HU227822B1 - Alpha- and beta-polymorphic form of salts of an indole derivative, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use - Google Patents
Alpha- and beta-polymorphic form of salts of an indole derivative, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use Download PDFInfo
- Publication number
- HU227822B1 HU227822B1 HU9701704A HU9701704A HU227822B1 HU 227822 B1 HU227822 B1 HU 227822B1 HU 9701704 A HU9701704 A HU 9701704A HU 9701704 A HU9701704 A HU 9701704A HU 227822 B1 HU227822 B1 HU 227822B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- polymorphic form
- solvent
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 25
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000010439 graphite Substances 0.000 claims description 7
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 10
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- -1 3,5-disubstituted indoles Chemical class 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N alphachloralose Chemical compound O1C(C(Cl)(Cl)Cl)OC2C(O)C(C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000012669 compression test Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Reciprocating, Oscillating Or Vibrating Motors (AREA)
Description
ÍDaoubíía Szabadalmi és : .,.···' X \ .··’ K iVéájegy Iroda Kft.
ana- es bér.a~poiisaoxt tormája Irrdcl-szár^az-ék sok, eseket tarraliü-azb gvógyszerkéssífcííiények, -kijárás előáiiit.ásnkra és sl·ksirssás-jk...........
A találmány tárgya (I) képletü 3~(N-metil-2(R}~pirroiidiníi-mefil)-S-(2~feníl-szuÍfoníl-etil)-1 H-Indol hidrobromíd sói.
A találmány előnyösen a fent definiált hidrobromíd só egy különös polimorf formájára vonatkozik, melyet a továbbiakban az «-formaként említünk. Ezenkívül kiterjed a találmány egy közbenső polimorf formára, amely a fenti hidrobromíd só βformála, valamint az <x~ és β-íormák előállítására, az a-formát tartalmazó gyógyászati készítményekre és az α-forma gyógyászati alkalmazásaira.
A WO-A-92/08973 számú közrebocsátás! írat a migrén kezelésénél és más rendellenességek kezelésénél használatos 3,5diszubsztituáli indolokra és gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik. Ebben példaként olyan sókat említenek, mint a hidroklorld, hidrobromíd, hidrojodld, nitrát, szulfát vagy hidrogén-szulfát, foszfát vagy savanyú foszfát, acetát, laktat, cifrát vagy savanyú cifrát, fartarát vagy bifartarát, szukcinát, maleát, fumarál, glükonát, szacharát, benzoát, melán-szulíonát és pamoát. Külön szerepel ott a 3~(N~meíll-2-(R)-pírrolídinil-metil}§-{2-fenil-szu:tfonH-etíi}~1R-indot és ennek hemiszukoinát sója, mely utóbbit nem-kristályos habként jellemeznek. További vlzsFr-'Amszám:--ó4962Mg81KT/hzs_ gálatok igazolták, hogy ez a só gyógyszerkiszerelésre nem alkalmas, mart számos kísérlet maradt sikertelen abban az irányban, hogy a kívánt tulajdonságokkal rendelkező formát lehessen előállítani.
így a jelen találmány célja 3-(Η-ίοοΙ1Ι-2(Ρ}~ρΐΓΓθΙϊόΙηϋmetil)~ő-(2-fenil~szuífoníl-etii)-1 H-Indol gyógyászatilag elfogadható sójának előállítása volt, amelyet hatékonyan lehet arra használni, hogy stabil és hatásos gyógyszerkészítményt kapjunk, különösen szilárd és préselhető dózisformákban. Az ilyen dózisformák a szokásos hatóanyag feiszabaduiású orális tabletták, a szabályzót! feiszabaduiású mátrix tabletták, a gyorsan oldódó tabletták, pl. a fagyasztva szárítottak, a nyelv alatt oldódó tabletták, a hukkáhs tabletták vagy orális por- és granulátummal töltött kapszulák, a használat előtt szuszpenzíókká alakítható porok, a szokásos és szabályzott feiszabaduiású tőbbrészeeskéjü rendszerek, melyeket kapszulákba töltünk vagy tablettákká préselünk, a cukorkák, drazsék, kúpok, pesszáriumok, szilárd implantátumok, Botit dugaszok és nanorészecskék, mikrorészecskék és porok szuszpenzióhoz és orron keresztüli adagoláshoz valamint a száraz inhaláló rendszerek.
Többek között olyan fontos kritériumokat kell kielégíteni, hogy a kiválasztott só kristályos legyen, megfelelő olvadásponttal rendelkezzen, ne legyen bigroszkóplkus, összenyomható legyen és szilárd állapotban stabilan viselkedjen, párosítva megfelelő oidékonysággal és oldódási viselkedéssel.
Ezt a problémát úgy oldottuk meg, hogy meglepően az (I) képletü hidrobromid sója új α-formáját állitottuk elő, amely a fenti kivánalmaknak megfelel, tehát kiválóan alkalmas szilárd * φ*
Φ X ♦
** φφ φφφ-φ
ΦΦΧ
-3dózisformájú, különösen orális, bukkáhs és nyelv alatti adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A probléma megközelítésének első lépése az volt, hogy a 3’(N-metÜ-2(Rj~pirrolidinll-metiI)-5-(2~feníí-szulfonií-etii)»1 Hindol monosavas bázis savaddíeiós sóját állítjuk elő, amely egyidejűleg kristályos és elég magas olvadáspontú (kb. 130°C felett) ahhoz, hogy a szilárd dózisforma előállításánál és a préselésnél bekövetkező győgyszerfeldolgozást kibírja.
Kísérleteket végeztünk, hogy a következő sokból kapjunk megfelelő formát. hidroklorid, hidrohromid, hemiszuífát, bíszulfát, nitrát, savanyú foszfát, foszfát, metán-szulfonát, benzol-szuífonát, paratoíuol-szulfonát, (*)-kámfor-szulfonáts ecetét, benzoát, cifrát, hemlfumarát, fémárát, hemimaleát, maleáf, bemiszukcinát, szűkeinél, hemí-L-tartarát, L-tartarát, hemi-Dtartaráí, D-tartarát, L-íaktát, (R)-(-)-mandeíát, hsppuráí, bemftalát, fiaiét és hemhereffaíát.
Ezen 30 lehetséges só közűi csak négyet sikerült kristályos szilárd anyag formájában előállítani, ezek a hemiszuífát, hidroklorid, hidrobromid és benzol-szulfönát; a többit nemkristályos, illetve alacsony vagy nem éles olvadásponté ragadós szilárd anyagként, gumiszerö, üvegszerű anyagként, gyantaként, olajként vagy habként sikerült előállítani. Ezenkívül a 4 kristályos só közül a henzol-szuifonát olvadáspontja nem bizonyult elég magasnak (op. 74-75*0). így a részletesebb vizsgálatoknak csak a hemiszuifátot, a hldroklondot és a hldrobromidot vetettük alá.
