SI9520091A

SI9520091A - Soli anti-migrenskega derivata indola

Info

Publication number: SI9520091A
Application number: SI9520091A
Authority: SI
Inventors: Valerie Denise Harding; Ross James Macrae; Ronald James Ogilvie
Original assignee: Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A.
Priority date: 1994-08-27
Filing date: 1995-05-17
Publication date: 1998-02-28
Also published as: KR100228952B1; NO311297B1; MX9701538A; HU227822B1; SA95160156B1; DE69501620T2; DK0776323T3; ES2112650T3; PL180867B1; LV11800B; SI9520091B; AP576A; HRP950460B1; IL115013A; AU691005B2; IS4401A; CZ287693B6; YU56995A; CA2198599C; SK282922B6

Abstract

Izum se nanaša na alfa-polimorfne oblike spojine s formulo I , na postopke za njihovo pripravo, na vmesno beta-polimorfno obliko in na farmacevtske sestavke in na njihovo terapevtsko uporabo.ŕ

Description

Pfizer Research and 1-967

Development Company, N.V./S.A.

Alexandra House, Earlsfort Centre Earlsfort Terrace, DUBLIN IRSKA

SOLI ANTI-MIGRENSKEGA DERIVATA INDOLA

Izum se nanaša na hidrobromidne soli 3-(N-metil-2(R)pirolidinilmetil)-2-fenilsulfometil)-IH-indola, ki ima naslednjo formulo (I):

0¾

Iz izbranega aspekta, se ta izum nanaša na določeno polimorfno obliko, ki jo bomo nadalje označevali kakor aobliko hidrobromidne soli, ki smo jo identificirali zgoraj Dodatno pa se nanaša tudi na vmesno polimorfno obliko omenjene hidrobromidne soli, ki jo bomo nadalje označevali kakor β-obliko, na procese za pripravo a- in β-oblik, na farmacevtske zmesi, ki vsebujejo α-obliko ter na uporabo a oblike v medicini.

WO-A-92/06973 se nanaša na serijo 3,5-disubstituiranih indolov in farmacevtsko sprejemljivih soli pridobljenih iz teh, ki so uporabne pri zdravljenju migrene in drugih nepravilnosti. Primeri takih soli, ki so navedeni tukaj vključujejo vodikovoklorid, vodikovbromid, vodikovjodid, nitrat, sulfat ali bisulfat, fosfat ali kisli fosfat, acetat, laktat, citrat ali kisli citrat, tartarat ali bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat in pamoat. Specifično odkrita pa je tu 3-(N-metil-2(R)-pirolidinmetil)-5-(2-fenilsulfometil)-1Hindol in hemisukcinatne soli te, kjer je slednja okarakterizirana kakor ne-kristalna pena. Nadaljnje študije so potrdile, da ta sol ni primerna za farmacevtske formulacije, saj so bili mnogi poskusi v katerih smo poskušali pridobiti le to v obliki, ki bi imela lastnosti potrebne za formulacijo, neuspešni.

Tako je problem na katerega se nanaša ta izum priskrbeti farmacevtsko sprejemljivo sol 3-(N-metil-2(R)pirolidinmetil)-5-(2-fenilsulfonilmetil)-IH-indola, ki bi jo lahko učinkovito predelali tako, da bi dobili stabilno in učinkovito formulacijo zdravila, še posebej v trdni in stisljivi dozirni obliki. Take dozirne oblike vključujejo oralne tablete, ki se sproščajo konvencionalno, matrične tablete, ki se sproščajo kontrolirano, hitro topne tablete (zmrznjeno-osušene), sublingvalne tablete, bukalne tablete, oralne s praškom ali granulami napolnjene kapsule, praške za rekonstituirane suspenzije, konvencionalno in kontrolirano sproščujoče multipartikularne sisteme, vstavljene v kapsule ali kompresirane v tablete, pastile, dražeje, svečke, pesarje, trdne implante, liofilne zamaške, nanodelce in mikrodelce in praške za suspenzije in nosno uporabo, ter suhe inhalacijske sisteme.

Pomembni kriteriji, ki jih moramo zadovoljiti so med drugim, da mora biti izbrana sol kristalna, z ustrezno točko taljenja, nehigroskopična, kompresibilna in da ima stabilnost v trdnem stanju, povezano s sprejemljivo topnostjo in obnašanjem pri topljenju.

Ta problem je bil rešen s presenetljivim odkritjem nove aoblike hidrobromidne soli s formulo (I), ki ustreza zgoraj omenjenim kriterijem; tako je pre-eminentno ustrezna za pridobivanje farmacevtsko sprejemljivih formulacij v trdni dozirni obliki, posebej pri oralni, bukalni in sublingvalni administracij i.

Prvi korak pri približevanju razrešitvi tega problema je bilo generiranje kisle adicijske soli monokislinske baze, 3(N-metil-2(R)-pirolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfometil)-IHindola, ki je bila kristalne oblike ter je imela tudi dovolj visoko talilno točko (> ca. 130°C), tako da je imela potencial, da bi lahko šla skozi farmacevtsko procesiranje med izdelavo in kompaktiranjem trdne dozirne oblike.

