RO116400B1

RO116400B1 - Derivat de indol, procedeu pentru prepararea acestuia si compozitie farmaceutica

Info

Publication number: RO116400B1
Application number: RO97-00375A
Authority: RO
Inventors: Valerie Denise Harding; Ross James Macrae; Ronald James Ogilvie
Original assignee: Pfizer Res And Dev Company Nv
Priority date: 1994-08-27
Filing date: 1995-05-17
Publication date: 2001-01-30
Also published as: KR100228952B1; NO311297B1; MX9701538A; HU227822B1; SA95160156B1; DE69501620T2; DK0776323T3; ES2112650T3; PL180867B1; LV11800B; SI9520091B; AP576A; HRP950460B1; IL115013A; AU691005B2; IS4401A; CZ287693B6; YU56995A; CA2198599C; SK282922B6

Abstract

Inventia se refera la un compus cu formula (I):sub forma de alfa si beta polimorfa, la un procedeu pentru prepararea acestuia si la o compozitie farmaceutica cu utilizare terapeutica.

Description

Invenția de față se referă la derivat de îndoi, la un procedeu pentru prepararea acestuia și la o compoziție farmaceutică ce conține drept componentă activă acest derivat, care se folosește în tratamentul profilactic al migrenei sau a unei stări asociate migrenei.

Sunt cunoscute o serie de săruri ale unor indoli 3,5-disubstituiți, săruri acceptabile farmaceutic, care sunt utile în tratamentul migrenei și altor tulburări. Exemple de astfel de săruri sunt clorhidratul, bromhidratul, iodhidratul, azotatul, sulfatul, bisulfatul, fosfatul sau fosfatul acid, acetatul, lactatul, citratul sau citratul acid, tartratul, bitartratul, succinatul, maleatul, fumaratul, gluconatul, zaharatul, benzoatul, metansulfonatul și pamoatul. în mod special se menționează sarea 3-(N-metil-2-(A)-pirolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-1 H-indol și sarea hemisuccinatului acesteia, ultima fiind caracterizată ca o spumă necristalină (WO-A-92/06973). Studiile ulterioare au confirmat că această sare nu îndeplinește condițiile pentru a fi un compus farmaceutic, deoarece numeroase încercări de a o obține într-o formă care să posede proprietățile cerute pentru un astfel de compus nu au avut succes.

Invenția de față înlătură dezavantajul de mai sus prin aceea că derivatul de indol prezintă formula I:

H (I) și se prezintă sub formă a polimorfă, cristalină, caracterizată printr-un spectru în infraroșu (fiartă în nujol) care prezintă benzi de absorbție semnificative la v = 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531,498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 și 399 cm¹, precum și sub formă β polimorfă, cristalină, care se caracterizează printr-un spectru în infraroșu (fiert în nujol) ce prezintă benzi de absorbție semnificative la v = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 și 401 cm’¹Procedeul pentru prepararea derivatului de indol cu formula I constă în aceea că forma a polimorfă, care are un spectru în infraroșu (fiartă în nujol) ce prezintă benzi de absorbție semnificative la v = 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531,498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 și 399 cm’¹, se prepară prin

a) tratarea unei soluții a derivatului de indol cu formula II:

ca,

H (II)

RO 116400 Bl într-un prim solvent adecvat, cu o soluție apoasă de acid bromhidric, după care se cristalizează uleiul brut izolat dintr-un al doilea solvent adecvat, apoi 50

b) se cristalizează forma β polimorfă a derivatului de îndoi cu formula I, având un spectru în infraroșu (fiartă în nujol) ce prezintă benzi de absorbție semnificative la v = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791,771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469,

463, 455, 432, 424, 413 și 401 cm’¹, dintr-un solvent adecvat, după care urmează 55 decantarea amestecului rezultat, sau

c) se tratează o soluție a derivatului de indol cu formula II, într-un solvent adecvat, cu o soluție apoasă de acid bromhidric, după care se decantează amestecul de reacție și apoi, eventual, se încălzește la reflux, se răcește și se decantează ulterior.

Un alt procedeu pentru prepararea unei forme β polimorfă critalină, a unui eo derivat de indol cu formula I, care are caracteristicile de mai sus, constă în tratarea unei soluții a derivatului de indol cu formula II, care are caracteristicile de mai sus, într-un solvent adecvat, cu o soluție apoasă de acid bromhidric.

Compoziția farmaceutică este constituită dintr-o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat de indol a polimorf, având caracteristicile de mai sus, asociate cu un 65 diluant acceptabil farmaceutic sau cu un purtător.

Invenția de față prezintă avantajul obținerii unui compus medicamentos cu activitate mărită, utilizat în tratamentul migrenei sau al unei stări asociate.

Un derivat preferat este acela care prezintă o roentgenogramă a pulberii, obținută utilizând radiație de cupru filtrată cu un monocromator de grafit (λ = 7o

0,15405 nm) și care prezintă maxime principale la 9,7; 10,7; 15,9; 16,5; 17,8; 18,3; 19,3; 19,8; 20,1; 21,2; 24,4; 25,5; 25,8; 26,7; 27,6 și 29,4 grade 2Θ.

Derivatul de indol mai prezintă o roentgenogramă a pulberii, obținută utilizând radiație de cupru filtrată cu un monocromator de grafit (λ = 0,15405 nm) și care prezintă maxime principale la 11,0; 17,2; 19,2; 20,1; 21,6; 22,6; 23,6 și 24,8 75 grade 2Θ.

în procedeul conform invenției

a) primul solvent adecvat este acetona, al doilea solvent adecvat este 2propanolul, soluția apoasă de acid bromhidric este de concentrație 49% în greutate, iar tratarea se realizează la 2O...25°C, sau so

b) solventul adecvat este o soluție apoasă de acetonă, și

c) solventul adecvat este acetona, soluția apoasă de acid bromhidric este de concentrație 62%în greutate, iar tratarea se realizează la O...5°C.