*** »*
-4Herní szulfát sö
A bemiszulfát sőt kezdetben izoláltuk (op. 145-14?°C), megjelöltük a β-formát és ez nem mutatott tiszta, egyetlen olvadáspontnak megfelelő endotermet különböző szkennelő kalorimetriás vizsgálattal vizsgálva (DSC), hanem Inkább egy polimorf átmenetet jelző komplex nyomot találtunk. Valóban 50 %»nál magasabb relatív nedvességtartalom mellett (RH) ez a β-forma igen higroszkopikus, bizonyos körülmények között a vízfelvétel polimorf átalakulást okozhat egy alternatív formává, amelyet «> formának jelölünk, melynek olvadáspontja 185*0, vagy bomlik. Továbbá a β-forma préselés hatására színváltozáson is keresztül megy, a tablettázás során lyukas filmképzödés következik be és így különböző okoknál fogva alkalmatlanná teszik a fizikokémiai tulajdonságai a szilárd dózisformák előállítására.
Miközben a bemiszulfát só a-formája a vlzfeívétel során nem mutat szilárd állapotban instabilitást, különösen hlgroszkopikos, és ezért szintén nem alkalmas kifejlesztésre a különböző áramlási tulajdonságokkal kapcsolatos nehézségek miatt és dózisforma instabilitása miatt, ami főbbek között kizárja a ρ ο n i ο s g y óg y s z e r h a t á s t.
Hldroklorld só
A reakcióközegben használt oldószertől függően és a kristályosítás miatt a hldroklorld só két formájának egyikét lehet előállítani. Ezek közül elsőként a β-formát izoláltuk és jellemeztük: op~ja 125-129*0 (135-C-nái széles endotermia, 2ö°C/pero szkenneiésl sebességnél DSC-vel kimutatva, de nem jelentkeznek dehidráoiös endotermek), a víztartalma 4,42 % (1,08 mól) Kari Fischer féle Ötrímetnáva! (KFT). Bár a higroszkopikus viza-5gálatok azt mutatták, hogy a β-forma nem mutat szilárd állapotú instabilitást, a további fejlesztésből ezt is kizártuk viselkedése miatt, melyet a préselési vizsgálatok során mutatott, melynek során a lemez megolvadt és a lyukakhoz ragadt és ezáltal megerősítette azt a tényt, hogy nagyobb olvadáspontú szilárd anyagra van szükség.
A másik hldroklorld só, az «.-forma egy fa, éles endotermet mutatott 165°C-on DSC-vel kimutatva (szkenneiésí sebesség 20°C/perc). A hlgroszkopikussági profil meghatározása azt mutatta, hogy 7 nappal később 40sC-os hőmérsékletnél és 75 %-os relatív nedvességtartalom mellett eltérően a β-formától, jelentős mennyiségű vízfelvétel történt. Ez a vízfelvétel társult a DSC nyom változásaival, ez azt mutatta, hogy legalább emellett a nedvesség! feltétel mellett a vízmentes «-forma a vizes βformává alakul. így az «-forma gyógyszerré fejlesztése Is kí volt zárva nem megfelelő fizikai stabilitás miatt.
Hidrobromid só
A hidrobromid sót ís a két forma egyikeként lehet izolálni, az alkalmazott előállítási körülményektől függően. Az alacsonyabb olvadáspontú β-formát nem találtuk megvalósítható változatnak szilárd dőzísforma kialakítására, mert amikor a minőség javítására tettünk kísérleteket, polimorf átalakuláson ment keresztül a magasabb olvadásponté «-formába.
Azonban az (I) képletű vegyület hidrobromid sójának új «formája egyedülállónak bizonyult abban a tekintetben, hogy váratlanul rendelkezett azon tulajdonságok kombinációjával, melyek alapján a szilárd dózisformák hatékonyan kifejleszthetek. Ilyen tulajdonságok a kristályosság, az elég magas olvadáspont, φ * a higroszkcpikusság hiánya, a szilárd állapotban mutatott stabilitás, az ősszenyomhaíőság, a polimorf átalakulás hiánya együtt kielégítő eldékonysággal és oldódási sebességprofilokkal.
A leien találmány tehát kristályos polimorf (I) képleté vegyüiet hidrobromid sójának «.-formája, melynek infravörös spektruma nujolban mohként jelentős abszorpciós sávokat mutat a következő értékeknél: v~3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 80S, 758, 740, 728, 889, 872, 852; 640, 598, 581, 573, 531, 498, 485, 457, 443, 428, 422, 414 és 399 cm'V
Az α-formát tovább jellemezhefjük a por röntgensugár diffrakciós mintával (PXRD), melyet egy grafit monokremátorral szűrt rézsugárzás alkalmazásával kapunk (λ~0,15405 nm). melynek fő csúcsait a kővetkező értékeknél kapjuk : 8,7, 10,7, 15,9, 18,5, 17,8, 13,3, 19,3, 19,8, 20,1, 21,2, 24,4, 25,5, 25,8, 26,7, 27,8 és 29,4 fok 28.
Az α-formát tovább jellemezhetjük differenciális szkennelc kaiorimetriás nyommal (DSC), amely erős endotermet mutat 176,5°C~nál 20°C/perc szkennelésí sebesség mellett.
A találmány kiterjed továbbá az (I) képletű hidrobromid só polimorf β-formájára is, amelyet intermedierként használhatunk az α-forma előállításához. Ennek IR-spektruma mellként nujolban jelentős abszorpciós sávokat mutat a következő értékeknél.· v-3239, 2872; 2656, 2632; 1409, 1388, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 748, 688, 834, 557, 528, 484, 478, 469, 483, 455, 432, 424, 413 és 401 cm~X
-7Ezt a β-formát is tovább jellemezzük a rézsugárzás alkalmazásával kapott PXRD mintával, melyet grafit monokromátorral szűrtünk le (1=0,15405 nm), a fő csúcsokat a következő értékeknél kapjuk: 11,0, 17,2, 19,2, 20,1, 21,6, 22,6, 23,6 és 24, S fok 20.
A β-formát tovább jellemezzük DSC nyomával, amely erős endotermet mutat 154,8^0-001, 20°C/perc szkennelési sebesség
A találmány továbbá kiterjed az (1) képletű vegyület «formájának előállítására is a kővetkező eljárások segítségével.
(AJ,
3~{N-mötli-2(R)-pirrolidinH-metii)-5-(2-feníl-szulfonU-eti1)1H~indcií megfelelő oldószerben feloldunk,, előnyösen acélonben szobahőmérsékleten, és az oldatot bidrogénbromid vizes oldatával kezeljük, majd az izolált nyers olajat megfelelő oldószerből, előnyösen 2~propanoiból kristályosítva a kívánt bldrobromld só «-formáját kapjuk.
