoms, such as. B.
Methylene, ethylene, ethylidene, 1,3-propylene and 1,4-butylene radicals.
The new compounds have valuable pharmacological properties. So they show a catecholamine-evacuating effect, as shown in animal experiments, e.g. B. in the case of oral administration in doses of 100-3000 mg / kg in rats for noradrenaline determination in the rat heart (determination of the myocardial catecholamine content) and in oral administration in doses of 30-100 mg / kg in guinea pigs in noradrenaline determination in guinea pig ventricles , an inhibition of metaraminol uptake, as shown in animal experiments, e.g.
B. in the case of oral administration in doses of 30 to 100 mg / kg to the rat when determining the uptake and retention of metaraminol in the rat heart, shows an inhibition of norepinephrine uptake in isolated bovine spleen nerve granules, as can be seen at concentrations from 10-6 6 mol / l can show an increase in coronary flow, as can be seen in vitro, e.g. B. in concentrations of 0.1 to 10 .ug / ml on the isolated guinea pig heart according to the Langendorff method, and an increase in the oxygen saturation in the coronary vein blood, as shown in animal experiments, e.g. B. when given in doses of 1-10 mg / kg i. v.
on the anesthetized dog. The new compounds can therefore be used as agents for treating angina pectoris. The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the production of other valuable compounds.
Compounds of the formula are particularly valuable
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where n is an integer from 1 to 4, preferably 1 or 3, Ph "has the meaning given above and R, and R2 independently of one another are the radicals mentioned above as substituents of the o-phenylene radicals Ph and Ph ', preferably methoxy groups or chlorine atoms , or in particular hydrogen atoms.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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where n has the meaning given above and Ro stands for a chlorine atom, a methoxy group or, in particular, hydrogen.
Compounds of the formula are particularly valuable
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where n has the meaning given above, especially 9- [(n-methyl-phenethyl-amino) -methyl] -9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene of the formula
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and very particularly 9- [y- (a-methyl-phenethylamino) propyl] -9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene of the formula
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the Z. For example, oral administration of 30-300 mg / kg causes a significant inhibition of norepinephrine uptake in the rat heart.
The new compounds are made by adding a compound of the formula
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where Ph, Ph and Z are as defined above and X is the remainder
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denotes where Ph "has the meaning given and alk 'denotes an alkylene radical corresponding to the above-defined alk radical in which the methylene group adjacent to the N atom has been replaced by a carbonyl group. The conversion therefore takes place by reducing the carbonyl group to the methylene group.
This reduction takes place z. B. with an amide reducing agent, such as. B. a Dileichtmetallhydrid, especially an alkali metal aluminum hydride such as lithium or sodium aluminum hydride, or an alkaline earth metal aluminum hydride such as magnesium aluminum hydride, or sodium borohydride in a tertiary amine, such as pyridine or triethylamine, or aluminum hydride itself, or diborane. If necessary, the reducing agents can also be used together with activators, e.g. B. aluminum chloride can be used.
The reduction can, for example, also take place electrolytically on cathodes with a high overvoltage, such as mercury, lead amalgam or lead cathodes. As a catholyte z. B. a mixture of water, sulfuric acid and a lower alkanoic acid, such as acetic or propionic acid. The anodes can be made of platinum, carbon or lead, and sulfuric acid is preferably used as the anolyte.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
In compounds obtained which have amino groups on the aromatic rings, these amino groups can be exchanged for hydroxyl, alkoxy groups, halogen atoms or hydrogen. The exchange can take place in the usual way, in particular by diazotization, for. B.
with nitrous acid, and then introducing the desired residue by customary methods. The introduction of the hydroxyl group takes place, for. B. by heating an aqueous solution of the diazonium salt. The introduction of an alkoxy radical is preferably achieved by boiling the diazonium salt with the corresponding alcohol. A halogen atom is introduced, for. B. by treating a diazonium salt with copper (I) halide according to Sandmeyer or by treating the corresponding diazonium halide with copper powder according to Gattermann.
To introduce a hydrogen atom, it is advantageous to reduce the diazonium salt with alkali stannite.
But you can also in compounds obtained in the aromatic. Rings contain hydroxyl groups that etherify hydroxyl groups. The etherification can be carried out in the usual way, e.g. B. by reacting with a reactive ester of the alkanol in question, such as one of a strong inorganic or organic acid such as a hydrohalic acid such as chloric, bromic or hydroiodic acid, or sulfuric acid, or an arylsulfonic acid, e.g. B. the toluenesulfonic acid derived ester, preferably in the presence of a basic condensing agent, e.g. B. an alkali hydroxide, such as sodium hydroxide, or especially with a diazoalkane.
