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TWI867311B - 吡唑并吡啶化合物及其用途 - Google Patents

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TWI867311B
TWI867311B TW111124255A TW111124255A TWI867311B TW I867311 B TWI867311 B TW I867311B TW 111124255 A TW111124255 A TW 111124255A TW 111124255 A TW111124255 A TW 111124255A TW I867311 B TWI867311 B TW I867311B
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淳 潘
劉愷
亞歷山德 蘇克斯基
王安來
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葉欽達
文清 姚
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美商英塞特公司
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Abstract

本文揭示了式(I)化合物、使用該等化合物抑制HPK1活性之方法及包含該等化合物之醫藥組合物。該等化合物可用於治療、預防或改善與HPK1活性相關之疾病或病症，例如癌症。

Description

吡唑并吡啶化合物及其用途
本發明提供化合物以及其組合物及使用方法。該等化合物調節造血祖細胞激酶1 (HPK1)活性並且可用於治療包括癌症在內之各種疾病。
最初自造血祖細胞細胞選殖之造血祖細胞激酶1 (HPK1)係MAP激酶激酶激酶激酶(MAP4K)家族之成員，其包括MAP4K1/HPK1、MAP4K2/GCK、MAP4K3/GLK、MAP4K4/HGK、MAP4K5/KHS及MAP4K6/MINK (Hu, M.C.等，Genes Dev, 1996. 10(18)：第2251-64頁)。HPK1由於主要在造血細胞(例如T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹突細胞、嗜中性球及肥大細胞)中表現而倍受關注(Hu, M.C.等，Genes Dev, 1996. 10(18)：第2251-64頁；Kiefer, F.等，EMBO J, 1996. 15(24)：第7013-25頁)。已顯示，在激活T細胞受體(TCR) (Liou, J.等，Immunity, 2000. 12(4)：第399-408頁)、B細胞受體(BCR) (Liou, J.等，Immunity, 2000. 12(4)：第399-408頁)、轉變生長因子受體(TGF-βR) (Wang, W.等，J Biol Chem, 1997. 272(36)：第22771-5頁；Zhou, G.等，J Biol Chem, 1999. 274(19)：第13133-8頁)或G s偶聯PGE 2受體(EP2及EP4) (Ikegami, R.等，J Immunol, 2001. 166(7)：第4689-96頁)後，誘導HPK1激酶活性。因此，HPK1調控各種免疫細胞之多種功能。
HPK1在調控各種免疫細胞之功能中係重要的，且其參與自體免疫疾病及抗腫瘤免疫性(Shui, J.W.等，Nat Immunol, 2007. 8(1)：第84-91頁；Wang, X.等，J Biol Chem, 2012. 287(14)：第11037-48頁)。HPK1敲除小鼠更易於誘導實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE) (Shui, J.W.等，Nat Immunol, 2007. 8(1)：第84-91頁)。在人類中，HPK1在牛皮癬關節炎患者之末梢血單核細胞或全身性紅斑狼瘡(SLE)患者之T細胞中下調(Batliwalla, F.M.等，Mol Med, 2005. 11(1-12)：第21-9頁)。彼等觀察表明，HPK1活性減弱可有助於患者之自體免疫性。此外，HPK1亦可經由T細胞依賴性機制控制抗腫瘤免疫性。在產生PGE2之路易士(Lewis)肺癌腫瘤模型中，與野生型小鼠相比，腫瘤在HPK1敲除小鼠中之發育顯著更慢(參見US 2007/0087988)。另外，已顯示HPK1缺陷型T細胞之過繼性轉移在控制腫瘤生長及轉移中比野生型T細胞更有效(Alzabin, S.等，Cancer Immunol Immunother, 2010. 59(3)：第419-29頁)。類似地，與野生型BMDC相比，來自HPK1敲除小鼠之BMDC更有效地發動T細胞反應以根除路易士肺癌(Alzabin, S.等，J Immunol, 2009. 182(10)：第6187-94頁)。該等數據結合HPK1在造血細胞中之限制表現及對免疫細胞之正常發育無影響表明，HPK1可以係用於增強抗腫瘤免疫性之優良藥物靶標。因此，需要調節HPK1活性之新化合物。
本發明尤其提供式(I)化合物： I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成變量定義在本文中。
本發明另外提供包含本發明之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。
本發明另外提供抑制HPK1活性之方法，其包括向個體投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明另外提供治療患者之疾病或病症之方法，其包括向患者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
化合物
本發明提供式(I)化合物： I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1選自Cy 1、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、C(=NR e)R b、C(=NOR a)R b、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d及S(O) 2NR cR d；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy 1選自C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基，其中每一4至10員雜環烷基及5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該等N及S視情況經氧化；其中5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該等C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy A係視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代之C 6-10芳基； R 2選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、CN、OR a7、SR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)OR a7、NR c7R d7、NR c7C(O)R b7、NR c7C(O)OR a7、NR c7S(O)R b7、NR c7S(O) 2R b7、NR c7S(O) 2NR c7R d7、S(O)R b7、S(O)NR c7R d7、S(O) 2R b7及S(O) 2NR c7R d7；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、C(=NR e1)R b1、C(=NOR a1)R b1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或兩個R 10取代基與其所連接之碳原子一起形成螺3至7員雜環烷基環或螺C 3-6環烷基環；其中每一螺3至7員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中每一螺3至7員雜環烷基環之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該等螺3至7員雜環烷基環及螺C 3-6環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、4至7員雜環烷基、鹵基、CN、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5及S(O) 2NR c5R d5；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOR a2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 或Cy A環上之兩個毗鄰R 20取代基與其所連接之原子一起形成稠合C 3-7環烷基環；其中該稠合C 3-7環烷基環之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合C 3-7環烷基環視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4及S(O) 2NR c4R d4；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 或兩個R 21取代基與其所連接之碳原子一起形成螺C 3-7環烷基環；其中該螺C 3-7環烷基環之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該螺C 3-7環烷基環視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、鹵基、CN、OR a6、SR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6R d6、NR c6C(O)R b6、NR c6C(O)OR a6、NR c6S(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6、NR c6S(O) 2NR c6R d6、S(O)R b6、S(O)NR c6R d6、S(O) 2R b6及S(O) 2NR c6R d6；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、鹵基、CN、OR a8、SR a8、C(O)R b8、C(O)NR c8R d8、C(O)OR a8、NR c8R d8、NR c8C(O)R b8、NR c8C(O)OR a8、NR c8S(O)R b8、NR c8S(O) 2R b8、NR c8S(O) 2NR c8R d8、S(O)R b8、S(O)NR c8R d8、S(O) 2R b8及S(O) 2NR c8R d8；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a及R c獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R d獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c及R d與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代之4至10員雜環烷基； 各R b獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R e獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c1及R d1與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 各R b1獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R e1獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 各R b2獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R e2獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c3及R d3與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R 12之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 各R b3獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c4及R d4與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R 22之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 各R b4獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R a5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b5獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b6獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c7及R d7與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 各R b7獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R a8、R c8及R d8獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c8及R d8與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 各R b8獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代；且 各R g獨立地選自OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2伸烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷基、氰基-C 1-3烷基、H 2N-C 1-3烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基； 條件係 1) R 1並非CH 3； 2) R b並非未經取代或經取代之六氫吡啶； 3) R b並非未經取代或經取代之丙基； 4) 在R b係苯基時，則R 10並非吡咯啶-1-基甲基；且 5) 在Cy A係苯基或鹵代-苯基時，則R b並非環丙基及環戊基。
在一些實施例中，Cy A係視情況經1、2或3個獨立地選自R 20之取代基取代之C 6-10芳基。
在一些實施例中，Cy A係視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代之苯基。在一些實施例中，Cy A係視情況經1、2或3個獨立地選自R 20之取代基取代之苯基。
在一些實施例中，Cy A係視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代之苯基；其中Cy A環上之兩個毗鄰R 20取代基視情況與其所連接之原子一起形成稠合C 3-7環烷基環；其中每一稠合C 3-7環烷基環之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 21之取代基取代；或Cy A環上之兩個毗鄰R 20取代基與其所連接之原子一起形成稠合C 3-7環烷基環；其中每一稠合C 3-7環烷基環之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 21之取代基取代；或Cy A環上之兩個毗鄰R 20取代基與其所連接之原子一起形成稠合C 3-7環烷基環；其中每一稠合C 3-7環烷基環之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、OR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2及NR c2C(O)NR c2R d2；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 21之取代基取代；或Cy A環上之兩個毗鄰R 20取代基與其所連接之原子一起形成稠合C 3-7環烷基環；其中每一稠合C 3-7環烷基環之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、OR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2個NR c2C(O)OR a2；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 21之取代基取代；或Cy A環上之兩個毗鄰R 20取代基與其所連接之原子一起形成稠合C 3-7環烷基環；其中每一稠合C 3-7環烷基環之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、鹵基、4至10員雜環烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、OR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2及NR c2C(O)NR c2R d2；其中該等C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基及4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 21之取代基取代；或Cy A環上之兩個毗鄰R 20取代基與其所連接之原子一起形成稠合C 3-7環烷基環；且其中該稠合C 3-7環烷基環視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、鹵基及OR a2；其中該等C 1-6烷基及C 3-10環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 21之取代基取代；或Cy A環上之兩個毗鄰R 20取代基與其所連接之原子一起形成稠合C 3-7環烷基環；且其中該稠合C 3-7環烷基環視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4至10員雜環烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基及鹵基；其中該等C 1-6烷基、4至10員雜環烷基及4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 21之取代基取代；或Cy A環上之兩個毗鄰R 20取代基與其所連接之原子一起形成稠合C 3-7環烷基環；且其中該稠合C 3-7環烷基環視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自視情況經1或2個獨立地選自R 21之取代基取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，各R 21獨立地選自4至10員雜環烷基或NR c4R d4。在一些實施例中，各R c4及R d4獨立地選自H或C 1-6烷基。在一些實施例中，R 20係CH 2-NH(C 1-6烷基)、4至6員雜環烷基、CH 2-(4至6員雜環烷基)。在一些實施例中，R 20係CH 2NHCH 3、CH 2NH(異丙基)、CH 2-氮雜環丁基、CH 2NH(CH 2)CH 3或CH(CH 3)(NHCH 3)。
在一些實施例中，R 20係鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、CH 2-NH(C 1-6烷基)、4至6員雜環烷基或CH 2-(4至6員雜環烷基)。在一些實施例中，R 20係氟、甲基、三氟甲基、CH 2NHCH 3、CH 2NH(異丙基)、CH 2-氮雜環丁基、CH 2NH(CH 2)CH 3或CH(CH 3)(NHCH 3)。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自甲基、三氟甲基、環丙基，其經以下基團取代：甲胺、氟、氯、羥基、甲氧基、乙氧基、C(O)NH(CH 2) 2OCH 3、CO-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)、NHC(O)-環丁基、NHC(O)-苄基、甲基胺基、二甲基胺基、NHC(O)CH 2-(吡咯啶-1-基)、NHC(O)-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)、NH(CO)CH 2-(環戊基)、NHC(O)CH 2-(吡啶-3-基)、NHC(O)CH 2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)、NHC(O)-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)、NHC(O)CH(CH 3)-(吡咯啶-1-基)、NHC(O)NH(CH 2) 2OCH 3、NHC(O)CH 2-(氮雜環丁-1-基)、NHC(O)CH 2-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)、NHC(O)O-(1-甲基六氫吡啶-4-基)、NHC(O)CH 2-(二甲基胺基)、NHC(O)CH 2-((1 R,4 S)-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)、NHC(O)(CH 2) 2-(二甲基胺基)、NHC(O)CH 2CN、(甲基胺基)甲基、氮雜環丁-1-基甲基、CH 2NH-(四氫-2 H-哌喃-4-基)、(異丙基胺基)甲基、環丁基-NHCH(CH 3) 2、(甲基胺基)乙基、(CH 2) 2NH-(四氫-2H-哌喃-4-基)、(CH 2) 2NH-(1-異丙基氮雜環丁-3-基)、OCH 2-(氮雜環丁-2-基)、四氫-2 H-哌喃-4-基氧基、OCH 2-(吡啶-4-基)、OC(O)N(CH 3) 2、OC(O)-(嗎啉-4-基)、CH 2NH-(吡啶-5-基)、CH 2NH-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)、CH 2NH(CH 2) 2OH、CH 2NH-環丙基、(3-甲氧基六氫吡啶-1-基)甲基、(乙基胺基)甲基、吡咯啶-1-基甲基、3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基、吡咯啶-2-基、1-甲基吡咯啶-2-基、六氫吡啶-2-基、CH 2NHCH 2CF 3、CH 2NH-(3-環丁-1-醇)、(1-吡咯啶-3-醇)甲基、CH 2NHCH 2C(CH 3) 2OH、CH 2NHCH 2-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)、CH 2NHCH 2-(噁唑-4-基)、CH 2NHCH 2CN、CH(CH 3)NH(CH 3)、CH 2NHC(O)CH 3、CH 2NHC(O)O(CH 3)、二氟甲氧基、氰基甲基、胺基甲基、(羥基)甲基、胺基、CH 2(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)、CH 2NH-(3-甲氧基環丁基)、CH 2NHCH 2-(1-甲基環丙基)及嗎啉基。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自甲基、三氟甲基、環丙基，其經以下基團取代：甲胺、氟、氯、羥基、甲氧基及乙氧基。舉例而言，各R 20獨立地係甲氧基或氟。
在一些實施例中，Cy A選自2-氟-6-甲氧基苯基、1-[1-(3-氟-5-苯基)環丙基]甲胺、2,6-二氟苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三氟苯基、2-氯-6-氟苯基、1-羥基-3,5-二氟-苯-4-基、2-氟-6-甲基苯基、2-乙氧基-6-氟苯基、2-氯-6-甲氧基苯基及2-氟-6-(三氟甲基)苯基。
在一些實施例中，R 1選自Cy 1、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、S(O)R b、S(O)NR cR d及S(O) 2NR cR d；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，R 1選自Cy 1、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、NR cR d、NR cC(O)R b及NR cC(O)OR a；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，R 1選自Cy 1、C 2-6烯基、C(O)NR cR d、NR cR d及NR cC(O)R b；其中該C 2-6烯基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，R 1選自Cy 1、C(O)NR cR d、NR cR d及NR cC(O)R b。在一些實施例中，R 1選自苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、C(O)NR cR d及NR cC(O)R b；其中該等苯基、吡啶基、吡唑基及噻唑基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中： 各R c獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R d獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及C 6-10芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代；且 各R b獨立地選自7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中： 各R c係H； 各R d獨立地選自C 1-6烷基及C 6-10芳基；其中該等C 1-6烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代；且 各R b獨立地選自7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，R 1係NR cC(O)R b。舉例而言，R c可為H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6鹵烷基；其中R c之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代；且R b可選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中R b之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。在某些實施例中，R c係H或C 1-6烷基；且R b選自C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。在某些實施例中，R c係H；且R b選自4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 10之取代基取代。
在某些實施例中，R 1係Cy 1。在某些實施例中，Cy 1選自4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基，其中每一4至10員雜環烷基及5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該等N及S視情況經氧化；其中5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該等4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，Cy 1係噻唑基、異噁唑基、六氫吡嗪酮基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、六氫吡嗪基、苯基、吡唑基、吡啶基、咪唑基或嘧啶基；其各自視情況具有1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基。
在一些實施例中，Cy 1係視情況具有1、2或3個獨立地選自R 10之取代基之吡唑基。在一些實施例中，Cy 1係視情況具有1個獨立地選自R 10之取代基之吡唑基。在一些實施例中，R 10係C 1-6烷基。在一些實施例中，Cy 1係視情況經C 1-6烷基(例如，甲基或乙基)取代之吡唑基。在一些實施例中，Cy 1係1-甲基-1 H-吡唑-4-基。在一些實施例中，Cy 1係1-乙基-1 H-吡唑-4-基。
在某些實施例中，Cy 1係噻唑基、異噁唑基、六氫吡嗪酮基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、六氫吡嗪基或苯基；其各自視情況具有1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基。
在某些實施例中，R 1係C(O)NR cR d。在某些實施例中，R c選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中R c之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代；且R d選自C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中R d之該等C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。在某些實施例中，R c係H；且R d係視情況經1、2或3個獨立地選自R 10之取代基取代之C 6-10芳基。
在某些實施例中，R 1係NR cR d。在某些實施例中，R c選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中R c之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代；且R d選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中R d之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。在某些實施例中，R c係H；且R d係視情況經1、2或3個獨立地選自R 10之取代基取代之C 1-6烷基。
在某些實施例中，各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代。
在某些實施例中，各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、NR c1R d1及NR c1C(O)R b1；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代。
在一些實施例中，各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、OR a1、C(O)NR c1R d1及NR c1R d1；其中該等C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 11之取代基取代。
在某些實施例中，各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN及OR a1；其中該等C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 11之取代基取代。
在一些實施例中，各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3及NR c3C(O)OR a3；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代。
在一些實施例中，各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、OR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、NR c3R d3及NR c3C(O)R b3；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代。
在一些實施例中，各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、OR a3、C(O)OR a3；其中該等C 1-6烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 12之取代基取代。
在一些實施例中，各R 10獨立地選自甲基、溴基、氟基、CN、乙基、甲氧基、4-嗎啉基、3-側氧基六氫吡嗪-1-基、4-甲基六氫吡嗪-1-基、4-甲基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基、4-乙基六氫吡嗪-1-基、3-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基、4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基、六氫吡嗪-1-基、4-異丙基六氫吡嗪-1-基、4-環丙基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基、4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基、4-溴-苯基、4-氰基苯基、4-吡啶基、甲基胺基羰基、異丙基胺基羰基、3-羥基吡咯啶-1-基、3-甲氧基六氫吡啶-1-基、1-甲基六氫吡啶-4-基、乙基甲基胺基、環丙基、乙基、2-氰基苯基、四氫-2 H-哌喃-4-基、氮雜環丁-3-基、羥基乙基、4-甲氧基六氫吡啶-1-基、3-氟吡咯啶-1-基、4-甲基羰基六氫吡嗪-1-基及4-羥基六氫吡啶-1-基、4-甲氧基羰基六氫吡嗪-1-基、胺基、2-羥基丙基胺基、(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)甲基胺基及3-氰基環戊基胺基。
在某些實施例中，各R 10獨立地選自甲基、溴基、氟基、CN、乙基、甲氧基、4-嗎啉基、3-側氧基六氫吡嗪-1-基、4-甲基六氫吡嗪-1-基、4-甲基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基、4-乙基六氫吡嗪-1-基、3-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基、4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基、六氫吡嗪-1-基、4-異丙基六氫吡嗪-1-基、4-環丙基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基、4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基、4-溴-苯基、4-氰基苯基及4-吡啶基。
在某些實施例中，R 2選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、鹵基、OR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)OR a7、NR c7R d7、NR c7C(O)R b7及NR c7C(O)OR a7；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代。
在某些實施例中，R 2選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、OR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)OR a7、NR c7R d7、NR c7C(O)R b7及NR c7C(O)OR a7；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代。
在某些實施例中，R 2選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及鹵基。
在某些實施例中，R 2選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基及OR a7。
在某些實施例中，R 2係H。
在一些實施例中，本文提供具有式II之化合物： (II) 其中Cy A及R 1係如本文所闡述，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供具有式III之化合物： (III) 其中n係1、2、3或4；且R 1、R 2及R 20係如本文所闡述；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供具有式IV之化合物： (IV) 其中n係1、2、3或4；且R 1及R 20係如本文所闡述；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供具有式Va、式Vb、式Vc或式Vd之化合物：
(Va)， (Vb)，
(Vc)，或 (Vd)，
其中n係1、2、3或4；且R 20、Cy 1、R b、R c及R d係如本文所闡述；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供具有式Va之化合物：
(Va)，
其中n係1、2、3或4；且R 20及Cy 1係如本文所闡述；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供具有式Vb之化合物：
(Vb)，
其中n係1、2、3或4；且R 20、R b及R c係如本文所闡述；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供具有式Vc之化合物：
(Vc)，
其中n係1、2、3或4；且R 20、R c及R d係如本文所闡述；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供具有式Vd之化合物：
(Vd)，
其中n係1、2、3或4；且R 20、R c及R d係如本文所闡述；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供具有式Va1之化合物：
(Va1)
其中n係1、2、3或4；且R 20及R 10係如本文所闡述；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc、式Vd及式Va1之n係2。在一些實施例中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc及式Vd之n係2。
在一些實施例中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc、式Vd及式Va1之n係1。在一些實施例中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc及式Vd之n係1。
在一些實施例中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc、式Vd及式Va1之n係3。在一些實施例中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc及式Vd之n係3。
在一些實施例中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc、式Vd及式Va1之n係4。
在一些實施例中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc及式Vd之各R 20獨立地係甲氧基或氟。在一些實施例中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc、式Vd及式Va1之各R 20獨立地係甲氧基或氟。
在一些實施例中，本文所述之任一式之一或多個氫經氘替代或取代。
在一些實施例中： R 1選自Cy 1、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、C(=NR e)R b、C(=NOR a)R b、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d及S(O) 2NR cR d；其中該等C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy 1選自C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基，其中每一4至10員雜環烷基及5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該等N及S視情況經氧化；其中5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該等C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy A係視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代之C 6-10芳基； R 2選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、CN、OR a7、SR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)OR a7、NR c7R d7、NR c7C(O)R b7、NR c7C(O)OR a7、NR c7S(O)R b7、NR c7S(O) 2R b7、NR c7S(O) 2NR c7R d7、S(O)R b7、S(O)NR c7R d7、S(O) 2R b7及S(O) 2NR c7R d7；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、6至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、C(=NR e1)R b1、C(=NOR a1)R b1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1；其中該等C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、6至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或兩個R 10取代基與其所連接之碳原子一起形成螺3至7員雜環烷基環或螺C 3-6環烷基環；其中每一螺3至7員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中每一螺3至7員雜環烷基環之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該等螺3至7員雜環烷基環及螺C 3-6環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、4至7員雜環烷基、鹵基、CN、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5及S(O) 2NR c5R d5；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOR a2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 或Cy A環上之兩個毗鄰R 20取代基與其所連接之原子一起形成稠合C 3-7環烷基環；其中該稠合C 3-7環烷基環之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合C 3-7環烷基環視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4及S(O) 2NR c4R d4；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5至10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 或兩個R 21取代基與其所連接之碳原子一起形成螺C 3-7環烷基環；其中該螺C 3-7環烷基環之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該螺C 3-7環烷基環視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、鹵基、CN、OR a6、SR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6R d6、NR c6C(O)R b6、NR c6C(O)OR a6、NR c6S(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6、NR c6S(O) 2NR c6R d6、S(O)R b6、S(O)NR c6R d6、S(O) 2R b6及S(O) 2NR c6R d6；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、鹵基、CN、OR a8、SR a8、C(O)R b8、C(O)NR c8R d8、C(O)OR a8、NR c8R d8、NR c8C(O)R b8、NR c8C(O)OR a8、NR c8S(O)R b8、NR c8S(O) 2R b8、NR c8S(O) 2NR c8R d8、S(O)R b8、S(O)NR c8R d8、S(O) 2R b8及S(O) 2NR c8R d8；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a及R c獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R d獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c及R d與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代之4至10員雜環烷基； 各R b獨立地選自C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 2-6烯基、C 2-6炔基、7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R e獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c1及R d1與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 各R b1獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R e1獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 各R b2獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R e2獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c3及R d3與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R 12之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 各R b3獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c4及R d4與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R 22之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 各R b4獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R a5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b5獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b6獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c7及R d7與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 各R b7獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R a8、R c8及R d8獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c8及R d8與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 各R b8獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代；且 各R g獨立地選自OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2伸烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷基、氰基-C 1-3烷基、H 2N-C 1-3烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中： R 1選自Cy 1、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b及NR cC(O)OR a；其中該等C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy 1選自C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基，其中每一4至10員雜環烷基及5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該等N及S視情況經氧化；其中5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該等C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy A係視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代之C 6-10芳基； R 2選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、OR a7、SR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)OR a7、NR c7R d7、NR c7C(O)R b7、NR c7C(O)OR a7、NR c7S(O)R b7、NR c7S(O) 2R b7、NR c7S(O) 2NR c7R d7、S(O)R b7、S(O)NR c7R d7、S(O) 2R b7及S(O) 2NR c7R d7；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1及NR c1C(O)OR a1；其中該等C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5及S(O) 2NR c5R d5；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2及NR c2C(O)OR a2；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4及NR c4C(O)OR a4；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、苯基、鹵基、CN、OR a6、SR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6R d6、NR c6C(O)R b6及NR c6C(O)OR a6； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R a及R c獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R d獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及C 6-10芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 2-6烯基、C 2-6炔基、7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R a1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R b1獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R b2獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R b3獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及苯基； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及苯基； 各R b4獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基及苯基； 各R a5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R b5獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R a6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R b6獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R a7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R b7獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R g獨立地選自OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2伸烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷基、氰基-C 1-3烷基、H 2N-C 1-3烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中： R 1選自Cy 1、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、OR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、NR cR d、NR cC(O)R b及NR cC(O)OR a；其中該等C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy 1選自4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基，其中每一4至10員雜環烷基及5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該等N及S視情況經氧化；其中5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該等4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy A係視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代之C 6-10芳基； R 2選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及鹵基； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN及OR a1；其中該等C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、OR a3、C(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及鹵基； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基及OR a2；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及鹵基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、苯基、鹵基、NR c6R d6及NR c6C(O)R b6； 各R a及R c獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R d獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及C 6-10芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 2-6烯基、C 2-6炔基、7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R a1獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R a2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R b3獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及苯基； 各R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；且 各R b6獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中： R 1選自Cy 1、C(O)NR cR d及NR cR d、NR cC(O)R b； Cy 1選自4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基，其中每一4至10員雜環烷基及5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該等N及S視情況經氧化；其中5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該等4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy A係視情況經1或2個獨立地選自R 20之取代基取代之C 6-10芳基； R 2係H； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN及OR a1；其中該等C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4至10員雜環烷基、鹵基、CN及S(O) 2R b3；其中該等C 1-6烷基及4至10員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R 12係C 1-6烷基； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、鹵基及OR a2；其中該等C 1-6烷基及C 3-10環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21係視情況經1或2個獨立地選自R 22之取代基取代之C 1-6烷基； 各R 22獨立地係NR c6R d6； 各R a及R c係H； 各R d獨立地選自C 1-6烷基及C 6-10芳基；其中該等C 1-6烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R a1係C 1-6烷基； 各R a2獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R b3係C 1-6烷基；且 各R c6及R d6係H。
在一些實施例中： R 1選自Cy 1、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b及NR cC(O)OR a；其中該等C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy 1選自C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基，其中每一4至10員雜環烷基及5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該等N及S視情況經氧化；其中5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該等C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy A係視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代之C 6-10芳基； R 2選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、OR a7、SR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)OR a7、NR c7R d7、NR c7C(O)R b7、NR c7C(O)OR a7、NR c7S(O)R b7、NR c7S(O) 2R b7、NR c7S(O) 2NR c7R d7、S(O)R b7、S(O)NR c7R d7、S(O) 2R b7及S(O) 2NR c7R d7；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1及NR c1C(O)OR a1；其中該等C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5及S(O) 2NR c5R d5；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、鹵基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2及NR c2C(O)OR a2；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 或Cy A環上之兩個毗鄰R 20取代基與其所連接之原子一起形成稠合C 3-7環烷基環；其中該稠合C 3-7環烷基環之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合C 3-7環烷基環視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4及NR c4C(O)OR a4；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、鹵基、CN、OR a6、SR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6R d6、NR c6C(O)R b6及NR c6C(O)OR a6；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及5至6員雜芳基各自視情況經1個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R a及R c獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R d獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及C 6-10芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 2-6烯基、C 2-6炔基、7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R a1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及C 3-10環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-10環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R b1獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及4至10員雜環烷基；該等C 1-6烷基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 21之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 各R b2獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R b3獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及苯基； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、苯基、C 3-6環烷基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-6環烷基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 22之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c4及R d4與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基； 各R b4獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基及苯基； 各R a5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R b5獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R a6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R b6獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R a7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R b7獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R g獨立地選自OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2伸烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷基、氰基-C 1-3烷基、H 2N-C 1-3烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中： R 1選自Cy 1、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、OR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、NR cR d、NR cC(O)R b及NR cC(O)OR a；其中該等C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy 1選自4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基，其中每一4至10員雜環烷基及5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該等N及S視情況經氧化；其中5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該等4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy A係視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代之C 6-10芳基； R 2選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基及OR a7； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、OR a1、C(O)NR c1R d1及NR c1R d1；其中該等C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、OR a3、C(O)OR a3、C(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基及CN； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、鹵基、OR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2及NR c2C(O)NR c2R d2；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 或Cy A環上之兩個毗鄰R 20取代基與其所連接之原子一起形成稠合C 3-7環烷基環；其中該稠合C 3-7環烷基環之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合C 3-7環烷基環視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、OR a4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4及NR c4C(O)OR a4；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、鹵基、CN、OR 6a、NR c6R d6及NR c6C(O)R b6；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及5至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a及R c獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R d獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及C 6-10芳基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 2-6烯基、C 2-6炔基、7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R a1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基及C 3-10環烷基；其中該等C 1-6烷基及C 3-10環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及4至10員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及4至10員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 21之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 各R b2獨立地選自C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基及5至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R b3獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基及苯基； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 22之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c4及R d4與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基； 各R b4獨立地選自C 1-6烷基； 各R a6獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R b6獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R a7獨立地選自H及C 1-6烷基；且 各R g獨立地選自C 1-6烷基。