în procedeul conform invenției forma a polimorfă a derivatului de indol cu formula I se caracterizează printr-o roentgenogramă a pulberii, obținută utilizând 85 radiație de cupru filtrată cu un monocromator de grafit (λ = 0,15405 nm) care prezintă maxime principale la 9,7; 10,7; 15,9; 16,5; 17,8; 18,3; 19,3; 19,8; 20,1; 21,2; 24,4; 25,5; 25,8; 26,7; 27,6 și 29,4 grade 2Θ iar forma β polimorfă a derivatului de indol cu formula I se caracterizează printr-o roentgenogramă a pulberii, obținută utilizând radiație de cupru filtrată cu un monocromator de grafit (λ = 90

0,15405 nm) care prezintă maxime principale la 11,0; 17,2; 19,2; 20,1; 21,6; 22,6; 23,6 și 24,8 grade 2Θ.

Solventul adecvat în procedeul de preparare a derivatului de indol este, de asemenea, acetona sau un solvent de eter cum ar fi tetrahidrofuranul sau 1,2-dimetoxi

RO 116400 Bl etanul, soluția apoasă de acid bromhidric este de concentrație 49% în greutate, iar tratarea se realizează la O... 10°C.

Compoziția farmaceutică conform invenției se folosește în tratamentul curativ sau profilactic al unei stări medicale pentru care este indicat un agonist selectiv al receptorilor 5-HT., sau în tratamentul curativ sau profilactic al migrenei, sau în stări asociate cum ar fi cefalee histaminică, hemicranie paroxistică cronică sau dureri de cap asociate cu o tulburare vasculară sau depresie, anxietate, o tulburare nutrițională, obezitate, abuz de medicamente, hipertensiune sau vărsături.

Invenția de față se referă la săruri de bromhidrat de 3-(N-metil-2-(R)pirolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-1 H-indol având formula I:

OH;

H

HBr (I)

Invenția se referă în mod special la o formă polimorfă distinctă, numită în continuare, pentru referință, forma a a sării de bromhidrat, având formula de mai sus. în completare, aceasta se referă la o formă polimorfă intermediară, numită în continuare, pentru referință, forma β a sării de bromhidrat menționate, la procedee pentru prepararea formelor a și β, la produși farmaceutici conținând forma a și la utilizările formei β în medicină.

Prezenta invenție se referă, în principal, și la prepararea unei sări acceptabile farmaceutic de 3-(N-metil-2-(R)-pirolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-1 H-indol care poate fi prelucrată eficient pentru realizarea unor compoziții stabile și eficiente în vederea obținerii unui medicament, în special sub forme solide și forme de dozaj prin comprimare. Astfel de forme de dozare includ tabletele bucale, care se prepară în mod normal, tabletele cu separare controlată (cu matriță), tabletele cu dizolvare rapidă (de exemplu uscate prin înghețare), tabletele sublinguale, tabletele bucale, pudra orală și capsulele umplute cu granule, pudrele pentru suspensii reconstituite, sistemele multiparticule, care se separă normal sau controlat, umplute în capsule sau comprimate în tablete, pastile, drajeuri, supozitoare, pulberi, implanturi solide, dopuri liofile, nanoparticule și microparticule, și pudră pentru suspensii și curgerea nasului, și sisteme de inhalare uscată.

Criteriul important care trebuie satisfăcut este ca sarea aleasă să fie cristalină, cu un punct de topire potrivit, nehigroscopică, compresibilă și să posede stabilitate în stare solidă, cuplată cu o solubilitate acceptabilă și posibilitate de dizolvare.

Această problemă a fost rezolvată prin prepararea unei forme a a sării de bromhidrat cu formula I, care satisface cerințele de mai sus și care este aproape pe deplin potrivită în asigurarea compușilor farmaceutici într-o formă solidă dozabilă, în special pentru adminsitrare orală, bucală, și sublinguală.

Primul pas în abordarea soluționării problemei a fost prepararea unei sări de adiție acidă a bazei monoacide, 3-(N-metil-2-(R)-pirolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-1 Hindol care este cristalină și are totodată un punct de topire destul de ridicat (circa 13O°C) pentru a avea potențialul de a trece prin prelucrarea farmaceutică în timpul compactării formei de dozaj solid.

RO 116400 Bl

145

S-au făcut încercări de obținere a unei forme adecvate a următoarelor săruri: clorhidrat, bromhidrat, hemisulfat, bisulfat, nitrat, fosfat acid, fosfat, metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, (+)-camforsulfonat, acetat, benzoat, citrat, hemifumarat, fumarat, hemimaleat, maleat, hemisuccinat, succinat, hemi-L-tartrat, Ltartrat, hemi-D-tartrat, D-tartrat, L-lactat, (RJ-(-)-mandelat, hipurat, hemiftalat, ftalat și hemitereftalat.

Din aceste de treizeci de săruri posibile, numai patru pot fi obținute ca solide cristaline, și anume hemisulfatul, clorhidratul, bromhidratul și benzensulfonatul; celelalte au fost obținute ca solide lipicioase sau necristaline cu punct de topire scăzut sau neprecis, gume, sticle, spume, rășini sau uleiuri. în plus, din cele patru săruri cristaline, benzensulfonatul s-a dovedit a avea un punct de topire insuficient de ridicat, de 74...75°C. Astfel, numai sărurile de hemisulfat, clorhidrat și bromhidrat au fost studiate în mod detalitîn continuare.

