BRPI9503812B1 - composto e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

patente de invenção: <b>"composto, composição farmacêutica, utilização. método de tratamento de um ser humano, processo para a preparação de um composto".</b> a invenção relaciona-se com uma forma <244>-polimórfica de um composto da fórmula (i): com processo para a sua preparação, e com uma forma intermediária ß-polimórfica e suas utilizações terapêuticas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA". A presente invenção diz respeito a sais hi-drobrometo de 3-(N-metil-2(R)-pirrolidinilmetil)-5-(2-fe-nilsulfoniletil)-ΙΗ-indol da fórmula (I): : HBr (I) Em um aspecto preferido, a invenção diz respeito a uma forma polimôrfica particular, aqui a seguir referida como a forma-α, do sal hidrobrometo anteriormente identificado. Além disso diz respeito a uma forma poli-mõrfica intermediária, aqui a seguir referida como a for-ma-β, do referido sal hidrobrometo, a processos para a preparação das formas-α e β, a composições farmacêuticas contendo a forma-α, e com utilizações da forma-α em medicina . WO-A-92/06973 diz respeito a uma série de indôis 3,5-dissubstituídos e a seus sais farmaceuticamente aceitáveis úteis no tratamento da enxaqueca e de outras afecções. Exemplos aqui citados desses sais são o hidro-cloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bitartarato, suc-cinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato e pamoato. Especificamente aqui apresentado é 3-(N-metil-2(R)-pirrolidinilmetil)-5-(2-fenilsul-foniletil)-ΙΗ-indol e o seu sal hemissuccinato, sendo este último caracterizado como uma espuma não-cristalina. Outros estudos confirmaram que este sal é inapropriado para formulação farmacêutica, visto que numerosas tentativas para o obter sob uma forma que tenha as propriedades requeridas para formulação não tiveram êxito.

Assim o problema abordado pela presente invenção é o fornecimento de um sal farmaceuticamente aceitável de 3-(N-metil-2(R)-pirrolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoni-letil)-ΙΗ-indol que pode ser eficientemente processado a fim de proporcionar formulações estáveis e eficazes do fármaco, em particular formas de dosagem sólidas e com-pressíveis. Essas formas de dosagem incluem comprimidos orais com libertação convencional, comprimidos (matriz) com libertação controlada, comprimidos que se dissolvem rapidamente (por exemplo secos por congelação), comprimidos sublinguais, comprimidos bucais, cápsulas orais cheias com pó e grânulos, pós para suspensões reconstituídas, sistemas de multipartículas de libertação conven- cional e controlada introduzidos eã cápsulas ou prensados em comprimidos, pastilhas, drãgeas, supositórios, pessã-rios, implantes sólidos, tampões liófilos, nanopartlculas e microparticulas e pó para suspensão e administração nasal, e sistemas de inalação secos.

Critérios importantes a serem satisfeitos são inter alia, que o sal selecionado seja cristalino, que tenha um ponto de fus_ão apropriado., .que sega não-higros- cõpico, que seja compres silvei.e que possua estabilidade no estado sólido, juntamente com um comportamento aceitável de solubilidade è dissolução.

Este problema foi solucionado mediante o achado surpreendente de uma nova forma-α do sal hidrobrometo da fórmula (I) que vai ao encontro dos requisitos anteriores; assim é notavelmente apropriado para proporcionar formulações farmacêuticas..sob ume forma de dosagem só- lida, em particular para administração oral, bucal e sublingual. O primeiro passo na abordagem da solução do problema foi a produção de um sal de adição de ácido da base monoacidica, 3-(N~metil-2(R)-pirrolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-lH-indol, que é ao mesmo tempo cristalino e tem um ponto de fusão suficientemente elevado (> ça. 130eC) para que tenha o potência] para ser submetido a processamento farmacêutico durante a produção e prensagem da.forma, de dosagem sólida.