在一些實施例中： R 1選自Cy 1、C 2-6烯基、C(O)NR cR d及NR cR d、NR cC(O)R b；其中該C 2-6烯基視情況經1個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy 1選自4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基，其中每一4至10員雜環烷基及5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該等N及S視情況經氧化；其中5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代以形成羰基；且其中該等4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy A係視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代之C 6-10芳基； R 2係H、鹵基或OR a7； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、OR a1、C(O)NR c1R d1及NR c1R d1；其中該等C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、鹵基、CN、OR a3、C(O)OR a3及S(O) 2R b3；其中該等C 1-6烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R 12係C 1-6烷基、鹵基或CN； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、鹵基、OR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2及NR c2C(O)NR c2R d2；其中該等C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基及4至10員雜環烷基-C 1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 21之取代基取代； 或Cy A環上之兩個毗鄰R 20取代基與其所連接之原子一起形成稠合C 3-7環烷基環；且其中該稠合C 3-7環烷基環視情況經1或2個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21係C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵基、CN、OR a4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4及NR c4C(O)OR a4；其中該等C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、CN、OR a6及NR c6R d6；其中該等C 1-6烷基及5至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a及R c係H； 各R d獨立地選自C 1-6烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等7至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R a1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基及C 3-10環烷基；其中該等C 1-6烷基及C 3-10環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及4至10員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基及4至10員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 21之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成視情況經1或2個獨立地選自R 21之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 各R b2獨立地選自C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基及5至10員雜芳基；其中該等C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4至10員雜環烷基及5至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R a3獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R b3係C 1-6烷基； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該等C 1-6烷基、C 3-6環烷基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 22之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一R c4及R d4與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基； 各R b4獨立地選自C 1-6烷基； 各R a6獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R c6及R d6係H； 各R a7獨立地選自H及C 1-6烷基；且 各R g獨立地選自C 1-6烷基。
亦應當理解，為了清楚起見，在單獨實施例之上下文中闡述之本發明之某些特徵亦可以在單個實施例中組合提供(而若以多重依賴形式書寫，則實施例意欲經組合)。相反，為了簡潔起見，在單個實施例之上下文中闡述之本發明之各種特徵亦可以單獨提供或以任何適宜子組合提供。因此，考慮到作為式(I)化合物之實施例闡述之特徵可以以任何適宜組合經組合。
在本說明書之各處，化合物之某些特徵以組或範圍揭示。尤其意欲該揭示內容包括該等組及範圍之成員之每一及每個個別子組合。舉例而言，術語「C 1-6烷基」尤其意欲個別地揭示(不限於)甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基及C 6烷基。
術語「n員」 (其中n係整數)通常闡述部分中成環原子之數目，其中成環原子之數目係n。舉例而言，六氫吡啶基係6員雜環烷基環之實例，吡唑基係5員雜芳基環之實例，吡啶基係6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘係10員環烷基之實例。
在本說明書之各處，可以闡述定義二價連接基團之變量。尤其意欲每一連接取代基包括連接取代基之正向及反向形式。舉例而言，-NR(CR'R'') n-包括-NR(CR'R'') n-及-(CR'R'') nNR-，且意欲個別地揭示每一形式。在結構需要連接基團之情況下，將該基團所列示之馬庫什(Markush)變量理解為連接基團。舉例而言，若該結構需要連接基團，且該變量之馬庫什基團定義列示「烷基」或「芳基」，則可以理解，「烷基」或「芳基」分別表示連接伸烷基或伸芳基。
術語「取代之」意指原子或原子之群組形式上替代氫作為連接至另一基團之「取代基」。除非另有說明，否則術語「取代之」係指任何取代程度，例如單-、二-、三-、四-或五取代，只要允許該取代。獨立地選擇取代基，且取代可以在任何化學上可接近之位置。應當理解，在給定原子上之取代受化合價之限制。應當理解，在給定原子上之取代產生化學穩定之分子。短語「視情況經取代」係指未經取代或經取代。術語「經取代」意指去除氫原子並由取代基替代。單個二價取代基(例如側氧基)可以替代兩個氫原子。
術語「C n-m」指示包括終點之範圍，其中n及m係整數並且指示碳數。實例包括C 1-4、C 1-6及諸如此類。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可以係直鏈或支鏈之飽和烴基團。術語「C n-m烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於其中一個C-H鍵由烷基與化合物之其餘部分之連接點替代之烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括但不限於化學基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高級同系物，例如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及諸如此類。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基之直鏈或支鏈烴基。烯基在形式上對應於其中一個C-H鍵經烯基與化合物之其餘部分之連接點替代之烯烴。術語「C n-m烯基」係指具有n至m個碳之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。烯基之實例包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及諸如此類。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳三鍵之烷基之直鏈或支鏈烴基。炔基在形式上對應於其中一個C-H鍵經烷基與化合物之其餘部分之連接點替代之炔烴。術語「C n-m炔基」係指具有n至m個碳之炔基。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及諸如此類。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基連接基團。伸烷基在形式上對應於其中兩個C-H鍵經伸烷基與化合物之其餘部分之連接點替代之烷烴。術語「C n-m伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括但不限於乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及諸如此類。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基係如上文所定義。術語「C n-m烷氧基」係指烷基具有n至m個碳之烷氧基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、叔丁氧基及諸如此類。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
術語「胺基」係指式-NH 2之基團。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，其亦可以寫為C(O)。
術語「氰基」或「腈」係指式-C≡N之基團，其亦可以寫為-CN。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基係F。
如本文中所使用之術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子經鹵素原子替代之烷基。術語「C n-m鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個至最多{2(n至m)+1}個可以相同或不同之鹵素原子之C n-m烷基。在一些實施例中，鹵素原子係氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。鹵烷基之實例包括CF 3、C 2F 5、CHF 2、CH 2F、CCl 3、CHCl 2、C 2Cl 5及諸如此類。在一些實施例中，鹵烷基係氟烷基。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「鹵烷氧基」係指式-O-鹵烷基之基團，其中鹵烷基係如上文所定義。術語「C n-m鹵烷氧基」係指鹵烷基具有n至m個碳之鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括三氟甲氧基及諸如此類。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子，當連接至碳上時形成羰基，或連接至雜原子時形成亞碸或碸基，或 N-氧化物基團。在一些實施例中，雜環基可視情況由1或2個側氧基(=O)取代基取代。
術語「硫離子基」係指作為二價取代基之硫原子，在連接至碳時形成硫代羰基(C=S)。
術語「芳香族」係指具有一或多個多不飽和環之碳環或雜環，該等多不飽和環具有芳香族特徵(即，具有(4n + 2)個非定域(π)電子，其中n係整數)。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指可以係單環或多環(例如，具有2個稠合環)之芳香族烴基團。術語「C n-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基及諸如此類。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基係苯基。在一些實施例中，芳基係萘基。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳香族」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員之單環或多環芳香族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任一成環N可以係N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5至14個包括碳原子在內之環原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個包括碳原子在內之環原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基係5員或6員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基係8員、9員或10員稠合二環雜芳基環。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基(pyridinyl，pyridyl)、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基(包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,3-及上2,6-萘啶)、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2- b]噻唑基、嘌呤基及諸如此類。在一些實施例中，雜芳基係吡啶酮(例如，2-吡啶酮)。
5員雜芳基環係之具有5個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。實例性5員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
6員雜芳基環係具有6個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。實例性6員環雜芳基係吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及嗒嗪基。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳香族烴環系統(單環、二環或多環)，包括環化烷基及烯基。術語「C n-m環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單-或多環(例如，具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳(C 3-7)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基係單環。在一些實施例中，環烷基係單環或二環。在一些實施例中，環烷基係C 3-6單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括亞環烷基。在一些實施例中，環烷基係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(即，具有與其共用之鍵)之芳香族環之部分，例如，環戊烷、環己烷及諸如此類之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳香族環之環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳香族環之成環原子)連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基、降蒈基、二環[1.1.1]戊基、二環[2.1.1]己基及諸如此類。在一些實施例中，環烷基係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳香族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之部分，其具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且其具有4至10個環成員、4至7個環成員或4至6個環成員。術語「雜環烷基」內包括單環4、5、6及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單-或二環(例如，具有兩個稠合或橋接環)或螺環系統。在一些實施例中，雜環烷基係具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基或其他氧化鏈接(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O) 2、 N-氧化物等)或氮原子可經四級銨化。雜環烷基可藉由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合(即，具有與其共用之鍵)之芳香族環之部分，例如，六氫吡啶、嗎啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳香族環之雜環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳香族環之成環原子)連接。雜環烷基之實例包括氮雜環丁基、氮雜環庚烷基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、嗎啉基、3-側氧基六氫吡嗪-1-基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、六氫吡嗪酮基、氧代六氫吡嗪基、哌喃基、吡咯啶基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、莨菪烷基、苯并二氧雜環戊烯及硫嗎啉基。
在某些地方，定義或實施例係指具體環(例如，氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則該等環可連接至任一環成員，條件係不超過原子之化合價。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接在環之任何位置，而氮雜環丁-3-基環連接在3-位。
本文所述之化合物可以係不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另外指明，否則意指所有立體異構物(例如鏡像異構物及非鏡像異構物)。含有經不對稱取代之碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式經分離。如何自光學無活性起始材料製備光學活性形式之方法係本領域已知的，例如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴之多種幾何異構物、C=N雙鍵等亦可以存在於本文所述之化合物中，且所有該等穩定之異構物皆涵蓋在本發明中。闡述本發明化合物之順式及反式幾何異構物，且可以作為異構物之混合物或分離的異構形式分離。
化合物之外消旋混合物之拆分可以藉由本領域已知的許多方法中之任何一種實施。一種方法包括使用作為光學活性之成鹽有機酸之手性拆分酸之分級重結晶。用於分級重結晶方法之適宜拆分劑係例如光學活性酸，例如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，例如β-樟腦磺酸。適用於分級結晶方法之其他拆分劑包括立體異構純形式之α-甲基苄基胺(例如 S及 R形式或非鏡像異構物純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黃鹼、麻黃鹼、 N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及諸如此類。
外消旋混合物之拆分亦可以藉由在填充有光學活性拆分劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之柱上溶析來實施。適宜溶析溶劑組成可由熟習此項技術者確定。
在一些實施例中，本發明化合物具有( R)-構形。在其他實施例中，化合物具有( S)-構形。在具有一個以上手性中心之化合物中，除非另有說明，否則化合物中之每個手性中心可以獨立地為( R)或( S)。
本發明化合物亦包括互變異構物形式。互變異構物形式係由單鍵與毗鄰雙鍵交換以及質子之伴隨遷移而產生。互變異構物形式包括具有相同經驗式及總電荷之異構質子化態之質子移變互變異構物。質子移變互變異構物之實例包括酮 - 烯醇對、醯胺 - 亞胺基酸對、內醯胺 - 內醯亞胺對、烯胺 - 亞胺對，以及質子可以佔據雜環系統之兩個或多個位置之環形形式，例如1 H-及3 H-咪唑、1 H-、2 H-及4 H- 1,2,4-三唑、1 H-及2 H- 異吲哚及1 H-及2 H-吡唑。互變異構物形式可以藉由適當之取代處於平衡狀態或空間上鎖定成一種形式。
本發明化合物亦可包括在中間體或最終化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明化合物之一或多個組成原子可經天然或非天然豐度之原子之同位素替代或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可由氘替代或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。將同位素包括在有機化合物中之合成方法係本領域已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765)。同位素標記之化合物可用於各種研究，例如NMR光譜、代謝實驗及/或分析。
用諸如氘之較重之同位素取代可以提供由於更大之代謝穩定性而產生之某些治療優點，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在一些情況下可能係較佳的。(A. Kerekes等， J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等， J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。如本文中所使用之術語「化合物」意指包括所繪示結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。該術語亦欲指本發明化合物，而不管其如何藉由生物過程(例如代謝或酶轉化)或其組合例如合成地製備。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以與其他物質(例如水及溶劑)一起發現(例如水合物及溶劑化物)或者可以分離。當呈固體狀態時，本文所述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可以例如採用溶劑合物之形式，包括水合物。化合物可以呈任何固態形式，例如多晶型物或溶劑化物，因此除非另有明確說明，否則本說明書中對化合物及其鹽之提及應理解為涵蓋化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，本發明化合物或其鹽實質上係分離的。「實質上分離」意指化合物至少部分或實質上與其形成或檢測之環境分離。部分分離可以包括例如富含本發明化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約重量60%、至少約70重量%、至少約重量80%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽之組合物。
短語「醫藥學上可接受之」在本文中用於指在合理之醫學判斷範圍內適合用於與人類及動物之組織接觸而沒有過度毒性毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症並且與合理之效益/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文中所使用之表述「環境溫度」及「室溫」在本領域中係應理解，且通常係指溫度，例如反應溫度，其係實施反應之室之溫度，例如自約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文所述之化合物之醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中藉由將現有之酸或鹼部分轉化為其鹽形式來修飾母體化合物。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於諸如胺等鹼性殘基之礦物或有機酸鹽；諸如羧酸等酸性殘基之鹼金屬或有機鹽；及諸如此類。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括由例如無毒無機或有機酸形成之母體化合物之無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可以藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，該等鹽可以藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適當之鹼或酸在水或有機溶劑或二者之混合物中反應來製備；通常，非水性介質，例如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)係較佳的。適宜鹽之列表參見 Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，(Mack Publishing公司，Easton，1985)，第1418頁，Berge等， J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19以及Stahl等， Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)。在一些實施例中，本文所述之化合物包括N-氧化物形式。 合成
本發明化合物(包括其鹽)可以使用已知的有機合成技術製備並且可以根據許多可能之合成途徑(例如下文方案中之彼等)中之任一種合成。
用於製備本發明化合物之反應可以在適宜溶劑中實施，該等溶劑可以由有機合成領域之技術人員容易地選擇。適宜溶劑可以在實施反應之溫度(例如可以自溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸點溫度範圍內之溫度)下與起始材料(反應物)、中間體或產物實質上不反應。給定之反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中實施。根據特定反應步驟，熟習此項技術者可以選擇用於特定反應步驟之適宜溶劑。
本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。熟習此項技術者可以容易地確定對保護及去保護之需要以及適當之保護基團之選擇。保護基團之化學性質闡述於以下中：例如Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007)；Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000)；Smith等， March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第6版(Wiley, 2007)；Peturssion等，"Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297；及Wuts等， Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版(Wiley, 2006)。
可以根據本領域已知的任何適宜方法監測反應。例如，產品形成可藉由光譜手段進行監測，如核磁共振光譜(例如， 1H或 13C)、紅外光譜、分光光度法(如紫外 - 可見)、質譜法或層析法(例如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析(TLC))。
下文方案提供了與製備本發明化合物有關之一般指導。熟習此項技術者將理解，可以使用有機化學之一般知識來修改或優化方案中所示之製備以製備本發明之各種化合物。
式(I)化合物可以例如使用如下文方案中所闡釋之方法製備。
可以使用如 方案 1所闡釋之方法製備R 1位置上具有各種取代(例如本文所述之彼等取代)之式 (I)化合物。在 方案 1中所繪示之方法中，在用適宜保護基團(例如SEM或Boc)保護式 1-1化合物之NH基團後，形成式 1-2化合物。式 1-2化合物中之氯取代基可以藉由許多不同之交叉偶合反應(包括鈴木(Suzuki) (例如，在鈀催化劑(例如Xphos Pd G2)及鹼(例如磷酸鉀)存在下)或施蒂勒(Stille) (例如，在鈀(0)催化劑(例如四(三苯基膦)鈀(0))存在下)等)轉化成Cy A，得到式 1-3化合物。保護基團去保護(例如，在酸性條件下，例如用HCl或TFA處理)可形成式 1-4化合物。可以用鹵化劑中之一種(例如，NIS或碘)進一步鹵化該等化合物，以形成式 1-5化合物。用適宜保護基團(例如Boc或SEM)保護式 1-5化合物之吡唑環之NH基團，以形成式 1-6化合物。式 1-6化合物中之鹵素取代基可以藉由許多不同之交叉偶合反應(包括施蒂勒(ACS Catalysis 2015, 5, 3040-3053)、鈴木 (Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695)、薗頭(Sonogashira) (Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084-5121)、根岸(Negishi) (ACS Catalysis 2016, 6, 1540-1552)、布赫瓦爾德-哈特維希胺化(Buchwald-Hartwig amination) (Chem. Sci. 2011, 2, 27-50)、Cu催化之胺化(Org. React. 2014, 85, 1-688)及其他反應)轉化成R 1，得到式 1-7化合物。最後，在酸性條件下(例如，用HCl或TFA處理)使保護基團去保護，形成期望式 (I)化合物。 方案 1
或者，為了探索位置Cy A處之取代，可以使用如 方案 2中所闡釋之方法製備式 (I)化合物。用碘化試劑中之一種(例如碘或NIS)碘化式 1-1化合物形成式 2-2化合物。用適宜保護基(例如Boc或SEM)保護式 2-2化合物之吡唑環之NH基團以形成式 2-3化合物。式 2-3化合物中之碘取代基可以藉由許多不同之交叉偶合反應(包括鈴木、薗頭、根岸、布赫瓦爾德-哈特維希胺化、Cu催化之胺化等)轉化成R 1，得到式 2-4化合物。式 2-4化合物中之氯取代基可以藉由許多不同之交叉偶合反應(包括鈴木、施蒂勒等)進一步轉化成Cy A，得到式 2-5化合物。最後，例如在酸性條件下(例如用HCl或TFA處理)使保護基團去保護，形成期望式(I)化合物。 方案 2
式 (Ia)化合物(式I化合物，其中R 1係NR cC(O)R b)可以使用如 方案 3中所闡釋之方法製備。在 方案 3中所繪示之方法中，式 3-1化合物與羥胺鹽酸鹽反應以形成肟中間體，其在標準條件下(例如用氰尿醯氯處理)進一步轉化為式 3-2化合物。在用水合肼處理式 3-2化合物後環化，產生式 3-3化合物。用適宜保護基(例如Boc)保護式 3-3化合物之吡唑環之NH基團以形成式 3-4化合物。式 3-4化合物中之鹵素取代基可以藉由許多不同之交叉偶合反應(包括鈴木、施蒂勒等)進一步轉化成Cy A，得到式 3-5化合物。式 3-5化合物在鹼(例如三乙胺或DIPEA)存在下與不同之醯氯反應，形成式 3-6化合物。最後，例如在酸性條件下(例如用HCl或TFA處理)使保護基團去保護，形成期望式 (Ia)化合物。或者，式 3-6化合物可以經烷基化或芳基化，且然後去保護以製備其中R c並非氫之醯胺。 方案 3
式 (Ib)化合物(式I化合物，其中R 1係C(O)NR cR d)可以使用如 方案 4中所闡釋之方法製備。在 方案 4中所繪示之方法中，在Pd催化之羰基化條件下，例如在Pd催化劑(例如，Pd(dppf)Cl 2*DCM)及鹼(例如三乙胺)存在下，在一氧化碳氣氛下，將式 1-6化合物轉化為式 4-2化合物。在鹼性條件(例如LiOH或NaOH)下水解酯基，形成式 4-3化合物。可以使用標準醯胺偶合劑(例如HBTU、HATU或EDC)使式 4-3化合物與胺HNR cR d偶合，得到式 4-4化合物。最後，例如在酸性條件下(例如用HCl或TFA處理)使保護基團去保護，形成期望式 (Ib)化合物之形成。 方案 4
式 (Ic)化合物(式I化合物，其中R 2係F)可以使用如 方案 5中所闡釋之方法製備。如 方案 5中所繪示，與2-溴-3,5-二氟吡啶交聯偶合反應(例如鈴木及施蒂勒)，得到式 5-2化合物。在-78℃下用LDA處理 5-2，然後用甲酸甲酯淬滅，得到 5-3，隨後藉由用肼處理將其轉化成 5-4。在用NIS處理後， 5-4轉化為 5-5。用適宜保護基團(例如Boc)保護 5-5之吡唑環之NH基團以形成式 5-6化合物。 5-6中之碘取代基可以藉由許多交叉偶合反應(例如鈴木、施蒂勒、布赫瓦爾德-哈特維希等)進一步轉化成R 1，得到式 5-7化合物。最後，使保護基團去保護，得到期望式 (Ic)化合物。 方案 5
或者，式 (Ic)化合物(式I化合物，其中R 2係F)可以使用 方案 6中所闡釋之方法製備。如 方案 6中所繪示，在-78℃下用LDA處理2-溴-3,5-二氟吡啶，之後用甲酸甲酯淬滅，得到2-溴-3,5-二氟異菸醛，隨後藉由用NaBH 4處理而還原成(2-溴-3,5-二氟吡啶-4-基)甲醇。然後經由交叉偶合反應(例如鈴木或施蒂勒)將(2-溴-3,5-二氟吡啶-4-基)甲醇轉化為式 6-3化合物。在氧化(例如用戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane))後， 6-3轉化為 5-3，隨後藉由用肼處理將其轉化成 5-4。用NIS處理 5-4，得到 5-5。用適宜保護基團(例如Boc)保護 5-5之吡唑環之NH基團以形成式 5-6化合物。 5-6中之碘取代基可以藉由許多交叉偶合反應(例如鈴木、施蒂勒、布赫瓦爾德-哈特維希等)進一步轉化為R 1，得到式 5-7化合物。最後，使保護基團去保護，得到期望式 (Ic)化合物。 方案 6
可以使用如 方案 7中所闡釋之方法製備在R 2位置具有各種取代(環、烷基及烯基鏈及各種官能團)之式 (I)化合物。在 方案 7中所繪示之方法中，用溴化劑(例如，溴或NBS)溴化5-氯-4-甲基吡啶-3-胺 7-1形成式 7-2化合物。用醯化劑(例如Ac 2O或AcCl)醯化式 7-2化合物中之NH 2基團，然後用亞硝酸戊酯處理，形成式 7-3化合物。可以用碘化劑中之一種(例如NIS或碘)進一步碘化該等化合物以形成式 7-4化合物。用適宜保護基團(例如Boc或SEM)保護式 7-4化合物中之吡唑環之NH基團以形成式 7-5化合物。式 7-5化合物中之碘取代基可以藉由許多不同之交叉偶合反應(包括鈴木、施蒂勒、根岸、Cu催化之胺化等)轉化成R 1，得到式 7-6化合物。式 7-6化合物中之溴取代基可以藉由許多不同之交叉偶合反應(包括鈴木、施蒂勒、根岸等)進一步轉化成Cy A，得到式 7-7化合物。式 7-7化合物中之氯取代基可以藉由許多不同之交叉偶合反應(包括鈴木、施蒂勒、根岸等)進一步轉化為R 2，得到式 7-8化合物。最後，例如在酸性條件下(例如用HCl或TFA處理)使保護基團去保護，形成期望之式 (I)化合物。 方案 7 HPK1 激酶
廣泛的研究已經確定了HPK1係T細胞及B細胞激活之負調節因子(Hu, M.C.等，Genes Dev, 1996. 10(18)：第2251-64頁；Kiefer, F.等，EMBO J, 1996. 15(24)：第7013-25頁)。 HPK1缺陷型小鼠T細胞在抗CD3刺激後顯示TCR近端信號傳導之活化顯著增加、增強之IL-2產生及活體外超增殖(Shui, J.W.等，Nat Immunol, 2007. 8(1)：第84-91頁)。與T細胞類似，HPK1敲除B細胞在KLH免疫後產生高得多之IgM及IgG同種型，且由於增強之BCR信號傳導而潛在地顯示出超增殖。Wang, X.等，J Biol Chem, 2012. 287(14)：第11037-48頁。在機制上，在TCR或BCR信號傳導期間，HPK1被LCK/ZAP70 (T細胞)或SYK/LYN (B細胞)介導之Tyr379磷酸化激活且其隨後與銜接蛋白SLP-76 (T細胞)或BLNK (B細胞)結合(Wang, X.等，J Biol Chem, 2012. 287(14)：第11037-48頁)。激活之HPK1磷酸化Ser376上之SLP-76或Thr152上之BLNK，導致信號傳導分子14-3-3之招募及最終之泛素化介導之SLP-76或BLNK之降解(Liou, J.等，Immunity, 2000. 12(4)：第399-408頁；Di Bartolo, V.等，J Exp Med, 2007. 204(3)：第681-91頁)。由於SLP-76及BLNK對於TCR/BCR介導之信號傳導激活(例如ERK、磷脂酶Cγ1、鈣通量及NFAT激活)係必需的，因此HPK1介導之該等銜接蛋白之下調提供了負反饋機制以減弱T細胞或B細胞激活期間之信號傳導強度(Wang, X.等，J Biol Chem, 2012. 287(14)：第11037-48頁)。
與野生型DC相比，來自HPK1敲除小鼠之骨髓源樹突狀細胞(BDMC)顯示出共刺激分子(例如CD80 / CD86)之表現更高，且增強促炎型細胞因子(IL-12、TNF-α等)之產生，且展現出活體外及活體內刺激T細胞增殖之優異能力(Alzabin, S.等，J Immunol, 2009. 182(10)：第6187-94頁)。該等數據表明HPK1亦係樹突狀細胞激活之重要負調節劑(Alzabin, S.等，J Immunol, 2009. 182(10)：第6187-94頁)。然而，成為HPK-1介導之DC激活負調控之基礎之信號傳導機制仍有待闡明。
相比之下，HPK1似乎係調節性T細胞(Treg)之抑制功能之正調節劑(Sawasdikosol, S.等人，The journal of immunology, 2012. 188(增刊1)：第163頁)。HPK1缺陷型小鼠Foxp3 + Treg在抑制TCR誘導之效應T細胞增殖方面係有缺陷的，且在TCR接合後矛盾地獲得產生IL-2之能力(Sawasdikosol, S.等，The Journal of Immunology, 2012. 188(增刊1)：第163頁)。該等數據表明，HPK1係Treg功能及外周自我耐受性之重要調節劑。
HPK1亦參與PGE2介導之CD4 + T細胞激活之抑制(Ikegami, R.等，J Immunol, 2001. 166(7)：第4689-96頁)。US 2007/0087988發表之研究表明，藉由將生理濃度之PGE2暴露於CD4 + T細胞中，HPK1激酶活性增加，且此作用由PEG2誘導之PKA激活介導。HPK1缺陷型T細胞之增殖對PGE2之抑制作用具有抗性(參見US 2007/0087988)。因此，PGE2介導之HPK1之激活可能代表調節免疫反應之新型調控路徑。 化合物之用途
本發明提供了調節(例如，抑制) HPK1活性之方法，該方法包括向患者投與本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療性投與以增強、刺激及/或增加癌症中之免疫。例如，治療與抑制HPK1相互作用相關之疾病或病症之方法可包括向有需要的患者投與治療有效量之本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之化合物可以單獨使用，與其他藥劑或療法組合使用，或作為用於治療疾病或病症(包括癌症)之佐劑或新輔助藥物使用。對於本文所述之用途，可以使用本發明之任何化合物，包括其任何實施例。
可使用本發明之化合物治療之癌症之實例包括但不限於骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、兒童實體瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導之癌症(包括由石棉誘導之癌症)以及該等癌症之組合。
在一些實施例中，可用本發明之化合物治療之癌症包括黑色素瘤(例如，轉移性惡性黑色素瘤)、腎癌(例如透明細胞癌)、前列腺癌(例如激素抵抗性前列腺腺癌)、乳癌、三陰性乳癌、結腸癌及肺癌(例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)。另外，本發明包括使用本發明之化合物可以抑制其生長之難治性或復發性惡性腫瘤。
在一些實施例中，可以使用本發明之化合物治療之癌症包括但不限於實體瘤(例如，前列腺癌、結腸癌、食管癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如，淋巴瘤、白血病(例如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML))、DLBCL、外套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤)以及該等癌症之組合。
在一些實施例中，可使用本發明之化合物治療之疾病及適應症包括但不限於血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌症及皮膚癌。
實例性血液癌包括淋巴瘤及白血病，例如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒細胞白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增殖性疾病(例如，原發性骨髓纖維化(PMF)、真性多血症(PV)、原發性血小板增多症(ET))、骨髓增生異常症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及柏基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)。
實例性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
實例性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨膜性錯構瘤及間皮瘤。
實例性胃腸癌包括食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、血管瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、腎小管腺瘤、絨毛腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結腸直腸癌。
實例性泌尿生殖道癌包括腎癌(腺癌、威廉姆氏腫瘤(Wilm's tumor) [腎母細胞瘤])、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸形癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)。
實例性肝癌包括肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽道癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
實例性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨細胞瘤、軟骨纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤
實例性神經系統癌症包括顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜炎(腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦瘤(星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、少突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓瘤(神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)以及神經胚細胞瘤及萊爾米特-杜克洛病(Lhermitte-Duclos disease)。
實例性婦科癌症包括子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌))、粒層泡膜細胞瘤、塞爾托利-萊迪希氏細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄膜肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤))及輸卵管癌(癌)。
實例性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、默克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、痣發育異常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕疙瘩。在一些實施例中，可使用本發明之化合物治療之疾病及適應症包括但不限於鐮狀細胞病(例如鐮狀細胞性貧血)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓增生異常症候群、睪丸癌、膽管癌、食道癌及尿路上皮癌。
實例性頭頸癌包括神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻及鼻旁癌、甲狀腺及甲狀旁腺癌。
在一些實施例中，HPK1抑制劑可用於治療產生PGE2之腫瘤(例如Cox-2過表現之腫瘤)及/或產生腺苷之腫瘤(CD73及CD39過表現之腫瘤)。已經在許多腫瘤中檢測出Cox-2之過表現，例如結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌及肺癌，其與預後不良相關。已經在血液癌症模型(例如RAJI (柏基特氏淋巴瘤)及U937(急性促單核球性白血病)以及患者之胚細胞中報導了COX-2之過表現。CD73在各種人類癌症(包括結腸癌、肺癌、胰臟癌及卵巢癌)中上調。重要的是，CD73之較高表現程度與腫瘤新血管形成、侵襲及轉移相關，且在乳癌中具有較短之患者存活時間。
可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳地小鼠、大鼠、其他囓齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊馬或靈長類動物，且最佳地人類。
短語「治療有效量」係指研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫生所尋求之在組織、系統、動物、個體或人類中引發生物或藥物反應之活性化合物或醫藥劑之量。
如本文所用，術語「治療」(「treating」或「treatment」)係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如抑制正在經歷或顯示疾病、病況或病症之病狀或症狀之個體之疾病、病況或病症(即，阻止病狀及/或症狀之進一步發展)；及(2)改善疾病；例如改善正在經歷或顯示疾病、病況或病症之病狀或症狀之個體之疾病、病況或病症(即，逆轉病狀及/或症狀)，例如降低疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明之化合物可用於預防本文所提及之任何疾病或降低其發生風險；例如，預防可能易患疾病、病況或病症但尚未經歷或顯示疾病之病狀或症狀之個體之疾病、病況或病症，或降低其發生風險。 組合療法
癌細胞生長及存活可以受多種信號路徑影響。因此，有用的是，組合不同之酶/蛋白/受體抑制劑，從而在調節其活性之靶標中呈現出不同之偏好，以治療該等病況。可以與本發明之化合物組合之試劑之實例包括PI3K-AKT-mTOR路徑之抑制劑、Raf-MAPK路徑之抑制劑、JAK-STAT路徑之抑制劑、β連環蛋白路徑之抑制劑、notch路徑之抑制劑、hedgehog路徑之抑制劑、Pim激酶抑制劑及蛋白伴護蛋白及細胞週期進展之抑制劑。靶向多於一種信號傳導路徑(或多於一種參與給定信號路徑之生物分子)可降低細胞群體中產生耐藥性之可能性及/或降低治療毒性。
本發明之化合物可以與一或多種其他酶/蛋白/受體抑制劑組合用於治療諸如癌症之疾病。癌症之實例包括實體瘤及液體腫瘤，例如血癌。例如，本發明之化合物可以與以下激酶之一或多種抑制劑組合用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本發明之化合物可以與一或多種以下抑制劑組合用於治療癌症。可與本發明之化合物組合用於治療癌症之抑制劑之非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4、例如AZD4547、BAY1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TKI258、德立替尼(lucitanib)、多韋替尼(dovitinib)、TAS-120、JNJ-42756493、Debio1347、INCB54828、INCB62079及INCB63904)、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2、例如魯索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制劑(例如、艾卡哚司他(epacadostat)及NLG919)、LSD1抑制劑(例如、GSK2979552、INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如、INCB50797及INCB50465)、PI3K-γ抑制劑(例如PI3K-γ選擇性抑制劑)、CSF1R抑制劑(例如、PLX3397及LY3022855)、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、血管生成抑制劑、白介素受體抑制劑、溴及超末端家族成員抑制劑(例如、溴域抑制劑或BET抑制劑、例如OTX015、CPI-0610、INCB54329及INCB57643)及腺苷受體拮抗劑或其組合。以下抑制劑亦可與本發明之化合物組合：HDAC之抑制劑，例如帕比司他(panobinostat)及伏立諾他(vorinostat)； c-Met之抑制劑，例如奧拉珠單抗(onartumzumab)、替伐尼布(tivantnib)及INC-280；BTK之抑制劑，例如依魯替尼(ibrutinib)； mTOR之抑制劑，例如雷帕黴素(rapamycin)、西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)及依維莫司(everolimus)； Raf之抑制劑，例如威羅菲尼(vemurafenib)及達拉菲尼(dabrafenib)； MEK之抑制劑，例如曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)及GDC-0973；Hsp90之抑制劑(例如，坦螺旋黴素(tanespimycin))、細胞週期蛋白依賴性激酶(例如，帕博西尼(palbociclib))、PARP (例如，奧拉帕尼(olaparib))及Pim激酶(LGH447, INCB053914及SGI-1776)。
本發明之化合物可以與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用。實例性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子(例如CD20、CD27、CD28、CD39、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2)之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA之抑制性檢測點分子。在一些實施例中，本文提供之化合物可以與一或多種選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFRβ抑制劑之試劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中、抗PD-1單株抗體係尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab) (亦稱為MK-3475)、匹利珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係尼沃魯單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體係派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體係SHR-1210。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體係BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體係MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體係伊匹單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CSF1R之抑制劑，例如抗CSF1R抗體。在一些實施例中，抗CSF1R抗體係IMC-CS4或RG7155。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體係BMS-986016、LAG525、IMP321或GSK2831781。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係GITR之抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體係TRX518、MK-4166、MK1248、BMS-986156、MEDI1873或GWN323。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係OX40之抑制劑，例如抗OX40抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體係MEDI0562、MEDI6469、MOXR0916、PF-04518600或GSK3174998。在一些實施例中，OX40L融合蛋白係MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體係MBG-453。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CD20之抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體係奧妥珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗(rituximab)。
在一些實施例中，本發明化合物可以與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑係IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾卡哚司他及NGL919。精胺酸酶抑制劑之實例係CB-1158。
本發明之化合物可以與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之一個結構域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。
本發明之化合物可以與一或多種用於治療諸如癌症之疾病之試劑組合使用。在一些實施例中，該試劑係烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括苯達莫司汀(bendamustine)、氮芥(nitrogen mustard)、乙烯亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲及三氮烯、尿嘧啶氮芥、甲川氯(chlormethine)、環磷醯胺(cyclophosphamide) (癌得星TM (CytoxanTM))、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑係卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇係地塞米松(dexamethasone) (DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑係雷利度胺(lenalidomide) (LEN)或泊馬度胺(pomalidomide) (POM)。
本發明之化合物可以進一步與治療癌症之其他方法組合使用，例如藉由化學療法、放射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術。免疫療法之實例包括細胞因子治療(例如、干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、過繼性T細胞轉移、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制劑及諸如此類。化合物可以與一或多種抗癌藥物(例如化學治療劑)組合投與。化學治療劑之實例包括以下中之任一種：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿曲諾英(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化砷、天冬醯胺酶(asparaginase)、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、布立尼布(brivanib)、布帕里斯(buparlisib)、靜脈內白消安(busulfan intravenous)、口服白消安(busulfan oral)、卡普睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀、西地尼布(cediranib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氮芥苯丁酸、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪、達克替尼(dacomitinib)、放線菌素D (dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、放線菌素D、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-毒素連接物(denileukin diftitox)、脫氧助間型黴素(deoxycoformycin)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、屈洛昔芬(droloxafine)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、泛艾黴素(epirubicin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、艾代拉里斯(idelalisib)、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、雷利度胺、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸柳培林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖、巰嘌呤(mercaptopurine)、胺甲蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、光輝黴素(mithramycin)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、諾維本(navelbene)、奈昔木單抗(necitumumab)、奈拉濱(nelarabine)、來那替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、若莫單抗(nofetumomab)、奧舍瑞林(oserelin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、匹拉利塞(pilaralisib)、哌泊溴烷、普卡黴素(plicamycin)、普納替尼(ponatinib)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、瑞格菲尼(regorafenib)、雷洛昔芬(reloxafine)、利妥昔單抗、魯索替尼、索拉菲尼(sorafenib)、鏈脲黴素、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯(testolactone)、沙利度胺、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、曲普瑞林(triptorelin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他及唑來磷酸(zoledronate)。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，例如曲妥珠單抗(賀癌平(Herceptin))；針對共刺激分子(例如CTLA-4 (例如，伊匹單抗或曲美目單抗(tremelimumab))、4-1BB)之抗體；針對PD-1及PD-L1之抗體或針對細胞因子(IL-10、TGF-β等)之抗體。可以與本發明之化合物組合用於治療癌症或感染(例如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染)之針對PD-1及/或PD-L1之抗體之實例包括但不限於尼沃魯單抗、派姆單抗、MPDL3280A、MEDI-4736及SHR-1210。
其他抗癌劑包括激酶相關之細胞增殖病症之抑制劑。該等激酶包括但不限於Aurora-A、CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、ephrin受體激酶、CHK1、CHK2、SRC、Yes、Fyn、Lck、Fer、Fes、Syk、Itk、Bmx、GSK3、JNK、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PDK1、PKA、PKC、Rsk及SGK。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移之彼等試劑，例如針對趨化因子受體(包括CCR2及CCR4)之拮抗劑。
本發明之化合物可以進一步與一或多種抗炎劑，類固醇、免疫抑制劑或治療性抗體組合使用。
如本文所述之式(I)或任何式之化合物、如申請專利範圍任一項中所述以及本文闡述之化合物或其鹽可與另一種免疫原性試劑(例如癌細胞、純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞因子之基因轉染之細胞)組合。可以使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原肽，例如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞因子GM-CSF之腫瘤細胞。
如本文所述之式(I)或任何式之化合物、如申請專利範圍任一項中所述以及本文闡述之化合物或其鹽可以與用於治療癌症之疫苗接種方案組合使用。在一些實施例中，轉導腫瘤細胞以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自涉及人類癌症之病毒(例如人類乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV))之蛋白質。在一些實施例中，本發明之化合物可以與腫瘤特異性抗原(例如自腫瘤組織本身分離的熱休克蛋白)組合使用。在一些實施例中，如本文所述之式(I)或任何式之化合物、如申請專利範圍任一項中所述以及本文闡述之化合物或其鹽可與樹突狀細胞免疫組合以激活有效之抗腫瘤反應。
本發明之化合物可以與將表現Fe α或Fe γ受體之效應物細胞靶向腫瘤細胞之雙特異性大環肽組合使用。本發明之化合物亦可以與激活宿主免疫反應性之大環肽組合。
本發明之化合物可以與骨髓移植組合使用，用於治療造血起源之多種腫瘤。
考慮與本發明之化合物組合使用之適宜抗病毒劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。
適宜NRTI之實例包括齊多夫定(zidovudine) (AZT)；去羥肌苷(didanosine) (ddl)；紮昔他濱(zalcitabine) (ddC)；司他夫定(stavudine) (d4T)；拉米夫定(lamivudine) (3TC)；阿巴卡韋(abacavir) (1592U89)；阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) [雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir) (BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他濱(emitricitabine) [(-)-FTC]；β-L-FD4 (亦稱作β-L-D4C並命名為β-L-2', 3'-二去氧-5-氟-胞苷)；DAPD，((-)-β-D-2,6,-二胺基-嘌呤二氧戊環)；及洛德腺苷(lodenosine) (FddA)。典型之適宜NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine) (BI-RG-587)；德拉維定(delaviradine) (BHAP、U-90152)；依法韋侖(efavirenz) (DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-丙內醯脲A (NSC-675451)及B。典型之適宜蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(saquinavir) (Ro 31-8959)；利托那韋(ritonavir) (ABT-538)；茚地那韋(indinavir) (MK-639)；尼非那韋(nelfnavir) (AG-1343)；胺普那韋(amprenavir) (141W94)；拉西那韋(lasinavir) (BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1 549。其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、噴他夫西(pentafuside)及Yissum Project第11607號。
當向患者投與多於一種醫藥劑時，其可以同時、分開、依序或組合投與(例如，對於兩種以上之試劑)。 調配物、劑型及投與
當用作藥物時，本發明之化合物可以以醫藥組合物之形式投與。因此，本發明提供了組合物，其包含如本文所述之式(I)或任何式之化合物、如申請專利範圍任一項中所述以及本文闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其任何實施例以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。該等組合物可以以製藥領域眾所周知之方式製備，且可以藉由各種途徑投與，此取決於是否指示局部或全身治療以及欲治療之區域。投與可以係局部的(包括透皮、表皮、眼睛及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、口服或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內肌內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或腦室內投與。非經腸投與可以係單次推注劑量之形式，或者可以係例如藉由連續灌注幫浦。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可以包括透皮貼劑、軟膏劑、洗劑、乳膏、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉劑。習用之藥物載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及諸如此類可能係必需或合意的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之組合。在一些實施例中，組合物適用於局部投與。在製備本發明之組合物中，活性成分通常與賦形劑混合，由賦形劑稀釋或以例如膠囊、小藥囊、紙或其他容器之形式包封在該載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可以係固體、半固體或液體材料，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可以係錠劑、丸劑、粉末、菱形錠、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或在液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏劑、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液及無菌包裝粉末形式。
在製備調配物時，可以將活性化合物在與其他成分組合之前研磨以提供適當之粒徑。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上係水溶性的，則可以藉由研磨調節粒徑以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40目。
可以使用已知的研磨程序(例如濕磨)研磨本發明之化合物，以獲得適合於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。本發明化合物之細分(奈米顆粒)調配物可以藉由本領域已知的方法製備，參見例如WO 2002/000196。
適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，例如苯甲酸甲酯及苯甲酸羥基丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可以藉由採用本領域已知的程序經調配以在投與至患者後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98 w/w%之微晶纖維素及約2 w/w%之二氧化矽。
