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TWI667233B - 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途 - Google Patents

新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途 Download PDF

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TWI667233B
TWI667233B TW103142660A TW103142660A TWI667233B TW I667233 B TWI667233 B TW I667233B TW 103142660 A TW103142660 A TW 103142660A TW 103142660 A TW103142660 A TW 103142660A TW I667233 B TWI667233 B TW I667233B
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carboxamide
pyridine
oxoethyl
trifluoromethyl
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賀爾格 席比尼奇
尼可 史密特
安德魯 羅梯結
沃夫 波默
史文 林
華斯特 艾巴卻爾
朱弟斯 剛瑟
霍格爾 史堤柏爾
馬汀 蘭奇
馬汀那 史亞菲
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德商拜耳製藥公司
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Abstract

本申請案係關於新穎的具有甲醯胺側鏈之6-取代吲唑、其製備方法、其單獨或組合用於治療及/或預防疾病之用途及其用於生產治療及/或預防疾病，特定言之治療及/或預防子宮內膜異位、淋巴瘤、黃斑變性、COPD及牛皮癬之醫藥之用途。

Description

新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
本申請案係關於新穎吲唑羧醯胺、其製備方法、其用於治療及/或預防疾病之用途及其用於生產治療及/或預防疾病，特定言之增生性病症、自體免疫性及發炎性病症(諸如類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(縮寫：COPD)、多發性硬化症、子宮內膜異位及發炎誘發之疼痛或慢性疼痛及淋巴瘤)之醫藥之用途。
IRAK4在活化免疫系統，特定言之先天免疫性中起關鍵作用。先天免疫性係基於諸如細菌及病毒之微生物具有某些藉由免疫系統識別之固有特徵，從而導致其活化之事實。識別的為某些病原體相關分子模式(PAMP)。PAMP係藉由包括toll樣受體(TLR)之模式識別受體(PRR)識別(Janeway及Medzhitov,Annu.Rev.Immunol.,2002)。在人體中，已描述十種不同TLR。TLR1及TLR6為TLR2之共受體。TLR2尤其識別脂蛋白及脂肽。TLR3識別雙股RNA。TLR4尤其識別革蘭氏陰性細菌(gram-negative bacteria)之LPS(脂多醣)及革蘭氏陽性細菌之脂磷壁酸。TLR5識別鞭毛蛋白。細菌性DNA中之CpG動機係藉由TLR9識別(Miggin,O'Neill,J.Leukoc.Biol.,2006)。其他分子可進一步調節 TLR之識別能力(Akashi-Takamura及Miyake,Current Opinion in Immunology,2008)。除識別PAMP以外，TLR亦能夠識別DAMP(損傷相關分子模式)。此等為由於在不存在任何顯而易見的感染之情況下之創傷、局部缺血或其他組織破壞過程形成之內源性細胞衍生分子。DAMP可為細胞質及細胞核二者之成分。其例如為藉由TLR2及TLR4識別之分泌HMGB1(高遷移率族蛋白1)。其他DAMP重新釋放或積聚於例如外質膜中，例如HSP90(熱休克蛋白90)，其中其藉由TLR2及TLR4識別。對其而言，其他者以最終降解產物形式在細胞死亡期間產生(Krysko,Garg等人，Nat Rev Cancer,2012)。
除TLR以外，諸如細胞激素之其他組分亦在先天免疫性中起重要作用。此處，可尤其提及介白素(IL)-1家族，包括介白素IL-1、IL-18及IL-33。其在感染或細胞或組織應激存在下由各種免疫細胞產生及釋放。隨後藉由結合至對應受體觸發免疫反應(Dinarello,Annu.Rev.Immunol.,2009)。
TLR(除了TLR3)以及IL-1家族之受體(IL-1R(受體)、IL-18R及IL-33R)具有相同信號級聯，其藉由使對應配位體結合至其受體活化。配位體受體結合導致接附子分子MyD88[骨髓分化初級反應基因(88)]經由TIR/TIR域相互作用(其為受體及MyD88二者之成分)募集至受體。除TIR域以外，MyD88具有N末端「死亡域(DD)」，其與介白素-1受體相關激酶-4(IRAK4)之DD域相互作用。IRAK4屬於絲胺酸/蘇胺酸激酶家族，其亦包括結構上類似之激酶IRAK1、IRAK2及IRAK-M(Cao等人，Science,1996；Muzio等人，Science,1997；Wesche,Gao等人，Journal of Biological Chemistry,1999；Li,Strelow等人，PNAS,2002)。除了僅在單核細胞及巨噬細胞中表現之IRAK-M外，IRAK4、IRAK1及IRAK2之表現為廣泛的(Flannery及Bowie,Biochemical Pharmacology,2010)。由於活化過程，若干MyD88及IRAK4分子形成 被稱作「myddosome」的多複合物(Precious等人，J.Biol.Chem.,2009)。此myddosome現與IRAK1或IRAK2經由DD-DD相互作用進行相互作用，在過程中形成較大複合物(Lin,Lo等人，Nature,2010)。形成此複合物隨後觸發IRAK4之自體磷酸化，其隨後導致IRAK1或IRAK2之磷酸化。由於IRAK1或IRAK2之活化，此等激酶經自身磷酸化(Kollewe,Mackensen等人，Journal of Biological Chemistry,2004)。活化之IRAK1或IRAK2與TRAF6(腫瘤壞死因子受體相關因子6)相互作用，該因子與泛素酶複合物(E2)充當泛素蛋白接合酶，其導致TRAF6之K62相關泛素化。此過程轉而導致與其他蛋白質進一步形成複合物。此複合物誘發TAK1之活化(Xia,Sun等人，Nature,2009)。活化之TAK1介導NF(核因子)-kB信號路徑及MAPK(有絲分裂原活化蛋白激酶)信號路徑之活化(Wang,Deng等人，Nature,2001)。在第一信號路徑中，TAK1導致IKK複合物之活化，從而抑制性IkB蛋白質經磷酸化且由蛋白酶體降解。預先經IkB阻斷之NF-kB現自細胞質遷移至細胞核中，其於該細胞核中結合至特異性DNA動機，kB動機，使得各種基因經轉錄(Gasparini及Feldmann,Curr Pharm Des,2012)。
在MAPK信號路徑中，TAK1使MAPK家族之各成員，諸如MKK3、-4、-6及-7磷酸化(Wang,Deng等人，Nature,2001)。此等激酶之活化導致p38及JNK(c-Jun N末端激酶)之活化(Ono及Han,Cellular Signalling,2000；Davis,Cell,2000)。NF-kB信號路徑及MAPK信號路徑之活化導致與不同免疫過程相關之各種過程。因此，此為各種炎性信號分子及酶(諸如細胞激素、趨化激素及COX-2)之增加之表現及某些基因之增加之mRNA穩定性(Holtmann,Enninga等人，Journal of Biological Chemistry,2001；Datta,Novotny等人，The Journal of Immunology,2004)。此外，此等過程可與某些細胞類型增殖及分化相關(Wan,Chi等人，Nat Immunol,2006；McGettrick及J.O'Neill,British Journal of Haematology,2007)。
藉由IRAK4之缺失顯示IRAK4在由TLR(除了TLR3)及IL-1受體家族介導之免疫過程中之中心重要性。自已表明不存在IRAK4之患者分離之細胞在各種TLR(除了TLR3)及IL-1β家族之刺激之後未顯示活性(Davidson,Currie等人，The Journal of Immunology,2006；Ku,von Bernuth等人，JEM,2007)。此外，具有IRAK4缺失之小鼠對IL-1β刺激及各種TLR刺激(除了TLR3)不產生反應(Suzuki,Suzuki等人，Nature,2002)。此處，IRAK4之激酶活性尤其起關鍵作用(Kim,Staschke等人，JEM,2007)。相比之下，IRAK1或IRAK2之缺失僅導致在刺激之後的信號路徑活性損失(Thomas,Allen等人，The Journal of Immunology,1999；Swantek,Tsen等人，The Journal of Immunology,2000；Kawagoe,Sato等人，Nat Immunol,2008)。就具有IRAK2及IRAK1缺失之小鼠而言，其顯示與具有IRAK4缺失之動物相當的表型(Kawagoe,Sato等人，Nat Immunol,2008)。已藉由直接比較野生型(WT)小鼠與具有激酶不活化形式之IRAK4(IRAK4 KDKI)的遺傳修飾動物顯示IRAK4在與描述之信號路徑相關之各種發炎性病症之病理學中的中心作用。IRAK4 KDKI動物在多發性硬化症、動脈粥樣硬化、心肌梗塞及阿茲海默氏病之動物模型中具有改良之臨床圖像(Rekhter,Staschke等人，Biochemical and Biophysical Research Communication,2008；Maekawa,Mizue等人，Circulation,2009；Staschke,Dong等人，The Journal of Immunology,2009；Kim,Febbraio等人，The Journal of Immunology,2011；Cameron,Tse等人，The Journal of Neuroscience,2012)。此外，發現動物模型中之IRAK4缺失藉助於改良之抗病毒反應保護免於病毒誘發之心肌炎，同時使全身炎症減少(Valaperti,Nishii等人，Circulation,2013)。
由於IRAK4在TLR(除了TLR3)及IL-1受體家族之MyD88介導之信 號級聯中之中心作用，IRAK4之抑制可用於預防及/或治療由提及之受體介導之病症。TLR依賴性過程與大量不同病症相關。因此，已發現TLR涉及多發性硬化症、類風濕性關節炎、代謝症候群、糖尿病、骨關節炎、休格連氏症候群(Sjögren syndrome)及敗血症之發病機制(Scanzello,Plaas等人Curr Opin Rheumatol,2008；Roger,Froidevaux等人，PNAS,2009；Gambuzza,Licata等人，Journal of Neuroimmunology,2011；Fresno,Archives Of Physiology And Biochemistry,2011；Goh及Midwood,Rheumatology,2012；Dasu,Ramirez等人，Clinical Science,2012；Ramirez及Dasu,Curr Diabetes Rev,2012；Li,Wang等人，Pharmacology & Therapeutics,2013)。諸如牛皮癬、異位性皮炎、反常性痤瘡及尋常痤瘡之皮膚病症與IRAK4介導之TLR信號路徑相關。
提及之病症之特徵為某些TLR之增加之表現，且其病理免疫反應係藉由某些TLR相關炎症過程介導(Gilliet,Conrad等人，Archives of Dermatology,2004；Niebuhr,Langnickel等人，Allergy,2008；Miller,Adv Dermatol,2008；Terhorst,Kalali等人，Am J Clin Dermatol,2010；Dispenza,Wolpert等人，J Invest Dermatol,2012；Selway,Kurczab等人，BMC Dermatology,2013；Wollina,Koch等人Indian Dermatol Online,2013)。
諸如肺纖維化、阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、間質性肺病(ILD)、類肉瘤病及肺動脈高壓之肺部病症顯示與各種TLR介導之信號路徑之關聯。肺部病症之發病機制可為感染介導或非感染介導過程(Ramirez Cruz,Maldonado Bernal等人，Rev Alerg Mex,2004；Jeyaseelan,Chu等人，Infection and Immunity,2005；Seki,Tasaka等人，Inflammation Research,2010；Xiang,Fan等人，Mediators of Inflammation,2010；Margaritopoulos,Antoniou等人，Fibrogenesis & Tissue Repair,2010；Hilberath,Carlo等 人，The FASEB Journal,2011；Nadigel,Prefontaine等人，Respiratory Research,2011；Kovach及Standiford,International Immunopharmacology,2011；Bauer,Shapiro等人，Mol Med,2012；Deng,Yang等人，PLoS One,2013；Freeman,Martinez等人，Respiratory Research,2013；Dubaniewicz,A.,Human Immunology,2013)。舉例而言，HMGB1(高遷移率族蛋白1)(TLR2及TLR4之內源性配位體)在肺纖維化患者中較高。此等TLR信號路徑之阻斷導致動物模型中之炎症減少(Yang,Cui等人，The Journal of Immunology,2009；Entezari,Weiss等人，Mol Med,2012)。最近已在活體外及活體內研究中表明TLR2介導之過程與類肉瘤病之發病機制有關(Chen,Song等人，American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,2010；Gabrilovich,Walrath等人，Clinical & Experimental Immunology,2013)。
TLR亦與其他發炎性病症(諸如白塞氏病(Behçet's disease)、痛風及移植排斥反應)之發病機制有關，因此，此處，抑制IRAK4為適合之治療方法(Liu-Bryan,Scott等人，Arthritis & Rheumatism,2005；Shi,Mucsi等人，Immunological Reviews,2010；Leventhal及Schroppel,Kidney Int,2012；Kreisel及Goldstein,Transplant International,2013；Li,Wang等人，Pharmacology & Therapeutics,2013)。相比於健康志願者，子宮內膜異位患者之病灶及腹膜巨噬細胞亦在LPS(脂多醣)刺激後具有增強之免疫反應(Allhorn,Boing等人，Reproductive Biology and Endocrinology,2008；Khan,Kitajima等人，Journal of Obstetrics and Gynaecology Research,2013)。
患有紅斑狼瘡及成人型斯蒂爾病(Still disease)之患者之TLR7、MyD88及IRAK4的表現較高(Chen,Lin等人，Arthritis Res Ther,2013)。在狼瘡之疾病模型中，抑制TLR7、8及9及使用具有TLR7及/或TLR9之缺失的動物使得發病機制經改良(Christensen,Shupe等人， Immunity,2006；Nickerson,Christensen等人，The Journal of Immunology,2010；Zhu,Jiang等人，Autoimmunity,2013)。罹患諸如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病之慢性發炎性腸病的患者並非僅在各種TLR基因中具有多形現象。在各種動物模型中，顯示某些TLR亦與此等腸病之發病機制有關(Rakoff-Nahoum,Hao等人，Immunity,2006；Heimesaat,Fischer等人，PLoS ONE,2007；Cario,Inflammatory Bowel Diseases,2010；Walsh,Carthy等人，Cytokine & Growth Factor Reviews,2013)。
除已提及之病症以外，已在諸如角膜炎、過敏性結膜炎、乾眼症、黃斑變性及葡萄膜炎之眼部病症之發病機制中描述IRAK4介導之TLR過程(Kaarniranta及Salminen,J Mol Med(Berl),2009；Sun及Pearlman,Investigative Ophthalmology & Visual Science,2009；Redfern及McDermott,Experimental Eye Research,2010；Kezic,Taylor等人，J Leukoc Biol,2011；Chang,McCluskey等人，Clinical & Experimental Ophthalmology,2012；Guo,Gao等人，Immunol Cell Biol,2012；Lee,Hattori等人，Investigative Ophthalmology & Visual Science,2012)。
不僅藉由人類樣品之分析且亦憑藉各種動物模型支持TLR在動脈硬化中之作用(Seneviratne,Sivagurunathan等人，Clinica Chimica Acta,2012；Falck-Hansen,Kassiteridi等人，International Journal of Molecular Sciences,2013)。
藉助於IRAK4在TLR介導之過程中之中心作用，IRAK4之抑制允許治療及/或預防心血管及神經病症，諸如心肌再灌注損傷、心肌梗塞、高血壓(Oyama,Blais等人，Circulation,2004；Timmers,Sluijter等人，Circulation Research,2008；Fang及Hu,Med Sci Monit,2011；Bijani,International Reviews of Immunology,2012；Bomfim,Dos Santos等人，Clin Sci(Lond),2012；Christia及Frangogiannis,European Journal of Clinical Investigation,2013；Thompson及Webb,Clin Sci(Lond),2013)以及阿茲海默氏病、中風及帕金森氏病(Carty及Bowie,Biochemical Pharmacology,2011；Lim,Kou等人，The American Journal of Pathology,2011；Béraud及Maguire-Zeiss,Parkinsonism & Related Disorders,2012；Noelker,Morel等人，Sci.Rep.,2013；Wang,Wang等人，Stroke,2013)。
神經元以及微神經膠質細胞及星形膠質細胞表現大部分的已知TLR。
在動物模型中，TLR7之缺失保護免受搔癢病之各種觸發物侵害(Nicotra,Loram等人，Experimental Neurology,2012；Liu及Ji,Pflugers Arch.,2013)。除TLR在搔癢病中之作用以外，可能使用各種動物模型展示牽涉疼痛過程(Kim,Lee等人，Toll-like Receptors：Roles in Infection and Neuropathology,2009；Guerrero,Cunha等人，European Journal of Pharmacology,2012；Nicotra,Loram等人，Experimental Neurology,2012；David,Ratnayake等人，Neurobiology of Disease,2013)。對疼痛患者之研究支持此等發現(Kwok,Hutchinson等人，PLoS ONE,2012；Chopra及Cooper,J Neuroimmune Pharmacol,2013)。
由於TLR信號係經由IRAK4介導，必須假設存在藉由在提及之適應症中抑制IRAK4之治療作用。
此亦適用於一些腫瘤病症。某些淋巴瘤具有活化MyD88突變，其可使用IRAK4抑制劑處理(Ngo,Young等人，Nature,2011；Treon,Xu等人，New England Journal of Medicine,2012；Choi,Kim等人，Human Pathology,2013)。慢性淋巴白血病、黑色素瘤及肝細胞癌同樣與MyD88中之突變或MyD88活性之變化相關(Puente,Pinyol等人，Nature,2011；Srivastava,Geng等人，Cancer Research,2012；Liang,Chen等人，Clinical Cancer Research,2013)。此外，MyD88在ras依賴性腫瘤中起重要作用，因此IRAK4抑制劑亦適合於治療此等腫瘤(Kfoury,A.,K. L.Corf等人，Journal of the National Cancer Institute,2013)。
除介導MyD88及TLR(除了TLR3)相關過程以外，IRAK4亦介導IL-1受體家族之信號。藉由阻斷IL-1信號路徑治療發炎性病症，諸如CAPS(隱熱蛋白相關週期症候群)，包括FCAS(家族性冷因性自體發炎症候群)、MWS(穆克爾-韋爾斯症候群(Muckle-Wells syndrome))、NOMID(新生兒多系統發炎疾病)及CONCA(慢性嬰兒神經、皮膚及關節)症候群；FMF(家族性地中海熱)、HIDS(高IgD症候群)、TRAPS(腫瘤壞死因子受體1-相關週期症候群)、幼年型特發性關節炎、成人型斯蒂爾氏病、阿達芒提德-白塞氏病(Adamantiades-Behçet's disease)、類風濕性關節炎、骨關節炎、乾眼症及休格連氏症候群(Sjögren syndrome)；因此，此處，IRAK4抑制劑亦適合於治療提及之疾病(Narayanan,Corrales等人，Cornea,2008；Henderson及Goldbach-Mansky,Clinical Immunology,2010；Dinarello,European Journal of Immunology,2011；Gul,Tugal-Tutkun等人，Ann Rheum Dis,2012；Pettersson,Annals of MedicinePetterson,2012；Ruperto,Brunner等人，New England Journal of Medicine,2012；Nordström,Knight等人，The Journal of Rheumatology,2012；Vijmasi,Chen等人，Mol Vis,2013；Yamada,Arakaki等人，Opinion on Therapeutic Targets,2013)。IL-18尤其與類風濕性關節炎、成人型斯蒂爾氏病、1型糖尿病、多發性硬化症及紅斑狼瘡之發病機制相關，因此，藉助於作用機制，IRAK4抑制劑可用於治療及/或預防提及之病症(Volin及Koch,J Interferon Cytokine Res,2011；Sedimbi,Hagglof等人，Cell Mol Life Sci,2013；Yap及Lai,Nephrology,2013)。此外，IRAK4抑制劑適合於治療2型糖尿病及心肌梗塞之後遺症，因為存在抑制IL-1信號路徑為有前景的治療方法之指示(Abbate,Kontos等人，The American Journal of Cardiology,2010；Akash,Shen等人，Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012；Abbate,Van Tassell等人，The American Journal of Cardiology,2013)。IL-1受體家族之若干組分與諸如哮喘、COPD、特發性間質性肺炎及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)之各種肺部病症相關且在各種動物模型中支持在其發病機制中之作用(Kang,Homer等人，The Journal of Immunology,2007；Imaoka,Hoshino等人，European Respiratory Journal,2008；Couillin,Vasseur等人，The Journal of Immunology,2009；Lloyd,Current Opinion in Immunology,2010；Pauwels,Bracke等人，European Respiratory Journal,2011；Yin,Li等人，Clinical & Experimental Immunology,2012；Alexander-Brett等人，The Journal of Clinical Investigation,2013；Bunting,Shadie等人，BioMed Research International,2013；Byers,Alexander-Brett等人，The Journal of Clinical Investigation,2013；Kawayama,Okamoto等人，J Interferon Cytokine Res,2013；Mart í nez-Gonz á lez,Roca等人，American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology,2013；Qiu,Li等人，Immunology,2013)。
此外，各種研究已顯示在IL-1β及其受體IL-18及IL-33之量與病症子宮內膜異位之間存在關係(Akoum,Lawson等人，Human Reproduction,2007；Lawson,Bourcier等人，Journal of Reproductive Immunology,2008；Sikora,Mielczarek-Palacz等人，American Journal of Reproductive Immunology；Santulli,Borghese等人，Human Reproduction,2013)。此外，在動物模型中，可藉由投與內源性IL-1β抑制劑IL-1R2阻斷人類子宮內膜組織之生長(Khoufache,Bondza等人，The American Journal of Pathology,2012)。藉助於作用機制，IRAK4抑制劑亦在此狀況下有效。諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎之慢性發炎性腸病與IL-1受體家族之調節異常相關(Kobori,Yagi等人，J Gastroenterol,2010；Hao,Liu等人，Curr Opin Gastroenterol,2013)。除 提及之適應症以外，IRAK4抑制劑亦適合於治療及/或預防由IL-1受體家族介導之神經病症，諸如中風、阿茲海默氏病、中風、顱腦創傷及諸如癌症疼痛、手術後疼痛、發炎誘發之疼痛及慢性疼痛之疼痛(Wolf,Livshits等人，Brain,Behavior,and Immunity,2008；Brough,Tyrrell等人，Trends in Pharmacological,2011；SciencesDenes,Kitazawa,Cheng等人，The Journal of Immunology,2011；Pinteaux等人，Cerebrovascular Diseases,2011；del Rey,Apkarian等人，Annals of the New York Academy of Sciences,2012；Denes,Wilkinson等人，Disease Models & Mechanisms,2013；Han,Zhao等人，Neuroscience,2013；Zhao,Zhang等人，Neuroscience,2013)。由於由IRAK4之IL1受體家族介導之過程的傳播，IRAK4抑制劑在諸如牛皮癬、異位性皮炎及過敏性接觸性皮炎之皮膚病症中為活性的。IL1受體家族涉及提及之病症的發病機制(Viguier,Guigue等人，Annals of Internal Medicine,2010；Cevikbas,Steinhoff,J Invest Dermatol,2012；Minkis,Aksentijevich等人，Archives of Dermatology,2012；Mattii,Ayala等人，Experimental Dermatology,2013；Sedimbi,Hagglof等人，Cell Mol Life Sci,2013)。
IRAK4與經由TLR(除了TLR3)及IL1受體家族由各種信號介導之許多不同病症的關聯顯示藉由抑制IRAK4，有可能以積極方式影響大多數病症。
本發明中所述之化合物可抑制IRAK4。此亦經本發明化合物在TLR及IL1介導之過程中具有抑制活性之事實支持。
因此，本發明的一個目標為提供新穎化合物，其以上文所述之方式充當介白素-1受體相關激酶-4(IRAK4)之抑制劑。新穎IRAK4抑制劑對於治療及預防特徵為過度反應之免疫系統的增生性及發炎性病症尤其適合。此處可尤其提及發炎性皮膚病症、心血管病症、肺部病症、眼部病症、自體免疫病症及贅生性病症。
自先前技術已知許多IRAK4抑制劑。IRAK4抑制劑描述於例如G.C.Harriman等人之US20130231328及L.D.Romero等人之US20120283238中。
N.Arora等人於US20120015962中描述基於吡唑[1,5a]嘧啶構架之IRAK4調節劑。
此外，V.R.Paidi等人於WO2013106641中報導噻唑基或噻二唑基取代吡啶衍生物且S.D.Dodd等人於WO2013106614中報導三唑基取代吡啶衍生物。其他吡啶衍生物揭示於WO2013106612中。
W.M.Seganish等人於WO2013066729中描述充當IRAK4抑制劑之胺基嘧啶酮；另外，W.T.Mcelroy等人於WO 2012129258中亦描述作為IRAK抑制劑之胺基吡唑。
G.Buckeley等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008),3291-3295及Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008),3656-3660中報導咪唑[1,2-a]吡啶。此外，A.D.Frenkel等人於US20070037803中報導作為IRAK4抑制劑之苯并咪唑衍生物。
A.D.Frenkel等人於US2007/0037803中主張具有2-胺基咪唑或2-胺基苯并咪唑結構之其他IRAK抑制劑。
K.Guckian等人於US8293923中描述如同本發明化合物，基於吲唑結構之IRAK4抑制劑。此等吲唑衍生物經苯并咪唑-2-基胺基在吲唑之位置3處取代。US8293923不揭示任何2-取代吲唑。
C.Jorand-Lebrun等人在US20130274241中報導基於吲唑結構之其他IRAK4抑制劑。此等為在吲唑之位置3處具有含三唑取代基之吲唑衍生物。US20130274241不描述任何揭示之吲唑之2-取代。
WO2011043371描述作為IRAK4抑制劑的連接於單環芳族雜環之噁唑羧醯胺。連接於如本發明化合物中之吲唑結構之噁唑羧醯胺未描述於WO2011043371中。
B.Anima等人於WO2013042137中描述作為IRAK4抑制劑的具有甲醯胺結構之雙環雜環，例如物質L1。然而，僅描述苯并咪唑、苯并噁唑及苯并噻唑衍生物，且無吲唑衍生物。
G.M.Buckley等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008),3211-3214中報導
作為IRAK4抑制劑之甲醯胺衍生物。描述的為例如分子L2及L3。未描述吲唑衍生物。
在WO2009019167中，A.Bombrun等人描述具有2-取代吲唑結構(諸如L4)之6-胺基嘧啶-4-甲醯胺。據報導，描述之物質結合至神經鞘胺醇-1-磷酸鹽受體。WO2009019167中未描述對IRAK4激酶之抑制作用。
US20080058341描述作為CCR1拮抗劑的具有甲醯胺結構之氮雜吲唑。未揭示具有額外甲醯胺結構之2-取代吲唑衍生物。
A.J.Souers等人在US20050137187中描述作為MCH(黑色素濃集激素)之拮抗劑之2-取代吲唑。然而，吲唑之2-取代基不包含甲醯胺結構。
本發明提供通式(I)之化合物：
其中：R0 表示氫或C1-C4烷基，其中C1-C4烷基可視情況經來自由羥基及鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；R1 表示氫；鹵素；氰基；C(=O)OH；C(=O)ORa；C(=O)NH2；C(=O)N(H)Ra；C(=O)N(Ra)Rb；C(=O)Rd；羥基或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基視情況經來自由以下組成之群的相同或不同基團單或多取代
羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb；C1-C6烷氧基，其視情況經來自由鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；C3-C8環烷氧基，其視情況經來自由鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；雜環烷基，其視情況經來自由Rc組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷氧基可視情況經來自由以下組成之群的相同或不同基團單或多取代
羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb；C3-C8環烷基，其視情況經來自由鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；C1-C6烷氧基，其視情況經來自由鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；C3-C8環烷氧基，其視情況經來自由鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；雜環烷基，其視情況經來自由Rc組成之群的相同或不同基團單或多取代； 芳基，其視情況經來自由Rc組成之群的相同或不同基團單或多取 代；或5員或6員雜芳基，其視情況經來自由Rc組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C3-C8環烷氧基或雜環烷氧基，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示芳氧基或5員或6員雜芳氧基，其中芳氧基及5員或6員雜芳氧基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C3-C8環烷基或雜環烷基，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C2-C6烯基或C2-C6炔基，或表示芳基、5員至10員雜芳基、芳基-C1-C4烷基或5員或6員雜芳基-C1-C4烷基，其中芳基及雜芳基可視情況經來自由鹵素、羥基、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、C1-C6烷基、C3-C8環烷基及C1-C6烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代；Ra 表示C1-C6烷基、C3-C10環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基可視情況經來自由鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、雜環烷基、-C(=O)O-C1-C6-烷基及S(=O)2-C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；Rb 表示C1-C6烷基或C3-C10環烷基；或Ra及Rb連同氮原子形成5員或6員雜環，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；Rc 表示羥基、鹵素、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基； Rd 表示氫、C1-C6烷基或C3-C10環烷基；R2 表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基；R13 表示氫或C1-C6烷基；W 表示5員雜芳基，其含有一至三個選自由N、O及S組成之群的雜原子且可視情況經R3單取代及視情況經相同或不同基團R4單或多取代，或W 表示吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基，其可視情況經R3單取代且視情況經相同或不同基團R4單或多取代；R3 表示氫、鹵素、氰基、C(=O)Ra、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(=O)Ra或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)Ra、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中C1-C6烷氧基及C3-C8環烷氧基可視情況經相同或不同鹵素基團單或多取代；或C1-C6烷基視情況經來自由C3-C6環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中C3-C6環烷基及雜環烷基可視情況經來自由鹵素、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基組成之群的相同或不同基團單、二或三取代，或C1-C6烷基視情況經來自由芳基及5員或6員雜芳基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中芳基及5員或6員雜芳基可視情況經來自由鹵素、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基組成之群的相同或不同取代基單、二或三取代， 或R3 表示C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷氧基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C3-C8環烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C3-C6環烷基、雜環烷基或C5-C11螺環烷基，其中環烷基、雜環烷基及螺環烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)Ra、C(=O)OH、C(=O)ORa、C1-C6烷基及C1-C4烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代；或表示芳基或5員至10員雜芳基，其中芳基及雜芳基可視情況經來自由鹵素、羥基、氰基、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、NO2、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(=O)Ra、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中C1-C3烷基可視情況經相同或不同鹵素基團單或多取代；R4 表示鹵素；羥基；氰基或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷氧基可視情況經來自由鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C3-C10環烷基；3員至10員雜環烷基；及芳基，其中芳基可視情況經相同或不同基團R單或多取代，或R4 表示芳基或雜芳基，其可視情況經相同或不同基團R單或多取代，或R4 表示C(=O)Ra、C(=O)NH2、C(=O)N(H)Ra、C(=O)N(Ra)Rb、 C(=O)ORa、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(=O)Ra、N(Ra)C(=O)Ra、N(H)C(=O)NH2、N(H)C(=O)NHRa、N(H)C(=O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(=O)NH2、N(Ra)C(=O)NHRa、N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb、N(H)C(=O)ORa、N(Ra)C(=O)ORa、NO2、N(H)S(=O)Ra、N(Ra)S(=O)Ra、N(H)S(=O)2Ra、N(Ra)S(=O)2Ra、N=S(=O)(Ra)Rb、OC(=O)Ra、OC(=O)NH2、OC(=O)NHRa、OC(=O)N(Ra)Rb、SH、SRa、S(=O)Ra、S(=O)2Ra、S(=O)2NH2、S(=O)2NHRa、S(=O)2N(Ra)Rb或S(=O)(=N-Ra)Rb；R 表示鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、3員至10員雜環烷基、芳基、雜芳基、C(=O)Ra、C(=O)NH2、C(=O)N(H)Ra、C(=O)N(Ra)Rb、C(=O)ORa、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(=O)Ra、N(Ra)C(=O)Ra、N(H)C(=O)NH2、N(H)C(=O)NHRa、N(H)C(=O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(=O)NH2、N(Ra)C(=O)NHRa、N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb、N(H)C(=O)ORa、N(Ra)C(=O)ORa、NO2、N(H)S(=O)Ra、N(Ra)S(=O)Ra、N(H)S(=O)2Ra、N(Ra)S(=O)2Ra、N=S(=O)(Ra)Rb、OH、C1-C6烷氧基、OC(=O)Ra、OC(=O)NH2、OC(=O)NHRa、OC(=O)N(Ra)Rb、SH、SRa、S(=O)Ra、S(=O)2Ra、S(=O)2NH2、S(=O)2NHRa、S(=O)2N(Ra)Rb或S(=O)(=NRa)Rb；n 表示0或1；Y 表示選自以下之基團：
其中*表示基團與分子之其餘部分的附接點；R5 表示氫、C1-C6烷基或C3-C10環烷基，其中 C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基及C3-C8環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；R6 表示氫或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C3-C10環烷基、C(=O)Ra、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基及C3-C8環烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C3-C10環烷基，其中C3-C10環烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中C1-C6烷基可視情況經羥基取代，或表示雜環烷基，其中雜環烷基可視情況經來自由鹵素、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示芳基或5員或6員雜芳基，其中芳基及5員或6員雜芳基可視情況經來自由鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、S(=O)2NH2、S(=O)2NHRa及S(=O)2N(Ra)Rb組成之群的相同或不同基團單或多取代；R7a 表示氫、鹵素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10環烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；R7b 表示氫、鹵素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基 及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；或R7a及R7b連同碳原子形成C3-C6環烷基，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或R7a及R7b在一起表示側氧基；R7c 表示氫、鹵素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10環烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；R7d 表示氫、鹵素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；或R7c及R7d連同碳原子形成C3-C6環烷基，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或R7c及R7d在一起表示側氧基；R8a 表示氫、鹵素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10環烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；R8b 表示氫、鹵素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；或R8a及R8b連同碳原子形成C3-C6環烷基，其可視情況經來自由羥 基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，R8c 表示氫、鹵素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10環烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；R8d 表示氫、鹵素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；或R8c及R8d連同碳原子形成C3-C6環烷基，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或R8c及R8d在一起表示側氧基；o 表示0、1或2，p 表示0、1或2，q 表示0、1或2，r 表示0、1或2，s 表示0、1或2，其中o、p、q、r及s不同時表示0；Z 表示選自C(=O)、CR9R10、NR11、O、S、S(=O)及S(=O)2之基團；R9 表示氫或C1-C6烷基，R10 表示氫、鹵素、氰基、C(=O)Ra、C(=O)OH、C(=O)ORa、C(=O)NH2、C(=O)N(H)Ra、C(=O)N(Ra)Rb、N(H)C(=O)Ra、N(Rb)C(=O)Ra、S(=O)2Ra、羥基、N(Ra)Rb及C1-C6烷基，其中 C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)Ra、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基及C3-C8環烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷氧基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C3-C8環烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷氧基、雜環烷基、芳基及5員或6員雜芳基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中芳基及5員或6員雜芳基可視情況經來自由鹵素、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示芳氧基或5員或6員雜芳氧基，其中芳氧基及5員或6員雜芳氧基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基組成之群的相同或不同基團單或雙取代，或表示C3-C8環烷基、C3-C8環烷基-C1-C4烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-C4烷基，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)Ra、C(=O)OH、C(=O)ORa、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中C1-C6烷氧基可視情況經相同或不同鹵素基團或側氧基單或多取代；或表示C2-C6烯基或C2-C6炔基，或表示芳基、5員至10員雜芳基、芳基-C1-C4烷基或5員或6員雜芳基-C1-C4烷基，其中芳基及雜芳基可視情況經來自由鹵素、羥基、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C3烷基、C3-C8環烷基及C1-C3烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代； 或R9及R10連同碳原子形成C3-C8環烷基或4員至6員雜環，其中C3-C8環烷基或4員至6員雜環可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C(=O)Ra及側氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代；R11 表示氫、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)NH2、C(=O)N(H)Ra、C(=O)N(Ra)Rb、S(=O)2Ra、S(=O)2N(Ra)Rb或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)NH2、C(=O)N(H)Ra、C(=O)N(Ra)Rb、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C3-C8環烷基、C1-C4烷氧基及C3-C8環烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中C3-C8環烷基、C1-C4烷氧基及C3-C8環烷氧基可視情況經來自由羥基及鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C3-C8環烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-C4烷基，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中烷基及烷氧基可視情況經來自由鹵素及側氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C2-C6烯基或C2-C6炔基，或表示芳基、5員至10員雜芳基、芳基-C1-C4烷基或5員或6員雜芳基-C1-C4烷基，其中芳基及雜芳基可視情況經來自由鹵素、羥基、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、C1-C3烷基、C3-C8環烷基及C1-C3烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代；及其非對映異構體、對映異構體、其代謝物、其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物。