Sarea hemisulfat

Sarea hemisulfat izolată inițial (p.t. 145...147°C), numită forma β, nu prezintă o căldură de topire clară, singulară, când este examinată cu calorimetrul diferențial de exploatare (DSC), ci doar o urmă destul de complexă, caracteristică unei tranziții polimorfe. într-adevăr, această formă β este foarte higroscopică la umidități relative (RH) mai mari decât 50% și, în anumite condiții, absorbția apei poate determina conversia polimorfă la o formă alternativă, denumită forma a, cu un punct de topire de 185°C sau chiar degradarea.

în continuare, forma β suferă o schimbare de culoare la compresie și cauzează o rupere a peliculei în timpul tabletării și astfel, din multe motive, proprietățile sale fizico-chimice o fac nepotrivită pentru dezvoltarea formelor de dozaj solid.

în plus, forma a a sării hemisulfat nu arată instabilitate în forma solidă asociată cu absorbție de apă și, cu toate acestea, este extrem de higroscopică și prin urmare neadecvată, datorită dificultăților decurgând din acestea, având proprietăți de curgere variabile și instabilitate în vrac și în forma de dozare care exclude “inter alia” sarcina precisă, specifică activității de preparare a medicamentelor.

Sarea clorhidrat în funcție de solventul folosit ca mediu de reacție și pentru cristalizare, poate fi obținută oricare din cele două forme de sare clorhidrat. Prima dintre acestea, care urmează să fie izolată și caracterizată, denumită forma β, cu un punct de topire de 125...129°C (larg endotermă la 135°C, la o viteză de exploatare de 20°C/min, cu DSC, dar fără dehidratare endotermă aparentă) s-a descoperit că are un conținut de apă de 4,42% (1,08 mol), prin titrimetrie Karl Fischer (KFT). Deși studiul higroscopicității arată că forma β nu prezintă instabilitate în formă solidă, a fost exclusă de la o cercetare ulterioară, din cauza comportării acesteia în timpul studiilor de comprimare în care a fost observată înmuierea și lipirea discului de ștanțe, ceea ce conduce la concluzia că se topește la temperaturi mai înalte.

Sarea alternativă de clorhidrat, denumită forma a, are o caracteristică endotermă majoră, precisă la 165°C cu DSC (viteza de exploatare 20°C/min). Determinarea profilului său higroscopic a dezvăluit că după șapte zile la o temperatură de (TI 40°C și RH de 75%, spre deosebire de forma β, o cantitate semnificativă de apă fusese absorbită. Această absorbție de apă s-a descoperit a fi asociată cu schimbările în urma DSC care au demonstrat că, cel puțin în aceste condiții de umiditate, forma

150

155

160

165

170

175

180

185

RO 116400 Bl a anhidră se convertește în forma β hidratată. Astfel, dezvoltarea farmaceutică a formei a este, de asemenea, înlăturată de o stabilitate fizică necorespunzătoare.

Sarea bromhidrat

Sarea bromhidrat poate fi izolată, de asemenea, în una din două forme, depinzând de condițiile de preparare folosite. Forma care se topește mai ușor, denumită forma β, s-a dovedit a nu fi o opțiune viabilă pentru dezvoltarea unei forme de dozare de solide, deoarece, atunci când se fac încercări de îmbunătățire a calității sale, ea suferă o conversie polimorfă într-o formă care se topește mai greu, denumită forma a.

Totuși, prin contrast, noua formă a a sării de bromhidrat cu formula I s-a constatat a fi unică în prelucrarea de proprietăți necesare pentru a permite o dezvoltare eficientă a formulelor de dozare solide, anume acelea de cristalinitate, puncte de topire suficient de ridicate, lipsă de higroscopicitate, stabilitate în stare solidă, compresibilitate și lipsă de conversie polimorfă, împreună cu solubilitate și profiluri ale vitezei de dizolvare satisfăcătoare.

Conform invenției de față, se prepară o formă a polimorfă, cristalină, a unei săruri de bromhidrat cu formula I, al cărei spectru infraroșu (IR], (fiartă în nujol), indică benzi de absorbție semnificative la v = 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 și 399 cm’¹.

Forma a este caracterizată în continuare de difracția cu raze X a pulberii acesteia (PXRD) care se obține utilizând radiația de cupru filtrată cu un monocromator de grafit (λ = 0,15405 nm) care indică maxime principale la 9,7; 10,7; 15,9; 16,5; 17,8; 18,3; 19,3; 19,8; 20,1; 21,2; 24,4; 25,5; 25,8; 26,7; 27,6 și 29,4 grade 2Θ.

Forma a mai este caracterizată de imaginea calorimetriei cu scanare diferențială (DSC), care indică o endotermie pronunțată la 176,5°C, la o rată de scanare de 20°C/min.

Conform invenției, se prepară, de asemenea, o formă β polimorfă, cristalină, a unei săruri de bromhidrat cu formula I, care poate fi utilizată ca un intermediar în prepararea formei a. Spectrul acesteia IR (fiartă în nujol), arată benzi de absorbție semnificative la v = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 și 401 cm'¹.

Forma β este caracterizată în continuare de roentgenograma pulberii sale (PXRD), care se obține utilizând radiație de cupru filtrată cu un monocromator de grafit (λ = 0,15405 nm] care arată maxime principale la 11,0; 17,2; 19,2; 20,1; 21,6; 22,6; 23,6 și 24,8 grade 2Θ.

Forma β este caracterizată în continuare de graficul DSC al acesteia, care indică o endotermă pronunțată la 154,8°C, la o rată a scanării de 20°C/min.