O.
3-(N-mefíl-2(R)-pÍrroHdini i-metil)-5-(2-feníi-szuífönH~et ΙΟΙ H-índoi megfelelő oldószerrel, előnyösen acetonnal vagy éterrel, pL tetrabidrofuránnal vagy 1,2-dímetoxl-etánnal, még előnyösebben 1,2-dimetoxí elánnal készített oldatát 0-10°C-on bidrogénbromid vizes oldatával kezelve kapjuk a kívánt hldrobromid só β-formáját.
A β-forma megfelelő oldószerből, előnyösen vizes acélonbői történő kristályosításával, majd a kapott elegy szuszpendáíásával a kívánt α-formát kapjuk.
+ 4 4* (C)
Ha 3“(Ν“Γηβ1ΰ~2(Ρ)-ρίΓΓθΝ0ΪηΠ’ΓηβίΠ)“5“(2~ίβηΠ-δζυ1ΙοηίΗ etíl)-1H-indol megfelelő oldószerrel, előnyösen aeetonnal készített oldatát ö-5°C”0n hidrogénbromld vizes oldatával kezeljük, majd a reakciőelegyet szuszpendáljuk és adott esetben visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd lehűtjük és tovább szuszpendáljuk, a kívánt «-formát kapjuk.
Mint már említettük, a WO~A~92/Ö8973 számú közzétételi iratban leírják a 3-(N-metÍl-2(R)-pirrolidinil~metil)~5-(2-fenllszulfon.U-ebl)-i H-indol és gyógyászatilag elfogadható sói alkalmazását migrén és más rendellenességek kezelésére. így a találmány szintén gyógyszerkészítményekre vonatkozik, melyek a hldrobromld ső «-formáját tartalmazzák, valamint kiterjed az «forma gyógyszerként történő alkalmazására és ahhoz történő alkalmazására, hogy migrén és más rendellenességek kezelésére szolgaié gyógyszert állítsunk elő, valamint ezekkel a gyógyszerekkel a migrénben vagy egyéb rendellenességekben szenvedő emlősöket kezeljük.
Az «-forma perifériális S-HT< receptor agonísta hatásának In vitro értékelését úgy végezhetjük el, hogy vizsgáljuk, hogy milyen mértékben utánozza a szumatnptánt az izolált kutya rózsaér csík összehúzásában (P.P.A. Humphrey és tsai, Brit. J. Pharmaeol, 1988, 94, 1123). Ezt a hatást gátolhatjuk metioteplnnel, amely 5-HT antagonísta. A szumatrlptánról ismeretes, hogy migrén kezelésére lehet használni és szelektív növeli érzéstelenített kutyán a nyak! verőér ellenállását és következésképpen csökkenti a nyak! verőér arteriális véráramlását.
X κ« ** φ φ * ♦ > φ β
Φ Φ X φφφ« * · «ο»
W.Eeníuk és tsai (Brit. J. PharmacoL, 1989, 98, 83) szerint ez a hatékonyságának az alapja.
Az «-forma központi 5~HTi agonista hatását mérhetjük in vitro receptor kötődési vizsgálattal ís, melynek leírását az 5HTm receptorra patkánykéreg, mint receptorforrás alkalmazásával és [3Hj8-OH-DPAT mint radiolígandum alkalmazásával leírták O. Hoyer és fsai Europ. X PharmacoL, 1985. 118, 13 Irodalmi helyen, továbbá leírták ezt 5-HTw receptorra ís, ahol receptorforrásként szarvasmarha kaudátumot alkalmaztak és radloligandumként pedig [3H]5~HT~t használtak (R.E. Reruing és S. J. Perootka, J. Neuorscíence, 1987,,7., 894).
A gyógyászatban az (I) képletű vegyület hidrobromid sójának α-formáját önmagában adagolhatjuk, de általában gyógyászatíiag elfogadható segédanyagokkal együtt történik az adagolás, ilyen segédanyagok lehetnek a csúszást elősegítő szerek, a szétesést elősegítő szerek, a kenőanyagok, melyeket a kívánt adagolási módra tekintettel, valamint a standard gyógyászati gyakorlatnak megfelelően választunk ki. Az adagolás történhet különösen orálisan, tabletta, drazsé vagy cukorka formájában, melyek olyan segédanyagokat tartalmazhatnak, mint pl. keményítő vagy laktóz, vagy történhet kapszula, implantátum vagy kis tojás formájában önmagában vagy segédanyagokkal összekeverve. A bukkáhs vagy szublingvális adagoláshoz adagolható a készítmény tabletta, drazsé vagy cukorka formájában, melyek előállítása ismert módon történik.
Az orális, hukkális vagy szublingvális adagolásra a pácienseknek adott napi dózisszintek az (I) képletü só «-formájának esetében 0,01 mg-től 20 mg/kg-íg változhatnak egyszeri vagy φβ .*·♦-*·» * * · · ’ ♦ rt * « * β * * * > Φ φ ♦ * ««»Φ «* * *** osztott dózisban. Igy a tabletták vagy kapszulák 0,5 mg - 0,5 g hatóanyagot tartalmaznak egyszeri adagolásra vagy egyszerre kettő vagy több adagolásra. Minden esetben ez orvos határozza meg az aktuális dózist, amely a pácienseknek legjobban megfelelő, ez változhat korral, testsúllyal vagy a páciens által adott reakcióval, A fenti dózisok egy átlagos eset példáiul szolgálnak, lehetnek olyan egyedi esetek, amelyekben a dózishatár magasabb vagy alacsonyabb és ez is a találmányhoz tartozik.
A találmány tehát az (1) képlete vegyület α-formáját tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, melyek egyszersmind győgyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót is tartalmaznak,
A találmány kiterjed továbbá az (1) képletű vegyület aformájára vagy az azt tartalmazó gyógyszerkészítményre és gyógyszerként történő alkalmazására.
A találmány szerint az (I) képletű vegyület «.-formáját vagy 3 gyógyszerkészítményt migrén kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállításánál alkalmazzuk, vagy a migrénnel kapcsolatos állapotok kezelésére, mint amilyenek például a migrénes fejfájás, krónikus féloldali fejfájásroham vagy érrendszeri rendellenességekkel összefüggő fejfájás, depresszió, szorongás, evést rendellenesség, elhízás, gyógyszerfüggőség, magas vérnyomás vagy hányás kezelésére, továbbá olyan gyógyszer előállítására is használható, amellyel olyan orvosi állapot gyógyítható, vagy megelőzően kezelhető, ahol 5-HTh receptorok szelektív agonistája lép fel.