Da bi dobili ustrezno obliko naslednjih soli smo naredili več poskusov: vodikoklorid, vodikobromid, hemisulfat, bisulfat, nitrat, kisli fo-sfat, fosfat, metansulfonat, benzensulfonat, p-toluenfosfat, (+)-kamforosulfonat, acetat, benzoat, citrat, hemifumarat, fumarat, hemimaleat, maleat, hemisukcinat, sukcinat, hemi-L-tartarat, L-tartarat, hemi-Dtartarat, D-tartarat, L-laktat, (R)-(-)-mandelat, hipurat, hemiftalat, ftalat in hemiteretalat.

Od teh, tridesetih možnih soli, smo lahko kakor soli pridobili le štiri, t.j. hemisulfat, vodikoklorid, vodikobromid in benzensulfonat; ostale smo pridobili kakor nekristalne/malo ali ne ostre topijive/lepljive trdne snovi, gume, stekla, pene, smole ali olja. Nadalje se je izkazalo, da je imel benzensulfonat od teh štirih soli nesprejemljivo točko taljenja(m.p.- melting point; Op. prev.) 74-75°C. Tako smo podrobneje raziskovali le hemisulfat, vodikoklorid in vodikobromid.

HEMISULFATNA SOL

V začetku izolirana hemisulfatna sol (m.p. 145-147°C) , označena kakor β-oblika ni izkazovala čistega enkrat topljenega endoterma, ko smo jo preiskali z diferencialno skenirno kalorimetrijo (DSC) , temveč je imela kompleksno sled, kar je nakazovalo na polimorfne prehode. Res je, da je ta β-oblika močno higroskopična pri relativnih vlažnostih (RH) , ki so višje kakor 50%, pod določenimi pogoji pa lahko absorbcija vode povzroči polimorfično konverzijo v alternativno obliko, označeno kakor α-obliko z m.p. 185°C ali pa celo degradacijo. Nadalje, pride pri omenjeni βobliki pri kompresiji do spreminjanja barve, kar povzroči tvorbo filma ob stiskanju med tabletiranjem, tako da je zaradi kopice razlogov in fiziokemičnih lastnosti nesprejemljiva za razvoj trdnih dozirnih oblik.

Med tem, ko α-oblika hemisulfatne soli ne izkazuje nestabilnosti v trdnem stanju, ki je povezano s sprejemanjem vode, pa je vseno ekstremno higroskopična in je zatorej prav tako nesprejemljiva za nadaljnje razvijanje zaradi posledičnih težav pri variabilnih lastnostih pretoka in nestabilnost obsega in oblike, kar med drugim, točno določa aktivnosti zdravila.

KLOROVODIKOVA SOL

V odviosnosti od uporabljenega topila, ki je bilo uporabljeno kakor reakcijski medij ter za kristalizacijo, lahko pridobimo obe obliki klorovodikove soli. Prva od obeh, ki jo želimo izolirati in karakterizirati je označena kakor β-oblika in ima m.p. 125-129°C (širok endoterm pri 135°C pri hitrosti skeniranja 20°C/min. z DSC, a brez očitnih dehidracijskih endotermov), smo odkrili, da ima 4.42% (1.08 mol) vsebnost vode po Karl Fischer titrimetriji (KFT).

Čeprav pa so študiji higroskopije odkrili, da β-oblika ne izkazuje nestabilnosti v trdnem stanju, smo jo vseeno izključili iz nadaljenjega razvoja zaradi obnašanja med študiji pri stiskanju, pri čemer je prišlo do topljenja in lepljenja diska na pestič,, kar je utrdilo potrebo po bolj topljivi trdni snovi.

Alternativna vodikoklorova sol, označena kakor α-oblika je pokazala veliko, ostro endotermo pri 165°C z DSC (hitrost skeniranja 20°C/min). Določanje profila higroskopičnosti je razkrilo da je po sedmih dneh pri temperaturi (T) 40°C in RH 75%, v nasprotju z β-obliko, le ta vpila znatno količino vode. Ta absorbcija vode je bila povezana s spremembami v DSC sledi, kar je demonstriralo dejstvo, da se vsaj pod temi pogoji vlažnosti, anhidridna α-oblika pretvori v hidrirano β-obliko. Tako je farmacevtsko razvijanje α-oblike prav tako izključeno zaradi nezadostne fizikalne stabilnosti.

HIDROBROMIDNA SOL

Hidrobromidna sol je prav tako netopna v eni izmed svojih oblik, v odvisnosti od uporabljenih preparativnih pogojev.

Za nižjo talilno obliko, označeno kakor β-obliko smo odkrili da ni uporabna za razvoj tredne dozirne oblike saj pride do polimorfne konverzije v višjo talilno obliko ozbnačeno kakor α-obliko, če poskusimo izboljšati njeno kvaliteto.

Za razliko od te pa je nova α-oblika vodikobromidne soli formule (I) enkratna saj ima nepričakovane kombinacije lastnosti, ki so zahtevane za razvoj učinkovitega trdnih dozirnih oblik, t.j. tiste o kristalnosti, dovolj veliki m.p., pomanjkanju higroskopičnosti, stabilnost v trdnem stanju, stisljivost ter odsotnost polimorfnih konverzij, skupaj z zadovoljivo topnostjo in profili hitrosti topljenja.

