UA45980C2 - Солі похідного індолу проти мігрені, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб лікування - Google Patents
Солі похідного індолу проти мігрені, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб лікування Download PDFInfo
- Publication number
- UA45980C2 UA45980C2 UA97031432A UA97031432A UA45980C2 UA 45980 C2 UA45980 C2 UA 45980C2 UA 97031432 A UA97031432 A UA 97031432A UA 97031432 A UA97031432 A UA 97031432A UA 45980 C2 UA45980 C2 UA 45980C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alpha
- beta
- forms
- treatment
- salts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 title description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 title description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- IMBHGOLFXVHBMC-UHFFFAOYSA-N potassium;fluorosulfonyl(trifluoromethylsulfonyl)azanide Chemical compound [K+].FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(F)(=O)=O IMBHGOLFXVHBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031889 Vascular Depression Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- LJQLQCAXBUHEAZ-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceroyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)C(=O)OP(O)(O)=O LJQLQCAXBUHEAZ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000002517 constrictor effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003721 gunpowder Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019180 nutritional disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Reciprocating, Oscillating Or Vibrating Motors (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до альфа-поліморфної форми сполуки формули (I), до способів її одержання, до проміжної бета-поліморфної форми і до терапевтичних композицій та їх терапевтичному застосуванню. : HBr (I)
Description
вьізванньїх изменениями свойств текучести, и нестабильностью лекарственной формьї, такие изменения, среди прочего, препятствуют точному установлению активности лекарства.
Гидрохлоридная соль
В зависимости от растворителя, используемого как реакционная среда и для кристаллизации, может бьть получена любая из двух форм гидрохлоридной соли. Первая из них, которая бьла вьіделена и охарактеризована, обозначенная как бета-форма с т.пл. 125 - 1297С (широкая зндотерма при 1357С при скорости сканирования 20"С/мин при ДСК, но не вьявлено зндотерм дегидрации) имела, как бьло обнаружено Каї! Різпег титрометрическим анализом (КФТА), содержание водь 4,4295 (1,0в8моль). Однако, хотя исследование гигроскопичности показало, что бета-форма не проявляєт нестабильности твердого состояния, она бьіла исключена из дальнейшей работьі, из-за ее поведения при изучениий сжатия, при котором наблюдались плавление и прилипание диска к пуансонам, что усиливаєт потребность в более вьісоко плавящемся твердом веществе.
Альтернативная гидрохлоридная соль, обозначенная как альфа-форма показала главную четкую зндотерму при 165"С при ДСК (скорости сканирования 20"С/мин). Определение профиля ее гигроскопичности показало, что после семи дней при температуре (Т) 40"С и ОВ 7595, в отличие от бета- формьї, значительное количество водь бьіло впитано. Обнаружено, что такое поглощениєе водь! связано с изменениями кривой ДСК, которье показьшвшают, что по крайней мере в зтих условиях влажности, безводная альфа-форма превращаєтся в гидратированную бета-форму. Таким образом, фармацевтическая переработка альфа-формь таюкже ограничена из-за неадекватной физической устойчивости.
Гидробромидная соль
Гидробромидная соль также может бьїть вьіделена в одной из двух форм в зависимости от условий ее получения. Обнаружено, что форма с более низкой температурой плавления, обозначенная как бета- форма, не может бьть вьібрана для разработки твердой лекарственной формьі, потому что, когда предпринимаются попьїтки улучшить ее качество, она подвергается полиморфному превращению в форму с более вьісокой температурой плавления, обозначенную как альфа-форма.
Однако, напротив, обнаружено, что новая альфа-форма гидробромидной соли формуль! (І) является уникальной, благодаря неожиданному сочетанию свойств, необходимьїх для осуществления зффективной разработки твердьхх лекарственньїх форм, а именно: кристалличностью, достаточно вьсокой т.пл., отсутствием гигросопичности, устойчивостью в твердом состоянии, прессуемостью и отсутствием полиморфного превращения, наряду с удовлетворительной растворимостью и профилями скорости растворения.
Настоящее изобретение относится к кристаллической полиморфной альфа-форме гидробромидной соли формуль! (І), инфракрасньй (ИК) спектр которой как пасть в нуджоле (очищенном парафиновом масле) показьявает значительнье полосьі поглощения при у - 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, А14, и 399 см".
Альфа-форма характеризуєется также порошковой рентгенограммой (дебаеграммой), полученной с использованием излучения меди, отфильтрованного графитовьм монохроматором (лямбда - 0,15405 нм), которая показьіваєет главньсе пики при 9,7, 10,7, 15,9, 16,5, 17,8, 18,3, 19,3, 19,8, 20,1, 21,2, 24,4, 25,5, 25,8, 26,7 27,6 и 29,4 градуса угла 28.
Альфа-форма характеризуется также кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), которая показьівает четкую зндотерму при 176,57С при скорости сканирования 20"С/мин.
Изобретение также обеспечивает кристаллическую полиморфную бета-форму гидробромидной соли формуль! (І), которая может бьїть использована как промежуточное вещество при получениий альфа- формьі. Ее ИК спектр как пасть! в нуджоле показьявает значительнье полось! поглощения при у - 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, А13 и 401 см".
Бета-форма далее характеризуется порошковой рентгенограммой, полученной с использованием излучения меди, отфильтрованного графитовьм монохроматором (лямбда - 0,15405 нм), которая показьіваєет главньсе пики при 11,0, 17,2, 19,2, 201, 21,6, 22,6, 23,6 и 24,8 градуса угла 20.