Foram feitas tentativas para se obter uma forma apropriada dos sais que se seguem: hidrocloreto, hidro- brometo, hemissulfato, bissulfato, nitrato, fosfato ácido, fosfato, metanossulfonato, benzenossulfonato, p-to-luenossulfonato, (t)-canforossulfonato, acetato, benzo-ato, citrato, hemifumarato, fumarato, hemimaleato, malea-to, hemissuccinato, succinato, hemi-L-tartarato, L-tarta-rato, hemi-D-tartarato, D-tartarato, L-lactato, (R)“(-)-mandelato, hipurato, hemiftalato, ftalato e hemiterefta-lato.

Destes trinta sais possíveis, apenas qnatro puderam ser obtidos sob a forma de sólidos cristalinos, nomeadamente o hemissulfato, hidrocloreto.r hidrobrometo e benzenossulfonato; os restantes foram obtidos sob a forma de sólidos não-cristalinos/fundindo a temperatura baixa ou não bem definida/viscosos, gomas-, produtos vitreos, espumosos, resinas ou óleos. Além disso,., dos, quatro sais cristalinos, o benzenossulfonato ^provou, ter um ponto de fusão insuficientemente elevado (p.f.) de 74-75°C. Assim apenas os sais hemissulfato, o hidrocloreto e o hidrobrometo evoluiram para estudos mais detalhados.

Sal hemissulfato O sal hemissulfato inicialmente isolado (p.f. 145-147°C) designado como fõrma-β, não mostra uma en-dotermia de fusão simples perfeita quando examinado por calorimetria de varrimento diferencial (DSC) mas antes um sinal complexo indicativo de transição polimórfica. Na verdade, esta forma-β é muito higroscópica com umidades relativas (RH) superiores a 50% e, em certas condições, a fixação de água pode levar a conversão polimórfica dando origem a uma forma alternativa, designada a forma-α, com p.f. de 185"C, ou mesmo degradação. Além disso, a forma-β esta sujeita a uma alteração da cor ao ser prensada e causa uma película de punção durante a formação de comprimidos e assim, por uma série de razões, as suas propriedades fisico-qulmicas tornam-na inapropriada para o desenvolvimento de formas de dosagem sólidas.

Embora a forma-α do sal hemissulfato não apresente instabilidade do estado sólido associada a fixação de água, ela é contudo extremamente higroscópica sendo desse modo inapropriada para desenvolvimento devido às dificuldades conseqüentes com propriedades de fluxo variáveis, e instabilidade da massa e da forma de dosagem o que impede, inter alia, um cálculo preciso da atividadd do fármaco.

Sal hidrocloreto Dependendo do solvente usado como meio de reação e para cristalização, p_o_de ser obtida qualque-r uma de duas formas de sal hidrocloreto. A primeira destas a ser isolada e caracterizada, designada forma-β.,, com p.f. 125=129 °C (endotermia ampla a 135 °C com- uma taxa de var-rimento de 20°ç/min. por DSC, mas sem endotermia de desidratação aparente) , revelou ter um conteúdo de água de 4,42% (1,08 mol) por titulometria de Karl Fischer (KFT). Contudo, embora estudos sobre higroscopicidade tenham revelado que a forma-β não apresenta instabilidade no estado sólido, foi excluído um posterior desenvolvimento devido ao seu comportamento durante os estudos de compressão em que se observou fusão e aderência do disco as punções, reforçando assim a necessidade de um sólido com um ponto de fusão mais„ elevado. 0 sal hidrocloreto alternativo, designado a forma-α, revelou uma endotermia..superior, nítida, a 165°C por DSC (taxa de varrimentc de 200C/min). A dete rmináção do seu perfil de higroscopicidade revelou que após sete dias a uma temperatura (T) de 40°C e RH de 75&,„ de um modo diverso da forma-β, uma quantidade significativa de água tinha sido fixada. Verificou-se que. esta fixação- de água estava associada..va alterações- nü.sinat DSC que dem- onstrou que, pelo menos nessas condições de humidade, a forma-α anidra se converte na forma-β hidratada... As.s_im o desenvolvimento farmacêutico da forma-α é também excluída por estabilidade física inadequada.