Ta izum torej ponuja kristalno, polimorfično a-obliko vodikobromidne soli iz formule (I), katere infra rdeči (IR) spekter kaže znatne absorbcijske pasove pri v=3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 in 399cm^_1. α-oblika je nadalje okarakterizirana z vzorcem rentgenske difrakcijske preiskave praška (PXRD = Powder X-Ray Difraction), ki je bil pridobljen z uporabo bakrene radiacije, filtrirane z grafitnim monokromatorjem (λ=0-15405 nm), ki kaže glavne vrhove pri 9.7, 10.7, 15.9, 16.5, 17.8,

18.3, 19.3, 19.8, 20.1, 21.2, 24.4, 25.5, 25.8, 26.7, 27,6 in 29.4 stopinj 2Θ.

α-oblika je nadalje okarakterizirana z diferencialno skenirno kalorimetrijsko (DSC = differential scaning calorimetry) sledjo, ki kaže oster endoterm pri 176.5°C pri hitrosti skeniranja 20°C/min.

Izum ponuja tudi kristalno, polimorfno β-obliko vodikobromidne soli iz formule (I), ki jo lahko uporabimo kakor vmesno spojino pri pripravi α-oblike. IR spekter te soli prikazuje večje absorbcijske pasove pri v=3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 in 401 cm¹.

β-oblika je nadalje okarakterizirana še z PXRD vzorcem, ki smo ga dobili z bakreno radiacijo, ki je bila filtrirana preko grafitnega monokromatorja (λ=0.15405 nm) , ki je pokazal glavne vrhove pri 11.0, 17.2, 19.2, 20.1, 21.6, 22.6, 23.6 in 24.8 stopinj 2Θ.

β-oblika je poleg tega okarakterizirana še z DSC sledjo, ki je pokazala ostro endotermo pri 154.8°C pri skenirni hitrosti 20°C/min.

Izum nadalje prikazuje tudi postopke za pripravo a-oblike spojine po formuli (I), kakor je ilustrirano nadalje:

(A)

Obdelava raztopine 3-(N-metil-2(R)-pirolidinmetil)-5-(2fenilsulfoniletil)-IH-indol v ustreznem topilu, priporočen je aceton, pri sobni temperaturi, z vodno raztopino vodikovega bromid, čemur sledi kristalizacija izolirane oljnate oblike iz ustreznega topila, priporoča se 2propanol, kar da α-obliko vodikobromidne soli.

(Β)

Obdelava raztopine 3-(N-metil-2(R)-pirolidinilmetil)-5-(2fenilsulfoniletil)-IH-indola v ustreznem topilu, priporoča se aceton ali etersko topilo, kakršen je tetrahidrofuran ali 1,2-dimetoksietan, še bolje pa 1,2-dimetoksietan, pri od 0 do 10°C, z vodno raztopino vodikovega bromida, kar da βobliko zahtevane vodikobromidne soli.

Kristalizacija β-oblike iz ustreznega topila, priporoča se uporaba vodnega acetona, čemur sledi ublatenje nastale mešanice, kar nam da zaželjeno a-obliko.

(C)

Obravnavanje raztopine 3-(N-metil-2(R)-pirolidinilmetil)-5(2-fenilsulfonoetil)-lH-indol v ustreznem topilu, najbolje acetonu, pri od 0 do 5°C z vodno raztopino vodikovega bromida in nadaljnjim ublatenjem reakcijske zmesi, čemur opcionalno sledi segrevanje do obarjanja, hlajenje in ponovno ublatenje, da zahtevano a-obliko.

Kakor je bilo predhodno omenjeno prikazuje, WO-A-92/069733(N-metil-2(R)-pirolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-IHindol ter farmacevtsko sprejemljive soli pridobljene iz te, ki jih lahko uporabljamo pri zdravljenju migrene ter drugih nepravilnosti (ki je tu prikazana kakor referenca). Tako se ta izum prav tako nanaša na farmacevtske zmesi, ki vsebujejo α-obliko vodikobromidne soli iz tega, kjer se omenjena aoblika uporablja kakor zdravilo ter za izdelavo zdravila za zdravljenje migren in omenjenih nepravilnosti ter metodo za zdravljenje sesalcev, ki imajo migreno ali katerokoli izmed omenjenih nepravilnosti.

In vitro ocenjevanje aktivnosti α-oblike perifernega 5-HTi receptorskega agonista lahko izvedemo s testiranjem mej obsega, v katerem lahko oponaša sumatripan v kontrakciji izoliranega izsečka pasje vene saphene (P.P.A. Humprey et al., Brit. J. Pharmacol., 1988, 94, 1123). Ta učinek lahko zavremo z metiotepinom, znanim 5-HT antagonistom. Sumatripan pa je znano uporaben pri zdravljenju migren ter producira izbrano povišanje v odpornosti karotičnega žilja pri anasteziranem psu ter posledično znižanje v pretoku krvi preko omenjenega karotičnega arterijskega žilja. Sugerirano je bilo (W. Feniuk et al., Brit. J. Pharmacol., 1989, 96,

83) da je to osnova učinkovitosti.

