NO311297B1

NO311297B1 - Krystallinsk <alfa>-polymorf form av et indolderivat, anvendelse derav, fremgangsmåte for fremstilling og farmasöytiskpreparat

Info

Publication number: NO311297B1
Application number: NO19970861A
Authority: NO
Inventors: Valerie Denise Harding; Ross James Macrae; Ronald James Ogilvie
Original assignee: Pfizer Res And Dev Co Nv Sa
Priority date: 1994-08-27
Filing date: 1997-02-26
Publication date: 2001-11-12
Also published as: NO970861L; WO1996006842A1; TNSN95092A1; LV11800B; EP0776323B1; HUT77310A; DK0776323T3; MY113733A; AP576A; NZ288210A; RO116400B1; HU227822B1; US6380226B1; LV11800A; KR970705557A; SK282922B6; HRP950460B1; IS4401A; NO970861D0; SK24897A3

Abstract

Denne oppfinnelse vedrører en a-polymorf form av en forbindelse med formel (I), fremgangsmåter for fremstilling derav, en p-polymorf form som mellomprodukt, og farmasøytiske blandinger og terapeutiske anvendelser derav.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører krystallinsk, a-polymorf form av en forbindelse med formel:

kjennetegnet ved et infrarødt spektrum som et pulver i nujol, som har signifikante absorpsjonsbånd ved v = 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343,1307,1264,1151,1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 og 399 cm"<1>.

WO-A-92/06973 vedrører en serie av 3,5-disubstituerte indoler og farmasøytisk akseptable salter derav, som er anvendelige ved behandling av migrene og andre forstyrrelser. Eksempler gjengitt deri av slike salter er hydrokloridet, hydrobromidet, hydrojodidet, nitratet, sulfatet eller bisulfatet, fosfatet eller det sure fosfat, acetatet, laktatet, citratet eller det sure citrat, tartratet eller bitartratet, succinatet, maleatet, fumaratet, glukonatet, sakkaratet, benzoatet, metansulfonatet og pamoatet. Spesifikt beskrevet deri er 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonetyl)-IH-indol og dets hemisuccinatsalt, hvor sistnevnte karakteriseres som et ikke-krystallinsk skum. Ytterligere studier har bekreftet at dette salt er uegnet for farmasøytisk formulering, ettersom flere forsøk på å fremstille det i en form som har de nødvendige egenskaper for formulering, har vært uten hell.

Det problem som angripes av den foreliggende oppfinnelse, er således tilveiebringelse av et farmasøytisk akseptabelt salt av 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidinyl-metyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-IH-indol som kan bearbeides effektivt under dannelse av stabile og effektive formuleringer av medikamentet, spesielt faste og komprimerbare doseringsformer. Slike doseringsformer inkluderer orale tabletter med konvensjonell frigiving, (matriks) tabletter med kontrollert frigiving, tabletter som løser seg hurtig (f.eks. frysetørket), sublinguale tabletter, buccale tabletter, orale pulver- og granulfylte kapsler, pulvere for rekonstituerte suspensjoner, konvensjonelle og flerpartikkelformige systemer med kontrollert frigiving og fylt i kapsler eller komprimert til tabletter, lozenger, dragéer, stikkpiller, pessarer, faste implantater, lyofile plugger, nanopartikler og mikropartikler og pulver for suspensjon og nasal avgivelse, og tørre inhalasjonssystemer.

Viktige kriterier som må tilfredsstilles, er blant annet at det valgte salt bør være krystallinsk, ha egnet smeltepunkt, bør være ikke-hygroskopisk, komprimer-bart og ha stabilitet i fast tilstand, koblet med akseptabel løselighet og akseptable oppløsningsegenskaper.

Dette problem er blitt løst ved det overraskende funn av en ny a-form av hydrobromidsaltet med formel (I) som tilfredsstiller kravene ovenfor; således er det utmerket egnet for å tilveiebringe farmasøytiske formuleringer i fast doseringsform, spesielt for oral, buccal og sublingual administrering.

Det første trinn for å nærme seg løsningen av problemet, var å danne et syreaddisjonssalt av den énverdige base, 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-IH-indol, som er både krystallinsk og har høyt nok smeltepunkt (> ca. 130°) til å mulighet for å undergå farmasøytisk bearbeiding under fremstilling og komprimering til fast doseringsform.