Conversely, in compounds obtained which have alkoxy groups in the aromatic rings, these can also be converted into hydroxyl groups. The transfer can be done in the usual way, for. B. with hydrobromic or hydroiodic acid.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt and / or racemate or optical antipode.
The reactions mentioned can be carried out in the usual manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers.
On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are:
Hydrogen halides, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple, wine, lemon, Ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningfully and expediently also the corresponding salts.
Depending on the number of asymmetric carbon atoms and the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as mixtures of racemates, as racemates or as optical antipodes.
Mixtures of racemates can be separated into the pure racemates in a known manner due to the physicochemical differences between the constituents, e.g. B. by chromatography and / or fractional crystallization.
Pure racemates can be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
According to the invention, however, the end products can also be obtained in the form of the pure racemates or optical antipodes by employing starting materials containing one or more asymmetric carbon atoms in the form of the pure racemates or optical antipodes.
It is expedient to use those starting materials for carrying out the reactions according to the invention which lead to the end products particularly emphasized at the beginning.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, coated tablets, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods. The dosage of the new compounds can vary depending on the compound and the individual needs of the patient. Usually it is e.g. B. with oral administration, 25-500 mg daily, in particular between 75 and 300 mg. The daily dose can be divided and administered in this way two or three times a day.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
12 g of N- (a-methyl-phenethyl) -, B- (9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthryl) propionamide in 50 ml of tetrahydrofuran are added to 5 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of absolute tetrahydrofuran with stirring added dropwise and heated to 60 for 2 hours. Then 10 ml of water are added with cooling and the precipitate which has separated out is filtered off. After evaporation of the solvent, the 9- [y- (a-methyl-phenethylamino) -propyl] -9,1 0-dihydro-9,10-ethano-anthracene of the formula remains
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its hydrochloride melts at 198-200 ".
The N- (a-methylphenethyl) -ss- (9, 10-dihydro-9, 10-ethano-9-anthryl) -pro ionamide used as the starting material can be produced by the following process:
28 g of a-methylphenethylamine are added dropwise to a solution of 29 g of ss- (9,10-dihydro-9,10-ethano 9-anthryl) propionyl chloride in 300 ml of methylene chloride and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. Then 300 mol of water are added and the benzene layer is separated off. After evaporation of the solvent a solid residue remains, which is recrystallized from methanol-water. The amide thus obtained melts at 149-151 ".
Example 2
A solution of 45 g of N- (α-methylphenethyl) -P- (2-chloro-9; 10-dihydro-9, 10-ethano-9) is added dropwise with stirring to a suspension of 15 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of tetrahydrofuran -anthryl) -proplonamide in 150 ml of tetrahydrofuran and then heated to 60 "for 5 hours. The reaction mixture is then cooled and treated with 15 ml of water and 15 ml-15% sodium hydroxide solution. After the precipitate has been filtered off, the filtrate is evaporated, and there remains the 2-chloro-9- [y- (a-methylphenäthylamino) propyl] -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene of the formula
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the maleate of which melts at 190-193 ".
The amide used as the starting material can be prepared as follows:
30 g of ss- (2-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthryl) propionyl chloride are reacted with 28 g of a-methyl-phenethylamine in 250 ml of pyridine. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is extracted with 2N hydrochloric acid in methylene chloride.
Example 3
In a manner analogous to that described in Example 1, the following is obtained: a) 9- \ p- (a-methyl-phenethylamino) -ethyl-9,10-dihydro 9,10-ethano-anthracene, hydrochloride F. 232-234 ", b ) 3-chloro-9- [y- (a-methyl-phenethylamino) -propyl] - 9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, maleate F. 183-185 ", c) 9- [a- Methyl-3, 4-dimethoxyphenethylamino) methyl] - 9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, hydrochloride F.
195 to 200, d) 2- or 3-methyl-9- [y- (a-methyl-phenethylamino) -propyl] -9,10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene, hydrochloride F. 195-196 " , e) 9- [(a-Methyl-ss- [m-chlorophenyl] -ethylamino) -methyl] -9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene, hydrochloride F. 259-260 ", f) 9 - [3- (a-Methyl-phenethylamino-7-butyl] -9,10, dihydro-9,10-ethano-anthracene, hydrochloride F. 233-235 ", g) 9- [(a-methyl- phenethylamino) methyl] -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, hydrochloride F. 187-189 ".