Centralno aktivnost α-oblike na 5-HTi agonist lahko izmerimo z in vitro preikavami za vezanje receptorjev, v skladu s tem, kar je bilo opisano za 5-ΗΤχ_Α receptorje, pri čemur so uporabili podganjo možgansko skorjo kakor vir receptorjev ter ³(H)8-OH-DPAT kakor radioligand (D. Hoyer et al., Europ. J. Pharmacol., 1985, 118, 13), ter kakor je bilo opisano za 5-HTi_D receptor, kjer je vir receptorja volovski rep (bovine caudate), ter (³H)5-HT kakor radioligand (R.E. Heuring in S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 1987, 7, 894).

V terapiji, lahko α-obliko vodikobromidne soli iz formule (I) administriramo samo, a jo v večini primerov administriramo zmešano s farmacevtsko sprejemljivimi dodatki, skupaj z glidanti, dezintegranti in mazivi, ki jih izberemo glede na izbrano pot vnašanja, ter glede na standardno farmacevtsko prakso. Povedano natančneje, lahko zdravilo vnašamo oralno v obliki tablet, dražejev ali pastil, ki vsebujejo dodatke kakršni so škrob ali laktoza, ali v kapsulah, ovulih ali implantih, bodisi same ali pa v mešanici z dodatki. Za bukalno ali sublingvalno administracijo lahko uporabimo oblike tablet, dražejev ali pastil, ki jih lahko formuliramo na konvencionalen način.

Za oralno, bukalno ali sublingvalno administracijo znaša dnevna doza α-oblike soli iz formule (I) od 0.01 mg do 20 mg/kg (v eni samo ali pa v ločenih dozah). Tablete ali kapsule bodo vsebovale od 0.5 mg do 0.5 g aktivne spojine, ki jo bomo vnesli naenkrat ali pa v večih delih. Dejansko dozo pa mora v vseh primerih določiti lečeči zdravnik, saj bo ta le tako ustrezala individualnim zahtevam pacienta, ter se bo spreminjala s starostjo, težo ter reakcijo določenega pacienta. Zgoraj omenjene količine so navedene za tipične povprečne primere, seveda pa se bodo pojavili individualni primeri, ko bo potrebno odmeriti večje ali manjše doze, ki pa bodo kot take še vedno znotraj obsega tega izuma.

Tako daje ta izum farmacevtsko zmes, ki je sestavljena iz aoblike spojine iz formule (I) skupaj s farmacevtsko sprejemljivim topilom ali prenašalcem. Izum daje tudi aobliko spojine iz formule (I) ali farmacevtsko zmes iz te, ki jo lahko uporabimo kakor zdravilo.

Izum nadalje vključuje uporabo α-oblike spojine po formuli (I), ali ustrezno farmacevtsko zmes iz te, tako za izdelavo zdravil za zdravljenje ali pa zaščito pred migreno in podobnimi nepravilnostmi, kakršne so pogosti glavoboli, kronična paroksimalna hemikranija ali glavoboli, ki so povezani z nepravilnostmi v krvnem pretoku ali pa za depresijo, tesnobo, nepravilnosti pri prehrambenih navadah, debelosti, zloraba zdravil, hipertenzija ali emeza, prav tako pa tudi za izdelavo zdravila za profilaktično zdravljenje zdravstvenega stanja, za katerega so bili nakazani selektivni agonisti 5-HTi receptorji.

Iz nadaljnjega zornega kota nudi ta izum tudi način zdravljenja človeškega bitja z migreno ali s tem povezanimi nepravilnostmi, kakršni so pogosti glavoboli, kronična paroksimalna hemikranija ali glavoboli povezani z vaskularnimi nepravilnostmi, depresije, tesnoba, nepravilnosti v prehrambenih navadah, debelosti, zloraba zdravil, hipertenzija ali emeza, prav tako pa tudi metodo za zdravljenje človeškega bitja pri preprečevanju zdravstvenega stanja pri katerem je bil indiciran specifičen selektivni agonist 5-HTi receptorjev, kar vključuje vnašanje učinkovite količine α-oblike spojine iz formule (I) ali farmacevtske zmesi na osnovi te.

Priprava α-oblike vodikobromidne soli iz formule (I) ter farmacevtskih zmesi so ilustrirane z naslednjimi primeri. Sobna temperatura pomeni tu temperaturo v višini 20 do 25°C, m.p. pa pomeni talilna točka.

IR pomeni infra rdeče, PXRD pomeni rentgenska difrakcija praška, DSC pomeni diferencialna preiskovalna kalorimetrija, T pomeni temperaturo, RH pomeni relativno vlažnost, HPLC pomeni visoko zmogljivostno tekočinsko kromatografijo, KFT pa pomeni Karl Fischerjevo titrimetrijo.

PRIMER 1

3-(N-metil-2(R)-pirolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)IH-indol vodikobromid, a-oblika masnih procentov vodiko bromove kisline (432 mg, 0.3 ml, 2.6 mmol) smo dodali premešani raztopini 3-(N-metil-2(R)pirolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-IH-indolu (1.0 g, 2.6 mmol) v acetonu (10 ml) pri sobni temperaturi. Po 15 minutah smo reakcijsko mešanico pustili hlapeti pod znižanim pritiskom, da bi tako dobili rumeno tekočino; preostalo vodo smo nato odstranili azeotopično z uporabo 2-propanola. Nastalo motno rumenkasto olje (1.55 g) smo titrirali z etrom ter nato raztopili v vročem 2-propanolu (25 ml); ta raztopina je pri hlajenju dala naslovno spojino (1.13 g) kakor bledo rumeno kristalno trdno snov po filtraciji, ko smo jo sprali z 2-propanolom in posušili v vakuumu, m.p. 165-170°C. Najdeno je bilo: C, 56.7; H 5.78; N 5.82. C22H26N2O2S; HBr zahteva C 57.02; H 5.87; N 6.04%.