Forsøk ble gjort på å fremstille en egnet form av følgende salter: hydroklorid, hydrobromid, hemisulfat, bisulfat, nitrat, surt fosfat, fosfat, metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, (+)-kamfersulfonat, acetat, benzoat, citrat, hemifumarat, fumarat, hemimaleat, maleat, hemisuccinat, succinat, hemi-L-tartrat, L-tartrat, hemi-D-tartrat, D-tartrat, L-laktat, (R)-(-)-mandelat, hippurat, hemiftalat, ftalat og hemitereftalat.

Av disse 30 mulige salter, kunne bare fire fremstilles som krystallinske faste stoffer, nemlig hemisulfatet, hydrokloridet, hydrobromidet og benzen-sulfonatet; resten ble oppnådd som ikke-krystallinske/lavt eller ikke-skarpt smeltende/klebrige faste stoffer, gummier, glass, skum, harpikser eller oljer. Av de fire krystallinske salter, viste det seg dessuten at benzensulfonatet hadde et utilstrekkelig rrByt" smeltepunkt (smp.) på 74-75°C. Således var det bare hemi-sulfat, hydroklorid og hydrobromidsaltene som ble tatt videre til mer detaljerte studier.

Hemisulfatsalt

Hemisulfatsaltet som ble isolert til å begynne med (smp. I45-I47°C), betegnet p-formen, har ingen ren enkeltsmeltende endoterm når det undersøkes ved differensial-scanning-kalorimetri (DSC), men i stedet en kompleks kurve som indikerer en polymorf overgang. Denne p-form er i virkeligheten svært hygroskopisk ved relative fuktigheter (RH:relative humidities) høyere enn 50% og under visse omstendigheter, kan vannopptak forårsake polymorf omdanning til en alternativ form, betegnet oc-formen, med smp. I85°C, eller endog nedbrytning. Videre undergår p-formen en fargeforandring ved kompresjon, og forårsaker stempelfilmdannelse under tablettering og således vil dens fysikalsk-kjemiske egenskaper av flere grunner, gjøre den uegnet for utvikling av fase doseringsformer.

Selv om a-formen av hemisulfatsaltet ikke er ustabilt i fast form i forbindelse med vannopptak, er den allikevel ekstremt hygroskopisk, og derfor også uegnet for utvikling på grunn av medfølgende vanskeligheter med variable flytegenskaper, og bulk- og doseringsformustabilitet som utelukker, blant annet, nøyaktig fastsettelse av medikamentaktivitet.

H<y>drokloridsalt

Avhengig av det løsningsmiddel som anvendes som reaksjonsmedium og for krystallisering, kan det fremstilles hvilken som helst av to former av hydrokloridsaltet. Den første av disse som ble isolert og karakterisert, betegnet p-formen, med smp. I25-I29°C (bred endoterm ved I35°C ved en scanninghastighet på 20°C pr. minutt ved DSC, men ingen synlig dehydreringsendoterm), ble funnet å ha et vanninnhold på 4,42% (1,08 mol) ved Karl Fischer-titremeti (KFT). Selv om hygroskopisitetsstudier åpenbarte at p-formen ikke har ustabilitet i fast tilstand, ble den imidlertid utelukket fra videre utvikling på grunn av sin oppførsel under komprimeringsstudier, hvori det ble observert smelting og klebing av skiven til" stemplene, hvilket forsterket kravet om et høyere smeltende fast stoff.

Det alternative hydrokloridsalt, betegnet a-formen, viste en kraftig, skarp endoterm ved I65°C ved DSC (scanninghastighet 20°C/min.) Bestemmelse av dets hygroskopiske profil åpenbarte at etter syv dager ved en temperatur (T) på 40°C og RH på 75%, var det i motsetning til p-formen opptatt en betydelig mengde vann. Dette vannopptak ble funnet å ha sammenheng med forandringer i DSC-kurven som viste at den vannfrie a-form, i alle fall under disse fuktighets-betingelser, går over til den hydratiserte p-form. Farmasøytisk utvikling av a-formen er således utelukket på grunn av utilfredsstillende fysisk stabilitet.

Hvdrobromidsalt

Hydrobromidsaltet lar seg også isolere i én av to former, avhengig av de

anvendte fremstillingsbetingelser. Den lavere smeltende form, betegnet p-formen, ble funnet ikke å være en brukbar mulighet for utvikling av en fast doseringsform, fordi den undergår polymorf omdanning til en høyere smeltende form, betegnet a-formen, når det gjøres forsøk på å forbedre dens kvalitet.