在一些實施例中，組合物係包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之持續釋放組合物。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、以及至少一種選自微晶纖維素、乳糖一水合物、羥丙基甲基纖維素及聚環氧乙烷之組分。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及微晶纖維素、乳糖一水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、以及微晶纖維素、乳糖一水合物及聚環氧乙烷。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素係Avicel PH102™。在一些實施例中，乳糖一水合物係Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素係羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如，Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如，Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚環氧乙烷係聚環氧乙烷WSR 1105 (例如，Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕法製粒方法以產生組合物。在一些實施例中，使用乾法製粒方法以產生組合物。
組合物可以調配成單位劑型，每一劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)、更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。在一些實施例中，每一劑量含有約10 mg之活性成分。在一些實施例中，每一劑量含有約50 mg之活性成分。在一些實施例中，每一劑量含有約25 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適合於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量之物理上分離的單位，每一單位含有計算產生期望治療效果之預定量之活性物質以及適宜醫藥賦形劑。
用於調配醫藥組合物之組分具有高純度，且實質上沒有潛在之有害污染物(例如，至少國家食品級，通常至少係分析級，且更通常至少係藥物級)。特別係對於人類消費，組合物較佳根據美國食品及藥物管理局之適用法規中定義之良好生產規範標準製造或調配。例如，適宜調配物可以係無菌之及/或實質上等滲之及/或完全符合美國食品及藥物管理局之所有良好生產規範。
活性化合物可以在寬劑量範圍內有效，且通常以治療有效量投與。然而，應當理解，實際投與之化合物之量通常由醫師根據相關情況確定，包括欲治療之病況、所選擇之投與途徑、投與之實際化合物、患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。
本發明化合物之治療劑量可以根據例如進行治療之具體用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可根據許多因素而變化，包括劑量、化學特性(如疏水性)及投與途徑。例如，本發明之化合物可以在含有約0.1至約10% w/v之化合物之含水生理緩衝溶液中提供，用於非經腸投與。一些典型之劑量範圍為每天約1 μg/kg至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量可能取決於諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選擇之化合物之相對生物學功效、賦形劑之配方及其投與途徑等變量。有效劑量可以自源自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線推斷。
為了製備固體組合物(例如錠劑)，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均勻混合物之固體預製組合物。當將該等預製組合物稱為均勻時，活性成分通常均勻地分散在整個組合物中，使得組合物可以容易地細分成等效之單位劑型，例如錠劑、丸劑及膠囊劑。然後將此固體預調配物細分為上述類型之單位劑型，其含有例如約0.1至約1000 mg本發明之活性成分。
本發明之錠劑或丸劑可以經包衣或以其他方式複合以提供具有延長作用之優點之劑型。例如，錠劑或丸劑可以包含內部劑量及外部劑量組分，後者係在前者上之封套之形式。兩個組分可以被腸溶層分開，腸溶層用於抵抗在胃中之崩解，並允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。各種材料可以用於該等腸溶層或包衣，該等材料包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料之混合物。
其中可以將本發明之化合物及組合物納入口服或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及具有食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之調味乳液、以及酏劑及類似之藥用媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之、水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液、以及粉末。液體或固體組合物可以含有如上文文獻所闡述之適宜醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由口服或鼻呼吸途徑投與以獲得局部或全身效應。組合物可以藉由使用惰性氣體霧化。霧化溶液可以直接自霧化器件呼吸，或者霧化器件可以附著至面罩、帳篷或間歇正壓呼吸機上。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之器件經口或經鼻投與。
局部調配物可以含有一或多種習用載劑。在一些實施例中，軟膏劑可以含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等之疏水載劑。乳膏之載劑組合物可以基於水與甘油及一或多種其他組分(例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及鯨蠟硬脂基醇)之組合。可以使用異丙醇及水、適當地與其他組分(例如甘油、羥乙基纖維素等)組合調配凝膠。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1wt %、至少約0.25wt %、至少約0.5wt %、至少約1wt %、至少約2 wt %或至少約5 wt %之本發明化合物。局部調配物可以適當地包裝在例如100 g之管中，其視情況與用於治療選擇適應症(例如牛皮癬或其他皮膚病症)之說明書相關聯。
投與於患者之化合物或組合物之量將根據所投與之內容、投與之目的(例如預防或治療)、患者之狀態、投與方式等而變化。在治療應用中，可以將組合物投與於已經患有疾病之患者，其量足以治癒或至少部分阻止該疾病及其併發症之症狀。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況以及主要臨床醫師根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況等因素之判斷。
投與於患者之組合物可以呈上述醫藥組合物之形式。該等組合物可以藉由習用滅菌技術滅菌，或者可以經無菌過濾。水溶液可以按原樣包裝使用或凍乾，凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。化合物調配物之pH通常介於3與11之間，更佳5至9，最佳7至8。應當理解，使用某些上述賦形劑、載劑或穩定劑將可形成藥用鹽。
本發明化合物之治療劑量可以根據例如進行治療之具體用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可根據許多因素而變化，包括劑量、化學特性(如疏水性)及投與途徑。例如，本發明之化合物可以在含有約0.1至約10% w/v之化合物之含水生理緩衝溶液中提供，用於非經腸投與。一些典型之劑量範圍為每天約1 μg/kg至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量可能取決於諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選擇之化合物之相對生物學功效、賦形劑之配方及其投與途徑等變量。有效劑量可以自源自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線推斷。 標記之化合物及分析方法
本發明之化合物可進一步用於正常及異常組織中生物過程之研究。因此，本發明之另一方面涉及本文提供之螢光染料、自旋標記、重金屬或放射性標記之化合物，其不僅可用於成像技術，而且可用於活體外及活體內分析，用於定位及定量包括人類在內之組織樣品中之HPK1蛋白並藉由抑制標記化合物之結合來鑑定HPK1配體。因此，本發明包括含有該等經標記化合物之HPK1結合分析。
本發明亦包括本發明之同位素取代之化合物。「同位素取代之」化合物係其中一或多個原子被具有相同原子序數但原子質量或質量數不同之原子替代或取代之本發明之化合物。本發明之化合物可以含有如自然界中發現之天然豐度之同位素。本發明之化合物亦可以具有大於自然界中發現之量之同位素，例如以合成方式將低天然豐度同位素納入本發明之化合物中，以使其富含特別有用的同位素(例如 2H及 13C)。應當理解，「放射性標記之」化合物係已經納入至少一種放射性同位素(例如放射性核素) (例如 3H及 14C)之化合物。可納入本發明之化合物中之適宜放射性核素包括但不限於 3H (對於氚亦寫為T)、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I及 131I。納入本發明放射性標記之化合物中之放射性核素將取決於該放射性標記之化合物之具體應用。在一些實施例中，放射性核素選自由 3H、 14C、 125I、 35S及 82Br組成之組。對於活體外HPK1標記及競爭分析，納入 3H、 14C、 82Br、 125I、 131I或 35S之化合物通常係最有用的。對於放射成像應用， 11C、 18F、 125I、 123I、 124I、 131I、 75Br、 76Br或 77Br通常係最有用的。將放射性同位素納入有機化合物之合成方法係本領域已知的。
具體地，本發明之標記之化合物可用於篩選分析以鑑定及/或評估化合物。例如，藉由跟蹤標記，可以藉由監測經標記之新合成或鑑定之化合物(即，測試化合物)與HPK1接觸時之濃度變化來評估其結合HPK1蛋白之能力。例如，可以評估測試化合物(標記之)降低已知結合至HPK1蛋白之另一化合物(即，標準化合物)之結合之能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合至HPK1蛋白之能力與其結合親及力直接相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記，且測試化合物未經標記。因此，監測標記之標準化合物之濃度，以評估標準化合物與測試化合物之間之競爭性，從而確定測試化合物之相對結合親及力。 套組
本發明亦包括用於例如治療或預防與HPK1之活性相關之疾病或病症(例如癌症或感染)之醫藥套組，其包括一或多個含有醫藥組合物之容器，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)化合物或其任何實施例。該等套組可以進一步包括各種習用醫藥套組組分中之一或多種，例如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、另外之容器等，此對於熟習此項技術者係顯而易見的。呈插入物或標記物形式之指示欲投與之組分之量之說明書、投與指南及/或用於混合組分之指南亦可以包括在套組中。
將藉由具體實例更詳細地闡述本發明。提供以下實例用於說明目的，並不意圖以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地認識至可以經改變或修改以產生實質上相同結果之各種非關鍵參數。已經發現實例之化合物根據本文所述之至少一種分析可抑制HPK1之活性。 實例
下文提供本發明化合物之實驗程序。在Waters質量定向分級分離系統上實施所製備一些化合物之製備型LC-MS純化。文獻中詳細闡述用於該等系統操作之基本設備設置、方案及控制軟體。參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 ( 2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 ( 2003)；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 ( 2004)。分離之化合物通常在以下條件下經受分析型液相層析質譜(LCMS)用於純度檢查：儀器；Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters Sunfire TMC 185 µm粒徑，2.1 × 5.0 mm，緩衝液：移動相A：水中之0.025% TFA，及移動相B：乙腈；在3分鐘內梯度為2%至80% B，且流速為2.0 mL/分鐘。
如實例中所示，亦藉由反相高效液相層析(RP-HPLC)與MS檢測器或急速層析(矽膠)以製備規模分離所製備之一些化合物。典型製備型反相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下：
pH = 2純化：Waters Sunfire TMC 185 µm粒徑，19 × 100 mm管柱，用移動相A：水中之0.1% TFA (三氟乙酸)及移動相B：乙腈溶析；流速係30 mL/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特異性方法優化方案優化每一化合物之分離梯度(參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004))。通常，用於30 × 100 mm管柱之流速為60 mL/分鐘。
pH = 10純化：Waters XBridge C 185 µm粒徑，19 × 100 mm管柱，用移動相A：水中之0.15% NH 4OH及移動相B：乙腈溶析；流速係30 mL/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特異性方法優化方案優化每一化合物之分離梯度(參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004))。通常，用於30 × 100 mm管柱之流速為60 mL/分鐘。
脫氣水係指藉由將氮氣鼓泡通過水15分鐘之程序將其中溶解之氧置換為氮氣之水。 實例 1. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺 步驟 1. 2- 溴 -5- 氟異菸鹼甲腈
向2-溴-5-氟異菸鹼醛(Combi-Blocks, 2.0 g, 9.80 mmol)於2-丙醇(19.61 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(2.73 g, 39.2 mmol)。將反應混合物回流2 h，且然後在真空中去除溶劑。將殘餘物再溶解於EtOAc中。將有機相用飽和NaHCO 3溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑，得到肟。
於0℃下向DMF (19.61 mL)中緩慢添加氰尿醯氯(2.41 g, 13.04 mmol)。在其完全溶解後，於0℃下向此溶液中緩慢添加所得肟，並將反應在室溫下攪拌1 h。然後用水淬滅反應。將產物用乙酸乙酯萃取並將有機相用鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發溶劑。所得粗產物未經進一步純化即用於下一步驟(1 g, 51%)。 步驟 2. 5- 溴 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 胺
向2-溴-5-氟異菸鹼甲腈(1.0 g, 4.98 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中添加肼之水溶液(0.6 mL, 10 mmol)。於回流下攪拌2 h後，蒸發溶劑且所得粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C 6H 6BrN 4之LCMS計算值(M+H) +m/z = 213.0；實測值：213.1。 步驟 3. 3- 胺基 -5- 溴 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向5-溴-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-胺(1.0 g, 4.69 mmol)及三乙胺(0.785 mL, 5.63 mmol)於CH 2Cl 2(15 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(1.127 g, 5.16 mmol)。在室溫下攪拌1 h後，添加水，並將混合物用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(1.4 g, 87%)。C 11H 14BrN 4O 2之LCMS計算值(M+H) +m/z = 313.0；實測值：313.0。 步驟 4. 3- 胺基 -5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
將3-胺基-5-溴-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g, 3.19 mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(0.814 g, 4.79 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (Pd XPhos G2) (0.251 g, 0.319 mmol)及磷酸鉀(1.356 g, 6.39 mmol)放置於燒瓶中，且將燒瓶抽真空並回填氮氣三次。然後添加二噁烷(20 mL)及脫氣之水(2 mL)，且將反應在90℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且將所得混合物用鹽水洗滌。將分離之有機相經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(1.05 g, 92%)。C 18H 20FN 4O 3之LCMS計算值(M+H) +m/z = 359.2；實測值：359.2。 步驟 5. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
向3-胺基-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(15 mg, 0.042 mmol)及DIPEA (10.97 µl, 0.063 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加苯甲醯氯(6.47 mg, 0.046 mmol)。於60℃下攪拌2 h後，將反應用甲醇淬滅並在真空中蒸發溶劑。向所得殘餘物中添加DCM (1 mL)及三氟乙酸(1 mL)並將反應在室溫下攪拌1 h。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 20H 16FN 4O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 363.1；實測值：363.2。 實例 2. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4- 甲基苯甲醯胺
此化合物係根據實例1中所述之程序使用4-甲基苯甲醯氯代替苯甲醯氯作為起始材料來製備。C 21H 18FN 4O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 377.1；實測值：377.2。 實例 3. 4- 溴 - N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例1中所述之程序使用4-溴苯甲醯氯代替苯甲醯氯作為起始材料來製備。C 20H 15BrFN 4O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 441.0；實測值：441.1。 實例 4. 3- 溴 - N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例1中所述之程序使用3-溴苯甲醯氯代替苯甲醯氯作為起始材料來製備。C 20H 15BrFN 4O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 441.0；實測值：441.1。 實例 5. 4- 氟 - N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例1中所述之程序使用4-氟苯甲醯氯代替苯甲醯氯作為起始材料來製備。C 20H 15F 2N 4O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 381.1；實測值：381.2。 實例 6. 3- 氟 - N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例1中所述之程序使用3-氟苯甲醯氯代替苯甲醯氯作為起始材料來製備。C 20H 15F 2N 4O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 381.1；實測值：381.2。 實例 7. 3- 氰基 - N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例1中所述之程序使用3-氰基苯甲醯氯代替苯甲醯氯作為起始材料來製備。C 21H 15FN 5O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 388.1；實測值：388.2。 實例 8. 4- 乙基 - N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例1中所述之程序使用4-乙基苯甲醯氯代替苯甲醯氯作為起始材料來製備。C 22H 20FN 4O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 391.2；實測值：391.3。 實例 9. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-3- 甲氧基苯甲醯胺
此化合物係根據實例1中所述之程序使用3-甲氧基苯甲醯氯代替苯甲醯氯作為起始材料來製備。C 21H 18FN 4O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 393.1；實測值：393.2。 實例 10. 4- 氟 - N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基苯甲醯胺
此化合物係根據實例1中所述之程序使用4-氟-3-甲基苯甲醯氯代替苯甲醯氯作為起始材料來製備。C 21H 17F 2N 4O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 395.1；實測值：395.2。 實例 11. 3,5- 二氟 - N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例1中所述之程序使用3,5-二氟苯甲醯氯代替苯甲醯氯作為起始材料來製備。C 20H 14F 3N 4O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 399.1；實測值：399.2。 實例 12. 3,4- 二氟 - N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例1中所述之程序使用3,4-二氟苯甲醯氯代替苯甲醯氯作為起始材料來製備。C 20H 14F 3N 4O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 399.1；實測值：399.2。 實例 13. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 苯并 [ d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 甲醯胺
此化合物係根據實例1中所述之程序使用苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基氯代替苯甲醯氯作為起始材料來製備。C 21H 16FN 4O 4之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 407.1；實測值：407.2。 實例 14. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 甲醯胺
此化合物係根據實例1中所述之程序使用1-甲基-1 H-吡唑-4-羰基氯代替苯甲醯氯作為起始材料來製備。C 18H 16FN 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 367.1；實測值：367.2。 實例 15. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 甲醯胺
此化合物係根據實例1中所述之程序使用1-甲基-1 H-吡唑-3-羰基氯代替苯甲醯氯作為起始材料來製備。C 18H 16FN 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 367.1；實測值：367.2。 實例 16. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-3- 嗎啉基苯甲醯胺 步驟 1. 3-(3- 溴苯甲醯胺基 )-5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向3-胺基-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(實例1, 步驟4, 306 mg, 0.854 mmol)及DIPEA (224 µL, 1.281 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加3-溴苯甲醯氯(206 mg, 0.939 mmol)。將反應混合物於60℃下攪拌2 h。然後添加甲醇(1 mL)，並在真空中蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(360 mg, 87%)。C 25H 23BrFN 4O 4之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 541.1；實測值：541.2。 步驟 2. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-3- 嗎啉基苯甲醯胺
將3-(3-溴苯甲醯胺基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(15 mg, 0.028 mmol)、嗎啉(3.62 mg, 0.042 mmol)、碳酸銫(18.1 mg, 0.055 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (RuPhos Pd G2, 2.2 mg, 2.77 µmol)放置於小瓶中，並將小瓶抽真空並回填氮氣三次。然後添加二噁烷(2 mL)，並將反應混合物於100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫並過濾出固體。在真空中濃縮濾液。
向所得殘餘物中添加DCM (1 mL)及三氟乙酸(1 mL)，並將反應在室溫下攪拌1 h。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 24H 23FN 5O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 448.2；實測值：448.3。 實例 17. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-3-(3- 側氧基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例16中所述之程序使用六氫吡嗪-2-酮代替嗎啉作為起始材料來製備。C 24H 22FN 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 461.2；實測值：461.2。 實例 18. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-3-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例16中所述之程序使用1-甲基六氫吡嗪代替嗎啉作為起始材料來製備。C 25H 26FN 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 461.2；實測值：461.2。 實例 19. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-3-(4- 甲基 -3- 側氧基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例16中所述之程序使用1-甲基六氫吡嗪-2-酮代替嗎啉作為起始材料來製備。C 25H 24FN 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 475.2；實測值：475.3。 實例 20. 3-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例16中所述之程序使用1-乙基六氫吡嗪代替嗎啉作為起始材料來製備。C 26H 28FN 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 475.2；實測值：475.2。 實例 21. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-3-(3- 側氧基 -4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例16中所述之程序使用1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-2-酮代替嗎啉作為起始材料來製備。C 26H 23F 4N 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 543.2；實測值：543.3。 實例 22. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-3-(4-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例16中所述之程序使用1-(甲基磺醯基)六氫吡嗪代替嗎啉作為起始材料來製備。C 25H 26FN 6O 4S之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 525.2；實測值：525.1。 實例 23. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-3-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例16中所述之程序使用六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯代替嗎啉作為起始材料來製備。C 24H 24FN 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 447.2；實測值：447.2。 實例 24. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4- 嗎啉基苯甲醯胺 步驟 1. 3-(4- 溴苯甲醯胺基 )-5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例16之步驟1中所述之程序使用4-溴苯甲醯氯代替3-溴苯甲醯氯作為起始材料來製備。C 25H 23BrFN 4O 4之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 541.1；實測值：541.2。
步驟 2. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-4- 嗎啉基苯甲醯胺
將3-(4-溴苯甲醯胺基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(15 mg, 0.028 mmol)、嗎啉(3.62 mg, 0.042 mmol)、碳酸銫(18.1 mg, 0.055 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (RuPhos Pd G2, 2.2 mg, 2.77 µmol)放置於小瓶中，並將小瓶抽真空並回填氮氣三次。然後添加二噁烷(2 mL)，並將反應混合物於100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫並過濾出固體。在真空中濃縮濾液。
向所得殘餘物中添加DCM (1 mL)及三氟乙酸(1 mL)，並將反應在室溫下攪拌1 h。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 24H 23FN 5O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 448.2；實測值：448.2。 實例 25. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(3- 側氧基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例24中所述之程序使用六氫吡嗪-2-酮代替嗎啉作為起始材料來製備。C 24H 22FN 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 461.2；實測值：461.3。 實例 26. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例24中所述之程序使用1-甲基六氫吡嗪代替嗎啉作為起始材料來製備。C 25H 26FN 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 461.2；實測值：461.3。 實例 27. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基 -3- 側氧基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例24中所述之程序使用1-甲基六氫吡嗪-2-酮代替嗎啉作為起始材料來製備。C 25H 24FN 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 475.2；實測值：475.3。 實例 28. 4-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例24中所述之程序使用1-乙基六氫吡嗪代替嗎啉作為起始材料來製備。C 26H 28FN 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 475.2；實測值：475.3。 實例 29. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(3- 側氧基 -4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例24中所述之程序使用1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-2-酮代替嗎啉作為起始材料來製備。C 26H 23F 4N 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 543.2；實測值：543.2。 實例 30. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例24中所述之程序使用1-異丙基六氫吡嗪代替嗎啉作為起始材料來製備。C 27H 30FN 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 489.2；實測值：489.3。 實例 31. 4-(4- 環丙基 -3- 側氧基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例24中所述之程序使用1-環丙基六氫吡嗪-2-酮代替嗎啉作為起始材料來製備。C 27H 26FN 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 501.2；實測值：501.3。 實例 32. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例24中所述之程序使用1-(甲基磺醯基)六氫吡嗪代替嗎啉作為起始材料來製備。C 25H 26FN 6O 4S之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 525.2；實測值：525.2。 實例 33. N-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係根據實例24中所述之程序使用六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯代替嗎啉作為起始材料來製備。C 24H 24FN 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 447.2；實測值：447.1。 實例 34. 4-(5-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 嗎啉 步驟 1. 5- 溴 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
於0℃下向5-溴-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(Astatech, 2.1 g, 11 mmol)及[β-(三甲基矽基)乙氧基]甲基氯(2.30 mL, 13 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液中緩慢添加礦物油中之NaH (510 mg, 13 mmol)。在室溫下攪拌1 h後，將反應混合物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑，並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(2.5 g, 70%)。C 12H 19BrN 3OSi之LCMS計算值(M+H) +m/z = 328.1；實測值：328.1。 步驟 2. 5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
將5-溴-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(1.36 g, 4.16 mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(0.85 g, 5.0 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (Pd XPhos G2) (400 mg, 0.5 mmol)、磷酸鉀(3.6 g, 17 mmol)及磁鐵棒放置於燒瓶中。將燒瓶用橡膠蓋密封，抽真空並回填氮氣(此過程重複總共三次)。在添加二噁烷(20 mL)及脫氣之水(2 mL)後，將混合物於90℃下加熱1 h。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌並將分離之有機相經硫酸鈉乾燥。在真空中去除溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(0.7 g, 45%)。C 19H 25FN 3O 2Si之LCMS計算值(M+H) +m/z = 374.2；實測值：374.1。 步驟 3. 5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
將5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(0.70 g, 1.9 mmol)於1.0 M氯化氫水溶液(8 mL, 8 mmol)及氯化氫於二噁烷中之4.0 M溶液(8 mL, 33.6 mmol)之混合物中的溶液於80℃下攪拌1 h。然後添加甲醇(8 mL)，並將反應混合物於80℃下進一步攪拌30 min。冷卻至室溫後，將反應中和至pH 7。然後將混合物用乙酸乙酯萃取，並將有機相用鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發溶劑。所得粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C 13H 11FN 3O之LCMS計算值(M+H) +m/z = 244.1；實測值：244.0。 步驟 4. 5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
向5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(來自前述步驟)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(0.39 g, 6.9 mmol)及碘(0.88 g, 3.4 mmol)。將反應混合物於50℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，添加水，並將反應中和至pH 7。然後將混合物用乙酸乙酯萃取，並將有機相用硫代硫酸鈉飽和溶液及鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸發溶劑。所得粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C 13H 10FIN 3O之LCMS計算值(M+H) +m/z = 370.0；實測值：370.0。 步驟 5. 5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-3- 碘 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
於0℃下向5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(0.80 g, 2.2 mmol)及[β-(三甲基矽基)乙氧基]甲基氯(0.42 mL, 2.4 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中緩慢添加礦物油中之NaH (95 mg, 2.4 mmol)。在室溫下攪拌1 h後，將反應混合物用水淬滅，並將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(650 mg, 59%)。C 19H 24FIN 3O 2Si之LCMS計算值(M+H) +m/z = 500.1；實測值：500.0。 步驟 6. 4-(5-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 嗎啉
將5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(15 mg, 0.030 mmol)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻唑-2-基)嗎啉(13.3 mg, 0.045 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (Pd XPhos G2) (2.4 mg, 0.0030 mmol)、磷酸鉀(13 mg, 0.062 mmol)及磁鐵棒放置於具有隔片之小瓶中，然後將其抽真空並回填氮氣三次。添加1,4-二噁烷(1.5 mL)及脫氣之水(0.2 mL)並將反應混合物於80℃下攪拌1 h。然後添加1M HCl水溶液(1 mL)及HCl於二噁烷中之4M溶液(1 mL)，並將反應混合物於80℃下攪拌1 h。此後，添加甲醇(1 mL)並將反應物於80℃下進一步攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 20H 19FN 5O 2S之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 412.1；實測值：412.1。 實例 35. 5-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基異噁唑
此化合物係根據實例34中所述之程序使用3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異噁唑代替4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻唑-2-基)嗎啉作為起始材料來製備。C 17H 14FN 4O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 325.1；實測值：325.1。 實例 36. 5-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-2- 甲基噻唑
此化合物係根據實例34中所述之程序使用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻唑代替4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻唑-2-基)嗎啉作為起始材料來製備。C 17H 14FN 4OS之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 341.1；實測值：341.2。 實例 37. 1-(4- 溴苯基 )-4-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -2- 酮
將5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(實例34, 步驟5, 15 mg, 0.030 mmol)、1-(4-溴苯基)六氫吡嗪-2-酮(11 mg, 0.042 mmol)、碳酸銫(18.1 mg, 0.055 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (RuPhos Pd G2, 2.2 mg, 2.77 µmol)放置於小瓶中並將小瓶抽真空並回填氮氣三次。然後添加二噁烷(2 mL)，並將反應混合物於100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，過濾出固體，並在真空中蒸發濾液之溶劑。
然後向粗製殘餘物中添加1M HCl水溶液(1 mL)及HCl於二噁烷中之4M溶液(1 mL)，並將反應混合物於80℃下攪拌1 h。添加甲醇(1 mL)，並將所得反應混合物於80℃下進一步攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 23H 20BrFN 5O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 496.1；實測值：496.2。 實例 38. 2-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 甲腈
此化合物係根據實例37中所述之程序使用1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲腈代替1-(4-溴苯基)六氫吡嗪-2-酮作為起始材料來製備。C 23H 19FN 5O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 400.2；實測值：400.1。 實例 39. 4-(4-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲腈
此化合物係根據實例37中所述之程序使用4-六氫吡嗪-1-基苯甲腈代替1-(4-溴苯基)六氫吡嗪-2-酮作為起始材料來製備。C 24H 22FN 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 429.2；實測值：429.2。 實例 40. 5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-3-(4-( 吡啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例37中所述之程序使用1-(吡啶-4-基)六氫吡嗪代替1-(4-溴苯基)六氫吡嗪-2-酮作為起始材料來製備。C 22H 22FN 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 405.2；實測值：405.2。 實例 41. 5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )- N-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苄基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 胺
此化合物係根據實例37中所述之程序使用(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)甲胺代替1-(4-溴苯基)六氫吡嗪-2-酮作為起始材料來製備。C 25H 28FN 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 447.2；實測值：447.2。 實例 42. 1-[1-(3- 氟 -5-{3-[4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 } 苯基 ) 環丙基 ] 甲胺 步驟 1. 5- 氯 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
向5-氯-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(2.012 g, 13.10 mmol)於DMF (40.0 mL)中之溶液中添加 N-碘琥珀醯亞胺(4.47 g, 19.9 mmol)。然後將混合物加熱至80℃並保持1 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。在矽膠(120 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化所得殘餘物，得到白色固體狀期望產物(3.16 g, 86%)。C 6H 4ClIN 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 279.9；實測值：279.9。 步驟 2. 5- 氯 -3- 碘 -1-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
於0℃下經10 min之時段向NaH (60%於礦物油中，348.2 mg, 8.706 mmol)於DMF (10.0 mL)中之懸浮液中逐滴添加5-氯-3-碘-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(1.488 g, 5.324 mmol)於DMF (10.0 mL)中之溶液。然後使混合物升溫至室溫並攪拌20 min。在將反應冷卻至0℃後，經10 min之時段逐滴添加[β-(三甲基矽基)乙氧基]甲基氯(1184 mg, 7.102 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液。使反應升溫至室溫並攪拌16 h。將反應用飽和NH 4Cl (水溶液)淬滅，並用EtOAc萃取。將分離之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(120 g，己烷中之0-50% EtOAc)上純化殘餘物，得到淺黃色固體狀期望產物(1.429 g, 66%)。C 12H 18ClIN 3OSi之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 410.0；實測值：410.0。 步驟 3. 5- 氯 -3-[4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-1-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-碘-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(1.429 g, 3.488 mmol)、[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]硼酸(1.147 g, 5.212 mmol)、與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (310.2 mg, 0.3798 mmol)及K 3PO 4(2.424 g, 11.42 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。添加1,4-二噁烷(15.0 mL)，之後添加脫氣之水(5.00 mL)。將反應物於100℃下攪拌3 h。冷卻至室溫後，將反應物用EtOAc稀釋。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc，然後CH 2Cl 2中之10% MeOH)上純化所得殘餘物，得到深色固體狀期望產物(1.379 g, 86%)。C 23H 33ClN 5OSi之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 458.2；實測值：458.3。 步驟 4. 1-[1-(3- 溴 -5- 氟苯基 ) 環丙基 ] 甲胺
向1-(3-溴-5-氟苯基)環丙烷甲腈(1.005 g, 4.186 mmol)中添加1.0 M硼烷於THF中之溶液(13.0 mL, 13.0 mmol)。將混合物加熱至70℃並保持2 h。冷卻至室溫後，將混合物用6.0 M HCl (水溶液) (14.0 mL, 84.0 mmol)處理。將混合物於60℃下攪拌5 h。將混合物用EtOAc稀釋，並用4 N NaOH(水溶液)調節至pH 12。將分離之水層用EtOAc (3 x)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到黃色油狀粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟(2.11 g)。C 10H 12BrFN之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 244.0；實測值：244.0。 步驟 5. {[1-(3- 溴 -5- 氟苯基 ) 環丙基 ] 甲基 } 胺基甲酸第三丁酯
向1-[1-(3-溴-5-氟苯基)環丙基]甲胺(1.022 g, 4.187 mmol)於CH 2Cl 2(10.0 mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(1.531 g, 7.015 mmol)。將混合物於室溫下攪拌10 min，且然後濃縮。在矽膠(120 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化混合物，得到白色固體狀期望產物(1.252 g, 87%)。C 15H 20BrFNO 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 344.1；實測值：344.0。 步驟 6. ({1-[3- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ] 環丙基 } 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加{[1-(3-溴-5-氟苯基)環丙基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(589.7 mg, 1.713 mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼戊環基] (672.2 mg, 2.647 mmol)、與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (389.8 mg, 0.4773 mmol)及KOAc (509.0 mg, 5.186 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。添加1,4-二噁烷(10.0 mL)。將反應物於100℃下攪拌3 h。冷卻至室溫後，將反應物用CH 2Cl 2稀釋並過濾。濃縮濾液。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化所得殘餘物，得到淺黃色油狀期望產物(571.4 mg, 85%)。C 21H 31BFNNaO 4之LCMS計算值(M+Na) +: m/z = 414.2；實測值：414.3。 步驟 7. 1-[1-(3- 氟 -5-{3-[4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 } 苯基 ) 環丙基 ] 甲胺
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(30.0 mg, 0.0655 mmol)、({1-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]環丙基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(49.5 mg, 0.126 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (XPhos Pd G2, 5.0 mg, 0.0063 mmol)及K 3PO 4(54.2 mg, 0.255 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。添加1,4-二噁烷(1.50 mL)，之後添加水(150.0 μL)。將反應物於80℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用CH 2Cl 2稀釋，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (3.00 mL)中並用二噁烷中之4.0 M HCl (2.00 mL, 8.00 mmol)處理。將混合物於65℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化混合物，獲得黃色固體狀期望產物(17.9 mg)。C 27H 30FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 457.3；實測值：457.3。 實例 43. 5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(實例42, 步驟3, 30.1 mg, 0.066 mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(22.9 mg, 0.135 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 5.0 mg, 0.0063 mmol)及K 3PO 4(51.4 mg, 0.242 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。添加1,4-二噁烷(1.50 mL)，之後添加水(150.0 μL)。將反應物於65℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用CH 2Cl 2稀釋，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (3.00 mL)中並用二噁烷中之4.0 M HCl (2.00 mL, 8.00 mmol)處理。將混合物於65℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化混合物，獲得黃色固體狀期望產物(19.4 mg)。C 24H 25FN 5O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 418.2；實測值：418.3。 實例 44. 5-(2,6- 二氟苯基 )-3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例43中所述之程序使用(2,6-二氟苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作為起始材料來製備。C 23H 22F 2N 5之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 406.2；實測值：406.2。 實例 45. 5-(2,6- 二甲基苯基 )-3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例43中所述之程序使用(2,6-二甲基苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作為起始材料來製備。C 25H 28N 5之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 398.2；實測值：398.1。 實例 46. 3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-5-(2,4,6- 三氟苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例43中所述之程序使用(2,4,6-三氟苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作為起始材料來製備。C 23H 21F 3N 5之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 424.2；實測值：424.2。 實例 47. 5-(2- 氯 -6- 氟苯基 )-3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例43中所述之程序使用(2-氯-6-氟苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作為起始材料來製備。C 23H 22ClFN 5之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 422.2；實測值：422.2。 實例 48. 3,5- 二氟 -4-(3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯酚
此化合物係根據實例43中所述之程序使用(2,6-二氟-4-羥基苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作為起始材料來製備。C 23H 22F 2N 5O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 422.2；實測值：422.2。 實例 49. 5-(2- 氟 -6- 甲基苯基 )-3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例43中所述之程序使用(2-氟-6-甲基苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作為起始材料來製備。C 24H 25FN 5之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 402.2；實測值：402.2。 實例 50. 5-(2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例43中所述之程序使用(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作為起始材料來製備。C 24H 22ClF 3N 5之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 472.2；實測值：472.2。 實例 51. 5-(2- 乙氧基 -6- 氟苯基 )-3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例43中所述之程序使用(2-乙氧基-6-氟苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作為起始材料來製備。C 25H 27FN 5O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 432.2；實測值：432.2。 實例 52. 5-(2- 氯 -6- 甲氧基苯基 )-3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例43中所述之程序使用(2-氯-6-甲氧基苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作為起始材料來製備。C 24H 25ClN 5O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 434.2；實測值：434.2。 實例 53. 5-(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例43中所述之程序使用(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作為起始材料來製備。C 24H 22F 4N 5之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 456.2；實測值：456.2。 實例 54. 5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )- N-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 1. 5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 甲酸甲酯
將5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(實例34, 步驟5,  1.0 g, 2 mmol)及與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (170 mg, 0.2 mmol, Combi-Blocks)之混合物放置於具有隔片之燒瓶中。然後將燒瓶抽真空並回填氮氣三次。添加甲醇(20 mL)及三乙胺(0.57 mL, 4 mmol)後，將燒瓶抽真空並回填一氧化碳氣體三次。然後將具有一氧化碳氣體之氣球連接至反應燒瓶並將反應混合物於85℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，經由矽藻土過濾反應混合物，並在真空中濃縮濾液。藉由Biotage Isolera純化粗物質，得到期望產物(440 mg, 51%)。C 21H 27FN 3O 4Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 432.2；實測值：432.2。 步驟 2. 5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 甲酸
向5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸甲酯(450 mg, 1 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及甲醇(3 mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(5 mL, 5 mmol)。在室溫下攪拌2 h後，藉由添加1M HCl溶液將pH調節至5。然後將混合物用乙酸乙酯萃取，並將分離之有機相用鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。所得固體產物未經進一步純化即用於下一步驟(396 mg, 95%)。C 20H 25FN 3O 4Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 418.2；實測值：418.3。 步驟 3. 5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-N-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 甲醯胺
向5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸(15 mg, 0.035 mmol)及4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺(10 mg, 0.05 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(13 μL, 0.07 mmol)及六氟磷酸 N,N,N',N'-四甲基- O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(15 mg, 0.04 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時後，將其用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸發溶劑。然後向粗製殘餘物中添加1M HCl水溶液(1 mL)及HCl於二噁烷中之4M溶液(1 mL)，並將反應混合物於80℃下攪拌1 h。添加甲醇(1 mL)，並將反應混合物於80℃下進一步攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 25H 26FN 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 461.2；實測值：461.3。 實例 55. 5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )- N-(4- 嗎啉基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 甲醯胺
此化合物係根據實例54中所述之程序使用4-嗎啉基苯胺代替4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺作為起始材料來製備。C 24H 23FN 5O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 448.2；實測值：448.3。 實例 56. N-(4-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 甲醯胺