若在下文所述之本發明之合成中間物及實施例中，給定呈對應鹼或酸之鹽形式的化合物，則如藉由各別製備及/或純化方法獲得之 該鹽的精確化學計量組成一般為未知的。除非更詳細地規定，否則對名稱及結構式之附加物，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」不欲在該等鹽之情況下以化學計量方式理解，而是僅在本文中包含之成鹽組分方面具有描述特徵。
若藉由以未知化學計量組成之溶劑合物(例如水合物)形式描述之製備及/或純化過程獲得合成中間物或實施例或其鹽(若為定義之類型)，則此相應地適用。
若由式(I)包涵且在下文中提及之化合物不已為鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物，則本發明之化合物為式(I)化合物及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物，由在下文中提及之式之式(I)包涵的化合物及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物，及由式(I)包涵且在下文中作為實施例提及之化合物及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
在本發明之上下文中之較佳鹽為本發明化合物之生理學上可接受之鹽。本發明亦包涵本身不適合醫藥應用，但其可例如用於分離或純化本發明化合物之鹽。
本發明化合物之生理學上可接受之鹽包括無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽及苯甲酸鹽。
本發明化合物之生理學上可接受之鹽亦包括習知鹼之鹽，例如且較佳為鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)及銨鹽(衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺)，例如且較佳為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因、二苄胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺及N-甲基哌啶。
在本發明之上下文中之溶劑合物描述為藉由與溶劑分子配位而以固態或液態形成複合物之本發明化合物之彼等形式。水合物為與水配位之溶劑合物之特定形式。
本發明之化合物可取決於其結構而以不同立體異構形式存在，亦即呈組態異構體形式或者視情況作為構形異構體(對映異構體及/或非對映異構體，包括在滯轉異構體之情況下之異構體)。本發明因此包涵對映異構體及非對映異構體及其相應混合物。立體異構均質成分可以已知方式與對映異構體及/或非對映異構體之該等混合物分離；層析方法較佳用於此目的，尤其為非對掌性或對掌性相上之HPLC層析。
若本發明化合物可以互變異構形式出現，則本發明包涵所有互變異構形式。
本發明亦包涵本發明化合物之所有適合之同位素變異體。本發明化合物之同位素變異體在此處理解為意謂本發明化合物內之至少一個原子已更換為原子數相同，但具有與自然界中通常或主要存在之原子質量不同之原子質量之另一原子的化合物。可併入本發明化合物中之同位素之實例為氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之彼等同位素，諸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。由於相對容易的可製備性及可檢測性，本發明化合物之特定同位素變異體(尤其為已併入一或多種放射性同位素之彼等變異體)可例如對於檢驗作用機制或體內之活性化合物分佈有益，標記有3H或14C同位素之化合物尤其適合於此目的。另外，由於化合物對例如體內半衰期之擴展或對所需活性劑量之減少的較大代謝穩定性，併入例如氘之同位素可產生特定治療益處；因此，在一些情況下，本發明化合物之該等修飾亦可構成本發明之一個較佳實施例。可藉由熟習 此項技術者已知之方法，例如藉由在下文中進一步描述之方法及實施例中所述之程序，藉由使用各別試劑及/或起始化合物之對應同位素修飾製備本發明化合物之同位素變異體。
本發明進一步提供本發明化合物之所有可能的結晶及多晶型形式，其中多晶型物可以單一多晶型物或在所有濃度範圍內之複數個多晶型物之混合物形式存在。
另外，本發明亦包涵本發明化合物之前藥。術語「前藥」在此處表示本身可為生物學上活性或非活性的，但在其於體內之滯留時間期間轉化(例如藉由代謝或水解手段)為本發明化合物之化合物。
在本發明之上下文中，除非另外規定，否則取代基具有以下含義：在本發明之上下文中之烷基為具有規定的特定碳原子數目之直鏈或分支鏈烷基。可提及之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、第三丁基、正戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基及2-乙基丁基。較佳為甲基、乙基、正丙基、正丁基及1-甲基丙基以及第三丁基。
在本發明之上下文中之烯基為具有至少一個雙鍵且具有規定的特定碳原子數目之直鏈或分支鏈單價烴基。此等一般為2至6個碳原子，較佳為2至4個且尤佳為2或3個碳原子。
在複數個雙鍵的情況下，此等可為分離或共軛的，其中分離之雙鍵較佳。
可提及之實例為：乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)- 戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙- 1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、五-1,4-二烯基、六-1,5-二烯基、甲基己二烯基。
尤佳為乙烯基或烯丙基。
在本發明之上下文中之炔基為具有至少一個三鍵且具有規定的特定碳原子數目之直鏈或分支鏈單價烴基。此等一般為2至6個碳原子，較佳為2至4個且尤佳為2或3個碳原子。
可提及之實例為：乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。
尤佳為乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
在本發明之上下文中之環烷基為在各情況下具有規定的碳原子數目之單環飽和烷基。可較佳提及之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
在本發明之上下文中之烷氧基為具有規定的特定碳原子數目之直鏈或分支鏈烷氧基。1至6個或1至4個碳原子較佳。可提及之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、1-乙基丙氧基、1-甲 基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基及正己氧基。較佳為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。可較佳提及之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基及異丁氧基。
在本發明之上下文中之環烷氧基為具有規定的特定碳原子數目且經由氧原子附接之單環飽和烷基。可較佳提及之實例為：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及環庚氧基。
在本發明之上下文中之芳基為一般具有6至14個碳原子之單價單環至三環芳族、碳環系統。可提及之實例為：苯基、萘基及菲基。較佳為苯基。
在本發明之上下文中之雜環基或雜環化合物或雜環烷基為一般具有3至10個、較佳3至7個環原子及至多3個、較佳至多1或2個來自由N、O、S、SO及SO2組成之群的雜原子及/或雜基團的單環或多環(較佳單環或雙環)、非芳族、飽和或部分不飽和雜環。較佳為具有至多兩個來自由O、N及S組成之群的雜原子之3員至7員、單環飽和雜環基。可提及之實例為：氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧離子基硫代嗎啉基、二氫吲哚基及二氫異吲哚基。較佳為：氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基。
雜芳基為一般具有5至10個、較佳5至6個環原子及較佳1至3個雜原子之單價、芳族單環或雙環系統。雜原子可為氮原子、氧原子及/或硫原子。結合價可在任何芳族碳原子或氮原子處。
具有5個環原子之雜芳基包括例如環：噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基及噻二唑基。
具有6個環原子之雜芳基包括例如環：吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基。
根據本發明之雙環雜芳基具有9或10個環原子。
具有9個環原子之雜芳基包括例如環：酞基、硫代酞基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吖辛因基、吲哚嗪基、嘌呤基、二氫吲哚基。
具有10個環原子之雜芳基包括例如環：異喹啉基、喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、啉基、酞嗪基、1,7-或1,8-口奈啶基、喋啶基、烷基。
經氮、氧及/或硫(包括其兩種氧化形式SO及SO2及其衍生物，經改質為磺醯亞胺)置換1-4個碳原子之C 5 -C 11 螺環烷基或雜螺環烷基理解為意謂共用共同原子之兩個環系統之融合物。實例為螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、氮雜螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷、氮雜螺[3.3]庚烷、氧雜氮雜螺[3.3]庚烷、硫雜氮雜螺[3.3]庚烷、氧雜螺[3.3]庚烷、氧雜氮雜螺[5.3]壬烷、氧雜氮雜螺[4.3]辛烷、氧雜氮雜螺[5.5]十一烷、二氮雜螺[3.3]庚烷、硫雜氮雜螺[3.3]庚烷、硫雜氮雜螺[4.3]辛烷、氮雜螺[5.5]癸烷及其他同源螺[3.4]、螺[4.4]、螺[5.5]、螺[6.6]、螺[2.4]、螺[2.5]、螺[2.6]、螺[3.5]、螺[3.6]、螺[4.5]、螺[4.6]及螺[5.6]系統，包括根據定義經雜原子修飾之變異體。
在本發明之上下文中之鹵素為氟、氯及溴。較佳為氟及氯。
在本發明之上下文中之羥基為OH。
在本發明之上下文中之側氧基為經由雙鍵附接至碳原子之氧原子。
在一鍵處之符號*表示分子中之附接點。
除非另外規定，否則當本發明化合物中之基團經取代時，基團可經單或多取代。在本發明之上下文中，情況為對於所有出現超過一次的基團，其含義獨立於其他者。經一個、兩個或三個相同或不同取 代基取代為較佳的。
較佳為式(I)化合物，其中W 表示5員雜芳基，其含有一至三個選自由N、O及S組成之群的雜原子且可視情況經R3單取代及視情況經相同或不同基團R4單或多取代，其中環雜原子位於與環碳原子緊鄰處，該環碳原子為分子之其餘部分的附接點
或表示吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基，其可視情況經R3單取代及視情況經相同或不同基團R4單或多取代，其中環雜原子位於與環碳原子緊鄰處，該環碳原子為基團與分子之其餘部分的附接點。
此外，較佳為式(I)化合物，其中W 表示選自以下通式(III)至(IX)之基團：
其中R12表示氫；鹵素；C1-C6烷基，其視情況經相同或不同鹵素基團單或多取代；C3-C6環烷基，其視情況經相同或不同鹵素基團單或多取代；芳基，其視情況經來自由Rc組成之群的相同或不同基團單或多取代；或5員或6員雜芳基，其視情況經來自由Rc組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示NHRa； m 表示0、1、2或3，且R3及R4具有上文給定之含義，且*表示基團與分子之其餘部分的附接點。
此外，尤佳為通式(I)之化合物，其中W表示通式(IX)之基團：
其中m=0或1，且R3為C1-C6烷基，其視情況經鹵素及/或羥基單或多取代，為鹵素、氰基或C3-C6環烷基，其視情況經鹵素及/或羥基單或多取代。
較佳地，R3為C1-C3烷基，其未經取代或經羥基及/或鹵素單或多取代。
出於本發明之目的，R3之尤佳C1-C3烷基為甲基及乙基。較佳地，R3為C1-C6烷基，其視情況經羥基單取代及/或經氟單至三取代。
尤佳地，R3為C1-C3烷基，其視情況經羥基單取代及/或經氟單至三取代。
R3之較佳經取代C1-C3烷基為三氟-C1-C3烷基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥基丙-2-基及2,2,2-三氟-1-羥乙基。此處，尤佳為三氟甲基。
對於R3亦較佳的為環丙基。
以例示性方式，關於W可提及以下基團：1-乙基-1H-吡唑-3-基、2,4'-二吡啶-6-基、2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基、2-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-基、2-(氮雜環丁-3-基胺基)-1,3-噻唑-4-基、2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-基、2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基、2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基、2-溴-1,3-噻唑-4-基、2-環丙基-1,3-噁唑-4-基、2-甲基-1,3-噁唑-4-基、2-甲基-1,3-噁唑-5-基、2-苯基-2H -1,2,3-三唑-4-基、2-{[1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基]胺基}-1,3-噻唑-4-基、4'-甲基-2,3'-二吡啶-6-基、4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基、5'-甲基-2,3'-二吡啶-6-基、5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、6'-乙醯胺基-2,3'-二吡啶-6-基、6'-胺基-2,3'-二吡啶-6-基、6'-甲氧基-2,3'-二吡啶-6-基、6'-甲基-2,3'-二吡啶-6-基、6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基、6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基、6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基、6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基、6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基、6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-基、6-(氮雜環丁-3-基胺基)吡啶-2-基、6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基、6-(二甲胺基)吡啶-2-基、6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基、6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-[1-羥乙基]吡啶-2-基、6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]吡啶-2-基、6-[3-(甲基磺醯基)苯基]吡啶-2-基、6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基、6-乙醯胺基吡啶-2-基、6-胺基吡啶-2-基、6-溴吡啶-2-基、6-氯吡啶-2-基、6-環丙基吡啶-2-基、6-乙氧基吡啶-2-基、6-乙基吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-{[(2S)-氮雜環丁-2-基甲基]胺基}吡啶-2-基及6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基。
對於W而言，較佳為以下基團：2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基、2-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-基、2-(氮雜環丁-3-基胺基)-1,3-噻唑-4-基、2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基、2-環丙基-1,3-噁唑-4-基、5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基、6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基、6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(氮雜環丁-3-基胺基)吡啶-2-基、6-(二甲胺基)吡啶-2-基、6-(嗎啉-4- 基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-[1-羥乙基]吡啶-2-基、6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基、6-環丙基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基及6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基。
若W表示通式(IX)之基團且m=1，則R4較佳為位於相對於R3鄰位之位置：
若W表示通式(X)之基團，則R4較佳為氫、C1-C3烷基、氟、氯、溴、氰基或三氟甲基。
尤佳地，W表示通式(X)之基團，其中R4為氫。
對於W而言，尤佳為以下基團：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基、6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基、6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(氮雜環丁-3-基胺基)吡啶-2-基、6-(二甲胺基)吡啶-2-基、6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-[1-羥乙基]吡啶-2-基、6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基、6-環丙基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基及6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基。
此外，較佳為R1為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、芳氧基或雜芳氧基之化合物。
在一較佳實施例中，在R1意義上之C1-C6烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或者異丁氧基。C1-C6烷氧基可較佳經一或多個鹵素或者C3-C8環烷基單或多取代，經相同或不同鹵素單或多取代。
若R1表示單或多鹵化C1-C6烷氧基，則較佳為氟。此處，可提及三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基作為舉例。三氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基為極尤佳的。
若R1表示經C3-C8環烷基單或多取代之C1-C6烷氧基，則較佳為C3-C5環烷基，尤佳為環丙基。可提及環丙基甲氧基作為其實例。
若R1為經芳基取代之C1-C6烷氧基，則較佳為具有6個碳原子之芳基，例如苯甲氧基。
若R1為經雜芳基取代之C1-C6烷氧基，則較佳為6員雜芳基。此處，可提及嘧啶基甲氧基作為R1之實例。
在C1-C6烷基意義上之R1之更佳實施例為甲基或乙基。
若R1為鹵素，則較佳為溴、氟或氯。尤佳為氯。
此外，R1可為經羥基取代之C1-C5烷基。此處，可尤其提及2-羥基丙-2-基或3-羥基戊-3-基。較佳為2-羥基丙-2-基。
若R1為鹵素，則較佳為氟、氯及溴。尤佳為氯。
本發明亦提供通式(I)之化合物，其中W表示通式(IX)或(X)之基團且R2表示氫。
此外，本發明提供通式(I)之化合物，其中W表示通式(IX)或(X)之基團且R0表示氫或甲基。
此外，本發明提供通式(I)之化合物，其中W表示通式(IX)或(X)之基團且R13表示氫或甲基。
此外，本發明提供通式(I)之化合物，其中W表示通式(IX)或(X)之基團且n表示0或1。
此外，本發明提供通式(I)之化合物，其中W表示通式(IX)或(X)之基團且R1表示氫、氰基、異丙氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、異丁氧基、環丙基甲氧基、吡啶-2-基甲氧基、苯甲氧基、溴、氯、乙氧基、氟、羥基、甲氧基或2-羥基丙-2-基。
此外，本發明提供通式(I)之化合物，其中W表示通式(IX)之基團：
其中m表示0或1，R3為C1-C6烷基，其視情況經鹵素及/或羥基單或多取代，為鹵素、氰基或C3-C6環烷基，其視情況經鹵素及/或羥基單或多取代且R4為C1-C3烷基、氟、氯、溴、氰基或三氟甲基。
此外，本發明提供通式(I)之化合物，其中W表示通式(X)之基團：
其中R4為氫、C1-C3烷基、氟、氯、溴、氰基或三氟甲基且R3為C1-C6烷基，其視情況經鹵素及/或羥基單或多取代，為鹵素、氰基或C3-C6環烷基，其視情況經鹵素及/或羥基單或多取代。
尤佳為以下化合物：其中W表示通式(X)之基團，其中R4表示氫且R3為C1-C3烷基，其未經取代或經羥基及/或鹵素單或多取代。
此處極尤佳為以下化合物：其中W表示通式(X)之基團，其中R4表示氫且R3為C1-C3烷基，其視情況經羥基單取代及/或經氟單至三取代。
此處，特別較佳為以下化合物：其中R4表示氫且R3為甲基、乙基、三氟-C1-C3烷基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥基丙-2-基或2,2,2-三氟-1-羥乙基。
尤佳地，R4為氫且R3為三氟甲基或環丙基。
Y表示以下基團：
或表示以下基團：
若Y表示如上文所述之NR5R6，則R5較佳為C1-C6烷基，尤佳為甲基或乙基。
R6同樣為C1-C6烷基，其可視情況較佳經C3-C10環烷基單或多取代。
對於R6而言，尤佳為甲基或乙基，其視情況經C3-C10環烷基取代。此處，尤佳為環丙基。
作為其實例，可提及環丙基甲基。
R6之更佳實施例為C3-C10環烷基、雜環烷基、5員或6員雜芳基或芳基。
此處尤佳為噠嗪基、苯基、噁唑基、哌啶基及環己基。
若Y表示NR5R6，則可提及以下基團作為Y之實例：(3-胺磺醯基苯基)胺基、[(3R)-哌啶-3-基胺基]乙基、1,2-噁唑-4-基胺基、[3-(二甲基胺磺醯基)苯基]胺基、[反式-4-(2-羥基丙-2-基)環己基]胺基、噠嗪-4-基胺基、(環丙基甲基)(甲基)胺基。
若Y表示通式(II)之基團：
其中o=0、1或2；p=0、1、2或3；q=0或1，其中o、p及q之總和=1、2或3；且r=0或1；s=0或1；且Z表示CR9R10、NR11、O、S或S(=O)2，則p較佳為0或1或2。
此處，特別較佳為Y表示通式(II)之基團的化合物：
其中o=0，p=0或1，q、r及s=1，且Z表示CR9R10、NR11、O、S或S(=O)2。
若Y表示上文所提及之式(II)之基團，則可提及以下基團作為舉例：4-苯甲醯基哌嗪-1-基、4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基、4-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)哌嗪-1-基、4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基、4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基、4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基、3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基、3-(哌啶-1-基)氮雜環丁-1-基、2-[4-(2-羥基-2- 甲基丙基)哌啶-1-基、4-羥基-1,4'-二哌啶-1'-基、4-(二甲胺基)哌啶-1-基、4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-乙基-3-側氧基哌嗪-1-基、4-(4-氟苯甲醯基)哌嗪-1-基、4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基、4-環戊基-3-側氧基哌嗪-1-基、3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基、4-(2,2-二甲基丙醯基)哌嗪-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌嗪-1-基、4-(1-苯乙基)哌嗪-1-基]乙基、4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-基、4-異菸鹼醯基哌嗪-1-基、4-(嗎啉-4-基羰基)哌嗪-1-基、4-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基、4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基、4-(1-羥乙基)哌啶-1-基、2-(2-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基、6-乙醯基-2,6-二氮螺[3.3]庚-2-基、3-側氧基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)乙基、6-甲基-2,6-二氮螺[3.5]壬-2-基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、1,4'-二哌啶-1'-基、2-[2-(羥基甲基)哌啶-1-基、3-(羥基甲基)哌啶-1-基、4-胺甲醯基哌啶-1-基、3-(二甲胺基)哌啶-1-基、3-(嗎啉-4-基甲基)哌啶-1-基、4-[(環丙基羰基)胺基]哌啶-1-基、4-[(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]哌啶-1-基、4-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-1-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基、4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]哌啶-1-基、3-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基、4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基、4-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基]哌嗪-1-基、4-(苯基磺醯基)哌啶-1-基、4-[異菸鹼醯基(甲基)胺基]哌啶-1-基、4-[2-(異丙胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基、4-(1,1-二氧離子基四氫硫代苯-3-基)哌嗪-1-基、4-[(甲氧基乙醯基)(甲基)胺基]哌啶-1-基、4-(環己基甲醯基)哌嗪-1-基、4-[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基、2-羥乙基)哌啶-1-基、4-(1H-吡咯-1-基)哌啶-1-基、4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基、4-胺甲醯基哌嗪-1-基、4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基、4-(2-胺基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-(2-噻吩基羰基)哌嗪-1-基、2-環丙基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基、4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌嗪- 1-基、4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]哌嗪-1-基、4-(二乙基胺甲醯基)哌嗪-1-基、硫代嗎啉-4-基、4-(2-呋喃基甲基)哌嗪-1-基、4-(3-噻吩基甲基)哌嗪-1-基、4'-甲基-1,4'-二哌啶-1'-基、6-甲基-2,6-二氮螺[3.3]庚-2-基、4-環戊基哌嗪-1-基、4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基、4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基、4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基、4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基、{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌嗪-1-基、4-(二乙基胺磺醯基)哌嗪-1-基、4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基、4-(哌啶-1-基磺醯基)哌嗪-1-基、4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基、4-乙基哌嗪-1-基、4-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-基、4-(環丁基羰基)哌嗪-1-基、4-(環戊基羰基)哌嗪-1-基、4-[3-(甲基磺醯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基及4-[2-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基。
尤佳地，Y為4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基或嗎啉-4-基。
本發明較佳提供通式(I)之化合物，其中W表示通式(IX)之基團：
其中m表示0且R2、R0及R13均表示氫且R3表示三氟甲基、乙基、甲基、環丙基、2,2,2-三氟-1-羥乙基或1-羥乙基；Y表示4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基或嗎啉-4-基，n表示0且R1表示環丙基甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氯、乙氧基或甲氧基。
此處，R1尤佳表示環丙基甲氧基、甲氧基或乙氧基。
此處，尤佳為R3為三氟甲基或環丙基之化合物。
本發明亦提供以下化合物：N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-甲基-2H-吲唑- 5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
6-乙基-N-(6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺
5-氟-N-(6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-環丙基吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(1-羥乙基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
6-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
3-{[4-({2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)- 2H-吲唑-5-基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-環丙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺
3-{[4-({6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
2-(氮雜環丁-3-基胺基)-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺
N-{6-氰基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
6'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺
5'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺
4'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺
6'-甲氧基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺
6'-乙醯胺基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6'-硝基-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺
6'-胺基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
N-{6氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-(苯甲氧基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-異丁氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-異丁氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-異丁氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-6-異丁氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-(環丙基甲氧基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-(環丙基甲氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[6-(環丙基甲氧基)-2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[6-(環丙基甲氧基)-2-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-氯-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-氯-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
4-{[6-氯-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙醯基}哌嗪-1-甲酸乙酯
N-(6-氯-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(6-氯-2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(6-氯-2-{2-[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(6-氯-2-{2-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(6-氯-2-{2-側氧基-2-[3-(哌啶-1-基)氮雜環丁-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(6-氯-2-{2-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-氯-2-[2-(4-羥基-1,4'-二哌啶-1'-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-乙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(6-乙氧基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-乙氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-乙氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(6-乙氧基-2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-乙氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[3-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
6-(氮雜環丁-3-基胺基)-N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲醯胺
6-乙基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-{2-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-乙基-3-側氧基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-氯吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺
6-胺基-N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲氧基吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-環丙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,4'-聯吡啶-6-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-乙氧基吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-乙基吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-溴-1,3-噻唑-4-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-氟吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-溴吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(4-氟苯甲醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-環戊基-3-側氧基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-側氧基-2-(3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(2,2-二甲基丙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-側氧基-2-(噠嗪-4-基胺基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(1-苯乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-異菸鹼醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(嗎啉-4-基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(1-羥乙基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(2-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(6-乙醯基-2,6-二氮螺[3.3]庚-2-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-側氧基-2-(3-側氧基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(6-甲基-2,6-二氮螺[3.5]壬-2-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(1,4'-二哌啶-1'-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[2-(羥基甲基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[3-(羥基甲基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-胺甲醯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[3-(二甲胺基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[3-(嗎啉-4-基甲基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-[(環丙基羰基)胺基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-[(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[3-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{[3-(二甲基胺磺醯基)苯基]胺基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(1,2-噁唑-4-基胺基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-側氧基-2-{4-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(苯基磺醯基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[(3-胺磺醯基苯基)胺基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-[異菸鹼醯基(甲基)胺基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-[2-(異丙胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(1,1-二氧離子基四氫硫代苯-3-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-[(甲氧基乙醯基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙醯基}哌嗪-1-甲酸乙酯
N-(2-{2-[4-(環己基甲醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[2-(2-羥乙基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(1H-吡咯-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙醯基}哌嗪-1-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(2-噻吩基羰基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(2-環丙基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N,N-二乙基-4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙醯基}哌嗪-1-甲醯胺
N-{2-[2-側氧基-2-(硫代嗎啉-4-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(2-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(3-噻吩基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4'-甲基-1,4'-二哌啶-1'-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(6-甲基-2,6-二氮螺[3.3]庚-2-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-環戊基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