Sal hidrobrometo 0 sa.1 hidrobrometo é também isolãvel numa de duas formas, dependendo das condições preparativas utilizadas. Verificou-se que a forma..com ponto dé fusão... infe- rior, designado por forma—β, não constituía uma opção viável para o desenvolvimento de uma forma de dosagem sólida porque, quando são feitas tentativas para melhorar a sua qualidade, ela sofria conversão polimórfica numa forma com ponto de fusão mais elevado, designada forma-a.

Contudo, por contraste, verificou-se que a nova forma-α do sal hidrobrometo da fórmula (I) era única pelo fato de possuir a combinação de propriedades requeridas para permitir o desenvolvimento eficiente de formas de dosagem sólidas, nomeadamente as de cristalinidade, p.f. suficientemente elevado, ausência de higroscopicidade, estabilidade do estado sólido, compressibilidade e ausência de conversão polimórfica, juntamente com perfis satisfatórios de solubilidade e de dissolução. A presente invenção proporciona assim uma forma-α polimórfica, cristalina, de um sal hidrobrometo da fórmula (I), cujo espectro infravermelho (IR), como um aglomerado em nujol, revela bandas de absorção significativas a v = 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922,- 9 0(1, 005-, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 e 399 cm-1. A forma-α é ainda caracterizada pelo seu padrão (PXRD) de difração pelos raios..X_.de pó obtido usando ra- diação de cobre filtrada com um monocromador de grafite (λ = 0,15405 nm) que revela picos principais a 9,7, 10,7, 15,9, 16,5, 17,8, 18,3, 19,3, 19,8, 20,1, 21,2., 24,4, 25,5, 25,8, 26,7,.27,6 e 29,4.graus 2Θ. A forma-α é ainda caracterizada pelo seu sinal de calorimetria de varrimento diferencial. (DSC) que revela uma endotermia.acentuada---a- 176,5--G—com—uma„taxa de varrimento de 20°C/min. A invenção também proporciona uma forma-β polimórfica, cristalina de um sal hidrobrometo da fórmula(I), que pode ser utilizada como um intermediário na preparação da forma-α. 0 seu espectro IR sob a forma de um aglomerado em nujol revela bandas de absorção significativas a v = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 e 401 cm-1. A forma-β é ainda caracterizada pelo seu padrão PXRD obtido usando radiação de cobre filtrada com um monocromador de grafite (λ = 0,15405 nm) que revela picos principais a 11,0, 17,2, 19,2, 20,1 21>6, 22,6, 23,6 e 24,8 graus 2Θ. A forma-β é ainda caracterizada pelo seu sinal DSC que revela uma endotermia acentuada a 154,8°C com uma taxa de varrimento de 20°C/min. A invenção proporciona ainda processos para a preparação da forma-α de um composto da fórmula (I), como é ilustrado pelo que se segue. IA1 0 tratamento de uma solução de 3-(N-metil-2(R)-pirrolidinilmetil)-5-{2-fenilsulfoniletil)-IH-indol num solvente apropriado, de preferência acetona, à temperatura ambiente, com uma solução aquosa de brometo de hidrogênio, seguindo-se cristalização do óleo bruto iso- ' lado a partir de um solvente apropriado, de preferência 2-propanol, proporciona a forma-α do sal hidrobrometo requerido. iMl 0 tratamento de uma solução de 3-(N-metil-2(R)-pirrolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-ΙΗ-indol num solvente apropriado, de preferência acetona ou um solvente éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxi-etano, com maior preferência 1,2-dimetoxietano, a de 0 a 10 °C, com uma solução aquosa de brometo de hidrogênio, fornece a forma-β do sal hidrobrometo requerido. A cristalização da forma-β a partir de um solvente apropriado, de preferência acetona aquosa, seguindo-se transformação da mistura resultante numa lama, dã origem à forma-α desejada. UÇ1 0 tratamento de uma solução de 3-(N-metil-2(R)— pirrolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-ΙΗ-indol num solvente apropriado, de preferência acetona, a de 0 a 5°C com uma solução aquosa de brometo de hidrogênio e em seguida transformação da mistura da reação numa lama, facultativamente seguida por aquecimento sob refluxo, arrefecimento e posteriormente transformação em lama, proporciona a forma-α requerida.