Derimot ble den nye a-form av hydrobromidsaltet med formel (I) imidlertid funnet å være unik ved uventet å ha den kombinasjon av egenskaper som er nødvendig for å muliggjøre effektiv utvikling av faste doseringsformer, nemlig egenskapene krystallinitet, tilstrekkelig høyt smp., mangel på hygroskopisitet, stabilitet i fast tilstand, kompressibilitet og mangel på polymorf omdanning, sammen med tilfredsstillende løselighet og oppløsningshastighetsprofiler.

a-Formen karakteriseres videre ved sitt pulver-røntgenstrålediffraksjons (PXRD) mønster oppnådd ved anvendelse av kopperstråling filtrert med en grafitt-monokromator ( k = 0,15405 nm) som viser hovedtopper ved 9,7,10,7, 15,9, 16,5, 17,8, 18,3, 19,3, 19,8, 20,1, 21,2, 24,4, 25,5, 25,8, 26,7, 27,6 og 29,4 grader 20.

a-Formen karakteriseres ytterligere ved sin differensial-scanning-kalorimetri (DSC) kurve som viser en skarp endoterm ved 176,5°C ved en scanninghastighet på 20°C pr. minutt.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en krystallinsk, polymorf p-form av et hydrobromidsalt med formel (I), som kan anvendes som et mellomproduktyVed fremstilling av a-formen. Dets IR-spektrum som et finmalt pulver i nujol, viser signifikante absorpsjonsbånd ved v = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366,1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 og 401 cm"1

p-Formen karakteriseres videre ved sitt PXRD-mønster oppnådd ved anvendelse av kopperstråling filtrert med en grafitt-monokromator ( X = 0,15405 nm) som viser hovedtopper ved 11,0, 17,2, 19,2, 20,1, 21,6, 22,6, 23,6 og 24,8 grader 26.

p-Formen karakteriseres videre ved sin DSC-kurve som viser en skarp endoterm ved 154,8°C ved en scanninghastighet på 20°C/min..

Oppfinnelsen tilveiebringer videre fremgangsmåter for fremstilling av a-formen av en forbindelse med formel (I):

kjennetegnet ved et infrarødt spektrum som et pulver i nujol som har signifikante absorpsjonsbånd ved v = 3371, 3293, 2713, 2524,1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 og 399 cm"<1>,

kjennetegnes ved

a) å behandle en løsning av en forbindelse med formel (II):

i et første egnet løsningsmiddel med en vandig løsning av hydrogenbromid,

etterfulgt av å utkrystallisere den isolerte rå olje fra et andre egnet løsnings-middel;

b) å utkrystallisere en p-polymorf form av en forbindelse med formel (ty, karakterisert ved et infrarødt spektrum som et pulver i nujol som har signifikante

absorpsjonsbånd ved v = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351,1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469,

463, 455, 432, 424, 413 og 401 cm"<1>, fra et egnet løsningsmiddel, etterfulgt av å lage en velling av den resulterende blanding; eller

c) å behandle en løsning av en forbindelse med formel (II) i et egnet løsnings-middel med en vandig løsning av hydrogenbromid og deretter å lage en velling av

reaksjonsblandingen, eventuelt etterfulgt av å varme opp under tilbakeløp, og avkjøle og videre lage en velling.

Som tidligere nevnt, skal WO-A-92/06973 beskrive 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-IH-indol og farmasøytisk akseptable salter derav for behandling av migrene og andre forstyrrelser (inkorporert heri ved referanse). Den foreliggende oppfinnelse skal således også vedrøre farmasøy-tiske blanding, kjennetegnet ved en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene I til 2 sammen med et farmasøytisk aktivt fortynningsmiddel eller bærer.

Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene I og 2, eller en farmasøytisk blanding ifølge hvilket som helst av kravene 5 til 7, for fremstilling av et medikament for kurativ eller profylaktisk behandling av en medisinsk tilstand som det er indikert en selektiv agonist av 5-HTi-reseptorer for.