甲酸N-[2-(2-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(1：1)
N-(2-{2-[4-(二乙基胺磺醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-側氧基-2-[4-(哌啶-1-基磺醯基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-6-乙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
6-環丙基-N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺
6-(1-羥乙基)-N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺
6-(氮雜環丁-3-基胺基)-N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
6-[(氮雜環丁-2-基甲基)胺基]-N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-N-(6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(6-氯-2-{2-側氧基-2-[(3R)-哌啶-3-基胺基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-異丙氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-異丙氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環丁基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(環戊基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-[3-(甲基磺醯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[2-(2-{4-[2-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
6-溴-N-(6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺
2-(4-甲氧基苯基)-N-(6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺
2-(4-氟苯基)-N-(6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺
N-(6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
2-溴-N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺
N-{6-羥基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[6-(苯甲氧基)-2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基]-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
6-溴-N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
N-{6-(苯甲氧基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
2-(氮雜環丁-3-基胺基)-N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺
6-乙醯胺基-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
6-(二甲胺基)-N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺
6-(二甲胺基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
6-乙醯胺基-N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺
6-(二甲胺基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-[3-(甲基磺醯基)苯基]吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[1-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[6-氯-2-(2-{[反式-4-(2-羥基丙-2-基)環己基]胺基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
6-(2-羥基丙-2-基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
N-{6-氯-2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-氯-2-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-氯-2-[2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-(6-氯-2-{2-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-甲氧基-2-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
6-(二氟甲基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
N-{2-[2-(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-2-側氧基乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
6-乙基-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
6-異丁基-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯
5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-6-甲酸甲酯
N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-甲醯胺
6-(環丙基胺基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
6-(丁胺基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(丙胺基)吡啶-2-甲醯胺
6-(異丁基胺基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
R-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡啶-2-甲醯胺
S-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡啶-2-甲醯胺
6-(1-羥乙基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
6-(環丙基胺基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(丙胺基)吡啶-2-甲醯胺
6-(異丁基胺基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
6-(1-羥乙基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-(苯甲氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
6-(環丙基胺基)-N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺
6-(丁胺基)-N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(丙胺基)吡啶-2-甲醯胺
N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(異丁基胺基)吡啶-2-甲醯胺
5-氟-N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
N-{6-羥基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-(環己基甲氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-(2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-(環戊氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-(氰基甲氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
({2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-基}氧基)乙酸
N-{6-(環丁基甲氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-(3-羥丙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-(2-羥丙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-(2-羥基乙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
({2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-基}氧基)乙酸乙酯
4-({2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丁酸甲酯
2-({2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丙酸乙酯
3-甲基-2-({2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丁酸乙酯
2-({2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丙酸
N-{6-(2-羥基丙-2-基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-氯-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(二氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-{6-氯-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(二氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
本發明進一步提供一種自式(II)化合物製備通式(III)之中間物之方法：
其中R14為甲基或乙基。
藉由格林納反應(Grignard reaction)進行式(II)之中間物至式(III)之中間物之轉化。較佳地，使用溴化烷基鎂進行格林納反應。為此目的，較佳使用溴化甲基鎂或溴化乙基鎂。
因此，本發明亦提供通式(II)之中間物。
本發明此外提供通式(III)之中間物，其中R14表示甲基或乙基。
根據本發明之式(I)化合物充當IRAK4激酶之抑制劑且具有不可預見的有用藥理學活性光譜。
因此，除上文所提及之標的物以外，本發明亦提供本發明化合物用於治療及/或預防人及動物之疾病之用途。
本發明化合物適合於預防及/或治療各種病症及疾病相關病況，特定言之由TLR(除了TLR3)及/或IL-1受體家族介導之病症及/或病理學直接由IRAK4介導之病症。可提及之IRAK4相關病症為多發性硬化症、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)、病毒誘發之心肌炎、痛風、牛皮癬及關節炎。
本發明化合物此外可用於預防及/或治療由MyD88及TLR(除了TLR3)介導之病症。此包括多發性硬化症、類風濕性關節炎、代謝症候群、糖尿病、骨關節炎、休格連氏症候群(Sjögren syndrome)、敗血症、皮膚病症(諸如牛皮癬、異位性皮炎及尋常痤瘡)、肺病(諸如肺纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、間質性肺病(ILD)、類肉瘤病及肺動脈高壓)。
藉助於本發明化合物之作用機制，其適合於預防及/或治療TLR介導之病症白塞氏病(Behçet's disease)、痛風、子宮內膜異位、移植排斥反應、紅斑狼瘡、成人型斯蒂爾氏病(Still's disease)及慢性發炎性腸病，諸如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease)。
除已列舉之病症以外，使用本發明化合物亦適合於治療及/或預防以下病症：眼部病症，諸如角膜炎、過敏性結膜炎、乾眼症、黃斑變性及葡萄膜炎；心血管病症，諸如動脈硬化、心肌再灌注損傷、心肌梗塞、高血壓及神經病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、中風及帕金森氏病(Parkinson's disease)。
此外，本發明化合物可用於預防及/或治療搔癢病及疼痛。藉助於本發明化合物之作用機制，其適合於預防及/或治療腫瘤病症，諸如淋巴瘤、慢性淋巴白血病、黑色素瘤及肝細胞癌及Ras依賴性腫瘤。
此外，本發明化合物適合於治療及/或預防經由IL-1受體家族介導之病症。此等病症包含CAPS(隱熱蛋白相關週期症候群)，包括FCAS(家族性冷因性自體發炎症候群)、MWS(穆克爾-韋爾斯症候群(Muckle-Wells syndrome))、NOMID(新生兒多系統發炎疾病)及CONCA(慢性嬰兒神經、皮膚及關節)症候群、FMF(家族性地中海熱)、HIDS(高IgD症候群)、TRAPS(腫瘤壞死因子受體1相關週期症候群)、幼年型特發性關節炎、成人型斯蒂爾氏病、阿達芒提德-白塞氏病(Adamantiades-Behçet's disease)、類風濕性關節炎、骨關節炎、乾眼症及休格連氏症候群(Sjögren syndrome)、多發性硬化症、紅斑狼瘡、1型糖尿病、2型糖尿病及心肌梗塞之後遺症。諸如哮喘、COPD、特發性間質性肺炎及ARDS之肺部病症、子宮內膜異位、諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎之慢性發炎性腸病與IL-1受體家族之調節異常相關且適合於本發明化合物之治療及/或預防用途。
本發明化合物可此外用於治療及/或預防由IL-1受體家族介導之神經病症，諸如中風、阿茲海默氏病、中風、顱腦創傷、疼痛病症(諸如癌症疼痛、手術後疼痛、發炎誘發之疼痛及慢性疼痛)及皮膚病症(諸如牛皮癬、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎)。
藉由根據本發明之IRAK4抑制劑治療及/或預防發炎性皮膚病症、心血管病症、肺部病症、眼部病症、自體免疫病症及贅生性病症尤佳。
本發明另外亦提供一種使用有效量之本發明化合物中的至少一者治療及/或預防病症，特定言之上文所提及之病症的方法。
在本發明之上下文中，術語「治療(treatment或treating)」包括抑制、延遲、檢查、緩解、減弱、限制、減少、抑止、排斥或治癒疾病、病狀、病症、損傷或健康問題，或該等病況及/或該等病況之症狀之發展、時程或進展。術語「療法」在此處理解為與術語「治療」同義。
術語「預防(prevention/prophylaxis/preclusion)」在本發明之上下文中同義地使用且係指避免或減少感染、經歷、罹患或患有疾病、病狀、病症、損傷或健康問題，或該等病況及/或該等病況之症狀發展或進展之風險。
治療或預防疾病、病狀、病症、損傷或健康問題可為部分或完全的。
可單獨或在必要時與其他活性化合物組合使用本發明化合物。本發明因此進一步提供包含本發明化合物及一或多種其他活性成分中的至少一者之醫藥，其尤其用於治療及/或預防上述病症。適合於組合之活性化合物之較佳實例包括：一般而言，可提及諸如抗細菌劑(例如青黴素、萬古黴素、環丙沙星(ciprofloxacin))、抗病毒劑(例如阿昔洛韋(aciclovir)、奧司他韋 (oseltamivir))及抗黴菌(例如萘替芬(naftifin)、耐絲他汀(nystatin))物質及γ球蛋白，免疫調節及免疫抑制化合物，諸如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯、干擾素、皮質類固醇(例如潑尼松、潑尼龍、甲潑尼龍、氫化可體松、倍他米松)、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；撲熱息痛(paracetamol)、非類固醇消炎物質(NSAIDS)(阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac)、塞內昔布(celecoxib)、秋水仙鹼(colchicine))之活性化合物。
關於腫瘤療法，可提及免疫療法，抗增生性物質，諸如(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、芳香酶抑制劑(例如來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))、抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen))、拓撲異構酶I抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan))、拓撲異構酶II抑制劑(例如道諾黴素(daunorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone))、微管活性物質(例如長春鹼、長春新鹼)、端粒酶抑制劑(例如伊美司他(imetelstat))、烷基化物質及組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(例如伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat))；調節細胞分化過程之物質，諸如MMP抑制劑(肽模擬物、非肽模擬物及四環素，諸如馬立馬司他(marimastat)、BAY 12-9566、BMS-275291、氯屈膦酸鹽、普啉司他(prinomastat)、多西環素(doxycycline))、mTOR抑制劑(例如西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、佐他莫司(zotarolimus))、抗代謝物(例如甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、氟達拉賓(fludarabine))、鉑化合物(例如卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin/cisplatinum))；抗血管生成化合物(例如貝伐單抗(bevacizumab))、抗雄激素化合物(例如氟他胺、尼魯胺、比卡魯胺、 乙酸環丙孕酮)蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib)、卡非唑米(carfilzomib)、oprozomib、ONYX0914)促性腺激素釋放素促效劑及拮抗劑(例如戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、地加瑞克(degarelix))、甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑(例如苯胍麥(bengamide)衍生物、TNP-470、PPI-2458)、肝素酶抑制劑(例如SST0001、PI-88)；遺傳修飾ras蛋白之抑制劑(例如法呢基轉移酶抑制劑，諸如洛那法尼(lonafarnib)、替吡法尼(tipifarnib))、HSP90抑制劑(例如格爾德黴素(geldamycin)衍生物，諸如17-烯丙基胺基格爾德黴素、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)、17-DMAG、鹽酸瑞他黴素(retaspimycin)、IPI-493、AUY922、BIIB028、STA-9090、KW-2478)、驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑(例如SB715992、SB743921、潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪)、MEK(有絲分裂原活化蛋白激酶激酶)抑制劑(例如曲美替尼(trametinib)、BAY 86-9766、AZD6244)、激酶抑制劑(例如索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、拉帕替尼(lapatinib)、舒癌特(sutent)、達沙替尼(dasatinib)、西妥昔單抗(cetuximab)BMS-908662、GSK2118436、AMG 706)、刺蝟信號抑制劑(例如環巴胺、維莫德吉(vismodegib))、BTK(布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase))抑制劑(例如依魯替尼(ibrutinib))、JAK/pan-JAK(傑納斯激酶(janus kinase))抑制劑(例如SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(莫羅替尼)、蘆可替尼(ruxolitinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348)、PI3K抑制劑(例如BAY 1082439、BAY 80-6946、ATU-027、SF-1126、DS-7423、GSK-2126458、布帕昔布(buparlisib)、PF-4691502、BYL-719、XL-147、XL-765、艾德昔布(idelalisib))、SYK(脾酪胺酸激酶)抑制劑(例如福他替尼(fostamatinib)、Excellair、PRT-062607)、雙膦酸鹽(例如羥乙膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、替魯膦酸鹽、帕米膦酸鹽、阿侖膦酸、伊班膦 酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸鹽)、利妥昔單抗(rituximab)、環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼、苯丁酸氮芥、氟達拉賓、地塞米松、克拉屈濱、潑尼松。
亦適合於腫瘤療法的為以下之組合：諸如化學療法、放射線療法或光電療法之非藥物療法，其伴隨有藉由根據本發明之IRAK4抑制劑之藥物治療，或在諸如化學療法、放射線療法或光電療法之非藥物腫瘤療法結束之後以藉由根據本發明之IRAK4抑制劑之藥物治療進行補充。
除上文所提及之彼等以外，根據本發明之IRAK4抑制劑亦可與以下活性化合物組合：用於阿茲海默症療法之活性化合物，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、他可林(tacrine))、NMDA(N-甲基-D-天冬胺酸鹽)受體拮抗劑(例如美金剛)；L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)(L-3,4-二羥基苯丙胺酸)、COMT(兒茶酚-O-甲基轉移酶)抑制劑(例如恩他卡朋(entacapone))、多巴胺促效劑(例如羅平尼咯(ropinrol)、普拉克索(pramipexol)、溴麥角環肽(bromocriptine))、MAO-B(單胺基氧化酶-B)抑制劑(例如司來吉蘭(selegiline))、抗膽鹼激導性劑(例如三己芬迪(trihexyphenidyl))及NMDA拮抗劑(例如金剛烷胺)，用於治療帕金森氏病；β-干擾素(IFN-β)(例如IFN β-1b、IFN β-1a Avonex®及Betaferon®)、醋酸格拉替雷(glatiramer)、免疫球蛋白、那他珠單抗(natalizumab)、芬戈莫德(fingolimod)及免疫抑制藥物，諸如米托蒽醌、硫唑嘌呤及環磷醯胺，用於治療多發性硬化症；用於治療肺部病症之物質，諸如β-2-擬交感神經藥(例如沙丁胺醇)、抗膽鹼激導性劑(例如格隆銨)、甲基黃嘌呤(例如茶鹼)、白三烯受體拮抗劑(例如孟魯司特(montelukast))、PDE-4(磷酸二酯酶4型)抑制劑(例如羅氟司特 (roflumilast))、甲胺喋呤、IgE抗體、硫唑嘌呤及環磷醯胺、含皮質醇製劑；用於治療骨關節炎之物質，諸如非類固醇消炎物質(NSAID)。除提及之兩種療法以外，可關於諸如類風濕性關節炎及幼年型特發性關節炎之類風濕性病症提及甲胺喋呤及用於B細胞及T細胞療法之生物製劑(例如利妥昔單抗、阿巴西普(abatacept))。諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil))、MAO(單胺基氧化酶)抑制劑(例如司來吉蘭(selegiline))、干擾素及抗驚厥藥(例如加巴噴丁(gabapentin))之神經營養物質；用於治療心血管病症之活性化合物，諸如β-阻斷劑(例如美托洛爾(metoprolol))、ACE抑制劑(例如貝那普利(benazepril))、利尿劑(例如氫氯噻嗪)、鈣離子通道阻斷劑(例如硝苯地平)、士他汀(例如辛伐他汀(simvastatin))；用於治療糖尿病及代謝症候群之抗糖尿病藥，諸如二甲雙胍及格列本脲、磺醯基脲(例如甲苯磺丁尿)及胰島素療法。用於治療慢性發炎性腸病之活性化合物，諸如美沙拉嗪(mesalazine)、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤或甲胺喋呤、益生菌(Mutaflor、VSL#3®、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus GG)、胚芽乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、嗜酸乳桿菌(L.acidophilus)、乳酪桿菌(L.casei)、嬰兒雙叉桿菌(Bifidobacterium infantis)35624、屎腸球菌(Enterococcus fecium)SF68、龍根雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)、尼氏大腸桿菌(Escherichia coli Nissle)1917)、抗生素，諸如環丙沙星(ciprofloxacin)及甲硝噠唑，抗腹瀉藥，諸如洛哌丁胺或輕瀉劑(吡沙可啶(bisacodyl))。用於治療紅斑狼瘡之免疫抑制劑，諸如糖皮質激素及非甾族消炎物質(NSAID)、可的松、氯喹、環孢靈、硫唑嘌呤、貝利單抗(belimumab)、利妥昔單抗(rituximab)、環磷醯胺。用於器官移植的例如(但不限於)鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如他克莫司(tacrolimus)及環孢菌素)、細胞分裂抑制劑(例如硫唑嘌呤、黴酚酸嗎啉乙酯、黴酚酸、依維莫司(everolimus)或 西羅莫司(sirolimus))、雷帕黴素(rapamycin)、巴利昔單抗、達利珠單抗、抗CD3抗體、抗T-淋巴細胞球蛋白/抗淋巴細胞球蛋白。用於皮膚病症之維生素D3類似物，諸如鈣泊三醇、他卡西醇(tacalcitol)或骨化三醇、柳酸、脲、環孢素、甲胺喋呤、艾法珠單抗(efalizumab)。
本發明進一步提供包含至少一種根據本發明之化合物，通常連同一或多種惰性、無毒、醫藥學上適合之賦形劑之醫藥，及其用於上述目的之用途。
本發明化合物可全身性及/或局部起作用。出於此目的，其可以適合之方式投與，舉例而言，藉由經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、頰內、經直腸、經皮、透皮、經結膜或經耳途徑，或作為植入物或血管內支架。
本發明化合物可以對於此等投與途徑適合之投與形式投與。
對於經口投與適合之投與形式為根據先前技術操作且快速及/或以經調節方式釋放本發明化合物且含有呈結晶及/或非晶化及/或溶解形式之本發明化合物的彼等形式，例如錠劑(未經包覆或經包覆錠劑，例如包覆有控制本發明化合物之釋放的耐胃液或延遲溶解或不溶包衣)、在口腔中快速分解之錠劑或膜/扁劑、膜/凍乾物、膠囊(例如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊)、糖包衣錠劑、粒劑、丸劑、散劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。
可在避免吸收步驟(例如藉由靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腰髓內途徑)之情況下或在包含吸收(例如藉由肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內途徑)之情況下實現非經腸投與。用於非經腸投與的適合之投與形式包括呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌散劑形式之注射及輸注調配物。
對於其他投與途徑，適合之實例為可吸入醫藥形式(包括粉末吸入劑、吸入噴霧劑)、鼻滴劑、溶液或噴霧劑、錠劑、膜/扁劑或膠囊 (用於經舌、舌下或頰內投與)、栓劑、耳或眼製劑、經陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳膏、經皮治療系統(例如貼片)、乳狀物、糊劑、泡沫劑、噴灑散劑、植入物或血管支架。
較佳為經口或非經腸投與，尤其為經口投與。
本發明化合物可轉化為提及之投與形式。此可以本身已知之方式藉由與惰性、無毒、醫藥學上適合之賦形劑混合而實現。此等賦形劑包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨糖醇油酸鹽)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，如抗壞血酸)、著色劑(例如無機色素，如鐵氧化物)及風味及/或嗅覺矯味劑。
一般而言，已發現在非經腸投與的情況下，每公斤體重約0.001至1毫克、較佳每公斤體重約0.01至0.5毫克之投與量有利於達成有效結果。在經口投與的情況下，劑量為每公斤體重約0.01至100毫克，較佳每公斤體重約0.01至20毫克，且最佳每公斤體重0.1至10毫克。
儘管如此，可能需要在適當時背離陳述之量，特定言之隨體重、投與途徑、個體對活性化合物之反應、製劑性質及投與發生之時間或時間間隔而變。因此，在一些情況下，小於上述最小量可為足夠的，而在其他情況下必須超過提及的上限。在較大量之投藥之情況下，將其分成在一天中的若干個別劑量可為可取的。
以下實施例說明本發明。本發明不侷限於該等實例。
除非另外說明，否則在以下測試及實例中，百分比為重量百分比；份為重量份。液體/液體溶液之溶劑比、稀釋比及濃度資料在各情況下以體積計。
製備本發明化合物
藉由以下合成流程說明本發明化合物之製備：可類似於文獻及專利程序，例如自4-取代2-氟-5-硝基苯甲醛或2-氯-5-硝基苯甲醛製備合成流程1中顯示之中間物0，或其為可商購的。就製備而言，4-取代2-氟-5-硝基苯甲醛與肼反應(J.Med.Chem.,2013,56,4343)。所得5-硝基吲唑(中間物0)可例如藉由氫化(US201228984、WO200671940、US2003153596、EP2045253)或轉移氫化(Eur.J.Med.Chem.,2010,45,5520)(經鈀/碳)或藉由與鐵(J.Chem.Soc.,1955,2412)或氯化錫(II)(Bioorg.Med.Chem.,2004,12,2115，US201215962)反應還原以得到對應5-胺基吲唑。中間物1a可轉化成中間物1b。可藉由各種途徑引入基團R2，例如經由藉由烷基鹵化物(Bioorg.Med.Chem.,2010,18,4801)或磺酸烷基酯之烷基化或經由藉由與醛(WO2009102498)或酮(EP140325)反應之還原胺化。適合用作還原劑的為各種氫化物供體，諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或參乙醯氧基硼氫化鈉。或者，亦有可能首先使用醯基鹵或羧酸酐醯化中間物1a之苯胺氮，接著使用適合之還原劑還原醯胺以得到對應胺，其亦得到中間物1b。適合用作還原劑的為例如氫化鋰鋁(J.Am.Chem.Soc.,1954,76,1384)、與二甲基硫(Synthetic Communications,1991,21,1579)或四氫呋喃(Org.and Biomol.Chem.,2012,10,8692)之錯合物形式的硼烷或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁(WO200873461)。
可藉由文獻(Protecting Groups,Philip J.Kocienski，第3修訂版本(2005年2月9日)，Thieme，第8章；Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene，第4版(2006年12月8日)，Wiley-Interscience，第7章)中所述之已知保護基在苯胺氮處提供中間物1a及1b，得到中間物2。較佳保護基為第三丁氧基羰基(BOC保護基)。較佳在諸如N,N-二異丙基乙胺或三乙胺之鹼存在下與二碳酸二第三丁酯一起引入BOC保護基。
中間物2可與在羧酸部分中經鹵化之羧酸酯，諸如溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸第三丁酯、溴乙酸苯甲酯、3-溴丙酸乙酯或2-溴丙酸乙酯在鹼性條件下反應以得到對應區位異構1-及2-烷基化吲唑化合物之混合物(Organic Letters,2009,11,5054；WO200474284；US2009286800；WO200919167；WO201297744；J.Med.Chem.,2007,50,3101；Molecules,2006,11,86)。此處，較佳為與四氫呋喃中之N,N-二環己基甲胺或N,N-二甲基甲醯胺在25℃與100℃之間的反應(J.Org.Chem.2006,71,5392)。同樣較佳的為在碳酸鉀存在下在N,N-二甲基甲醯胺中之反應。可藉由管柱層析或製備型HPLC分離區位異構1-及2-烷基化吲唑化合物之混合物，其得到2-烷基化吲唑化合物(中間物3)。
可在已知條件下進行中間物3至中間物4之轉化(Protecting Groups,Philip J.Kocienski，第3修訂版本(2005年2月9日)，Thieme,第6章；Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene，第4版(2006年12月8日)，Wiley-Interscience，第5章；WO200919167 A1)。此處，較佳為藉由氫氧化鋰或單水合氫氧化鋰在四氫呋喃及水之混合物中進行水解(J.Med.Chem.,2012,55,1318,Bioorg.Med.Chem.,2009,17,7113)。視需要，亦可添加乙醇或甲醇。
中間物4可與胺反應以得到對應中間物5。此處，可使用自文獻(Amino Acids,Peptides and Proteins in Organic Chemistry.第3卷-Building Blocks,Catalysis and Coupling Chemistry,Andrew B.Hughes,Wiley，第12章-Peptide-Coupling Reagents,407-442；Chem.Soc.Rev.,2009,38,606)已知之各種偶合試劑。使用1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽以及1-羥基-1H-苯并三唑水合物較佳(WO2012107475；Bioorg.Med.Chem.Let.,2008,18,2093)。
以此方式獲得之中間物5可轉化成中間物6。可在已知反應條件下進行苯胺氮處之保護基的移除(Protecting Groups,Philip J.Kocienski，第3修訂版本(2005年2月9日)，Thieme，第8章；Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene，第4版(2006年12月8日)，Wiley-Interscience，第7章)。較佳藉由二氯甲烷中之三氟乙酸移除第三丁氧基羰基保護基(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21,6274；J.Med.Chem.,2008,51,1904；WO201353051)。
使用對於製備中間物5已提及的自文獻已知之偶合試劑，中間物6可與雜環羧酸反應以得到通式(I)之化合物。此處，亦較佳使用1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽以及1-羥基-1H-苯并三唑水合物(US2006194801)。
(PG意謂保護基；Rd表示C1-C6烷基或苯甲基)。
或者，中間物5亦可直接獲自中間物2，如合成流程1a中所說明。使用之試劑為鹵化甲醯胺。反應條件與自中間物2製備中間物3之彼等條件相同。較佳為在鹼N,N-二環己基甲胺存在下與2-溴乙醯胺之反應。尤佳為與2-溴-1-(嗎啉-4-基)乙酮之反應。
如合成流程2中所說明，中間物3亦可首先轉化為中間物7(J.Am. Chem.Soc.,2009,131,3342；EP2522657)。若PG表示第三丁氧基羰基，則較佳使用二氯甲烷中之三氟乙酸(WO201062171)。中間物7可與雜環羧酸反應以得到中間物8。此處，如同在合成流程1中，使用偶合試劑。使用之較佳偶合試劑為1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽以及1-羥基-1H-苯并三唑水合物。
中間物8可類似於合成流程1水解，在四氫呋喃及水之混合物中經氫氧化鋰或單水合氫氧化鋰水解為較佳的。視需要，亦可添加乙醇或甲醇。
以此方式形成之中間物9可轉化成通式(I)之化合物。類似於合成流程1，使用自文獻已知之偶合試劑進行與胺之偶合。使用1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽以及1-羥基-1H-苯并三唑水合物為較佳的。
(PG意謂保護基；Rd表示C1-C6烷基或苯甲基)。
可如合成流程3中所說明製備中間物2b。中間物1a與過量二碳酸二第三丁酯之反應得到中間物10及11之混合物，該等中間物可分別在 位置1及2選擇性地水解，從而得到中間物2b。較佳使用碳酸鈉在N,N-二甲基甲醯胺及水之混合物中在50℃與100℃之間進行水解12-36小時(Tet.Lett.,2006,47,8575)。
可如合成流程4中所述自中間物1a製備中間物8a，例如在R1意謂Cl之情況下以多步合成次序進行製備。為此目的，首先，吲唑環中之氮原子中之一者，較佳位置1處之氮原子經保護(WO200958924)。較佳保護基為第三丁氧基羰基(BOC保護基)。較佳在諸如N,N-二異丙基乙胺或三乙胺之鹼存在下與二碳酸二第三丁酯一起引入BOC保護基。
在上文所提及之偶合條件下，中間物12可藉由雜環羧酸醯化，因此得到中間物13。使用1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽以及1-羥基-1H-苯并三唑水合物較佳。
可在文獻(Protecting Groups,Philip J.Kocienski，第3修訂版本(2005年2月9日)，Thieme，第8章；Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene，第4版(2006年12月8日)，Wiley-Interscience，第7章)已知之反應條件下移除吲唑環處之中間物13之保護基。較佳為使用二氯甲烷中之三氟乙酸以移除BOC保護基。中間物14可轉化成對應區位異構1-及2-烷基化吲唑化合物之混合 物。分離區位異構體得到所需2-烷基化吲唑衍生物(中間物8a)(J.Org.Chem.2006,71,5392)。此處，採用與自中間物2製備中間物3(合成流程1)相同之反應條件。使用四氫呋喃中之N,N-二環己基甲胺或N,N-二甲基甲醯胺較佳。
(PG意謂保護基；Rd表示C1-C6烷基或苯甲基)。
在一些情況下，亦可如合成流程5中所述製備中間物14。中間物1a在苯胺氮以及雜環羧酸處區域選擇性地經醯化。此處，採用上文所提及之偶合試劑。較佳為使用鹼三乙胺的1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及1-羥基-1H-苯并三唑水合物之組合(EP1403255；WO2005 82890；US2006194801；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,3550)。
根據合成流程5-1，有可能藉由使用溴化甲基鎂、氯化甲基鎂、溴化乙基鎂或氯化乙基鎂在格林納反應(Organikum，第19版，Johann Ambrosius Barth Leipzig，第515-520頁)中自中間物14a(其中R1c=-CO2Me或-CO2Et，較佳-CO2Me)獲得中間物14b(其中R1d=-C(CH3)2OH或-C(CH2CH3)2OH)。較佳為與溴化甲基鎂之反應以獲得中間物，其中R1d=-C(CH3)2OH。可隨後類似於合成流程4，接著根據合成流程2將式14b之中間物轉化為根據本發明之化合物，其中R1=-C(CH3)2OH或-C(CH2CH3)2OH。或者且較佳地，中間物14b亦可藉由與2-氯乙醯胺或2-溴乙醯胺反應轉化成根據本發明之式(I)化合物，其中R1=-C(CH3)2OH或-C(CH2CH3)2OH。此處，可採用與合成流程1a中相同之反應條件。使用四氫呋喃中之N,N-二環己基甲胺或N,N-二甲基甲醯胺較佳。尤佳為使用2-溴-1-(嗎啉-4-基)乙酮。
(R1c表示-CO2Me或-CO2Et R1d表示甲基或乙基)
可如流程6中所說明製備本發明化合物之子集。通式(Ia)之起始物質在鈀催化劑存在下與轉移基團R1b之有機金屬化合物反應。基團R1b表示C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜環烷基、C3-C8環烷基-C1-C4烷 基、雜環烷基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、5員至10員雜芳基、芳基-C1-C4烷基或5員或6員雜芳基-C1-C4烷基，其可視情況經來自由經保護羥基、鹵素、氰基、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、經保護NH2、經保護NHRa或N(Ra)Rb組成之群的相同或不同取代基單或多取代。適合於反應的為在40-200℃之溫度下在使用鹼(例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、六甲基二矽烷胺基鉀、磷酸三鉀、碳酸銫)的溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷、第三丁基甲基醚)中在鈀化合物(例如乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀、烯丙基氯(1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基)鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、配位體(例如2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘、三苯膦、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯、1,1'-雙(二鄰甲苯基膦基)二茂鐵)存在下使用有機鎂化合物(熊田反應(Kumada reaction)：J.Organomet.Chem.,2002,653,288；Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis,2002,1,335；Top.Curr.Chem.,2002,219,1)、有機硼化合物(鈴木反應(Suzuki reaction)：Pure Appl.Chem.,1985,57,1749；Chem.Rev.,1995,95,2457；Advances in Metal-Organic Chemistry,1998,6,187；Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,2004,43,2201,Top.Curr.Chem.,2002，第219,248卷)、有機錫化合物(施蒂勒反應(Stille reaction)：Angew.Chem.,1986,98,504；Synthesis,1992,803；Org.React.,1997,50,1；Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,2004,43,4704；J.Organomet.Chem.,2002,653,50)或有機鋅化合物(根岸反應(Negishi reaction)：Acc.Chem.Res.,1982,15,340；Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions,F.Diedrich,P.J.Stang,Wiley-VCH,1998,1；Aust.J.Chem.2004,57,107；Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis,E.-I.Negishi,Y.Dumond,2002，第1,767卷)之已知偶合反應。溫度尤其取決於溶劑。替代上文所提及之鈀化合物，亦有可能使用其他鈀化合物，其為所謂的預催化劑(例如氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)或(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基)]氯化鈀(II))。較佳用於反應中的為肆(三苯基膦)鈀、乙酸鈀(II)以及2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘或4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃或烯丙基氯(1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基)鈀。使用肆(三苯基膦)鈀為尤佳的。此處，基團Ra及Rb可採用對於通式(I)描述之定義。在親電體攜帶經保護羥基官能基或經保護NH2或NHRa之狀況下，可藉由習用文獻方法在額外合成步驟中再次移除此保護基(Protecting Groups,Philip J.Kocienski，第3修訂版本(2005年2月9日)，Thieme；Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene，第4版(2006年12月8日)，Wiley-Interscience)。
在R1b表示氰化物之狀況下，可在上文所述之鈀化合物中之一者存在下及在上文所述溶劑中之一者中之氰化鋅存在下在40-200℃之溫度下進行通式(Ia)之起始物質之反應。此處，可藉由熱力加熱或在微波中加熱反應混合物。此處尤佳在微波中在150℃之溫度下使用N,N-二甲基甲醯胺中之肆(三苯基膦)鈀。
另外，通式(Ia)之起始物質亦可與一級或二級胺或與醇鹽反應(布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)：Chemtracts：Inorg.Chem.,1996,8,1；Chem.Org.Chem.1997,1,287；Synlett 1997,329；Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,1998,37,2046；Pure Appl.Chem.1999,71,1425；Top.Curr.Chem.2002,219,131)，其使得獲得通式(Ib)之化合物，其中R1b=NHRa、NRaRb、NHC(=O)Ra或ORa。反應在40- 200℃之溫度下在使用鹼(例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、六甲基二矽烷胺基鉀、磷酸三鉀、碳酸銫)的溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷、第三丁基甲基醚)中在鈀化合物(例如乙酸鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、配位體(例如2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘、三苯膦、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯、1,1'-雙(二鄰甲苯基膦基)二茂鐵)存在下進行。溫度尤其取決於溶劑。替代上文所提及之鈀化合物，亦有可能使用其他鈀化合物，其為所謂的預催化劑(例如氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)或(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基)]氯化鈀(II))。此處，與最後提及之預催化劑之反應為較佳的。