PRIMER 2

3-(N-metil-2(R)-pirolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)IH-indol vodikobromid, a-oblika (a) 3-(N-metil-2(R)-pirolidinilmetil)-5-(2fenilsulfoniletil)-IH-indol vodikobromid, β-oblika masnih procentov bromovodikove kisline (27.86 ml, 0.25 mol) smo dodali v roku 1 ure k mešani raztopini 3-(N-metil2(R)-pirolidinilmetilO)-5-(2-fenilsulfoniletil)-IH-indola (92.86 g, 0.24 mol) v 1,2-dimetoksietanu (2.08 1) pri približno 5°C. Hladilno kopel smo nato odstranili, rezultat pa je bilo blato, katerega smo jo pustili, da se je granuliralo z mešanjem pri sobni temperaturi za nadaljnjih 18 ur. Filtracija, ki ji je sledilo izpiranje z 1,2dimetoksietanom in sušenje in vacuo, je dalo zahtevani produkt (97.9 g) v obliki trdnega produkta, m.p. 150-151°C. Ugotovljeno je bilo: C 56.77; H 5.87; N 5.85. C22H26N2O2S; HBr pa zahteva C 57.02; H 5.87; N 6.04%.

(b)

Mešanico predhodnega produkta (20 g), acetona (140 ml) in vode (6 ml) smo ob mešanju segrevali do obarjanja, dokler ni bilo doseženo popolno raztapljanje β-oblike. Raztopini smo nato dovolili, da se je ohaldila na sobno temperaturo, jo nato mešali 1 uro, nakar smo dodali še aceton (460 ml). Po 1 uri smo blato ohladili na 0-5°C, mešanje pa se je nadaljevalo še 18 ur. Brezbarvno, kristalasto trdno snov smo pridobili s filtracijo, izprali z acetonom in posušili in vacuo, da bi tako pridobili naslovno spojino (13.22 g), ki je bila identična tisti iz Primera 1.

PRIMER 3

3-(N-metil-2(R)-pirolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)ΙΗ-indol vodokobromid, a-oblika masnih procentov bromovodikove kisline (1.706 g, 13.07 mmol) smo dodajali v trajanju 1 ure raztopini, ki smo jo mešali in je bila sestavljena iz 3-(N-metil-2(R)pirolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-lH-indola (5.0 g, 13.07 mmol) v acetonu (112 ml) pri 0-5°C. Po ublatenju reakcijske zmesi pri 0-5°C v trajanju 3 ur, smo izvedli segrevanje do obarjanja v trajanju 2 ur, čemur je sledilo ponovno ohlajanje do 0-5°C ter nadaljenje mešanje v blato, kar je trajalo 1 uro pri tej temperaturi. Filtraciji je sledilo izpiranje z acetonom in sušenje in vacuo, kar je končno dalo naslovno spojino (5.18 g), ki je bila identična tisti iz primera 1.

V primerih 4 do 6 pomeni aktivna sestavina α-obliko vodiko bromidne soli.

PRIMER 4

Tabele za oralno administracijo

A. Neposredno stiskanje

mg/tableto	za	50 g mešanico
Aktivna sestavina	12	.12	6.06 g
Mikrokristalna celuloza
Ph Eur	25	.00	12.50 g
Laktoza Ph Eur	60	.88	30.44 g
Krozakarameloza natrijev NF	1.	00	0.50 g
Magnezijev stearat Ph Eur	1.	00	0.50 g

Aktivno sestavino presejemo in zmešamo z drugimi sestavinami. Dobljeno mešanico stisnemo v tablete s pomočjo krožnega stiskalnika za tablete (Manesty Betapress), ki smo jo opremili z 6 mm normalno konkavnimi pestiči. Nastale tablete lahko nato dodatno opremimo z ustreznim filmastim plaščnim materialom.

B. Mokra Granulacija

	mg/tableto	za 50 g mešanico
Aktivna sestavina	1.21	0.76 g
Laktoza Ph Eur	56.03	35.02 g
Koruzni škrob Ph Eur	18.68	11.67 g
Polivinilpirolidon
(2% W/v soln)	1.60	1.00 g
Koloidni anhidrozni silika Ph	Eur 0.08	0.05 g
Crosscarmellose natrijev NF	1.60	1.00 g
Magnezijev stearat Ph Eur	0.80	0.50 g
Polipirolidon raztopimo v prečiščeni vodi	do ustrezne

koncentracije. Aktivno sestavino nato presejemo in zmešamo z vsemi drugimi komponentami z izjemo magnezijevega stearata. Dodamo ustrezne volumne polipirolidonske raztopine, praške pa granuliramo. Po barvanju granule presejemo in zmešamo z magnezijevim stearatom. Granule nato stisnemo v tablete z uporabo pestičev z ustreznim polmerom.

S spreminjanjem razmerij med aktivno sestavino in dodatki ali pa s spreminanjem kompresije lahko naredimo tablete z drugačno jakostjo.