Tal como foi previamente mencionado, WO-A-92/06973 apresenta 3-(N-metil-2(R)-pirrolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-ΙΗ-indol e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis para o tratamento da enxaqueca e de outras afecções (aqui incorporado como referência). Assim a presente invenção diz também respeito a composiçõesj farmacêuticas contendo a forma-α do seu sal hidrobrometo, a utilizações da forma-α como um medicamento e para a produção de um medicamento para o tratamento da enxaqueca e das outras afecções referidas, e a um método para tratar um mamífero sofrendo de. enxaqueca ou de quaisquer outras afecções com a forma-a. A avaliação in vitro da atividade agonista em relação ao receptor S-HT^ da forma-α pode ser realizada testando a extensão na qual a forma-α imita o sumatrip-tano na contração da tira de veia safena isolada do cão (P.P.A. Humphrey et al., Brit. J. Pharmacol., 1988, 94, 1123). Este efeito pode ser bloqueado por metiotepina, um antagonista de 5-HT conhecido. É conhecido que o su-matriptano é útil no tratamento da enxaqueca e produz um aumento seletivo na resistência vascular na carótida de cão anestesiado e uma consequente diminuição no fluxo sanguíneo arterial na carótida. Foi sugerido (W. Feniuk et al., Brit. J. Pharmacol., 1989, 96., 83) que esta é a base da sua eficácia. A atividade central agonista em relação a 5-ΗΤχ da forma-α pode ser medida em ensaios de ligação a receptores in vivo tal como foi descrito para o receptor 5-HT 12^, usando córtex de ratazana como a fonte receptora O . . e [ H]8-0H-DPAT como radioligando (D. Hoyer et al., Eu-rop. J. Pharmacol., 1985, 118, 13), e como foi descrito] para o receptor S-HT^p, usando caudado bovino como fonte receptora e [ H]5-HT como radrolrgando (R.E. Heuring e S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 1987, X, 894).

Em terapêutica, a forma-α do sal hidrobrometo da fórmula (I) pode ser administrada de forma isolada, mas será geralmente administrada em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo agentes de deslizamento, agentes de desintegração e lubrificantes, selecionados de acordo com a via de administração pretendida e com a prática farmacêutica padrão. Em particular, pode ser administrada por via oral sob a forma de comprimidos, drágeas ou pastilhas contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas, óvulos. aa implau-tes, quer isoladamente quer em mistura com excipientes. Para administração bucal ou sublingual, pode ser administrada sob a forma de comprimidos, drágeas ou pastilhas que podem ser formulados de um modo convencional.

Para administração oral, bucal ou sublingual a doentes, o nivel de dosagem diária da forma-α do sal da fórmula (I) variará entre 0,01 mg e 20 mg/kg (em doses únicas ou divididas). Assim comprimidos ou cápsulas, irão conter de 0,5 mg a 0,5 g de composto ativo para administração única, ou dois ou mais ao mesmo tempo, como seja apropriado. 0 médico em qualquer um dos casos determinará a dose real que seja mais apropriada para um- determinado doente e ela variará com a idade, peso e resposta desse determinado doente. As dosagens anteriormente referidas são exemplificativas do caso médio; podem, evidentemente, existir casos individuais em que sejam, necessárias doses mais elevadas ou mais baixas, e esses casos situam-se no âmbito desta invenção.