Кроме того, бета-форма характеризуется кривой ДСК, которая показьваеєт резкую зндотерму при 154,82 и скорости сканирования 20"С/мин.
Изобретение также относится к способам получения альфа-формь соединения формуль! (І), как проиллюстрировано далее. (А)
Обработка раствора 3-(М-метил-2(В)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилзтил)-1Н-индола в подходящем растворителе, предпочтительно в ацетоне, при комнатной температуре водньім раствором бромистоводородной кислотьі с последующей кристаллизацией вьіделенного сього масла из подходящего растворителя, предпочтительно 2-пропанола, дает альфа-форму требуемой гидробромидной соли. (Б)
Обработка раствора 3-(М-метил-2(В)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилзтил)-1Н-индола в подходящем растворителе, предпочтительно ацетоне, либо в простом зфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,2-диметоксизтан, более предпочтительно 1,2-диметоксизтан, при температуре от 0" до 10"С водньім раствором бромистоводородной кислоть! дает бета-форму требуемой гидробромидной соли.
Кристаллизация бета-формьй из подходящего растворителя, предпочтительно водного ацетона, с последующим суспендированием полученной смеси дает желаемую альфа-форму. (в)
Обработка раствора 3-(М-метил-2(В)-пирролидинилметил)-5---2-фенилсульфонилотил)-1ІН-индола в подходящем растворителе, предпочтительно ацетоне, при температуре от 0" до 5"С водньім раствором бромистоводородной кислотьії, а затем суспендированиеє реакционной смеси, возможно, с последующим нагреванием с возвращениеєм флегмь), охлаждением и следующим суспендированием обеспечивает требуемую альфа-форму.
Как бьло упомянуто ранее, У/О-А-92/06973 описьвает 3-(М-метил-2(А)-пирролидинилметил)-5-(2- фенилсульфонилотил)-1Н-индол и его фармацевтически приемлемье соли для лечения мигрени и других расстройств (указано в виде ссьілки). Настоящее изобретение таюже относится к фармоцевтическим композициям, содержащим альфа-форму его гидробромидной соли, применениям альфа-формь! как лекарственного средства и для получения лекарственного средства для лечения мигрени и других расстройств, способу лечения альфа-формой млекопитающего, страдающего мигренью или каким-либо из других указанньхх расстройств.
Оценка іп мійго периферической агонистической активности альфа-формь по отношению к 5-Н1 рецептору может бьіть проведена тестированием того, до какой степени она имитирует суматриптан при сокращений изолированной полоски подкожной вень! ноги собаки (Р.Р.А. Нитргеу еї аї!., Вгії. У. Рпагтасої., 1988, 94, 1123). Зтот зффект может бьть блокирован метиотепином, известньім 5-НТ антагонистом.
Известно, что суматриптан полезен при лечении мигрени и вьїзьшваеєет избирательное повьшение каротидного сосудистого сопротивления у анестезированной собаки и последующее снижение аротидного артериального потока крови. Предполагаєтся (М/. Репіцик еї аї., Вгй. У 5 Рпагтасої., 1989, 96, 83), что зто является основанием для его зффективности.
Цетральная 5-НТІ1 агонистическая активность альфа-формь! может бьіть измерена іп міго анализами связьівания рецептора, как описано для 5-НТТА рецептора, с использованием корь! головного мозга крьсь, как источника рецептора, и (ЗНІВ-ОН-ОРАТ, как радиолиганда (0. Ноуег еї аї., Еигор. У. Рпагтасої., 1985, 118, 13), и, как описано для 5-НТ1О рецептора, с использованием бьчьего хвоста, как источника рецептора, и ІЗНІ5-НТ, как радиолиганда (К.Е. Нешгіпд апа 5.9. РегоцкКа, У. Меигозсіепсе, 1987, 7 834).
Активность заявляеєемьїх солей абсолютно аналогична таковой свободного основания.
Свободное основание представляет собой избирательньй агонист 5-НТ, которьій необходим человеку для лечения мигреней и при которьїх он зффективен благодаря его констрикторному воздействию на церебральную мьшцу и его возможности предотвращения нейрогенного воспаления твердой мозговой оболочки. При испьтаниях іп міго, на вьіделенной изолированной подкожной вене ноги собаки ЕП5О составляет 239пМ, в то время как на ее дезндотелизированной коронарной артерии ЕС5О равен 547пМ.
Т.о. заявленное соединениеє демонстрирует в 2 раза большую селективность для констрикции некоронарной мьішцьї.
На анестезированной собаке доза соединения снижаєет поток каротидной крови при ЕД5О 13 дпг/кг в/в, тогда как ЕД5О для коронарной конструкции ЕД5БО 70 мг/кг в/в.
Т.о. іп мімо, соединение проявляет 5-разовую избирательность по отношению к коронарному зффекту.
Зто означаєт, что заявленное соединение избирательно для ингибирования потока крови сонной артерии, а не коронарной. Кроме того, соединение активно в модели Мо5Ком/ї? нейрогенного воспаления при 10
Шшг/кг в/в.
В терапий альфа-форма гидробромидной соли формуль! (І) может вводиться как таковая, но в основном лучше вводить ее в смеси с фармацевтически приемлемьми наполнителями, включая вещества, улучшающие скольжение, диспергаторьй и смазки, которне вьбирают, принимая во внимание способ введения и обьічную фор-мацевтическую практику. В частности, ее можно вводить орально в форме таблеток, драже или пастилок, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактоза, или в капсулах, ячейках или имплантатах как одну, так и в смеси с наполнителями. За щеку или под язьк она может бьть введена в форме таблеток, драже или пастилок, которье могут бьіть приготовленьї обьічньім способом.