此化合物係根據實例54中所述之程序使用4-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)苯胺代替4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺作為起始材料來製備。C 26H 28FN 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 475.2；實測值：475.2。 中間體 1. 5- 氯 -3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 步驟 1. 5- 氯 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向5-氯-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(7.07 g, 46.0 mmol)於DMF (115 ml)中之溶液中添加NIS (10.57 g, 47.0 mmol)。於70℃下攪拌2 h後，將反應混合物冷卻至室溫並添加三乙胺(9.63 ml, 69.1 mmol)，之後添加boc-酸酐(15.07 g, 69.1 mmol)。在室溫下再攪拌2 h後，添加水並藉由過濾收集沈澱之產物，乾燥且未經進一步純化即用於下一步驟(17g, 97%)。C 11H 12ClIN 3O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 380.0；實測值：380.0。 步驟 2. 5- 氯 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
將5-氯-3-碘-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(6.64 g, 17.49 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(1.429 g, 1.749 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑(3.64 g, 17.49 mmol)及磷酸鉀(7.43 g, 35.0 mmol)放置於燒瓶中並將燒瓶抽真空並回填氮氣三次。然後添加二噁烷(100 ml)及脫氣之水(10.0 ml)，並將反應混合物於80℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，添加水，並將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera TM純化粗產物(4.7 g, 81%)。C 15H 17ClN 5O 2之LCMS計算值(M+H) +m/z = 334.1；實測值：334.2。 中間體 2. 5- 氯 -3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例42 (步驟1-3)中所述之程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑代替[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]硼酸作為起始材料來製備。C 16H 23ClN 5OSi之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 364.1；實測值：364.1。 實例 57. 3,5- 二氟 - N-(2- 甲氧基乙基 )-4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯甲醯胺 步驟 1. 3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯甲酸甲酯
將5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(348 mg, 0.956 mmol, 中間體2)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(342 mg, 1.148 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (Pd XPhos G2) (75 mg, 0.096 mmol)及磷酸鉀(406 mg, 1.91 mmol)放置於燒瓶中並將燒瓶抽真空並回填氮氣三次。然後添加二噁烷(20 mL)及脫氣之水(2 mL)，並將反應混合物於90℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且將所得混合物用鹽水洗滌。將分離之有機相經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(440 mg, 92%)。C 24H 28F 2N 5O 3Si之LCMS計算值(M+H) +m/z = 500.2；實測值：500.2。 步驟 2. 3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯甲酸
向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(440 mg, 0.881 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及甲醇(3 mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(5 mL, 5 mmol)。在室溫下攪拌2 h後，藉由添加1M HCl溶液將pH調節至5。然後將所得混合物用乙酸乙酯萃取並用鹽水洗滌有機相。將有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發溶劑。所得固體產物未經進一步純化即用於下一步驟(403 mg, 94%)。C 23H 26F 2N 5O 3Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 486.2；實測值：486.3。 步驟 3. 3,5- 二氟 -N-(2- 甲氧基乙基 )-4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯甲醯胺
向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯甲酸(15 mg, 0.031 mmol)及2-甲氧基乙-1-胺(4.64 mg, 0.062 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(13 μL, 0.07 mmol)及六氟磷酸 N,N,N',N'-四甲基- O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(15 mg, 0.04 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時後，將其用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取，且將分離之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑。然後向粗製殘餘物中添加1M HCl水溶液(1 mL)及HCl於二噁烷中之4M溶液(1 mL)並將反應物於80℃下攪拌1 h。然後添加甲醇(1 mL)，並將反應混合物於80℃下進一步攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 20H 19F 2N 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 413.2；實測值：413.3。 實例 58. (3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲酮
此化合物係根據實例57中所述之程序使用3-甲氧基氮雜環丁烷代替2-甲氧基乙-1-胺作為起始材料來製備。C 21H 19F 2N 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 425.2；實測值：425.2。 實例 59. N-(2,4- 二氟 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 環丁烷甲醯胺 步驟 1. 2,4- 二氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯胺
在氮氣下向4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼戊環基] (1.831 g, 7.21 mmol)、乙酸鉀(1.415 g, 14.42 mmol)及與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (0.785 g, 0.962 mmol)之混合物中添加3-溴-2,4-二氟苯胺(1.0 g, 4.81 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液。將混合物於100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物用DCM稀釋並經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液。藉由Biotage Isolera TM純化殘餘物(740 mg, 60%)。C 12H 17BF 2NO 2之LCMS計算值(M+H) +m/z = 256.1；實測值：256.1。 步驟 2. 2,4- 二氟 -3-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯胺
將5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(348 mg, 0.956 mmol, 中間體2)、2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(293 mg, 1.148 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (Pd XPhos G2) (75 mg, 0.096 mmol)及磷酸鉀(406 mg, 1.91 mmol)放置於燒瓶中並將燒瓶抽真空並回填氮氣三次。然後添加二噁烷(20 mL)及脫氣之水(2 mL)，並將反應混合物於90℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，將所得混合物用鹽水洗滌，將分離之有機相經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(380 mg, 87%)。C 22H 27F 2N 6OSi之LCMS計算值(M+H) +m/z = 457.2；實測值：457.2。 步驟 3. N-(2,4- 二氟 -3-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 環丁烷甲醯胺
向2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯胺(15 mg, 0.033 mmol)及環丁烷羧酸(3.29 mg, 0.033 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(13 μL, 0.07 mmol)及六氟磷酸 N,N,N',N'-四甲基- O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(15 mg, 0.04 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時後，將其用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取，並將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發溶劑。然後向粗製殘餘物中添加1M HCl水溶液(1 mL)及HCl於二噁烷中之4M溶液(1 mL)，且將反應物於80℃下攪拌1 h。此後，添加甲醇(1 mL)並將反應物於80℃下進一步攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 21H 19F 2N 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 409.2；實測值：409.1。 實例 60. N-(2,4- 二氟 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-2- 苯基乙醯胺
此化合物係根據實例59中所述之程序使用2-苯基乙酸代替環丁烷羧酸作為起始材料來製備。C 24H 19F 2N 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 445.2；實測值：445.3。 實例 61. 2,4- 二氟 - N- 甲基 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯胺 實例 62. 2,4- 二氟 - N,N- 二甲基 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯胺
向2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯胺(15 mg, 0.033 mmol, 實例59, 步驟2)及碘甲烷(13.99 mg, 0.099 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(2 mg, 0.049 mmol, 60%於礦物油中)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時後，將其用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發溶劑。然後向粗製殘餘物中添加1M HCl水溶液(1 mL)及HCl於二噁烷中之4M溶液(1 mL)，且將反應物於80℃下攪拌1 h。然後添加甲醇(1 mL)，並將反應混合物於80℃下進一步攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化，得到兩種產物實例61及實例62。
實例61. C 17H 15F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 341.1；實測值：341.2。
實例62. C 18H 17F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 355.2；實測值：355.2。 實例 63. 3,5- 二氟 - N,N- 二甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯胺 步驟 1. 3,5- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯胺
在氮氣下向4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼戊環基] (2.75 g, 10.8 mmol)、乙酸鉀(2.1 g, 21.6 mmol)及與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (0.785 g, 0.962 mmol)之混合物中添加4-溴-3,5-二氟苯胺(1.5 g, 7.21 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液。將混合物於100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物用DCM稀釋並經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液。藉由Biotage Isolera TM純化殘餘物(1.4 g, 76%)。C 12H 17BF 2NO 2之LCMS計算值(M+H) +m/z = 256.1；實測值：256.2。 步驟 2. 3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯胺
將5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(348 mg, 0.956 mmol, 中間體2)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(293 mg, 1.148 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (Pd XPhos G2) (75 mg, 0.096 mmol)及磷酸鉀(406 mg, 1.91 mmol)放置於燒瓶中並將燒瓶抽真空並回填氮氣三次。然後添加二噁烷(20 mL)及脫氣之水(2 mL)並將反應物於90℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將分離之有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(354 mg, 81%)。C 22H 27F 2N 6OSi之LCMS計算值(M+H) +m/z = 457.2；實測值：457.2。 步驟 3. 3,5- 二氟 -N,N- 二甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯胺
向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺(15 mg, 0.033 mmol)及碘甲烷(13.99 mg, 0.099 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(2 mg, 0.049 mmol, 60%於礦物油中)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時後，將其用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。將分離之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發溶劑。然後向粗製殘餘物中添加1M HCl水溶液(1 mL)及HCl於二噁烷中之4M溶液(1 mL)，且將所得混合物於80℃下攪拌1 h。此後，添加甲醇(1 mL)並將反應物於80℃下進一步攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 18H 17F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 355.2；實測值：355.3。 實例 64. N-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺
向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯胺(15 mg, 0.033 mmol, 實例63, 步驟2)及2-(吡咯啶-1-基)乙酸(4.24 mg, 0.033 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(13 μL, 0.07 mmol)及六氟磷酸 N,N,N',N'-四甲基- O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(15 mg, 0.04 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時後，將其用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。將分離之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發溶劑。然後向粗製殘餘物中添加1M HCl水溶液(1 mL)及HCl於二噁烷中之4M溶液(1 mL)，並將所得混合物於80℃下攪拌1 h。然後添加甲醇(1 mL)並將反應物於80℃下進一步攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 22H 22F 2N 7O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 438.2；實測值：438.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.99 (d, J = 50.3 Hz, 4H) ppm。 實例 65. N-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 甲醯胺
此化合物係根據實例64中所述之程序使用1-甲基-1 H-吡唑-4-甲酸代替2-(吡咯啶-1-基)乙酸作為起始材料來製備。C 21H 17F 2N 8O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 435.2；實測值：435.1。 實例 66. 2- 環戊基 - N-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺
此化合物係根據實例64中所述之程序使用2-環戊基乙酸代替2-(吡咯啶-1-基)乙酸作為起始材料來製備。C 23H 23F 2N 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 437.2；實測值：437.2。 實例 67. N -(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺
此化合物係根據實例64中所述之程序使用2-(吡啶-3-基)乙酸代替2-(吡咯啶-1-基)乙酸作為起始材料來製備。C 23H 18F 2N 7O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 446.2；實測值：446.2。 實例 68. 2-(7- 氮雜二環 [2.2.1] 庚 -7- 基 )- N-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 步驟 1. 5-(4- 胺基 -2,6- 二氟苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例63 (步驟1-2)中所述之程序使用中間體1代替中間體2作為起始材料來製備。C 21H 21F 2N 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 427.2；實測值：427.2。 步驟 2. 5-(4-(2- 氯乙醯胺基 )-2,6- 二氟苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向5-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(385 mg, 0.903 mmol)及2-氯乙酸(85 mg, 0.903 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(315 μL, 1.8 mmol)及六氟磷酸 N,N,N',N'-四甲基- O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(515 mg, 1.35 mmol)。在室溫下攪拌2 h後，添加水並藉由過濾收集沈澱之產物，乾燥且未經進一步純化即用於下一步驟(427 mg, 94%)。C 23H 22ClF 2N 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 503.1；實測值：503.1。 步驟 3. 2-(7- 氮雜二環 [2.2.1] 庚 -7- 基 )-N-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺
向5-(4-(2-氯乙醯胺基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(15 mg, 0.030 mmol)及DIPEA (0.01 mL, 0.06 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加7-氮雜二環[2.2.1]庚烷(4.4 mg, 0.045 mmol)。於80℃下攪拌過夜後，將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 24H 24F 2N 7O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 464.2；實測值：464.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.48 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.15 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.05 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 1.76 (dd, J = 19.6, 8.2 Hz, 4H) ppm。 實例 69. N-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-2-(7- 氧雜 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙醯胺
此化合物係根據實例68中所述之程序使用7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷代替7-氮雜二環[2.2.1]庚烷作為起始材料來製備。C 25H 26F 2N 7O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 494.2；實測值：494.3。 實例 70. N-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 丙醯胺 步驟 1. 5-(4-(2- 氯丙醯胺基 )-2,6- 二氟苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向5-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(385 mg, 0.903 mmol, 實例68, 步驟1)及2-氯丙酸(98 mg, 0.903 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(315 μL, 1.8 mmol)及六氟磷酸 N,N,N',N'-四甲基- O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(515 mg, 1.35 mmol)。在室溫下攪拌2 h後，添加水並藉由過濾收集沈澱之產物，乾燥且未經進一步純化即用於下一步驟(427 mg, 88%)。C 24H 24ClF 2N 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 517.2；實測值：517.2。 步驟 3. N-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 丙醯胺
向5-(4-(2-氯丙醯胺基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(15 mg, 0.029 mmol)及DIPEA (0.01 mL, 0.06 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加吡咯啶(4 mg, 0.06 mmol)。於80℃下攪拌過夜後，將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 23H 24F 2N 7O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 452.2；實測值：452.3。 實例 71. 1-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-3-(2- 甲氧基乙基 ) 脲
向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺(15 mg, 0.033 mmol, 實例63, 步驟2)及三乙胺(0.018 mL, 0.131 mmol)於四氫呋喃(1.5 mL)中之溶液中添加碳酸雙(三氯甲基)酯(14.62 mg, 0.049 mmol)。在室溫下攪拌1 h後，添加2-甲氧基乙-1-胺(5 mg, 0.06 mmol)且將所得混合物再攪拌1 h。將反應混合物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將分離之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發溶劑。然後向粗製殘餘物中添加1M HCl水溶液(1 mL)及HCl於二噁烷中之4M溶液(1 mL)，且將所得混合物於80℃下攪拌1 h。然後添加甲醇(1 mL)並將反應物於80℃下進一步攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 20H 20F 2N 7O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 428.2；實測值：428.1。 實例 72. 2-( 氮雜環丁 -1- 基 )- N-(3-( 二氟甲氧基 )-5- 氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 步驟 1. 1-( 二氟甲氧基 )-3- 氟 -5- 硝基苯
向氯二氟乙酸鈉(5.82 g, 38.2 mmol)及碳酸鉀(2.64 g, 19.10 mmol)於DMF (17 ml)及水(2 ml)中之混合物中添加3-氟-5-硝基苯酚(1.5 g, 9.55 mmol)，並將混合物於100℃下攪拌6 h (小心！產生大量CO 2)。冷卻後，將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。然後將分離之有機層用水、鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由Biotage Isolera TM純化粗物質(1.3 g, 66%)。 步驟 2. 3-( 二氟甲氧基 )-5- 氟苯胺
將1-(二氟甲氧基)-3-氟-5-硝基苯(1.3 g, 6.28 mmol)、鐵(2.454 g, 43.9 mmol)及氯化銨(2.02 g, 37.7 mmol)於四氫呋喃(5 ml)、水(7 ml)及甲醇(5 ml)中之混合物回流3h。冷卻至室溫後，過濾出固體並在真空中蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera TM純化粗產物濃縮物(1.27 g, 99%)。C 7H 7F 3NO之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 178.1；實測值：178.1。 步驟 3. 4- 溴 -3-( 二氟甲氧基 )-5- 氟苯胺
於0℃下向3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺(1.27 g, 7.17 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加NBS (1.3 g, 7.3 mmol)。在室溫下攪拌1 h後，添加水並將反應混合物用EtOAc萃取。將分離之有機層用鹽水洗滌並藉由Biotage Isolera TM純化(0.91 g, 50%)。C 7H 6BrF 3NO之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 256.0；實測值：256.0。 步驟 4. 3-( 二氟甲氧基 )-5- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯胺
在氮氣下向4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼戊環基] (1.35 g, 5.33 mmol)、乙酸鉀(1.05 g, 10.6 mmol)及與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (0.29 g, 0.36 mmol)之混合物中添加4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺(0.909 g, 3.55 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液。將混合物於100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物用DCM稀釋並經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液。藉由Biotage Isolera TM純化殘餘物(540 mg, 50%)。C 13H 18BF 3NO 3之LCMS計算值(M+H) +m/z = 304.1；實測值：304.2。 步驟 5. 5-(4- 胺基 -2-( 二氟甲氧基 )-6- 氟苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
將5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(330 mg, 0.989 mmol, 中間體1)、3-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(360 mg, 1.186 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (Pd XPhos G2) (75 mg, 0.096 mmol)及磷酸鉀(406 mg, 1.91 mmol)放置於燒瓶中並將燒瓶抽真空並回填氮氣三次。然後添加二噁烷(20 mL)及脫氣之水(2 mL)，並將反應混合物於90℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且將所得混合物用鹽水洗滌。將分離之有機相經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(291 mg, 62%)。C 22H 22F 3N 6O 3之LCMS計算值(M+H) +m/z = 475.2；實測值：475.2。 步驟 6. 5-(4-(2- 氯乙醯胺基 )-2-( 二氟甲氧基 )-6- 氟苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向5-(4-胺基-2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(188 mg, 0.396 mmol)及2-氯乙酸(37 mg, 0.39 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(138 μL, 0.79 mmol)及六氟磷酸 N,N,N',N'-四甲基- O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(226 mg, 0.59 mmol)。在室溫下攪拌2 h後，添加水並藉由過濾收集沈澱之產物，乾燥且未經進一步純化即用於下一步驟(209 mg, 96%)。C 24H 23ClF 3N 6O 4之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 551.1；實測值：551.2。 步驟 7. 2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-N-(3-( 二氟甲氧基 )-5- 氟 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺
向5-(4-(2-氯乙醯胺基)-2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(15 mg, 0.027 mmol)及DIPEA (0.01 mL, 0.06 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加氮雜環丁烷(3 mg, 0.05 mmol)。於80℃下攪拌過夜後，將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 22H 21F 3N 7O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 472.2；實測值：472.2。 實例 73. N-(3- 氯 -5- 氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 步驟 1. 5-(2- 氯 -4-(2- 氯乙醯胺基 )-6- 氟苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例72 (步驟3-6)中所述之程序使用3-氯-5-氟苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作為起始材料來製備。C 23H 22Cl 2FN 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 519.1；實測值：519.1。 步驟 2. N-(3- 氯 -5- 氟 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺
向5-(2-氯-4-(2-氯乙醯胺基)-6-氟苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(15 mg, 0.029 mmol)及DIPEA (0.01 mL, 0.06 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加吡咯啶(4 mg, 0.06 mmol)。於80℃下攪拌過夜後，將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 22H 22ClFN 7O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 454.2；實測值：454.2。 實例 74. N -(3- 氟 -5- 甲氧基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 步驟 1. 5-(4-(2- 氯乙醯胺基 )-2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例72 (步驟3-6)中所述之程序使用3-氟-5-甲氧基苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作為起始材料來製備。C 24H 25ClFN 6O 4之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 515.2；實測值：515.2。 步驟 2. N-(3- 氟 -5- 甲氧基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺
向5-(4-(2-氯乙醯胺基)-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(15 mg, 0.029 mmol)及DIPEA (0.01 mL, 0.06 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加吡咯啶(4 mg, 0.06 mmol)。於80℃下攪拌過夜後，將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 23H 25FN 7O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 450.2；實測值：450.3。 實例 75. 2-(3,3- 二甲基氮雜環丁 -1- 基 )- N-(3- 氟 -5- 甲氧基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺
此化合物係根據實例74中所述之程序使用3,3-二甲基氮雜環丁烷代替吡咯啶作為起始材料來製備。C 24H 27FN 7O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 464.2；實測值：464.3。 實例 76. 3- 氟 -5- 甲氧基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基胺基甲酸 1- 甲基六氫吡啶 -4- 基酯 步驟 1. 5-(4- 胺基 -2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例72 (步驟3-5)中所述之程序使用3-氟-5-甲氧基苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作為起始材料來製備。C 22H 24FN 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 439.2；實測值：439.2。 步驟 2. 3- 氟 -5- 甲氧基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基胺基甲酸 1- 甲基六氫吡啶 -4- 基酯
向5-(4-胺基-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(15 mg, 0.034 mmol)及三乙胺(0.019 mL, 0.137 mmol)於四氫呋喃(1.0 mL)中之溶液中添加碳酸雙(三氯甲基)酯(15.23 mg, 0.051 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，添加1-甲基六氫吡啶-4-醇(3.94 mg, 0.034 mmol)並將反應混合物再攪拌1 h。在用甲醇淬滅後，蒸發溶劑並添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 24H 27FN 7O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 480.2；實測值：480.1。 實例 77. 2-( 氮雜環丁 -1- 基 )- N-(2,3,5- 三氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 步驟 1. 5-(4-(2- 氯乙醯胺基 )-2,3,6- 三氟苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例72 (步驟3-6)中所述之程序使用2,3,5-三氟苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作為起始材料來製備。C 23H 21ClF 3N 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 521.2；實測值：521.2。 步驟 2. 2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-N-(2,3,5- 三氟 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺
向5-(4-(2-氯乙醯胺基)-2,3,6-三氟苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(10 mg, 0.019 mmol)及DIPEA (0.01 mL, 0.06 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加氮雜環丁烷(2.2 mg, 0.04 mmol)。於80℃下攪拌過夜後，將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 21H 19F 3N 7O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 442.2；實測值：442.1。 實例 78. N -(3- 氯 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙醯胺 步驟 1. 5-(2- 氯 -4-(2- 氯乙醯胺基 )-6- 甲基苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例72 (步驟3-6)中所述之程序使用3-氯-5-甲基苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作為起始材料來製備。C 24H 25Cl 2N 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 515.1；實測值：515.2。 步驟 2. N-(3- 氯 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙醯胺
向5-(2-氯-4-(2-氯乙醯胺基)-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(10 mg, 0.019 mmol)及DIPEA (0.01 mL, 0.06 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加二甲胺HCl鹽(2 mg, 0.04 mmol)。於80℃下攪拌過夜後，將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 21H 23ClN 7O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 424.2；實測值：424.2。 實例 79. 2-((1 R,4 S)-2- 氮雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- N-(3- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 步驟 1. 5-(4-(2- 氯乙醯胺基 )-2- 甲基苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例72 (步驟4-6)中所述之程序使用4-溴-3-甲基苯胺代替4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作為起始材料來製備。C 24H 26ClN 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 481.2；實測值：481.2。 步驟 2. (1R,4S)-2- 氮雜二環 [2.2.1] 庚 -3- 酮
向(1 S,4 R)-2-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2.39 g, 21.90 mmol)於MeOH (15.0 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.583 g, 5wt%)。在室溫下在氫氣下攪拌2 h後，過濾出觸媒並在真空中蒸發溶劑。所得粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C 6H 10NO之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 112.1；實測值：112.1。 步驟 3. (1R,4S)-2- 氮雜二環 [2.2.1] 庚烷 , HCl 鹽
向(1 R,4 S)-2-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮(2.35 g, 21.14 mmol)於THF (15.0 mL)中之溶液中添加LAH (25.4 mL, 25.4 mmol)溶液(1.0M於THF中)。將反應回流3h。然後將反應小心用水及NaOH溶液淬滅。過濾出固體，並向所得溶液中添加二噁烷中之4M HCl溶液。在真空中溶劑蒸發後，所得期望產物之粗製HCl鹽未經進一步純化即用於下一步驟。C 6H 12N之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 98.1；實測值：98.1。 步驟 4. 2-((1R,4S)-2- 氮雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-N-(3- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺
向5-(4-(2-氯乙醯胺基)-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(10 mg, 0.021 mmol)及DIPEA (0.01 mL, 0.06 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加(1 R,4 S)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷(4 mg, 0.04 mmol)。於80℃下攪拌過夜後，將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 25H 28N 7O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 442.2；實測值：442.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 - 10.58 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 4.36 - 4.04 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.63 - 2.58 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.09 - 1.36 (m, 6H) ppm。 實例 80. N-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 步驟 1. 5-(4-(2- 氯乙醯胺基 )-2- 氟 -6- 甲基苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例72 (步驟3-6)中所述之程序使用3-氟-5-甲基苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作為起始材料來製備。C 24H 25ClFN 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 499.2；實測值：499.2。 步驟 2. N-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺
向5-(4-(2-氯乙醯胺基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(15 mg, 0.03 mmol)及DIPEA (0.01 mL, 0.06 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加吡咯啶(5 µl, 0.06 mmol)。於80℃下攪拌過夜後，將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 23H 25FN 7O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 434.2；實測值：434.2。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 11.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.30 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (br, 2H), 3.17 (br, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (br, 2H), 1.94 (br, 2H) ppm。 實例 81. 2-( 二甲基胺基 )- N-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺
此化合物係根據實例80中所述之程序使用二甲胺代替吡咯啶作為起始材料來製備。C 21H 23FN 7O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 408.2；實測值：408.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 2.18 (s, 3H) ppm。 實例 82. 2-(7- 氮雜二環 [2.2.1] 庚 -7- 基 )- N-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺
此化合物係根據實例80中所述之程序使用7-氮雜二環[2.2.1]庚烷代替吡咯啶作為起始材料來製備。C 25H 27FN 7O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 460.2；實測值：460.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.13 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 4H), 1.76 (dd, J = 20.9, 8.2 Hz, 4H) ppm。 實例 83. 2-(( 1R,4S)-2- 氮雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- N-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺
此化合物係根據實例80中所述之程序使用7-(1R,4S)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷(實例79, 步驟3)代替吡咯啶作為起始材料來製備。C 25H 27FN 7O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 460.2；實測值：460.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 - 10.71 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.40 - 4.04 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.65 - 2.84 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.06 - 1.37 (m, 6H) ppm。 實例 84. 3-( 二甲基胺基 )- N-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 丙醯胺 步驟 1. 5-(4- 胺基 -2- 氟 -6- 甲基苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例72 (步驟3-5)中所述之程序使用3-氟-5-甲基苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作為起始材料來製備。C 22H 24FN 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 423.2；實測值：423.2。 步驟 2. 3-( 二甲基胺基 )-N-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 丙醯胺
向5-(4-胺基-2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(10 mg, 0.024 mmol)及3-(二甲基胺基)丙酸(2.77 mg, 0.024 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(13 μL, 0.07 mmol)及六氟磷酸 N,N,N',N'-四甲基- O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(15 mg, 0.04 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時後，將其用水淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將分離之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發溶劑。然後添加TFA (1 mL)並將混合物在室溫下攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 22H 25FN 7O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 422.2；實測值：422.3。 實例 85. 2- 氰基 - N-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺
此化合物係根據實例84中所述之程序使用2-氰基乙酸代替3-(二甲基胺基)丙酸作為起始材料來製備。C 20H 17FN 7O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 390.2；實測值：390.3。 實例 86. N - 甲基 -1-(2- 甲基 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 甲胺 步驟 1. (2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 甲醇
在氮氣下向4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼戊環基] (2.05 g, 8.1 mmol)、乙酸鉀(1.05 g, 10.7 mmol)及與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (0.44 g, 0.54 mmol)之混合物中添加(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(1.08 g, 5.37 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液。將混合物於100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物用DCM稀釋並經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液。藉由Biotage Isolera TM純化殘餘物(446 mg, 36%)。C 14H 20BO 2之LCMS計算值(M+H-H 2O) +m/z = 231.2；實測值：231.2。 步驟 2. 5-(3-( 羥基甲基 )-2- 甲基苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
將5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg, 1.498 mmol, 中間體1)、(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲醇(446 mg, 1.798 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (Pd XPhos G2) (118 mg, 0.15 mmol)及磷酸鉀(636 mg, 3 mmol)放置於燒瓶中並將燒瓶抽真空並回填氮氣三次。然後添加二噁烷(15 mL)及脫氣之水(1.5 mL)。將混合物於90℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且將所得混合物用鹽水洗滌。將分離之有機相經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(190 mg, 30%)。C 23H 26N 5O 3之LCMS計算值(M+H) +m/z = 420.2；實測值：420.3。 步驟 3. 5-(3- 甲醯基 -2- 甲基苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向5-(3-(羥基甲基)-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(190 mg, 0.453 mmol)及吡啶(44.0 µl, 0.544 mmol)於DCM (5 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(231 mg, 0.544 mmol)。在室溫下攪拌1 h後，在真空中蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(170 mg, 90%)。C 23H 24N 5O 3之LCMS計算值(M+H) +m/z = 418.2；實測值：418.2。 步驟 4. N- 甲基 -1-(2- 甲基 -3-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 甲胺
向甲胺(2M於THF中, 12 µl, 0.024 mmol)、乙酸(2.74 µl, 0.048 mmol)及5-(3-甲醯基-2-甲基苯基)-3-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)- 1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(10 mg, 0.024 mmol)於DCE (1 ml)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.15 mg, 0.048 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時後，將其用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。將分離之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發溶劑。然後添加TFA (1 mL)並將反應在室溫下攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 19H 21N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 333.2；實測值：333.2。 實例 87. N- 甲基 -1-(4- 甲基 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 甲胺
此化合物係根據實例86中所述之程序使用(3-溴-4-甲基苯基)甲醇代替(3-溴-2-甲基苯基)甲醇作為起始材料來製備。C 19H 21N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 333.2；實測值：333.2。 中間體 3. (3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇
向3-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸(0.97 g, 3.61 mmol)及三乙胺(0.528 mL, 3.79 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物中添加氯甲酸異丁酯(0.491 mL, 3.79 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，過濾出固體，將四氫硼酸鈉(0.273 g, 7.21 mmol)於水(1.300 mL)中之溶液緩慢添加至濾液中。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且將所得混合物用鹽水洗滌。將分離之有機相經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(550 mg, 64%)。 實例 88. N- 甲基 -1-(3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲胺
此化合物係根據實例86中所述之程序使用(3-溴-2-(三氟甲基)苯基)甲醇(中間體3)代替(3-溴-2-甲基苯基)甲醇作為起始材料來製備。C 19H 18F 3N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 387.2；實測值：387.1。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 - 9.00 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.2 Hz, 3H) ppm。 實例 89. 5-(3-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例86及88中所述之程序使用氮雜環丁烷代替甲胺作為起始材料來製備。C 21H 20F 3N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 413.2；實測值：413.2。 實例 90. N -(3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 胺
此化合物係根據實例86及88中所述之程序使用四氫-2 H-哌喃-4-胺代替甲胺作為起始材料來製備。C 23H 24F 3N 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 457.2；實測值：457.1。 實例 91. N -(3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 丙 -2- 胺
此化合物係根據實例86及88中所述之程序使用丙-2-胺代替甲胺作為起始材料來製備。C 21H 22F 3N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 415.2；實測值：415.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.91 (br, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.68 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.39 (br, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.52 (dq, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm。 中間體 4. (3- 溴 -4- 氟 -2- 甲基苯基 ) 甲醇
向3-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸乙酯(烯胺，1.25 g, 4.79 mmol)於THF (15.0 mL)中之溶液中添加LAH溶液(5.75 mL, 5.75 mmol, 1.0M於THF中)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。然後將反應小心用水及NaOH溶液淬滅。過濾出固體後，在真空中蒸發濾液之溶劑。所得粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C 8H 7BrF之LCMS計算值(M+H-H 2O) +: m/z = 201.0；實測值：201.0。 實例 92. 1-(4- 氟 -2- 甲基 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例86中所述之程序使用(3-溴-4-氟-2-甲基苯基)甲醇(中間體4)代替(3-溴-2-甲基苯基)甲醇作為起始材料來製備。C 19H 20FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 351.2；實測值：351.2。 實例 93. N-(4- 氟 -2- 甲基 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 ) 丙 -2- 胺
此化合物係根據實例86及92中所述之程序使用丙-2-胺代替甲胺作為起始材料來製備。C 21H 24FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 379.2；實測值：379.3。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H), 8.67 (br, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.58 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (dp, J = 12.4, 6.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm。 實例 94. 5-(3-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-6- 氟 -2- 甲基苯基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例86及92中所述之程序使用氮雜環丁烷代替甲胺作為起始材料來製備。C 21H 22FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 377.2；實測值：377.3。 實例 95. 3-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 異丙基環丁胺 步驟 1. 3-(3,5- 二氟苯基 ) 環丁基胺基甲酸第三丁酯
向3-(3,5-二氟苯基)環丁-1-胺(2.5 g, 13.65 mmol)及三乙胺(4.14 g, 40.9 mmol)於THF (25 ml)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(4.77 g, 21.83 mmol)。在室溫下攪拌1 h後，在真空中蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(3.2 g, 90%)。C 11H 12F 2NO 2之LCMS計算值(M+H-C 4H 8) +m/z = 228.1；實測值：228.1。 步驟 2. 3-(3,5- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 環丁基胺基甲酸第三丁酯