PRIMER 5

Kapsule

Aktivna sestavina	mg/kapsulo 18.18
Laktoza Ph Eur	208.89
Koruzni škrob Ph Eur	69.63
Koloidna anhidridna silika Ph Eur	0.30
Magnezijev stearat Ph Eur	3.00
CELOTNA TEŽA	300.00

Aktivno sestavino presejemo in zmešamo z drugimi komponentami. Mešanico nato vstavimo v trdne želatinaste kapsule velikosti št. 2 z ustreznimi napravami. Drugačne doze lahko pripravimo s spreminjanjem polnilne teže in, če je potrebno s spreminjanjem velikosti kapsule.

PRIMER 6

Sublingvalne tablete mg/tableto

za 50 g mešanico
0.750	g
15.625	g
15.625	g
15.625
1.875	g
0.500	g

Aktivna sestaina	1.2
Laktoza Ph Eur	25.0
Koruzni škrob Ph Eur	25.0
Manitol Ph Eur	25.0
Croscarmellose natrij NF	3.0
Magnezijev stearat Ph Eur	0

Aktivno sestavino presejemo preko ustreznega sita, zmešamo z dodatnimi snovmi in stisnemo pod ustreznimi stiskali. Pripravimo pa lahko tudi tablete z drugačnimi močmi in sicer tako, da spremenimo razmerje med aktivno sestavino in dodatki ali pa tako, da spremenimo kompresijsko težo itd.

Karakterizacija vodikobromidne soli a- in β-oblike z IR,

PXRD in DSC analizo (a) IR spektroskopija

IR spektri so bili določeni preko valovnega obsega od 4000 do 400 cm¹, z uporabo Nicolet 800 FT-IR spektrometra, ter so predstavljeni s slikami IA in IB. Za identifikacijo pomembnejših v valov glej spodaj.

(b) PXRD

PXRD so vzorci, ki smo jih dobili z uporabo Siemens D500 difraktometra, s katerim smo delali pri 40 kV/300mA ter smo uporabljali bakreni radiacijski filter z grafitnim monokromatorjem (λ=0.15405 nm) in števnim detektorjem isker. Za vsako obliko je bila intenziteta žarka zabeležena kakor funkcija kota 2Θ v obsegu 2° do 45° 2Θ, kjer smo uporabili koračni skenirni način v trajanju 6 sekund, intervali korakov pa so znašali 0.03° 2Θ. Za identifikacijo glavnih vrhov (stopinja 2Θ) videna v vsakem vzorcu, je bila predstavljena s slikami 2A in 2B, vide supra.

(c) DSC

Vzorci (ca 5 mg) vsake oblike so bili analizirani z uporabo Perkin-Elmer 7 Series termalnega analizatorja s hitrostjo skeniranja 20°C na minuto. Za identifikacijo endotermov, ki so prikazani v reprezentativnem DSC termografu na slikah 3A in 3B (glej zgoraj).

Higroskopičnost/študije stabilnosti trdnih stanj

Vzorci (ca 10 mg) so bili presejani (250 pm) in nato shranjeni pri vsaki izmed naslednjih pogojev temperature (T) in relativne vlažnosti (RH) do 4 tednov:

30°C pri 11, 75 in 90% RH in 40°C pri 11, 75 in 90% RH, željena vlažnost je bila dosežena z ustrezno nasičeno raztopino soli v desikatorju. Meritve v spremembi vsebnosti vode so bile izvedene z merjenjem s težnostno analizo, kjer smo uporabili mikroravnotežj e in po Karl Fischer titimetriji (KFT), kemično in fizično stabilnost pa smo ocenili z visoko zmogljivostno tekočinsko kromatografijo (HPLC) in DSC.

HPLC analize smo izvedli na LDC izokratičnem sistemu pri naslednjih pogojih:

stolpec- Novapak Cis, 5gm, 15 cm, mobilna faza- pH 6.0,

60:40, v/v 0.02 M KH2PO4 (0.5% trietilamin): metanol; detekcija - UV (254 nm); hitrost pretoka - 1.0 ml/min; injekcijski volumen - 20 μϊ; vzorec 0.1 mg/ml v mobilni fazi.

KFT smo izvedli z Mitsubishi-jevim merilcem vlažnosti na približno 10 ml vzorcih.

Tabela I prikazuje rezultate higroskopičnosti iz a-oblike vodikobromidne soli ter a- in β-oblike hemisulfatne soli, ki so izražene kakor spremembe v vlažnosti določene kot masni procenti pod različnimi pogoji T(v °C) in RH (%).

Iz tabele I je razvidno, da kaže α-oblika vodikobromidne soli relativno stabilne teže preko celega toka preiskav z le majhno izgubo vlažnosti pri nizki (11%) RH, ki jo opazujemo pri 30 in 40°C. Te rezultate smo nato primerjali s tistimi, ki smo jih dobili pri KFT analizi. Posebej zanimivo je, da je bila opažena majhna sprememba v vsebnosti vlage pri RH 75%, v primerjavi z znatno absorpcijo pri 40°C tako za β-, še posebej pa za α-obliko hermisulfatne soli. Povedano natančneje je bila absorpcija vode s strani β-oblike spremljana s spremembo barve vzorca iz kremne v rumeno; čeprav je α-oblika hemisulfatne soli vodo absorbirala še hitreje kakor β-oblika, ni bilo razvidne hkratne spremembe v barvi.