(R1a表示氯、溴、碘、[(三氟甲基)磺醯基]氧基或[(九氟丁基)磺醯基]氧基。
R1b表示a)C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜環烷基、C3-C8環烷基-C1-C4烷基、雜環烷基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、5員至10員雜芳基、芳基-C1-C4烷基或5員或6員雜芳基-C1-C4烷基，其可視情況經來自由經保護羥基、鹵素、氰基、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、經保護NH2、經保護NHRa或N(Ra)Rb組成之群的相同或不同 取代基單或多取代，b)氰化物，c)NHRa、NRaRb、NHC(=O)Ra或ORa)。
可如合成流程7中所示，藉由使通式(Ic)之起始物質與諸如烷基鹵化物、烷基磺酸鹽、芳基鹵化物、芳基磺酸鹽、雜芳基鹵化物或雜芳基磺酸鹽之親電體Re-X反應製備本發明化合物之子集。X具有氯、溴、碘、O(S=O)2CH3、O(S=O)2C6H4CH3或O(S=O)2CF3之含義，其中X較佳為氯、溴或碘且尤佳為溴。
Re表示C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜環烷基、C3-C8環烷基-C1-C4烷基、雜環烷基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、5員至10員雜芳基、芳基-C1-C4烷基或5員或6員雜芳基-C1-C4烷基，其可視情況經來自由羥基(視情況經保護)、鹵素、氰基、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、經保護NH2、經保護NHRa或NRaRb組成之群的相同或不同取代基單或多取代。此處，基團Ra及Rb可採用對於通式(I)描述之定義。在親電體攜帶經保護羥基官能基或經保護NH2或NHRa之狀況下，可藉由習用文獻方法在額外合成步驟中再次移除此保護基(Protecting Groups,Philip J.Kocienski，第3修訂版本(2005年2月9日)，Thieme；Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene，第4版(2006年12月8日)，Wiley-Interscience)。若Re-X具有烷基鹵化物或烷基磺酸鹽之含義，則有可能使用適合之鹼，諸如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、六甲基二矽烷胺基鉀、磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫(WO2003101379 A2；Bioor.Med.Chem.,2008,16,1966；J.Med.Chem.,2012,55,7141)。此外，有可能將其他添加劑，諸如碘化鈉、碘化鉀、碘化銫用於烷基化。可藉由在活化芳基鹵化物、芳基磺酸鹽、雜芳基鹵化物或雜芳基磺酸鹽處之親核芳族取代進行與活化芳基鹵化物、芳基磺酸鹽、雜芳基鹵化物或雜芳基磺酸鹽(在鹵化物或磺酸鹽鄰位及/或對位之拉電子 基團或雜原子)之反應，同樣可能採用適合之鹼，諸如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、六甲基二矽烷胺基鉀、磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫用於反應(WO200795124 A2，EP2103620 A1)。此外，可藉由在40-200℃之溫度下在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷、第三丁基甲基醚)中在適合之鹼(例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、六甲基二矽烷胺基鉀、磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫)及配位體(例如2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、三苯膦、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二鄰甲苯基膦基)二茂鐵、1,3-二第三丁基-2-氯-1,3,2-二氮雜磷啶、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺)存在下使用自文獻已知的基於銅之過渡金屬催化劑(例如碘化銅(I)、氧化銅(I)、乙酸銅(II))(Russ.Chem.Rev.,1974,43,1443；Tetrahedron,2000,56,5054；Synlett,2003,2428；Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,2003,42,5400；Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,2004,43,1043)或鈀(例如乙酸鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0))(Acc.Chem.Res.,1998,31,852；Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,1998,37,2046；Top.Cur.Chem.,2002,219,131)與芳基鹵化物、芳基磺酸鹽、雜芳基鹵化物或雜芳基磺酸鹽反應進行合成流程7中之通式(Ic)之起始物質之芳基化或雜芳基化。較佳地，使用鹼碳酸鉀及溶劑N,N-二甲基甲醯胺使6-羥基吲唑與烷基鹵化物反應。較佳在70-150℃下在微波中經1-24小時之時段進行反應。
合成流程7：
(Re表示C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜環烷基、C3-C8環烷基-C1-C4烷基、雜環烷基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、5員至10員雜芳基、芳基-C1-C4烷基或5員或6員雜芳基-C1-C4烷基，其可視情況經來自由羥基(視情況經保護)、鹵素、氰基、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、經保護NH2、經保護NHRa或NRaRb組成之群的相同或不同取代基單或多取代)。
用作合成本發明化合物之子集之起始物質的吡啶甲酸(中間物19)為可商購的或可藉由自文獻已知之途徑，根據合成流程8製備。中間物19中的一些可藉由水解製備自羧酸酯(中間物17)，或在其為第三丁酯的狀況下，藉由與諸如氯化氫或三氟乙酸之酸反應製備。中間物19可視情況以鹽(例如鉀鹽)形式產生。中間物17為可商購的、可藉由自文獻已知之途徑製備或可藉由在諸如二甲亞碸之溶劑中添加乙醇或甲醇之情況下在諸如1,3-雙(二苯基膦基)丙烷之膦配位體、諸如乙酸鈀(II)之鈀化合物及諸如三乙胺之鹼存在下視情況在超大氣壓力下於一氧化碳氛圍中之反應獲自中間物16，作為X1，其攜帶氯、溴或碘。
此處，基團R3表示氰基、經取代或未經取代C1-C6烷基、經取代或未經取代C1-C6烷氧基、經取代或未經取代C3-C6環烷基、雜環烷基、C5-C11螺環烷基、經取代或未經取代C3-C6環烷基-C1-C4烷基、經取代或未經取代芳基、5員至10員雜芳基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb或N(H)C(=O)Ra。
在R3具有經取代或未經取代C1-C6烷氧基、NH2、NHRa或N(Ra)Rb之含義的特殊情況下，可藉由加熱對應雙鹵化中間物15(其中X1及X2彼此獨立地表示氯、溴或碘)與醇或胺引入R3，該加熱產生中間物16。
若R3表示經取代或未經取代C1-C6-烷基(Eur.J.of Org.Chem., 2002,327)、經取代或未經取代C3-C6環烷基、雜環烷基、C5-C11螺環烷基或經取代或未經取代C3-C6環烷基-C1-C4烷基，則可藉由使中間物15與適當有機金屬化合物反應引入R3。有機鋰化合物(Green Chemistry,2011,13,1110)、有機鎂化合物或有機銅化合物(Angew.Chem.,2013,125,6397)適合於此目的。在經胺基或羥基取代基團R3的情況下，有機金屬化合物中之官能基攜帶在文獻中已知且根據熟習此項技術者之意見適合之保護基(Protecting Groups,Philip J.Kocienski，第3修訂版本(2005年2月9日)，Thieme；Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene，第4版(2006年12月8日)，Wiley-Interscience)。可藉由習用文獻方法在額外合成步驟中再次移除此保護基(Protecting Groups,Philip J.Kocienski，第3修訂版本(2005年2月9日)，Thieme；Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene，第4版(2006年12月8日)，Wiley-Interscience)。或者，若R3為經取代或未經取代芳基或5員至10員雜芳基，則亦可經由鈀催化之鈴木偶合(Pure Appl.Chem.,1985,57,1749；Chem.Rev.,1995,95,2457；Advances in Metal-Organic Chemistry,1998,6,187；Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,2004,43,2201,Top.Curr.Chem.,2002，第219,248卷)引入基團R3。此處，在25-200℃之溫度下使用鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀、氟化鉀、氫氧化鈉)及視情況添加之氯化鋰在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷、甲醇、乙醇、水)中在鈀化合物(例如乙酸鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、肆(三苯基膦)鈀)、配位體(例如2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘、三苯膦、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'聯二苯、1,1'-雙(二鄰甲苯基 膦基)二茂鐵)存在下經由對應有機硼化合物引入R3。使用肆(三苯基膦)鈀較佳。
或者，亦可自中間物18製備中間物17。為引入基團R3，採用與適當有機硼化合物之上述鈴木反應。
(X1表示氯、溴或碘。
X2表示氯、溴或碘。
Rd表示C1-C6烷基或苯甲基。
R3、R4及m具有通式(I)中所述之定義)。
根據合成流程9，中間物20(其可根據合成流程2製備)可在鈀催化劑存在下在與一級及二級烷基鋅試劑之根岸反應(Acc.Chem.Res.,1982,15,340；Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions,F.Diedrich,P.J.Stang,Wiley-VCH,1998,1；Aust.J.Chem.2004,57,107；Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis,E.-I.Negishi,Y.Dumond,2002，第1,767卷)中反應，其允許製備本發明化合物之子集(Ie)，其中Rg=一級或二級C1-C6烷基。較佳為與二乙基鋅或2-甲基丙基溴化鋅之反應。
(Rg表示一級或二級C1-C6烷基)
可根據合成流程10獲得其他中間物：中間物9可在如合成流程1中所述之醯胺偶合中反應以得到中間物21。使用1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽以及1-羥基-1H-苯并三唑水合物較佳。中間物21可隨後藉由與三氟乙酸反應轉化成中間物22，其在醯胺偶合反應中可類似於合成流程1中所述之方法進行反應，得到例示性化合物。
可根據合成流程11獲得類型2b之中間物：中間物12b與氯甲酸苯甲酯及N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺於THF中反應以得到中間物23。與二氯甲烷中之三氟乙酸之反應隨後產生中間物2b，其根據合成流程1進一步反應以得到本發明化合物。
縮寫
方法
分析型HPLC方法：
方法A1：UPLC(ACN-HCOOH)：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；行動相A：水+0.1體積%之甲酸(99%)，行動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射液：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
方法A2：UPLC(ACN-NH3)：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；行動相A：水+0.2體積%之氨(32%)，行動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射液：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
方法A3：(LC-MS)
儀器：Agilent 1290 Infinity LC；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；行動相A：水+0.05體積%之甲酸，行動相B：乙腈+0.05體積%之甲酸；梯度：0-1.7min 2-90% B，1.7-2.0min 90% B；流動速率1.2ml/min；溫度：60℃；注射液：2μl；DAD掃描：190-390nm；MS：Agilent TOF 6230。
方法A4：(LC-MS)
儀器：Waters Acquity；管柱：Kinetex(Phenomenex)，50×2mm；行動相A：水+0.05體積%之甲酸，行動相B：乙腈+0.05體積%之甲酸；梯度：0-1.9min 1-99% B，1.9-2.1min 99% B；流動速率1.5ml/min；溫度：60℃；注射液：0.5μl；DAD掃描：200-400nm。
製備型HPLC方法：
方法P1：系統：Waters自動純化系統：泵2545，樣品管理器2767，CFO，DAD 2996，ELSD 2424，SQD；管柱：XBridge C18 5μm 100×30mm；行動相：A：水+0.1體積%之甲酸，行動相B：乙腈；梯度：0-8min 10-100% B，8-10min 100% B；流動速率：50ml/min；溫度：室溫；溶液：最大250mg/最大2.5ml DMSO或DMF；注射液：1×2.5ml；偵測：DAD掃描範圍210-400nm；MS ESI+,ESI- 掃描範圍160-1000m/z。
方法P2：系統：Waters自動純化系統：泵254，樣品管理器2767，CFO，DAD 2996，ELSD 2424，SQD 3100；管柱：XBridge C18 5μm 100×30mm；行動相：A：水+0.2體積%之氨(32%)，行動相B：甲醇；梯度：0-8min 30-70% B；流動速率：50ml/min；溫度：室溫；偵測：DAD掃描範圍210-400nm；MS ESI+,ESI-掃描範圍160-1000m/z；ELSD。
方法P3：系統：Labomatic，泵：HD-5000，溶離份收集器：LABOCOL Vario-4000，UV偵測器：Knauer UVD 2.1S；管柱：XBridge C18 5μm 100×30mm；行動相A：水+0.2體積%之氨(25%)，行動相B：乙腈；梯度：0-1min 15% B，1-6.3min 15-55% B，6.3-6.4min 55-100% B，6.4-7.4min 100% B；流動速率：60ml/min；溫度：室溫；溶液：最大250mg/2ml DMSO；注射液：2×2ml；偵測：UV 218nm；軟體：SCPA PrepCon5。
方法P4：系統：Agilent：Prep 1200，2×Prep泵，DLA，MWD，Prep FC；管柱：Chiralpak IA 5μm 250×20mm；行動相A：甲醇，行動相B：乙醇；梯度：等度50% B；流動速率：15ml/min；溫度：室溫偵測：UV 254nm
方法P5：系統：Labomatic，泵：HD-5000，溶離份收集器：LABOCOL Vario-4000，UV偵測器：Knauer UVD 2.1S；管柱：Chromatorex RP C18 10μm 125×30mm，行動相：A：水+0.1體積%之甲酸，行動相B：乙腈；梯度：0-15min 65-100% B；流動速率：60ml/min；溫度：室溫；溶液：最大250mg/2ml DMSO；注射液：2×2ml；偵測：UV 254nm；軟體：SCPA PrepCon5。
微波
CEM Discover S-Class；自動取樣器：CEM Explorer；軟體： CEM Synergy；方法：動態加熱模式，300W，最大18巴(bar)。
中間物 2-氟-5-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛
將20.9g(100.4mmol)2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛溶解於100mL硫酸(W=96%)中，且在裝配有機械攪拌器、滴液漏斗及內部溫度計之三頸燒瓶中冷卻至-15℃。經60min之時段將預先製備及冷卻之硝化酸(14ml硝酸(w=65%)中之28ml硫酸(w=96%))逐滴添加至此溶液中。在添加期間，內部溫度在-15℃與-12℃之間波動。在逐滴添加結束之後，再繼續攪拌一小時(內部溫度-13℃)。將反應混合物添加至冰中且萃取三次，在各情況下藉由150ml乙酸乙酯進行萃取。合併之有機相經飽和氯化鈉溶液洗滌、經硫酸鈉乾燥、經過濾且經濃縮。此獲得25.4g(理論值之100%)標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.34(dd,1 H),8.57(d,1 H),10.34(s,1 H)。
中間物0-2 5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑
首先將25.4g(100.4mmol)2-氟-5-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛饋 入200ml無水乙醇中，且添加25ml(513.6mmol)水合肼。溶液之顏色變暗。在回流下加熱反應混合物2小時。隨後就愛那個反應混合物添加至1.4 l水中且劇烈攪拌10分鐘。藉由抽吸濾出形成之沈澱物且洗滌三次，在各情況下藉由40ml水進行洗滌。在真空乾燥箱中在+50℃下乾燥所得固體隔夜。此得到19.4g(理論值之78%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.03min
MS(ESIpos)：m/z=248(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.86(s,1 H),8.46(s,1 H),8.82(s,1 H),13.87(br.s.,1 H)。
中間物0-3 6-(苯甲氧基)-5-硝基-1H-吲唑
首先將20.0g(111.6mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(CAS編號1082041-56-2)饋入750ml四氫呋喃中，且添加13.9ml(134.0mmol)苯甲醇及35.1g(134.0mmol)三苯膦。將溶液冷卻至0℃，且添加26.03ml(134.0mmol)偶氮二甲酸二異丙酯。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著在25℃下攪拌24小時。隨後添加水，且用乙酸乙酯萃取反應混合物。將合併之有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌且經濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，添加Isolute® HM-N(Biotage)且在濃縮期間，殘餘物吸附於Isolute上。將Isolute施加至藉由己烷預平衡之濾筒(750g；KP-Sil)且使用Isolera®快速純化系統(Biotage)進行層析(行動相：己烷/乙酸乙酯；流動速率：200ml/min；梯度：等度88：12(1CV),88：12->20：80(10CV)，等度20：80(2CV))。合併之產物溶離份經濃縮 及乾燥。此得到18.908g(理論值之63%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.09min
MS(ESIpos)：m/z=270(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=5.35(s,2 H),7.25-7.57(m,6 H),8.20(s,1 H),8.45(s,1 H),13.38(br.s.,1 H)。
中間物0-4 6-乙氧基-5-硝基-1H-吲唑
首先將100mg(0.56mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(CAS編號1082041-56-2)體入668μl N,N-二甲基甲醯胺中，且添加93mg(0.67mmol)碳酸鉀及54μl(0.67mmol)碘乙烷。在微波中在60℃下加熱溶液1小時。隨後添加水，且用乙酸乙酯萃取反應混合物。將合併之有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經由疏水性過濾器過濾且經濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，添加Isolute® HM-N(Biotage)且在濃縮期間，殘餘物吸附於Isolute上。將Isolute施加至藉由己烷預平衡之濾筒(25g；KP-Sil)且使用Isolera®快速純化系統(Biotage)進行層析(行動相：己烷/乙酸乙酯；流動速率：25ml/min；梯度：等度88：12(1CV),88：12->0：100(10CV)，等度0：100(2CV))。合併之產物溶離份經濃縮及乾燥。此得到89mg(理論值之77%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.89min
MS(ESIpos)：m/z=208(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=1.37(t,3 H),4.23(q,2 H),7.19(s,1 H),8.17(s,1 H),8.40(s,1 H),13.31(br.s.,1 H)。
中間物0-5 5-硝基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
將4.60g(26.1mmol)1H-吲唑-6-甲酸甲酯溶解於120mL硫酸(W=96%)中，且在裝配有機械攪拌器、滴液漏斗及內部溫度計之三頸燒瓶中冷卻至-15℃。經15分鐘之時段將預先製備及冷卻之硝化酸(4ml硝酸(w=65%)中之9.2ml硫酸(w=96%))逐滴添加至此溶液中。在添加期間，內部溫度在-15℃與-12℃之間波動。在逐滴添加結束之後，再繼續攪拌一小時(內部溫度-5℃)。將反應混合物添加至冰中，且藉由抽吸濾出形成之沈澱物，用水洗滌且在乾燥箱中在50℃下在減壓下乾燥。此得到5.49g(理論值之91%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.21min
MS(ESIpos)：m/z=471(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.85(s,3 H)6.01(s,2 H)6.98(s,1 H)7.79-7.91(m,1 H)7.99(s,1 H)12.84(br.s.,1 H)。
中間物1-1 6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-胺
將10.0g(40.5mmol)5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(中間物0-2)溶解於400ml甲醇中。隨後對溶液進行脫氣且用氮氣沖洗(此重複兩次)。添加2.48g(2.0mmol)鈀/活性碳。抽空燒瓶且用氫氣沖洗。在標準氫氣壓下在室溫下氫化反應混合物5小時。經由PTFE過濾器以矽藻 土過濾反應混合物且經濃縮。此得到7.2g(理論值之74%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.75min
MS(ESIpos)：m/z=218(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=4.91(s,2 H),7.04(s,1 H),7.32(s,1 H),7.83(s,1 H),12.72(br.s.,1 H)。
中間物1-2 5-胺基-1H-吲唑-6-醇
類似於中間物1-1，將6.5g(36.3mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(CAS編號1082041-56-2)溶解於1.5 l甲醇中且在標準氫氣壓下在25℃下藉由193mg(1.8mmol)鈀/活性碳氫化5小時。此得到5.28g(理論值之98%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.26min
MS(ESIpos)：m/z=150(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.37(br.s.,2 H)6.71-6.78(m,2 H)7.59(s,1 H)12.17(br.s.,1 H)。
中間物1-3 6-(苯甲氧基)-1H-吲唑-5-胺
將18.5g(68.7mmol)6-(苯甲氧基)-5-硝基-1H-吲唑(中間物0-3)溶 解於500ml乙醇中且首先饋入具有機械攪拌器及回流冷凝器之1 l三頸燒瓶中，且添加100ml水。隨後添加19.2g(343.5mmol)鐵粉及1.84g(34.35mmol)氯化銨。將褐色懸浮液在回流下加熱4小時。使用水浴將反應混合物冷卻至25℃且經矽藻土過濾(澄清濾液)。將濾餅用乙醇洗滌。濃縮濾液，直至剩餘約200ml溶劑。將反應混合物添加至2 l水中。冷卻懸浮液且隨後藉由抽吸濾出所得沈澱物。將濾餅在各情況下藉由150ml水洗滌兩次，及在各情況下藉由100ml二乙醚洗滌兩次。在真空乾燥箱中在50℃下乾燥沈澱物5小時，接著在25℃下在標準氫氣壓下使用193mg(1.81mmol)鈀/活性碳再氫化5小時。此得到15.28g(理論值之92%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.66min
MS(ESIpos)：m/z=240(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=4.54(s,2 H),5.19(s,2 H),6.84(s,1 H),6.91(s,1 H),7.22-7.45(m,3 H),7.48-7.57(m,2 H),7.66(s,1 H),12.43(br.s.,1 H)。
中間物1-4 6-異丙氧基-1H-吲唑-5-胺
將10g(45.2mmol)6-異丙氧基-5-硝基-1H-吲唑(CAS編號1082041-56-2)溶解於200ml乙醇中且在標準氫氣壓下在25℃下藉由1.20g(1.13mmol)鈀/活性碳氫化24小時。經矽藻土濾出反應混合物，用乙醇洗滌濾餅且濃縮濾液。藉由超音波浴中之少量乙醇對殘餘物進行初期溶解，添加二乙醚且在超音波浴中進一步消化殘餘物。藉 由抽吸濾出固體且用少量二乙醚及己烷洗滌，得到4.69g(54%)產物。濃縮濾液且施加至藉由己烷預平衡之Biotage SNAP濾筒(100g；KP-Sil)且使用Isolera®快速純化系統(Biotage)進行層析(行動相：己烷/乙酸乙酯；梯度：90：10->35：65(9.2CV)，等度35：65(1CV))。濃縮合併之產物溶離份且藉由超音波浴中之己烷及二氯甲烷(2：1)之混合物消化殘餘物。濾出形成之固體。此得到額外2.36g(理論值之27%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.75min
MS(ESIpos)：m/z=192(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.31(s,3 H),1.33(s,3 H),4.43(s,2 H),4.57-4.68(m,1 H),6.81(s,1 H),6.83(s,1 H),7.64(s,1 H),12.34(br.s.,1 H)。
中間物1-5 6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物1-1，將65mg(0.31mmol)6-乙氧基-5-硝基-1H-吲唑(中間物0-4)溶解於4.1ml甲醇中且在標準氫氣壓下在25℃下藉由33mg(0.03mmol)鈀/活性碳氫化5小時。此得到54mg(理論值之97%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.64min
MS(ESIpos)：m/z=178(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.40(t,3 H),4.07(q,2 H),4.47(br.s.,2 H),6.81(s,2 H),7.65(s,1 H),12.39(br.s.,1 H)。
中間物1-6 5-胺基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
類似於中間物1-1，將5.48g(24.8mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(中間物0-9)溶解於293ml甲醇中且在標準氫氣壓下在25℃下藉由1.32g(1.24mmol)鈀/活性碳氫化3小時。此得到4.52g(理論值之91%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.75min
MS(ESIpos)：m/z=222(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=3.85(s,3 H),6.05(br.s.,2 H),6.99(d,1 H),7.85(d,1 H),8.00(s,1 H),12.83(br.s.,1 H)。
中間物2-1 (6-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
將10.3g(70.0mmol)6-甲基-1H-吲唑-5-胺(CAS編號：81115-45-9)懸浮於150ml四氫呋喃中，添加13.4ml(80.0mmol)N,N-二異丙基乙胺且將混合物冷卻至0℃。在0℃下添加5.52g(25.3mmol)二碳酸二第三丁酯之後，隨後在25℃下攪拌混合物18小時。濃縮混合物，得到17.6g粗產物，其不經純化即使用。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.01min
MS(ESIpos)：m/z=248(M+H)+。
中間物2-2 (6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
將4.0g(24.5mmol)6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺(CAS編號749223-61-8)溶解於30ml四氫呋喃中，且添加5.35g(24.5mmol)二碳酸二第三丁酯。在25℃下攪拌反應混合物18小時。隨後濃縮混合物且將殘餘物懸浮於20ml二氯甲烷中。添加200ml己烷且在冰浴冷卻之情況下攪拌所得懸浮液25分鐘。藉由抽吸濾出沈澱物，藉由25ml己烷洗滌兩次且經乾燥。此得到4.83g(理論值之75%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=1.08min
MS(ESIpos)：m/z=264(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=1.56(s,9 H),3.95(s,3 H),6.88(s,1 H),7.12(br.s.,1 H),7.94(d,1 H),8.40(br.s.,1 H)。
中間物2-3 [6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基甲酸第三丁酯
將5.0g(23.0mmol)6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-胺(中間物1-1)懸浮於100ml四氫呋喃中，添加4.81ml(27.6mmol)N,N-二異丙基乙胺且將混合物冷卻至0℃。在0℃下添加5.52g(25.3mmol)二碳酸二第三丁酯之後，隨後在25℃下攪拌混合物18小時。添加另外3.52g(16.1mmol)二碳酸二第三丁酯，且再在25℃下攪拌混合物24小時。再在回流下加熱反應混合物24小時。隨後濃縮反應混合物，在乙酸乙酯中吸收且用0.5M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌。合併 之有機相經硫酸鈉乾燥且將溶液在過濾之後進行濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，添加Isolute® HM-N(Biotage)且在濃縮期間，殘餘物吸附於Isolute上。將Isolute施加至藉由己烷預平衡之Biotage SNAP濾筒(340g；KP-Sil)且使用Isolera®快速純化系統(Biotage)進行層析(行動相：己烷/乙酸乙酯；梯度：等度90：10(3CV),90：10->80：20(2CV)，等度80：20(7CV),80：20->75：25(1CV)，等度75：25(7CV))。濃縮合併之產物溶離份且在減壓下乾燥淡褐色固體。此得到3.48g(理論值之48%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=1.15min
MS(ESIpos)：m/z=318(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=1.44(s,9 H),7.51(s,1 H),7.83(s,1 H),8.11(s,1 H),8.80(s,1 H)。
中間物2-4 (6-羥基-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
將8.05g(36.8mmol)二碳酸二第三丁酯懸浮於125ml四氫呋喃中且在攪拌之情況下以每次少量方式添加5.0g(33.5mmol)5-胺基-1H-吲唑-6-醇(中間物1-2)。在25℃下攪拌反應混合物24小時。隨後濃縮反應混合物，將殘餘物溶解在甲醇中且添加2ml 1M氫氧化鈉水溶液及2ml水。再攪拌混合物30分鐘且隨後餾出甲醇。添加1M鹽酸至殘餘物中，直至已達到pH 7。隨後用二氯甲烷萃取混合物且將合併之有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。此得到7.50g(理論值之90%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=0.95min
MS(ESIpos)：m/z=250(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.47(s,9 H)6.88(s,1 H)7.66(s,1 H)7.82(s,1 H)7.91(s,1 H)10.19(br.s.,1 H)12.50(s,1 H)。
中間物2-5 (6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物2-2，將4.96g(32.8mmol)6-氟-1H-吲唑-5-胺(CAS編號：709046-14-0)、7.16g(32.8mmol)二碳酸二第三丁酯及6.28ml(36mmol)N,N-二異丙基乙胺溶解於51ml四氫呋喃中且在25℃下攪拌20小時。此得到5.72g(理論值之69%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.01min
MS(ESIpos)：m/z=252(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.45(s,9H),7.35(d,1H),7.81(m,1H),8.03(s,1H),8.80(s,1H),13.08(s,1H)。
中間物2-6 (6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
將7.05g(17.1mmol)6-溴-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯及6-溴-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-甲酸第三丁酯(中間物10及11)之混合物溶解於141ml二甲基甲醯胺中，且添加71ml水中之2.17g(20.5mmol)碳酸鈉。在85℃下加熱反應混合物24小時。添加二氯甲烷且用0.5M鹽酸及飽和氯化鈉溶液洗滌反應混合 物，經硫酸鈉乾燥且經濃縮。在減壓下乾燥產物。此得到5.35g(理論值之98%)產物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=1.09min
MS(ESIneg)：m/z=310(M(79Br)-H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=1.57(s,9 H)7.01(br.s.,1 H)7.83(s,1 H)8.07(s,1 H)8.50(s,1 H)。
中間物2-7 [6-(苯甲氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基甲酸第三丁酯
將7.50g(30.1mmol)(6-羥基-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物2-4)溶解於150ml N,N-二甲基甲醯胺中，且在攪拌之情況下添加5.66g(33.1mmol)溴甲苯及8.32g(60.2mmol)碳酸鉀。在25℃下攪拌反應混合物24小時。隨後用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，分離各相且經由疏水性過濾器過濾。殘餘物溶解於二氯甲烷中且在濃縮期間吸附於Isolute上。將Isolute施加至藉由己烷預平衡之Biotage SNAP濾筒(340g；KP-Sil)且使用Isolera®快速純化系統(Biotage)進行層析(行動相：己烷/乙酸乙酯；梯度100：0->60：40(10CV)，等度60：40(9CV))。濃縮合併之產物溶離份且在減壓下乾燥。此得到3.46g(理論值之34%)產物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=1.27min
MS(ESIpos)：m/z=340(M+H)+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ=1.55(s,9 H)5.20(s,2 H)6.92 (s,1 H)7.14(s,1 H)7.36-7.49(m,5 H)7.94(d,J=0.75Hz,1 H)8.44(s,1 H)。
中間物2-8 1H-吲唑-5-基胺基甲酸第三丁酯
首先將25.5g(191.5mmol)1H-吲唑-5-胺(CAS編號19335-11-6)饋入300ml四氫呋喃中，添加37mlN,N-二異丙基乙胺，以每次少量之方式添加41.8g(191.5mmol)二碳酸二第三丁酯且在25℃下攪拌混合物24小時。濃縮混合物，得到44.6g(理論值之95%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.96min
MS(ESIpos)：m/z=234(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.44(s,9H),7.24-7.46(m,2H),7.84(s,1H),7.92(s,1H),9.24(br.s.,1H),12.86(br.s.,1H)。
中間物2-9 (3-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
1.00g(6.8mmol)3-甲基-1H-吲唑-5-胺與15ml THF中之1.48g(6.8mmol)碳酸二第三丁酯及1.3ml(7.5mmol)N,N-二異丙基乙胺類似地反應隔夜。濃縮得到1.70g粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.01min
MS(ESIpos)：m/z=248(M+H)+。
中間物2-10 (6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物2-2，2.2g(11.6mmol)6-異丙氧基-1H-吲唑-5-胺(中間物1-4)與2.52g(11.6mmol)二碳酸二第三丁酯及2.21ml(12.7mmol)N,N-二異丙基乙胺反應。此得到2.72g(理論值之81%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.20
MS(ESIpos)：m/z=292(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.34(d,6H),1.47(s,9H),4.63-4.74(m,1H),6.98(s,1H),7.68(s,1H),7.88(s,1H),7.94(s,1H),12.68(s,1H)。
中間物2-11 (6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯
將6.1ml三氟乙酸添加至40ml二氯甲烷中之4.61g 5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-6-氯-2H-吲唑-2-甲酸第三丁酯(中間物23-1，粗產物)中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加碳酸氫鈉飽和水溶液且藉由抽吸濾出固體，用水及二乙醚洗滌且乾燥。此得到2.11g淺褐色固體(粗 產物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6，選擇之信號)：δ[ppm]=5.13(s,2H),7.69(s,1H),7.83(s,1H),8.07(s,1H),9.13(br.s.,1H),13.15(br.s.,1H)。
中間物3-1 {5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
在17.1ml(80.9mmol)N,N-二環己基甲胺存在下，在70℃下攪拌10.0g(40.4mmol)(6-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物2-1)與75ml四氫呋喃中之9.00ml(80.9mmol)溴乙酸乙酯24小時。濾出沈澱固體且用乙酸乙酯洗滌兩次。添加水至濾液中且分離出有機相，且用乙酸乙酯萃取兩次。用1M鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相且濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，添加Isolute® HM-N(Biotage)且在濃縮期間，殘餘物吸附於Isolute上。將Isolute施加至藉由己烷預平衡之Biotage SNAP濾筒(340g；KP-Sil)且使用Isolera®快速純化系統(Biotage)進行層析(行動相：己烷/乙酸乙酯；流動速率：100ml/min；梯度：等度100：10(1CV),100：0->50：50(20CV)，等度50：50(0.2CV))。合併之產物溶離份經濃縮及乾燥。此得到8.90g(理論值之42%)標題化合物。
在第二實驗中，在80℃下，使用N,N-二甲基甲醯胺中之2.24g碳酸鉀而非N,N-二環己基甲胺，藉由在矽膠上之兩次連續純化(己烷/乙酸乙酯)自2.00g(6-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯類似地獲得213mg標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.14min
MS(ESIpos)：m/z=334(M+H)+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ=1.21(t,3H),1.46(s,9H),2.28(s,3H),4.16(q,2H),5.34(s,2H),7.38(d,1H),7.57(s,1H),8.25(d,1H),8.40(s,1H)。
中間物3-2 {5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸苯甲酯
類似於中間物3-1，在65℃下，攪拌50ml THF中之4.17g(15.8mmol)(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物2-2)與2.51ml(15.8mmol)溴乙酸苯甲酯及3.36ml(15.8mmol)N,N-二環己基甲胺4小時，隨後添加2.51ml(15.8mmol)溴乙酸苯甲酯及3.36ml(15.8mmol)N,N-二環己基甲胺且再在65℃下攪拌混合物18小時。處理及藉由使用Isolera®快速純化系統(Biotage)之管柱層析(行動相：己烷/乙酸乙酯；流動速率：100ml/min；梯度：等度100：10(5min),100：0->75：25(20min)，等度75：25(5min),75：25->50：50(15min)，等度50：50(5min)，50：50->20：80(6min))之純化得到3.22g(理論值之47%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.37min
MS(ESIpos)：m/z=412(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=1.47(s,9H),3.86(s,3H),5.20(s,2H),5.37(s,2H),6.97(s,1H),7.28-7.42(m),7.79(s,1H),7.94(br.s.,1H),8.21(s,1H)。
中間物3-3 {5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
類似於中間物3-1，在70℃下加熱20ml四氫呋喃中之3.17g(10.0mmol)[6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物2-3)、5.54ml(50mmol)溴乙酸乙酯及10.7ml(50mmol)N,N-二環己基甲胺24小時。處理及藉由使用Isolera®快速純化系統(Biotage)之管柱層析(行動相：己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯；梯度：等度90：5：5(5CV),90：5：5->85：7.5：7.5(5CV)，等度85：7.5：7.5(11CV),85：7.5：7.5->80：10：10(3CV)，等度80：10：10(9CV))之純化得到512mg(理論值之13%)產物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=1.29min
MS(ESIpos)：m/z=404(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=1.22(t,3 H),1.44(s,9 H),4.18(q,2 H),5.42(s,2 H),7.58(s,1 H),7.82(s,1 H),8.44(d,1 H),8.75(s,1 H).