Для введения пациентам через рот, за щеку или под язьк суточная доза альфа-формь! соли формуль! (І) должна бьіть от 0,01мг до 20мг/кг (в одной или нескольких дозах). Такие таблетки или капсуль! должнь! содержать от 0,5мг до 0,5г активного соединения для введения один раз, два или более раз за назначенное время. Врач в каждом случає должен определять полезную дозу, которая найболее подходит для каждого пациента и которая может изменяться с учетом возраста, массьі и реакции зтого пациента.
Вьшеуказаннье дозировки являются примерньми для усредненного случая; могут бьть, конечно, индивидуальньсе случай, когда оправдань! более низкиє или более вьісокие дозировки.
Таким образом, изобретение предоставляет фармацевтический препарат, содержащий альфа-форму соединения формуль! (І) вместе с фармацевтически приемлемьїм разбавителем или носителем, а также ее применение в качестве лекарственного средства.
Кроме того, изобретение включает в себя применение альфа-формь! соединения формульї (І) или ее фармацевтической композиции как для производства лекарственного средства для лечебного или профилактического воздействия на мигрень или связанное с ней состояние, такое как "гистаминовая" головная боль,хроническая пароксизмальная гемикрания или головная боль, связанная с сосудистьм нарушением, или депрессия, беспокойное состояниє, нарушение питания, ожирение, лекарственная зависимость, гипертензия или рвота, так и для производства лекарственного средства для лечения или профилактики медицинского состояния, для которого показань! избирательньй агонист 5-НТ1 рецепторов,
С другой стороньі, изобретение обеспечиваєт как способ лечения или профилактики человека от мигрени или связанного с ней состояния, такого как "гистаминовая" головная боль, хроническая пароксизмальная гемикрания или головная боль, связанная с сосудистьмм нарушением, или депрессия, беспокойное состояние, нарушение питания, ожирение, лекарственная зависимость, гипертензия или рвота, так и способ лечения или профилактики у человека такого медицинского состояния, для которого показан избирательньйй агонист 5-НТІ рецепторов, зти способьї предусматривают введение указанному человеку зффективного количества альфа-формь! соединения формуль! (І) или ее фармацевтической композиции.
Получение альфа-формь! гидробромидной соли формуль (І) и ее фармацевтических композиций иллюстрируется следующими примерами.
Комнатная температура обозначаєт 20 - 25"С, и т.пл. обозначает температуру плавления.
ИК обозначаєт инфракрасньй, ПРД - порошковую рентгеновскую диффракцию, ДСК обозначаєт дифференциальную сканирующую калориметрию, ТТ обозначаєт температуру, ОВ обозначаеєет относительную влажность, ВЗЖХ обозначает вьісокозффективную жидкостную хроматографию, КФТА обозначаєет Кагї! Різпег титрометрический анализ.
Пример 1 3-(М-метил-2(А)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилзтил)-1 Н-индол гидробромид, альфа- форма 4995-ную масс/масс бромистоводородную кислоту (432мг, 0,Змл, 2,бммоля) добавляют к перемешиваемому раствору 3-(М-ме-тил-2(А)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилозтил)-1Н-индола, (1,0г, 26бммоля) в ацетоне (1О0мл) при комнатной температуре. Через 15 мин реакционную смесь испаряют при пониженном давлениий с получением желтой жидкости; остаточную воду азеотропно удаляют с использованием 2-пропанола. Полученное мутное желтоватое масло (1,55г) титруют с простьім зфиром, а затем растворяют в горячем 2-пропаноле (25мл); зтот раствор при охлаждений даєет названное соединение (1,137) как бледно-желтое кристаллическое твердое вещество после фильтрования, промьівания 2- пропанолом и вьісушивания в вакууме, которое имеет т.пл. 165 - 170"С. Определено: С 56,67; Н 5,78; М 5,82. С22Н28; М2025; НВг требуєт С 57,02; Н 5,87; М 6,0490.
Пример2 3-(М-метил-2(А)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилзтил)-1 Н-индол гидробромид, альфа- форма 3-(М-метил-2(А)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилзтил)-1Н-индол гидробромид, бета-форма 4995-ную масс/масс бромистоводородную кислоту (27,86 мл, 0,25 ммоль) добавляют в течение 1 часа к перемешиваемому раствору 3-(М-метил-2(А)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилозтил)-1Н-индола, (92,86г, 0,24моль) в 1,2-диметоксизтане (2,08л) при около 5"С, Охлаждающую ванну удаляют, а полученной суспензий позволяют гранулироваться при перемешиваниий при комнатной температуре в течение 18 часов. Фильтрование, с последующим промьіванием 1,2-диметоксизтаном и вьісушиванием позволяет получить требуемьй продукт (97,9г) как твердое вещество с т.пл. 150 - 15170. Определено: С 56,77; Н 5,87; М 5,85. С22Н26М2025; НВг требуєт С 57,02; Н 5,87; М 6,0495. (6)
Перемешиваємую смесь предьдущего продукта (20г), ацетона (140мл) и водь! (бмл) кипятят с обратньім холодильником до полного растворения бета-формь. Раствору позволяют остьіть до комнатной температурьі, перемешивают в течение 1 часа, а затем к полученной суспензии добавляют ацетон (460мл).