Assim a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo a forma-α de um composto da fórmula (I) juntamente com um diluente ou veiculo farmaceu-ticamente aceitável. A invenção também proporciona a forma-α de um composto da fórmula (I), ou uma sua composição farmacêutica, para utilização como um medicamento. A invenção inclui ainda a utilização da forma-a de um composto da fórmula (I), ou de uma sua composição farmacêutica, ambos para a produção de um medicamento para o tratamento curativo ou profiláticp. da. enxaqueca ou de uma condição associada tal como a dor de cabeça, .em salva, hemicrania paroxismica crônica ou dor de cabeça associada a doença vascular, ou de depressão, ansiedade, uma perturbação do apetite, obesidade, consumo excessivo de drogas, hipertensão ou êmese, e também para a produção de um medicamento para o tratamento curativo ou profilãtiço de uma condição médica para a qual está indicado um agonista....seletivo em- relação..aos—receptores 5-HT!· Num outro aspecto, a invenção proporciona tanto um método para tratar um ser humano para curar ou evitar a enxaqueca ou uma condição associada tal- corne dor de cabeça em salva, hemicrania paroxismica crônica ou dor de cabeça associada a rfoença...vascular.,, ou .dep.r.e,scão_,_ ansie- dade, uma perturbação do apetite, obesidade, consumo ex- cessivo de drogas, hipertensão ou êmese, como um método para o tratamento de um ser humano a fim de curar ou prevenir uma condição médica para a qual esteja indicado um agonista seletivo em relação aos receptores 5-ΗΤ.χ, que compreende a administração ao referido ser humano da uma quantidade eficaz da forma-α de um composto da fórmula (I), ou de uma sua composição farmacêutica. A preparação da forma-α do sal hidrobrometo da fórmula (I) e suas composições farmacêuticas é ilustrada pelos Exemplos que se seguem.

Temperatura ambiente significa 20 a 25°C e p.f. significa ponto de fusão. IV significa infravermelho, PXRD significa di-fração por raios X de pó, DSC significa calorimetria de varrimento diferencial, T significa temperatura, RH significa humidade relativa, HPLC significa cromatografia líquida de alta resolução, KFT significa titulometria de Karl Fischer. EXEMPLO 1 Hidrobrometo de 3-fR-metil-2fR^-pirrolidinilmetil)-5-f2- fenilsulfoniletil)-ΙΗ-indol, forma-g Ácido bromídrico a 49% p/p (432 mg, 0,3 ml, 2,6 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 3-{N-metil-2(R)-pirrolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil) -1H-indol (1,0 g, 2,6 mmoles) em acetona (10 ml) à temperatura ambiente. Após mais 15 minutos, a mistura da reação foi evaporada sob pressão reduzida para dar origem a um líquido amarelo; a água residual nele contida foi então removida azeotropicamente usando 2-propanol. 0 óleo amarelado, turvo, resultante (1,55 g) foi triturado com éter sendo em seguida dissolvido em 2-propanol quente (25 ml); esta solução, ao arrefecer, proporcionou o composto do título (1,13 g) sob a forma de um sólido cristalino amarelo pálido após filtração, sendo lavado com 2-prò-panol e sendo seco in vaçuo, p.f. 165-170°C. Encontrados: C. 56,67; H. 5,78; N. 5,82. 022Β26Ν2023ϊ HBr requerC. 57,02; H. 5,87; N. 6,04%. EXEMPLO 2 Hidrobrometo de 3-(N-metil-2fR)-pirrolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)ΙΗ-indol. forma-g f a) Hidrobrometo de 3-fN-metil-2(R)-pirrolidinilmetil) -5- f2-fenilsulfoniletil)-ΙΗ-indol, forma-β Ácido bromídrico a 49% p/p (27,86 ml, 0,25 mol) foi adicionado durante 1 hora a uma solução agitada de 3-(N-metil-2(R)-pirrolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-ΙΗ-indol (92,86g, 0,24 mol) em 1,2-dimetoxietano (2,08 1) a cerca de 5°C. 0 banho de arrefecimento foi removido e a lama resultante foi deixada granular por agitação à temperatura ambiente durante mais 18 horas. Filtração, seguida por lavagem com 1,2-dimetoxietano e secagem in vaçuo, proporcionou o produto requerido (97,9 g) sob a forma de um sólido, p.f. 150-151°C. Encontrados: C. 56,77; H. 5,87; N. 5,85. C22H26:N202S/ HBr requer C. 57,02; H. 5,87; N. 6,04%.