中間物3-4 {6-(苯甲氧基)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
類似於中間物3-1，在70℃下加熱50ml四氫呋喃中之3.46g(10.2 mmol)[6-(苯甲氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物2-7)、2.26ml(20.3mmol)溴乙酸乙酯及4.36ml(20.3mmol)N,N-二環己基甲胺2小時。添加另外2.26ml(20.3mmol)溴乙酸乙酯及4.36ml(20.3mmol)N,N-二環己基胺，且再在70℃下攪拌混合物22小時。處理及藉由使用Isolera®快速純化系統(Biotage)之管柱層析(行動相：己烷/乙酸乙酯；梯度90：10->65：35(10CV)，等度65：35(5CV),65：35->50：50(5CV)，等度50：50(5CV))之純化得到2.37g(理論值之55%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.43min
MS(ESIpos)：m/z=426(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ=1.28(t,3 H),1.54(s,9 H),4.25(q,2 H),5.09(s,2 H),5.19(s,2 H),7.03(s,1 H),7.25(s,1 H),7.32-7.49(m,5 H),7.82(s,1 H),8.30(s,1 H)。
中間物3-5 {5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-氟-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
類似於中間物3-1，攪拌30ml四氫呋喃中之5.44g(21.6mmol)(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物2-5)、4.80ml(43.3mmol)溴乙酸乙酯及9.18ml(43.3mmol)N,N-二環己基甲胺72小時，分別在24小時及48小時之後再添加0.96ml(8.6mmol)溴乙酸乙酯及1.84ml(8.6mmol)N,N-二環己基甲胺。濃縮混合物，在二氯甲烷中吸收，用水洗滌，乾燥且濃縮。處理及藉由使用Isolera®快速純化系統(Biotage)之管柱層析(行動相：己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯；等度40：48：12(8CV))之純化得到3.75g(理論值之47%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.15min
MS(ESIpos)：m/z=338(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.21(t,3H),1.46(s,9H),4.17(q,2H),5.36(s,2H),7.37(d,1H),7.84(d,1H),8.36(s,1H),8.80(s,1H)。
中間物3-6 {6-溴-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
類似於中間物3-1，在70℃下攪拌50ml四氫呋喃中之4.85g(15.5mmol)(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物2-6)、6.89ml(62.1mmol)溴乙酸乙酯及13.3ml(62.1mmol)N,N-二環己基甲胺24小時。處理及藉由使用Isolera®快速純化系統(Biotage)之管柱層析(行動相：己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯；梯度：等度80：10：10(16CV),80：10：10->75：12.5：12.5(1CV)，等度75：12.5：12.5(8CV))之純化得到2.01g(理論值之32%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=1.27min
MS(ESIpos)：m/z=398(M(79Br)+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.21(t,3H),1.45(s,9H),4.17(q,2H),5.40(s,2H),7.78(s,1H),7.96(s,1H),8.41(d,1H),8.54(s,1H)。
中間物3-7 {5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
將10.5g(76.3mmol)碳酸鉀及4.67ml(42.0mmol)溴乙酸乙酯添加至80ml N,N-二甲基甲醯胺中之8.90g(38.1mmol)1H-吲唑-5-基胺基甲酸第三丁酯(中間物2-8)中且在80℃下攪拌混合物24小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取，用水及飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥且濃縮且藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物。此得到2.4g作為與1H-吲唑-5-基胺基甲酸第三丁酯(起始物質)之混合物之主要成分的標題化合物。
1H-NMR(500MHz，氯仿-d，選擇之信號)：δ=1.28(t,3H),4.25(q,1H),5.16(s,2H),7.03(dd,1H),7.62(d,1H)。
中間物3-8 {5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
在80℃下攪拌1.70g(3-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物2-9)(粗產物)及842μl(7.6mmol)溴乙酸乙酯及1.90g(13.7mmol)碳酸鉀於10ml N,N-二甲基甲醯胺中之混合物5小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取三次且用水及飽和氯化鈉溶液洗滌萃取物，乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化(己烷/乙酸乙酯)來純化殘餘物。此得到 436mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.12min
MS(ESIpos)：m/z=334(M+H)+。
中間物3-9 3-{5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}丙酸乙酯
在80℃下加熱6.4ml N,N-二甲基甲醯胺中之1.0g(4.3mmol)1H-吲唑-5-基胺基甲酸第三丁酯(中間物2-8)、656μl(5.1mmol)溴丙酸乙酯及1.30g(9.4mmol)碳酸鉀90分鐘。處理及藉由使用Isolera®快速純化系統(Biotage)之管柱層析(行動相：己烷/乙酸乙酯；梯度100：0->80：20(5CV),80：20->70：30(5CV),70：30->60：40(5CV))之純化得到640mg(理論值之45%)產物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.12min
MS(ESIpos)：m/z=334(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.13(t,3H),1.48(s,9H),3.00(t,2H),4.04(q,2H),4.60(t,2H),7.17-7.24(m,1H),7.43-7.50(m,1H),7.82(s,1H),8.21(s,1H),9.23(s,1H)。
中間物3-10 {5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
類似於中間物3-5，使2.72g(9.3mmol)(6-異丙氧基-1H-吲唑-5- 基)胺基甲酸第三丁酯(中間物2-10)與3.10ml(28.0mmol)溴乙酸乙酯反應。此得到1.84g(理論值之52%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.32min
MS(ESIpos)：m/z=378(M+H)+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ=1.21(t,3H),1.34(d,6H),1.48(s,9H),4.16(q,2H),4.68-4.75(m,1H),5.27(s,2H),6.98(s,1H),7.63(s,1H),7.97(s,1H),8.17(s,1H)。
中間物3-11 2-{5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}丙酸乙酯
在80℃下攪拌15.0g(64.3mmol)1H-吲唑-5-基胺基甲酸第三丁酯(中間物2-8)、9.21ml(70.7mmol)2-溴丙酸乙酯及17.8g(128.6mmol)碳酸鉀於100ml N,N-二甲基甲醯胺中之混合物24小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取，且用飽和氯化鈉溶液洗滌萃取物且經濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物。此得到6.10g(理論值之28%)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.14(t,3H),1.49(s,9H),1.77(d,3H),4.07-4.17(m,2H),5.52(q,1H),7.23(dd,1H),7.49(d,1H),7.85(br.s.,1H),8.32(s,1H),9.22(s,1H)。
中間物3-12 (5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-6-氯-2H-吲唑-2-基)乙酸第三丁酯
首先將2.11g(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯(中間物2-11)饋入20ml THF中，添加1.5ml溴乙酸第三丁酯及2.2ml N,N-二環己基甲胺且在65℃下攪拌混合物隔夜。添加另外0.75ml溴乙酸第三丁酯及1.1ml N,N-二環己基甲胺，且在70℃下攪拌混合物隔夜。濾出固體，用乙酸乙酯洗滌濾餅，添加水至濾液中，用乙酸乙酯萃取混合物且用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及氯化鈉溶液洗滌萃取物，經由疏水性過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。此得到950mg呈黃色發泡體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.43(s,9H),5.14(s,2H),5.29(s,2H),7.29-7.47(m,5H),7.80(s,1H),7.84(s,1H),8.41(s,1H),9.09(s,1H)。
中間物4-1 {5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸
將溶解於50ml水中之10.7g(254mmol)單水合氫氧化鋰添加至100ml四氫呋喃及10ml乙醇中之10.6g(25.4mmol，80%){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中間物3-1)中，且 攪拌混合物。此使得固體沈澱。在18小時之後，用水稀釋反應混合物且使用2M鹽酸酸化至pH 4，且濾出固體，用水及二乙醚洗滌且乾燥。此得到6.98g(理論值之87%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.92min
MS(ESIpos)：m/z=306(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.44(s,9H),2.25(s,3H),4.78(s,2H),7.32(s,1H),7.49(s,1H),8.10(s,1H),8.35(s,1H)。
中間物4-2 {5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸
類似於中間物4-1，3.2g{5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸苯甲酯(中間物3-2)得到1.91g標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.04min
MS(ESIpos)：m/z=322(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=1.47(s,9H),3.86(s,3H),5.16(s,2H),6.96(s,1H),7.78(s,1H),7.93(br.s.,1H),8.16(d,1H),13.13(br.s.,1H)。
中間物4-3 {5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-2-基}乙酸
類似於中間物4-1，將530mg(1.31mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中間物3-3)懸浮於20ml四氫呋喃中，隨後添加157mg(6.57mmol)單水合氫氧化鋰於2.4ml水中之溶液且在25℃下攪拌混合物24小時。處理得到437mg(理論值之81%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.10min
MS(ESIpos)：m/z=376(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.44(s,9 H),5.29(s,2 H),7.57(s,1 H),7.81(s,1 H),8.41(d,1 H),8.74(s,1 H)。
中間物4-4 {6-溴-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸
類似於中間物4-1，將1.00g(2.5mmol){6-溴-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中間物3-6)溶解於50ml四氫呋喃中，隨後添加301mg(12.6mmol)單水合氫氧化鋰於4.5ml水中之溶液且在25℃下攪拌混合物24小時。處理得到844mg(理論值之82%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.64min
MS(ESIpos)：m/z=370(M(79Br)+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.45(s,9 H),3.35(s br,1 H),5.28(s,2 H),7.76(s,1 H),7.95(s,1 H),8.38(s,1 H),8.52(s,1 H)。
中間物4-5 {5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸
類似於中間物4-1，將5.00g(15.6mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中間物3-7)溶解於50ml四氫呋喃及5ml乙醇中，隨後添加6.57g(15.6mmol)單水合氫氧化鋰於20ml水中之溶液且在25℃下攪拌混合物24小時。處理得到4.1g(理論值之89%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.90min
MS(ESIpos)：m/z=292(M+H)+。
中間物4-6 {5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸
類似於中間物4-1，將436mg(1.3mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中間物3-8)溶解於5ml四氫呋喃及1ml乙醇中，隨後添加549mg(13.1mmol)單水合氫氧化鋰於2.5ml水中之溶液且在25℃下攪拌混合物24小時。在添加檸檬酸之後，此得到一固體，將其濾出，用水及二乙醚洗滌且乾燥。此得到320mg(理論值之70%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.92min
MS(ESIpos)：m/z=306(M+H)+。
中間物4-7 2-{5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}丙酸
類似於中間物4-1，將5.77g(17.3mmol)2-{5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}丙酸乙酯(中間物3-8)溶解於50ml四氫呋喃及5ml乙醇中，隨後添加7.26g(17.3mmol)單水合氫氧化鋰於40ml水中之溶液且在25℃下攪拌混合物24小時。藉由1M鹽酸溶液之酸化得到一固體，將其濾出，用水及二乙醚洗滌且乾燥。此得到4.2g(理論值之79%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.45(s,9H),1.72(d,3H),5.33-5.41(m,1H),7.18(dd,1H),7.45(d,1H),7.82(s,1H),8.26(s,1H),9.20(s,1H),13.13(br.s.,1H)。
中間物4-8 {6-(苯甲氧基)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸
類似於中間物4-1，將14.15g(33.3mmol){6-(苯甲氧基)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中間物3-4)溶解於中250ml四氫呋喃及25ml乙醇中，隨後添加3.98g(166.3mmol)單水合氫氧化鋰於30ml水中之溶液且在25℃下攪拌混合物72小時。在藉由1M鹽酸溶液酸化至pH 3之後，濃縮反應混合物，添加水且濾出所得固體，用水及二乙醚洗滌且乾燥。此得到13.05g(理論值之33%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.25min
MS(ESIpos)：m/z=398(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.45(s,9 H),4.93(s,2 H),5.20(s,2 H),7.01(s,1 H),7.26-7.45(m,3 H),7.53(d,2 H),7.80-7.91(m,2 H),8.11(s,1 H)。
中間物4-9 (5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-6-氯-2H-吲唑-2-基)乙酸
將1.7ml三氟乙酸添加至940g(5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-6-氯-2H-吲唑-2-基)乙酸第三丁酯(中間物3-12)於10ml二氯甲烷中之混合物中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加碳酸氫鈉飽和水溶液且藉由抽吸濾出沈澱物，用水及乙酸乙酯洗滌且乾燥。此得到766mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.66(s,2H),5.12(s,2H),7.26-7.45(m,5H),7.69(s,1H),7.75(s,1H),8.22(s,1H),9.01(s,1H)。
中間物5-1 {2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-甲基-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯
首先將181mg(0.59mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-1)及169mg(0.89mmol)苯基(哌嗪-1-基)甲酮饋入5ml四氫呋喃及0.5ml N,N-二甲基甲醯胺中。添加91mg(0.59mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物、227mg(1.19mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及0.25ml(1.79mmol)三乙胺且在25℃下攪拌混合物18小時。用水及乙酸乙酯稀釋混合物且濾出沈澱固體，用水及二乙醚洗滌且在減壓下乾燥。此得到248mg(理論值之85%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.07min
MS(ESIpos)：m/z=478(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.42(s,9H),2.24(s,3H),3.32-3.82(m,8H),5.41(br.s.,2H),7.33(s,1H),7.38-7.48(m,5H),7.52(s,1H),8.12-8.16(m,1H),8.35(s,1H)。
中間物5-2 (6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，使2.00g(6.55mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-1)與1.31g(8.52mmol)4-(吡咯啶-1-基)哌啶反應。此得到2.59g(理論值之90%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.77min
MS(ESIpos)：m/z=442(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.18-1.52(m,11H，在1.45ppm處含有單重峰)，1.66(br.s.,4H),1.83(t,2H),2.16-2.30(m,4H),2.76-2.90(m,1H),3.08-3.22(m,1H),3.80-3.92(m,1H),4.01-4.14(m,1H),5.31-5.46(m,2H),7.35(s,1H),7.53(s,1H),8.15(s,1H),8.39(s,1H)。
中間物5-3 (2-{2-[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，使300mg(0.98mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-1)與238mg(1.28mmol)3-羥基-2,2-二甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮反應。此得到216mg(理論值之46%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=0.96min
MS(ESIpos)：m/z=474(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.16(s,6H),1.45(s,9H),2.26(s,3H),3.39-3.68(m,10H),4.59(t,1H),5.42(s,2H),7.35(s,1H),7.54(s,1H),8.15(s,1H),8.37(s,1H)。
中間物5-4 (2-{2-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，使300mg(0.98mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-1)與248mg(1.28mmol)2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙酮鹽酸鹽(1：1)反應。此得到144mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=0.93min
MS(ESIpos)：m/z=446(M+H)+。
中間物5-5 (2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，使266mg(0.83mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-2)與10ml四氫呋喃中之154mg(1.08mmol)2-(哌啶-4-基)丙-2-醇反應。此得到382mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.10min
MS(ESIpos)：m/z=447(M+H)+。
中間物5-6 (2-{2-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，使250mg(0.78mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-2)與164mg(1.17mmol)1-(環丙基甲基)哌嗪反應。此得到402mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.85min
MS(ESIpos)：m/z=444(M+H)+。
中間物5-7 {2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，使548mg(1.71mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-2)與389mg(2.05mmol)苯基(哌嗪-1-基)甲酮反應。此得到808mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.14min
MS(ESIpos)：m/z=494(M+H)+。
中間物5-8 {2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯
在25℃下攪拌3.5ml N,N-二甲基甲醯胺及473μl(3.40mmol)三.乙胺中之350mg(0.85mmol){2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯(中間物4-3)、130mg(0.85mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物及325mg(1.70mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽30分鐘。隨後添加103μl(0.93mmol)1-甲基哌嗪(CAS編號：109-01-3)且在25℃下攪拌混合物24小時。將混合物倒入50ml水中，藉由抽吸濾出，用水洗滌且乾燥。此得到305mg(理論值之78%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=1.12min
MS(ESIpos)：m/z=376(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.44(s,9 H),2.23(s,3 H),2.28-2.38(m,2 H),2.41(br.s.,2 H),3.47(br.s.,2 H),3.55(br.s.,2 H),5.49(s,2 H),7.54(s,1 H),7.80(s,1 H),8.34(d,1 H),8.73(s,1 H),9.93(br.s.,1 H)。
中間物5-9 {6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-8，使800mg(1.97mmol){6-溴-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-4)與246μl(2.17mmol)1-甲 基哌嗪反應。此得到824mg(理論值之93%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=1.07min
MS(ESIpos)：m/z=452(M(79Br)+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.45(s,9 H),2.20(s,3 H),2.25-2.34(m,2 H),2.34-2.40(m,2 H),3.43-3.49(m,2 H),3.50-3.55(m,2 H),5.47(s,2 H),7.75(s,1 H),7.93(s,1 H),8.31(s,1 H),8.54(s,1 H)。
中間物5-10 (2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，使2.00g(4.3mmol，62%){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-5)與1.14g(6.0mmol)環丙基(哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽(1：1)反應。此得到2.3mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.97min
MS(ESIpos)：m/z=428(M+H)+。
中間物5-11 {2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，使2.53mg(8.7mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-5)與1.98g(10.4mmol)苯基(哌嗪-1-基)甲酮反應以得到3.8g(理論值之93%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.05min
MS(ESIpos)：m/z=464(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.45(s,9H),3.30-3.78(m,8H),5.41(br.s.,2H),7.18(dd,1H),7.35-7.50(m,6H),7.82(br.s.,1H),8.11(s,1H),9.18(s,1H)。
中間物5-12 {2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，使1.00g(3.4mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-5)與0.41g(4.1mmol)1-甲基哌嗪反應以得到916mg(理論值之71%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.73min
MS(ESIpos)：m/z=374(M+H)+。
中間物5-13 (2-{2-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，使1.01g(3.5mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-5)與1.00g(4.2mmol)1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪二鹽酸鹽反應以得到634g(理論值之42%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.11min
MS(ESIpos)：m/z=442(M+H)+。
中間物5-14 {2-[2-(4-乙基-3-側氧基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，使2.38g(3.5mmol，62%){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-5)與1.00g(6.1mmol)1-乙基哌嗪-2-酮鹽酸鹽(1：1)反應以得到1.92g(理論值之71%)粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.92min
MS(ESIpos)：m/z=402(M+H)+。
中間物5-15 {2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，使160mg(0.52mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸(粗產物)(中間物4-6)與150mg(0.79mmol)苯基(哌嗪-1-基)甲酮反應。添加水及乙酸乙酯使得固體沈澱，用水及二乙醚洗滌該固體且乾燥。此得到130mg(理論值之52%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.07min
MS(ESIpos)：m/z=478(M+H)+。
中間物5-16 {6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，使1.00g(3.11mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-2)與407μl(4.67mmol)1-甲基哌嗪反應。將反應混合物添加至水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經飽和氯化鈉溶液洗滌、經硫酸鈉乾燥、經過濾、經濃縮且經乾燥。此得到1.16g(理論值之95%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=1.03min
MS(ESIpos)：m/z=391(M+H)+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ=1.55(s,9 H),3.58(s,4 H),3.66(s,4 H),3.93(s,3 H),5.18(s,2 H),6.94(s,1 H),7.22(s,1 H),7.81-7.90(m,1 H),8.25(s,1 H)。
中間物5-17 {6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-16，使1.00g(3.11mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-2)與530μl(4.67mmol)1-甲基哌嗪反應。處理得到1.21g(理論值之96%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.82min
MS(ESIpos)：m/z=404(M+H)+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ=1.55(s,9 H),2.28(s,3 H),2.30-2.34(m,2 H),2.34-2.41(m,3 H),3.52-3.61(m,2 H),3.62-3.71(m,2 H),3.93(s,3 H),5.18(s,2 H),6.94(s,1 H),7.22(s,1 H),7.85(s,1 H),8.24(s,1 H)。
中間物5-18 (2-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，在25℃下攪拌250mg(0.78mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-2)與86mg(1.01mmol)1-環丙基-N-甲基甲胺24小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取三次，且用飽和氯化鈉溶液洗滌萃取物且濃縮。此得到353mg粗產物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.19min
MS(ESIpos)：m/z=389(M+H)+。
中間物5-19 2-[1-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，在25℃下攪拌2.00g(6.55mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}丙酸(中間物4-6)及1.50g(7.86mmol)苯基(哌嗪-1-基)甲酮24h。此得到3.7g粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.11min
MS(ESIpos)：m/z=448(M+H)+。
中間物5-20 {6-(苯甲氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲 酸第三丁酯
類似於中間物5-1，3.50g(8.81mmol){6-(苯甲氧基)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸(中間物4-8)及1.14ml(13.2mmol)嗎啉在25℃下反應24小時。處理得到3.67g(理論值之89%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.25min
MS(ESIpos)：m/z=467(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.45(s,9 H),3.41-3.48(m,2 H),3.51-3.60(m,4 H),3.61-3.66(m,2 H),5.21(s,2 H),5.35(s,2 H),7.01(s,1 H),7.29-7.37(m,1 H),7.38-7.44(m,2 H),7.50-7.57(m,2 H),7.87(s,2 H),8.11(s,1 H)。
中間物5-21 {6-氯-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸苯甲酯
類似於製備中間物5-1，使387mg(5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-6- 氯-2H-吲唑-2-基)乙酸(中間物4-9)與140mg 1-甲基哌嗪反應。在反應之後，用水及乙酸乙酯稀釋混合物且添加飽和氯化鈉溶液。濾出沈澱固體，用水及二乙醚洗滌且乾燥。此得到302mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.19(s,3H),2.23-2.41(m,4H),3.41-3.48(m,2H),3.48-3.56(m,2H),5.13(s,2H),5.46(s,2H),7.28-7.45(m,5H),7.75(s,1H),7.81(s,1H),8.32(d,1H),9.07(s,1H)。
中間物5-22 {6-氯-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸苯甲酯
首先將400mg(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯(中間物2-11)饋入5.0ml環戊基甲基醚中。添加265mg 2-溴-1-(嗎啉-4-基)乙酮及0.22ml N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺且在100℃下攪拌混合物20小時。添加水且經由藉由刮擦自燒瓶邊緣移除油性殘餘物獲得固體。藉由抽吸濾出固體，用水及二乙醚洗滌，用乙酸乙酯濕磨且乾燥。此得到254mg標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.47(d,2H),3.56(d,2H),3.58-3.61(m,2H),3.65(d,2H),5.15(s,2H),5.49(s,2H),7.28-7.48(m,5H),7.76(s,1H),7.83(s,1H),8.33(s,1H),9.07(s,1H)。
中間物6-1 2-(5-胺基-6-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)乙酮
將0.3ml(3.89mmol)三氟乙酸添加至5ml二氯甲烷中之247mg(0.52mmol){2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-甲基-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯(中間物5-1)中且在25℃下攪拌混合物18小時。隨後再添加0.3ml(3.89mmol)三氟乙酸且攪拌混合物18小時，倒入飽和碳酸氫鈉溶液中且藉由二氯甲烷萃取若干次。濃縮得到223mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.61min
MS(ESIpos)：m/z=378(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.15(s,3H),3.29-3.75(m,8H),4.53(s,2H),5.28(br.s.,2H),6.63(s,1H),7.17(s,1H),7.37-7.47(m,5H),7.75-7.79(m,1H)。
中間物6-2 2-(5-胺基-6-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙酮
首先將2.59g(5.87mmol)(6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物5-2)饋入30ml二氯甲烷中，添加4.5ml(58.7mmol)三氟乙酸且在25℃下攪拌混合物78小時。濃縮反應混合物且添加甲苯兩次，且在各情況下，再次濃縮混合物。藉由根據方法P2之HPLC(梯度：0-0.5min 25ml/min至70ml/min 25% B；0.5-5.5min 25-55% B；流動速率：70ml/min)純化殘餘物。此得到1.04g(理論值之52%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=0.81min
MS(ESIpos)：m/z=342(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.16-1.47(m,2H),1.66(br.s.,4H),1.82(br.s.,2H),2.12-2.28(m,4H),2.74-2.89(m,1H),3.05-3.20(m,1H),3.79-3.92(m,1H),4.02-4.14(m,1H),4.58(br.s.,2H),5.18-5.33(m,2H),6.65(s,1H),7.19(s,1H),7.78(d,1H)。
中間物6-3 1-{4-[(5-胺基-6-甲基-2H-吲唑-2-基)乙醯基]哌嗪-1-基}-3-羥基-2,2-二甲基丙-1-酮
將0.34ml(4.37mmol)三氟乙酸添加至5ml二氯甲烷中之207mg(0.44mmol)(2-{2-[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物5-3)中，且.在25℃下攪拌混合物2天。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中且藉由二氯甲烷萃取三次，且濃縮萃取物。此得到184mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.52min
MS(ESIpos)：m/z=374(M+H)+。
中間物6-4 2-(5-胺基-6-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]乙酮
將0.25ml(3.23mmol)三氟乙酸添加至3ml二氯甲烷中之144mg (0.32mmol)(2-{2-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物5-4)中，且在25℃下攪拌混合物24小時。濃縮混合物，得到219mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.46min
MS(ESIpos)：m/z=346(M+H)+。
中間物6-5 2-(5-胺基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]乙酮
將261μl(3.38mmol)三氟乙酸添加至5ml二氯甲烷中之382mg(0.86mmol)(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物5-5)中，且在25℃下攪拌混合物18小時。再添加609μl(7.90mmol)三氟乙酸，且在25℃下繼續攪拌直至反應已完成。濃縮混合物且添加甲苯三次，且在各情況下，在減壓下再次移除。此得到735mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.57min
MS(ESIpos)：m/z=347(M+H)+。
中間物6-6 2-(5-胺基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]乙酮
類似於中間物6-5，使402mg(0.86mmol)(2-{2-[4-(環丙基甲基) 哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物5-6)與5ml二氯甲烷中之663μl(8.61mmol)三氟乙酸反應。此得到822mg粗產物形式之標題化合物。
中間物6-7 2-(5-胺基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)乙酮
類似於中間物6-3，在25℃下攪拌808mg(1.64mmol){2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯(中間物5-7)與10ml二氯甲烷中之1.26ml(16.37mmol)三氟乙酸18小時。處理得到649mg(理論值之99%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.63min
MS(ESIpos)：m/z=394(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.33-3.79(8H),3.81(s,3H),4.60(s,2H),5.27(br.s.,2H),6.62(s,1H),6.78(s,1H),7.39-7.50(m,5H),7.76(s,1H)。
中間物6-8 2-[5-胺基-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-2-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
類似於中間物6-4，使484mg(1.06mmol){2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯 (中間物5-8)與5ml二氯甲烷中之815μl三氟乙酸反應。處理得到320mg(理論值之85%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=0.79min
MS(ESIpos)：m/z=357(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.16-2.24(m,3 H),2.28(t,2 H),2.32-2.40(m,2 H),3.41-3.49(m,2 H),3.49-3.56(m,2 H),4.95(s,2 H),5.36(s,2 H),6.88(s,1 H),7.39(s,1 H),7.98(s,1 H)。
中間物6-9 2-(5-胺基-6-溴-2H-吲唑-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
類似於中間物6-4，使293mg(0.65mmol){6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯(中間物5-9)與3ml二氯甲烷中之499μl(6.48mmol)三氟乙酸反應。處理得到210mg(理論值之92%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=0.70min
MS(ESIpos)：m/z=352(M(79Br)+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.20(s,3 H),2.27(t,2 H),2.31-2.40(m,2 H),3.41-3.48(m,2 H),3.49-3.56(m,2 H),4.91(s,2 H),5.34(s,2 H),6.92(s,1 H),7.77(s,1 H),7.95(d,1 H)。