Invenția de față descrie în continuare procedee pentru prepararea formei a a unui derivat de îndoi cu formula I, după cum se arată mai jos.

a) Prin tratarea unei soluții de 3-(N-metil-2-(R)-pirolidinil-metil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-1 H-indol într-un solvent potrivit, de preferință acetonă, la temperatura camerei, cu o soluție apoasă de acid bromhidric, după care se cristalizează uleiul crud izolat

RO 116400 Bl dintr-un solvent adecvat, de preferință 2-propanol, se obține forma a a sării de bromhidrat dorite, 235

b] Prin tratarea unei soluții de 3-(N-metil-2-(R)-pirolidinil-metil)-5-(2-fenilsulfonil- etil)-1 H-indol într-un solvent potrivit, de preferință acetonă sau un solvent eteric ca tetrahidrofuran sau 1,2-dimetoxietan, în special 1,2-dimetoxietan, la o temperatură de la □ la 1O°C, cu o soluție apoasă de acid bromhidric, se obține forma β a sării de bromhidrat dorite. 240

Apoi se cristalizează forma β dintr-un solvent adecvat, de preferință acetonă apoasă, după care se decantează amestecul rezultat, obținându-se forma a dorită.

c) Prin tratarea unei soluții de 3-(N-metil-2-(R)-pirolidinil-metil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-1 H-indol într-un solvent adecvat, de preferință acetonă, la o temperatură de la □ la 5°C, cu o soluție apoasă de acid bromhidric și apoi decantarea amestecului de 245 reacție, urmată opțional de încălzire sub reflux, răcire și în continuare decantare, conduce la obținerea formei a necesară.

După cum s-a mai arătat, în descrierea W0-A-92/06973 se revendică 3-(Nmetil-2-(R)-pirolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfonil-etil)-1 H-indolul și sărurile derivate din aceasta, acceptabile farmaceutic, folosite pentru tratarea migrenei și a altor maladii 250 (menționate aici pentru referință). Prezenta invenție se referă însă la produse farmaceutice conținând forma a a sării de bromhidrat, utilizarea formei a ca medicament și pentru prepararea unui medicament pentru tratamentul migrenei și a altor tulburări menționate, și la o metodă pentru tratarea unui mamifer având migrenă sau oricare din tulburările menționate, cu forma a a sării bromhidrat. 255

Evaluarea in vitro a activității agoniste a receptorului periferic 5-H T., a formei a poate fi realizată prin încercarea extinderii pe care o simulează sumatriptanul în contractarea unei neve cu sevă, dezvelite, a câinelui izolat (P.P.A. Humphrey și alții, Brit.J.Pharmacol, 1988, 94, 1123). Acest efect poate fi blocat de metiotepin, un agonist 5-H T cunoscut. Sumatriptanul este cunoscut a fi utilizabil în tratamentul 260 migrenei și produce o creștere selectivă în rezistența vasculară carotidiană în câinele anesteziat, precum și o descreștere aferentă în curgerea sângelui în artera carotidă. S-a sugerat (W. Fenuik și alții, Brit.J.Pharmacol., 1989, 96, 83) că aceasta este baza eficienței sale.

Activitatea agonistă centrală 5Ή T_n a formei a poate fi măsurată in vitro prin 265 încercări de legare a receptorului, după cum se arată pentru receptorul 5Ή T_1A, folosind cortex de șobolan ca sursă de recepție și [³H]8-0H-DPAT ca radioglandă (D.Hoyer și alții Europ.J.Pharmacol., 1985, 118, 13) și după cum s-a arătat pentru receptorul 5-H T_1D, utilizând coadă de bovine ca sursă de recepție și [³H]5-HT ca radioglandă (R.E.Heuring și S.J.Peroutka, J.Neuroscience, 1987, 7, 894). 270 în terapie, forma a a sării de bromhidrat având formula I poate fi administrată singură, dar se va administra în general în amestec cu excipienți acceptabili farmaceutic, incluzând agenți de curgere dezintegranți și lubrifianți selectați după modul de adminsitrare și practica farmaceutică standard. în unele situații, se poate administra oral sub formă de tablete, drajeuri, pastile conținând excipienți ca amidon sau lactoză 275 sau în capsule, ovule sau implanturi singure sau în amestec cu excipienți. Pentru administrare pe cale bucală sau sublinguală, medicamentul se folosește sub formă de tablete, drajeuri sau pastile care pot fi preparate în mod obișnuit/convențional.

RO 116400 Bl

Pentru administrare pe cale bucală sau sublinguală la pacienți, nivelul zilnic cumulat al formei a a sării de bromhidrat cu formula I va fi de la 0,01 mg la 20 mg/kg (într-o singură doză sau în mai multe doze). Astfel, tabletele sau capsulele vor conține de la 0,5 mg până la 0,5 g compus activ pentru administrare singulară, sau două sau mai multe deodată; după caz, medicul va determina dozajul curent cel mai potrivit pentru un individ și acesta va varia funcție de vârsta, greutatea și reacția fiecărui pacient.

Dozajele de mai sus sunt exemple pentru situații obișnuite; ele pot fi desigur exemple individuale, unde se cuvin intervale de doze mai mari sau mai mici, încadrându-se astfel în prevederile acestei descrieri de invenții.

Astfel, această invenție realizează un produs farmaceutic cuprinzând forma a a unui derivat de îndoi cu formula I, împreună cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.

Invenția de față descrie, de asemenea, forma a a unui derivat de îndoi cu formula I sau o compoziție farmaceutică ce conține acest derivat, pentru utilizare ca medicament.