於-78℃下向3-(3,5-二氟苯基)環丁基胺基甲酸第三丁酯(3.2 g, 11.29 mmol)於THF (35 mL)中之溶液中添加己烷中之2.5 M正丁基鋰(13.55 mL, 33.9 mmol)。將反應混合物於-78℃下攪拌1小時，之後逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(6.3 g, 33.9 mmol)。將所得溶液於-78℃下再攪拌1小時，然後升溫至室溫並用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且將所得混合物用鹽水洗滌。將分離之有機相經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(2.7 g, 65%)。C 17H 23BF 2NO 4之LCMS計算值(M+H-C 4H 8) +m/z = 354.2；實測值：354.2。 步驟 3. 5-(4-(3-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 環丁基 )-2,6- 二氟苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
將5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(600 mg, 1.8 mmol, 中間體1)、(3-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.177 g, 2.88 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (Pd XPhos G2) (280 mg, 0.36 mmol)及磷酸鉀(626 mg, 2.9 mmol)放置於燒瓶中並將燒瓶抽真空並回填氮氣三次。然後添加二噁烷(20 mL)及脫氣之水(2 mL)。將反應混合物於90℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且將所得混合物用鹽水洗滌。將分離之有機相經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(753 mg, 72%)。C 30H 35F 2N 6O 4之LCMS計算值(M+H) +m/z = 581.3；實測值：581.3。 步驟 4. 3-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 環丁胺
向5-(4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)環丁基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(550 mg, 0.9 mmol)中添加二噁烷中之4M HCl溶液(2 mL, 8 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌1 h。然後在真空中蒸發溶劑，將所得粗產物乾燥並未經進一步純化即用於下一步驟。C 20H 19F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +m/z = 381.2；實測值：381.1。 步驟 5. 3-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-N- 異丙基環丁胺
向丙-2-酮(2.290 mg, 0.039 mmol)、乙酸(2.74 µl, 0.048 mmol)及3-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯基)環丁-1-胺(15.0 mg, 0.039 mmol)於DCE (1 ml)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(16.7 mg, 0.08 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時後，將其用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 23H 25F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 423.2；實測值：423.3。 實例 96. 2-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基乙胺 步驟 1. 5-(2,6- 二氟 -4-(2- 羥基乙基 ) 苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例95 (步驟2-3)中所述之程序使用2-(3,5-二氟苯基)乙醇代替3-(3,5-二氟苯基)環丁基胺基甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C 23H 24F 2N 5O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 456.2；實測值：456.2。 步驟 2. 5-(2,6- 二氟 -4-(2- 側氧基乙基 ) 苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向5-(2,6-二氟-3-(2-羥基乙基)苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.78 g, 1.713 mmol)及吡啶(166.0 µl, 2.05 mmol)於DCM (15 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(870 mg, 2.05 mmol)。在室溫下攪拌1 h後，在真空中蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(653 mg, 84%)。C 23H 22F 2N 5O 3之LCMS計算值(M+H) +m/z = 454.2；實測值：454.2。 步驟 3. 2-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-N- 甲基乙胺
向甲胺(2M於THF中, 12 µl, 0.024 mmol)、乙酸(2.74 µl, 0.048 mmol)及5-(2,6-二氟-4-(2-側氧基乙基)苯基)-3-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)- 1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(11.0 mg, 0.024 mmol)於DCE (1 ml)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.15 mg, 0.048 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時後，將其用水淬滅。將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將分離之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發溶劑。然後添加TFA (1 mL)，並將混合物在室溫下攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 19H 19F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 369.2；實測值：369.2。 實例 97. 2-(2,4- 二氟 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基乙胺
此化合物係根據實例96中所述之程序使用2-(2,4-二氟苯基)乙醇代替2-(3,5-二氟苯基)乙醇作為起始材料來製備。C 19H 19F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 369.2；實測值：369.1。 實例 98. N -(2,4- 二氟 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯乙基 ) 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 胺
此化合物係根據實例97中所述之程序使用四氫-2 H-哌喃-4-胺代替甲胺作為起始材料來製備。C 23H 25F 2N 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 439.2；實測值：439.2。 實例 99. N-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯乙基 )-1- 異丙基氮雜環丁 -3- 胺
此化合物係根據實例96中所述之程序使用1-異丙基氮雜環丁-3-胺代替甲胺作為起始材料來製備。C 24H 28F 2N 7之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 452.2；實測值：452.2。 中間體 5.5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-3- 碘 -1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例34 (步驟1-5)中所述之程序使用Boc 2O代替SEM-Cl作為試劑來製備。C 18H 18FIN 3O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 470.0；實測值：470.0。 實例 100. 2- 氟 -4-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )- N- 甲基苯甲醯胺 步驟 1. 3-(3- 氟 -4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
將5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.00 g, 2.131 mmol, 中間體5)、(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.506 g, 2.56 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (Pd XPhos G2) (280 mg, 0.36 mmol)及磷酸鉀(626 mg, 2.9 mmol)放置於燒瓶中並將燒瓶抽真空並回填氮氣三次。然後添加二噁烷(20 mL)及脫氣之水(2 mL)且將反應物於90℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且將所得混合物用鹽水洗滌。將分離之有機相經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物(835 mg, 79%)。C 26H 24F 2N 3O 5之LCMS計算值(M+H) +m/z = 496.2；實測值：496.1。 步驟 2. 2- 氟 -4-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸
向3-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)- 1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(618 mg, 1.246 mmol)於甲醇(4 ml)、THF (6.00 ml)及水(2.0 ml)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.149 g, 6.23 mmol)。於45℃下攪拌3h後，將反應混合物用HCl溶液中和並在真空中蒸發溶劑。將所得粗產物乾燥且未經進一步純化即用於下一步驟。C 20H 14F 2N 3O 3之LCMS計算值(M+H) +m/z = 382.1；實測值：382.1。 步驟 3. 2- 氟 -4-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-N- 甲基苯甲醯胺
向2-氟-4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)- 1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)苯甲酸(10 mg, 0.026 mmol)及甲胺(2M於THF中, 24 µl, 0.048 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(13 μL, 0.07 mmol)及六氟磷酸 N,N,N',N'-四甲基- O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(15 mg, 0.04 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時後，然後將其用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 21H 17F 2N 4O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 395.1；實測值：395.2。 實例 101. 5-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )- N- 甲基吡啶醯胺
此化合物係根據實例100中所述之程序使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶甲酸甲酯代替(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸作為起始材料來製備。C 20H 17FN 5O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 378.1；實測值：378.1。 實例 102. 4-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-2- 甲氧基 - N- 甲基苯甲醯胺
此化合物係根據實例100中所述之程序使用3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸代替(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸作為起始材料來製備。C 22H 20FN 4O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 407.2；實測值：407.2。 實例 103. 4-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )- N,2- 二甲基苯甲醯胺
此化合物係根據實例100中所述之程序使用4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基硼酸代替(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸作為起始材料來製備。C 22H 20FN 4O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 391.2；實測值：391.2。 實例 104. 1-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )- N- 異丙基 -1 H- 咪唑 -4- 甲醯胺 步驟 1. 1-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -4- 甲酸甲酯
將5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶(200 mg, 0.400 mmol, 實例34, 步驟5)、8-羥基喹啉(11.63 mg, 0.080 mmol)、碳酸鉀(111 mg, 0.801 mmol)及碘化銅(I) (15.2 mg, 0.080 mmol)放置於具有隔片之小瓶中。將小瓶抽真空並回填氮氣3次。添加1 H-咪唑-4-甲酸甲酯(76 mg, 0.601 mmol)於DMSO (2 ml)中之溶液後，將反應混合物於100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，添加水，將混合物用EtOAc萃取。將分離之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera TM純化粗產物。C 24H 29FN 5O 4Si之LCMS計算值(M+H) +m/z = 498.2；實測值：498.3。 步驟 2. 1-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -4- 甲酸
向1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-咪唑-4-甲酸甲酯(25 mg, 0.049 mmol)於四氫呋喃(2 mL)及甲醇(1 mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉溶液水(1 mL, 1 mmol)。在室溫下攪拌2 h後，藉由添加1M HCl溶液將pH調節至5。然後將混合物用乙酸乙酯萃取並將有機相用鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發溶劑。所得固體產物未經進一步純化即用於下一步驟。C 23H 27FN 5O 4Si之LCMS計算值(M+H)+: m/z = 484.2；實測值：484.1。 步驟 3. 1-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-N- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 甲醯胺
向1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1 H-咪唑-4-甲酸(0.01 g, 0.02 mmol)及異丙胺(4.43 µl, 0.052 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(13 μL, 0.07 mmol)及六氟磷酸 N,N,N',N'-四甲基- O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(15 mg, 0.04 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時後，將其用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。將分離之有機相用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸發溶劑。然後向粗製殘餘物中添加1M HCl水溶液(1 mL)及HCl於二噁烷中之4M溶液(1 mL)，並將反應混合物於80℃下攪拌1 h。然後添加甲醇(1 mL)，並將反應混合物於80℃下進一步攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 20H 20FN 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 395.2；實測值：395.2。 實例 105. 1-(5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )- N- 甲基 -1 H- 咪唑 -4- 甲醯胺
此化合物係根據實例104中所述之程序使用甲胺代替異丙胺作為起始材料來製備。C 18H 16FN 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 367.1；實測值：367.1。 實例 106. 5-(4-( 氮雜環丁 -2- 基甲氧基 )-2,6- 二氟苯基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 步驟 1. 3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯酚
此化合物係根據實例57 (步驟1)中所述之程序使用(2,6-二氟-4-羥基苯基)硼酸代替3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯作為起始材料來製備。C 22H 26F 2N 5O 2Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 458.2；實測值：458.2。 步驟 2. 5-(4-( 氮雜環丁 -2- 基甲氧基 )-2,6- 二氟苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯酚(30 mg, 0.066 mmol)於DMF (1 ml)中之溶液中添加2-(溴甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(24.60 mg, 0.098 mmol)及碳酸銫(32.0 mg, 0.098 mmol)。將反應混合物於90℃下攪拌過夜後，將其用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。將分離之有機相用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑。然後向粗製殘餘物中添加1M HCl水溶液(1 mL)及HCl於二噁烷中之4M溶液(1 mL)，並將反應混合物於80℃下攪拌1 h。添加甲醇(1 mL)，並將反應混合物於80℃下進一步攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 20H 19F 2N 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 397.2；實測值：397.2。 實例 107. 5-(2,6- 二氟 -4-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基氧基 ) 苯基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例106中所述之程序使用4-氯四氫-2 H-哌喃代替2-(溴甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C 21H 20F 2N 5O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 412.2；實測值：412.2。 實例 108. 5-(2,6- 二氟 -4-( 吡啶 -4- 基甲氧基 ) 苯基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例106中所述之程序使用4-(溴甲基)吡啶代替2-(溴甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C 22H 17F 2N 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 419.1；實測值：419.1。 實例 109. 二甲基胺基甲酸 3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基酯
向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯酚(30 mg, 0.066 mmol, 實例106, 步驟1)於THF (1 ml)中之溶液中添加二甲基氯化胺甲醯(10.58 mg, 0.098 mmol)及三乙胺(0.018 ml, 0.131 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，添加1-甲基六氫吡啶-4-醇(3.94 mg, 0.034 mmol)，並將反應混合物攪拌1 h。將反應混合物在室溫下攪拌1 h後，將其用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。將分離之有機相用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑。然後向粗製殘餘物中添加1M HCl水溶液(1 mL)及HCl於二噁烷中之4M溶液(1 mL)，並將反應混合物於80℃下攪拌1 h。添加甲醇(1 mL)，並將反應混合物於80℃下進一步攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 19H 17F 2N 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 399.1；實測值：399.1。 實例 110. 嗎啉 -4- 甲酸 3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基酯
此化合物係根據實例109中所述之程序使用嗎啉-4-羰基氯代替二甲基氯化胺甲醯作為起始材料來製備。C 21H 19F 2N 6O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 441.2；實測值：441.1。 實例 111. N- 甲基 -1-(3- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 甲胺
此化合物係根據實例86中所述之程序使用(4-溴-3-甲基苯基)甲醇代替(3-溴-2-甲基苯基)甲醇作為起始材料來製備。C 19H 21N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 333.2；實測值：333.1。 實例 112. N- 甲基 -1-(4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲胺
此化合物係根據實例86中所述之程序使用(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲醇代替(3-溴-2-甲基苯基)甲醇作為起始材料來製備。C 19H 18F 3N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 387.2；實測值：387.1。 實例 113. 1-(5-(5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇 步驟 1. 4- 溴 -3- 氟 -5- 甲基苯胺
向在冰浴中冷卻至0℃之3-氟-5-甲基苯胺(Combi-Blocks, 11 g, 88 mmol)於DMF (80 mL)中之溶液中添加 N-溴琥珀醯亞胺(15.8 g, 89 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘。升溫至室溫後，將反應物再攪拌1小時。然後添加水及EtOAc，並將有機相用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。然後將有機相經硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera TM純化粗產物(17.2 g, 96%)。C 7H 8BrFN之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 203.9；實測值：204.0。 步驟 2. 2- 溴 -1- 氟 -5- 碘 -3- 甲苯
向在冰浴中冷卻至0℃之4-溴-3-氟-5-甲基苯胺(7.28 g, 36 mmol)於乙腈(190 mL)中之溶液中添加溶解於H 2O (10 mL)中之硫酸(4.75 mL, 89 mmol)。攪拌5分鐘後，逐滴添加亞硝酸鈉(4.92 g, 71.4 mmol)於水(10 mL)中之溶液並於0℃下將反應混合物再攪拌15分鐘。然後添加水(20 mL)中之碘化鉀(23.7 g, 143 mmol)，並移除冰浴。升溫至室溫後，將反應混合物再攪拌20分鐘，之後經由添加Na 2S 2O 3水溶液淬滅反應。然後將混合物用乙酸乙酯萃取並將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera TM純化粗產物(10.3 g, 94%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39 (br s, 1H), 7.29 (m, 1H), 2.38 (s, 3H) ppm。 步驟 3. 2- 溴 -1- 氟 -3- 甲基 -5- 乙烯基苯
向2-溴-1-氟-5-碘-3-甲苯(10.3 g, 32.8 mmol)於1,4-二噁烷(80 mL)及水(13.3 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(Aldrich, 6.16 mL, 34.5 mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl 2) (2.40 g, 3.3 mmol)及磷酸鉀(13.9 g, 65.7 mmol)。將反應混合物脫氣，回填氮氣，並加熱至70℃並保持1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土墊過濾。將濾液用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera TM純化粗產物(5.46 g, 77%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.05 (br s, 1H), 7.01 (dd, J= 2.0, 9.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J= 10.9, 17.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H) ppm。 步驟 4. 4- 溴 -3- 氟 -5- 甲基苯甲醛
向2-溴-1-氟-3-甲基-5-乙烯基苯(5.46 g, 25.4 mmol)於丙酮(46 mL)及水(4.6 mL)中之溶液中依序添加過碘酸鈉(21.7 g, 102 mmol)及4%四氧化鋨水溶液(8.07 mL, 1.27 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。然後將反應混合物經矽藻土墊過濾。將濾液用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera TM純化粗產物(3.22 g, 58%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.93 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.8, 7.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H) ppm。 步驟 5. 1-(4- 溴 -3- 氟 -5- 甲基苯基 )-N- 甲基甲胺
在配備有磁力攪拌棒之20 mL閃爍小瓶中，將4-溴-3-氟-5-甲基苯甲醛(1.46 g, 6.70 mmol)溶解於MeOH (6.70 mL)中，並將反應混合物放置於氮氣環境下。此後，添加甲胺(3.15 g, 33.5 mmol)於乙醇中之33%溶液及異丙醇鈦(IV) (0.982 mL, 3.35 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然後向反應混合物中逐份添加硼氫化鈉(1.01 g, 26.8 mmol)，並在室溫下繼續攪拌額外1.5小時。向反應混合物中添加NH 4OH (30%水溶液)並再繼續攪拌15分鐘。然後將反應混合物用1 N HCl酸化並用乙酸乙酯萃取。然後使水層呈鹼性並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮，獲得淺黃色油狀1-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)- N-甲基甲胺(1.32 g, 85%)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C 9H 12BrFN之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 232.0；實測值：231.9. 步驟 6. 4- 溴 -3- 氟 -5- 甲基苄基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向1-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)- N-甲基甲胺(1.32 g, 5.67 mmol)及三乙胺(1.58 mL, 11.34 mmol)於THF (18.9 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(1.58 mL, 6.80 mmol)。然後將反應混合物於環境溫度下攪拌1小時。然後將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera TM純化粗產物(1.42 g, 78%)。C 10H 12BrFNO 2之LCMS計算值(M+H-C 4H 8) +m/z = 276.0；實測值：276.0。 步驟 7. 3- 氟 -5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苄基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
在具有攪拌棒之烘箱乾燥之20 mL閃爍小瓶中，將(4-溴-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(573 mg, 1.73 mmol)溶解於THF (11.5 mL)中。將反應混合物並乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃並逐滴添加BuLi (己烷中之1.6 M溶液, 1.19 mL, 1.90 mmol)。然後將反應混合物攪拌3分鐘，之後逐滴添加2-異丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(427 µL, 2.25 mmol)。將混合物升溫至室溫並再攪拌5小時。然後藉由添加水淬滅反應混合物，使用1 N HCl酸化至pH 5-6，並用乙酸乙酯萃取。然後將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮，獲得3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苄基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(679 mg，定量產率)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C 16H 24BrFNO 4之LCMS計算值(M+H-C 4H 8) +m/z = 324.2；實測值：324.1。 步驟 8. 5-(4-(( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氟 -6- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
在配備有磁力攪拌棒之20 mL閃爍小瓶中，將5-氯-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.649 g, 2.56 mmol)及(3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苄基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(970 mg, 2.56 mmol)溶解於1,4-二噁烷(8.0 mL)及水(2.0 mL)中。向此混合物中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (Pd XPhos G2) (400 mg, 0.51 mmol)及磷酸鉀(1.6 g, 7.67 mmol)。將反應混合物脫氣(藉由使氮氣鼓泡通過其)，密封並加熱至75℃並保持1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera TM純化粗產物(300 mg, 25%)。C 25H 32FN 4O 4之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 471.2；實測值：471.2。 步驟 9. 5-(4-(( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氟 -6- 甲基苯基 )-3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
在具有攪拌棒之20 mL閃爍小瓶中，將5-(4-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.30 g, 0.638 mmol)及碳酸鉀(0.441 g, 3.19 mmol)溶解於1,4-二噁烷(5 mL)及水(5 mL)中。將反應混合物加熱至80℃並保持2小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將粗製中間體溶解於DMF (10 mL)中並添加 N-碘琥珀醯亞胺(0.15 g, 0.7 mmol)，並將反應混合物加熱至60℃並保持1小時。向反應混合物中添加三乙胺(0.15 ml, 1 mmol)及二碳酸二第三丁酯(0.168 ml, 0.72 mmol)，將其於室溫下再攪拌1 h。然後將反應混合物在減壓下濃縮並藉由Biotage Isolera TM純化粗產物。C 25H 31FIN 4O 4之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 597.1；實測值：597.1。 步驟 10. 5-(4-(( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氟 -6- 甲基苯基 )-3-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
將5-(4-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-碘-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.3 g, 0.503 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.082 g, 0.101 mmol)、(6-氯吡啶-3-基)硼酸(0.103 g, 0.654 mmol)及磷酸鉀(320 mg, 1.51 mmol)放置於燒瓶中並將燒瓶抽真空並回填氮氣三次。添加二噁烷(5 ml)及脫氣之水(0.5 ml)，並將反應混合物於80℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，添加水，並將混合物用EtOAc萃取。將分離之有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera TM純化粗產物。C 30H 34ClFN 5O 4之LCMS計算值(M+H) +m/z = 582.2；實測值：582.2。 步驟 11. 1-(5-(5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向5-(4-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.020 g, 0.034 mmol)於2-甲氧基乙-1-醇(0.5 mL)中之溶液中添加吡咯啶-3-醇(8.98 mg, 0.103 mmol)。於120℃下攪拌過夜後，將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 24H 26FN 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 433.2；實測值：433.2。 實例 114. 1-(3- 氟 -4-(3-(6-(3- 甲氧基六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-5- 甲基苯基 )- N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例113中所述之程序使用3-甲氧基六氫吡啶代替吡咯啶-3-醇作為起始材料來製備。C 26H 30FN 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 461.2；實測值：461.2。 實例 115. 5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-3-(6-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 步驟 1. 3-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
將5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(0.3 g, 0.6 mmol, 實例34, 步驟5)、三苯基膦氯化鈀(50 mg, 0.07 mmol)及2-溴-6-(三丁基錫烷基)吡啶(0.6 g, 1.34 mmol)放置於燒瓶中並將燒瓶抽真空並回填氮氣三次。然後添加DMF (4 ml)，並將反應混合物於110℃下攪拌5h。冷卻至室溫後，添加水，將混合物用EtOAc萃取。將分離之有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera TM純化粗產物。C 24H 27BrFN 4O 2Si之LCMS計算值(M+H) +m/z = 529.1；實測值：529.1。 步驟 2. 5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-3-(6-(1- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
將3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(50 mg, 0.09 mmol)、(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)硼酸(20 mg, 0.14 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (Pd XPhos G2) (5 mg, 0.006 mmol)及磷酸鉀(40 mg, 0.18 mmol)放置於燒瓶中並將燒瓶抽真空並回填氮氣三次。添加二噁烷(1 mL)及脫氣之水(0.1 mL)，並將反應混合物於90℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且將所得混合物用鹽水洗滌。將分離之有機相經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物。C 30H 37FN 5O 2Si之LCMS計算值(M+H) +m/z = 546.3；實測值：546.2。 步驟 3. 5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-3-(6-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
向5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶(16 mg, 0.03 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (20 mg, 5wt%)。於室溫下在氫氣下攪拌2 h後，過濾出觸媒。在真空中蒸發濾液之溶劑。然後向所得粗產物中添加1M HCl水溶液(1 mL)及HCl於二噁烷中之4M溶液(1 mL)，並將反應混合物於80℃下攪拌1 h。添加甲醇(1 mL)，並將反應混合物於80℃下進一步攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 24H 25FN 5O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 418.2；實測值：418.2。 實例 116. 3-(4- 溴苯乙烯基 )-5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
將5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶(50 mg, 0.1 mmol)、1-溴-4-乙烯基苯(55 mg, 0.3 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (Pd XPhos G2) (5 mg, 0.006 mmol)及磷酸鉀(20 mg, 0.1 mmol)放置於小瓶中，並將小瓶抽真空並回填氮氣三次。然後添加二噁烷(1 mL)及脫氣之水(0.1 mL)，並將反應混合物於80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且將所得混合物用鹽水洗滌。將分離之有機相經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑。然後向粗製殘餘物中添加1M HCl水溶液(1 mL)及HCl於二噁烷中之4M溶液(1 mL)，並將反應混合物於80℃下攪拌1 h。添加甲醇(1 mL)，並將反應混合物於80℃下進一步攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 21H 16BrFN 3O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 424.1；實測值：424.1。 實例 117. 1-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺 步驟 1. 4-(3-(6- 氯吡啶 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 )-3- 氟 -5- 甲基苄基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例115 (步驟1)中所述之程序使用3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苄基(甲基)胺基甲酸第三丁酯代替(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸及2-氯-6-(三丁基錫烷基)吡啶代替2-溴-6-(三丁基錫烷基)吡啶作為起始材料來製備。C 31H 40ClFN 5O 3Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 612.2；實測值：612.2。 步驟 2. 1-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-N- 甲基甲胺
將(4-(3-(6-氯吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(10 mg, 0.016 mmol)、嗎啉(14 mg, 0.163 mmol)、碳酸銫(5.3 mg, 0.016 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (RuPhos Pd G2, 5 mg, 6.3 µmol)放置於小瓶中，並將小瓶抽真空並回填氮氣三次。添加二噁烷(2 mL)並將反應混合物於100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，過濾出固體，且在真空中蒸發濾液之溶劑。然後向粗製殘餘物中添加1M HCl水溶液(1 mL)及HCl於二噁烷中之4M溶液(1 mL)，並將反應混合物於80℃下攪拌1 h。添加甲醇(1 mL)，並將反應混合物於80℃下進一步攪拌30 min。然後將反應混合物用乙腈稀釋並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化。C 24H 26FN 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 433.2；實測值：433.3。 實例 118. N- 乙基 -6-(5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )- N- 甲基吡啶 -2- 胺
此化合物係根據實例117中所述之程序使用 N-甲基乙胺代替嗎啉作為起始材料來製備。C 23H 26FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 405.2；實測值：405.3。 實例 119. 1-(3- 氟 -4-(3-(6-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺 步驟 1. 3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(20.0 g, 104 mmol)於MeOH (500 ml)中之溶液中添加甲胺溶液(104 ml, 208 mmol, 2M於THF中)並將反應在室溫下攪拌1小時。此時間後，添加硼氫化鈉(7.88 g, 208 mmol)，並將反應混合物再攪拌30 min。將反應混合物濃縮至乾燥，並添加300 mL DCM。添加碳酸氫鈉水溶液，並將反應混合物在室溫下再攪拌1小時。分離有機層，經MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮至乾燥。向所得殘餘物於DCM (521 ml)中之溶液中添加三乙胺(14.5 ml, 104 mmol)及二碳酸二第三丁酯(22.7 g, 104 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將溶液濃縮至乾燥，並藉由矽膠層析使用己烷中之0-70%乙酸乙酯純化殘餘物，獲得無色油狀期望產物(15.1 g, 47.0%)。C 10H 10F 4NO 2(M+H-C 4H 8) +之LC-MS計算值：252.1；實測值：252.2。 步驟 2. 5-(4-(( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
於-78℃下向(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.3 g, 7.5 mmol)於THF (33.3 ml)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰 (8.98 ml, 22.5 mmol)，並將反應混合物於-78℃下攪拌1小時。添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(5.57 g, 29.9 mmol)，並經1小時將混合物升溫至室溫。將所得溶液用水淬滅，中和至pH=6，並將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且然後濃縮至乾燥。向所得殘餘物於二噁烷(33.3 ml)及水(8.32 ml)中之溶液中添加磷酸鉀(1.30 g, 7.48 mmol)及5-氯-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g, 3.94 mmol)。將混合物用N 2脫氣，添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (0.118 g, 0.150 mmol)，並將反應混合物於60℃下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥。藉由矽膠層析使用己烷中之0-100%乙酸乙酯純化殘餘物，獲得黃色油狀期望產物。C 25H 29F 4N 4O 4(M+H) +之LC-MS計算值：m/z =525.2；實測值：525.2。 步驟 3. 5-(4-(( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向5-(4-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.30 g, 0.572 mmol)於二噁烷(5 ml)及水(5 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(0.395 g, 2.86 mmol)，並將反應混合物於80℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，並用水、碳酸氫鈉及鹽水洗滌。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且然後濃縮至乾燥。
向所得殘餘物於DMF (6 ml)中之溶液中添加NIS (0.143 g, 0.636 mmol)。於70℃下攪拌2 h後，將反應混合物冷卻至室溫並添加三乙胺(0.089 ml, 0.636 mmol)，之後添加二碳酸二第三丁酯(0.148 ml, 0.636 mmol)。在室溫下再攪拌2 h後，添加水。將混合物用EtOAc萃取。將分離之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera TM純化粗產物。C 25H 28F 4IN 4O 4之LCMS計算值(M+H) +m/z = 651.1；實測值：651.1。 步驟 4. 1-(3- 氟 -4-(3-(6-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N- 甲基甲胺
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-(4-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-碘-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(38.4 mg, 0.059 mmol)、1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)六氫吡嗪(18 mg, 0.059 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 7.0 mg, 8.90 µmol)及碳酸銫(59.7 mg, 0.183 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。然後經由注射器添加1,4-二噁烷(2.00 ml)，之後添加水(200.0 µl)。將反應混合物加熱至60℃並保持16 h。濃縮反應混合物。向殘餘物中添加CH 2Cl 2(2.0 mL)，之後添加TFA (2.0 mL)。將混合物於室溫下攪拌15 min，且然後濃縮。使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化殘餘物，獲得期望產物。C 25H 26F 4N 7之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 500.2；實測值：500.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.05 (br, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.2 Hz, 3H) ppm。 實例 120. 1-(4-(3-(6- 環丙基吡啶 -3- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例119中所述之程序使用2-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶代替1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)六氫吡嗪作為起始材料來製備。C 23H 20F 4N 5之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 442.2；實測值：442.2。 實例 121. 1-(3- 氟 -4-(3-(6- 嗎啉基吡啶 -3- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例119中所述之程序使用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)嗎啉代替1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)六氫吡嗪作為起始材料來製備。C 24H 23F 4N 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 487.2；實測值：487.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.98 (br, 1H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 3.58 - 3.50 (m, 4H), 2.66 (t, J = 5.3 Hz, 3H) ppm。 實例 122. 1-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺 步驟 1. (3,5- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 甲醇
向3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲醛(4.0 g, 14.92 mmol)於四氫呋喃(149 ml)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.677 g, 17.91 mmol)。2 h後，將反應物用飽和碳酸氫鈉淬滅並用乙酸乙酯萃取。將分離之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟 2. 1-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例86中所述之程序(步驟2-4)使用(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲醇代替(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲醇作為起始材料來製備。C 18H 17F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 355.2；實測值：355.2。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 3H) ppm。 實例 123. N-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 ) 丙 -2- 胺
此化合物係根據實例86 (步驟2-4)及實例122中所述之程序使用丙-2-胺代替甲胺作為起始材料來製備。C 20H 21F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 383.2；實測值：383.3。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.02 (br, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.37 (dt, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm。 實例 124. N-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 ) 吡啶 -2- 胺
此化合物係根據實例86 (步驟2-4)及實例122中所述之程序使用吡啶-2-胺代替甲胺作為起始材料來製備。C 22H 18F 2N 7之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 418.2；實測值：418.2。 實例 125. N -(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 胺
此化合物係根據實例86 (步驟2-4)及實例122中所述之程序使用1-甲基-1 H-吡唑-3-胺代替甲胺作為起始材料來製備。C 21H 19F 2N 8之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 421.2；實測值：421.2。 實例 126. 2-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基胺基 ) 乙醇
此化合物係根據實例86 (步驟2-4)及實例122中所述之程序使用2-胺基乙醇代替甲胺作為起始材料來製備。C 19H 19F 2N 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 385.2；實測值：385.2。 實例 127. 1-(2,4- 二氟 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺 步驟 1. (2,4- 二氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 甲醇
此化合物係根據實例122 (步驟1)中所述之程序使用2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲醛代替3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲醛來製備。 步驟 2. 1-(2,4- 二氟 -3-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例86 (步驟2-4)中所述之程序使用(2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲醇代替(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲醇作為起始材料來製備。C 18H 17F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 355.2；實測值：355.1。 實例 128. N -(2,4- 二氟 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 ) 丙 -2- 胺
此化合物係根據實例86 (步驟2-4)及實例127中所述之程序使用丙-2-胺代替甲胺作為起始材料來製備。C 20H 21F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 383.2；實測值：383.2。 實例 129. N -(2,4- 二氟 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 ) 環丙胺
此化合物係根據實例86 (步驟2-4)及實例127中所述之程序使用環丙胺代替甲胺作為起始材料來製備。C 20H 19F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 381.2；實測值：381.2。 實例 130. 5-(2,6- 二氟 -3-((3- 甲氧基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例86 (步驟2-4)及實例127中所述之程序使用3-甲氧基六氫吡啶代替甲胺作為起始材料來製備。C 23H 25F 2N 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 439.2；實測值：439.2。 實例 131. 1-(3- 氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例119中所述之程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)六氫吡嗪作為起始材料來製備。C 19H 17F 4N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 405.2；實測值：405.2。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 - 9.03 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.0 Hz, 3H) ppm。 實例 132. 1-(3- 氟 -4-(3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例119中所述之程序使用4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基硼酸代替1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)六氫吡嗪作為起始材料來製備。C 26H 27F 4N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 499.2；實測值：499.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (br, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 3H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.66 - 3.45 (m, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H) ppm。 實例 133. 1-(4-(3-(1- 乙基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-3- 氟 -5- 甲基苯基 )- N- 甲基甲胺
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-(4-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-碘-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(300.0 mg, 0.503 mmol, 實例113, 步驟9)、(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)硼酸(106 mg, 0.754 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 40 mg, 50 µmol)及磷酸鉀(213 mg, 1.006 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。然後經由注射器添加1,4-二噁烷(5.00 ml)，之後添加水(500.0 µl)。將反應混合物加熱至80℃並保持2 h。濃縮反應混合物。向殘餘物中添加CH 2Cl 2(2.0 mL)，之後添加TFA (2.0 mL)。將混合物於室溫下攪拌15 min，且然後濃縮。使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化殘餘物，獲得期望產物。C 20H 22FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 365.2；實測值：365.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.99 (br, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 2H), 4.28 - 4.08 (m, 4H), 2.63 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm。 實例 134. 1-(4-(3-(1- 環丙基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-3- 氟 -5- 甲基苯基 )- N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例133中所述之程序使用1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑代替(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)硼酸作為起始材料來製備。C 21H 22FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 377.2；實測值：377.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1H), 9.02 (br, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.36 - 7.14 (m, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (tt, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 2H) ppm。 實例 135. 2-(4-(5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲腈
此化合物係根據實例133中所述之程序使用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑-1-基)苯甲腈代替(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)硼酸作為起始材料來製備。C 25H 21FN 7之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 438.2；實測值：438.1。 實例 136. 1-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例133中所述之程序使用1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑代替(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)硼酸作為起始材料來製備。C 23H 26FN 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 421.2；實測值：421.2。 實例 137. 1-(3,5- 二氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基環丙胺
此化合物係根據實例95中所述之程序使用1-(3,5-二氟苯基)環丙胺代替3-(3,5-二氟苯基)環丁-1-胺及甲醛代替丙-2-酮作為起始材料來製備。C 20H 19F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 381.2；實測值：381.2。 實例 138. 1-(4- 氟 -2- 甲氧基 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺 步驟 1. 第三丁基 (4- 氟 -2- 甲氧基苄基氧基 ) 二甲基矽烷
向(4-氟-2-甲氧基苯基)甲醇(1.21 g, 7.75 mmol)於DCM (38.7 ml)中之溶液中添加咪唑(0.791 g, 11.62 mmol)及TBS-Cl (9.30 ml, 9.30 mmol)。在室溫下1 h後，將反應物用水淬滅並分離各層。將水層用DCM萃取，並將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由Biotage Isolera TM(利用比率為0至20%之乙酸乙酯/己烷之急速純化系統)純化殘餘物，以提供褐色固體狀期望產物。C 14H 24FO 2Si [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：271.2，實測值271.2。 步驟 2. 1-(4- 氟 -2- 甲氧基 -3-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-N- 甲基甲胺 .