После 1 часа суспензию охлаждают до 0 - 5"С и перемешивание продолжают в течение до 18 часов.
Бесцветное кристаллическое твердое вещество собирают фильтрованием, промьівают ацетоном и сушат в вакууме до получения названного соединения (13,22г), которое идентично соединению из примера 1.
Пример З 3-(М-метил-2(А)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилзтил)-1 Н-индол гидробромид. альфа- форма 6295-ную масс/масс бромистоводородную кислоту (1,706г, 13,07ммоль) добавляют в течение 1 часа к перемешиваемому раствору 3-(М-метил-2(НА)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфо-нилзтил)-1 Н- индола (5,0г, 13,07ммоль) в ацетоне (112мл) при 0 - 5"С. После суспендирования реакционной смеси при 0 - 5"Сб в течение З часов осуществляют ее нагревание с обратньм холодильником в течение 2 часов с последующим охлаждением до 0 - 5"С и еще суспендируют в течение 1 часа при зтой температуре.
Фильтрование с последующим промьванием ацетоном и вьісушиванием в вакууме позволяет получить указанное соединение (5,18г), которое иденично соединению из примера 1.
В примерах 4 - 6 "активньйй ингредиент" обозначаєт альфа-форму гидробромидной соли.
Пример 4
Таблетки для орального введения
А. Непосредственное прессование: мг/таб- для 50 летка г смеси
Активньй ингредиент 12,12 6,06 г
Микрокристаллическая целлюлоза РИ Єиг 25,00 12,50г
Лактоза РИ Єиг 60,88 30,44 г
Натриевая соль кроскармеллозь! МЕ 1,00 0,50 г
Стеарат магния РА Єиг 6,00 0,50 г
Активньй ингредиент просеивают и смешивают с другими компонентами. Полученную смесь прессуют в таблетки, используя вращательньй таблеточньй пресс (Мапезіу Веїаргев5), снабженньй 6 мм нормально вогнутьми пуансонами. Полученнье таблетки могут бьть покрьїтьй пленкой из подходящего пленкообразующего материала.
Б. Влажное гранулирование мг/таб- для 50 летка г смеси
Активньй ингредиент 1,21 0,76 г
Лактоза РИ Єиг 56,03 35,02 г
Кукурузньій крахмал РИ Еиг 18,68 11,67 г
Поливинилпирролидон (295 масс/об, р-р) 1,60 1,00 г
Коллоидальньй безвод- ньій диоксид кремния РА Єиг 0,08 0,05 г
Натриевая соль кроскар- меллозь! МЕ 1,60 1,00 г
Стеарат магния РА Єиг 0,80 0,50 г
Поливинилпирролидон растворяют в очищенной воде до подходящей концентрации. Активньй ингредиент просеивают и смешивают со всеми остальньми компонентами, за исключением стеарата магния. Подходящие обьемь! раствора поливинилпирролидона добавляют и порошки гранулируют. После вьісушивания грануль! просеивают и смешивают со стеаратом магния. Затем грануль! прессуют в таблетки, используя пуансоньї подходящего диаметра.
Таблетки с другими прочностями могут бьїть приготовленьі путем изменения отношения активного ингредиента к наполнителям или прессующей нагрузки и использования соответствующих штампов.
Пример 5
Капсуль! мг/кап- сула
Активньй ингредиент 18,18
Лактоза РИ Єиг 208,89
Кукурузньй крахмал РА Єиг 69,63
Коллоидальньй безводньй диоксид кремния РИ Єиг 0,30
Стеарат магния РА Єиг 3,00
Общая масса 300,00
Активньій ингредиент просеивают и смешивают с остальньми компонентами. Смесь набивают в твердье желатиновье капсульі размером Мо.2 с помощью подходящего оборудования. Другие дозь! могут бьть приготовленьь изменением массьй набивки и, если необходимо, соответствующим изменением размера капсуль!.
Пример 6
Подьязьічнье таблетки мг/таб- для 50 летка г смеси
Активньй ингредиент 12 0,750 г
Лактоза РИ Єиг 25,0 15,625 г
Кукурузньйй крахмал Рі
Ешг 25,0. 15,625 г
Маннит РИ Єиг 25,0. 15,625г
Нптриевая соль кроскар- меллозь! МЕ 3,0 1,875 г
Стеарат магния РА Єиг 0,8 0,500 г
Активньій ингредиент просеивают через подходящее сито, смешивают с наполнителями и прессуют»используя подходящие штампь. Таблетки других прочностей могут бьть получень! путем изменения отношения активньїх ингредиентов к наполнителям или прессующей нагрузки и использованием соответствующих штампов.