Invenția de față include în continuare folosirea formei a a unui compus cu formula I sau a unei compoziții farmaceutice ce conține acest compus, ambele pentru producerea unui medicament pentru vindecarea sau tratamentul profilactic al migrenei sau al unei stări asociate ca dureri puternice de cap, hemicranie paroxistică cronică sau dureri de cap asociate cu tulburări vasculare sau depresii, anxietate, o tulburare de nutriție, obezitate, abuz de medicamente, hipertensiune sau vărsături și, de asemenea, pentru producerea unui medicament pentru vindecarea sau tratamentul profilactic al stărilor medicale pentru care este indicat un agonist selectiv al receptorilor 5-H T_v într-o prevedere ulterioară, invenția pune la dispoziție o metodă pentru tratarea unei ființe umane în vederea vindecării sau ca să prevină migrena sau o stare asociată cum ar fi dureri puternice de cap, hemicranie paroxistică cronică sau dureri de cap asociate cu o tulburare vasculară sau depresie, anxietate, o tulburare de nutriție, obezitate, abuz de medicamente, hipertensiune sau vărsături și, de asemenea, o metodă de tratare a unei ființe umane, care să vindece sau ca să prevină o stare medicală pentru care este indicat un agonist selectiv al receptorilor 5-H T₁₍ care cuprinde administrarea, unei ființe umane menționate, a unei cantități precise a formei a a unui derivat de indol cu formula I sau a unei compoziții farmaceutice conținând acest compus.

Prepararea formei a a sării bromhidrat cu formula I și a unor compoziții farmaceutice conținând acest compus sunt ilustrate în exemplele următoare.

Se dau în continuare exemple de realizare a invenției în legătură și cu fig 1A...3B, care reprezintă:

- fig. 1A reprezintă spectrul în infraroșu al formei a;

- fig. 1B reprezintă spectrul în infraroșu al formei β;

- fig. 2A reprezintă roentgenograma formei a;

- fig. 2B reprezintă roentgenograma formei β;

- fig. 3A reprezintă termograma DSC a formei a;

- fig. 3B reprezintă termograma DSC a formei β.

în aceste exemple, temperatura camerei este cuprinsă în intervalul de la 20 până la 25°C.

RO 116400 Bl

IR semnifică infra-roșu, PXRD semnifică difracția cu raxe X a pulberii, DSC semnifică calorimetria cu scanare diferențială, T reprezintă temperatura, RH semnifică umiditatea relativă, HPLC reprezintă cromatografia pe lichid cu înaltă performanță, KFT reprezintă titrimetria Karl Fischer.

Exemplul 1. Forma a a bromhidratului de 3-{N-metil-2-(R)-pirolidinil-metil]-5-(2fenilsulfonil-etH]-1 H-indol

La o cantitate de 1,0 g (2,6 mmol) 3-(N-metil-2-(R]-pirolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-1 H-indol în 10 ml acetonă, sub agitare, la temperatura camerei, se adăugă 432 mg, (0,3 ml 2,6 mmol) acid bromhidric 49% în greutate. După încă 15 min, amestecul de reacție se evapoară sub presiune redusă rezultând un lichid galben; apa reziduală din interior se îndepărtează azeotropic utilizând 2-propanol. Uleiul gălbui, cețos, rezultat în cantitate de 1,55 g se triturează cu eter și apoi se dizolvă în 25 ml 2-propanol fierbinte; această soluție, sub răcire, conduce la o cantitate de 1,13 g compus din titlu, sub formă de solid cristalin galben pal, după filtrare, spălare cu 2propanol și uscare în vacuum, având p.t. 165,..17O°C. Analiză; găsit, C 56,67; H 5,78; N 5,82; C₂₂H₂₆N₂0₂S; HBr C 57,02; H 5,87; N 6,04%.

Exemplul 2. Forma a a bromhidratului de 3-(N-metil-2-[R]-pirolidinil-metil]-5-(2fenilsulfoniletil)-1 H-indol [a] Forma a a bromhidratului de S-lN-met^-lRFpirolidinil-metilJ-S-^-fenilsulfoniletil)-1 H-indol

La o cantitate de 92,86 g (0,24 mol) 3-(N-metil-2-(R)-pirolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-1 H-indol în 2,08 I 1,2-dimetoxietan, sub agitare, la o temperatură de circa 5°C, se adăugă după 1 h 27,86 ml (0,25 mol) acid bromhidric 49% în greutate. Baia de răcire se îndepărtează și decantatul rezultat se granulează prin agitare la temperatura camerei timp de 18 h. Se filtrează, se spală cu 1,2-dimetoxietan și se usucă în vacuum, obținându-se o cantitate de 97,9 g produs dorit sub formă solidă, având p.t. 150...151 °C. Analiză: găsit, C 56,77; H 5,87; N 5,85; C₂₂H₂₆N₂0₂S; HBr C 57,02; H 5,87; N 6,04%.

[b] Un amestec de 20 g din compusul obținut anterior, 140 ml acetonă și 6 ml apă, s-a încălzit sub reflux până s-a realizat dizolvarea completă a formei β. Soluția se răcește la temperatura camerei, se agită timp de 1 h și apoi se adaugă 460 ml acetonă la decantatul rezultat. După încă 1 h, precipitatul se răcește la O...5°C și agitarea se continuă până la 18 h. Prin filtrare s-a colectat un solid cristalin, incolor. Se spălă apoi cu acetonă și se usucă în vacuum, pentru a se obține compusul din titlu în cantitate de 13,22 g, care este identic cu cel din exemplul 1.

Exemplul 3. Forma a a bromhidratului de 3-(Ι\ίηΊβΐίΙ-2-[Η}-ρίΓθΙίά!ηΐΙ-ΓηβύΙ}-5-(2fenilsulfoniletil}· 1 H-indol

La o soluție conținând 5,0 g (13,07 mol) 3-(N-metil-2-(R)-pirolidinilmetil)-5-(2fenilsulfoniletil)-1 H-indolîn 112 ml acetonă, sub agitare, la o temperatură de O...5°C, se adaugă după 1 h 1,706 g (13,07 mol) acid bromhidric 62% în greutate. După decantare la O...5°C timp de 3 h, se încălzește sub reflux timp de 2 h, apoi se răcește la O...5°C și, în continuare, se decantează timp de 1 h la această temperatură. Apoi se filtrează, se spală cu acetonă și se usucă în vacuum, rezultând compusul din titlu, în cantitate de 5,18 g, care este identic cu cel din exemplul 1.