In vitro-evalueringen av den perifere 5-HTi-reseptoragonistaktivitet av a-formen kan utføres ved å teste i hvilken utstrekning den etterligner sumatriptan i å trekke sammen den isolerte safene venestripe fra hund (P.P.A. Humphrey et al., Brit. J. Pharmacol., I988, 94, II23). Denne effekt kan blokkeres av metiotepin, en kjent 5-HT-antagonist. Sumatriptan er kjent for å være anvendelig ved behandling av migrene, og frembringer en selektiv økning i karotidvaskulær resistens i den anestetiserte hund, og en påfølgende reduksjon i karotidarterieblodstrømmen. Det er blitt antydet (W. Feniuk et al., Brit. J. Pharmacol., I989, 96, 83) at dette er basis for dens virkningskraft.

Den sentrale 5-HT|-agonistaktivitet av a-formen kan måles i in vitro-reseptorbindingsundersøkelser som beskrevet for 5-HT|A-reseptoren, ved anvendelse av rottekorteks som reseptorkilden og [<3>H]8-OH-DPAT som raflio-ligand (D. Hoyer et al., Europ. J. Pharmacol., I985, J]8, 13), og som beskrevet for 5-HTio-reseptoren, ved anvendelse av bovin caudate som reseptorkilde og [<3>H]5-HT som radioligand (R.E. Heuring og S.J. Peroutka, J. Neuroscience, I987, 7, 894).

I terapi, kan a-formen av hydrobromidsaltet med formel (I) administreres alene, men vil vanligvis bli administrert i blanding med farmasøytisk akseptable eksipienter, innbefattet glidemidler, disintegreringsmidler og smøremidler, valgt med tanke på den tilsiktede administrasjonsvei og standard farmasøytisk praksis. Spesielt kan den administreres oralt i form av tabletter, dragéer eller lozenger inneholdende eksipienter såsom stivelse eller laktose, eller i kapsler, ovuler eller implantater, enten alene eller i blanding med eksipienter. For buccal eller sublingual administrering, kan den administreres i form av tabletter, drag"eeer eller lozenger som kan formuleres på konvensjonell måte.

For oral, buccal eller sublingual administrering til pasienter, vil det daglige doseringsnivå av a-formen av saltet med formel (l),være fra 0,01 mg til 20 mg/kg (i enkelte eller oppdelte doser). Tabletter eller kapsler vil således inneholde fra 0,5 mg til 0,5 g av aktiv forbindelse for administrering enkeltvis, eller to eller flere om gangen, etter behov. Legen vil i et hvert tilfelle bestemme den aktuelle dosering som vil være mest egnet for den enkelte pasient, og den vil variere med alderen, vekten og responsen for den spesielle pasient. Doseringene ovenfor er eksempler på det gjennomsnittlige tilfelle; det kan naturligvis være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsområder er berettiget, og slike er innenfor rammen av denne oppfinnelse.

Den farmasøytiske blandingen kan anvendes for behandling av migrene eller en assosiert tilstand såsom cluster-hodepine, kronisk paroxysmal hemicrania eller hodepine i forbindelse med en vaskulær forstyrrelse, eller av depresjon, angst, en spise-forstyrrelse, fedme, medikamentmisbruk, for høyt blodtrykk eller oppkast.

Fremstillingen av a-formen av hydrobromidsaltet med formel (I) og farmasøytiske blandinger derav er illustrert ved følgende eksempler.

Romtemperatur betyr 20 til 25°C og smp. betyr smeltepunkt.

IR betyr infrarødt, PXRD betyr pulver-røntgenstrålediffraksjon, DSC betyr differensial scanningkalorimetri, T betyr temperatur, RH betyr relativ fuktighet, HPLC betyr høytrykksvæskekromatografi, KFT betyr Karl Fischer-titrimetri<*>

EKSEMPEL I

3-( N- Metvl- 2( RVpvrrolodinvlmetvn- 5-( 2- fenvlsulfonvletvl)- IH- indol hvdrobromid, g-form

49% w/w hydrogenbromidsyre (432 mg, 0,3 ml, 2,6 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-IH-indol (1,0 g, 2,6 mmol) i aceton (10 ml) ved romtemperatur. Etter ytterligere 15 minutter, ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk under dannelse av en gul væske; restvannet deri ble deretter azeotropisk fjernet ved anvendelse av 2-propanol. Den resulterende uklare, gulaktige olje (1,55 g) ble utgnidd med eter og deretter løst i varm 2-propanol (25 ml); denne løsning ga tittelforbindelsen ved avkjøling (1,13 g) som et lysegult, krystallinsk fast stoff etter filtrering, vasking med 2- propanol og tørking i vakuum, smp. I65-I70°C. Funnet: C, 56,67; H, 5,78; N, 5,82. C22H26N2O2S; HBr krever C, 57,02; H, 5,87; N, 6,04%.