Vi>*»
Az (!) általános képletü vegyüiet o-formáját mennyiségben tartalmazó gyógyászati készítménnyel ii áliai
Az (I) képletü hidrobromid só a-formájának és a gyógyszerkészítmények előállításának részleteit a következő példákkal illusztráljuk.
A szobahőmérséklet 20~25oC~oí jelent és az op. pedig olvadáspontot.
AZ ÍR jelentése Infravörös, a PXRO jelentése por röntgensugár diffrakció, a DSC jelentése differenciális szkennelő kalorimefria a T jelentése hőmérséklet, az RH relatív nedvességtartalom, a HPLC nagynyomású folyadékkromatográfia és a KFT Kart Fischer féle tifrimetria.
1. Példa
3-(Ν~ΜοΗ!-2{Ρ)-ρΙπΌϋ0ίηΠ-ΓηοϋΙ)~5-(2~ίβη1Ι~$ζοΙίοηΠ~οΙΗ)-1 H-indoi-hídrebremid, α-forma
432 mg, 0,3 ml, 2,6 mmól 49 t/t %~os hídrogénbromidot hozzáadunk 1,0 g, 2,6 mmól 3-(N~metíl-2(R)-pirrolidinll·mehl)~5(2--fenH~szulfonil-efll}~1-H-indol 10 ml acetonnal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. További 15 perc múlva a reakciőelegyet csökkentett nyomáson bepároijük, sárga folyadékot kapunk; a visszamaradó vizet 2-propanol alkalmazásával azeotrop desztiíiáciövai távolitjuk el. A kapott ködös 1,55 g sárgás olajat éterrel eidörzsöljük, majd feloldjuk 25 ml forró 2propánéiban; ebből az oldatból hűtés hatására kapjuk az 1,13 g címszennti vegyületet halványsárga kristályos szilárd anyag formájában szűrés és 2-propanollal történő mosás, majd vákuumban történő szárítás után, op. 165-170*0.
12Analízis a C22H26N2O2S képlet alapján:
Számított: C, 57,02; H, 5,87; Ns 6,04 %.
Talált: C, 56,67; H, 5,78; N, 5,82.
» * * « * *
Κ φ Λ >
» »9 »
» ν'*·*
3-(H-Metil-2(R)-oírrolidiníl-metiö-5-f2-fenil-szntfonjl-etín~
-1 H-indol-hidrobromíd, g-forma (a) 3-(Ν-Β4οΙΙΙ-2(Η)-οΐΓΓθΙίάίη1Ι-?ηοϊ1Π“5-2“ΐ6ηϋ-οζοΙΙοηΙί-forrna
27,88 mi, 0,25 mól, 49 t/t %-os hídrogénbromldof 1 óra alatt hozzáadunk 92,86 g, 0,24 mól 3-(N-metil2(R)-pirroHdfnH-fnetH)5~(2-fanll-szulfonil~etd)~1H-indol 1,08 I 1,2-dimetoxí-etánnal készített kevert oldatához SC körüli hőmérsékleten. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a kapott szuszpenziöt szobahőmérsékleten keverve granuláljuk további 18 óra hosszat. Leszűrjük, 1,2-dimetoxietánnal mossuk, vákuumban szárítjuk. 97,9 g szilárd címszerintí vegyületet kapunk, op. 150-151 °C.
Analízis a C22H26N2O2S képlet alapján:
Számított: 0,57,02; H, 5,87; N, 6,04%.
Talált: C, 56,77; H, 5,87; N, 5,85.
(b) g előző termék, 140 mi aceton és 6 ml víz kevert elegyét visszafolyató hűtő alatt addig melegítjük, amíg a β-forma teljesen fel nem oldódik. Az oldatot ezután hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, 1 óra hosszat keverjük, majd a kapott szuszpenzióhoz 460 ml acetont adagolunk. További 1 óra múlva a szuszpenziöt Ö-5°C~ra lehűtjük és max. 18 óra hosszat keverjük. A színtelen kristályos szilárd anyagot leszűrjük, acetonnal mos-13suk, vákuumban szárítjuk. 13,22 g címszerintí vegyületet kapunk, amely azonos az 1. példa szerinti termékkel·
3. Példa
- ί N - M e 111 -2 fP) - p i r ro 11 d I ο ί I - m e f Π) - 5 - (2 -fen ϊ 1 - szu If ο η I i - e t ϊ Π 1 H-Indol-hidrobromíd, g-forma
1,706 g, 13,07 mmól 62 t/t %-os hídrögénbromidot 1 óra alatt hozzáadunk 5,0 g, 13,07 mmól 3-(N-metíl-2(R}-plrroHdlníl?Όθίϋ)-5-(2-1οηί1-οζυΙίοη1Ι~οίϋ)-1 H-índol 112 ml acetonnal készített kevert oldatához 0-5°C~cn. A reakcíóelegyet ö-5®C-on 3 óra hosszat szuszpendáijuk majd visszafolyató hűtő alatt 2 éra hosszat melegítjük és lehűtjük 0-5°Ora. Tovább szuszpendáijuk ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd leszűrjük, acetonnal mossuk, vákuumban szárítjuk. 5,18 g címszerintí vegyületet kapunk, amely ugyanaz, mint ez 1. példában kapott termék.
A 4-6. példákban a hatóanyag a hidrebromid só a-formáját jelenti.
4. Példa
Tabletta orális adagolásra
A. Közvetlen sajtolás
| mg/tabietta | γ~τς ; 50 g el egyre | |
| Hatóanyag | 12,12 | 6,06 g |
| Mikrokristályos cellulóz Ph Eur | 25,00 | 12,60 g |
| Laktóz Ph Eur | 60,88 | 30,44 g |
| Kroszkarmeilőz nátrium NF | 1,00 | 0,50 g |
| Magnézium-sztearát Ph Eur | 1,00 | ^A50 9 |
A hatóanyagot szitáljuk és a komponenssel együtt összekeverjük. A kapott elegyet tablettákká préseljük rotációs tablettaprést használva (Manesty Betapress), amely 6 mm~es normál
-14konkáv lyukakkal van ellátva. A kapott tablettákat megfelelő fllmbevonő anyaggal vonjuk be.