Exemplul 4. în exemplele de la 4 la 6 “ingredient activ” înseamnă forma a a sării de bromhidrat.

Se prepară o compoziție farmaceutică pentru tablete pentru adminsitrare

330

335

340

345

350

355

360

365

370 orală.

RO 116400 Bl

A. Comprimare directă

Ingredient activ

Celuloză microcristalină Ph Eur

Lactoză Ph Eur

Carmeloză hibridă de sodiu NF Stearat de magneziu Ph Eur

mq/tabletă	pentru 50 o amestec
12,12	6,06
25,00	12,50
60,88	30,44
1,00	0,50
1,00	0,50

Ingredientul activ se cerne și se amestecă cu ceilalți componenți. Amestecul rezultat este comprimat în tablete folosind o presă rotativă de tablete (Manesty Betapress), prevăzută cu 6 orificii concave, normale, de 6 mm. Tabletele rezultate pot fi acoperite cu un film protector, dintr-un material de acoperire adecvat.

B. Granulare umedă pentru

	ma/tabletă	50 q amestec
Ingredient activ	1,21	0,76
Lactoză Ph Eur	56,03	35,02
Amidon de porumb Ph Eur	18,68	11,67
Polivinilpirolidonă (2% w/v soln)	1,60	1,00
Silice colidală anhidră Ph Eur	0,08	0,05
Carmeloză hibridă de sodiu NF	1,60	1,00
Stearat de magneziu Ph Eur	0,80	0,50

Polivinilpirolidona se dizolvă în apă purificată la o concentrație adecvată. Ingredientul activ se cerne și se amestecă cu toți ceilalți componenți, cu excepția stearatului de magneziu. Se adaugă volume potrivite de soluție de polivinilpirolidonă și pulberile rezultate se granulează. După uscare, granulele se filtrează și se amestecă cu stearat de magneziu. Granulele se comprimă apoi în tabelete, folosind ștanțe cu diametrul corespunzător.

Tablete de alte concentrații se pot prepara prin modificarea raportului dintre ingredientul activ și excipienți sau greutatea de compresie și folosind ștanțe care să se potrivească.

Exemplul 5. Capsule

Se prepară o compoziție farmaceutică pentru capsule, din următorii ingredienți:

	mq/capsulă
Ingredient activ	18,18
Lactoză Ph Eur	208,89
Amidon de porumb Ph Eur	69,63
Silice colidală anhidră Ph Eur	0,30
Stearat de magneziu Ph Eur	3,00
Greutate de umplere	300,00

RO 116400 Bl

Ingredientul activ se cerne și se amestecă cu ceilalți componenți. Amestecul rezultat se umple în capsule tari, cu gelatină mărimea nr. 2, folosind echipament corespunzător. Alte doze pot fi preparate modificând greutatea umpluturii și, dacă 420 este necesar, schimbând corespunzător mărimea capsulei.

Exemplul 6. Tablete sublinguale

	ma/tabletă	pentru 50 q amestec	425
Ingredient activ	1,2	0,750 g
Lactoză Ph Eur	25,0	15,625 g
Amidon de porumb Ph Eur	25,0	15,625 g
Manitol Ph Eur	25,0	15,625 g	430
Carmeloză hibridă de sodiu NF	3,00	1,887 g
Stearat de magneziu Ph Eur	0.8	0,500 g

Ingredientul activ se cerne printr-o sită corespunzătoare, se amestecă cu excipienții și se comprimă folosind ștanțe potrivite. Prin modificarea raportului dintre 435 ingredienții activi și excipienți sau greutatea de compresie, și folosind ștanțe care să se potrivească, se pot prepara tablete de alte concentrații.

Caracterizarea formelor a- și β- ale sării de bromhidrat prin analize IR, PXRD și DSC (a) Spectroscopie IR 440

Spectrele IR au fost determinate pe intervalul numărului de undă (v) cuprins între 4000 și 400 cm'¹ (substanța fiartă în nujol), folosind un spectometru Nicolet 800 FT-IR, și sunt reprezentate de fig. 1A și 1B. Pentru identificarea lui v al benzilor de absorbție importante, “vide supra.

(b) PXRD 445

Imaginile PXRD au fost obținute utilizând un difractometru Siemens D 500 care a fost exploatat la 40 KV/30 mA folosind radiația de cupru filtrată cu un monocromator de grafit (λ=0,15405 nm] și un detector contor de scintilații. Pentru fiecare formă, intensitatea fasciculului, ca funcție de unghiul 2Θ, a fost înregistrată în domeniul 2Θ până la 45^Ο2Θ folosind un mod de contorizare cu exploatare în trepte, pentru 450 șase secunde, la intervale ale treptelor de O,O3°26. Pentru identificarea principalelor maxime (grade 26) văzute în fiecare imagine, reprezentate de fig. 2A și 2B, “vide supra.

(c) DSC

Mostre de circa 5 mg din fiecare formă s-au analizat folosind un analizor termic 455 Perkin-Elmer cu 7 serii la o rată de scanare de 20°C pe minut. Endotermele respective sunt arătate în termogramele reprezentative din fig. 3A și 3B “vide supra.