EKSEMPEL 2

3- ( N- Metvl- 2( R)- pvrrolodinylmetvl)- 5-( 2- fenvlsulfonvletvl)- IH- indol hvdrobromid, om-form

(a) 3-( N- Metvl- 2( R)- pvrrolodinvlmetvl)- 5-( 2- fenvlsulfonvletvl)- IH- indol hvdrobromid, p- form

49% w/w hydrogenbromidsyre (27,86 ml, 0,25 mol) ble tilsatt i løpet av I time til en omrørt løsning av 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyl-etyl)-IH-indol (92,86 g, 0,24 mol) i 1,2-dimetoksyetan (2,08 liter) ved ca. 5°C. Kjølebadet ble fjernet, og den resulterende velling tillatt å granulere ved omrøring ved romtemperatur i ytterligere 18 timer. Filtrering, etterfulgt av vasking med 1,2-dimetoksyetan og tørking i vakuum, ga det ønskede produkt (97,9 g) som et fast stoff, smp. I50-I5I°C. Funnet: C, 56,77; H, 5,87; N, 5,85. C^el^C^S; HBr krever C, 57,02; H, 5,87; N, 6,04%. (b) En omrørt blanding av det tidligere produkt (20 g), aceton (140 ml) og vann (6 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp inntil det var oppnådd fullstendig opp-løsning av p-formen. Løsningen ble deretter tillatt å avkjøle seg til romtemperatur, ble omrørt i I time, og deretter ble aceton (460 ml) tilsatt til den resulterende velling. Etter ytterligere I time, ble vellingen avkjølt til 0-5°C, og omrøringen fortsatt i opp til 18 timer. Det fargeløse, krystallinske faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og tørket i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (13,22 g) som var identisk med den i eksempel I.

EKSEMPEL 3

3-( N- Metvl- 2( R)- pvrrolodinvlmetvl)- 5-( 2- fenvlsulfonvletvl)- IH- indol hvdrobromid, a-form

62% w/w hydrogenbromidsyre (1,706 g, 13,07 mmol) ble tilsatt i løpet av I time til en omrørt løsning av 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyl-etyl)-IH-indol (5,0 g, 13,07 mmol) i aceton (112 ml) ved 0-5°C. Eter at det var laget en velling av reaksjonsblandingen ved 0-5°C i 3 timer, ble det gjennomført opp-varming under tilbakeløp i 2 timer, etterfulgt av avkjøling til 0-5°C og ytterligere omrøring i I time ved denne temperatur. Filtrering, etterfulgt av vasking med aceton og tørking i vakuum, ga tittelforbindelsen (5,18 g) som var identisk med den i eksempel I.

I eksemplene 4-6 skal "aktiv bestanddel" bety a-formen av hydrobromidsaltet.

EKSEMPEL 4

Tabletter for oral administrering

A. Direkte kompresjon

Den aktive bestanddel blir siktet og blandet med de andre komponenter. Den resulterende blanding blir komprimert til tabletter ved anvendelse av en roterende tablettpresse (Manesty Betapress) utstyrt med 6 mm normale konkave stempler. De resulterende tabletter kan filmbelegges med et hensiktsmessig film-beleggingsmateriale.

B. Fuktig granulering

Polyvinylpyrrolidonet løses i renset vann til hensiktsmessig konsentrasjon. Den aktive bestanddel blir siktet og blandet med alle de andre komponenter unntatt magnesiumstearatet. Passende volumer av polyvinylpyrrolidonløsningen blir tilsatt, og pulverne granulert. Etter tørking, blir granulene siktet og blandet med magnesiumstearatet. Granulene blir deretter komprimert til tabletter ved anvendelse av stempler med passende diameter.

Tabletter av andre styrker kan fremstilles ved å forandre forholdet av aktiv bestanddel til eksipienter eller kompresjonsvekten og anvendelse av passende stempler.