中間物6-10 2-(5-胺基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]乙酮
類似於中間物6-4，使2.3g(5.38mmol)(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物5-10)與25ml二氯甲烷中之4.1ml(53.8mmol)三氟乙酸反應以得到1.09g(理論值之62%)粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.47min
MS(ESIpos)：m/z=328(M+H)+。
中間物6-11 2-(5-胺基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)乙酮
類似於中間物6-4，使4.20g(9.06mmol){2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯(中間物5-11)與6.98ml(90.6mmol)三氟乙酸反應以得到3.27g(理論值之99%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.57min
MS(ESIpos)：m/z=364(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=3.36-3.80(m,8H),4.78(s,2H),5.33(br.s.,2H),6.55(d,1H),6.74(dd,1H),7.30(d,1H),7.38-7.53(m,5H),7.81(s,1H)。
中間物6-12 2-(5-胺基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
類似於中間物6-4，在25℃下攪拌916mg(2.45mmol){2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯(中間物5-12)與二氯甲烷中之1.89ml(24.5mmol)三氟乙酸24小時。濃縮混合物且將粗產物溶解於10ml四氫呋喃及1ml N,N-二甲基甲醯胺中。濾出沈澱係且用二乙醚洗滌。將固體溶解於甲醇中且將溶液濃縮至乾燥。此得到1.2g粗產物形式之標題化合物。
中間物6-13 2-(5-胺基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙酮
類似於中間物6-4，將1.1ml(14.4mmol)三氟乙酸添加至5ml二氯甲烷中之634mg(1.43mmol)(2-{2-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物5-13)中且在25℃下攪拌混合物24小時。濃縮混合物且添加甲苯兩次且蒸發。此得到1.0g粗產物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.59min
MS(ESIpos)：m/z=342(M+H)+。
中間物6-14 4-[(5-胺基-2H-吲唑-2-基)乙醯基]-1-乙基哌嗪-2-酮
類似於中間物6-4，將2.8ml(35.9mmol)三氟乙酸添加至15ml二氯甲烷中之1.92g(3.59mmol，75%){2-[2-(4-乙基-3-側氧基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯(中間物5-14)中且 在25℃下攪拌混合物24小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液，過濾混合物，分離出有機相且用二氯甲烷萃取水相。沈澱物形成於水相中；藉由抽吸濾出此沈澱物且用水及二乙醚洗滌。乾燥得到636mg(理論值之44%)粗產物形式之標題化合物。
中間物6-15 2-(5-胺基-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)乙酮
將0.21ml(2.72mmol)三氟乙酸添加至3ml二氯甲烷中之130mg(0.27mmol){2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯中，且在25℃下攪拌混合物24小時且濃縮。此得到204mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.61min
MS(ESIpos)：m/z=378(M+H)+。
中間物6-16 2-(5-胺基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-(嗎啉-4-基)乙酮
類似於中間物6-4，在25℃下攪拌1.16g(2.97mmol){6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯(中間物5-16)與20ml二氯甲烷中之2.29ml(29.7mmol)三氟乙酸24小時。再添加1.15ml(14.9mmol)三氟乙酸，且再在25℃下攪拌混合物24小 時。藉由甲苯濃縮反應混合物三次。將殘餘物溶解於四氫呋喃中且添加二乙醚。藉由抽吸濾出所得沈澱物，用二乙醚洗滌且乾燥。此得到759mg(理論值之88%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=0.60min
MS(ESIpos)：m/z=291(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.45(br.s.,2 H),3.51-3.71(m,6 H),3.93(s,3 H),5.40(s,2 H),7.10(s,1 H),7.52(s,1 H),8.21(s,1 H)。
中間物6-17 2-(5-胺基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
類似於中間物6-16，在25℃下攪拌1.25g(3.10mmol){6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯(中間物5-17)與25ml二氯甲烷中之2.39ml(31.0mmol)三氟乙酸5小時。處理得到534mg(理論值之57%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=0.61min
MS(ESIpos)：m/z=304(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.19(s,3 H),2.24-2.30(m,2 H),2.30-2.37(m,2 H),3.41-3.48(m,2 H),3.49-3.54(m,2 H),3.82(s,3 H),4.61(br.s.,2 H),5.23(s,2 H),6.63(s,1 H),6.79(s,1 H),7.76(s,1 H)。
中間物6-18 2-(5-胺基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-N-(環丙基甲基)-N-甲基乙醯胺
類似於中間物6-4，首先將353mg(0.86mmol，95%)(2-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物5-18)饋入10ml二氯甲烷中。添加665μl(8.63mmol)三氟乙酸，在25℃下攪拌混合物24小時，再添加200μl三氟乙酸且攪拌混合物3小時。濃縮混合物且添加甲苯兩次，且在各情況下，再次濃縮混合物。此得到750mg粗產物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.61min
MS(ESIpos)：m/z=289(M+H)+。
中間物6-19 2-(5-胺基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)丙-1-酮
類似於中間物6-4，首先將3.70g(7.75mmol){2-[1-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯(中間物5-19)(粗產物)饋入40ml二氯甲烷中。添加6.0ml(77.4mmol)三氟乙酸且在25℃下攪拌混合物24小時。將混合物小心地倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取且濃縮。用二乙醚濕磨粗產物。此得到2.4g(理論值之75%)淺褐色固體形式之標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.59(d,3H),2.9-3.7寬信號，疊加)，4.78(s,2H),5.74(br.s,1H),6.52(s,1H),6.71(dd,1H),7.25-7.47(m),7.91(s,1H)。
中間物6-20 2-[5-胺基-6-(苯甲氧基)-2H-吲唑-2-基]-1-(嗎啉-4-基)乙酮
類似於中間物6-4，首先將3.65g(7.82mmol){6-(苯甲氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸第三丁酯(中間物5-20)饋入50ml二氯甲烷中。添加6.0ml(78.2mmol)三氟乙酸且在25℃下攪拌混合物24小時。將混合物小心地倒入飽和碳酸氫鈉溶液中且用二氯甲烷萃取，且用飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相且濃縮。此得到2.72g(理論值之95%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.85min
MS(ESIpos)：m/z=312(M+H)+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ=3.59(s,4 H),3.65(d,4 H),5.15(s,4 H),6.78(s,1 H),6.98(s,1 H),7.34-7.44(m,3 H),7.46-7.50(m,2 H),7.71-7.74(m,1 H)。
中間物6-21 2-(5-胺基-6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
將5.0ml冰冷的三氟乙酸添加至299mg{6-氯-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸苯甲酯(中間物5-21)中，且在室溫下攪拌混合物3天。將混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中且用乙酸乙酯萃取且用氯化鈉溶液洗滌萃取物，經由疏水性過濾器過濾 且濃縮。藉由製備型HPLC(方法P2)之純化得到一固體，用二乙醚對其進行濕磨。乾燥得到101mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.18(s,3H),2.22-2.39(m,4H),3.38-3.56(m),4.96(s,2H),5.33(s,2H),6.88(s,1H),7.57(s,1H),7.94(d,1H)。
中間物6-22 2-(5-胺基-6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-(嗎啉-4-基)乙酮
類似於製備中間物6-21，在室溫下攪拌254mg{6-氯-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺基甲酸苯甲酯(中間物5-22)與3ml三氟乙酸6天。類似水處理得到137mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.60min(UV偵測器：TIC)。質量實驗值294.00。
中間物7-1 (5-胺基-6-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
類似於中間物6-4，使1.1g(3.3mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-氟-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中間物3-5)與11ml二氯甲烷中之1.92ml(24.9mmol)三氟乙酸反應。處理得到790mg(理論值之100%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.67min
MS(ESIpos)：m/z=238(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.21(t,3H),4.16(q,2H), 4.93(s,2H),5.24(s,2H),6.81(d,1H),7.21(d,1H),8.80(s,1H)。
中間物7-2 [5-胺基-6-(苯甲氧基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
類似於中間物6-4，使2.37g(5.56mmol){6-(苯甲氧基)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中間物3-4)與25ml二氯甲烷中之3.24ml(41.8mmol)三氟乙酸反應。處理得到1.79g(理論值之99%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.91min
MS(ESIpos)：m/z=326(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ=1.29(t,3 H),4.25(q,2 H),5.07(s,2 H),5.15(s,2 H),6.81(s,1 H),7.01(s,1 H),7.31-7.45(m,3 H),7.45-7.52(m,2 H),7.67(s,1 H)。
中間物7-3 (5-胺基-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
類似於中間物6-4，將9.0ml(117.4mmol)三氟乙酸添加至75ml二氯甲烷中之5.00g(15.7mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}乙酸第三丁酯(中間物3-7)中且在25℃下攪拌混合物24小時。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，分離出有機相且藉由二氯甲烷萃取水相三次。用氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，乾燥且濃縮。此得到 3.4g呈褐色固體狀之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.47min
MS(ESIpos)：m/z=220(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.18(t,3H),2.49(br.s.,1H),4.12(q,2H),4.80(s,2H),5.20(s,2H),6.52(dd,1H),6.73(dd,1H),7.26-7.32(m,1H),7.87(d,1H)。
中間物7-4 3-(5-胺基-2H-吲唑-2-基)丙酸乙酯
類似於中間物7-1，使640mg(1.92mmol)3-{5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-基}丙酸乙酯(中間物3-9)與1.1ml(14.4mmol)三氟乙酸反應。此得到391mg(理論值之87%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.50min
MS(ESIpos)：m/z=234(M+H)+。
中間物7-5 (5-胺基-6-異丙氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
類似於中間物7-1，使1.8g(4.84mmol){5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-異丙氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中間物3-10)與2.8ml(36.3mmol)三氟乙酸反應。此得到1.3g(理論值之100%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.69min
MS(ESIpos)：m/z=278(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.21(t,3H),1.32(d,6H),4.15(q,2H),4.59(s,1H),4.60-4.69(m,1H),5.16(s,2H),6.64(s,1H),6.81(d,1H),7.83(s,1H)。
中間物7-6 (5-胺基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸苯甲酯
類似於中間物7-1，使25.7g(60.1mmol){5-[第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸苯甲酯(中間物3-2)與23.1ml(300.3mmol)三氟乙酸反應。此得到20.5g(理論值之98%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.85min
MS(ESIpos)：m/z=312(M+H)+
中間物8-1 [6-氟-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
在25℃下攪拌5.5ml二甲基甲醯胺中之221mg(1.16mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸、177mg(1.16mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物及444mg(2.32mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽30分鐘。添加250mg(1.05mmol)(5-胺基-6-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中間物7-1)且在25℃下攪拌混合物30分鐘。將混合物倒入150ml水中，藉由抽吸濾出，用水洗滌且乾燥。此得到366mg(理論值之84%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.23min
MS(ESIpos)：m/z=411(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.22(t,3H),4.18(q,2H),5.41(s,2H),7.55(d,1H),8.21(m,1H),8.36-8.51(m,4H),10.27(m,1H)。
中間物8-2 (6-氟-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
類似於中間物8-1，使159mg(1.16mmol)6-甲基吡啶-2-甲酸與250mg(1.05mmol)(5-胺基-6-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中間物7-1)反應。處理得到316mg(理論值之84%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.17min
MS(ESIpos)：m/z=357(M+H)+。
中間物8-3 [6-氟-5-({[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
類似於中間物8-1，使235mg(1.16mmol)6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸與250mg(1.05mmol)(5-胺基-6-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中間物7-1)反應。處理得到364mg(理論值之82%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.05min
MS(ESIpos)：m/z=423(M+H)+。
中間物8-4 [6-氟-5-({[5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
類似於中間物8-1，使235mg(1.0mmol)5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸(中間物19-5)與250mg(1.05mmol)(5-胺基-6-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中間物7-1)反應。處理得到326mg(理論值之76%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.13min
MS(ESIpos)：m/z=442(M+H)+。
中間物8-5 [6-氟-5-({[6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
類似於中間物8-1，使222mg(0.97mmol)6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-甲酸與230mg(0.97mmol)(5-胺基-6-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中間物7-1)反應。處理得到414mg(理論值之100%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.12min
MS(ESIpos)：m/z=428(M+H)+。
中間物8-6 [6-(苯甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
在25℃下在75ml四氫呋喃中攪拌1.79g(5.5mmol)[5-胺基-6-(苯甲氧基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物7-2)、1.26g(6.6mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸、842mg(5.5mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物、2.11g(11.0mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及2.3ml(16.5mmol)三乙胺24小時。濃縮反應混合物且添加水至殘餘物中。藉由抽吸濾出所得固體且用水洗滌兩次及用二乙醚洗滌兩次。在減壓下乾燥黃色固體。此得到2.44g(理論值之89%)產物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.42min
MS(ESIpos)：m/z=499(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(t,3 H),4.18(q,2 H),5.31(s,2 H),5.33(s,2 H),7.32(s,1 H),7.34-7.47(m,3 H),7.54-7.61(m,2 H),8.18(d,1 H),8.32-8.42(m,2 H),8.43-8.52(m,1 H),8.81(s,1 H),10.47(s,1 H)。
中間物8-7 [6-羥基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
將1.0g(2.01mmol)[6-(苯甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物8-6)溶解於40ml乙醇中，且抽空燒瓶，接著藉由氮氣沖洗(再重複此程序兩次)。添加213mg(0.2mmol)鈀/碳且抽空燒瓶且藉由氫氣沖洗。在25℃下在標準氫氣壓下氫化反應混合物6小時。隨後經由PTFE過濾器以矽藻土過濾反應混合物且濃縮。此得到783mg(理論值之96%)產物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.08min
MS(ESIpos)：m/z=409(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.22(t,3 H),4.17(q,,2 H),5.28(s,2 H)6.92(s,1 H)8.21(d,1 H),8.27(s,1 H),8.40(t,1 H),8.47(d,1 H),8.70(s,1 H),10.55(s,1 H),10.72(s,1 H)。
中間物8-8 [6-異丁氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
將200mg(0.49mmol)[6-羥基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物8-7)溶解於1.5ml N,N-二甲基甲醯胺中，且在攪拌之情況下添加203mg(1.47mmol)碳酸鉀。在25℃下攪拌懸浮液10分鐘，且隨後添加80μl(0.73mmol)1-溴-2-甲基丙烷。在微波中在100℃下攪拌反應混合物1小時。隨後用水稀釋反應混合物，且添加乙酸乙酯。形成一固體，藉由抽吸將其濾出且用水洗滌兩次及用二乙醚洗滌兩次。在乾燥箱中乾燥淺綠色固體3小時。此得 到200mg(理論值之88%)產物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.45min
MS(ESIpos)：m/z=465(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.12(d,6 H),1.22(t,3 H),2.19(dt,1 H),3.96(d,2 H),4.17(q,2 H),5.32(s,2 H),7.09(s,1 H),8.22(d,1 H),8.32(s,1 H),8.37-8.45(m,1 H),8.46-8.51(m,1 H),8.78(s,1 H),10.58(s,1 H)。
中間物8-9 [6-(環丙基甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
類似於中間物8-5，使200mg(0.49mmol)[6-羥基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物8-7)與71μl(0.73mmol)(溴甲基)環丙烷反應。處理得到223mg(理論值之99%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.38min
MS(ESIpos)：m/z=463(M+H)+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ=0.38-0.50(m,2 H),0.69-0.84(m,2 H),1.30(t,3 H),1.45(br.s.,1 H),3.98(d,2 H),4.27(q,2 H),5.15(s,2 H),6.98(s,1 H),7.87(d,1 H),7.93(s,1 H),8.13(t,1 H),8.51(d,1 H),8.88(s,1 H),10.91(s,1 H)。
中間物8-10 [6-(吡啶-2-基甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
將200mg(0.49mmol)[6-羥基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物8-7)溶解於6.6ml N,N-二甲基甲醯胺中，且在攪拌之情況下添加270mg(1.96mmol)碳酸鉀。在25℃下攪拌懸浮液10分鐘，且隨後添加185mg(0.73mmol)2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽。在微波中在100℃下攪拌反應混合物1小時。隨後用水稀釋反應混合物，且添加乙酸乙酯。形成一固體，藉由抽吸將其濾出且用水洗滌兩次及用二乙醚洗滌兩次。在乾燥箱中乾燥淺綠色固體3小時。此得到160mg(理論值之65%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.24min
MS(ESIpos)：m/z=500(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(t,3 H),4.18(q,2 H),5.34(s,2 H),5.36(s,2 H),7.70(d,1 H),7.82-7.91(m,1 H),8.15-8.21(m,1 H),8.36(s,1 H),8.37-8.43(m,1 H),8.45-8.50(m,1 H),8.62(d,1 H),8.82(s,1 H),10.50(s,1 H)。
中間物8-11 [5-({[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
類似於中間物8-1，在25℃下在10ml四氫呋喃中攪拌1.00g 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸(中間物19-2)(粗產物)及961mg(4.39mmol)(5-胺基-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中間物7-3)24小時。添加水，濃縮混合物且藉由抽吸濾出沈澱固體，用水及二乙醚洗滌且在減壓下乾燥。此得到1.45g(理論值之80%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.01min
MS(ESIpos)：m/z=405(M+H)+。
中間物8-12 [6-乙氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
類似於中間物3-1，在65℃下攪拌20ml四氫呋喃中之1.30g(3.71mmol)N-(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(中間物14-3)、826μl(7.42mmol)溴乙酸乙酯及1.54ml(7.42mmol)N,N-二環己基甲胺18小時。再添加413μl(3.71mmol)溴乙酸乙酯及770μl(3.71mmol)N,N-二環己基甲胺，且再在65℃下攪拌混合物6小時。處理得到143mg粗產物形式之標題化合物。
藉由添加水至反應濾液中，用乙酸乙酯萃取，藉由1M鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥，濃縮及 用乙酸乙酯濕磨殘餘物獲得另外637mg標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.31min
MS(ESIpos)：m/z=437(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(t,3H),1.51(t,3H),4.14-4.27(m,4H),5.31(s,2H),7.10(s,1H),8.18-8.23(m,1H),8.31(s,1H),8.37-8.44(m,1H),8.45-8.49(m,1H),8.73(s,1H),10.74(s,1H)。
中間物8-13 3-[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]丙酸乙酯
類似於中間物8-1，使194mg(0.83mmol)3-(5-胺基-2H-吲唑-2-基)丙酸乙酯(中間物7-4)與175mg(0.91mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸反應。此得到285mg(理論值之84%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.17min
MS(ESIpos)：m/z=407(M+H)+。
中間物8-14 [6-氯-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸第三丁酯
首先將4.48g(12.2mmol)N-(6-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(中間物14-1)饋入40ml四氫呋喃中。添加3.61ml(24.5mmol)溴乙酸第三丁酯及5.19ml(24.5mmol)N,N-二環己基甲胺且在 70℃下攪拌混合物5.5小時。再添加3.61ml(24.5mmol)溴乙酸第三丁酯及5.19ml(24.5mmol)N,N-二環己基甲胺，在65℃下攪拌混合物18小時，再添加1.81ml(12.3mmol)溴乙酸第三丁酯及2.60ml(12.3mmol)N,N-二環己基甲胺且再在65℃下攪拌混合物6小時。過濾混合物，添加水至濾液中，用乙酸乙酯萃取混合物三次且用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相且濃縮。用乙酸乙酯濕磨粗產物，在乾燥之後，得到1.45g(理論值之26%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.43min
MS(ESIpos)：m/z=455(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.45(s,9H),5.32(s,2H),7.95(s,1H),8.23(d,1H),8.38-8.44(m,1H),8.45-8.49(m,1H),8.49(s,1H),8.66(s,1H),10.5(s,1H)。
中間物8-15 [6-甲氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸第三丁酯
將2.00g(5.95mmol)N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(中間物14-2)溶解於40ml四氫呋喃中且在25℃下添加4.39ml(29.7mmol)溴乙酸第三丁酯及6.37ml(29.7mmol)N,N-二環己基甲胺。在70℃下攪拌溶液3小時。再添加0.87ml(5.95mmol)溴乙酸第三丁酯及1.27ml(5.95mmol)N,N-二環己基甲胺，且再在70℃下攪拌混合物24小時。濾出反應混合物中之固體且藉由四氫呋喃洗滌兩次。在 真空乾燥箱中在50℃下乾燥區位異構純晶體3小時。此得到1.58g(理論值之59%)產物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.36min
MS(ESIpos)：m/z=451(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ=1.50(s,9 H),4.04(s,3 H),5.04(s,2 H),7.06(s,1 H),7.86(d,1 H),7.92(s,1 H),8.12(t,1 H),8.50(d,1 H),8.84(s,1 H),10.72(s,1 H)。
中間物8-16 [5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸第三丁酯
向582mg(1.90mmol)N-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(中間物14-4)及309μl(2.09mmol)溴乙酸第三丁酯於5ml N,N-二甲基甲醯胺中的溶液中添加525mg(3.80mmol)碳酸鉀，且在80℃下攪拌混合物24小時。添加水，且用乙酸乙酯萃取混合物三次。自乙酸乙酯相沈澱一固體；藉由抽吸濾出此固體且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下乾燥得到72mg(理論值之8%)標題化合物。濃縮乙酸乙酯相且藉由製備型HPLC純化殘餘物。此得到另外151g(理論值之19%)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=1.45(s,9H),5.27(s,2H),7.56-7.61(m,1H),7.61-7.64(m,1H),8.17(dd,1H),8.30-8.39(m),8.39-8.43(m,1H),10.38(s,1H)。
中間物8-17 [6-異丙氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
類似於中間物8-1，使300mg(1.08mmol)(5-胺基-6-異丙氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中間物7-5)與227mg(1.19mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸反應。此得到487mg(理論值之100%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.34min
MS(ESIpos)：m/z=451(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(t,3H),1.41(d,6H),4.18(q,2H),4.79-4.92(m,1H),5.32(s,2H),7.18(s,1H),8.22(d,1H),8.33(s,1H),8.37-8.50(m,2H),8.75(s,1H),10.75(s,1H)。
中間物8-18 (6-異丙氧基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
類似於中間物8-2，使0.3g(1mmol)(5-胺基-6-異丙氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中間物7-5)與137mg(1.2mmol)6-甲基吡啶-2-甲酸反應。此得到380mg(理論值之89%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.28min
MS(ESIpos)：m/z=397(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.22(t,3H),1.45(d,6H),2.62(s,3H),4.18(q,2H),4.78-4.89(m,1H),5.31(s,2H),7.15(s,1H),7.52-7.60(m,1H),7.95-8.01(m,2H),8.29(s,1H),8.72(s,1H),10.99(s,1H)。
中間物8-19 [6-(苯甲氧基)-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2H-吲唑-2-基]乙酸第三丁酯
類似於中間物8-15，將1.00g(2.79mmol)N-[6-(苯甲氧基)-1H-吲唑-5-基]-6-甲基吡啶-2-甲醯胺(中間物14-5)溶解於20ml四氫呋喃中且在25℃下添加1.64ml(11.2mmol)溴乙酸第三丁酯及2.39ml(11.2mmol)N,N-二環己基甲胺。在置於70℃下3小時之後，再添加1.64ml(11.2mmol)溴乙酸第三丁酯及2.39ml(11.2mmol)N,N-二環己基甲胺，且再在70℃下攪拌混合物24小時。濾出反應混合物中之固體且藉由四氫呋喃洗滌兩次。在真空乾燥箱中在50℃下乾燥區位異構純晶體3小時。此得到971mg(理論值之74%)產物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.47min
MS(ESIpos)：m/z=473(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=1.45(s,9H),2.43(s,3H),5.20(s,2H),5.31(s,2H),7.29(s,1H),7.39-7.43(m,1H),7.45-7.53 (m,3H),7.63-7.68(m,2H),7.93-7.97(m,1H),7.97-8.00(m,1H),8.29(d,1H),8.78(s,1H),10.87(s,1H)。
中間物8-20 3-[6-甲氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]-2-甲基丙酸甲酯
將164mg(1.19mmol)碳酸鉀及83μl(0.65mmol)(2R)-3-溴-2-甲基丙酸甲酯添加至5ml乙腈中之200mg(0.60mmol)N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(中間物14-2)中，接著在85℃下攪拌混合物24小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取且用飽和氯化鈉溶液洗滌萃取物，經由疏水性過濾器過濾且濃縮。將粗產物溶解於2.0ml二甲亞碸中且藉由製備型HPLC純化。凍乾產物溶離份。此得到25mg(理論值之56%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.23min
MS(ESIpos)：m/z=437(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.08(d,3 H),3.13(q,1 H),3.55(s,3 H),4.04(s,3 H),4.48(dd,1 H),4.62(dd,1 H),7.40(s,1 H),8.02(s,1 H),8.17-8.26(m,1 H),8.40(t,1 H),8.47(d,1 H),8.71(s,1 H),10.42(s,1 H)。
中間物8-21 [5-({[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基]乙酸苯甲酯
類似於中間物8-6，在25℃下攪拌400mg(1.29mmol)(5-胺基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸苯甲酯(中間物7-6)與10ml四氫呋喃中之245mg(1.41mmol)6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酸(CAS編號：1256824-41-5)、197mg(1.29mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物及493mg(2.57mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及537μl(3.85mmol)三乙胺24小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌且經濃縮。在二乙醚及少量水中吸收粗產物且攪拌30分鐘。藉由抽吸濾出固體，藉由二乙醚洗滌三次且在乾燥箱中乾燥。此得到401mg(理論值之48%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.29min
MS(ESIpos)：m/z=467(M+H)+。
中間物8-22 [5-({[6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基]乙酸苯甲酯
類似於中間物8-6，在25℃下攪拌10ml四氫呋喃中之300mg(0.96mmol)(5-胺基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸苯甲酯(中間物7-6)、295mg(1.16mmol)6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-甲酸鉀(中間物19-11)、148mg(0.96mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物、277mg(1.45mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及403μl(2.89 mmol)三乙胺24小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌且經濃縮。將粗產物溶解於4ml二甲亞碸中且藉由根據方法P5之製備型HPLC(梯度：0-15min 30-70% B；流動速率：150ml/min)純化。凍乾產物溶離份。此得到209mg(理論值之46%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.19min
MS(ESIpos)：m/z=475(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.57(s,6 H),4.00(s,3 H),5.21(s,2 H),5.41(s,2 H),5.47(s,1 H),7.13(s,1 H),7.34-7.41(m,5 H),7.94(dd,1 H),7.99-8.12(m,2 H),8.33(s,1 H),8.69(s,1 H),10.94(s,1 H)。
中間物8-23 (6-甲氧基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2H-吲唑-2-基)乙酸苯甲酯
在8.01ml(38.1mmol)N,N-二環己基甲胺存在下在70℃下攪拌7.57g(19.0mmol)N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺(中間物14-6)與100ml四氫呋喃中之6.03ml(38.1mmol)溴乙酸苯甲酯2.5小時且在60℃下攪拌17小時。再添加3.02ml(19.1mmol)溴乙酸苯甲酯及4.01ml(19.1mmol)N,N-二環己基甲胺且再在70℃下攪拌混合物24小時。藉由抽吸濾出固體且用乙酸乙酯洗滌。再過濾濾液一次且用乙酸乙酯洗滌兩次且乾燥固體。添加水至濾液中，且在相分離之後，再用乙酸乙酯洗滌水相一次。將合併之有機相用飽和氯化鈉溶液 洗滌，經由疏水性過濾器過濾且經濃縮。添加乙酸乙酯至粗產物中，且攪拌混合物15分鐘。藉由抽吸濾出固體，用乙酸乙酯洗滌三次且在乾燥箱中乾燥。此得到總共6.02g(理論值之63%)標題化合物。
LC-MS(方法A3)：Rt=1.25min
MS(ESIpos)：m/z=431(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=2.63(s,3 H),4.01(s,3 H),5.21(s,2 H),5.40(s,2 H),7.11(s,1 H),7.34-7.40(m,5 H),7.55(dd,1 H),7.93-8.02(m,2 H),8.30-8.33(m,1 H),8.73(s,1 H),10.72(s,1 H)。
中間物8-24 [6-甲氧基-5-({[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噁唑-4-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸第三丁酯
在752μl(3.55mmol)N,N-二環己基甲胺存在下在70℃下攪拌1.19g(1.77mmol)N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(中間物14-7)與10ml四氫呋喃中之524μl(3.55mmol)溴乙酸第三丁酯2.5小時且在60℃下攪拌17小時。再添加1.51ml(9.5mmol)溴乙酸第三丁酯及2.00ml(9.5mmol)N,N-二環己基甲胺且再在70℃下攪拌混合物6小時。藉由抽吸濾出固體且用乙酸乙酯洗滌三次。添加水至濾液中，且在相分離之後，再用乙酸乙酯洗滌水相一次。將合併之有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經由疏水性過濾器過濾且經濃縮。添加乙酸乙酯至粗產物中且藉由抽吸濾出固體，用乙酸乙酯洗滌三次且在乾燥箱中乾燥。此得到總共330mg(理論值之41%)標 題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.23min
MS(ESIpos)：m/z=457(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=1.44(s,9 H),1.72-1.86(m,2 H),1.91-2.02(m,2 H),3.17-3.27(m,1 H),3.48(td,2 H),3.92(dt,2 H),3.97(s,3 H),5.18(s,2 H),7.10(s,1 H),8.26(d,1 H),8.57(s,1 H),8.74(s,1 H),9.41(s,1 H)。
中間物8-25 (5-{[(6-溴吡啶-2-基)羰基]胺基}-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸第三丁酯