8; Nedves granulálás
Laktóz Ph £ur
Kukorica keményítő Ph Eur
Ρ ο 11 ν ί η 11 - ρ í r ro I i do n (2 tömeg/térfogat %-os o i Kolloid vízmentes szilíoiumjdloxld Ph Eur_____
IKroszkermellóz nátrium NF ÍMa<
mézlum-sztearát Ph £ur j 0,80______[__0^
A polivinil-pirrdiidönt tisztított vízben megfelelő koncentrációjúra oldjuk. A hatóanyagot szitáljak és a többi komponenssel, a magnézium-sztearátot kivéve, összekeverjük. Hozzáadunk megfelelő térfogatú ροίΙνίηΙΙ-ρίΓτοηόοη oldatot és a porokat granuláljuk, Szárítás után a granulákat szitáljuk és összekeverjük a magnézíum-szteeráttal. A granulátumot ezután tablettákká sajtoljuk megfelelő átmérőjű tablettázőt használva.
Az egyéb vastagságú tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy változtatjuk a hatóanyag és a segédanyagok arányát vagy a préselési tömeget, és megfelelő lyukakat használunk.
-15'*·♦ '* XX
Kapszula
| j | mg/kapszulaj | ||
| Hatóanyag | 18,18 I | |
| t Laktóz Ph Eur | 208,88 | |
| | Kukorica keményítő Ph Eur | 0,30 | | |
| ί Kolloid vízmentes sziiícium-díőxid Ph Eur | 1' | 0,30 |
| i Magnézium-sztearát Ph Eur | j I | 3,00 |
| i Tőltösúly | 1 | 300,00 ] |
A hatóanyagot átszitáljuk, összekeverjük a többi nensseí Az elegyet 2. mérető kemény zselatin kapszulákba töltjük megfelelő gépezet alkalmazása mellett.. Más dózisokat is előállíthatunk, ha változtatjuk a töitősúlyt és szükség esetén a kapszula méretét,
S. Példa j____mg/· ele<
Hatóan^ Laktóz Ph Eur
25,0
| Kukorica keményítő Ph Eur | 25,0 | L | 15,825 g |
| Mancit Ph Eur | 3,0 | 1,875 g | | |
| Kroszkarmeltóz nátrium NF | 3,0 | 1,875 g l | |
| Magnézium-sztearát Ph Eur j | 0,8 | ί ί L™ | 0,500 g | |
A hatóanyagot megfelelő méretű szitán átszitáljuk, a segédanyagokkal összekeverjük és megfelelő tablettázóvai préseljük, Az egyéb vastagságú tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy unk.
vagy a hatóanyagok és segédanyagok arányát változtatjuk, vagy változtatjuk a préselési súlyt és megfelelő tablettázőt hsszná-
-16Á hldrobromid só g- és B~fcrmáíának jellemzése IR, PXRD és DSC analízissel (a) ÍR spektroszkópia
Az infravörös spektrumokat 2 hullámhossz tartományban (v), azaz 4000 - 400 cm-1 között határozzuk mag mint nujol muHok, és Nicoiet SCO FT-IR spektrométert használunk. Az eredményeket az ÍA és IB ábra mutatja. A szignifikáns abszorpciós sávok v azonosítását lásd fent, (M PXRO
A PXRD mintákat Siemens D5OO diffraktométerrel kapjuk, melyet 40 XV/30 mA mellett működtetünk és grafit monokromátorral szúrt rézsugárzást alkalmazunk <1=0,15405 nm) és szciníillációs számláié detektort alkalmazunk. Az egyes formákra meghatározzuk a sugárinfenzitást a 26 szög függvényében 2° - 45” 2Θ tartományon beiül, egy lépésszkennelési üzemszámiálást alkalmazva δ mp-ig 0,03 20 iépésintervaUumonként. A fő csúcsok <20 fok) azonosítását az egyes mintákban a 2A és 28 ábra mutatja, lásd fent.
M DSC mg-os mintákat analizálunk az egyes formákból PerkinElmer 7 sorozat termál analizátorban 20cC/pero szkennelési sebességgel. A megfelelő endotermák azonosítását a 3A és 3B DSC iermogrammok mutatják, lásd fent.
Higroszkooioitás/szilárd állapotú stabiljfás vizsgálatok mg-os mintákat átszitálunk 250 pm nagyságúra, majd a következő hőmérsékleti és relatív nedvességtartalmi körülmények között tároljuk max. 4 hétig:
3ÖC 11, 75 és 90 % relatív nedvességtartalomnál és
-1740öC 11,75 és 90 % relatív nedvességtartalomnál.
A kívánt nedvességet megfelelő telített sőoldat alkalmazásával érjük el egy exszikátorban. A víztartalom változásának mérését súlyanalízissel hajtjuk végre mikroegyensúly és Kari Fischer féle titrimelria segítségévet A kémlel és fizikai stabilitást HPLC és DSC kiértékeléssel végezzük.
A HPLC analízist egy LDS izokratikus rendszeren e következő körülmények között hajtjuk végre:
oszlop - Novapak Ci«, 5 pm, 15 cm; mobil fázis - pH 6,0, 50:40 térfogat/térfogat 0,02 M KK2PÖ4 (0,5 % trietil-am'm): metanol; kimutatás - UV (254 nm); áramlási sebesség - 1,0 ml/perc; Injekciós térfogat - 20 pl; minta 0,1 mg/ml mobil fázisban.
A KFT-t egy Mitsubishi nedvességmérőn végezzük és minden mintából 10 mg-ot használunk.
A I. táblázat a hidrobromid só α-formájának valamint a hemiszulfát só a- és β-forméjának hígroszkopikus vizsgálati eredményeit mutatja a nedvesség %-os változásában a különböző hőmérsékleti és relatív nedvességtartalml (%) körülmények között.
Az I. táblázatból látható, hogy a hidrobromid só a-formája viszonylag stabil súlyokat mutat a vizsgálat folyamán a nedvesség enyhe vesztesége közben 11 %-os alacsony relatív nedvességtartalom mellett, melyet mind 30 mind 4G*C~on megfigyelhetünk, és ezeket az eredményeket összevetjük a KFT analízis eredményeivel. Különösen figyelemreméltó, hogy igen kis változás észlelhető a nedvességtartalomban 75 %-os relatív nedvességtartalomnál, összehasonlítva a 40°C-on tapasztalt jelentős
18*« * XX « felvéteilel mind a β-formánál és különösen a hemiszulfáí só aformájánál. Ezen tűlmenőíeg a hemiszulfáí só β-formájának vízfelvétele együtt járt a minta színváltozásával, mégpedig krémszínűből sárgává változott, bár a hemiszulfát só «-formája még gyorsabban abszorbálta a vizet mint a β-forma és ez nem járt együtt színváltozással. Ahogy említettük, a hemiszulfáí sé β-formájának higroszkoplkus volta polimorf átalakuláshoz vezet az «-formává és esetenként lebomlás is bekövetkezhet.
A DSC profilban nem volt változás a hldrobromid só aformájánál a T = 40°C/RH ~ 90 %-os mintáknál, míg a HPLC analízis a vizsgált feltételek mindegyikénél igazolta a stabilitást.