此化合物係根據實例96中所述之程序使用第三丁基(4-氟-2-甲氧基苄基氧基)二甲基矽烷代替2-(3,5-二氟苯基)乙醇作為起始材料來製備。C 19H 20FN 6O [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：367.2，實測值367.2。 實例 139. N-(4- 氟 -2- 甲氧基 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 ) 乙胺
此化合物係使用類似於針對實例138之程序之程序用乙胺替代甲胺來製備。C 20H 22FN 6O之LCMS計算值[M+H] +m/z：381.1；實測值：381.2。 實例 140. N -(5-(2,6- 二氟 -4-(( 異丙基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺 步驟 1. N-(5- 溴 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
向4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸(528 mg, 2.395 mmol)於DCM (8 ml)中之懸浮液中添加DMF (12.36 µl, 0.160 mmol)及草醯氯(419 µl, 4.79 mmol)，並攪拌反應混合物直至純白色懸浮液替代初始橙色懸浮液為止(約2 h)。然後將混合物在真空下濃縮並乾燥以移除過量草醯氯。添加THF (8 ml)，之後添加休尼格鹼(hunig's base) (837 µl, 4.79 mmol)。攪拌5 min後，一次性添加固體狀3-胺基-5-溴-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg, 1.597 mmol)，並將反應混合物加熱至85℃並保持3 h。冷卻至室溫後，將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。將分離之有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由Biotage Isolera TM(利用比率為0至10%之甲醇/二氯甲烷之急速純化系統)純化殘餘物，以提供褐色固體狀期望產物(342 mg, 46%)。C 18H 20BrN 6O [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：415.2/417.2，實測值415.2/417.2。 步驟 2. 3,5- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苄基 ( 異丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
向3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲醛(2.5 g, 9.33 mmol)於DCE (46.6 ml)中之溶液中添加丙-2-胺(1.621 ml, 18.65 mmol)及乙酸(1.602 ml, 28.0 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.95 g, 18.65 mmol)，並將反應物在室溫下再攪拌1 h。然後將反應混合物濃縮並再溶解於DCM (37 mL)中，用飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。向濾液中添加三乙胺(2.60 ml, 18.65 mmol)及boc-酸酐(3.25 ml, 13.99 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用水淬滅並用DCM萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟 3. 5-(4-(( 第三丁氧基羰基 ( 異丙基 ) 胺基 ) 甲基 )-2,6- 二氟苯基 )-3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向5-溴-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(239 mg, 0.464 mmol)、(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苄基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯(763 mg, 1.855 mmol)、XPhos Pd G2 (36.5 mg, 0.046 mmol)及磷酸鉀(246 mg, 1.159 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(2 ml)及水(500 µl)，並將反應燒瓶抽真空，回填氮氣，然後於80℃下攪拌1 h。然後將反應物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由Biotage Isolera TM(利用比率為2%至10%之甲醇/二氯甲烷之急速純化系統)純化，以提供褐色固體狀期望產物。C 38H 48F 2N 7O 5[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：720.3，實測值720.3。 步驟 4. N-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 異丙基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
將5-(4-(((第三丁氧基羰基)(異丙基)胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(253 mg, 0.351 mmol)於DCM (900 µl)及TFA (900 µl)中之溶液在室溫下攪拌30 min，然後濃縮並在prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)上直接純化，以提供期望產物。C 28H 32F 2N 7O [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：520.2，實測值520.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.57 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.12 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.03 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 4.08 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.37 (dt, J= 12.2, 5.9 Hz, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。 實例 141. N-(5-(2,6- 二氟 -4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺 步驟 1. 5-(2,6- 二氟 -4- 甲醯基苯基 )-3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向5-溴-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(319 mg, 0.619 mmol, 實例140, 步驟1)、(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲醇(585 mg, 2.166 mmol, 實例122, 步驟1)、XPhos Pd G2 (48.7 mg, 0.062 mmol)及磷酸鉀(263 mg, 1.238 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(5 ml)及水(1 ml)，並將反應燒瓶抽真空並回填氮氣。將反應混合物於80℃下攪拌1 h。然後將混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋並經由矽藻土塞過濾。濃縮濾液並再溶解於DCM (4 mL)中。添加二氧化錳(538 mg, 6.19 mmol)，並將反應混合物加熱至60℃過夜。然後經由矽藻土塞過濾混合物，並用大量DCM洗滌固體。濃縮濾液，並藉由Biotage Isolera TM(利用比率為20%至100%之乙酸乙酯/己烷、然後比率為0至10%之甲醇/二氯甲烷之急速純化系統)純化殘餘物，以提供褐色固體狀期望產物。C 30H 31F 2N 6O 4[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：577.2，實測值577.2。 步驟 2. N-(5-(2,6- 二氟 -4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
向5-(2,6-二氟-4-甲醯基苯基)-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(53 mg, 0.092 mmol)及吡咯啶(13.07 mg, 0.184 mmol)於DCE (919 µl)中之溶液中添加乙酸(15.79 µl, 0.276 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(48.7 mg, 0.230 mmol)。在室溫下攪拌2 h後，將混合物用飽和碳酸氫鈉淬滅並用DCM萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶解於TFA/DCM之1:1混合物(1 mL)中並在室溫下攪拌30 min，然後用甲醇稀釋並在prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)上直接純化，以提供期望產物。C 29H 32F 2N 7O [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：532.2，實測值532.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.59 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.12 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 4.45 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 4.08 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.90 (d, J= 5.8 Hz, 2H)。 實例 142. N-(5-(4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2,6- 二氟苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係使用類似於針對實例141之程序之程序用氮雜環丁烷鹽酸鹽替代吡咯啶來製備。C 28H 30F 2N 7O之LCMS計算值[M+H] +m/z：518.2；實測值：518.2 實例 143. N -(5-(2,6- 二氟 -4-((3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係使用類似於針對實例141之程序之程序用4-甲氧基氮雜環丁烷替代吡咯啶來製備。C 29H 32F 2N 7O 2之LCMS計算值[M+H] +m/z：548.2；實測值：548.2 實例 144. N-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 甲醯胺 步驟 1. 3,5- 二氟苄基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
向3,5-二氟苯甲醛(5.0 g, 35.2 mmol)於MeOH (176 ml)中之溶液中添加甲胺(21.11 ml, 42.2 mmol, THF中之2M溶液)並將反應混合物攪拌30 min，然後添加硼氫化鈉(1.730 g, 45.7 mmol)。繼續攪拌直至鼓泡減弱(約15 min)。然後將混合物濃縮，再溶解於DCM中並用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥並過濾。添加三乙胺(7.36 ml, 52.8 mmol)及boc-酸酐(9.80 ml, 42.2 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌2 h。然後將反應混合物用水淬滅並用DCM萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由Biotage Isolera TM(利用比率為0至40%之乙酸乙酯/己烷之急速純化系統)純化殘餘物，以提供固體狀期望產物(9.0 g, 99%)。C 13H 18F 2NO 2[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：258.2，實測值258.2。 步驟 2. 3- 胺基 -5-(4-(( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2,6- 二氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
於-78℃下向(3,5-二氟苄基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1849 mg, 7.18 mmol)於THF (16 ml)中之溶液中逐滴添加 n-BuLi (5.75 ml, 14.37 mmol, 2.5M於己烷中)。將反應混合物於-78℃下攪拌45 min，並逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(2.204 ml, 10.78 mmol)。將反應混合物於-78℃下攪拌30 min，且然後升溫至室溫。然後將混合物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。向殘餘物中添加1,4-二噁烷(10 ml)，之後添加3-胺基-5-溴-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(750 mg, 2.395 mmol, 實例1, 步驟3)、磷酸鉀(1271 mg, 5.99 mmol)及XPhos Pd G2 (188 mg, 0.239 mmol)之固體混合物。添加水(2.0 ml)，並將反應燒瓶抽真空，回填氮氣。將混合物於80℃下攪拌1 h。冷卻後，將混合物用水及乙酸乙酯稀釋，並分離各層。將水層用乙酸乙酯萃取，並將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由Biotage Isolera TM(利用比率為0至100%之乙酸乙酯/己烷之急速純化系統)純化殘餘物，以提供固體狀期望產物(280 mg, 24%)。C 24H 30F 2N 5O 4[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：490.2，實測值490.2。 步驟 3. N-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
向1-甲基-1 H-吡唑-4-甲酸(19.36 mg, 0.154 mmol)於DCM (0.5 ml)中之懸浮液中添加DMF (0.396 µl, 5.12 µmol)及草醯氯(0.013 ml, 0.154 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。添加3-胺基-5-(4-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1 H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(25 mg, 0.051 mmol)及休尼格鹼(0.045 ml, 0.256 mmol)於THF (0.500 ml)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃並保持3 h。然後將混合物冷卻並濃縮。將殘餘物溶解於TFA/DCM之1:1混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌30 min，用甲醇稀釋，並在prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)上直接純化，以提供期望產物。C 19H 18F 2N 7O [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：398.2，實測值398.2 實例 145. N-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-3-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係使用類似於針對實例144之程序之程序用3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸替代1-甲基-1 H-吡唑-4-甲酸來製備。於90℃下實施反應。C 26H 28F 2N 7O之LCMS計算值[M+H] +m/z：492.2；實測值：492.2 實例 146. N-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 異丙基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-3- 甲氧基苯甲醯胺 步驟 1. 3- 胺基 -5-(4-(( 第三丁氧基羰基 ( 異丙基 ) 胺基 ) 甲基 )-2,6- 二氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係使用類似於針對實例144之步驟1-2之程序之程序用異丙胺替代甲胺來製備。C 26H 34F 2N 5O 4[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：518.2，實測值518.2 步驟 2. N-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 異丙基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-3- 甲氧基苯甲醯胺
向3-胺基-5-(4-(((第三丁氧基羰基)(異丙基)胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(25 mg, 0.048 mmol)及休尼格鹼(42.2 µl, 0.242 mmol)於THF (966 µl)中之溶液中添加3-甲氧基苯甲醯氯(24.72 mg, 0.145 mmol)。將所得混合物於60℃下攪拌2 h，且然後濃縮。將殘餘物溶解於TFA/DCM之1:1混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌1 h，用甲醇稀釋，並在prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)上純化，以提供期望產物。C 24H 24F 2N 5O 2[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：452.2，實測值452.2 實例 147. 4-(4-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 異丙基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基胺甲醯基 ) 苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸甲酯 步驟 1. 4-(4-( 苄基氧基羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲酸
向4-溴苯甲酸甲酯(1.0 g, 4.65 mmol)、六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(1.348 ml, 6.98 mmol)、Ruphos Pd G2 (0.181 g, 0.233 mmol)及碳酸銫(4.55 g, 13.95 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(15 ml)，並將反應燒瓶抽真空，回填氮氣。將反應混合物於80℃下攪拌過夜。然後將混合物用水及乙酸乙酯稀釋並分離各層。將水層用乙酸乙酯萃取，並將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由Biotage Isolera TM(利用比率為0至100%之乙酸乙酯/己烷之急速純化系統)純化殘餘物，以提供期望產物。
將所得產物溶解於THF/水之1:1混合物(20 mL)中，並添加氫氧化鋰(0.334 g, 13.95 mmol)。將所得混合物於60℃下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋並用1N HCl及鹽水洗滌，且然後將有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗製固體未經進一步純化即用於下一步驟。C 19H 21N 2O 4[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：341.2，實測值341.2。 步驟 2. 5-(4-(( 第三丁氧基羰基 ( 異丙基 ) 胺基 ) 甲基 )-2,6- 二氟苯基 )-3-(4-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向4-(4-((苄基氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸(165 mg, 0.484 mmol)於DCM (968 µl)中之溶液中添加DMF (1.5 µl, 0.019 mmol)及草醯氯(85 µl, 0.968 mmol)。將反應混合物攪拌15分鐘，且然後濃縮。添加甲苯，並濃縮所得混合物。將所得泡沫在高真空下乾燥2 h。然後將所得固體溶解於THF (968 µl)中，並添加休尼格鹼(169 µl, 0.968 mmol)。添加3-胺基-5-(4-(((第三丁氧基羰基)(異丙基)胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1 H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(100 mg, 0.194 mmol, 實例122, 步驟1)於THF中之溶液，且將所得混合物於85℃下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由Biotage Isolera TM(利用比率為0至100%之乙酸乙酯/己烷之急速純化系統)純化，以提供固體狀期望產物。
將所得固體溶解於甲醇(2 mL)中，並添加碳載鈀(41.2 mg, 0.039 mmol)。將反應燒瓶抽真空並回填來自氣球之氫氣。在室溫下攪拌1 h後，經由矽藻土塞過濾混合物，並濃縮濾液。粗產物(71 mg, 52%)未經進一步純化即用於下一步驟。C 37H 46F 2N 7O 5[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：706.3，實測值706.3。 步驟 3. 4-(4-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 異丙基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基胺甲醯基 ) 苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸甲酯 .
向5-(4-(((第三丁氧基羰基)(異丙基)胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-(4-(六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(14 mg, 0.020 mmol)及休尼格鹼(17.32 µl, 0.099 mmol)於DCM (400 µl)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(4.61 µl, 0.060 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min，添加TFA，並繼續攪拌額外30 min。然後將混合物用甲醇稀釋並在prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)上純化，以提供期望產物。C 29H 32F 2N 7O 3[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：564.2，實測值564.2。 實例 148. 4-(4-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 異丙基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基胺甲醯基 )-3- 氟苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸甲酯
此化合物係以類似於實例147之方式用4-溴-2-氟苯甲酸甲酯替代步驟1中之4-溴苯甲酸甲酯來製備。C 29H 31F 3N 7O 3[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：582.2，實測值582.2。 實例 149. N-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 異丙基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-2- 甲氧基 -4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺 步驟 1. 5-(4-(( 第三丁氧基羰基 ( 異丙基 ) 胺基 ) 甲基 )-2,6- 二氟苯基 )-3-(2- 甲氧基 -4-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係使用實例147之步驟1-2中概述之程序用4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯替代4-溴苯甲酸甲酯來製備。C 38H 48F 2N 7O 6[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：736.3，實測值736.3。 步驟 2. N-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 異丙基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-2- 甲氧基 -4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
向5-(4-(((第三丁氧基羰基)(異丙基)胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-(2-甲氧基-4-(六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(17 mg, 0.023 mmol)、多聚甲醛(10.51 µl, 0.116 mmol)及乙酸(3.97 µl, 0.069 mmol)之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(14.69 mg, 0.069 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。添加TFA (0.5 mL)，並在室溫下繼續攪拌30 min。將混合物用甲醇稀釋並在prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)上純化，以提供期望產物。C 29H 34F 2N 7O 2[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：550.2，實測值550.2。 實例 150. N-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 異丙基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-2- 氟 -3-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係以類似於實例149之方式用3-溴-2-氟苯甲酸甲酯替代步驟1中之4-溴苯甲酸甲酯來製備。C 28H 31F 3N 7O [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：538.2，實測值538.2。 實例 151. N-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 異丙基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4- 氟 -3-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係以類似於實例149之方式用3-溴-4-氟苯甲酸甲酯替代步驟1中之4-溴苯甲酸甲酯來製備。C 28H 31F 3N 7O [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：538.2，實測值538.2。 實例 152. N-(5-(2- 氟 -6- 甲基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
向5-溴-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(20 mg, 0.039 mmol, 實例140, 步驟1)、(2-氟-6-甲基苯基)硼酸(9 mg, 0.058 mmol)、XPhos Pd G2 (3.05 mg, 3.88 µmol)及磷酸鉀(16.47 mg, 0.078 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(323 µl)及水(64 µl)。將反應燒瓶抽真空並回填氮氣。將反應混合物於80℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫並用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取，並將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶解於DCM/TFA之1:1混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌30 min，用甲醇稀釋，並在prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)上純化，以提供期望產物。C 25H 26FN 6O [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：445.2，實測值445.2。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.50 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.12 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (td, J= 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 24.4, 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.08 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 3.12 (dt, J= 24.9, 10.5 Hz, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。 實例 153. N-(5-(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係以類似於實例152之方式用(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(2-氟-6-甲基苯基)硼酸來製備。C 25H 23F 4N 6O [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：499.2，實測值499.2 實例 154. N-(5-(4-(( 乙基胺基 ) 甲基 )-2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺 步驟 1. 乙基 (3- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 胺基甲酸第三丁酯
此化合物係以類似於實例144 (步驟1-2)之方式用3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛替代3,5-二氟苯甲醛及乙胺替代甲胺來製備。C 21H 31BF 4NO 4[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：448.2，實測值448.2。 步驟 2. N-(5-(4-(( 乙基胺基 ) 甲基 )-2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係以類似於實例152之方式用乙基(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-(三氟甲基)苄基)胺基甲酸第三丁酯替代(2-氟-6-甲基苯基)硼酸來製備。C 28H 30F 4N 7O [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：556.2，實測值556.2。 實例 155. 5-(2,6- 二氟 -4-(( 異丙基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )- N-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 1. 5- 氯 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 甲酸乙酯
將5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3.157 g, 7.71 mmol, 實例42, 步驟2)溶解於DMF (11.56 ml)及乙醇(7.71 ml)中。添加三乙胺(3.22 ml, 23.12 mmol)，之後添加dppf-PdCl 2(0.629 g, 0.771 mmol)。將反應燒瓶抽真空並回填來自氣球之CO氣體。將所得溶液於80℃下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並濃縮。藉由Biotage Isolera TM(利用比率為0至75%之乙酸乙酯/己烷之急速純化系統)純化殘餘物，以提供期望產物。C 15H 23ClN 3O 3Si [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：356.2，實測值356.2。 步驟 2. 5- 氯 -N-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 甲醯胺
向5-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(82 mg, 0.230 mmol)及4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺(88 mg, 0.461 mmol)於THF (1152 µl)中之混合物中添加第三丁醇鉀(922 µl, 0.922 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌30 min。然後將反應物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由Biotage Isolera TM(利用比率為2%至10%之甲醇/二氯甲烷之急速純化系統)純化殘餘物，以提供期望產物。C 24H 34ClN 6O 2Si [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：501.2，實測值501.2。 步驟 3. 5-(2,6- 二氟 -4- 甲醯基苯基 )-N-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 甲醯胺
向5-氯- N-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)- 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(250 mg, 0.499 mmol)、(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲醇(202 mg, 0.748 mmol)、Xphos Pd G2 (39.3 mg, 0.050 mmol)及磷酸鉀(212 mg, 0.998 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(2079 µl)及水(416 µl)，並將反應燒瓶抽真空並回填氮氣。將反應混合物於80℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫，用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將分離之有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶解於DCM (4 mL)中，並添加二氧化錳(434 mg, 4.99 mmol)。將反應混合物加熱至60℃並保持1 h，然後經由矽藻土塞過濾。濃縮濾液，並藉由Biotage Isolera TM(利用比率為2%至10%之甲醇/二氯甲烷之急速純化系統)純化殘餘物，以提供期望產物。C 31H 37F 2N 6O 3Si [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：607.2，實測值607.2。 步驟 4. 5-(2,6- 二氟 -4-(( 異丙基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-N-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 甲醯胺
向5-(2,6-二氟-4-甲醯基苯基)- N-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(50 mg, 0.082 mmol)及丙-2-胺(13.49 µl, 0.165 mmol)於甲苯(824 µl)中之溶液中添加乙酸(14 µl, 0.247 mmol)，並將混合物加熱至80℃。1 h後，將其冷卻至室溫並添加甲醇(1 mL)。然後在室溫下添加硼氫化鈉(6.24 mg, 0.165 mmol)。5 min後，添加二噁烷中之4N HCl (1 mL)，並將反應混合物加熱至80℃並保持1 h。然後將混合物冷卻至室溫，用甲醇稀釋並在prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)上純化，以提供期望產物。C 28H 32F 2N 7O [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：520.2，實測值520.2 實例 156. N-(5-(2,6- 二氟 -4-(2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺 步驟 1. 5-(4- 胺基 -2,6- 二氟苯基 )-3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向5-溴-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg, 0.388 mmol, 實例140, 步驟1)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(198 mg, 0.776 mmol, 實例63, 步驟1)、XPhos Pd G2 (28.0 mg, 0.039 mmol)及磷酸鉀(206 mg, 0.970 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(3234 µl)及水(647 µl)，並將反應燒瓶抽真空，回填氮氣。將反應混合物於80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋並經由矽藻土塞過濾。濃縮濾液且未經進一步純化即用於下一步驟。C 29H 32F 2N 7O 3[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：564.2，實測值564.2。 步驟 2. N-(5-(2,6- 二氟 -4-(2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
於0℃下向5-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(21 mg, 0.037 mmol)及休尼格鹼(19.52 µl, 0.112 mmol)於DCM (745 µl)中之溶液中添加2-氯乙醯氯(4.45 µl, 0.056 mmol)，並將反應混合物升溫至室溫並攪拌1 h。然後將反應混合物用水淬滅並用DCM萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。
將殘餘物溶解於DMF (745 µl)中，並添加吡咯啶(15.41 µl, 0.186 mmol)。將混合物於50℃下攪拌1 h，然後冷卻至室溫，用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶解於DCM:TFA之1:1混合物中並在室溫下攪拌1 h。將混合物用甲醇稀釋並在prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)上純化，以提供期望產物。C 30H 33F 2N 8O 2[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：575.2，實測值575.2 實例 157. 2- 胺基 - N-(5-(2- 氟 -6- 甲基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺 步驟 1. 3- 胺基 -5-(2- 氟 -6- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向3-胺基-5-溴-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.79 g, 5.72 mmol)、(2-氟-6-甲基苯基)硼酸(1.320 g, 8.57 mmol)、XPhos Pd G2 (0.225 g, 0.286 mmol)及磷酸鉀(2.427 g, 11.43 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(15.24 ml)及水(3.81 ml)，並將反應燒瓶抽真空並回填氮氣。將反應混合物於80℃下攪拌1 h。然後將混合物用乙酸乙酯及水稀釋，並分離各層。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由Biotage Isolera TM(利用比率為0至100%之乙酸乙酯/己烷之急速純化系統)純化殘餘物，以提供褐色粉末狀期望產物(1.7 g, 87%)。C 18H 20FN 4O 2[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：343.2，實測值343.2。 步驟 2. 3-(4- 氟 -2- 硝基苯甲醯胺基 )-5-(2- 氟 -6- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向4-氟-2-硝基苯甲酸(595 mg, 3.21 mmol)於DCM (7 mL)中之懸浮液中添加DMF (11.31 µl, 0.146 mmol)及草醯氯(281 µl, 3.21 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌直至均質(約1 h)。向混合物中添加3-胺基-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg, 1.460 mmol)及休尼格鹼(765 µl, 4.38 mmol)於THF (7 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加1-甲基六氫吡嗪(488 µl, 4.38 mmol)，並將反應混合物在室溫下再攪拌1 h。經由矽藻土塞過濾混合物，並濃縮濾液。藉由Biotage Isolera TM(利用比率為0至100%之乙酸乙酯/己烷之急速純化系統)純化殘餘物，以提供淺黃色固體狀期望產物(524 mg, 70%)。C 25H 22F 2N 5O 5[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：510.2，實測值510.2。 步驟 3. 2- 胺基 -N-(5-(2- 氟 -6- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
向3-(4-氟-2-硝基苯甲醯胺基)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(524 mg, 1.029 mmol)及休尼格鹼(539 µl, 3.09 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加1-甲基六氫吡嗪(229 µl, 2.057 mmol)，並將反應混合物加熱至90℃並保持3 h。將混合物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，以提供期望產物。將粗產物溶解於甲醇(10 mL)中，並添加碳載鈀(386 mg, 0.363 mmol)。將反應燒瓶抽真空並回填來自氣球之氫氣。將反應混合物於55℃下攪拌1 h。經由矽藻土塞過濾混合物，並在prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)上純化濾液，以提供期望產物。C 25H 27FN 7O [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：460.2，實測值460.2。 實例 158. N-(5-(2- 氟 -6- 甲基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-2-(2- 羥基丙基胺基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
向2-胺基- N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺(15 mg, 0.033 mmol, 實例157)、三乙醯氧基硼氫化四甲基銨(42.9 mg, 0.163 mmol)及TFA (12.57 µl, 0.163 mmol)於DCE (653 µl)中之溶液中添加2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙醛(18.4 mg, 0.098 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5 min，用TFA (0.5 mL)淬滅，並將其攪拌過夜。將反應混合物用甲醇稀釋並在prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)上純化，以提供期望產物。C 28H 33FN 7O 2[M+H] +之LC-MS計算值：m/z：518.2，實測值518.2。 實例 159. N-(5-(2- 氟 -6- 甲基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-2-((1- 甲基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基胺基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係以類似於實例158之方式用1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛替代2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙醛來製備。C 30H 33FN 9O [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：554.2，實測值554.2。 實例 160. 2-(3- 氰基環戊基胺基 )- N-(5-(2- 氟 -6- 甲基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺
此化合物係以類似於實例158之方式用3-側氧基環戊烷-1-甲腈替代2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙醛來製備。C 31H 34FN 8O [M+H] +之LC-MS計算值：m/z：553.2，實測值553.2。 實例 161. 2-(4-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲腈 步驟 1. 5-(4-(( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2,6- 二氟苯基 )-3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例119之步驟1-3中所述之程序使用3,5-二氟苯甲醛代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛作為起始材料來製備。C 24H 28F 2IN 4O 4之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 601.1；實測值：601.0。 步驟 2. 2-(4-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 甲基 胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲腈
將5-(4-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-碘-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(20 mg, 0.033 mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑-1-基)苯甲腈(29.5 mg, 0.100 mmol)、與二氯甲烷複合之(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (1:1) (2.72 mg, 3.33 µmol)及碳酸鉀(13.81 mg, 0.100 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之混合物於70℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。然後將粗製混合物溶解於DCM (2.0 mL)中，並於室溫下逐滴添加TFA (2.0 mL)。攪拌2 h後，在真空中濃縮混合物。將粗製混合物溶解於MeOH (3.5 mL)及10% NH 4OH水溶液(1.5 mL)中。利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化混合物，得到期望產物。C 24H 18F 2N 7之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 442.2；實測值：442.2。 實例 162. 1-(4-(3-(1-( 氮雜環丁 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二氟苯基 )- N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例161之步驟7中所述之程序使用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑-1-基)苯甲腈作為起始材料來製備。C 20H 20F 2N 7(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 396.2；實測值：396.2。 實例 163. 1-(3,5- 二氟 -4-(3-(2-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例161之步驟7中所述之程序使用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)六氫吡嗪代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑-1-基)苯甲腈作為起始材料來製備。C 24H 26F 2N 7(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 450.2；實測值：450.2。 實例 164. 2-(4-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇
此化合物係根據實例161之步驟7中所述之程序使用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑-1-基)乙-1-醇代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑-1-基)苯甲腈作為起始材料來製備。C 19H 19F 2N 6O (M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 385.2；實測值：385.2。 實例 165. 1-(3,5- 二氟 -4-(3-(4- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例161之步驟7中所述之程序使用(4-甲氧基苯基)硼酸代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑-1-基)苯甲腈作為起始材料來製備。C 21H 19F 2N 4O (M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 381.2；實測值：381.1。 實例 166. 1-(5-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 醇 步驟 1. 3,5- 二氟 -4-(3- 碘 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向(3,5-二氟-4-(3-碘-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苄基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.80 g, 7.60 mmol, 實例161, 步驟5)於THF (38 mL)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(1.99 mL, 11.4 mmol)及2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(1.42 mL, 7.98 mmol)。攪拌18 h後，將混合物用水淬滅(60 mL)並用乙酸乙酯萃取。在減壓下蒸發分離之有機層之溶劑，得到粗產物。藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物，得到期望產物。C 25H 34F 2IN 4O 3Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 631.1；實測值：631.2。 步驟 2. 4-(3-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二氟苄基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
將(3,5-二氟-4-(3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苄基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(176 mg, 0.279 mmol)、(6-氯吡啶-3-基)硼酸(48.3 mg, 0.307 mmol)、與二氯甲烷複合之(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (1:1) (22.80 mg, 0.028 mmol)及碳酸鉀(77 mg, 0.558 mmol)於二噁烷(20 mL)及水(4 mL)中之混合物於70℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物，得到期望產物。C 30H 37ClF 2N 5O 3Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 616.2；實測值：616.3。 步驟 3. 1-(5-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 醇
將(4-(3-(6-氯吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苄基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(15 mg, 0.024 mmol)、六氫吡啶-4-醇(4.92 mg, 0.049 mmol)、RuPhos Pd G3 (2.0 mg, 2.43 µmol)及碳酸銫(23.8 mg, 0.073 mmol)於二噁烷(1 ml)中之混合物於90℃下攪拌3 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。將粗製混合物溶解於DCM (2.0 mL)中，並於室溫下逐滴添加TFA (2.0 mL)。攪拌2 h後，在真空中濃縮混合物。將粗製混合物溶解於MeOH (3.5 mL)及10% NH 4OH水溶液(1.5 mL)中。利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化所得混合物，得到期望產物。C 24H 25F 2N 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 451.2；實測值：451.2。 實例 167. 1-(3,5- 二氟 -4-(3-(5-(3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺 步驟 1. 4-(3-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二氟苄基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
將(3,5-二氟-4-(3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苄基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(874 mg, 1.39 mmol, 實例166, 步驟1)、5-氯-2-(三丁基錫烷基)吡啶(614 mg, 1.53 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (160 mg, 0.139 mmol)及CuI (52.8 mg, 0.277 mmol)於二噁烷(30 mL)中之混合物於100℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物，得到期望產物。C 30H 37ClF 2N 5O 3Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 616.2；實測值：616.1。 步驟 2. 1-(3,5- 二氟 -4-(3-(5-(3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-N- 甲基甲胺
將(4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苄基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(22 mg, 0.036 mmol)、3-氟吡咯啶(6.36 mg, 0.071 mmol)、RuPhos Pd G3 (2.98 mg, 3.57 µmol)及碳酸銫(34.9 mg, 0.107 mmol)於二噁烷(1 ml)中之混合物於90℃下攪拌3 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。然後將粗製混合物溶解於DCM (2.0 mL)中，並於室溫下逐滴添加TFA (2.0 mL)。攪拌2 h後，在真空中濃縮混合物。將粗製混合物溶解於MeOH (3.5 mL)及10% NH 4OH水溶液(1.5 mL)中。利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化混合物，得到期望產物。C 23H 22F 3N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 439.2；實測值：439.2。 實例 168. 1-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺
將(4-溴-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(60 mg, 0.181 mmol, 實例113, 步驟1-6)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環) (68.8 mg, 0.271 mmol)、乙酸鉀(53.2 mg, 0.542 mmol)及與二氯甲烷複合之(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (1:1) (29.5 mg, 0.036 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物於110℃下攪拌24 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。將此粗物質5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(21.8 mg, 0.060 mmol, 中間體2)、XPhos Pd G2 (4.42 mg, 6.00 µmol)及碳酸銫(58.6 mg, 0.180 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物於70℃下攪拌18 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。然後將粗製混合物溶解於DCM (2.0 mL)中，並於室溫下逐滴添加TFA (2.0 mL)。攪拌2 h後，在真空中濃縮混合物。將粗製混合物溶解於MeOH (3.5 mL)及10% NH 4OH水溶液(1.5 mL)中。利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化混合物，得到期望產物。C 19H 20FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 351.2；實測值：351.1。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, (CD 3) 2SO) δ 9.16 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 9.01 (br s, 2H), 8.49 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.10 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 4.19 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.62 (t, J= 5.2 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H)。 實例 169. 4-(5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )- N- 甲基苯甲醯胺 步驟 1. 4-(5- 氯 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-N- 甲基苯甲醯胺
將5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(215 mg, 0.525 mmol, 實例42, 步驟2)、(4-(甲基胺甲醯基)苯基)硼酸(94 mg, 0.525 mmol)、與二氯甲烷複合之(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (1:1) (42.9 mg, 0.052 mmol)及碳酸鉀(145 mg, 1.05 mmol)於二噁烷(3.0 mL)及水(0.5 mL)中之溶液於70℃下攪拌5 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物，得到期望產物。C 20H 26ClN 4O 2Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 417.2；實測值：417.2。 步驟 2. 4-(5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-N- 甲基苯甲醯胺
此化合物係根據實例168中所述之程序使用4-(5-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)- N-甲基苯甲醯胺代替5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶作為起始材料來製備。C 23H 23FN 5O (M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 404.2；實測值：404.1。 實例 170. 4-(5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )- N- 甲基苯甲醯胺 步驟 1. 4-(4- 溴 -3- 氟 -5- 甲基苯基 )-4- 側氧基丁基胺基甲酸第三丁酯
於-40℃下向2-溴-1-氟-5-碘-3-甲苯(1.34 g, 4.25 mmol, 實例168, 步驟2)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂於THF中之溶液(2.13 mL, 4.25 mmol, 2 M)。於-40℃下攪拌1 h後，將混合物冷卻至-78℃，並添加2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.726 mL, 4.25 mmol)。將所得混合物經1.5 h緩慢升溫至室溫。將混合物用1 M HCl淬滅並用乙酸乙酯萃取。在真空中濃縮分離之有機層。藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物，得到期望產物。C 11H 14BrFNO之LCMS計算值(M-C 5H 8O 2+H) +: m/z = 274.0；實測值：274.0。 步驟 2. 2-(4- 溴 -3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