Ihl Uma mistura agitada do produto anterior (20 g) , acetona (140 ml) e água (6 ml) foi aquecida sob refluxo até se conseguir completa dissolução da forma-β. A solução foi então deixada arrefecer até a temperatura ambiente, foi agitada durante 1 hora e então acetona (460 ml) foi adicionada à lama resultante. Após mais 1 hora, a lama foi arrefecida até 0-5°C e a agitação foi continuada durante até 18 horas. 0 sólido cristalino, incolor, foi recolhido por filtração, foi lavado com acetona e seco in vacuo a fim de proporcionar o composto do titulo (13,22 g), o qual foi idêntico ao do Exemplo 1. EXEMPLO 3 Hidrobrometo de 3-(N-metil-2fR\-pirrolidinilmetil)-5-f2- f enilsulf oniletil) ΙΗ-indol, forma-ot Ácido bromídrico a 62% p/p (1,706 g, 13,07 imoles) foi adicionado durante 1 hora a uma solução agitada de 3-(N-metil-2(R)-pirrolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil ) -lH-indol (5,0 g, 13,07 mmoles) em acetona (112 ml) a 0-5°C. Após transformação da mistura da reação numa lama a 0-5"C durante 3 horas, foi efetuado aquecimento sob refluxo durante 2 horas seguindo-se arrefecimento até 0-5°C e posterior transformação numa lama durante 1 hora a esta temperatura. Filtração, seguida por lavagem com acetona e secagem in vacuo, proporcionou o composto do titulo (5,18 g), o qual foi idêntico ao do Exemplo 1.

Nos exemplos 4 a 6, "ingrediente ativo" significa a forma-α do sal hidrobrometo. EXEMPLO 4 Comprimidos para Administração Oral A. Compressão Direta mg/comprimido para mist.de 50 q Ingrediente ativo 12,12 6,06 g Celulose microcristalina Ph Eur 25,00 12,50 g Lactose Ph Eur 60,88 30,44 g Croscarmelose sódica NF 1,00 0,50 g Estearato de magnésio Ph Eur 1,00 0,50 g O ingrediente ativo é feito passar por um crivo e misturado com os outros componentes- A mistura resultante é prensada formando comprimidos usando uma prensa rotativa para comprimidos (Manesty Betapress) equipada com punções côncavas normais de 6 mm. Os comprimidos resultantes podem ser revestidos com película, com uma película apropriada de material de revestimento. B. Granulação Úmida ma /comprimido para mist. de 50 q Ingrediente ativo 1,21 0,76 g Lactose Ph Eur 56,03 35,02 g Amido de milho Ph Eur 18,68 11,67 g Polivinilpirrolidona (sol. a 2% p/v) 1,60 1,00 g Sllica coloidal anidra Ph Eur 0,08 0,05 g Croscarmelose sódica NF 1,60 1,00 g Estearato de magnésio Ph Eur 0,80 0,50 g A polivinilpirrolidona é dissolvida em água pu- rifiçada até uma concentração apropriada. 0 ingrediente ativo é feito passar por um crivo e misturado com todos os outros componentes com exceção do estearato de magnésio. São adicionados volumes apropriados de polivinil-pirrolidona e os pós são granulados. Após secagem, os grânulos são feitos passar por um crivo e misturados com o estearato de magnésio. Os grânulos são então prensadas em comprimidos usando punções de diâmetro apropriado.

Comprimidos de outras concentrações podem sér preparados alterando a relação entre o ingrediente ativo e os excipientes ou a força de compressão e usando punções apropriadas. EXEMPLO 5 Cápsulas ma/cápsula Ingrediente ativo 18,18 Lactose Ph Eur 208,89 Amido de milho Ph Eur 69,63 Silica anidra coloidal Ph Eur 0,30 Estearato de magnésio Ph Eur 3,00 Peso de enchimento 300,00 O ingrediente ativo é feito passar por um crivo e misturado com os outros componentes. A mistura é introduzida em cápsulas de gelatina dura de tamanho Ns 2 usando maquinaria apropriada. Outras doses podem ser preparadas alterando o peso de enchimento e, se necessário, mudando o tamanho da cápsula como seja conveniente. EXEMPLO 6 Comprimidos sublinguais mg /comprimido para mist. de 50 q Ingrediente ativo 1,2 0,750 g Lactose Ph Eur 25,0 15,625 g Amido de milho Ph Eur 25,0 15,625 g Manitol Ph Eur 25,0 15,625 g Croscarmelose de sódio NF 3,0 1,875 g Estearato de magnésio Ph Eur 0,8 0,500 g 0 ingrediente ativo é feito passar por um crivo através de um crivo apropriado, misturado com os excipi-entes e prensado usando punções apropriadas. Comprimidos com outras concentrações podem ser preparados alterando quer a relação entre os ingredientes ativos e os excipi-entes quer alterando a força de compressão e usando punções apropriadas.