EKSEMPEL 5

Kaplser

Den aktive bestanddel blir siktet og blandet med de andre komponenter. Blandingen fylles i harde gelatinkapsler størrelse nr. 2 ved anvendelse av passende maskineri. Andre doser kan fremstilles ved å forandre fyllvekten og om nødvendig, forandre kapselstørrelsen slik at den passer.

EKSEMPEL 6

Sublinguale tabletter

Den aktive bestanddel blir siktet gjennom en egnet sikt, blandet med eksipientene og komprimert ved anvendelse av egnede stempler. Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved å forandre enten forholdet av aktive bestand-deler til eksipienter eller kompresjonsvekten og anvendelse av stempler som passer.

Karakterisering av a- og ( 3- formene av hydrobromidsaltet ved IR, PXRD og DSC-analvse

(a) IR- spektroskopi

IR-spektrene ble bestemt over bølgetall (v) området 4000 til 400 cm"<1> som pulvere i nujol ved anvendelse av et Nicolet 800 FT-IR-spektrometer og er representert ved fig. IA og IB. For identifikasjon av bølgetallet v for signifikante absorpsjonsbånd, se ovenfor.

(b) PXRD

PXRD-mønsterne ble oppnådd ved anvendelse av et Siemens D500 diffraktometer som ble operert ved 40 kV/30 mA og anvendelse av kopperstråling filtrert med en grafittmonokromator ( X = 0,15405 nm) og en scintillasjonsteller-detektor. For hver form, ble stråleintensiteten som funksjon av vinkelen 20 registrert over området 2° til 45° 20 ved anvendelse av en trinnscannemåte og telling i 6 sekunder ved trinnintervaller på 0,03° 20. For identifikasjon av hoved-toppene (grader 20) observert i hvert mønster, representert ved figurene 2A og 2B, se ovenfor.

(c) DSC

Prøver (ca. 5 mg) av hver form, ble analysert ved anvendelse av en Perkin-Elmer 7 Series thermal analyser med en scanninghastighet på 20°C pr. minutt. For identifikasjon av de respektive endotermer, vist i de representative DSC-termogrammer i figurene 3A og 3B, se ovenfor.

Hvgroskopisitet/ studier over stabilitet i fast tilstand

Prøver (ca. 10 mg) ble siktet (250 j^m) og deretter lagret ved hver av de følgende betingelser for temperatur (T) og relativ fuktighet (RH) i opp til 4 uker:

30°C ved II, 75 og 90% RH

og 40°C ved II, 75 og 90% RH,

idet de nødvendige fuktigheter ble oppnådd ved anvendelse av den hensiktsmessige mettede saltløsning i en eksikator. Måling av forandringer i vanninnhold ble gjennomført ved vektanalyse ved anvendelse av en mikrovekt og ved Karl Fischer-titrimetri (KFT), og evaluering av kjemisk og fysisk stabilitet ved høytrykksvæskekromatografi (HPLC) og DSC.

HPLC-analyser ble gjennomført på et LDC-isokratisk system under følgende betingelser: kolonne - Novapak Cia, 5|am, 15 cm; mobilfase - pH 6,0, 60:40 v/v 0,02 M KH2P04 (0,5% trietylamin):metanol; påvisnng - UV (254 nm); strømningshastighet

-1,0 ml/min.; injeksjonsvolum - 20 jn.1; prøve 0,1 mg/ml i mobilfase.

KFT ble gjennomført ved anvendelse av en Mitsubishi-fuktighetsmåler og ca.10 mg av hver prøve.

Tabell I viser hygroskopisitetresultater for a-formen av hydrobromidsaltet og av a- og p-formene av hemisulftsaltet, uttrykt som fuktighetsforandring bestemt ved % vektforandring under forskjellige betingelser for T (°C) og RH (%).

Det kan sees av tabell I at a-formen av hydrobromidsaltet viste relativt

stabile vekter gjennom forløpet av studien, med svakt tap av fuktighet ved lav (11%) RH observert ved både 30 og 40°C, og disse resultater ble bekreftet ved dem som ble oppnådd ved KFT-analyse. Spesielt bemerkelsesverdig er at liten forandring i fuktighetsinnholdet ble bemerket ved en RH på 75%, ved sammenligning med det betydelige opptak observert ved 40°C for både p-formen og spesielt a-formen av hemisulfatsaltet. Dessuten ble vannopptak av p-formen av hemisulfatsaltet ledsaget av en forandring i farge av prøven fra krem til gul; selv om a-formen av hemisulfatsaltet absorberte vann enda raskere enn p-formen, var ingen ledsagende fargeforandring synlig. Som tidligere nevnt, vil hygroskopisiteten av p-formen av hemisulfatsaltet føre til polymorf omdanning til a-formen og til slutt til nedbrytning.