向4-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-4-側氧基丁基胺基甲酸第三丁酯(1.30 g, 3.47 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加15 mL TFA，並將混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物在真空中濃縮並溶解於30 mL THF中。向此溶液中添加三乙胺(0.593 mL, 4.25 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.80 g, 8.51 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18 h且然後用1 M NaOH淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。在真空中濃縮分離之有機層。將所得粗產物溶解於THF (20 mL)中。在室溫下向此溶液中添加二碳酸二第三丁酯(1.86 g, 8.51 mmol)及三乙胺(0.513 mL, 3.68 mmol)。攪拌1 h後，在減壓下蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物，得到期望產物。C 12H 14BrFNO 2之LCMS計算值(M-C 4H 8+H) +: m/z = 302.0；實測值：302.0。 步驟 3. 4-(5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-N- 甲基苯甲醯胺
將2-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(65 mg, 0.181 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環) (69.1 mg, 0.272 mmol)、乙酸鉀(53.4 mg, 0.544 mmol)及與二氯甲烷複合之(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (1:1) (29.6 mg, 0.036 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物於110℃下攪拌24 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。將此粗物質4-(5-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)- N-甲基苯甲醯胺(23.41 mg, 0.056 mmol, 實例169, 步驟1)、XPhos Pd G2 (4.14 mg, 5.61 µmol)及碳酸銫(54.9 mg, 0.168 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物於70℃下攪拌18 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。然後將粗製混合物溶解於DCM (2.0 mL)中，並於室溫下逐滴添加TFA (2.0 mL)。攪拌2 h後，在真空中濃縮混合物。將粗製混合物溶解於MeOH (3.5 mL)及10% NH 4OH水溶液(1.5 mL)中。利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化混合物，得到期望產物。C 25H 25FN 5O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 430.2；實測值：430.2。 實例 171. 5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 ) 苯基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 步驟 1. 2-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
於-78℃下向2-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(850 mg, 2.37 mmol, 實例170, 步驟2)於THF (10 mL)中之溶液中添加 nBuLi (1.56 mL, 2.491 mmol, 1.6 M)。攪拌1 h後，逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(629 µL, 3.08 mmol)，並將混合物經6 h緩慢升溫至室溫。將混合物用水淬滅(10 mL)並用乙酸乙酯萃取。在減壓下蒸發分離之有機層之溶劑，得到粗物質。將粗物質5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(691 mg, 1.90 mmol, 中間體2), XPhos Pd G2 (93 mg, 0.119 mmol)、碳酸銫(1.55 g, 4.75 mmol)於二噁烷(20 mL)及水(4 mL)中之混合物於60℃下攪拌18 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物，得到期望產物。利用手性prep-HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1 21.2x250mm，5微米，用己烷中之15% EtOH溶析，流速為18 mL/min，t R, 峰 1= 8.67 min，t R, 峰 2= 12.75 min)分離兩種鏡像異構物。峰1：C 32H 44FN 6O 3Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 607.3；實測值：607.3。峰2：C 32H 44FN 6O 3Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 607.3；實測值：607.3。 步驟 2. 5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 ) 苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
將2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(峰1, 200 mg)溶解於DCM (2.0 mL)中，並於室溫下逐滴添加TFA (2.0 mL)。攪拌2 h後，在真空中濃縮混合物。將粗製混合物溶解於MeOH (3.5 mL)及10% NH 4OH水溶液(1.5 mL)中。利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化混合物，得到期望產物。C 21H 22FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 377.2；實測值：377.3。 1H NMR (TFA鹽, 500 MHz, (CD 3) 2SO) δ 9.50 (br s, 1H), 9.14 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 3H)。 實例 172. 5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 ) 苯基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例171中所述之程序使用2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(峰2, 實例171, 步驟1)代替2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(峰1)作為起始材料來製備。C 21H 22FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 377.2；實測值：377.3。 1H NMR (TFA鹽, 500 MHz, (CD 3) 2SO) δ 9.50 (br s, 1H), 9.14 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 3H)。 實例 173. 5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-(1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 苯基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
在室溫下向5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(10 mg, 0.027 mmol, 峰1, 實例171, 步驟2)於THF中之溶液中添加甲醛溶液(37%於水中, 20 µL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(22.5 mg, 0.106 mmol)。攪拌1 h後，在減壓下蒸發溶劑並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化所得粗產物，得到期望產物。C 22H 24FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 391.2；實測值：391.3。 實例 174. 5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-( 六氫吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 步驟 1. 6-(4- 溴 -3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3,4- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
將2-溴-1-氟-5-碘-3-甲苯(526 mg, 1.67 mmol, 實例168, 步驟2)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸第三丁酯(516 mg, 1.67 mmol)、與二氯甲烷複合之(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (1:1) (136 mg, 0.167 mmol)及碳酸鉀(461 mg, 3.34 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2mL)中之溶液於65℃下攪拌18 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物，得到期望產物。C 13H 14BrFNO 2之LCMS計算值(M-C 4H 8+H) +: m/z = 314.0；實測值：313.9。 步驟 2. 2-(4- 溴 -3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
向6-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-3,4-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸第三丁酯(530 mg, 1.42 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加10 mL TFA，並將混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物在真空中濃縮且然後溶解於20 mL THF中。向此溶液中添加三乙胺(0.233 mL, 1.67 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(707 mg, 3.34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18 h且然後用1 M NaOH淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。在真空中濃縮分離之有機層。將所得粗產物溶解於THF (20 mL)中。在室溫下向此溶液中添加二碳酸二第三丁酯(364 mg, 1.67 mmol)。攪拌3 h後，在減壓下蒸發溶劑並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物，得到期望產物。C 13H 16BrFNO 2之LCMS計算值(M-C 4H 8+H) +: m/z = 316.0；實測值：315.9. 步驟 3. 2-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
於-78℃下向2-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(258 mg, 0.693 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加 nBuLi (0.48 mL, 0.762 mmol, 1.6 M)。攪拌1 h後，逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(184 µL, 0.901 mmol)，且將所得混合物經6 h緩慢升溫至室溫。將混合物用水淬滅(10 mL)並用乙酸乙酯萃取。在減壓下蒸發分離之有機層，得到粗物質。將粗物質5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(202 mg, 0.554 mmol, 中間體2)、XPhos Pd G2 (27.3 mg, 0.035 mmol)、碳酸銫(452 mg, 1.39 mmol)於二噁烷(20 mL)及水(4 mL)中之混合物於60℃下攪拌18 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物，得到期望產物。利用手性prep-HPLC (Phenomenex Amylose-2 21.1×250mm，5微米，用己烷中之45% EtOH溶析，流速為18 mL/min，t R, 峰 1= 6.33 min，t R, 峰 2= 9.98 min)分離兩種鏡像異構物。峰1：C 33H 46FN 6O 3Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 621.3；實測值：621.3。峰2：C 33H 46FN 6O 3Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 621.3；實測值：621.3。 步驟 4. 5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-( 六氫吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
將2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(峰1, 100 mg)溶解於DCM (2.0 mL)中，並於室溫下逐滴添加TFA (2.0 mL)。攪拌2 h後，在真空中濃縮混合物。將粗製混合物溶解於MeOH (3.5 mL)及10% NH 4OH水溶液(1.5 mL)中。利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化混合物，得到期望產物。C 22H 24FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 391.2；實測值：391.2。 1H NMR (TFA鹽, 500 MHz, (CD 3) 2SO) δ 9.14 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 4.31 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 2H)。 實例 175. 5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-( 六氫吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例174中所述之程序使用2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(峰2, 實例174, 步驟3)代替2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(峰1)作為起始材料來製備。C 22H 24FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 391.2；實測值：391.2。 實例 176. N-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 ) 乙胺 步驟 1. 5-(2- 氟 -6- 甲基 -4- 乙烯基苯基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
於-78℃下向2-溴-1-氟-3-甲基-5-乙烯基苯(1.03 g, 4.79 mmol, 實例168, 步驟3)於THF (40 mL)中之溶液中添加 nBuLi (3.14 mL, 5.03 mmol, 1.6 M)。攪拌1 h後，逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(1.27 mL, 6.23 mmol)，且將所得混合物經6 h緩慢升溫至室溫。將混合物用水淬滅(10 mL)並用乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮分離之有機層，得到粗物質。將粗物質5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(1.39 g, 3.83 mmol, 中間體2)、XPhos Pd G2 (188 mg, 0.239 mmol)、碳酸銫(3.12 g, 9.58 mmol)於二噁烷(20 mL)及水(4 mL)中之混合物於60℃下攪拌18 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物，得到期望產物。C 25H 31FN 5OSi之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 464.2；實測值：464.2。 步驟 2. 3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯甲醛
向5-(2-氟-6-甲基-4-乙烯基苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶(1.82 g, 3.93 mmol)、過碘酸鈉(3.36 g, 15.7 mmol)於丙酮(20 mL)及水(2 mL)中之混合物中添加四氧化鋨溶液(4%於水中, 2.49 g, 0.393 mmol)。在室溫下攪拌5 h後，將混合物用水淬滅(10 mL)並用乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮分離之有機層，並藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物，得到期望產物。C 24H 29FN 5O 2Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 466.2；實測值：466.3。 步驟 3. N-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 ) 乙胺
向3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯甲醛(80 mg, 0.172 mmol)、乙胺溶液(2 M於THF中, 0.258 mL, 0.515 mmol)及乙酸(0.030 mL, 0.515 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(109 mg, 0.515 mmol)。攪拌18 h後，在真空中濃縮混合物。然後將粗製混合物溶解於DCM (2.0 mL)中，並於室溫下逐滴添加TFA (2.0 mL)。攪拌2 h後，在真空中濃縮混合物。將粗製混合物溶解於MeOH (3.5 mL)及10% NH 4OH水溶液(1.5 mL)中。利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化混合物，得到期望產物。C 20H 22FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 365.2；實測值：365.3。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, (CD 3) 2SO) δ 13.64 (br s, 1H), 9.13 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.82 (br s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.14 - 7.94 (m, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例177-188係根據實例176中所述之程序使用指示起始材料代替乙胺來製備。
實例 結構 名稱 起始材料 分析數據
177 N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苄基)環丙胺 環丙胺 LC-MS實測值377.1   
178 N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苄基)丙-2-胺 丙-2-胺 LC-MS實測值379.1 1H NMR (TFA鹽, 500 MHz, (CD 3) 2SO) δ 9.15 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.82 (br s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 4.22 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
179 2,2,2-三氟- N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苄基)乙胺 2,2,2-三氟乙胺 LC-MS實測值419.1
180 2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苄基胺基)乙醇 2-胺基乙醇 LC-MS實測值381.2 1H NMR (TFA鹽, 500 MHz, (CD 3) 2SO) δ 9.14 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.96 (br s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 4.24 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.19 (s, 3H)。
181 3-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苄基胺基)環丁醇 3-胺基環丁醇 LC-MS實測值407.2
182 5-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶 氮雜環丁烷 LC-MS實測值377.2 1H NMR (TFA鹽, 400 MHz, (CD 3) 2SO) δ 10.10 (br s, 2H), 9.13 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 4.41 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)。
183 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苄基)吡咯啶-3-醇 吡咯啶-3-醇 LC-MS實測值407.2
184 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苄基胺基)-2-甲基丙-2-醇 1-胺基-2-甲基丙-2-醇 LC-MS實測值409.2
185 5-(2-氟-4-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基)-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶 3-甲氧基氮雜環丁烷 LC-MS實測值407.2
186 N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苄基)-1-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)甲胺 (1-甲基-1 H-咪唑-4-基)甲胺 LC-MS實測值431.2
187 N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苄基)-1-(噁唑-4-基)甲胺 噁唑-4-基甲胺 LC-MS實測值418.2
188 2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苄基胺基)乙腈 2-胺基乙腈 LC-MS實測值376.2
實例 189. 1-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基乙胺 步驟 1. 1-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙酮
此化合物係根據實例176中所述之程序使用4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環代替4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環作為起始材料來製備。C 25H 31FN 5O 2Si (M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 480.2；實測值：480.3。 步驟 2. 1-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯基)乙-1-酮(1.06 g, 2.21 mmol)、甲胺鹽酸鹽(0.448 g, 6.63 mmol)及異丙醇鈦(IV) (1.94 mL, 6.63 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.167 g, 4.42 mmol)。攪拌1 h後，將混合物用1 M NaOH淬滅，用乙酸乙酯萃取並在真空中濃縮。然後將粗產物溶解於THF (20 mL)中並添加二碳酸二第三丁酯(965 mg, 4.42 mmol)。攪拌2 h後，在真空中濃縮混合物。藉由Biotage Isolera TM純化所得粗產物，得到期望產物。然後，利用手性prep-HPLC (Phenomenex Lux Cellulose-1, 21.2×250mm，5微米，用己烷中之3% EtOH溶析，流速為18 mL/min，t R, 峰 1= 22.02 min，t R, 峰 2= 24.22 min)分離兩種鏡像異構物。峰1：C 31H 44FN 6O 3Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 595.3；實測值：595.4。峰2：C 31H 44FN 6O 3Si之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 595.3；實測值：595.4。 步驟 3. 1-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-N- 甲基乙胺
將1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯基)乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(峰2, 100 mg)溶解於DCM (2.0 mL)中並於室溫下逐滴添加TFA (2.0 mL)。攪拌2 h後，在真空中濃縮混合物。將粗製混合物溶解於MeOH (3.5 mL)及10% NH 4OH水溶液(1.5 mL)中。利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化混合物，得到期望產物。C 20H 22FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 365.2；實測值：365.1。 1H NMR (TFA鹽, 500 MHz, (CD 3) 2SO) δ 9.20 - 9.04 (m, 2H), 8.92 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.52 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 190. 1-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基乙胺
此化合物係根據實例189中所述之程序使用1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯基)乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(峰1, 實例189, 步驟2)代替1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯基)乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(峰2)作為起始材料來製備。C 22H 24FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 391.2；實測值：391.2。 實例 191. N-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 ) 乙醯胺 步驟 1. (3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 甲胺
向3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯甲醛(100 mg, 0.215 mmol, 實例176, 步驟2)、乙酸銨(331 mg, 4.30 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(27.0 mg, 0.430 mmol)。攪拌18 h後，在真空中濃縮混合物。利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化粗製混合物，得到期望產物。C 24H 32FN 6OSi之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 467.2；實測值：467.2。 步驟 2. N-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 ) 乙醯胺
在室溫下向(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯基)甲胺(10 mg, 0.021 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加吡啶(0.017 mL, 0.214 mmol)及乙酸酐(10.9 mg, 0.107 mmol)。攪拌18 h後，在真空中濃縮混合物。將粗產物溶解於DCM (2.0 mL)中，並於室溫下逐滴添加TFA (2.0 mL)。攪拌2 h後，在真空中濃縮混合物。將粗製混合物溶解於MeOH (3.5 mL)及10% NH 4OH水溶液(1.5 mL)中。利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化混合物，得到期望產物。C 20H 20FN 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 379.2；實測值：379.2。 實例 192. 3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基胺基甲酸甲酯
此化合物係根據實例191中所述之程序使用氯甲酸甲酯代替乙酸酐作為起始材料來製備。C 20H 20FN 6O 2(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 395.2；實測值：395.2。 實例 193. 1-(4-(6-(5-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 氟 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙酮 步驟 1. 4- 溴 -3-( 二氟甲氧基 )-5- 氟苄基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例168中所述之程序使用3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺(實例72, 步驟3)代替3-氟-5-甲基苯胺作為起始材料來製備。C 10H 10BrF 3NO 3(M-C 4H 8+H) +之LC-MS計算值：m/z = 328.0；實測值：327.9。 步驟 2. 4-(3-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 )-3-( 二氟甲氧基 )-5- 氟苄基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例167中所述之程序使用4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基(甲基)胺基甲酸第三丁酯代替3,5-二氟苄基(甲基)胺基甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C 31H 38ClF 3N 5O 4Si (M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 664.2；實測值：664.3。 步驟 3. 1-(4-(6-(5-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 氟 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙酮
此化合物係根據實例167中所述之程序使用1-(六氫吡嗪-1-基)乙-1-酮代替3-氟吡咯啶作為起始材料來製備。C 26H 27F 3N 7O 2(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 526.2；實測值：526.0。 實例 194. 2-(3- 氟 -2-(3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙腈 步驟 1. 5- 氯 -3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據中間體1中所述之程序使用(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)硼酸代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑作為起始材料來製備。C 22H 27ClN 5O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 428.2；實測值：428.2。 步驟 2.2-(2- 溴 -3- 氟苯基 ) 乙腈
向2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯(1.755 g, 6.55 mmol)及KCN (674.5 mg, 10.36 mmol)之混合物中添加EtOH (100.0 ml)，之後添加水(30.00 ml)。將所得均質溶液於70℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc稀釋，並用飽和NaHCO 3(水溶液)洗滌。將分離之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(40 g，己烷中之0-50% EtOAc)上純化殘餘物，得到白色固體狀期望產物(726.8 mg, 52%)。 步驟 3.2-(3- 氟 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 乙腈
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼戊環基] (997.2 mg, 3.93 mmol)、乙酸鉀(1138 mg, 11.60 mmol)及與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (416.3 mg, 0.510 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。添加2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈(726.9 mg, 3.40 mmol)於1,4-二噁烷(15.0 mL)中之溶液。將反應混合物於100℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，將混合物用CH 2Cl 2稀釋，並用鹽水洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到期望產物(622.9 mg, 70%)。C 14H 18BFNO 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 262.1；實測值：262.2。 步驟 4.2-(3- 氟 -2-(3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙腈
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(34.4 mg, 0.080 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 9.5 mg, 0.012 mmol)及碳酸銫(88.2 mg, 0.271 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。添加2-(3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)乙腈(35.5 mg, 0.136 mmol)於1,4-二噁烷(2.00 ml)中之溶液，之後添加水(200.0 µL)。將反應物加熱至50℃並保持16 h。濃縮反應混合物。向殘餘物中添加CH 2Cl 2(2.0 mL)，之後添加TFA (2.0 mL)。將所得混合物於室溫下攪拌15 min，且然後濃縮。使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化殘餘物，獲得期望產物。C 25H 24FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 427.2；實測值：427.2。 實例 195. (3- 氟 -2-(3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 甲胺 步驟 1. 2- 溴 -3- 氟苄基胺基甲酸第三丁酯
於室溫下向2-溴-3-氟苯甲腈(2.460 g, 12.30 mmol)於THF (50.0 ml)中之溶液中添加硼烷-THF複合物於THF (52.0 ml, 52.0 mmol)中之1.0 M溶液。將混合物於70℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水中之4.0 M HCl (50.0 ml, 200 mmol)淬滅。將混合物於50℃下攪拌3 h且然後冷卻至0℃。將混合物用2 M K 2CO 3(水溶液)處理直至pH達到10。將混合物用Et 2O萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物溶解於CH 2Cl 2(100 ml)中。添加二碳酸二-第三丁酯(4.07 g, 18.65 mmol)。將混合物於室溫下攪拌10 min，且然後濃縮。在矽膠(120 g，己烷中之0-50% EtOAc)上純化殘餘物，得到白色固體狀期望產物(2.497 g, 67%)。C 8H 8BrFNO 2之LCMS計算值(M+H-C 4H 8) +m/z = 248.0；實測值：248.0。 步驟 2.(3- 氟 -2-(3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 甲胺
此化合物係根據實例194中所述之程序使用2-溴-3-氟苄基胺基甲酸第三丁酯代替2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈作為起始材料來製備。C 24H 26FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 417.2；實測值：417.2。 實例 196. (3- 氟 -2-(3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 甲醇
此化合物係根據實例195中所述之程序使用2-氟-6-(羥基甲基)苯基硼酸代替(3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苄基)胺基甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C 24H 25FN 5O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 418.2；實測值：418.2。 實例 197. 4,6- 二氟 - N- 甲基 -5-(3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -1- 胺 步驟 1. 4,6- 二氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向4,6-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮(Ark Pharm, 4.015 g, 23.88 mmol)於2-丙醇(90.0 ml)中之溶液中添加甲胺(2.0 M於甲醇中) (60.0 ml, 120 mmol)，之後添加異丙醇鈦(IV) (15.31 ml, 51.7 mmol)。將混合物於35℃下攪拌16 h，之後將其冷卻至室溫。添加硼氫化鈉(1.312 g, 34.7 mmol)。將反應物於室溫下攪拌1 h，並用HCl (6.0 N於水中) (60.0 ml, 360 mmol)淬滅。將混合物於室溫下攪拌2 h，並用NaOH (4.0 N於水中)處理直至pH達到10。將混合物用Et 2O萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於CH 2Cl 2(100 mL)中，並用Boc-酸酐(5.21 g, 23.88 mmol)處理。於室溫下攪拌30 min後，濃縮反應物。在矽膠(120 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到油狀期望產物(5.27 g, 78%)。C 11H 12F 2NO 2之LCMS計算值(M+H-C 4H 8) +: m/z = 228.1；實測值：228.1。 步驟 2. 4,6- 二氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
於-78℃下在N 2下經20 min之時段向(4,6-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(5.27 g, 18.60 mmol)於THF (100.0 ml)中之溶液中緩慢添加 n-BuLi溶液(2.5 M於己烷中) (15.00 ml, 37.5 mmol)。將反應物升溫至-60℃並攪拌90 min。然後將反應物冷卻回-78℃。經20 min之時段緩慢添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(10.79 g, 58.0 mmol)。於-78℃下再攪拌10 min後，將反應混合物升溫至室溫並攪拌1 h。將反應物用飽和NaHCO 3淬滅並用Et 2O萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(120 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到油狀期望產物(1.74 g, 23%)。C 17H 23BF 2NO 4之LCMS計算值(M+H-C 4H 8) +m/z = 354.2；實測值：354.1。 步驟 3. 4,6- 二氟 -N- 甲基 -5-(3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(31.4 mg, 0.073 mmol, 實例194, 步驟1)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 8.3 mg, 10.55 µmol)及碳酸銫(76.3 mg, 0.234 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。添加(4,6-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(28.8 mg, 0.070 mmol)於1,4-二噁烷(2.00 ml)中之溶液，之後添加水(200.0 µl)。將反應混合物加熱至50℃並保持16 h，且然後濃縮。向殘餘物中添加CH 2Cl 2(2.0 mL)，之後添加TFA (2.0 mL)。將混合物於室溫下攪拌15 min，且然後濃縮。使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化殘餘物，獲得期望產物。C 27H 29F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 475.2；實測值：475.3。 實例 198. 4,6- 二氟 - N- 甲基 -5-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -1- 胺
此化合物係根據實例197中所述之程序使用5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(中間體1)代替5-氯-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C 20H 19F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 381.2；實測值：381.2。 1H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 9.09 (br, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.66 (t, J= 5.3 Hz, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.27 (m, 1H)。 實例 199. 6,8- 二氟 - N- 甲基 -7-(3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -2- 胺
此化合物係根據實例197中所述之程序使用6,8-二氟-3,4-二氫萘-2(1 H)-酮(Ark Pharm)代替4,6-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮作為起始材料來製備。C 28H 31F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 489.3；實測值：489.3。 實例 200. 6,8- 二氟 - N- 甲基 -7-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -2- 胺
此化合物係根據實例199中所述之程序使用5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯代替5-氯-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C 21H 21F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 395.2；實測值：395.2。 實例 201. 4-(5-(1,3- 二氟 -5-( 甲基胺基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )- N- 甲基苯甲醯胺 步驟 1. 5,7- 二氟 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例197中所述之程序使用5,7-二氟-3,4-二氫萘-1(2 H)-酮(Ark Pharm)代替4,6-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮作為起始材料來製備。C 22H 32BF 2NNaO 4之LCMS計算值(M+Na) +: m/z = 446.2；實測值：446.2。 步驟 2. 5- 氯 -3-(4-( 甲基胺甲醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據中間體1中所述之程序使用 N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲醯胺代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑作為起始材料來製備。C 19H 20ClN 4O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 387.1；實測值：387.1。 步驟 3. 4-(5-(1,3- 二氟 -5-( 甲基胺基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-N- 甲基苯甲醯胺
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(30.3 mg, 0.078 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 8.5 mg, 10.80 µmol)及碳酸銫(77.7 mg, 0.238 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。添加(5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(29.7 mg, 0.070 mmol)於1,4-二噁烷(2.00 ml)中之溶液，之後添加水(200.0 µl)。將反應混合物加熱至50℃並保持16 h，且然後濃縮。向殘餘物中添加CH 2Cl 2(2.0 mL)，之後添加TFA (2.0 mL)。將混合物於室溫下攪拌15 min，且然後濃縮。使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化殘餘物，獲得期望產物。C 25H 24F 2N 5O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 448.2；實測值：448.3。 實例 202. 5,7- 二氟 - N- 甲基 -6-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 胺
此化合物係根據實例201中所述之程序使用5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯代替5-氯-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C 21H 21F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 395.2；實測值：395.2。 實例 203. 5,7- 二氟 -6-(3-(6-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 胺 步驟 1. 5,7- 二氟 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基胺基甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例201中所述之程序使用乙酸銨代替甲胺作為起始材料來製備。C 21H 30BF 2NNaO 4之LCMS計算值(M+Na) +: m/z = 432.2；實測值：432.2。 步驟 2. 5- 氯 -3-(6-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據中間體1中所述之程序使用1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)六氫吡嗪代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑作為起始材料來製備。C 21H 26ClN 6O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 429.2；實測值：429.1。 步驟 3. 5,7- 二氟 -6-(3-(6-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 胺
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-3-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(28.9 mg, 0.067 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 7.5 mg, 9.53 µmol)及碳酸銫(72.7 mg, 0.223 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。添加(5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(26.0 mg, 0.064 mmol)於1,4-二噁烷(2.00 ml)中之溶液，之後添加水(200.0 µl)。將反應混合物加熱至50℃並保持16 h，且然後濃縮。向殘餘物中添加CH 2Cl 2(2.0 mL)，之後添加TFA (2.0 mL)。將混合物於室溫下攪拌15 min，且然後濃縮。使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化殘餘物，獲得期望產物。C 26H 28F 2N 7之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 476.2；實測值：476.3。 實例 204. 4-(5-(4,6- 二氟 -3-( 甲基胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -5- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )- N- 甲基苯甲醯胺
此化合物係根據實例201中所述之程序使用5,7-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-胺, HCl鹽(AstaTech)代替5,7-二氟-3,4-二氫萘-1(2 H)-酮作為起始材料來製備。C 24H 22F 2N 5O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 434.2；實測值：434.3。 實例 205. 5,7- 二氟 - N- 甲基 -6-(3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -1- 胺
此化合物係根據實例204中所述之程序使用5-氯-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯代替5-氯-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C 27H 29F 2N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 475.2；實測值：475.3。 實例 206. 5- 氟 -7- 甲氧基 -6-(3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -1- 胺
此化合物係根據實例197中所述之程序使用5-氟-7-甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮(NetChem)代替4,6-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮作為起始材料來製備。C 27H 30FN 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 473.2；實測值：473.3。 實例 207. 5- 氟 -7- 甲氧基 -6-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -1- 胺
此化合物係根據實例206中所述之程序使用5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯代替5-氯-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C 20H 20FN 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 379.2；實測值：379.2。 實例 208. 5-(5-(2- 氟 -5-( 甲基胺基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 )- N- 甲基吡啶醯胺 步驟 1. 5- 溴 -6- 氟 -1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向5-溴-6-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(Ark Pharm, 352.6 mg, 1.451 mmol)於2-丙醇(10.0 ml)中之溶液中添加甲胺(2.0 M於甲醇中) (2.50 ml, 5.00 mmol)，之後添加異丙醇鈦(IV) (596.0 mg, 2.097 mmol)。將混合物於35℃下攪拌16 h，之後將其冷卻至室溫。添加硼氫化鈉(53.4 mg, 1.412 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1 h，並用HCl (1.0 N於水中) (30.0 ml, 30 mmol)淬滅。將混合物於室溫下攪拌2 h，並用NaOH (4.0 N於水中)處理直至pH達到10。將混合物用Et 2O萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於CH 2Cl 2(10 ml)中，並用Boc-酸酐(426.4 mg, 1.954 mmol)處理。於室溫下攪拌30 min後，濃縮反應混合物。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到期望產物(461.0 mg, 89%)。C 12H 14BrFNO 2之LCMS計算值(M+H-C 4H 8) +: m/z = 302.0；實測值：302.1。 步驟 2. 6- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼戊環基] (517.4 mg, 2.037 mmol)、乙酸鉀(416.8 mg, 4.25 mmol)及與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (210.2 mg, 0.257 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。經由注射器添加(5-溴-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(461.0 mg, 1.287 mmol)於1,4-二噁烷(6.0 ml)中之溶液。將混合物於100℃下加熱16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用CH 2Cl 2稀釋並過濾。濃縮濾液。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到期望產物(337.4 mg, 65%)。C 22H 33BFNNaO 4之LCMS計算值(M+Na) +m/z = 428.2；實測值：428.2。 步驟 3. 5- 氯 -3-(6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據中間體1中所述之程序使用 N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶醯胺代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑作為起始材料來製備。
C 18H 19ClN 5O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 388.1；實測值：388.1。 步驟 4. 5-(5-(2- 氟 -5-( 甲基胺基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 )-N- 甲基吡啶醯胺
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(30.3 mg, 0.078 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 8.5 mg, 10.80 µmol)及碳酸銫(77.2 mg, 0.237 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。添加(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(28.1 mg, 0.069 mmol)於1,4-二噁烷(2.00 ml)中之溶液，之後添加水(200.0 µl)。將反應混合物加熱至50℃並保持16 h，且然後濃縮。向殘餘物中添加CH 2Cl 2(2.0 mL)，之後添加TFA (2.0 mL)。將混合物於室溫下攪拌15 min，且然後濃縮。使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化殘餘物，獲得期望產物。C 24H 24FN 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 431.2；實測值：431.3。 實例 209. 6- 氟 - N- 甲基 -5-(3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 胺
此化合物係根據實例208中所述之程序使用5-氯-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯代替5-氯-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C 28H 32FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 471.3；實測值：471.3。 實例 210. 6- 氟 -5-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 胺 步驟 1. 6- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基胺基甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例208中所述之程序使用乙酸銨代替甲胺作為起始材料來製備。C 17H 24BFNO 4之LCMS計算值(M+H-C 4H 8) +m/z = 336.2；實測值：336.3。 步驟 2. 6- 氟 -5-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 胺
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(24.9 mg, 0.075 mmol, 中間體1)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 7.5 mg, 9.53 µmol)及碳酸銫(72.4 mg, 0.222 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。經由注射器添加(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(25.0 mg, 0.064 mmol)於1,4-二噁烷(2.00 ml)中之溶液，之後添加水(200.0 µl)。將反應混合物加熱至60℃並保持16 h。濃縮反應混合物。向殘餘物中添加CH 2Cl 2(2.0 mL)，之後添加TFA (2.0 mL)。將混合物於室溫下攪拌15 min，且然後濃縮。使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化殘餘物，獲得期望產物。C 27H 30FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 457.2；實測值：457.2。 實例 211. 2-(3,5- 二氟 -4-(3-(2-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙腈 步驟 1. 4-(4- 溴 -3,5- 二氟苯基 ) 異噁唑
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加2-溴-1,3-二氟-5-碘苯(1360.8 mg, 4.27 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異噁唑(828.0 mg, 4.25 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(727.0 mg, 0.890 mmol)及碳酸銫(2843 mg, 8.73 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(12.0 ml)，之後添加水(2.0 ml)。將反應物加熱至50℃並保持16 h。冷卻至室溫後，分離有機層並濃縮。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到淺黃色固體狀期望產物(502.9 mg, 46%)。 步驟 2. 2-(4- 溴 -3,5- 二氟苯基 ) 乙腈
向4-(4-溴-3,5-二氟苯基)異噁唑(489.4 mg, 1.882 mmol)及氟化鉀(584.8 mg, 10.07 mmol)之混合物中添加DMF (5.0 ml)，之後添加水(5.0 ml)。將反應物加熱至90℃並保持3 h。冷卻至室溫後，將混合物用CH 2Cl 2稀釋，並用鹽水洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到灰白色固體狀期望產物(363.4 mg, 83%)。 步驟 3. 2-(3,5- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 乙腈