Caracterização das formas-α e 0 do sal hidrobrometo por análise IV. PXRD e DSC (a) Espectroscopia de IV

Os espectros IR foram determinados ao longo da gama de números de onda (v) de 4.000 a 400 cm-·*· como aglomerados em nujol usando um espectrômetro Nicolet 800 FT-IR e são representados pelas Figuras IA e IB. Para identificação dos v das bandas de absorção significativas, vide supra. fb) PXRD

Os padrões PXRD foram obtidos usando um difrac- tômetro Siemens D500 que foi operado a 40kV/30mA e usando radiação de cobre filtrada com um monocromador de grafite (λ= 0,15405nm) e um detector contador de cintilações.

Para cada forma, a intensidade do feixe como uma função do ângulo 20 foi registada na gama de 20 de 2 o a 45° usando um método varrimento de passos contando por seis segundos com intervalos entre passos de 0,03° de 20. Para identificação dos picos principais (grau 20) observados em cada padrão, representados pelas Figuras 2A e 2B, vide (c) DSC

Amostras (cerca de 5 mg) de cada forma foram analisadas usando um analisador térmico Perkin-Elmer Série 7 com uma taxa de varrimento de 20 °C por minuto. Para identificação das respectivas endotermías, indicadas nus termogramas DSC representativos das Figuras 3A e 3B, vide supra.

Estudos de estabilidade de higroscopicidade/estado sólido Amostras (cerca de 10 mg) foram feitas passar por um crivo (250 pm) sendo então armazenadas em cada uma das seguintes condições de temperatura (T) e de humidade relativa (RH) durante até 4 semanas: 30°C a 11, 75 e 90% RH e 40°C a 11, 75 e 90% RH, e sendo atingidas as umidades requeridas usando a solução salina saturada apropriada num dessecador. As medições das alterações do conteúdo de água foram realizadas por análises do peso usando uma microbalança e por titulo-metria de Karl Fischer (KFT), e avaliação da estabilidade química e física por cromatografia líquida de alta resolução {EPLC) e DSC.

Análises HFLC foram realizadas num sistema isocrático LDC nas condições que se seguem: coluna - Novapak C^g, 5jum, 15 cm; fase móvel -pH 6,0, 60:40 v/v 0,02M KH2PO4 {0,5% de trietilamina)/: metanol; detecção - UV (254 nm); caudal - 1,0 ml/mip; volume injeção - 20 μΐ; amostra 0,1 mg/ml em fase móvel. KFT foi realizado usando um medidor de umidade Mitsubishi e cerca de 10 mg de cada amostra. A Tabela I revela os resultados de higroscopici- dade para a forma-α do sal hidrobrometo e as formás-α e β do sal hemissulfato, expressos como modificações na umidade determinadas pela alteração percentual do peso em várias condições de T (°C) e RH (%).