Tabela I

Oblika soli	T/RH	1.Teden	2.Teden	3.Teden	4.Teden
a-HBr	30/11	-0,45	+ 0,5	+0,20	+0,09
	30/75	+0,08	+ 0,01	+0,17	+0,25
	30/90	+ 0,53	+0,46	+0,50	+0,49
	40/11	-0,48	+0,58	-0,51	-0,49
	40/75	+0,06	+0,23	0,00	+ 0,11
	40/90	+0,87	+1,27	+ 1,16	+ 1,23
β-^Η₂3Ο₄	40/75	+1,33	+3,79	+3, 38	+1,69
0(-½ H₂SO₄	40/75	+0, 6	+4,85	+5,46	+4,04

Tabela 2 (T/RH=40/75)

Oblika soli	5. Dan	1.Teden	2.Teden	3.Teden	4.Teden
β-HCl	ND	0	+0,27	+0,23	+0,19
a-HCl	+0,56	+ 0,79	ND	ND	ND

ND - Ni ugotovljeno (Not Determined)

Kot pa je bilo omenjeno že prej, pripelje higroskopičnost βoblike hemisulfatne soli do polimorfne konverzije v a-obliko ter nazadnje do degradacije.

Sprememba v DSC profilu ni bila opazna pri a-obliki vodikobromidne soli pri T=40°C/RH=90% vzorcev, HPLC analiza pa je potrdila stabilnost tega pod vsemi preiskanimi pogoji. Tabela 2 prikazuje rezultate higroskopičnosti za a- in βobliko klorovodikove soli, izraženo kakor spremembe v vlažnosti določene s spremembo masne procentualnosti pri T=40°C/RH=75%.

β-oblika je bila ocenjena za nehigroskopično na osnovi rezultatov iz tabele 2, pr.av tako pa tudi na osnovi rezultatov, ki so bili dobljeni s pomočjo KFT analize v četrtem tednu brez detektiranja nestabilnosti trdnega stanja. Čeprav je bil za α-obliko v tej preiskavi izveden le en teden inkubacije, je jasno da je ta oblika celo v tako kratkem času uspela absorbirati znatne količine vode, ter da je bila ta absorpcija vode povezana s spremembami v DSC sledi, ki je razkrila transformiranje iz a- v β-obliko pod temi pogoji.

KOMPRESIJSKE RAZISKAVE

Vzorci (200 mg) so bili kompresirani z uporabo IR stiskalnice (Graseby Specac Model 15.011) pri 5 tonah v roku 1 minute, kjer smo uporabili 13 mm prebijalni set, nakar smo pregledovali za spremembami barve in dokaze topljenja. Nadljnje analize (DSC in HPLC) so bile izvedene po mletju kompakta z uporabo terilnice.

Za α-obliko vodikobromidne soli ni bilo vidnih sprememb v termogramu glede na točko taljenja ali entalpijo ali fuzijo, po vsaki kompresiji ali mletju. Poleg tega, ni bilo vidnih sprememb v sami pojavnosti vzorca ali pa v pojave filma pri stiskanju.

Kakor je bilo že omenjeno, β-oblika pri kompresiji spremeni barvo, ter prav tako povzroči pojavo filma pri stiskanju, saj se ta oblika vodikobromidne soli stopi in povzroči lepljenje diska na pestič med kompresijo. To obnašanje nas glede na znatno nižjo m.p., te oblike ne preseneča, a-oblika vodikobromidne soli se pri stiskanju ni stopila.

POLIMERNA KONVERZIJA

DSC je bila uporabljena da bi določili polimorfne konverzije β-oblik vodikobromidne hemisulfatne soli glede na njihove ustrezne α-oblike, poleg tega pa je bila uporabljena tudi za preiskovanje konverzije α-oblike klorovodikove soli v ustrezno β-obliko, za kar je bilo predpostavljeno, da je anhidridna tranzicija.

Pod temi pogoji pa ni bilo opaznih nikakršnih polimorfnih tranzicij α-oblike boromovodikove soli.

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Spojina, značilna po tem, da ima formulo (I):

ch₃
2. Kristalna α-polimorfna oblika spojine po zahtevku 1, značilna po tem, da infra-rdeči spekter pokaže znatne absorpcijske pasove pri v=3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922,

900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581,

573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 in 399 cm^-1.
3. Spojina po zahtevku 2, značilna po tem, da je nadalje karakterizirana z rentgenskim difrakcijskim vzorcem praška, ki smo ga dobili z uporabo bakrene radiacije filtrirane z grafitnim monokromatorjem (λ=0.15405 nm), ki je pokazala glavne vrhove pri 9.7, 10.7, 15.9, 16.5, 17.8, 18.3, 19.3, 19.8, 20.1, 21.2, 24.4, 25.5, 25.8, 26.7, 27.6 in 29.4 stopinjah 20.
4. Kristalna β-polimorfna oblika spojine po zahtevku 1, značilna po tem, da ima infra-rdeči sprekter, ki je pokazal večje absorpcijske pasove pri v=3239, 2672,