在5.18ml(24.20mmol)N,N-二環己基甲胺存在下在70℃下攪拌4.20g(12.10mmol)6-溴-N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺(中間物14-8)與50ml四氫呋喃中之3.57ml(24.20mmol)溴乙酸第三丁酯2小時且在60℃下攪拌17小時。再添加3.57ml(24.20mmol)溴乙酸第三丁酯及5.18ml(24.20mmol)N,N-二環己基甲胺且再在70℃下攪拌混合物24小時。使用冰浴冷卻反應混合物且藉由抽吸濾出所得固體，用水及二乙醚洗滌且在減壓下乾燥。此得到3.67g(理論值之66%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.33min
MS(ESIpos)：m/z=461(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=1.44(s,9 H)4.00(s,3 H)5.20(s,2 H)7.14(s,1 H)7.90-8.10(m,2 H)8.20(dd,1 H)8.29(s,1 H) 8.68(s,1 H)10.31(s,1 H)。
中間物9-1 [6-氟-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
將381mg(0.93mmol)[6-氟-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物8-1)懸浮於9.2ml四氫呋喃及0.45ml乙醇中，且隨後添加222mg(9.3mmol)氫氧化鋰於2.3ml水中之溶液。在25℃下攪拌混合物30分鐘，接著在用冰冷卻之情況下使用2N鹽酸酸化至pH 2。添加10ml水且藉由抽吸濾出沈澱物。此得到332mg(理論值之93%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.04min
MS(ESIpos)：m/z=383(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=5.30(s,2H),7.55(d,1H),8.22(m,1H),8.34-8.54(m,4H),10.26(m,1H),13.30(s br,1H)。
中間物9-2 (6-氟-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2H-吲唑-2-基)乙酸
類似於中間物9-1，使316mg(0.89mmol)(6-氟-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中間物8-2)與2.2ml水、8.8ml四氫呋喃及0.44ml乙醇中之212mg(8.87mmol)氫氧化鋰反應。處理得到302mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.99min
MS(ESIpos)：m/z=329(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=2.62(s,3 H),5.28(s,2 H),7.44-7.63(m,2 H),7.90-8.06(m,2 H),8.45(s,1 H),8.56(d,1 H),10.38(d,J=1 H)。
中間物9-3 [6-氟-5-({[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
類似於中間物9-1，使364mg(0.86mmol)[6-氟-5-({[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物8-3)與2.1ml水、8.5ml四氫呋喃及0.42ml乙醇中之206mg(8.6mmol)氫氧化鋰反應。處理得到302mg(理論值之89%)粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.87min
MS(ESIpos)：m/z=395(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=3.93(s,3H),5.30(s,2H),7.55(d,1H),7.92(t,2H),8.03(t,1H),8.21(s,1H),8.39(d,1H),8.46(s,1H),8.52(s,1H),10.51(s,1H),13.26(s br,1H)。
中間物9-4 [6-氟-5-({[5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
類似於中間物9-1，使326mg(0.74mmol)[6-氟-5-({[5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物8-4)與1.8ml水、7.3ml四氫呋喃及0.36ml乙醇中之177mg(7.4mmol)氫氧化鋰反應。處理得到305mg(理論值之100%)粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.95min
MS(ESIpos)：m/z=413(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=3.96(s,3H),5.30(s,2H),7.54(d,1H),7.98(m,2H),8.27(m,2H),8.46(s,1H),8.53(s,1H),10.42(s,1H),13.29(s br,1H)。
中間物9-5 [6-氟-5-({[6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
類似於中間物9-1，使436mg(1.02mmol)[6-氟-5-({[6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物8-5)與2.5ml水、10ml四氫呋喃及0.5ml乙醇中之244mg(10.2mmol)氫氧化鋰反應。處理得到295mg(理論值之72%)粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.95min
MS(ESIpos)：m/z=400(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=3.59(m,4H),3.75(m,4H), 5.26(s,2H),7.15(d,1H),7.42-7.59(m,2H),7.82(t,1H),8.40-8.51(m,2H),10.28(m,1H)。
中間物9-6 [6-(苯甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
類似於中間物9-1，使75mg(0.15mmol)[6-(苯甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物8-6)與271μl水及2.5ml四氫呋喃中之18mg(0.75mmol)氫氧化鋰反應。處理得到59mg(理論值之83%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.26min
MS(ESIpos)：m/z=471(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.31(s,1 H),7.33-7.47(m,3 H),7.54-7.63(m,2 H),8.12-8.22(m,1 H),8.31(s,1 H),8.39(s,1 H),8.46-8.51(m,1 H),8.80(s,1 H),10.47(s,1 H)。
中間物9-7 [6-異丁氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
類似於中間物9-1，使200mg(0.43mmol)[6-異丁氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物8-8)與776μl水及10ml四氫呋喃中之51mg(2.15mmol)氫氧化鋰反應。處理得到64mg(理論值之87%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.22min
MS(ESIpos)：m/z=437(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.11(s,3 H),1.13(s,3 H),2.19(dt,1 H),3.96(d,2 H),5.21(s,2 H),7.09(s,1 H),8.22(dd,1 H),8.31(s,1 H),8.37-8.46(m,1 H),8.46-8.52(m,1 H),8.78(s,1 H),10.58(s,1 H)。
中間物9-8 [6-(環丙基甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
類似於中間物9-1，使220mg(0.48mmol)[6-(環丙基甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物8-9)與857μl水及10ml四氫呋喃中之57mg(2.38mmol)氫氧化鋰反 應。處理得到181mg(理論值之88%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.21min
MS(ESIpos)：m/z=435(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.42-0.48(m,2 H),0.63-0.69(m,2 H),1.29-1.41(m,1 H),4.03(d,2 H),5.20(s,2 H),7.07(s,1 H),8.21(dd,1 H),8.29(s,1 H),8.37-8.44(m,1 H),8.46-8.50(m,1 H),8.76(s,1 H),10.71(s,1 H)。
中間物9-9 [6-(吡啶-2-基甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
類似於中間物9-1，使160mg(0.32mmol)[6-(吡啶-2-基甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物8-10)與577μl水及6.7ml四氫呋喃中之38mg(1.60mmol)氫氧化鋰反應。處理得到129mg(理論值之85%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.02min
MS(ESIpos)：m/z=472(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=5.02(s,2 H),5.34(s,2 H),7.30(s,1 H),7.42(dd,1 H),7.70(d,1 H),7.80-7.92(m,1 H),8.18(d,1 H),8.27(s,1 H),8.39(t,1 H),8.44-8.53(m,1 H),8.62(d,1 H),8.80(s,1 H),10.49(s,1 H)。
中間物9-10 [5-({[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
類似於中間物9-1，首先將1.2g(3.11mmol)[5-({[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物8-11)(粗產物)饋入10ml四氫呋喃中，且添加3ml水及2ml乙醇中之1.25g(29.7mmol)單水合氫氧化鋰。在25℃下攪拌混合物5小時。添加水，接著添加10%濃度檸檬酸直到pH 4。用乙酸乙酯萃取混合物三次，且添加飽和氯化鈉溶液至水相中。自水相沈澱一固體；藉由抽吸濾出此固體，用水及乙酸乙酯洗滌且乾燥。此得到850mg(理論值之54%)呈褐色固體狀之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.82min
MS(ESIpos)：m/z=37(M+H)+.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=3.93(s),4.98(s,2H),7.60(s,2H),7.83-8.05(m,3H),8.23-8.40(m,3H),8.67(s,1H),10.42(s,1H)。
中間物9-11 ([6-氯-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
將1.45g(3.19mmol)[6-氯-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺 基)-2H-吲唑-2-基]乙酸第三丁酯(中間物8-14)溶解於15ml二氯甲烷中，且在25℃下添加2.46ml(31.9mmol)三氟乙酸。在25℃下攪拌溶液18小時。添加水，藉由抽吸濾出所得沈澱物，用水洗滌三次且用二乙醚洗滌兩次且在減壓下乾燥固體。此得到1.28g(理論值之98%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.11min
MS(ESIpos)：m/z=399(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=5.31(s,2H),7.93(s,1H),8.22(dd,1H),8.37-8.50(m,3H),8.64(s,1H),10.52(s,1H),13.28(br.s.,1H)。
中間物9-12 [6-甲氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
類似於中間物9-11，在25℃下攪拌1.1g(2.44mmol)[6-甲氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸第三丁酯(中間物8-15)與20ml二氯甲烷中之3.76ml(48.8mmol)三氟乙酸24小時。處理得到1.20g(理論值之96%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.09min
MS(ESIpos)：m/z=395(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=3.99(s,3 H),5.22(s,2 H),7.14(s,1 H),8.22(dd,1 H),8.31(s,1 H),8.42(d,1 H),8.46(s,1 H),8.71(s,1 H),10.51(s,1 H)。
中間物9-13 [6-乙氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
類似於中間物9-1，首先將774mg(1.77mmol){[6-乙氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物8-12)饋入1ml乙醇及25ml四氫呋喃中，隨後添加745mg(17.74mmol)單水合氫氧化鋰溶解於5ml水中之溶液中且在25℃下攪拌混合物3天。處理得到698mg(理論值之94%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.13min
MS(ESIpos)：m/z=409(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.49(t,3H),4.20(q,2H),5.17(s,2H),7.09(s,1H),8.21(dd,1H),8.28(s,1H),8.36-8.48(m,2H),8.71(s,1H),10.73(s,1H)。
中間物9-14 [5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
將197μl(2.57mmol)三氟乙酸添加至216mg(2.02mmol)[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸第三丁酯(中間物8-16)於3ml二氯甲烷中之混合物中。在25℃下攪拌混合物3天，再添加197μl(2.57mmol)三氟乙酸且在25℃下攪拌混合物。添加水至反應混合物中。攪拌混合物10分鐘且藉由抽吸濾出固體，用水洗滌且乾 燥。此得到142mg(理論值之76%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=5.25(s,2H),7.52-7.62(m,2H),8.14(dd,1H),8.26-8.41(m,4H),10.37(s,1H)。
中間物9-15 3-[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]丙酸
類似於中間物9-1，使285mg(0.70mmol)3-[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]丙酸乙酯(中間物8-13)與168mg(7.0mmol)氫氧化鋰反應。此得到253mg(理論值之95%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.99min
MS(ESIpos)：m/z=379(M+H)+。
中間物9-16 [6-異丙氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
類似於中間物9-1，使490mg(1.1mmol)[6-異丙氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中間物8-17)與260mg(11mmol)氫氧化鋰反應。此得到367mg(理論值之80%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.17min
MS(ESIpos)：m/z=423(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.45(d,6H),4.80-4.92(m,1H),5.21(s,2H),7.17(s,1H),8.19-8.25(m,1H),8.30(s,1H),8.36-8.49(m,2H),8.74(s,1H),10.75(s,1H),13.21(s,1H)。
中間物9-17 (6-異丙氧基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2H-吲唑-2-基)乙酸
類似於中間物9-1，使370mg(0.93mmol)(6-異丙氧基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中間物8-18)與223mg(9.33mmol)氫氧化鋰反應。此得到280mg(理論值之81%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.11min
MS(ESIpos)：m/z=369(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.45(d,6H),2.62(s,3H),4.78-4.89(m,1H),5.19(s,2H),7.14(s,1H),7.52-7.60(m,1H),7.93-8.02(m,2H),8.27(s,1H),8.72(s,1H),10.99(s,1H),13.19(sbr,1H)。
中間物9-18 [6-(苯甲氧基)-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2H-吲唑-2-基]乙酸
類似於中間物9-14，將100mg(0.21mmol)[6-(苯甲氧基)-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2H-吲唑-2-基]乙酸第三丁酯(中間物8-19)溶解於6.7ml二氯甲烷中且在25℃下與326μl(4.23mmol)三氟乙酸攪拌24小時。處理得到67mg(理論值之76%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.20min
MS(ESIpos)：m/z=417(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.43(s,3 H),5.22(s,2 H),5.31(s,2 H),7.29(s,1 H),7.42(d,1 H),7.44-7.54(m,3 H),7.65(d,2 H),7.91-8.02(m,2 H),8.30(s,1 H),8.78(s,1 H),10.87(s,1 H)。
中間物9-19 (6-甲氧基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2H-吲唑-2-基)乙酸
類似於中間物9-1，將2.28g(3.92mmol，74%)(6-甲氧基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2H-吲唑-2-基)乙酸苯甲酯(中間物8-23)溶解於20ml四氫呋喃及3.0ml甲醇中，隨後添加1.65g(39.2mmol)單水合氫氧化鋰於3.0ml水中之溶液。用水稀釋混合物且使用10%濃度檸檬酸酸化至pH 4。濾出沈澱固體，用水洗滌三次且用二乙醚洗滌三次且在減壓下乾燥。此得到2.43g粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.00min
MS(ESIpos)：m/z=341(M+H)+。
中間物9-20 [6-甲氧基-5-({[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噁唑-4-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
類似於中間物9-11，將325mg(0.71mmol)[6-甲氧基-5-({[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噁唑-4-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸第三丁酯(中間物8-24)溶解於5ml二氯甲烷中且在25℃下與549μl(7.12mmol)三氟乙酸攪拌21小時。再添加275μl(3.56mmol)三氟乙酸且再在25℃下攪拌混合物70小時。添加水，藉由抽吸濾出所得沈澱物，用水洗滌三次且用二乙醚洗滌三次且在減壓下乾燥固體。此得到313mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.91min
MS(ESIpos)：m/z=401(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.67-1.90(m,2 H),1.98(d,2 H),3.22(ddd,1 H),3.40-3.54(m,2 H),3.87-4.01(m,6 H),5.20(s,2 H),7.10(s,1 H),8.27(s,1 H),8.56(s,1 H),8.75(s,1 H),9.42(s,1 H)。
中間物9-21 (5-{[(6-溴吡啶-2-基)羰基]胺基}-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸
類似於中間物9-11，將3.50g(7.59mmol)(5-{[(6-溴吡啶-2-基)羰基]胺基}-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸第三丁酯(中間物8-25)溶解於100ml二氯甲烷中且在25℃下與11.7ml(15.54mmol)三氟乙酸攪拌24小時。將反應混合物小心地添加至飽和碳酸氫鈉溶液中且短暫地攪拌，且藉由抽吸濾出所得沈澱物且在50℃下在真空乾燥箱中乾燥。此得到3.10g粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.02min
MS(ESIpos)：m/z=405(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=4.00(s,3 H)5.21(s,2 H)7.13(s,1 H)7.95(dd,1 H)8.04(t,1 H)8.20(dd,1 H)8.28-8.31(m,1 H)8.68(s,1 H)10.30(s,1 H)。
中間物9-22 3-[6-甲氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]-2-甲基丙酸
類似於中間物4-1，將37mg(0.09mmol)3-[6-甲氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(中間物8-20)溶解於2ml四氫呋喃及0.1ml甲醇中，隨後添加36mg(0.85mmol)單水合氫氧化鋰於0.1ml水中之溶液且在25℃下攪拌混合物23.5小時。用水稀釋混合物，使用10%濃度檸檬酸酸化至pH 4且用乙酸乙 酯萃取三次。用飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，經由疏水性過濾器過濾，濃縮且在減壓下乾燥。此得到34mg(理論值之94%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.13min
MS(ESIpos)：m/z=423(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.04(d,3 H),3.00-3.13(m,2 H),3.98(s,3 H),4.37(dd,1 H),4.59(dd,1 H),7.15(s,1 H),8.22(dd,1 H),8.29(s,1 H),8.35-8.44(m,1 H),8.44-8.49(m,1 H),8.68(s,1 H),10.49(s,1 H)。
中間物9-23 3-[6-甲氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]-2-甲基丙酸
類似於中間物4-1，將206mg(0.43mmol)[5-({[6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基]乙酸苯甲酯(中間物8-22)懸浮於10ml四氫呋喃及1.0ml甲醇中，隨後添加182mg(4.33mmol)單水合氫氧化鋰於1.5ml水中之溶液且在25℃下攪拌混合物24小時。用水稀釋混合物，使用10%濃度檸檬酸酸化至pH 4且濃縮。濾出沈澱固體，用水洗滌一次且用二乙醚洗滌三次且在減壓下乾燥。此得到155mg(理論值之93%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.20min
MS(ESIpos)：m/z=421(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.57(s,6 H),3.99(s,3 H), 5.20(s,2 H),5.47(s,1 H),7.12(s,1 H),7.93(dd,J=7.5,1.3Hz,1 H),7.98-8.11(m,2 H),8.28(s,1 H),8.68(s,1 H),10.93(s,1 H)。
中間物9-24 [5-({[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基]乙酸
類似於中間物4-1，在室溫下攪拌613mg[5-({[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基]乙酸苯甲酯(中間物8-21)與3ml水、15ml THF及1ml甲醇中之469mg單水合氫氧化鋰3小時。在類似處理之後，此得到378mg標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.98min，質量實驗值(UV偵測器TIC)376.00。
中間物10及中間物11 6-溴-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯及6-溴-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2H-吲唑-2-甲酸第三丁酯
將27.5g(126.1mmol)二碳酸二第三丁酯溶解於53.5ml四氫呋喃中且冷卻至0℃。在0℃下添加5.35g(25.2mmol)6-溴-1H-吲唑-5-胺(CAS編號：1360928-41-1)之後，隨後在80℃下攪拌混合物24小時。濃縮反應混合物，添加二氯甲烷且用0.5M鹽酸及飽和氯化鈉溶液洗滌反應混合物，經硫酸鈉乾燥且在濃縮期間，吸附於Isolute® HM-N (Biotage)上。將Isolute施加至藉由己烷預平衡之Biotage SNAP濾筒(340g；KP-Sil)且使用Isolera®快速純化系統(Biotage)進行層析(行動相：己烷/乙酸乙酯；梯度：等度80：20(9CV))。此得到7.07g(理論值之68%)區位異構產物混合物。(比率：1-異構體/2-異構體：85%/15%)
UPLC-MS(方法A2)：Rt=1.48min
MS(ESIneg)：m/z=410(M(79Br)-H)+
中間物12-1 5-胺基-6-氯-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
將2.1ml(11.8mmol)N,N-二異丙基乙胺及2.34g(10.7mmol)二碳酸二第三丁酯添加至18ml四氫呋喃中之1.80g(10.7mmol)6-氯-1H-吲唑-5-胺(CAS編號221681-75-0)中，且在25℃下攪拌混合物18小時。濃縮混合物且，將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，且在濃縮期間吸附於Isolute上。將Isolute施加至藉由己烷預平衡之Biotage SNAP濾筒(100g；KP-Sil)且使用Isolera®快速純化系統(Biotage)進行層析(行動相：己烷/乙酸乙酯；流動速率：50ml/min；梯度：等度100：0(5min),100：0->75：25(20min)，等度75：25(5min),75：25->50：50(15min)，等度50：50(5min),50：50->0：100(15min))。濃縮合併之產物溶離份且在減壓下乾燥。此得到1.23g(理論值之43%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.16min
MS(ESIpos)：m/z=268(M+H)+
中間物12-2 5-胺基-6-氯-2H-吲唑-2-甲酸第三丁酯
類似於製備中間物12-1轉化7.5g 6-氯-1H-吲唑-5-胺(CAS編號221681-75-0)。藉由矽膠管柱層析純化(己烷/乙酸乙酯)之純化得到1.0g標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=1.62(s,9H),5.33(s,2H),6.79(s,1H),7.74(s,1H),8.50(d,1H)。
中間物13 6-氯-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
類似於中間物5-1，在25℃下攪拌20ml N,N-二甲基甲醯胺中之1.23g(4.59mmol)5-胺基-6-氯-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(中間物12-1)與1.14g(5.97mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸72小時。添加水，攪拌混合物15分鐘且藉由抽吸濾出固體，用水洗滌三次且在減壓下乾燥。此得到2.02g(理論值之98%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.57min
MS(ESIpos)：m/z=441(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.65(s,9H),8.19-8.27(m,2H),8.37-8.53(m,3H),8.75(s,1H),10.59(s,1H)。
中間物14-1 N-(6-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
類似於中間物6-1，將6.7ml(8.73mmol)三氟乙酸添加至40ml二氯甲烷中之3.85g(8.73mmol)6-氯-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(中間物13)中且在25℃下攪拌混合物18小時。處理得到2.98g(理論值之100%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.18min
MS(ESIpos)：m/z=341(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=7.83(s,1H),8.14-8.27(m,2H),8.36-8.49(m,2H),8.60(s,1H),10.50(br.s.,1H),13.25(br.s.,1H)。
中間物14-2 N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
將3.84g(23.5mmol)6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺(CAS編號：749223-61-8)及4.95g(25.9mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸溶解於150ml四氫呋喃中，且在25℃下添加約3.60g(23.5mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物、9.02g(47.1mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽及9.84ml(70.6mmol)三乙胺。在25℃下攪拌溶液24小時。在濃縮溶液之後，將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，添加水且用乙酸乙酯萃取水相三次。用飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相且經硫酸鈉乾燥，且在過濾之後濃縮溶液。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，添加Isolute® HM-N(Biotage)且在濃縮期間，殘餘物吸附於Isolute上。將Isolute施加至藉由己烷預平衡之Biotage SNAP濾筒(340g；KP-Sil)且使用Isolera®快速純化系統(Biotage)進行層析(行動相：己烷/乙酸乙酯；梯度100：0->50：50(9CV)，等度50：50(4CV))。濃縮合併之產物溶離份且在減壓下乾燥米色固體。此得到3.75g(理論值之47%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.12min
MS(ESIpos)：m/z=337(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.01(s,3 H),7.13(s,1 H),8.02(s,1 H),8.21(dd,1 H),8.40(t,1 H),8.47(d,1 H),8.74(s,1 H),10.42(s,1 H),12.91(s,1 H)。
中間物14-3 N-(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
類似於中間物5-1，使1.00g(5.64mmol)6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺及1.29g(6.77mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸在室溫下在50ml四氫呋喃中反應18小時。處理及藉由使用Isolera®快速純化系統(Biotage)之管柱層析(SNAP濾筒(100g；KP-Sil)，行動相：己烷/乙酸乙酯；梯度：等度100：0(1CV),100：0->50：50(10CV)，等度50：50(4.7CV), 50：50->3：97(9.4CV))之純化得到1.30g(理論值之64%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.18min
MS(ESIpos)：m/z=351(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=1.51(t,3H),4.24(q,2H),7.10(s,1H),8.00(s,1H),8.20(dd,1H),8.39-8.43(m,1H),8.46-8.48(m,1H),8.79(s,1H),10.67(s,1H),12.87(s,1H)。
中間物14-4 N-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
類似於中間物5-1，使4.43g(33.3mmol)1H-吲唑-5-胺(CAS編號：19335-11-6)與7.00g(36.6mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸類似地反應。在藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)之純化之後，此得到7.8g(理論值之73%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=7.51(d,1H),7.68(dd,1H),8.05(s,1H),8.14(dd,1H),8.25-8.41(m,3H),10.42(s,1H),13.04(br.s.,1H)。
中間物14-5 N-[6-(苯甲氧基)-1H-吲唑-5-基]-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
類似於中間物14-2，將1.00g(4.18mmol)6-(苯甲氧基)-1H-吲唑-5-胺(中間物1-3)及688mg(5.02mmol)6-甲基吡啶-2-甲酸溶解於50ml四氫呋喃中且在25℃下與640mg(4.18mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物、1.60g(8.36mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及1.75ml(12.54mmol)三乙胺攪拌24小時。在濃縮溶液之後，添加水至形成之沈澱物中且藉由抽吸濾出沈澱物，用水及二乙醚洗滌且在減壓下乾燥。此得到1.13g(理論值之76%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.26min
MS(ESIpos)：m/z=359(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=2.43(s,3 H),5.34(s,2 H),7.29(s,1 H),7.35-7.57(m,4 H),7.65(d,2 H),7.86-8.07(m,3 H),8.84(s,1 H),10.82(s,1 H),12.95(s,1 H)。
中間物14-6 N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
類似於中間物14-2，將5.00g(30.64mmol)6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺(CAS編號749223-61-8)及4.62g(33.70mmol)6-甲基吡啶-2-甲酸溶解於100ml四氫呋喃中且在25℃下與4.69g(30.64mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物、11.74g(61.28mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及21.35ml(153.2mmol)三乙胺攪拌20小時。添加水，且濃縮反應混合物。藉由抽吸濾出所得沈澱物，用水洗滌三次且用二乙醚洗滌三次且在乾燥箱中乾燥。此得到7.89g(理論值之65%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.49min
MS(ESIpos)：m/z=283(M+H)+。
中間物14-7 N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
類似於中間物14-2，將782mg(4.80mmol)6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺(CAS編號749223-61-8)及1.04g(5.27mmol)2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸(CAS編號955401-82-8)溶解於中15ml四氫呋喃且在25℃下與734mg(4.80mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物、1.84g(9.59mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及3.34ml(24.0mmol)三乙胺攪拌26小時。添加水，且濃縮反應混合物。藉由抽吸濾出所得沈澱物，用水洗滌三次且用二乙醚洗滌三次且在乾燥箱中乾燥。此得到1.19g(理論值之37%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.94min
MS(ESIpos)：m/z=343(M+H)+。
中間物14-8 6-溴-N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺
將2.0g(12.26mmol)6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺(CAS編號749223-61-8)溶解於50ml四氫呋喃中，添加4.72g(14.71mmol)O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲四氟硼酸鹽及2.56ml(14.71mmol)N,N-二異 丙基乙胺且在25℃下攪拌混合物30分鐘。添加2.56ml(14.71mmol)6-溴吡啶-2-甲酸(CAS編號21190-87-4)，且再在25℃下攪拌混合物24小時。濃縮反應混合物且將殘餘物添加至400ml水中。藉由抽吸濾出所得沈澱物，用水洗滌兩次且用二乙醚洗滌兩次且在50℃下在真空乾燥箱中乾燥4小時。此得到4.18g(理論值之98%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.93min
MS(ESIpos)：m/z=347(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=4.02(s,3 H)7.13(s,1 H)7.89-8.10(m,3 H)8.20(dd,1 H)8.71(s,1 H)10.22(s,1 H)12.90(br.s.,1 H)。
中間物14-9 5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
將4.5g(23.53mmol)5-胺基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(中間物1-6)溶解於45ml四氫呋喃中，添加9.07g(28.24mmol)O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲四氟硼酸鹽及4.92ml(28.24mmol)N,N-二異丙基乙胺且在25℃下攪拌混合物30分鐘。添加4.95g(25.89mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(CAS編號21190-87-4)，且再在25℃下攪拌混合物24小時。藉由抽吸經由膜過濾器濾出反應混合物，用四氫呋喃及水洗滌且在50℃下在真空乾燥箱中乾燥24小時。用乙腈濃縮濾液且藉由抽吸濾出所得沈澱物，洗滌且乾燥。此得到8.60g(理論值之84%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.21min
MS(ESIpos)：m/z=365(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=3.97(s,3 H),8.13-8.27(m,2 H),8.30(s,1 H),8.33-8.45(m,1 H),8.45-8.51(m,1 H),9.15(s,1 H),12.57(s,1 H),13.44(s,1 H)。
中間物14-10 5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
將500mg(2.62mmol)5-胺基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(中間物1-6)溶解於5ml四氫呋喃中，添加1.01g(3.14mmol)O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲四氟硼酸鹽及547μl(3.14mmol)N,N-二異丙基乙胺且在25℃下攪拌混合物30分鐘。添加395mg(2.88mmol)6-甲基吡啶-2-甲酸(CAS編號21190-87-4)，且再在25℃下攪拌混合物8小時。將反應混合物添加至水中且劇烈攪拌10分鐘且藉由抽吸經由耐綸過濾器濾出沈澱物。用水洗滌沈澱物兩次且用二乙醚洗滌兩次。在真空乾燥箱中在50℃下乾燥固體3小時。此得到790mg(理論值之92%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.05min
MS(ESIpos)：m/z=311(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=2.65(s,3 H),4.00(s,3 H),7.55(dd,1 H),7.91-7.99(m,1 H),7.99-8.04(m,1 H),8.23(s,1 H),8.29(s,1 H),9.18(s,1 H),12.65(s,1 H),13.41(s,1 H)。
中間物14-11 N-[6-(2-羥基丙-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
向1.50g(4.12mmol)5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(中間物14-9)於20ml THF中之冰冷溶液中小心地添加二乙醚中之6.9ml(5當量)3M溴化甲基鎂溶液。在冰浴冷卻之情況下攪拌混合物1小時且在室溫下攪拌19.5小時。再添加2當量溴化甲基鎂溶液且再在室溫下攪拌混合物24小時。添加飽和氯化銨水溶液且攪拌混合物且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相用氯化鈉溶液洗滌，經由疏水性過濾器過濾且經濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物。此得到763mg(理論值之45%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.63(s,6H),5.99(s,1H),7.49(s,1H),8.06(s,1H),8.14-8.19(m,1H),8.37(t,1H),8.46(d,1H),8.78(s,1H),12.32(s,1H),12.97(s,1H)。
中間物16-1 6-溴-N-異丁基吡啶-2-胺
在壓力反應器中，在190℃下攪拌1.0g 2,6-二溴吡啶及340mg 2-甲基丙烷-1-胺及1.43ml 2,2,6,6-四甲基哌啶16小時。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫 酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。此得到920mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ=[ppm]=1.00(d,6H),1.81-1.98(m,1H),3.05(t,2H),4.76(br.s.,1H),6.29(d,1H),6.72(d,1H),7.22-7.35(m,2H)。
中間物17-1 6-(1-羥乙基)吡啶-2-甲酸甲酯
將2.00g 1-(6-溴吡啶-2-基)乙醇(Telfer,Shane G.；Kuroda,Reiko,Chemistry A European Journal,2005,11,57-68)懸浮於20ml甲醇及30ml二甲亞碸中。添加265mg 1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、140mg乙酸鈀(II)及3.2ml三乙胺，藉由一氧化碳沖洗混合物三次且在一氧化碳氛圍中攪拌(12巴下0.5小時，隨後在16巴下隔夜)。添加水，用乙酸乙酯萃取混合物且濃縮萃取物。此得到1.7g呈油狀之6-(1-羥乙基)吡啶-2-甲酸甲酯(粗產物)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ=1.57(d,3H),4.02(s,3H),5.03(q,1H),7.56(d,1H),7.88(t,1H),8.05(d,1H)。