此化合物係根據實例194中所述之程序使用2-(4-溴-3,5-二氟苯基)乙腈代替2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈作為起始材料來製備。C 14H 17BF 2NO 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 280.1；實測值：280.0。 步驟 4. 5- 氯 -3-(2-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據中間體1中所述之程序使用2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑作為起始材料來製備。C 20H 25ClN 7O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 430.2；實測值：430.2。 步驟 5. 2-(3,5- 二氟 -4-(3-(2-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙腈
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(40.9 mg, 0.095 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 11.2 mg, 0.014 mmol)及碳酸銫(95.2 mg, 0.292 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。經由注射器添加2-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)乙腈(66.8 mg, 0.239 mmol)於1,4-二噁烷(2.0 ml)中之溶液，之後添加水(200.0 µl)。將反應混合物加熱至50℃並保持16 h。濃縮反應混合物。向殘餘物中添加CH 2Cl 2(2.0 mL)，之後添加TFA (2.0 mL)。將混合物於室溫下攪拌15 min，且然後濃縮。使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化殘餘物，獲得期望產物。C 23H 21F 2N 8之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 447.2；實測值：447.2。 實例 212. 5,7- 二氟 -6-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -1- 醇 步驟 1. 5,7- 二氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 醇
向5,7-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮(1.134 g, 6.74 mmol)於MeOH (24.0 ml)中之溶液中添加NaBH 4(773.2 mg, 20.44 mmol)。於室溫下攪拌10 min後，將混合物用CH 2Cl 2稀釋並用飽和NaHCO 3(水溶液)洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到無色油狀期望產物(981.4 mg, 86%)。 步驟 2 5,7- 二氟 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 醇
於-78℃下在N 2下經20 min之時段經由注射器向5,7-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇(981.4 mg, 5.77 mmol)於THF (40.0 ml)中之溶液中緩慢添加 n-BuLi溶液(2.5 M於己烷中) (7.00 ml, 17.50 mmol)。將反應混合物升溫至-60℃並攪拌60 min。然後將反應物冷卻回-78℃。經20 min之時段經由注射器緩慢添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(4.64 ml, 22.73 mmol)。於-78℃下攪拌20 min後，將反應混合物升溫至室溫並攪拌1 h。將反應物用飽和NaHCO 3淬滅並用Et 2O萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到無色油狀期望產物(1.085 g, 64%)。 步驟 3. 5,7- 二氟 -6-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 醇
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(26.4 mg, 0.079 mmol, 中間體1)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 10.0 mg, 0.013 mmol)及碳酸銫(86.3 mg, 0.265 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。添加5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇(25.0 mg, 0.084 mmol)於1,4-二噁烷(2.00 ml)中之溶液，之後添加水(200.0 µl)。將反應混合物加熱至50℃並保持16 h。濃縮反應混合物。向殘餘物中添加CH 2Cl 2(2.0 mL)，之後添加TFA (2.0 mL)。將混合物於室溫下攪拌15 min，且然後濃縮。使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化殘餘物，獲得期望產物。C 19H 16F 2N 5O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 368.1；實測值：368.2。 實例 213. 5,7- 二氟 -6-(3-(6-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -1- 醇
此化合物係根據實例212中所述之程序使用5-氯-3-(6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-3-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯代替5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C 25H 25F 2N 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 463.2；實測值：463.2。 實例 214. 6,8- 二氟 -7-(4- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )- N- 甲基 -1,2,3,4- 四氫萘 -2- 胺 步驟 1. 6- 氯 -5- 甲氧基吡啶 -3- 基胺基甲酸第三丁酯
於0℃下經10 min之時段經由注射器向6-氯-5-甲氧基吡啶-3-胺(1.992 g, 12.56 mmol)於THF (100.0 mL)中之溶液中緩慢添加KHMDS溶液(1.0 M於THF中) (28.0 mL, 28.0 mmol)。將混合物於0℃下攪拌30 min。經20 min之時段經由注射器緩慢添加Boc-酸酐(3.28 g, 15.03 mmol)於THF (10.0 mL)中之溶液。將混合物升溫至室溫。攪拌2 h後，將反應混合物用飽和NaHCO 3(水溶液)淬滅並用Et 2O萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(120 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到黃色泡沫固體狀期望產物(2.162 g, 67%)。C 11H 16ClN 2O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 259.1；實測值：259.1。 步驟 2.6- 氯 -5- 甲氧基 -4- 甲基吡啶 -3- 基胺基甲酸第三丁酯
於-78℃下在N 2下向(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.102 g, 8.13 mmol)於THF (80.0 ml)中之溶液中添加TMEDA (3.81 ml, 25.3 mmol)。經30 min之時段經由注射器緩慢添加 n-BuLi溶液(2.5 M於己烷中) (9.00 ml, 22.50 mmol)。將反應物升溫至-30℃並攪拌2 h。然後將反應混合物冷卻回-78℃。經30 min之時段經由注射器逐滴添加MeI (2.0 M於MTBE中) (7.00 ml, 14.00 mmol)。於-78℃下攪拌1 h後，將白色懸浮液升溫至-20℃並攪拌2 h。將反應物用水淬滅。將混合物用Et 2O萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(120 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到白色固體狀期望產物(2.055 g, 93%)。C 12H 18ClN 2O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 273.1；實測值：273.1。 步驟 3.6- 氯 -5- 甲氧基 -4- 甲基吡啶 -3- 胺
向(6-氯-5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.055 g, 7.53 mmol)於CH 2Cl 2(20.0 ml)中之溶液中添加TFA (20.0 ml)。將混合物於室溫下攪拌50 min，且然後濃縮。將殘餘物溶解於CH 2Cl 2中，用飽和NaHCO 3(水溶液)洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到白色固體狀期望產物(1.110 g, 85%)。C 7H 10ClN 2O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 173.0；實測值：173.1。 步驟 4.5- 氯 -4- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
向6-氯-5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺(1.104 g, 6.40 mmol)於乙酸(22.0 mL)中之溶液中添加硝酸戊酯(1.096 mL, 8.16 mmol)。於室溫下攪拌5 min後，將混合物加熱至80℃並保持1 h。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。C 7H 7ClN 3O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 184.0；實測值：184.1。 步驟 5. 5- 氯 -4- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據中間體1中所述之程序使用5-氯-4-甲氧基-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶代替5-氯-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶作為起始材料來製備。C 16H 19ClN 5O 3之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 364.1；實測值：364.1。 步驟 6. 6,8- 二氟 -7-(4- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基 -1,2,3,4- 四氫萘 -2- 胺
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-氯-4-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(31.5 mg, 0.087 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 9.6 mg, 0.012 mmol)及碳酸銫(99.2 mg, 0.304 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。添加(6,8-二氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(34.4 mg, 0.081 mmol, 實例199, 步驟2)於1,4-二噁烷(2.00 ml)中之溶液，之後添加水(200.0 µl)。將反應混合物加熱至50℃並保持16 h。濃縮反應混合物。向殘餘物中添加CH 2Cl 2(2.0 mL)，之後添加TFA (2.0 mL)。將混合物於室溫下攪拌15 min，且然後濃縮。使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化殘餘物，獲得期望產物。C 22H 23F 2N 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 425.2；實測值：425.2。 實例 215. 1-(3,5- 二氟 -4-(4- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例214中所述之程序使用3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苄基(甲基)胺基甲酸第三丁酯代替(6,8-二氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C 19H 19F 2N 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 385.2；實測值：385.2。 實例 216. 5,7- 二氟 -6-(4- 氟 -3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -1- 胺 步驟 1. 6- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基胺基甲酸第三丁酯
向配備有磁力攪拌棒之燒瓶中添加5-溴-2-氯-3-氟吡啶(5.237 g, 24.89 mmol)、氯[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XantPhos Pd G2, 2.254 g, 2.54 mmol)、胺基甲酸第三丁酯(3.191 g, 27.2 mmol)及碳酸銫(20.06 g, 61.6 mmol)。將燒瓶用隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。添加1,4-二噁烷(90.0 ml)。將反應混合物於100℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用CH 2Cl 2稀釋並過濾。濃縮濾液。在矽膠(120 g，己烷中之0-50% EtOAc)上純化殘餘物，得到淺黃色油狀期望產物(2.745 g, 45%)。C 10H 13ClFN 2O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 247.1；實測值：247.1。 步驟 2.6- 氯 -5- 氟 -4- 甲基吡啶 -3- 基胺基甲酸第三丁酯
於-78℃下在N 2下經30 min之時段經由注射器向(6-氯-5-氟吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.745 g, 11.13 mmol)於THF (30.0 ml)中之溶液中緩慢添加 n-BuLi溶液(2.5 M於己烷中) (12.0 ml, 30.0 mmol)。將反應混合物升溫至-30℃並攪拌2 h。然後將反應混合物冷卻回-78℃。經30 min之時段經由注射器逐滴添加MeI (2.0 M於MTBE中) (9.00 ml, 18.00 mmol)。於-78℃下攪拌1 h後，使白色懸浮液升溫至-20℃並攪拌2 h。將反應混合物用水淬滅。將混合物用Et 2O萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(120 g，己烷中之0-50% EtOAc)上純化殘餘物，得到淺黃色固體狀期望產物(2.512 g, 87%)。C 11H 15ClFN 2O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 261.1；實測值：261.1。 步驟 3.6- 氯 -5- 氟 -4- 甲基吡啶 -3- 胺
向(6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.512 g, 9.64 mmol)於CH 2Cl 2(30.0 ml)中之溶液中添加TFA (30.0 ml)。將混合物於室溫下攪拌50 min，且然後濃縮。將殘餘物溶解於CH 2Cl 2中並用飽和NaHCO 3(水溶液)洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到白色固體狀期望產物(1.420 g, 92%)。C 6H 7ClFN 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 161.0；實測值：161.1。 步驟 4. 5- 氯 -4- 氟 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例214中所述之程序使用6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-胺代替6-氯-5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺作為起始材料來製備。C 15H 16ClFN 5O 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 352.1；實測值：352.2。 步驟 5. 5,7- 二氟 -6-(4- 氟 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-氯-4-氟-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(28.2 mg, 0.080 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 8.5 mg, 10.80 µmol)及碳酸銫(72.4 mg, 0.222 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。添加(5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(27.6 mg, 0.070 mmol, 實例204, 步驟2)於1,4-二噁烷(2.00 ml)中之溶液，之後添加水(200.0 µl)。將反應混合物加熱至50℃並保持16 h。濃縮反應混合物。向殘餘物中添加CH 2Cl 2(2.0 mL)，之後添加TFA (2.0 mL)。將混合物於室溫下攪拌15 min，且然後濃縮。使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化殘餘物，獲得期望產物。C 19H 16F 3N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 385.1；實測值：385.2。 實例 217. 1-(3,5- 二氟 -4-(3-(2-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例161中所述之程序使用2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑-1-基)苯甲腈作為起始材料來製備。C 23H 25F 2N 8之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 451.2；實測值：451.3。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (br, 1H), 9.21 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 9.10 (br, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.79 (m, 2H), 4.24 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.62 (t, J= 4.5 Hz, 3H)。 實例 218. 1-(5-(5-(2,6- 二氟 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 醇
此化合物係根據實例161中所述之程序使用1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-醇代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑-1-基)苯甲腈作為起始材料來製備。C 23H 24F 2N 7O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 452.2；實測值：452.2。 實例 219. 1-(3,5- 二氟 -4-(3-(5-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例161中所述之程序使用5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-3-基硼酸代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑-1-基)苯甲腈作為起始材料來製備。C 24H 26F 2N 7之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 450.2；實測值：450.3。 實例 220. 4- 氟 - N,6- 二甲基 -5-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -1- 胺 步驟 1. 5-( 苄基氧基 )-4- 氟 -6- 碘 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 酮
向4-氟-5-羥基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮(2.017 g, 12.14 mmol)及NIS (2.742 g, 12.19 mmol)之混合物中添加DMF (30.0 ml)。將混合物於室溫下攪拌24 h。添加苄基溴(2.820 g, 16.49 mmol)，之後添加K 2CO 3(5.088 g, 36.8 mmol)。將反應物於80℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，將混合物用Et 2O稀釋並用鹽水洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(120 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到黃色固體狀期望產物(2.36 g, 51%)。C 16H 13FIO 2之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 383.0；實測值：383.0。 步驟 2.5-( 苄基氧基 )-4- 氟 -6- 碘 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向5-(苄基氧基)-4-氟-6-碘-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮(2.36 g, 6.18 mmol)於2-丙醇(40.0 ml)中之溶液中添加甲胺(2.0 M於甲醇中) (16.0 ml, 32.0 mmol)，之後添加異丙醇鈦(IV) (3.962 g, 13.94 mmol)。將混合物於35℃下攪拌16 h，且然後冷卻至室溫。添加硼氫化鈉(351.3 mg, 9.29 mmol)。於室溫下攪拌30 min後，將反應用HCl (6.0 N於水中) (20.0 ml, 120 mmol)淬滅。將所得混合物於40℃下攪拌2 h，並冷卻至室溫。將混合物用4N NaOH處理直至pH達到10並用Et 2O萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於CH 2Cl 2中。添加Boc-酸酐(1.505 g, 6.90 mmol)。於室溫下攪拌30 min後，將反應混合物用MeOH並淬滅濃縮。在矽膠(120 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到固體狀期望產物(2.60 g, 85%)。 步驟 3.5-( 苄基氧基 )-4- 氟 -6- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加(5-(苄基氧基)-4-氟-6-碘-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1001.4 mg, 2.013 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (XPhos Pd G2, 317.1 mg, 0.403 mmol)及磷酸鉀(1783 mg, 8.40 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(830.6 mg, 6.62 mmol)於1,4-二噁烷(10.0 ml)中之溶液，之後添加水(2.00 ml)。將反應物於60℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，將混合物用CH 2Cl 2稀釋，並用鹽水洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到期望產物。C 23H 28FNNaO 3之LCMS計算值(M+Na) +: m/z = 408.2；實測值：408.2。 步驟 4.4- 氟 -5- 羥基 -6- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向(5-(苄基氧基)-4-氟-6-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(776.0 mg, 2.013 mmol)中添加MeOH (25.0 mL)，之後添加THF (5.00 mL)。添加碳載氫氧化鈀(20 wt%) (566.2 mg, 0.806 mmol)。將混合物用H 2吹掃並在H 2氣氛(1 atm)下攪拌16 h。經由矽藻土墊過濾混合物。在真空中濃縮濾液，並在矽膠(40%，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到黃色泡沫固體狀期望產物(234.1 mg, 39%)。 步驟 5. 三氟甲烷磺酸 1-( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 )-4- 氟 -6- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基酯
於0℃下向(4-氟-5-羥基-6-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(234.1 mg, 0.793 mmol)於CH 2Cl 2(5.0 ml)中之溶液中添加吡啶(1001.7 mg, 12.66 mmol)。緩慢添加三氟甲烷磺酸酐(671.2 mg, 2.379 mmol)於CH 2Cl 2(5.0 mL)中之溶液。將反應混合物升溫至室溫並攪拌6 h。將反應混合物用2 M K 2CO 3(水溶液)淬滅並用CH 2Cl 2萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到期望產物(284.9 mg, 84%)。C 13H 14F 4NO 5S之LCMS計算值(M+H-C 4H 8) +: m/z = 372.1；實測值：372.1。 步驟 6. 4- 氟 -6- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環) (231.6 mg, 0.912 mmol)、乙酸鉀(227.4 mg, 2.317 mmol)及與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (109.8 mg, 0.134 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。經由注射器添加三氟甲烷磺酸1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-4-氟-6-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-5-基酯(284.9 mg, 0.667 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)中之溶液。將混合物於100℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，過濾混合物。濾液直接用於下一步驟。 步驟 7. 4- 氟 -N,6- 二甲基 -5-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺
此化合物係根據實例198中所述之程序使用4-氟-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯代替4,6-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C 21H 22FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 377.2；實測值：377.2。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 9.05 - 8.87 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.03 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.65 (t, J= 5.4 Hz, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.14 (s, 3H)。 實例 221. 5-(3-((3,3- 二甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-6- 氟 -2- 甲基苯基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例86及92中所述之程序使用3,3-二甲基氮雜環丁烷代替甲胺作為起始材料來製備。C 23H 26FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 405.2；實測值：405.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H) ppm。 實例 222. 反式 - N-(4- 氟 -2- 甲基 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 )-3- 甲氧基環丁胺
此化合物係根據實例86及92中所述之程序使用反式-3-甲氧基環丁胺代替甲胺作為起始材料來製備。C 23H 26FN 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 421.2；實測值：421.2。 實例 223. N -(4- 氟 -2- 甲基 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 )-3,3- 二甲基環丁胺
此化合物係根據實例86及92中所述之程序使用3,3-二甲基環丁胺代替甲胺作為起始材料來製備。C 24H 28FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 419.2；實測值：419.2。 實例 224. N-(4- 氟 -2- 甲基 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 )-1-(1- 甲基環丙基 ) 甲胺
此化合物係根據實例86及92中所述之程序使用(1-甲基環丙基)甲胺代替甲胺作為起始材料來製備。C 23H 26FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 405.2；實測值：405.2。 實例 225. 1-(4- 氟 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺
此化合物係根據實例131中所述之程序使用4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛作為起始材料來製備。C 19H 17F 4N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 405.2；實測值：405.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (br, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 4.39 (br, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.73 (s, 3H) ppm。 實例 226 及 227. 5-(2- 氟 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例171中所述之程序使用1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯代替2-溴-1-氟-5-碘-3-甲苯作為起始材料來製備。峰1：C 21H 19F 4N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 431.2；實測值：431.2。 1H NMR (TFA鹽, 500 MHz, (CD 3) 2SO) δ 13.70 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 9.11 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 4H)。峰2：C 21H 19F 4N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 431.2；實測值：431.2。 實例 228 及 229. 1-(4-(3-(1- 環丙基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-3- 氟 -5- 甲基苯基 )- N- 甲基乙胺
此化合物係根據實例189中所述之程序使用1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑作為起始材料來製備。峰1：C 22H 24FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 391.2；實測值：391.2。峰2：C 22H 24FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 391.2；實測值：391.2。 實例 230 及 231. 3-(1- 乙基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-( 六氫吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例174中所述之程序使用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑作為起始材料來製備。峰1：C 23H 26FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 405.2；實測值：405.2。峰2：C 23H 26FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 405.2；實測值：405.2。 實例 232 及 233. 3-(1- 環丙基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-5-(2- 氟 -6- 甲基 -4-( 六氫吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶
此化合物係根據實例174中所述之程序使用1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑作為起始材料來製備。峰1：C 24H 26FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 417.2；實測值：417.2。峰2：C 24H 26FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 417.2；實測值：417.2。 實例 234. 3-(3- 氟 -5- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 嗎啉
將3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-基)苯甲醛(40 mg, 0.086 mmol, 實例176, 步驟2)及SnAP M試劑(31.3 mg, 0.086 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液於120℃下回流1 h。在減壓下濃縮混合物，獲得亞胺中間體。單獨地，在室溫下用2,6-二甲基吡啶(10.01 µl, 0.086 mmol)處理Cu(OTf) 2(31.1 mg, 0.086 mmol)於HFIP (0.7 mL)中之溶液。攪拌1 h後，添加亞胺中間體於DCM (1 mL)中之溶液且將所得混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物用NH 4OH (水溶液)處理並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於DCM (2.0 mL)中，並於室溫下逐滴添加TFA (2.0 mL)。攪拌2 h後，在真空中濃縮混合物。將粗製混合物溶解於MeOH (3.5 mL)及10% NH 4OH水溶液(1.5 mL)中並利用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化，得到期望產物。C 21H 22FN 6O之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 393.2；實測值：393.2。 實例 235. 1-(3-( 二氟甲基 )-5- 氟 -4-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )- N- 甲基甲胺 步驟 1. 3-( 二氟甲基 )-5- 氟苄基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
此化合物係根據實例113 (步驟3-6)中所述之程序使用1-溴-3-(二氟甲基)-5-氟苯代替2-溴-1-氟-5-碘-3-甲苯作為起始材料來製備。C 10H 11F 3NO 2之LCMS計算值(M+H-C 4H 8) +m/z = 234.2；實測值：234.1。 步驟 2. 3-( 二氟甲基 )-5- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苄基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
於-78℃下向(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(256.5 mg, 0.887 mmol)於THF (8.0 ml)中之溶液中逐滴添加LDA (2.0 M於THF中) (600.0 µl, 1.200 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌30 min。逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(336.0 mg, 1.806 mmol)於THF (5.0 ml)中之溶液。將反應物於-78℃下攪拌15 min且然後升溫至室溫。於室溫下攪拌20 min後，將反應物用飽和NaHCO 3(水溶液)處理並用CH 2Cl 2萃取。將合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(20 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到期望產物(62.6 mg, 17%)。C 16H 22BF 3NO 4之LCMS計算值(M+H-C 4H 8) +m/z = 360.2；實測值：360.2。 步驟 3. 1-(3-( 二氟甲基 )-5- 氟 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-N- 甲基甲胺
向小瓶中裝入5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(50.5 mg, 0.151 mmol, 中間體1)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 11.9 mg, 0.015 mmol)及碳酸銫(156.2 mg, 0.479 mmol)。將小瓶密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。經由注射器添加(3-(二氟甲基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苄基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(62.6 mg, 0.151 mmol)於1,4-二噁烷(3.0 ml)中之溶液，之後添加水(300.0 µl)。將反應混合物加熱至50℃並保持16 h。冷卻反應混合物並濃縮。將殘餘物溶解於CH 2Cl 2(5.0 mL)中並用TFA (5.0 mL)處理。將反應混合物於室溫下攪拌15 min，且然後濃縮。使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化粗製反應殘餘物，獲得期望產物。C 19H 18F 3N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 387.2；實測值：387.1。 1H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO) δ 13.72 (br, 1H), 9.14 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.96 (br, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 54.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.63 (t, J= 5.2 Hz, 3H)。 實例 236. N-(4- 氟 -2- 甲基 -3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 ) 乙胺
此化合物係根據實例86及92中所述之程序使用乙胺代替甲胺作為起始材料來製備。C 20H 22FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 365.2；實測值：365.2。 實例 237. N-(3-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 乙胺
此化合物係根據實例86及88中所述之程序使用乙胺代替甲胺作為起始材料來製備。C 20H 20F 3N 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 401.2；實測值：401.2。 實例 238. 4- 氟 - N,6- 二甲基 -5-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -1- 胺 ( 峰 1)
利用手性prep-HPLC (Phenomenex Lux Cellulose-4, 21,1×250mm, 5微米，用己烷中之45% EtOH溶析，流速為18 mL/min，t R, 峰 1= 9.5 min，t R, 峰 2= 12.8 min)分離實例220之兩種鏡像異構物。峰1：C 21H 22FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 377.2；實測值：377.2。 實例 239. 4- 氟 - N,6- 二甲基 -5-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -1- 胺 ( 峰 2)
利用手性prep-HPLC (Phenomenex Lux Cellulose-4, 21,1×250mm, 5微米，用己烷中之45% EtOH溶析，流速為18 mL/min，t R, 峰 1= 9.5 min，t R, 峰 2= 12.8 min)分離實例220之兩種鏡像異構物。峰2：C 21H 22FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 377.2；實測值：377.2。 實例 240. 6- 氟 - N- 甲基 -5-(3-(6-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 胺 步驟 1. 5- 溴 -6- 氟 -1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向5-溴-6-氟-3,4-二氫萘-1(2 H)-酮(Ark Pharm, 312.6 mg, 1.286 mmol)於2-丙醇(10.0 ml)中之溶液中添加甲胺(2.0 M於甲醇中) (2.50 ml, 5.00 mmol)，之後添加異丙醇鈦(IV) (596.0 mg, 2.097 mmol)。將混合物於35℃下攪拌16 h，之後將其冷卻至室溫。添加硼氫化鈉(53.4 mg, 1.412 mmol)。將反應物於室溫下攪拌1 h，並用HCl (1.0 N於水中) (30.0 ml, 30 mmol)淬滅。將混合物於室溫下攪拌2 h，並用NaOH (4.0 N於水中)處理直至pH達到10。將混合物用Et 2O萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於CH 2Cl 2(10 ml)中，並用boc-酸酐(426.4 mg, 1.954 mmol)處理。於室溫下攪拌30 min後，濃縮反應物。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到期望產物(461.0 mg, 89%)。C 12H 14BrFNO 2之LCMS計算值(M+H-C 4H 8) +: m/z = 302.0；實測值：302.1。 步驟 2. 6- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼戊環基] (517.4 mg, 2.037 mmol)、乙酸鉀(416.8 mg, 4.25 mmol)及與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (210.2 mg, 0.257 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。經由注射器添加(5-溴-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(461.0 mg, 1.287 mmol)於1,4-二噁烷(6.0 ml)中之溶液。將混合物於100℃下加熱16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用CH 2Cl 2稀釋並過濾。濃縮濾液。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到期望產物(337.4 mg, 65%)。C 22H 33BFNNaO 4之LCMS計算值(M+Na) +m/z = 428.2；實測值：428.2。 步驟 3. 6- 氟 -N- 甲基 -5-(3-(6-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 胺
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-3-基)-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(34.0 mg, 0.079 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 8.0 mg, 10.17 µmol)及碳酸銫(81.4 mg, 0.250 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。經由注射器添加(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(28.1 mg, 0.069 mmol)於1,4-二噁烷(2.0 ml)中之溶液，之後添加水(200.0 µl)。將反應物加熱至50℃並保持16 h。濃縮反應物。向殘餘物中添加CH 2Cl 2(2.0 mL)，之後添加TFA (2.0 mL)。將混合物於室溫下攪拌15 min，且然後濃縮。使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化殘餘物，獲得期望產物。C 27H 31FN 7之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 472.3；實測值：472.3。 實例 241. 6- 氟 -5-(3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- c] 吡啶 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 胺 步驟 1. 5- 溴 -6- 氟 -1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基胺基甲酸第三丁酯
向5-溴-6-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(Ark Pharm, 309.5 mg, 1.273 mmol)、氰基硼氫化鈉(824.0 mg, 13.11 mmol)及乙酸銨(2.184 g, 28.3 mmol)之混合物中添加2-丙醇(10.0 ml)。將反應物於70℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，將混合物用2 M K 2CO 3(水溶液)稀釋並用Et 2O萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於CH 2Cl 2(20 ml)中，並用Boc-酸酐(425.9 mg, 1.951 mmol)處理。於室溫下攪拌30 min後，濃縮反應物。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到白色固體狀期望產物(316.3 mg, 72%)。C 11H 12BrFNO 2之LCMS計算值(M+H-C 4H 8) +: m/z = 288.0；實測值：288.0。 步驟 2. 6- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基胺基甲酸第三丁酯
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼戊環基] (319.0 mg, 1.256 mmol)、乙酸鉀(272.1 mg, 2.77 mmol)及與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (150.1 mg, 0.184 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。經由注射器添加(5-溴-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(316.3 mg, 0.919 mmol)於1,4-二噁烷(6.0 ml)中之溶液。將混合物於100℃下加熱16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用CH 2Cl 2稀釋並過濾。濃縮濾液。在矽膠(40 g，己烷中之0-100% EtOAc)上純化殘餘物，得到期望產物(200.0 mg, 56%)。C 17H 24BFNO 4之LCMS計算值(M+H-C 4H 8) +: m/z = 336.2；實測值：336.3。 步驟 3. 6- 氟 -5-(3-(4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 胺
向配備有磁力攪拌棒之螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(30.0 mg, 0.070 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 8.0 mg, 10.17 µmol)及碳酸銫(72.8 mg, 0.223 mmol)。將小瓶用鐵氟龍襯裡之隔片密封，抽真空並回填氮氣(將此過程重複總共三次)。經由注射器添加(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(25.0 mg, 0.064 mmol)於1,4-二噁烷(2.00 ml)中之溶液，之後添加水(200.0 µl)。將反應物加熱至50℃並保持16 h。濃縮反應物。向殘餘物中添加CH 2Cl 2(2.0 mL)，之後添加TFA (2.0 mL)。將混合物於室溫下攪拌15 min，且然後濃縮。使用prep-LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流速為60 mL/min)純化殘餘物，獲得期望產物。C 27H 30FN 6之LCMS計算值(M+H) +: m/z = 457.3；實測值：457.3。 實例 A. HPK1 激酶結合分析
在DMSO中製備1 mM測試化合物之原液。藉由3倍及11點連續稀釋製備化合物板。將DMSO中之0.1 μL化合物自化合物板轉移至白色384孔聚苯乙烯板。分析緩衝液50 mM HEPES (pH 7.5)、0.01% Tween-20、5 mM MgCl 2、0.01% BSA及5 mM DTT。將所製備緩衝液中之5 μl 4 nM活性HPK1 (SignalChem M23-11G)添加至板中。給出之酶濃度係基於供應商報告之給定儲存濃度。添加5 µl 18 nM示蹤劑222 (ThermoFisher PV6121)及4 nM LanthaScreen Eu-Anti GST抗體(ThermoFisher PV5595)。於25℃下培育1小時後，在PHERAstar FS讀板儀(BMG Labtech)上對板進行讀數。測定Ki值。
如實例中所例示之本發明化合物顯示Ki值在以下範圍內：+ = Ki≤ 100 nM；++ = 100 nM ＜ Ki≤ 500 nM；+++ = 500 nM ＜ Ki≤ 2000 nM。 表 1
實例 HPK1 Ki ，nM 實例 HPK1 Ki ，nM
1 +    121 +
2 +    122 +
3 +    123 +
4 +    124 +
5 +    125 +
6 +    126 +
7 +    127 +
8 +    128 +
9 +    129 +
10 +    130 +
11 +    131 +
12 +    132 +
13 +    133 +
14 +    134 +
15 +    135 +
16 +    136 +
17 +    137 +
18 +    138 +
19 +    139 +
20 +    140 +
21 +    141 +
22 +    142 +
23 +    143 +
24 +    144 +
25 +    145 +
26 +    146 +
27 +    147 +
28 +    148 +
29 +    149 +
30 +    150 +
31 +    151 +
32 +    152 +
33 +    153 +
34 +    154 +
35 +    155 +
36 +    156 +
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實例 B. p-SLP76S376 HTRF 分析
可使用如下所述p-SLP76S376 HTRF分析來測試本發明之一或多種化合物。收集Jurkat細胞(在具有10% FBS之RPMI1640培養基中培養)並離心，之後以3 ×10 6個細胞/ ml重新懸浮於適當培養基中。將Jurkat細胞(35ul)分配至384孔板中之每一孔中。將測試化合物用細胞培養基稀釋40倍稀釋(向1 μl化合物中添加39 ul細胞培養基)。將孔板中之Jurkat細胞於37℃、5% CO 2下用不同濃度之測試化合物(向35 ul Jurkat細胞中添加5 ul稀釋化合物並自3 uM開始以1:3稀釋)處理1小時，之後用抗CD3 (5 ug/ml，OKT3純系)處理30 min。利用4×溶解緩衝液(LB)製備100×封阻試劑(來自p-SLP76 ser376HTRF套組)的1:25稀釋液，並將15 μl具有封阻試劑之4×LB緩衝液添加至每一孔中，並在輕柔振盪下於室溫下培育45 min。將細胞溶解物(16ul)添加至Greiner白板中，用p-SLP76 ser376HTRF試劑(2ul供體，2ul受體)處理，並在4℃下培育過夜。第二天在PHERAstar讀板儀上量測均相時間解析螢光(HTRF)。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合抑制百分比對抑制劑濃度對數之曲線來實施IC 50測定。 實例 C. CD4+ 或 CD8+ T 細胞之分離及細胞因子量測
自健康供體收集血樣。使用CD4 +或CD8 +富集套組(lifetech，USA)藉由負向選擇分離CD4 +或CD8 + T細胞。藉由流式細胞術測定分離之CD4 +或CD8 + T細胞的純度，且其通常＞ 80%。將細胞在補充有10% FCS、麩醯胺酸及抗生素(Invitrogen Life Technologies, USA)之RPMI 1640中培養。對於細胞因子量測，將Jurkat細胞或原代CD4 +或CD8 + T細胞以200 k個細胞/孔平鋪，並在不同濃度之測試化合物存在或不存在下用抗-CD3/抗-CD28珠粒刺激24 h。然後將16 μL上清液轉移至白色檢測板，並使用人類IL2或IFNγ分析套組(Cisbio)進行分析。 實例 D. Treg 分析
可使用如下所述之調節性T細胞增殖分析來測試一或多種化合物。使用來自Thermo Fisher Scientific (11363D)之分離套組自人類捐獻之末梢血單核細胞分離原代CD4+/CD25- T細胞細胞及CD4+/CD25+調節性T細胞。遵照供應商提供之方案用CFSE (Thermo Fisher Scientific, C34554)標記CD4+/CD25- T細胞。將CFSE標記之T細胞及CD4+/CD25+調節性T細胞以1×10 6個細胞/ml之濃度重新懸浮於RPMI-1640培養基中。將100 μl CFSE標記之T細胞與或不與50 μl CD4+/CD25+調節性T細胞混合，用5 μl抗CD3/CD28珠粒(Thermo Fisher Scientific, 11132D)及不同濃度之稀釋於50μl RPMI-1640培養基中之化合物處理。將混合之細胞群體培養5天(37℃，5% CO 2)，並在第5天藉由BD LSRFortessa X-20使用FITC通道分析CFSE標記之T細胞的增殖。
除了本文所述之彼等修改之外，彼等熟習此項技術者自上述說明將明瞭本發明之各種修改。該等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇。本申請中引用之每一參考文獻(包括但不限於所有專利、專利申請案及出版物)之全部內容以引用方式併入本文中。

Claims (16)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 111124255-A0305-02-0332-1
     其中：R1選自C2-6烯基、C(O)NRcRd、NRcRd及NRcC(O)Rb；其中該C2-6烯基視情況經R10之取代基取代；CyA係2-氟-6-甲氧基苯基；R2係H、鹵基或甲氧基；各R10獨立地選自甲基、溴基、氟基、CN、乙基、甲氧基、4-嗎啉基、3-側氧基六氫吡嗪-1-基、4-甲基六氫吡嗪-1-基、4-甲基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基、4-乙基六氫吡嗪-1-基、3-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基、4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基、六氫吡嗪-1-基、4-異丙基六氫吡嗪-1-基、4-環丙基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基、4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基、4-溴-苯基、4-氰基苯基、4-吡啶基、甲基胺基羰基、異丙基胺基羰基、3-羥基吡咯啶-1-基、3-甲氧基六氫吡啶-1-基、1-甲基六氫吡啶-4-基、乙基甲基胺基、環丙基、乙基、2-氰基苯基、四氫-2H-哌喃-4-基、氮雜環丁-3-基、羥基乙基、4-甲氧基六氫吡啶-1-基、3-氟吡咯啶-1-基、4-甲基羰基六氫吡嗪-1-基及4-羥基六氫吡啶-1-基、4-甲氧基羰基六氫吡嗪-1-基、胺基、2-羥基丙基胺基、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基胺基及3-氰基環戊基胺基； 各Rc係H；各Rd獨立地選自C1-6烷基及C6-10芳基；其中該等C1-6烷基及C6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R10之取代基取代；且各Rb獨立地選自7至10員雜環烷基、C6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等7至10員雜環烷基、C6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R10之取代基取代；限制條件係1)Rb並非未經取代或經取代之六氫吡啶；2)Rb並非未經取代或經取代之丙基；且3)在Rb係苯基時，則R10並非吡咯啶-1-基甲基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1選自C(O)NRcRd、NRcRd及NRcC(O)Rb。
  3. 如請求項1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係NRcC(O)Rb。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rb選自4至10員雜環烷基、C6-10芳基及5至10員雜芳基；其中該等4至10員雜環烷基、C6-10芳基及5至10員雜芳基各自視情況經R10之取代基取代。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係C(O)NRcRd。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd係視情況經R10之取代基取代之C6-10芳基。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係NRcRd。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd係視情況經R10之取代基取代之C1-6烷基。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R10獨立地選自甲基、溴基、氟基、CN、乙基、甲氧基、4-嗎啉基、3-側氧基六氫吡嗪-1-基、4-甲基六氫吡嗪-1-基、4-甲基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基、4-乙基六氫吡嗪-1-基、3-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基、4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基、六氫吡嗪-1-基、4-異丙基六氫吡嗪-1-基、4-環丙基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基、4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基、4-溴-苯基、4-氰基苯基及4-吡啶基。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺；4-溴-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺； 3-溴-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺；3-氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺；3-氰基-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-乙基-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；3,5-二氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺；3,4-二氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H- 吡唑-3-甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-嗎啉基苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(3-側氧基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；3-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(3-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-嗎啉基苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(3-側氧基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺； N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；4-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(3-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；4-(4-環丙基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基)-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺；5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺；5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺；及N-(4-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：3-(4-溴苯乙烯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  13. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備抑制HPK1活性之藥劑。
  14. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療與HPK1相互作用之抑制相關之疾病或病症的藥劑。
  15. 一種請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療患者之癌症之藥劑。
  16. 如請求項15之用途，其中該癌症選自乳癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌及胰臟癌。
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