A 2. táblázat a hidroklorid só a- és β-formájának higroszkopioitési eredményeit mutatja, a tőmegszázalékban meghatározott nedvesség változásaként kifejezve 40öC-nái és 75 %-os relatív nedvességtartalomnál.
A β-formát annak alapján ítéltük nem-higroszkopikusnak, hogy a 2. táblázatban mindkét minta eredménye ezt mutatja és szorosan összehasonlítható eredményeket kaptunk a 4. héten a KFT analízissel, anélkül, hogy a szilárd halmazállapotban instabilitást lehetett volna kimutatni. Bár csak 1 hétig inkubáltuk ebben a vizsgálatban az «-formát, világos, hogy jelentős menynyíségü nedvességet vett fel mér ebben az időpontban is és ez a vlzfeivétel együttjárt a DSC nyom változásaival, ami azt jelzi, hogy az «-forma ilyen körülmények között β-formává alakul át.
Préselési vizsgálatok
200 mg-os mintákat préselünk egy asztali ÍR sajtoló (Graseby Speoao Model 15,011) segítségével 5 tonna mellett 1 ·♦♦♦♦
-19percig egy 13 mm-es teljes szerszámkészlet alkalmazásával, majd megvizsgáltuk a színváltozást és ez olvadást. További DSC ás HPLC analíziseket végeztünk azután, hogy ez anyagot mozsárral és kézi mozsártörővei megőröltük.
A hidrobromid ső «-formáját vizsgálva nem tapasztaltunk változást a termogrammon sem az olvadáspont, sem a fúzió enialpiája vonatkozásában, sem a préselés sem az őrlés után. Ezenkívül nem volt változás a minta megjelenésében vagy filmképződésében sem a préselés hatására.
Mint említettük, a hemiszuifái só β-formájának a színe préselés hatására megváltozik és préselés hatására lyukas film is képződik, míg a hidroklorld só β-formája megolvad és a lemez hozzáragad a lyukakhoz a préselés folyamán, ez a viselkedés nem meglepő a lényegesen alacsonyabb olvadáspont miatt. A hidroklorld só α-formája préselés hatására nem olvadt meg.
Polimorf konverzió
DSC-t használunk mind a hidrobromid és hemiszuifái sók βformáinak «-formává történő polimorf konverziójának, mind pedig a hidroklorld só «-formájának β-formává történő konverziójának meghatározására, ami feltételezhetően anhidrát-hldrát átalakulás.
A hidrobromid só «-formájának polimorf átalakulását a vizsgált körülmények között nem figyeltük meg.
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) képletü vegyület,
- 2. Az 1. igénypont szerinti kristályos a-polimorf forma, azzal jellemezve, hogy az infravörös spektruma mullkéni nujolban szignifikáns abszorpciós sávokat mutat v - 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1234, 1151, 1083, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 889, 872, 852, 340, 598, 581, 573, 531, 498, 435, 457, 443, 428, 422, 414 és 399 cn'· értékeknél.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyület azzal jellemezve, hogy a grafit monokromátorral szűrt rézsugárzással kapott por röntgensugár diffrakciós minta (λ - 0,15405 nm) a fő csúcsokat a kővetkező értékeknél mutatja; 9,7, 10,7, 15,9, 18,5, 17,8, 18,3, 19,3, 19,8, 20,1, 21,2, 24,4, 25,5, 25,8, 28,7, 27,8 és 29,4 fok 28.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület kristályos β-polimorf formája azzal jellemezve, hogy infravörös színképen múltként nujolban szignifikáns abszorpciós sávokat mutat a következő értékeknél; v = 3239, 2872, 2853, 2332, 1409, 1388, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1088, 791, 771, 748, 688, 834, 557, 528, 484, 476, 489, 463, 455, 432, 424, 413 és 401 cm Λ
- 5. A 4, igénypont szerinti vegyület azzal jellemezve, hogy a grafit monokromátorral szűrt rézsugárzással kapott por röntgensugár diffrakciós mintája a fő csúcsokat a kővetkező fokok- nál mutatja; 11,ö, 17,2, 19,2, 26 J, 21,6, 22,6, 23,6 és 24,8 fok 28, < .
- 6. Gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy azil~S? igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hígítót vagy hordozót tartalmaz,
- 7. A 6. Igénypont szerinti gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyület α-polimorf formáját tartalmazza,A, A 6. és 7; Igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy szilárd dózisformájú.
- 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy a 6-8, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása gyógyszerként.
- 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hogy a vegyület vagy a gyógyszerkészítmény az (I) képletű vegyület α-polimorf formáját tartalmazza.
- 11. Az 1-5. Igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy a 6-8. Igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása gyógyszer előállításéra, amely orvosi kezelésre szoruló állapot kezelésére vagy megelőzésére használható, amelynél egy szelektív 5-HTA receptor agonista jelentkezik.
- 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hogy a kezelendő állapot migrén vagy hasonló állapot, mint például a migrénes fejfájás, krónikus féloldali fejfájás vagy érrendszeri rendellenességgel kapcsolatos fejfájás vagy depresszió, szorongás, evési rendellenesség, elhízás, gyógyszerfüggőség, magas vérnyomás vagy hányás.ί213. Az 11. vagy 12. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a vegyület vagy gyógyszerkészítmény az (I) képletü vegyület «-polimorf formáját tartalmazza.
- 14. Eljárás (I) képletű vegyület kristályos «-polimorf formájának előállítására, amely infravörös spektrummal jellemezhető muliként nujolban és amely szignifikáns abszorpciós sávokat mutat v = 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 755, 740, 728, 589, 672, 552, 640, 598, 551, 573, 531, 498, 465, 457, 443,: 428, 422, 414 és 399 cm'*~nél, azzal jellemezve, hogya) egy (II) képletü vegyület első oldószeres oldatát vizes hidrogénbromid oldattal kezeljük, majd az izolált nyers olajat egy második megfelelő oldószerből kristályosítjuk;b) a mohként nujolban infravörös spektrummal jellemezhető (1) képletü vegyület β-pobmorí formáját, amely szignifikáns abszorpciós sávokat mutat v ~ 3239, 2672, 2656, 2832, 1409, 1356, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1100, 1098, 1088, 791, 771, 746, 688, 834, 557, 528, 484, 476, 469, 483, 455, 432, 424, 413 és 401 cm?~néí, megfelelő oldószerből kristályosítjuk majd a kapott elegyet szuszpendáljuk; vagyc) az (I) képletü vegyület oldószeres oldatát vizes hidrogénbromid oldattal kezeljük majd a reakcióeiegyet szuszpendáijuk és adott esetben vísszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük és tovább szuszpendáljuk.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy ♦<<#« ♦a) először oldószerként acetont, másodszor 2-propanolt használunk, a vizes hidrogénbromid oldat 49 tömeg/tömeg %-os és a kezelést 20-25°C--on végezzük;b) oldószerként vizes acetont; ésc) oldószerként acetont használunk és a vizes hidrogénbromid oldat 62 tömeg/tömeg %-os és a kezelést 0-5sCon végezzük,
- 16, A 14, és 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az (I) képlete vegyüiet α-polimorf formáját grafit monokromátorral szűrt rézsugárzással kapott por röntgen diffrakciós mintával jellemezzük, és amely a fö csúcsokat 9,7, 10,7, 15,9, 16,5, 17,8, 18,3, 19,3, 19,8, 20,1, 21/2, 24,4, 25,5, 25,8, 26/7, 27,6 és 29,4 foknál (29) mutatja és az (I) képletű vegyüiet β-polimorf formáját tovább jellemezhetjük grafit monokromátorral szűrt rézsugárzás alkalmazásával kapott por röntgensugár diffrakciós mintával, amely a fő csúcsokat 11,0, 17,2, 19,2, 20,1, 21,6, 22,6, 23,6 és 24,8 foknál (29) mutatja.