Характеристика альфа- и бета-форм гидробромидной соли ИК, ПРД и ДСК анализом (а) ИК спектроскопия
ИК спектр определен при волновом числе () в пределах 4000 - 400см" как паст в нуджоле (очищенном парафиновом масле) с помощью Місоїеї 800 ЕТ-ІА спектрометра и представлен фигурами 1А и 18. Что касаєтся идентификации волнового числа значительньх полос поглащения, см. вьіше. (6) ПРД
Порошковье рентгенограммь! получают с использованием біеєтеп5 0500 дифрактометра, которьй работает при 40кВ/3ЗОМА, и с использованием излучения меди, отфильтрованного графитовьм монохроматором (лямбда - 0,15405нм), и сцинтилляционного счетчика-детектора. Для каждой формьї интенсивность пучка как функцию угла 29 регистрируют в пределах 2" - 45" 29, используя шаговьй сканирующий режим счета за шесть секунд при шаговьх интервалах 0,003" 29. Что касается идентификации главньїх пиков (градусь! 29), наблюдаєемьх на каждой из рентгенограмм, представленньх на фиг. 2А и 28, см вьіше. (в) ДСК
Образць (около 5 мг) каждой формь! анализируют с помощью Регїкіп ЕІтег 7 Зепез Шептаї апаїузег при скорости сканирования 20"С в минуту. Что касается идентификации соответствующих нзтдотерм, показанньх на типичньїх ДСК термограммах фиг. ЗА и ЗВ, см. вьіше. исследования гигроскопичности/устойчивости твердого состояния
Образцьі (около 10мг) просеивают (250мкм) и затем хранят при каждом из следующих условий температурь! (Т) и относительной влажности (08) до 4 недель:
З0"С при 75 и 9095 ОВ и 40"С при 75 и 9095 0В, требуемье величиньії влажности обеспечивают, используя подходящий насьшщенньй солевой раствор в зксикаторе. Измерения изменений содержания водьі проводят весовьїм анализом с использованием микровесов и Каї! Різпег титрометрическим анализом (КФТА) и оценку химической и физической устойчивости проводят вьісокозффективной жидкостной хроматографией (ВЗЖХ) и ДОК.
ВЗЖХУ анализь проводят на І ОС изократной системе при следующих условиях: колонка - Моморак С18, 5мкм, 15см; подвижная фаза - рН 6,0, 60 : 4006/0606 0,02 М КНегРОх (0,595 тризтиламин):метанол; определение - УФ(254нм); скорость потока - 1,0мл/мин; вводимьїй обьем - 20мл; образец 0,1мг/мл в подвижной фазе.
КФТА проводят с использованием гигрометра фирмь Міїзибівпі и около 10мг каждого образца.
Таблица 1 показьівает результатьї по гигроскопичности для альфа-формь! гидробромидной соли и альфа- и бета-форм гемисульфатной соли, вьраженнье как изменения влаги, определеннье по изменению массь в процентах при различньх Т("С) и ОВ(Об).
Как видно из таблиць 1, альфа-форма гидробромидной соли имеет относительную стабильность массь в течение всего курса исследования с небольшой потерей влаги при низкой (1195) ОВ, которую наблюдают как при 30", так и при 40"С, а зти результать! подтверждаются результатами, получаемьми при
КФТА анализе. Особо заслуживаєт внимания то, что при ОВ 7595 в ней отмечают небольшое изменение содержание влаги по сравнению со значительнь!м впитьвванием, наблюдаемьм при 40"С, характерньім для бета-формь! и, особенно альфа-формь! гемисульфатной соли. Более того, впитьівание водьі бета-формой гемисульфатной соли сопровождается изменением цвета образца от кремового до желтого; хотя альфа- форма гемисульфатной соли адсорбируєт воду даже более бьстро, чем бета-форма, никакого сопутствующего изменения цвета не наблюдается. Как упоминалось ранее, гигроскопичность бета-формь! гемисульфатной соли приводит к полиморфному превращению в альфа-форму и, окончательно, к разложению.
Для образцов альфа-формь! гидробромидной соли при Т - 40"С/ОВ - 9095 не вьіявлено никакого изменения кривой ДСК, в то же время ВЗОЖХ анализ подтверждаєт их устойчивость при всех зкспе- риментальньх условиях.
Таблица 2 показьвваєт результать! по гигроскопичности для альфа- и бета-форм гидрохлридной соли, вираженньсє как изменения влаги, определеннье по изменению массь! в процентах при Т - 40"С/ОВ - 7596
ОВв(Об).
Бета-форма признана негигроскопичной как на оснований результатов, представленньїхх в таблице 2, так и близко сравнимьх результатов, полученньїх при КФТА анализе в течение 4 недель, когда нестабильности твердого состояния не бьло обнаружено. Хотя при зтом исследований альфа-форму инкубировали только в течение 1 недели, очевидно, что она поглащает значительное количество влаги даже за зто короткое время, и зто поглощение водьі связано с изменениями кривой ДСК, что вьіявляет превращение альфа-формь! в бета-форму в таких условиях.
Исследование прессования
Образць (200мг) прессуют на ступенчатом ІВ прессе (Сгазебу Зресас Модеї! 115.011) при 5 тоннах в течение 1 минуть! с использованием комплекта из 13мм пуансона и формьї, затем оценивают изменение цвета и случай плавления. Дальнейший анализ (ДСК и ВОЖХ) проводят после растирания уплотненного образца в ступке с пестиком.
Для альфа-формь гидробромидной соли никаких изменений на термограмме ни в отношений температурьі плавления, ни знтальпий плавления, ни после прессования, ни после растирания не наблюдаєется. Кроме того, не бьіло случая изменения внешнего вида образца или образования пленки на пуансоне при уплотнении.
Как упоминалось вьіше, бета-форма гемисульфатной соли изменяет цвет при прессовании, а также вьізьівает образование пленки на пуансоне при уплотненийи, в то время как бета-форма гидрохлоридной соли плавится и вьізьіваєт прилипаниєе диска к пуансонам при прессований, такое поведение обьясняеєтся значительно более низкой т.пл. последней. Альфа-форма гидрохлоридной соли не плавится при уплотнении.