Studii de higroscopicitate/stabilitate În stare solidă

Mostre de circa 10 mg s-au cernut la mărimea de 250 pm și apoi s-au stocat la fiecare din următoarele condiții de temperatură (T) și umiditate relativă (RH) pentru 4 60 până la 4 săptămâni:

30°C la 11,75 și 90% RH și

40°C la 11,75 și 90% RH

RO 116400 Bl

Umiditatea necesară s-a realizat folosind o soluție de sare saturată, potrivită, într-un desicator. Măsurătorile schimbării conținutului de apă s-au realizat prin analize de greutate, folosind o microbalanță, și prin titrimetrie Karl Fischer (KFT); evaluarea stabilității chimice și fizice s-a realizat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) și DSC.

Analizele HPLC s-au realizat pe un sistem izocratic LDC în următoarele condiții: coloană Novapak C₁₈, 5pm, 15 cm; faza mobilă-pH 6,Q; 60:40 v/v 0,02 M KH₂P0₄ (0,5% trietilamină): metanol; detectare-UV (254 nm); viteza de curgere 1,0 ml/min; volumul injecției-20 pl; mostra 0,1 mg/ml în fază mobilă.

KFT a fost realizată utilizând un măsurător de umiditate Mitsubishi și circa 10 mg din fiecare mostră.

Tabelul 1 indică rezultatele higroscopicității pentru forma a a sării de bromhidrat și formele a și β ale sărurilor de hemisulfat, exprimate ca schimbări de umiditate determinate prin schimbarea procentuală de greutate în diferite condiții de T (°C) și RH (%).

Din tabelul 1 se poate vedea că forma a a sării de bromhidrat prezintă greutăți relativ stabile în tot cursul studiului, cu o ușoară scădere de umiditate la RH minimum (11%), observate atât la 30°, cât și la 40°C, și aceste rezultate au fost coroborate cu cele obținute prin analizele KFT. Merită a fi remarcat, în special, faptul că mici schimbări ale conținutului de umiditate s-au observat la o umiditate relativă RH de 75%, în comparație cu absorbția semnificativă observată la 40°C atât pentru forma β și, în special, forma a și a sării de hemisulfat.

Tabelul 7

Forma sării	T/RH	Săptămâna
1	2	3	4
a-Hbr	30/11	-0,45	-0,51	+0,20	+0,09
30/75	+0,08	+0,01	+0,17	+0,25
30/90	+0,53	+0,46	+0,50	+0,49
40/11	-0,48	+0,58	-0,51	-0,49
40/75	+0,06	+0,23	0,00	+0,11
40/90	+0,87	+1,27	+1,16	+ 1,23
β-ν2Η₂30₄	40/75	+1,33	+3,79	+3,38	+ 1,69
a-¹/2H₂S0₄	40/75	+6,0	+4,85	+5,46	+4,04

Tabelul 2

Forma sării	Ziua 5	Săptămâna
1	2	3	4
β-HCI	ND	0	+0,27	+0,23	+0,19
a-HCI	+0,56	+0,79	ND	ND	ND

ND= nedetrminat

RO 116400 Bl

510 în plus, absorbția apei de către forma β a sării de hemisulfat a fost însoțită de o schimbare a culorii mostrei de la crem la galben; deși forma a a sării hemisulfat absoarbe apa chiar mai rapid decât forma β, nu a fost evidentă vreo schimbare concomitentă de culoare. După cum s-a menționat anterior, higroscopicitatea formei β a sării de hemisulfat conduce la conversia polimorfă în forma a și, eventual, la degradare.

Nu s-au constatat schimbări aparente ale profilului DSC pentru forma a a sării de bromhidrat în mostrele cu T 40°C/RH 90%, în timp ce analizele HPLC au confirmat stabilitatea acesteia în toate condițiile studiate.

Tabelul 2 arată rezultatele higroscopice ale formelor a și β ale sării de bromhidrat, exprimate ca schimbări de umiditate determinate prin schimbarea % de greutate la T 40°C/RH 75%.

Forma β a fost considerată ca nehigroscopică având în vedere atât rezultatele prezentate în tabelul 2, cât și rezultatele comparative apropiate, obținute prin analize KFT la săptămâna 4, cu nici o instabilitate detectată în stare solidă. Deși, în acest studiu, formei a i-a fost acordată numai o săptămână de incubare, este clar că aceasta colectase o cantitate semnificativă de umiditate chiar în acest timp și că această absorbție de apă a fost însoțită de schimbări ale configurației DSC care au scos în evidență transformarea formei a în forma β, în aceste condiții.

Studii de comprimare

S-au comprimat 200 g mostre, folosind o presă IR de laborator (Graseby Specac Model 15,011) la 5 t pentru 1 min, folosind un set de matrițe și ștanțe de 13 mm, apoi s-a urmărit schimbarea de culoare și înmuiere. Analizele ulterioare (DSC și HPLC) s-au efectuat după măcinarea masei compacte, cu un pisălog și o piuliță.

Pentru forma a a sării de bromhidrat nu au fost observate schimbări ale termogrameiîn ceea ce privește punctul de topire sau entalpia de fuzionare, după ce au fost studiate atât compresia, cât și măcinarea. De asemenea, nu s-a constatat vreo modificare de aspect al mostrei sau de rupere a filmului la comprimare.

După cum s-a menționat anterior, forma β a sării hemisulfat suferă o schimbare de culoare la compresie și determină de asemenea ruperi ale filmului la compactare, în timp ce forma β a sării de clorhidrat se înmoaie și determină lipirea discului de ștanță în timpul compresiei, a cărei comportare este normal atribuită punctului de topire semnificativ mai mic al celei din urmă. Forma a a sării de clorhidrat nu se înmoaie la compactare.

Conversie polimorfă

DSC s-a folosit pentru a determina atât conversiile polimorfe ale formele β ale sării de bromhidrat și hemisulfat în formele lor a respective, cât și pentru conversia formei a a sării de clorhidrat către forma sa β care se crede a fi o tranziție anhidrăhidrată.