Ingen forandring i DSC-profilen var synlig for a-formen av hydrobromidsaltet i prøvene ved T = 40°C/RH = 90%, mens HPLC-analyse bekreftet dets stabilitet under alle de studerte betingelser.

Tabell 2 viser resultater av hygroskopisitet for a- og p-formene av hydrokloridsaltet, uttrykt som fuktighetsforandringer bestemt ved % vekt-forandring ved T = 40°C/RH = 75%.

p-Formen ble bedømt til å være ikke-hygroskopisk på basis av både resultatene vist i tabell 2 og de nært sammenlignbare resultater oppnådd ved KFT-analyse ved uke 4, med ingen påvist ustabilitet i fast tilstand. Selv om det ble gjennomført bare I ukes inkubering for a-formen i denne studie, er det klart at den hadde tatt opp en signifikant mengde fuktighet selv ved dette tidspunkt, og at dette vannopptak hadde sammenheng med forandringer i DSC-kurven som åpenbarte omdanning fra a-formen til p-formen under disse betingelser.

Kompres<j>onsstudier

Prøver (200 mg) ble komprimert ved anvendelse av en IR-benkepresse (Graseby Specac Model 15.011) på 5 tonn i I minutt ved anvendelse av et 13 mm stempel og formsett, deretter vurdert for fargeforandring og tegn på smelting. Ytterligere analyse (DSC og HPLC) ble gjennomført etter utgnidning av den kompakterte form ved anvendelse av en morter og pistill.

For a-formen av hydrobromidsaltet, ble det ikke observert noen forandringer av termogrammet med hensyn til hverken smeltepunkt eller fusjons-entalpi, etter hverken komprimering eller utgnidning. I tillegg var det intet bevis på noen forandring i prøveutseende eller stempelfilming etter kompaktering.

Som tidligere nevnt vil p-formen av hemisulfatsaltet undergå en fargeforandring ved kompresjon og også forårsake stempelfilming ved kompaktering, mens p-formen av hydrokloridsaltet smelter og forårsaker klebing av skiven til stemplene under komprimering, hvilken oppførsel ikke er overraskende, gitt det signifikant lavere smp. av sistnevnte. a-Formen av hydrokloridsaltet smeltet ikke ved kompaktering.

Pol<y>morf omdanning

DSC ble anvendt til å bestemme både de polymorfe omdanninger av p-formene av hydrobromidsaltet og hemisulfatsaltet til sine respektive a-former, og også omdanningen av a-formen av hydrokloridsaltet til sin p-form som blir antatt å være en anhydrat-hydratovergang.

Ingen polymorfe overganger av a-formen av hydrobromidsaltet ble observert under de undersøkte betingelser.

Claims

1. Krystallinsk, a-polymorf form av en forbindelse med formel: karakterisert ved et infrarødt spektrum som et pulver i nujol, som har signifikante absorpsjonsbånd ved v = 337I, 3293, 27I3, 2524, I4I9,1343, I307, I264, II5I, I086, I020, I008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 58I, 573, 53I, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 4I4 og 399 cm"'.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved etpulver-røntgenstrålediffraksjonsmønsteroppnådd ved anvendelse av kobberstråling filtrert med grafitt-monokromator ( X = 0,15405 nm) som har hovedtopper ved 9,7,10,7,15,9, 16,5,17,8, 18,3, 19,3,19,8, 20,1, 21,2, 24,4, 25,5, 25,8, 26,7, 27,6 og 29,4 grader 29.

3. Krystallinsk, p-polymorf form av en forbindelse ifølge krav I, karakterisert ved et infrarødt spektrum som et pulver i nujol, som har signifikante absorpsjonsbånd ved v = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409,1366,1351,

1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 og 401 cm"<1>.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved et pulver-røntgenstrålediffraksjonsmønster oppnådd ved anvendelse av kobberstråling filtrert med grafitt-monokromator ( X = 0,15405 nm) som har hovedtopper ved 11,0,17,2,19,2, 20,1, 21,6, 22,6, 23,6 og 24,Sprader 29.

5. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene I til 2, sammen med et farmasøytisk aktivt fortynningsmiddel eller bærer.

6. Farmasøytisk blanding ifølge krav 5, karakterisert ved at den inneholder den a-polymorfe form av en forbindelse med formel (I).

7. Farmasøytisk blanding ifølge ett av kravene 5og 6 i fast doseringsform.

8. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene I og 2, eller en farmasøytisk blanding ifølge hvilket som helst av kravene 5 til 7, for fremstilling av et medikament for kurativ eller profylaktisk behandling av en medisinsk tilstand som det er indikert en selektiv agonist av 5-HT-i-reseptorer for.

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvori den medisinske tilstand er migrene eller en assosiert tilstand såsom Cluster-hodepine, kronisk paroxysmal hemicrania eller hodepine i forbindelse med en vaskulær forstyrrelse, eller depresjon, angst, en spiseforstyrrelse, fedme, medikamentmisbruk, for høyt blodtrykk eller oppkast.

10. Anvendelse ifølge ett av kravene 8 og 9, hvori forbindelsen er, eller den farmasøytiske blanding inneholder den a-polymorfe form av en forbindelse med formel (I).

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk, a-polymorf form av en forbindelse med formel (I): karakterisert ved et infrarødt spektrum som et pulver i nujol som har signifikante absorpsjonsbånd ved v = 3371, 3293, 2713, 2524,1419, 1343, 1307,1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 og 399 cm"<1>, karakterisert veda) å behandle en løsning av en forbindelse med formel (II): i et første egnet løsningsmiddel med en vandig løsning av hydrogenbromid, etterfulgt av å utkrystallisere den isolerte rå olje fra et andre egnet løsnings-middel; b) å utkrystallisere en p-polymorf form av en forbindelse med formel (I), karakterisert ved et infrarødt spektrum som et pulver i nujol som har signifikante absorpsjonsbånd ved v = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303,

1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 og 401 cm"<1>, fra et egnet løsningsmiddel, etterfulgt av å lage en velling av den resulterende blanding; eller c) å behandle en løsning av en forbindelse med formel (II) i et egnet løsnings-middel med en vandig løsning av hydrogenbromid og deretter å lage en velling av reaksjonsblandingen, eventuelt etterfulgt av å varme opp under tilbakeløp, og avkjøle og videre lage en velling.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert veda) anvendelse av aceton som det første egnede løsningsmiddel, 2-propanol som det andre egnede løsningsmiddel, en vandig løsning av hydrogenbromid som er 49% w/w og å gjennomføre behandlingen dermed ved fra 20-25°C; b) anvendelse av vandig aceton som det egnede løsningsmiddel; og c) anvendelse av aceton som det egnede løsningsmiddel, og en vandig løsning av hydrogenbromid som er 62% w/w og å gjennomføre behandlingen dermed ved fra 0-5°C.

13. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 11 og 12, karakterisert ved anvendelse av den a-polymorfe form av en forbindelse med formel (I) som er ytterligere særpreget ved et pulverrøntgenstråle-diffraksjonsmønster oppnådd ved anvendelse av kopperstråling filtrert med grafitt-monokromator ( X = 0,15405 nm) som har hovedtopper ved 9,7,10,7,15,9, 16,5,17,8, 18,3, 19,3, 19,8, 20,1, 21,2, 24,4, 25,5, 25,8, 26,7, 27,6 og 29,4 grader 26, og anvendelse av den p-polymorfe form av en forbindelse med formel (I) som er ytterligere særpreget ved et pulverrøntgenstrålediffraksjonsmønster oppnådd ved anvendelse av kobberstråling filtrert med grafitt-monokromator ( X = 0,15405 nm) som har hovedtopper ved 11,0, 17,2, 19,2, 20,1, 21,6, 22,6, 23,6 og 24,8 grader 26.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk, p-polymorf form av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene II og 13, karakterisert ved behandling av en løsning av en forbindelse med formel (II) i et egnet løsningsmiddel med en vandig løsning av hydrogenbromid.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved anvendelse av aceton eller et eterløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan som det egnede løsningsmiddel, og anvendelse av en vandig løsning av hydrogenbromid som er 49 vekt% og gjennomføring av behandlingen dermed ved fra 0 til 10°.

16. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 14 og 15, karakterisert ved anvendelse av 1,2-dimetoksyetan som det egnede løsningsmiddel.