Полиморфное превращение
ДСК используют для определения полиморфньх превращений бета-форм гидробромидной и гемисульфатной солей в их соответствующие альфа-формь, а также превращение альфа-формь! гидрохлоридной формь! в ее бета-форму, которое, как полагают, является ангидрат-гидрат переходом.
Никаких полиморфньїх превращений альфа-формь!ї гидробромидной соли не наблюдалось в условиях исследования.
ТАБЛИЦА 1 о-НВг золі 245 05 020009 30/75 008 00003017 00025 зо/9о 3053 3046 3050 049 40ЛІ 948 058 00500 -049 40775 3006 5023 000 40/90 087 нот НІВ 023
В-ЖНВО, яд 379 3380 Во о-МНІВОХ 40175 зво 485 354600
ТАБЛИЦА 2 (Г/ВН -: 40/75)
Мо о 8271 023 кв 056 079 МО Мо Мо
МО хз: не определено ЕН :х относительная влажность ше й І ІК. ше А І.
ЕЕ гій шини зт 4 ; ЕЕ ТЕ !
Вк 4 й І ше . ьо Зоб зоб о 2боб 200 2500 000 1200 800 000 і Мі нльнивнаккинкні скат за ннккккавнівнівкньккм алое сані ЗНВОВОЄ ЧИСЛО ва шині ні ці ці - и оті :
Фиг. ТА
В | й / І й В. Н Її ї см Шин ВШ НИ І що М і з що шк щ
Ко оброб озбоб Зою гбоб 200 2000 1Б0О0 1200 80060309 ! вВОоЛнОоВОВ ЧНеЛО
Фиг. 18
ДИФФРАК.- пабу 135.61 ш ІІ
Га ! Є Щ яю і. ; ЩЕ ЕЙ: | ! : | ї 1 І І
Іат.в. І ПЕН ШИ
Бо Б ПЕ БУ НИ БІ КІ ІЗ І. ' вва ня Я ашнтнттннянннннтя урн нутрія 1 се 8 с ВЕ СЕ ж 3.5 МЕ 3. Збь ьо ато
ДВА ТЗТА ГРАДУЄЬО
Фиг. 2А
ТИФФРАК. - та. й ТАК и п пкпненккккофкикикк кафе нн рення ок кулак крук ркикинерничен, за сх зп! | і.
ГТ ; І ! В а: Ї | щі
Е м є З
Е Ї В З таті НЕ ш
І й й ія ща | щш 81.53 | ДЕШЕВЕ : СЕ за 8.в ен ж в-іж їз 5 Ої55 03 Зв вен вві
Ффиг. 28
МАССА ОБРАЗНА: ЗДУ ну тВИЛОВОМ поток (св
М. ТееульсАх в/ї2/а3 га РН
КК 1б, оче: Зав Их г ондотеРн. НИК МАКС РИБ. ім зв, і51.Б0о Б і (ха свв.обв Є і вк ін. й то0ото і овяАЄть 5.5.
Б а во, в І: х І ямсотя, 2.49 ву ! !
Е ! ! ! що 8.4 | |! вве то. 100.0 325,9 мов Б.В 200.0
ПОТ ТАЖАИТ: Дні. Мо. РЕ З еитеретува СС Рикктзл вик
Фиг ЗА.
МАЮСА СБРАВЦА: 5 не і й 000000 ХВолоВоОв ютТок ве 21.8 Веуклькаирв пе аа ня !
Порох кованая: ЗавИнаИ жа. Нове, ЗК МаКе. 354,8 : її і3з8.абЕ 154.35
ТО. хх вк. й ! зв,б 4 Пнк нете що | «авегь Зо. я ії ! я неї ве. но м І І |!
Е Звасота 19.20 а Кі ! 14,Й Й Й ЖЕ !
В Течка качана. 149,83 щ
Я е- ЩЕ ! пак ; вв. : ! в. | ! и: ! К І. Е. 2.04 п
ЛЕСЯ: ше -- ши пн бопепалноювотанлтасн У дннннннннсвеення и 50.9 ми 105.9 і25.а іщо.й пав зай в
ПОРОХ ГАЗ АЗОТ: Тек Мо КЕ КН Беваеретува КУ РЕВЕ НЕК терня система тершеянаняза
Фиг. ЗВ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9417310A GB9417310D0 (en) | 1994-08-27 | 1994-08-27 | Therapeutic agents |
| PCT/EP1995/001914 WO1996006842A1 (en) | 1994-08-27 | 1995-05-17 | Salts of an anti-migraine indole derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45980C2 true UA45980C2 (uk) | 2002-05-15 |
Family
ID=10760474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97031432A UA45980C2 (uk) | 1994-08-27 | 1995-05-17 | Солі похідного індолу проти мігрені, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб лікування |
Country Status (45)
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9420529D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| GB9714081D0 (en) * | 1997-07-03 | 1997-09-10 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compositions |
| AU724728B2 (en) * | 1997-07-03 | 2000-09-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine |
| GB9816556D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pfizer Ltd | Therapy |
| GB9825988D0 (en) * | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
| GB9922963D0 (en) * | 1999-09-28 | 1999-12-01 | Pfizer Ltd | Polymorphic salt |
| GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
| GB9923314D0 (en) | 1999-10-01 | 1999-12-08 | Pfizer Ltd | Acylation process |
| CA2324116A1 (en) * | 1999-10-25 | 2001-04-25 | Susan Beth Sobolov-Jaynes | Nk-1 receptor antagonists and eletriptan for the treatment of migraine |
| US7108970B2 (en) | 2000-01-07 | 2006-09-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Rapid identification of conditions, compounds, or compositions that inhibit, prevent, induce, modify, or reverse transitions of physical state |
| US6977723B2 (en) | 2000-01-07 | 2005-12-20 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus and method for high-throughput preparation and spectroscopic classification and characterization of compositions |
| GB0008563D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-24 | Cambridge Discovery Chemistry | Investigating different physical and/or chemical forms of materials |
| GB0018968D0 (en) * | 2000-08-02 | 2000-09-20 | Pfizer Ltd | Particulate composition |
| US20030166704A1 (en) * | 2000-12-20 | 2003-09-04 | Pfizer Inc. | New process |
| GB0031094D0 (en) * | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Pfizer Ltd | New Process |
| US6579898B2 (en) | 2001-03-01 | 2003-06-17 | Pfizer Inc. | Compositions having improved bioavailability |
| EP1615635A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-01-18 | Pfizer Limited | Pharmaceutical combination comprising eletriptan and sodium bicarbonate |