2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 in 401 cm’¹.
5. Spojina po zahtevku 4, značilna po tem, da ima vzorec rentgenske analize praška, ki smo ga opravili z uporabo bakrene radiacije filtrirane z grafitnim monokromatorjem (λ=0.15405 nm) , ki kaže glavne vrhove pri 11.0, 17.2, 19.2, 20.1, 21.6, 22.6, 23.6 in 24.8 stopinj 2θ.
6. Farmacevtski sestavek, značilen po tem, da vključuje spojino po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 5, skupaj z farmacevtsko aktivnim topilom ali nosilcem.
7. Farmacevtski sestavek, po zahtevku 6, značilen po tem, da vsebuje α-polimorfično obliko spojine po formuli (I) ·
8. Farmacevtski sestavek po kateremkoli izmed zahtevkov 6 ali 7, značilen po tem, da se nahaja v trdni dozirni obliki.
9. Spojina po kateremkoli izmed zahtevkov od 1 do 5, ali pa farmacevtska zmes po na zahtevkih 6 do 8, značilna po tem, da sta uporabni kot zdravilo.
10. Uporaba po zahtku 9, značilna po tem, da spojina ali pa farmacevtska zmes vsebuje α-polimorfno obliko spojine po formuli (I).
11. Uporaba spojine po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 5, ali farmacevtska zmes glede na kateregakoli izmed zahtevkov 6 do 8, značilna po tem, da je primerna za izdelavo zdravila za kurativne ali profilaktične terapije zdravstvenega stanja za katerega je indiciran selektivni agonist 5-ΗΤχ receptorjev.
12. Uporaba po zahtevku 11, značilna po tem, da je zdravstveno stanje migrena ali s to boleznijo povezano stanje kakršna so pogosti glavoboli, kronična paroksimalna hemikranija, glavoboli povezani s krvožilnimi nemiri ali depresija, tesnoba, hranilne motnje, debelost, zloraba zdravil, hipertenzija ali
13.
14.

emeza.

Uporaba glede na enega izmed zahtevkov 11 ali 12, značilna po tem, da omenjena spojina ali farmacevtska zmes vsebuje α-polimorfno obliko spojine s formulo (I).

Postopek za pripravo kristalne α-polimorfne oblike spojine po formuli (I) :

ch, značilen po tem, da ima infra rdeči spekter, ki kaže večje absorpcijske pasove pri v=3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 in 399 cm^-1, ter vključuje:

a) obdelavo raztopine spojine po formuli (II):

v prvem ustreznem topilu z vodno raztopino vodikovega bromida, čemur sledi kristalizacija izoliranega neprečiščenega olja iz drugega ustreznega topila;

b) kristalizacija β-polimorfe oblike spojine po formuli (I), karakterizirane z infra rdečim spektrom, ki kaže glavne absorpcijske vrhove pri ν=3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791,

771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 in 401 cm^-1, iz ustreznega topila, čemur sledi ublatenje dobljene mešanice; ali

c) obdelava raztopine spojine po formuli (II) v ustreznem topilu z vodno mešanico vodikovega bromida ter nadaljnje ublatenje reakcijske mešanice, čemur neobvezno sledi segrevanje do obarjanja, hlajenje ter nadaljnje ublatenje.
15. Postopek po zahtevku 14, značilen po tem, da je

a) prvo ustrezno topilo aceton, drugo ustrezno topilo 2-propanol, vodna raztopina vodikovega bromida pa je 49% utežnih odstotkov, obravnavanje pa se izvaja pri 20-25°C;

b) ustrezno topilo je vodni aceton; ter

c) ustrezno topilo je aceton, vodna raztopina vodikovega bromida pa je 62% utežnih odstotkov, obravnavanje tega pa se izvaja pri 0 do 5°C.
16. Postopek po enem izmed zahtevkov 15 ali 16 značilen po tem, da je α-polimorfna oblika spojine po formuli (I) nadalje karakterizirana z vzorcem rentgenske difrakcije, kjer smo uporabili bakreno radiacijo filtrirano z grafitnim monokromatorjem (λ=0.15405 nm) , ki je pokazala glavne vrhove pri 9.7, 10.7, 15.9, 16.5, 17.8, 18.3, 19.3, 19.8, 20.1, 21.2, 24.4, 25.5, 25.8, 26.7, 27.6 in 29.4 stopinjah 2θ, β-polimorfna oblika spojine po formuli (I) pa je nadalje karakterizirana z vzorcem rentgenske difrakcije ki smo jo opravili z uporabo bakrene radiacije filtrirane preko grafitnega monokromatorj a (λ=0.15405 nm), ki kaže glavne vrhove pri 11.0, 17.2, 19.2, 20.1, 21.6, 22.6, 23.6 in 24.8 stopinjah 2Θ.
17. Postopek za pripravo kristalne β-polimorfične oblike spojine po formuli (I) po zahtevku 14 ali 16, značilen po tem, da vključuje obravnavanje raztopine spojine po formuli (II) v ustreznem topilu z vodno raztopino vodikovega bromida.
18. Postopek po zahtevku 19, značilen po tem, da je ustrezno topilo aceton ali etersko topilo, kakršen je tetrahidrofuran ali 1,2-dimetoksietan, vodna raztopina vodikovega bromida je 49 utežnih odstotkov, obravnavanje pa se odvija pri 0 do 10°C.
19. Postopek po zahtevku 17 ali 18, značilen po tem, da je ustrezno topilo 1,2-dimetoksietan.