Pode verificar-se a partir da Tabela X que a forma-α do sal hidrobrometo revelou pesos relativamente estáveis ao longo do estudo, com ligeira perda de umidade com RH baixa (11%). sendo observada tanto a 30 como a 40 °Ç_, e estes resultados foram corroborados pelos obtidos por análise KFT. Particularmente digno de nota é o fato de se notar pequena modificação no conteúdo de humidade a uma RH de 75%, por comparação com a fixação significativa observada a 40°C para ambas as formas, a α e, especialmente, a β do sal hemissulf ato. Além disso, a fixação de agua pela forma-β do sal hemissulfato foi acompanhada por uma alteração na cor da amostra de creme para amarelo; embora a forma-α do sal hemissulfato tenha absorvido água ainda mais rapidamente que a forma-β, não foi evidente qualquer mudança de cor concomitante. Como foi previamente mencionado, a. higroscopicidade da forma-β do sal hemissulfato leva a cònversão na forma-α e, eventualmente , a degradação. TABELA 1 TABELA 2 (T/RH = 40/75) ND = não determinado Não foi aparente qualquer alteração no perfil DSC para as amostras da forma-α do sal hidrobrometo na T = 40°C/RH = 90%, enquanto que a análise HPLC confirmou a sua estabilidade em todas as condições estudadas. A Tabela 2 indica resultados de higroscopicidade para as formas-α e β do sal hidrocloreto, expressos como modificações da humidade determinadas por modificação do peso percentual a T = 40°C/RH = 75%. A forma-β foi considerada como sendo não hi-groscõpica tendo como base ambos os resultados apresentados no Tabela 2 e os resultados rigorosamente comparáveis obtidos por análise KFT na semana 4, sem se detectar instabilidade no estado sólido. Embora só tenha sido realizada 1 semana de incubação para a forma-α neste estudo, é claro que tinha sido retida uma quantidade significativa de umidade mesmo até esta altura e que a fixação de água estava associada a alterações no sinal DSC que revelou a transformação da forma-α na forma-β nestas condições.

Estudos de compressão Amostras (200 mg) foram prensadas usando uma prensa de bancada IR (Graseby Specac Modelo 15.011) a 5 toneladas durante 1 minuto usando uma punção de 13 mm e jogo de matrizes, sendo então avaliadas quanto à mudança da cor e evidência de fusão. Posterior análise (DSC e HPLC) foi realizada após trituração do compacto usando um pilão e um almofariz.

Para a forma-α do sal hidrobrometo, não se observaram alterações no termograma no que se refere quer ao ponto de fusão quer à entalpia de fusão, após guer compressão quer trituração. Além disso, não houve evidência de uma alteração no aspecto da„amostra ou na formação de película por prensagem.

Tal como foi previamente mencionado, a forma-β do sal hemissulfato- sofre uma alteração da cor na compressão e também leva a formação de película da punção na prensagem, enquanto que a forma-β do sal hidrocloreto funde e leva a adesão do disco às punções durante a compressão, comportamento esse que não é surpreendente dado o p.f. significativamente inferior desta última. A forma-α do sal hidrocloreto não fundiu ao ser prensada. Conversão polimórfica DSC foi usado para determinar tanto a conversão polimórfica das formas-β dos sais hidrobromet-O. e hemis-sulfato nas suas respectivas formas-α, como a conversão da forma-α do sal hidrocloreto na sua forma-β que se pensa ser uma transição anidrato-hidrato Nas condições investigadas não foram observadas transições polimõrficas da forma-α do sal hidrobrometo.

REIVINDICAÇÕES

Claims (9)

1. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula (I) : I HBr (I)

2. Composto em forma polimórfica a, cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um espectro infravermelho, sob a forma de um aglomerado em nu-jol, que revela bandas de absorção significativas a v = 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 e 399 cm-1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ca- racterizado por um padrão de difração por raios X de pó obtido usando radiação de cobre filtrada com um monocro-mador de grafite (λ = 0,15405 nm) que revela picos principais a 9,7, 10,7, 15,9, 16,5, 17,8, 18,3, 19,3, 19,8, 20,1, 21,2, 24,4, 25,5, 25,8, 26,7, 27,6 e 29,4 graus 20.

4. Composto em forma polimórfica β, cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um espectro infravermelho, sob a forma de um aglomerado em nujol, que revela bandas de absorção significativas a v = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 e 401 cm-1.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, que é ainda caracterizado por um padrão de difração por raios X de põ obtido usando radiação de cobre filtrada com um monocromador de grafite (λ = 0,15405 nm) que revela picos principais a 11,0, 17,2, 19,2, 20,1, 21,6, 22,6, 23,6 e 24,8 graus 2Θ.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para utilização como um medicamento.

7. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, juntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente ativo.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de conter a forma polimórfica α de um composto da fórmula (I).

9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 e 8, caracterizada pelo fato de ser a forma de dosagem sólida.