- 17.. A 14-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) képletű vegyüiet kristályos β-polimorf formájának előállítására ezzel jellemezve, hogy az (I) képletű vegyüiet oldószeres oldatét vizes hidrogénbromid oldattal kezeljük.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként ecetont vagy étert, előnyösen tefrahidrofuránt vagy 1,2-dimetoxi-etánt használunk és a hidrogénbromid vizes oldata 49 tömeg/tömeg %-os és a kezelést 0-10°C-on végezzük.***♦ Jt ·«»♦ ϊί
- 19. A 17. és 18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás ezzel jellemezve, hegy oldószerként 1,2-dímetoxi-etánt használunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9417310A GB9417310D0 (en) | 1994-08-27 | 1994-08-27 | Therapeutic agents |
| PCT/EP1995/001914 WO1996006842A1 (en) | 1994-08-27 | 1995-05-17 | Salts of an anti-migraine indole derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77310A HUT77310A (hu) | 1998-03-30 |
| HU227822B1 true HU227822B1 (en) | 2012-03-28 |
Family
ID=10760474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701704A HU227822B1 (en) | 1994-08-27 | 1995-05-17 | Alpha- and beta-polymorphic form of salts of an indole derivative, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
Country Status (45)
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9420529D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| GB9714081D0 (en) * | 1997-07-03 | 1997-09-10 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compositions |
| AU724728B2 (en) * | 1997-07-03 | 2000-09-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine |
| GB9816556D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pfizer Ltd | Therapy |
| GB9825988D0 (en) * | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
| GB9922963D0 (en) * | 1999-09-28 | 1999-12-01 | Pfizer Ltd | Polymorphic salt |
| GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
| GB9923314D0 (en) | 1999-10-01 | 1999-12-08 | Pfizer Ltd | Acylation process |
| CA2324116A1 (en) * | 1999-10-25 | 2001-04-25 | Susan Beth Sobolov-Jaynes | Nk-1 receptor antagonists and eletriptan for the treatment of migraine |
| US7108970B2 (en) | 2000-01-07 | 2006-09-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Rapid identification of conditions, compounds, or compositions that inhibit, prevent, induce, modify, or reverse transitions of physical state |
| US6977723B2 (en) | 2000-01-07 | 2005-12-20 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus and method for high-throughput preparation and spectroscopic classification and characterization of compositions |
| GB0008563D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-24 | Cambridge Discovery Chemistry | Investigating different physical and/or chemical forms of materials |
| GB0018968D0 (en) * | 2000-08-02 | 2000-09-20 | Pfizer Ltd | Particulate composition |
| US20030166704A1 (en) * | 2000-12-20 | 2003-09-04 | Pfizer Inc. | New process |
| GB0031094D0 (en) * | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Pfizer Ltd | New Process |
| US6579898B2 (en) | 2001-03-01 | 2003-06-17 | Pfizer Inc. | Compositions having improved bioavailability |
| EP1615635A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-01-18 | Pfizer Limited | Pharmaceutical combination comprising eletriptan and sodium bicarbonate |
| GB0312478D0 (en) * | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Pfizer Ltd | Improved process |
| US7132549B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-11-07 | Pfizer Inc. | Process |
| US6927296B2 (en) | 2003-07-23 | 2005-08-09 | Pfizer Inc. | Process |
| GB0317229D0 (en) * | 2003-07-23 | 2003-08-27 | Pfizer Ltd | Improved process |
| US7241805B2 (en) | 2005-06-27 | 2007-07-10 | Biovail Laboratories, Inc. | Modified release formulations of a bupropion salt |
| RU2313340C1 (ru) * | 2006-02-20 | 2007-12-27 | Дмитрий Владимирович Зимин | Лекарственное средство, обладающее противомигренозным действием, и способ его изготовления |
| ATE502921T1 (de) * | 2006-10-19 | 2011-04-15 | Auspex Pharmaceuticals Inc | Substituierte indole |
| US20080139510A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Abe Rose | Treatment of migraine headaches with sublingual amino acids |
| EP1956018A1 (de) * | 2007-02-06 | 2008-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats |
| US20080287519A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-20 | Marioara Mendelovici | Amorphous eletriptan hydrobromide and process for preparing it and other forms of eletriptan hydrobromide |
| EP2038273A1 (en) * | 2007-05-29 | 2009-03-25 | Plus Chemicals B.V. | A process for preparing 5-bromo-3-[(r)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1h-indole |
| EP2225224A2 (en) * | 2007-12-17 | 2010-09-08 | Actavis Group PTC EHF | Novel hemioxalate salt of eletriptan |
| WO2009142771A2 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Plus Chemicals, S.A. | Salts of (r)-5-(2-phenylsulphonylethenyl)-3-(n- methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1h-indole, 5-bromo-3-[(r)-1- methyl-pyrrolidin-2- ylmethyl]-1h-indole and of eletriptan |
| CA2731041C (en) | 2008-08-07 | 2016-09-06 | Biovail Laboratories International Srl | Bupropion hydrobromide polymorphs |
| US20120027816A1 (en) * | 2009-02-25 | 2012-02-02 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure eletriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of eletriptan n-oxide impurity |
| WO2010116386A2 (en) * | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel polymorph of eletriptan hydrobromide and process for the preparation thereof |
| IT1393700B1 (it) | 2009-04-22 | 2012-05-08 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Sintesi di 3-{[(2r)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1h-indolo |
| WO2011004391A2 (en) | 2009-06-25 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of eletriptan and its salt thereof |
| US8754239B2 (en) | 2010-01-19 | 2014-06-17 | Sms Pharmaceuticals Limited | Process for preparing eletriptan hydrobromide having α-form |
| WO2014063752A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Synthon Bv | Process for making crystalline form alpha of eletriptan hydrobromide |