în condițiile investigate nu s-a observat vreo tranziție polimorfă a formei a a sării de bromhidrat.

Revendicări

Claims

1. Derivat de îndoi, caracterizat prin aceea că prezintă formula I:

HQr

555

RO 116400 Bl

2. Derivat de îndoi, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se prezintă sub forma a polimorfă, cristalină, caracterizată printr-un spectru infraroșu, fiartă în nujol, care prezintă benzi de absorbție semnificative la v = 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581,573, 531,498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 și 399 cm'¹.

3. Derivat de indol, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că prezintă o roentgenogramă a pulberii, obținută utilizând radiație de cupru filtrată cu un monocromator de grafit (λ = 0,15405 nm), și care prezintă maxime principale la 9,7; 10,7; 15,9; 16,5; 17,8; 18,3; 19,3; 19,8; 20,1; 21,2; 24,4; 25,5; 25,8; 26,7; 27,6 și 29,4 grade 2Θ.

4. Derivat de indol, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se prezintă sub forma β polimorfă, cristalină, caracterizată printr-un spectru în infraroșu, fiert în nujol, ce prezintă benzi de absorbție semnificative la v = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 și 401 cm’¹.

5. Derivat de indol, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că prezintă o roentgenogramă a pulberii, obținută utilizând radiația de cupru filtrată cu un monocromator de grafit (λ = 0,15405 nm], și care prezintă maxime principale la 11,0; 17,2; 19,2; 20,1; 21,6; 22,6; 23,6 și 24,8 grade 2Θ.

6. Procedeu pentru prepararea unei forme a polimorfe, cristaline, a derivatului de indol cu formula I:

HBr

II) caracterizat prin aceea că forma a polimorfă care are un spectru în infraroșu, fiartă în nujol, ce prezintă benzi de absorbție semnificative la v = 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 și 399 cm’¹, se prepară prin

a) tratarea unei soluții a derivatului de indol cu formula II;

CH.

ώ într-un prim solvent adecvat, cu o soluție apoasă de acid bromhidric, după care se cristalizează uleiul brut izolat dintr-un al doilea solvent adecvat, apoi

RO 116400 Bl

605

b] se cristalizează forma β polimorfă a derivatului de îndoi cu formula I, având un spectru în infraroșu, fiartă în nujol, ce prezintă benzi de absorbție semnificative la v = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791,771,746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 și 401 cm’¹, dintr-un solvent adecvat, după care se decantează amestecul rezultat; sau

c) se tratează o soluție a derivatului de îndoi cu formula II, într-un solvent adecvat, cu o soluție apoasă de acid bromhidric, după care se decantează amestecul de reacție și apoi, eventual, se încălzește la reflux, se răcește și se decantează ulterior.

7. Procedeu conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că

a) primul solvent adecvat este acetona, al doilea solvent adecvat este 2propanolul, soluția apoasă de acid bromhidric este de concentrație 49% în greutate, iar tratarea se realizează la 2O...25°C;

b) solventul adecvat este o soluție apoasă de acetonă; și

c) solvent adecvat este acetona, soluția apoasă de acid bromhidric este de concentrație 62% în greutate, iar tratarea se realizează la O...5°C.

8. Procedeu conform revendicărilor 6 sau 7, caracterizat prin aceea că forma a polimorfă a derivatului de indol cu formula I se caracterizează printr-o rdentgenogramă a pulberii, obținută utilizând radiația de cupru filtrată cu un monocromator de grafit (λ = 0,15405 nm] care prezintă maxime principale la 9,7; 10,7; 15,9; 16,5; 17,8; 18,3; 19,3; 19,8; 20,1; 21,2; 24,4; 25,5; 25,8; 26,7; 27,6 și 29,4 grade 20 iar forma β polimorfă a derivatului de indol cu formula I se caracterizează printr-o roentgenogramă a pulberii, obținută utilizând radiația de cupru filtrată cu un monocromator de grafit (λ = 0,15405 nm) care prezintă maxime principale la 11,0; 17,2; 19,2; 20,1; 21,6; 22,6; 23,6 și 24,8 grade 20.

9. Procedeu pentru prepararea unei forme β, polimorfă, cristalină, a unui derivat de indol cu formula I, care are caracteristicile din revendicarea 4 sau din revendicarea 5, caracterizat prin aceea că se tratează o soluție a derivatului de indol cu formula II, definit în revendicarea 6, într-un solvent adecvat, cu o soluție apoasă de acid bromhidric.

10. Procedeu conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că solventul adecvat este acetona sau un solvent eteric cum ar fi tetrahidrofuranul sau 1,2dimetoxietanul, soluția apoasă de acid bromhidric este de concentrație 49%, în greutate, iar tratarea se realizează la 0...10°C.

11. Procedeu conform revendicării 9 sau 10, caracterizat prin aceea că solventul adecvat este 1,2-dimetoxietan.

12. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, cuprinde o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat de indol a polimorf, având caracteristicile definite în revendicarea 2 sau în revendicarea 3, asociat cu un diluant acceptabil farmaceutic sau cu un purtător.

13. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că se folosește în tratamentul curativ sau profilactic al unei stări medicale pentru care este indicat un agonist selectiv al receptorilor 5-HT₁.

610

615

620

625

630

635

640

645

RO 116400 Bl

14. Compoziție farmaceutică conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că se folosește în tratamentul curativ sau profilactic al migrenei sau în stări 650 asociate cum ar fi cefalee histaminică, hemicranie paroxistică cronică sau dureri de cap asociate cu o tulburare vasculară sau depresie, anxietate, o tulburare nutrițională, obezitate, abuz de medicamente, hipertensiune sau vărsături.