| GB0312478D0 (en) * | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Pfizer Ltd | Improved process |
| US7132549B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-11-07 | Pfizer Inc. | Process |
| US6927296B2 (en) | 2003-07-23 | 2005-08-09 | Pfizer Inc. | Process |
| GB0317229D0 (en) * | 2003-07-23 | 2003-08-27 | Pfizer Ltd | Improved process |
| US7241805B2 (en) | 2005-06-27 | 2007-07-10 | Biovail Laboratories, Inc. | Modified release formulations of a bupropion salt |
| RU2313340C1 (ru) * | 2006-02-20 | 2007-12-27 | Дмитрий Владимирович Зимин | Лекарственное средство, обладающее противомигренозным действием, и способ его изготовления |
| ATE502921T1 (de) * | 2006-10-19 | 2011-04-15 | Auspex Pharmaceuticals Inc | Substituierte indole |
| US20080139510A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Abe Rose | Treatment of migraine headaches with sublingual amino acids |
| EP1956018A1 (de) * | 2007-02-06 | 2008-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats |
| US20080287519A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-20 | Marioara Mendelovici | Amorphous eletriptan hydrobromide and process for preparing it and other forms of eletriptan hydrobromide |
| EP2038273A1 (en) * | 2007-05-29 | 2009-03-25 | Plus Chemicals B.V. | A process for preparing 5-bromo-3-[(r)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1h-indole |
| EP2225224A2 (en) * | 2007-12-17 | 2010-09-08 | Actavis Group PTC EHF | Novel hemioxalate salt of eletriptan |
| WO2009142771A2 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Plus Chemicals, S.A. | Salts of (r)-5-(2-phenylsulphonylethenyl)-3-(n- methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1h-indole, 5-bromo-3-[(r)-1- methyl-pyrrolidin-2- ylmethyl]-1h-indole and of eletriptan |
| CA2731041C (en) | 2008-08-07 | 2016-09-06 | Biovail Laboratories International Srl | Bupropion hydrobromide polymorphs |
| US20120027816A1 (en) * | 2009-02-25 | 2012-02-02 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure eletriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of eletriptan n-oxide impurity |
| WO2010116386A2 (en) * | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel polymorph of eletriptan hydrobromide and process for the preparation thereof |
| IT1393700B1 (it) | 2009-04-22 | 2012-05-08 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Sintesi di 3-{[(2r)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1h-indolo |
| WO2011004391A2 (en) | 2009-06-25 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of eletriptan and its salt thereof |
| US8754239B2 (en) | 2010-01-19 | 2014-06-17 | Sms Pharmaceuticals Limited | Process for preparing eletriptan hydrobromide having α-form |
| WO2014063752A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Synthon Bv | Process for making crystalline form alpha of eletriptan hydrobromide |
| JP2019502761A (ja) | 2016-01-21 | 2019-01-31 | ラボラトリオス レヴィ エセエレ | （（ｒ）−３−［（−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１ｈ−インドールを作製する方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2773875A (en) * | 1952-03-28 | 1956-12-11 | Hoffmann La Roche | Indole derivatives and method for producing same |
| GB886684A (en) * | 1957-09-17 | 1962-01-10 | Upjohn Co | Improvements in or relating to heterocyclic compounds and the manufacture thereof |
| GB851780A (en) * | 1958-02-25 | 1960-10-19 | Rhone Poulenc Sa | New indole derivatives |
| US3037031A (en) * | 1959-08-04 | 1962-05-29 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of 3-(2-aminoalkyl)-5-indolol and process therefor |
| GB893707A (en) * | 1960-03-01 | 1962-04-11 | Roche Products Ltd | Novel tryptamine derivatives and a process for the manufacture thereof |
| GB966562A (en) * | 1961-04-06 | 1964-08-12 | Parke Davis & Co | Amine compounds and means of producing the same |
| US4092315A (en) * | 1976-03-01 | 1978-05-30 | Pfizer Inc. | Novel crystalline forms of prazosin hydrochloride |
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
| US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| ES2104733T3 (es) * | 1990-10-15 | 1997-10-16 | Pfizer | Derivados de indol. |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5208248A (en) * | 1991-01-11 | 1993-05-04 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds |
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| ATE190608T1 (de) * | 1991-11-25 | 2000-04-15 | Pfizer | 5-(hetero- oder carbocyclylamino)-indol derivate, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht1 agonisten |
| GB9201038D0 (en) * | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5409941A (en) * | 1992-02-03 | 1995-04-25 | Pfizer Inc. | 5-heteroyl indole derivatives |
| TW288010B (uk) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