| JP2019502761A (ja) | 2016-01-21 | 2019-01-31 | ラボラトリオス レヴィ エセエレ | （（ｒ）−３−［（−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１ｈ−インドールを作製する方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2773875A (en) * | 1952-03-28 | 1956-12-11 | Hoffmann La Roche | Indole derivatives and method for producing same |
| GB886684A (en) * | 1957-09-17 | 1962-01-10 | Upjohn Co | Improvements in or relating to heterocyclic compounds and the manufacture thereof |
| GB851780A (en) * | 1958-02-25 | 1960-10-19 | Rhone Poulenc Sa | New indole derivatives |
| US3037031A (en) * | 1959-08-04 | 1962-05-29 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of 3-(2-aminoalkyl)-5-indolol and process therefor |
| GB893707A (en) * | 1960-03-01 | 1962-04-11 | Roche Products Ltd | Novel tryptamine derivatives and a process for the manufacture thereof |
| GB966562A (en) * | 1961-04-06 | 1964-08-12 | Parke Davis & Co | Amine compounds and means of producing the same |
| US4092315A (en) * | 1976-03-01 | 1978-05-30 | Pfizer Inc. | Novel crystalline forms of prazosin hydrochloride |
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
| US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| ES2104733T3 (es) * | 1990-10-15 | 1997-10-16 | Pfizer | Derivados de indol. |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5208248A (en) * | 1991-01-11 | 1993-05-04 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds |
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| ATE190608T1 (de) * | 1991-11-25 | 2000-04-15 | Pfizer | 5-(hetero- oder carbocyclylamino)-indol derivate, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht1 agonisten |
| GB9201038D0 (en) * | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5409941A (en) * | 1992-02-03 | 1995-04-25 | Pfizer Inc. | 5-heteroyl indole derivatives |
| TW288010B (hu) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
| UA27467C2 (uk) * | 1992-04-07 | 2000-09-15 | Пфайзер Інк. | ПОХІДНІ ІНДОЛУ ЯК 5-НТ<sub>1</sub> АГОНІСТИ ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ |
| CZ282653B6 (cs) * | 1992-04-10 | 1997-08-13 | Pfizer Inc. | Acylaminoindolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy |
| GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9208161D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9210400D0 (en) * | 1992-05-15 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0695301B1 (en) * | 1993-04-22 | 1996-10-30 | Pfizer Limited | Indole derivatives as 5-ht1-like agonists for use in migraine |
| AP486A (en) * | 1993-04-27 | 1996-04-16 | Pfizer | Indole derivatives. |
| DK0716649T3 (da) * | 1993-08-31 | 1999-02-08 | Pfizer | 5-Arylindolderivater |
-
1994
- 1994-08-27 GB GB9417310A patent/GB9417310D0/en active Pending
-
1995
- 1995-05-17 WO PCT/EP1995/001914 patent/WO1996006842A1/en not_active Ceased
- 1995-05-17 ES ES95922465T patent/ES2112650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 RU RU97104885/04A patent/RU2159241C2/ru active
- 1995-05-17 DK DK95922465.0T patent/DK0776323T3/da active
- 1995-05-17 PL PL95318319A patent/PL180867B1/pl unknown
- 1995-05-17 SK SK248-97A patent/SK282922B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-17 CN CN95194697A patent/CN1066727C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 AT AT95922465T patent/ATE163182T1/de active
- 1995-05-17 RO RO97-00375A patent/RO116400B1/ro unknown
- 1995-05-17 CZ CZ1997563A patent/CZ287693B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-17 NZ NZ288210A patent/NZ288210A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-17 EP EP95922465A patent/EP0776323B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 CA CA002198599A patent/CA2198599C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 AU AU27352/95A patent/AU691005B2/en not_active Expired
- 1995-05-17 KR KR1019970701281A patent/KR100228952B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 JP JP8508431A patent/JP2904588B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 DE DE69501620T patent/DE69501620T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 SI SI9520091A patent/SI9520091B/sl unknown
- 1995-05-17 MX MX9701538A patent/MX9701538A/es active IP Right Grant
- 1995-05-17 US US08/776,680 patent/US6110940A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 UA UA97031432A patent/UA45980C2/uk unknown
- 1995-05-17 HU HU9701704A patent/HU227822B1/hu unknown
- 1995-07-27 AP APAP/P/1995/000754A patent/AP576A/en active
- 1995-08-14 SA SA95160156A patent/SA95160156B1/ar unknown
- 1995-08-16 TN TNTNSN95092A patent/TNSN95092A1/fr unknown
- 1995-08-21 MA MA23992A patent/MA23650A1/fr unknown
- 1995-08-21 IL IL11501395A patent/IL115013A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 CO CO95037815A patent/CO4410334A1/es unknown
- 1995-08-23 DZ DZ950104A patent/DZ1923A1/fr active
- 1995-08-23 PE PE1995277098A patent/PE41596A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 BR BRPI9503812A patent/BRPI9503812B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 TR TR95/01061A patent/TR199501061A2/xx unknown
- 1995-08-25 YU YU56995A patent/YU49287B/sh unknown
- 1995-08-25 HR HR9417310.1A patent/HRP950460B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 MY MYPI95002536A patent/MY113733A/en unknown
- 1995-08-25 ZA ZA9507142A patent/ZA957142B/xx unknown
- 1995-08-26 EG EG71195A patent/EG23822A/xx active
-
1996
- 1996-12-19 IS IS4401A patent/IS1850B/is unknown
-
1997
- 1997-02-20 BG BG101250A patent/BG61840B1/bg unknown
- 1997-02-26 FI FI970800A patent/FI113768B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 NO NO19970861A patent/NO311297B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 LV LVP-97-34A patent/LV11800B/en unknown
- 1997-02-27 OA OA60969A patent/OA10600A/en unknown
-
1998
- 1998-03-27 GR GR980400660T patent/GR3026475T3/el unknown
-
2000
- 2000-06-15 US US09/596,017 patent/US6380226B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227822B1 (en) | Alpha- and beta-polymorphic form of salts of an indole derivative, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use | |
| JP2007532560A (ja) | バゼドキシフェンアセテートの結晶多形 | |
| EP1233960B1 (en) | Polymorphic salt of an anti-migraine drug | |
| PL194503B1 (pl) | Monohydrat bromowodorku eletryptanu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS, IE Free format text: FORMER OWNER(S): PFIZER RESEARCH AND DEVELOPMENT COMPANY N.V./S.A., IE |