| UA27467C2 (uk) * | 1992-04-07 | 2000-09-15 | Пфайзер Інк. | ПОХІДНІ ІНДОЛУ ЯК 5-НТ<sub>1</sub> АГОНІСТИ ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ |
| CZ282653B6 (cs) * | 1992-04-10 | 1997-08-13 | Pfizer Inc. | Acylaminoindolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy |
| GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9208161D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9210400D0 (en) * | 1992-05-15 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0695301B1 (en) * | 1993-04-22 | 1996-10-30 | Pfizer Limited | Indole derivatives as 5-ht1-like agonists for use in migraine |
| AP486A (en) * | 1993-04-27 | 1996-04-16 | Pfizer | Indole derivatives. |
| DK0716649T3 (da) * | 1993-08-31 | 1999-02-08 | Pfizer | 5-Arylindolderivater |
-
1994
- 1994-08-27 GB GB9417310A patent/GB9417310D0/en active Pending
-
1995
- 1995-05-17 WO PCT/EP1995/001914 patent/WO1996006842A1/en not_active Ceased
- 1995-05-17 ES ES95922465T patent/ES2112650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 RU RU97104885/04A patent/RU2159241C2/ru active
- 1995-05-17 DK DK95922465.0T patent/DK0776323T3/da active
- 1995-05-17 PL PL95318319A patent/PL180867B1/pl unknown
- 1995-05-17 SK SK248-97A patent/SK282922B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-17 CN CN95194697A patent/CN1066727C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 AT AT95922465T patent/ATE163182T1/de active
- 1995-05-17 RO RO97-00375A patent/RO116400B1/ro unknown
- 1995-05-17 CZ CZ1997563A patent/CZ287693B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-17 NZ NZ288210A patent/NZ288210A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-17 EP EP95922465A patent/EP0776323B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 CA CA002198599A patent/CA2198599C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 AU AU27352/95A patent/AU691005B2/en not_active Expired
- 1995-05-17 KR KR1019970701281A patent/KR100228952B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 JP JP8508431A patent/JP2904588B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 DE DE69501620T patent/DE69501620T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 SI SI9520091A patent/SI9520091B/sl unknown
- 1995-05-17 MX MX9701538A patent/MX9701538A/es active IP Right Grant
- 1995-05-17 US US08/776,680 patent/US6110940A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 UA UA97031432A patent/UA45980C2/uk unknown
- 1995-05-17 HU HU9701704A patent/HU227822B1/hu unknown
- 1995-07-27 AP APAP/P/1995/000754A patent/AP576A/en active
- 1995-08-14 SA SA95160156A patent/SA95160156B1/ar unknown
- 1995-08-16 TN TNTNSN95092A patent/TNSN95092A1/fr unknown
- 1995-08-21 MA MA23992A patent/MA23650A1/fr unknown
- 1995-08-21 IL IL11501395A patent/IL115013A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 CO CO95037815A patent/CO4410334A1/es unknown
- 1995-08-23 DZ DZ950104A patent/DZ1923A1/fr active
- 1995-08-23 PE PE1995277098A patent/PE41596A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 BR BRPI9503812A patent/BRPI9503812B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 TR TR95/01061A patent/TR199501061A2/xx unknown
- 1995-08-25 YU YU56995A patent/YU49287B/sh unknown
- 1995-08-25 HR HR9417310.1A patent/HRP950460B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 MY MYPI95002536A patent/MY113733A/en unknown
- 1995-08-25 ZA ZA9507142A patent/ZA957142B/xx unknown
- 1995-08-26 EG EG71195A patent/EG23822A/xx active
-
1996
- 1996-12-19 IS IS4401A patent/IS1850B/is unknown
-
1997
- 1997-02-20 BG BG101250A patent/BG61840B1/bg unknown
- 1997-02-26 FI FI970800A patent/FI113768B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 NO NO19970861A patent/NO311297B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 LV LVP-97-34A patent/LV11800B/en unknown
- 1997-02-27 OA OA60969A patent/OA10600A/en unknown
-
1998
- 1998-03-27 GR GR980400660T patent/GR3026475T3/el unknown
-
2000
- 2000-06-15 US US09/596,017 patent/US6380226B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA45980C2 (uk) | Солі похідного індолу проти мігрені, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб лікування | |
| EP2593090B1 (en) | C-met modulator pharmaceutical compositions | |
| EP2593091A1 (en) | C-met modulator pharmaceutical compositions | |
| KR20060135866A (ko) | 바제독시펜 아세테이트의 결정질 다형체 | |
| DE60004262T2 (de) | Polymorphes salz eines anti-migrainemittels | |
| UA68402C2 (en) | Eletriptan hydrobromide monohydrate, pharmaceutical composition, method of treatment (variants), method for synthesis of eletriptan hydrobromide monohydrate (variants) and method for preparing anhydrous eletriptan hydrobromide | |
| JP2006528609A (ja) | マレイン酸水素テガセロドの安定な修飾体 | |
| CN108440456A (zh) | 奥利司他与有机酸钙的共晶体及包含该共晶体的药物组合物 | |
| BG104940A (bg) | Пароксетин аскорбат | |
| AU2004251744A1 (en) | The polymorphic form a of 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]butryric acid | |
| HK1185553B (en) | C-met modulator pharmaceutical compositions |