中間物17-2 6-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡啶-2-甲酸甲酯
類似於中間物17-1，使1.04g(4.06mmol)1-(6-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(CAS 1093880-21-7)在一氧化碳氛圍中反應。在類似處 理之後，藉由製備型HPLC純化粗產物。此得到696mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=3.89(s,3H),5.15-5.28(m,1H),7.18-7.25(m,1H),7.86(dd,1H),8.05-8.14(m,2H)。
中間物17-3 6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯
類似於中間物17-1，使1.00g 2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇在一氧化碳氛圍中反應。在類似處理之後，藉由製備型HPLC純化粗產物。此得到540mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.44(s,6H),3.86(s,3H),5.34(s,1H),7.86-7.99(m,3H)。
中間物17-4 6-{[1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基]胺基}吡啶-2-甲酸甲酯
在80℃下攪拌250mg 6-氟吡啶-2-甲酸甲酯、361mg 3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.3當量)及0.84ml N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺於3.0ml 1-甲基吡咯啶-2-酮中之混合物。再添加0.5當量3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯且在100℃下攪拌混合物隔夜。再添加0.5當量3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯且在室溫下攪拌混合物3天。添加水，用乙酸乙酯萃取混合物，濃縮有機相且藉由製備型HPLC純化殘餘物。此得到230mg標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.07min(UV偵測器TIC)，質量實驗值 307.15。
中間物17-5 6-({[1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-2-基]甲基}胺基)吡啶-2-甲酸甲酯
在100℃下攪拌500mg 6-氟吡啶-2-甲酸甲酯、720mg 2-(胺基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及2.2ml N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺於7.5ml 1-甲基吡咯啶-2-酮中之混合物30分鐘，在120℃下攪拌4小時且在140℃下攪拌3小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(管柱：Reprospher C18-DE 5μm 125×30mm，溶劑系統：A=水+0.1體積%之甲酸(99%),B=乙腈，梯度0-5.5min 40-80% B)純化產物。此得到230mg粗產物形式之標題化合物。質量實驗值(UV偵測器TIC)321.17。
中間物17-6 6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯
類似於中間物17-4，使300mg 6-氟吡啶-2-甲酸甲酯與334mg(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉在80℃下類似地反應隔夜。再添加0.5當量(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉且在100℃下攪拌混合物7小時。水處理得到875mg粗產物，其仍含有1-甲基吡咯啶-2-酮。UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.05min(UV偵測器TIC)，質量實驗值250.00。
中間物17-7 6-(異丁基胺基)吡啶-2-甲酸甲酯
類似於中間物17-1，使900mg 6-溴-N-異丁基吡啶-2-胺(中間物16-1)在一氧化碳氛圍中反應。藉由矽膠管柱層析純化來純化粗產物。此得到796mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：d[ppm]=1.02(d,3H),1.83-1.98(m,1H),3.08(t,2H),3.97(s,3H),4.97(br.s.,1H),6.58(d,1H),7.42(d,1H),7.58(t,1H)。
中間物19-1 6-(1-羥乙基)吡啶-2-甲酸鉀
首先將541mg 6-(1-羥乙基)吡啶-2-甲酸甲酯(中間物17-1，粗產物)饋入5ml甲醇中，添加120mg氫氧化鉀且在50℃下攪拌混合物隔夜。添加更多氫氧化鉀且在50℃下攪拌混合物5小時。濃縮混合物，得到625mg粗產物形式之6-(1-羥乙基)吡啶-2-甲酸鉀。
中間物19-2 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
首先將500mg(2.31mmol)6-溴吡啶-2-甲酸甲酯、578mg(1.2當 量)1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑及192mg氯化鋰饋入5ml甲苯及3ml乙醇中。添加162mg雙(三苯膦)氯化鈀(II)及3.5ml碳酸鈉水溶液(2M)且在微波中在120℃下加熱混合物。藉由10%濃度檸檬酸溶液將混合物酸化至pH 5且用乙酸乙酯萃取三次，且用氯化鈉溶液洗滌萃取物，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(管柱XBridge C18 5μm 100×30mm)純化殘餘物。此得到70mg(理論值之15%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.89(s,3H),7.79-7.94(m,3H),8.09(s,1H),8.39(s,1H),(12.9 br.s,1H)。
中間物19-3 6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸
類似於合成中間物19-2，使500mg(2.31mmol)6-溴吡啶-2-甲酸甲酯與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑在微波中在120℃下反應90分鐘。藉由製備型HPLC根據方法P1之純化得到34mg(理論值之15%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.22(s,3H),6.89(d,1H),7.50(d,1H),7.96-8.10(m,3H),13.29(br.s.,1H)。
中間物19-4 6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
類似於合成中間物19-2，使1g(2.31mmol)6-溴吡啶-2-甲酸與1.15g 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑在微波中在120℃下反應90分鐘。添加乙酸乙酯及水，過濾混合物且分離出有機相且用乙酸乙酯萃取兩次。丟棄乙酸乙酯相。添加10%濃度檸檬酸溶液至水相中直至達到pH 4，用乙酸乙酯萃取混合物三次且濃縮乙酸乙酯相。此得到一殘餘物，藉由製備型HPLC(管柱XBridge C18)對其進行純化。此得到110mg(理論值之12%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=7.77-7.98(m,3H),8.31(s,2H),13.03(br.s.,2H)。
中間物19-5 5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
使500mg 6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯與533mg(1.2當量)1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑在微波中在120℃下類似地反應90分鐘。此得到380mg(理論值之80%)粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.72min
MS(ESIpos)：m/z=222(M+H)+
中間物19-6 6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
類似於合成中間物19-2，使500mg(2.31mmol)6-溴吡啶-2-甲酸甲酯與617mg 1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑在微波中在120℃下反應90分鐘。藉由HPLC之純化得到66mg(理論值之13%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.47(s),3.80(s,3H),7.71-7.81(m,2H),7.88-7.94(m,1H),8.27(s,1H),12.95(br.s.,1H)。
中間物19-7 6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
類似於合成中間物19-2，使216mg 6-溴吡啶-2-甲酸甲酯與250mg 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑在微波中在120℃下反應90分鐘。在藉由HPLC之純化之後，此得到68mg(理論值之33%)與6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯混合之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.50min
MS(ESIpos)：m/z=204(M+H)+
中間物19-8 6-[3-(甲基磺醯基)苯基]吡啶-2-甲酸
首先將500mg(2.31mmol)6-溴吡啶-2-甲酸甲酯、694mg(1.5當量)[3-(甲基磺醯基)苯基]酸及饋入10ml DMSO中。添加267mg肆(三苯基膦)鈀(0)、736mg碳酸鈉及2ml水且在微波中在110℃下加熱混合物2小時。用水稀釋混合物且藉由10%濃度檸檬酸溶液酸化至pH 4，添加乙酸乙酯，過濾混合物，分離濾液之各相，用乙酸乙酯萃取水相且用氯化鈉溶液洗滌萃取物且濃縮。添加2.5ml甲醇及10ml水中之917mg單水合氫氧化鋰且在室溫下攪拌混合物5小時。用水稀釋混合物，藉由10%濃度檸檬酸溶液酸化至pH 4且用乙酸乙酯萃取且用氯化鈉溶液洗滌萃取物且濃縮。此得到776mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.75min
MS(ESIpos)：m/z=278(M+H)+
中間物19-9 6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
類似於製備中間物19-8，使250mg 6-溴吡啶-2-甲酸甲酯與394mg 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑反應。此得到442mg粗產物形式之標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.82min
MS(ESIpos)：m/z=258(M+H)+
中間物19-10 6-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡啶-2-甲酸鉀
將165mg氫氧化鉀添加至5.0ml甲醇中之693mg 6-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡啶-2-甲酸甲酯(中間物17-2)中，且在50℃下攪拌混合物20小時。濃縮得到787mg固體，其不經任何進一步純化即進行進一步處理。
中間物19-11 6-(2-羥基丙-3-基)吡啶-2-甲酸鉀
類似於中間物19-10，使535mg 6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中間物17-3)與6.0ml甲醇中之0.28g氫氧化鉀在50℃下反應。在濃縮之後，此得到876mg粗產物形式之標題化合物。
中間物19-12 6-{[1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基]胺基}吡啶-2-甲酸
將溶解於1.0ml水及0.5ml乙醇中之0.31g單水合氫氧化鋰添加至230mg 6-{[1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基]胺基}吡啶-2-甲酸甲酯(中間物17-4)於4.0ml THF中之混合物中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用水稀釋混合物，藉由檸檬酸溶液酸化至pH 6且用乙酸乙酯萃 取，且用飽和氯化鈉溶液洗滌萃取物，經由疏水性過濾器過濾且濃縮。此得到202mg油狀物，其不經進一步純化即使用。
中間物19-13 6-({[1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-2-基]甲基}胺基)吡啶-2-甲酸鉀
將24mg氫氧化鉀添加至3.0ml乙醇中之230mg 6-({[1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-2-基]甲基}胺基)吡啶-2-甲酸甲酯(中間物17-5)中，且在50℃下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物，得到265mg粗產物，其不經純化即進一步使用。
中間物19-14 6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]吡啶-2-甲酸
首先將875mg 6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯(中間物17-6)饋入5ml THF及1ml甲醇中，添加2.5ml水中之698mg單水合氫氧化鋰且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加甲苯兩次且在各情況下再次濃縮混合物。添加甲醇，攪拌混合物，濾出固體且用二乙醚洗滌且濃縮濾液且藉由製備型HPLC(方法P1)純化。此得到224mg標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.66min(UV偵測器TIC)，質量實驗值 236.12。
中間物19-15 6-(異丁基胺基)吡啶-2-甲酸鉀
將454mg氫氧化鋰添加至790mg 6-(異丁基胺基)吡啶-2-甲酸甲酯(中間物17-7)於3.4ml水、32ml THF及3.2ml甲醇中的溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在濃縮之後，此得到1.15g固體，其不經進一步純化即使用。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.58min(UV偵測器TIC)，質量實驗值194.00。
中間物20-1 6-溴-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
類似於中間物8-6，在25℃下攪拌35ml四氫呋喃中之1.00g(2.47mmol)(5-{[(6-溴吡啶-2-基)羰基]胺基}-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸(中間物9-21)、258μl(2.96mmol)嗎啉、378mg(2.47mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物、946mg(4.94mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及1.03ml(7.40mmol)三乙胺24小時。濃縮反應混合物，添加水且藉由抽吸濾出所得沈澱物，用水及二乙醚洗滌且在減 壓下濃縮。此得到586mg(理論值之50%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.07min
MS(ESIpos)：m/z=474(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.47(d,2 H),3.58(br.s.,4 H),3.64(d,2 H),4.00(s,3 H),5.40(s,2 H),7.93-7.99(m,1 H),8.05(t,1 H),8.14-8.29(m,2 H),8.68(s,1 H),10.31(s,1 H)。
中間物21-1 4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙醯基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯
1.30g(3.57mmol)[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙酸(中間物9-14)在50ml四氫呋喃及5.4ml N,N-二甲基甲醯胺中，且在25℃下攪拌混合物30分鐘。隨後添加997mg(5.35mmol)哌嗪-1-甲酸第三丁酯、546mg(3.57mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物及1.37g(7.14mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，且再在25℃下攪拌混合物24小時。將反應混合物添加至水中。藉由抽吸濾出所得固體且用水洗滌兩次。在二氯甲烷中吸收固體且溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在減壓下乾燥黃色固體。此得到1.78g(理論值之94%)4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙醯基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.21min
MS(ESIpos)：m/z=533(M+H)+
中間物22-1 N-{2-[2-側氧基-2-(哌嗪-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
將1.93ml(25.08mmol)三氟乙酸添加至11ml二氯甲烷中之1.78g(3.34mmol)4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙醯基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物21-1)中，且在25℃下攪拌混合物24小時。隨後將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。過濾所得懸浮液且用30ml水及10ml二乙醚洗滌濾餅。在減壓下乾燥得到1.41g(理論值之97%)粗產物形式之N-{2-[2-側氧基-2-(哌嗪-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.80min
MS(ESIpos)：m/z=433(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.66(br.s.,2 H),2.73(br.s.,2 H),3.39(br.s.,2 H),3.47(br.s.,2 H),5.44(s,2 H),7.47-7.68(m,2 H),8.17(d,J=7.1Hz,1 H),8.30(s,2 H),8.33-8.43(m,2 H),10.37(s,1 H)。
中間物23-1 5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-6-氯-2H-吲唑-2-甲酸第三丁酯
將1.50ml N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺及1.11 ml氯甲酸苯甲酯添加至15ml THF中之2.09g 5-胺基-6-氯-2H-吲唑-2-甲酸第三丁酯(中間物12-2)中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。再添加1.50ml N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺及1.11ml氯甲酸苯甲酯，且在室溫下攪拌混合物3天。再添加1.50ml N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺及1.11ml氯甲酸苯甲酯，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水，用乙酸乙酯萃取混合物且用氯化鈉溶液洗滌萃取物且濃縮。此得到4.61mg粗產物，其不經進一步純化即經進一步處理。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.40min(UV-TIC)，質量實驗值401.00。
使用ACD/LABS(批次版本12.01)軟體產生實例之化學名稱。
實例 一般程序1a
在25℃下在四氫呋喃中攪拌1.0當量各別中間物、1.0當量1-羥基-1H-苯并三唑水合物、2.0當量1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、5.0當量三乙胺及1.5當量所述甲酸24小時。添加水及乙酸乙酯至反應混合物中。濾出所得沈澱物，用水及二乙醚洗滌且乾燥。
一般程序1b
在25℃下在N,N-二甲基甲醯胺中攪拌1.0當量各別中間物、1.0當 量1-羥基-1H-苯并三唑水合物、2.0當量1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、3.0當量三乙胺及1.5當量所述甲酸24小時，得到懸浮液。濾出所得沈澱物，用N,N-二甲基甲醯胺及二乙醚洗滌兩次且乾燥。
一般程序1c
在25℃下在四氫呋喃中攪拌1.0當量各別中間物、1.0當量1-羥基-1H-苯并三唑水合物、2.0當量1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、5.0當量三乙胺及1.3當量所述甲酸24小時。添加水且用乙酸乙酯反覆萃取反應混合物。濃縮合併之有機相且藉由製備型HPLC根據方法P1純化殘餘物。
一般程序1d
在25℃下在1ml N,N-二甲基甲醯胺中攪拌1.0當量各別中間物、1.0當量1-羥基-1H-苯并三唑水合物、2.0當量1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、3.0當量三乙胺及1.2當量所述甲酸24小時。再用1.5ml N,N-二甲基甲醯胺稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC根據方法P1純化。
一般程序1e
在25℃下在1ml四氫呋喃中攪拌1.0當量各別中間物、1.0當量1-羥基-1H-苯并三唑水合物、2.0當量1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、4.0當量三乙胺及1.2當量所述甲酸24小時。將反應混合物傾入25ml水中。濾出形成之沈澱物，用二乙醚洗滌兩次且在乾燥箱中乾燥。
表1：實例1-18例示性化合物係藉由一般實驗程序1a-1e自適當中間物及羧酸製備。 1414及Chemical and Pharmaceutical Bulletin,2005,53,4,437-440。
實例19 2-(氮雜環丁-3-基胺基)-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺
將21mg(0.03mmol)3-{[4-({2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(實例18)溶解於1ml二氯甲烷中，且添加25μl(0.03mmol)三氟乙酸。在25℃下攪拌反應混合物24小時。隨後用更多二氯甲烷稀釋混合物且用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌。隨後經由疏水性過濾器過濾混合物且濃縮。在減壓下乾燥殘餘物。此得到7mg(理論值之31%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=0.86min
MS(ESIpos)：m/z=539(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.21(s,3 H),2.29(br.s.,2 H),2.38(br.s.,2 H),3.42-3.49(m,4 H),3.54(br.s.,2 H),3.69-3-73(m,1 H),5.50(s,2 H),7.49(s,1 H),7.72(s,1 H),8.42(s,1 H),8.64(s,1 H),9.58(s,1 H)。
實例20 N-{6-氰基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
首先將50mg(0.10mmol)N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(實例15)、5mg(0.005mmol)肆(三苯基膦)鈀(0)及12mg(0.10mmol)氰化鋅饋入微波容器中且懸浮於1ml N,N-二甲基甲醯胺中。在微波中在150℃下攪拌反應混合物15分鐘。由於反應仍不完全，再添加5mg(0.005mmol)肆(三苯基膦)鈀(0)及5.5mg(0.05mmol)氰化鋅且再在微波中在150℃下攪拌混合物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水及飽和氯化鈉溶液洗滌。隨後經由疏水性過濾器過濾溶液且濃縮。將粗產物溶解於2.5ml N,N-二甲基甲醯胺中且藉由製備型HPLC根據方法P1純化。將產物溶離份凍乾。此得到25mg(理論值之56%)標題化合物。
LC-MS(方法A3)：Rt=1.07min
MS(ESIpos)：m/z=472(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.22(s,3 H),2.27-2.33(m,2 H),2.36-2.42(m,2 H),3.44-3.50(m,2 H),3.52-3.58(m,2 H),5.59(s,2 H),8.21-8.26(m,2 H),8.37-8.43(m,2 H),8.43-8.47(m,1 H),8.51(d,1 H),10.66(s,1 H)。
實例21 6'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺
將75mg(0.16mmol)6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺(實例231)溶解於1.73ml二噁烷及0.25ml水之脫氣混合物中，且添加45mg(0.33mmol)(6-甲基吡啶-3-基)酸、13mg(0.02mmol)1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)及52mg(0.49mmol)碳酸鈉。在微波中在105℃下攪拌反應混合物90分鐘。隨後過濾反應混合物且將飽和氯化銨溶液及二氯甲烷添加至濾液中。分離各相且用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經由疏水性過濾器過濾且濃縮。將粗產物溶解於2.5ml N,N-二甲基甲醯胺中且藉由製備型HPLC根據方法P1純化。將產物溶離份凍乾。此得到40mg(理論值之52%)標題化合物。
LC-MS(方法A3)：Rt=0.46min
MS(ESIpos)：m/z=470(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=2.22(s,3 H),2.31(br.s.,2 H),2.39(br.s.,2 H),2.57(s,3 H),3.48(br.s.,2 H),3.55(d,2 H),5.47(s,2 H)7.44(d,1 H),7.62(s,2 H),8.08-8.20(m,2 H),8.26-8.32(m,2 H),8.34(s,1 H),8.68(dd,1 H),9.43(d,1 H),10.54(s,1 H)。
實例22 5'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺
類似於實例21，在微波中在105℃下攪拌75mg(0.16mmol)6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺與1.73ml二噁烷及0.25ml水之脫氣混合物中之45mg(0.33mmol)(5-甲基吡啶-3-基)酸、13mg(0.02mmol)1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵 二氯化鈀(II)及52mg(0.49mmol)碳酸鈉90分鐘。處理及製備型HPLC(根據方法P1)得到41mg(理論值之53%)標題化合物。
LC-MS(方法A3)：Rt=0.51min
MS(ESIpos)：m/z=470(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=2.23(s,3 H),2.32(br.s.,2 H),2.41(br.s.,2 H),2.45(s,3 H),3.48(br.s.,2 H),3.56(br.s.,2 H),5.47(s,2 H),7.62(s,2 H),8.11-8.23(m,2 H),8.27-8.37(m,3 H),8.55(s,1 H),8.60(s,1 H),9.38(d,1 H),10.55(s,1 H)。
實例23 4'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺
類似於實例21，在微波中在105℃下攪拌75mg(0.16mmol)6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺與1.73ml二噁烷及0.25ml水之脫氣混合物中之45mg(0.33mmol)(4-甲基吡啶-3-基)酸、13mg(0.02mmol)1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)及52mg(0.49mmol)碳酸鈉90分鐘。處理及製備型HPLC(根據方法P1)得到16mg(理論值之21%)標題化合物。
LC-MS(方法A3)：Rt=0.45min
MS(ESIpos)：m/z=470(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=2.21(s,3 H),2.30(br.s.,2 H),2.38(br.s.,2 H),3.47(br.s.,2 H),3.54(d,2 H),5.45(s,2 H),7.42(d,1 H),7.57(d,2 H),7.91(t,1 H),8.19(d,2 H),8.28(s,1 H),8.34(s,1 H),8.54(d,1 H),8.78(s,1 H),10.41(s,1 H)。
實例24 6'-甲氧基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺
類似於實例21，在微波中在105℃下攪拌50mg(0.11mmol)6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺與1.15ml二噁烷及0.17ml水之脫氣混合物中之33mg(0.22mmol)(6-甲氧基吡啶-3-基)酸、9mg(0.01mmol)1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)及35mg(0.33mmol)碳酸鈉90分鐘。處理及製備型HPLC(根據方法P1)得到28mg(理論值之52%)標題化合物。
LC-MS(方法A3)：Rt=0.74min
MS(ESIpos)：m/z=486(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.21(s,3 H),2.30(t,2 H),2.38(t,2 H),3.45-3.52(m,2 H),3.52-3.60(m,2 H),3.96(s,3 H),5.46(s,2 H),6.96-7.01(m,1 H),7.58-7.66(m,2 H),8.07-8.11(m,1 H),8.11-8.16(m,1 H),8.24(dd,1 H),8.30(s,1 H),8.32-8.34(m,1 H),8.74(dd,1 H),9.22(d,1 H),10.52(s,1 H)。
實例25 6'-乙醯胺基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺
類似於實例21，在微波中在105℃下攪拌50mg(0.11mmol)6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺與1.15ml二噁烷及0.17ml水之脫氣混合物中之57mg(0.22mmol)N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺、9mg(0.01mmol)1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)及35mg(0.33mmol)碳酸鈉90分鐘。處理及製備型HPLC(根據方法P1)得到21mg(理論值之37%)標題化合物。
LC-MS(方法A3)：Rt=0.59min
MS(ESIpos)：m/z=513(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.15(s,3 H),2.21(s,3 H),2.27-2.34(m,2 H),2.35-2.41(m,2 H),3.44-3.51(m,2 H),3.52-3.58(m,2 H),5.46(s,2 H),7.58-7.68(m,2 H),8.09-8.12(m,1 H),8.12-8.17(m,1 H),8.23-8.29(m,2 H),8.30(s,1 H),8.34(s,1 H),8.79(dd,1 H),9.32(dd,1 H),10.53(s,1 H),10.69(s,1 H)。
實例26 N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6'-硝基-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺
類似於實例21，在微波中在105℃下攪拌75mg(0.16mmol)6-溴- N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺與1.73ml二噁烷及0.25ml水之脫氣混合物中之82mg(0.33mmol)2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶、13mg(0.02mmol)1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)及52mg(0.49mmol)碳酸鈉90分鐘。處理及製備型HPLC(根據方法P1)得到26mg(理論值之32%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.78min
MS(ESIpos)：m/z=501(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=2.22(s,3 H),2.31(br.s.,2 H),2.39(br.s.,2 H),3.48(br.s.,2 H),3.56(br.s.,2 H),5.47(s,2 H),7.63(s,2 H),8.22-8.38(m,4 H),8.45-8.55(m,2 H),9.22(dd,1 H),9.72(d,1 H),10.63(s,1 H)。
實例27 6'-胺基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺
將20mg(0.04mmol)N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6'-硝基-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺溶解於2.5ml甲醇中，添加4mg(0.004mmol，10%)鈀/碳且在1巴之氫氣氛圍下氫化混合物4小時。經由矽藻土濾出反應混合物，藉由甲醇反覆洗滌濾餅且濃縮濾液且在減壓下乾燥。此得到8mg(理論值之43%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=0.81min
MS(ESIpos)：m/z=471(M+H)+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ=2.34(s,3 H),2.43-2.49(m,2 H),2.53(br.s.,2 H),3.66(br.s.,4 H),5.46(s,2 H),6.73(d,1 H),7.51-7.58(m,1 H),7.60-7.67(m,1 H),7.94-8.04(m,2 H),8.07(d,1 H),8.21(s,1 H),8.34(br.s.,2 H),8.55(s,1 H),8.77(s,1 H)。
一般程序2a
在25℃下在3ml四氫呋喃及0.33ml二甲基甲醯胺中攪拌1.0當量各別中間物、1.0當量1-羥基-1H-苯并三唑水合物及2.0當量1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽30分鐘。隨後添加1.5當量胺且在25℃下攪拌混合物30分鐘。將混合物倒入50ml水中，藉由抽吸濾出，用水洗滌且乾燥。
一般程序2b
在25℃下在1.5ml N,N-二甲基甲醯胺中攪拌1.0當量各別中間物、1.0當量1-羥基-1H-苯并三唑水合物、2.0當量1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及3.0當量三乙胺30分鐘。隨後添加1.2當量胺。再用1.0ml N,N-二甲基甲醯胺稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC根據方法P1純化。
一般程序2c
在25℃下在四氫呋喃中攪拌1.0當量各別中間物、1.0當量1-羥基-1H-苯并三唑水合物、2.0當量1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、3.0當量三乙胺及1.2當量胺18小時。添加水至反應混合物中。藉由抽吸濾出固體，用水及二乙醚洗滌且乾燥。
一般程序2d
在25℃下在四氫呋喃中攪拌1.0當量各別中間物、1.0當量1-羥基-1H-苯并三唑水合物、2.0當量1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、3.0當量三乙胺及1.5當量胺18小時。用水稀釋反應溶液且用乙酸乙酯萃取。濃縮合併之有機相且藉由製備型HPLC根據方法P4純 化粗產物。
一般程序2e
在25℃下在四氫呋喃中攪拌1.0當量各別中間物、1.0當量1-羥基-1H-苯并三唑水合物、2.0當量1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、3.0當量三乙胺及1.3當量胺18小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。濃縮合併之有機相，且添加1ml二甲亞碸。藉由抽吸濾出固體，在各情況下藉由0.5ml二甲亞碸洗滌三次及藉由二乙醚洗滌三次且乾燥。濃縮濾液且藉由製備型HPLC根據方法P2純化。將所得產物溶離份與固體組合。
一般程序2f
在25℃下在四氫呋喃中攪拌1.0當量各別中間物、1.0當量1-羥基-1H-苯并三唑水合物、2.0當量1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、4.0當量三乙胺及1.2當量胺18小時。濾出形成之沈澱物且用四氫呋喃洗滌。用甲基第三丁基醚及乙酸乙酯濕磨固體，接著溶解於二氯甲烷中，且添加水。用二氯甲烷萃取水相且用飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，濃縮溶液且乾燥所得產物。
一般程序2g
在50℃下在四氫呋喃中攪拌1.0當量各別中間物、1.0當量1-羥基-1H-苯并三唑水合物、2.0當量1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、3.0當量三乙胺及1.3當量胺18小時。添加水及乙酸乙酯至反應混合物中。藉由抽吸濾出固體，用水及二乙醚洗滌且乾燥。
表2：實例28-71例示性化合物係藉由一般實驗程序2a-2g自適當中間物及胺製備。
[h]：使用1.5當量哌嗪。
[i]：用N,N-二甲基甲醯胺及二甲亞碸濕磨產物。
實例72 N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
類似於中間物8-1，使103mg(0.27mmol)2-(5-胺基-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)乙酮(中間物6-15，粗產物)與78mg(0.41mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸反應。在25℃下24小時之後，添加水。濾出固體，用水及二乙醚洗滌且在減壓下乾燥。此得到43mg(理論值之29%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.12min
MS(ESIpos)：m/z=551(M+H)+.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=3.34-3.73(m,8H),5.48(br.s.,2H),7.42-7.58(m,7H),8.14-8.23(m,2H),8.32-8.43(m,2H),10.35(s,1H)。
實例73 N-{2-[3-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
類似於中間物8-1，攪拌0.3ml N,N-二甲基甲醯胺及2.9ml四氫呋喃中之80mg(0.21mmol)3-[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]丙酸(中間物9-15)與32mg(0.21mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物及81mg(0.42mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽30分鐘。添加60mg(0.32mmol)苯基(哌嗪-1-基)甲酮。在25℃下攪拌反應混合物2.5小時且逐滴添加至50ml水中。用乙酸乙酯萃取水相三次。合併之有機相經飽和氯化鈉溶液洗滌、經硫酸鈉脫水、經過濾且經濃縮。在2ml二甲亞碸中攪拌粗產物30分鐘，過濾且用30ml水洗滌。藉由製備型HPLC根據方法P1純化固體。此得到5mg(理論值之4%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.10min
MS(ESIpos)：m/z=551(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.10(br.s.,2 H),3.50(br.s.,6 H),4.65(t,2 H),7.36-7.42(m,2 H),7.42-7.47(m,3 H),7.53-7.63(m,2 H),8.17(dd,1 H),8.28(s,1 H),8.32-8.42(m,3 H),10.35(s,1 H)。
在類似於實驗程序1a-1g及2a-2g之醯胺合成中或藉由表中指定之方法合成表3-17之例示性化合物且藉由分析型LC-MS(方法A4)進行分析。
表3：實例74-77例示性化合物係製備自2-(5-胺基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(環丙基羰
表4：實例78-83例示性化合物係製備自2-(5-胺基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮及表中指定之起始物質。
表5：實例84-85
表7：實例87-121例示性化合物係製備自2-(5-胺基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)乙酮(中間物6-11)及表中指定之起始物質。
表16：實例227-244例示性化合物係製備自表中指定之中間物及起始物質。
實例261 N-{6-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
步驟A：
N-{6-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
將100mg(0.22mmol)N-{6-羥基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(實例287)溶解於2.0ml N,N-二甲基甲醯胺中，且在攪拌之情況下添加46mg(0.33mmol)碳酸鉀。在25℃下攪拌懸浮液10分鐘，且隨後添加94mg(0.33mmol)(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷。在微波中在100℃下攪拌反應混合物1小時。隨後過濾反應混合物且藉由製備型HPLC。此得到34mg(理論值之24%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.70min
MS(ESIpos)：m/z=650(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=-0.17 - -0.09(m,6 H),0.75(s,9 H),1.07(s,6 H),3.42-3.51(m,2 H),3.54-3.64(m,2 H),3.54-3.64(m,4 H),3.64-3.71(m,2 H),3.88(s,2 H),5.40(s,2 H),7.05(s,1 H),8.17-8.27(m,2 H),8.42(t,1 H),8.49-8.56(m,1 H),8.79(s,1 H),10.42(s,1 H)。
步驟B：
將40mg(0.06mmol)N-{6-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺溶解於2.5ml四氫呋喃中，添加185μl(0.18mmol)四丁基氟化銨於四氫呋喃中之1M溶液且在25℃下攪拌混合物2 小時。添加5ml水，且濃縮反應混合物。藉由抽吸濾出所得沈澱物，用水及二乙醚洗滌且在減壓下乾燥。此得到26mg(理論值之48%)N-{6-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.09min
MS(ESIpos)：m/z=536(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.06(s,6 H),3.42(d,Hz,2 H),3.45-3.51(m,2 H),3.54-3.63(m,4 H),3.63-3.68(m,2 H),3.90(s,2 H),4.63-4.69(m,1 H),5.40(s,2 H),7.05(s,1 H),8.17-8.25(m,2 H),8.41(t,1 H),8.51(d,1 H),8.81(s,1 H),10.44(s,1 H)。
實例262 6-乙基-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
將50mg(0.11mmol)6-溴-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺(中間物15-2)懸浮於750μl無水二噁烷中，添加86μl(0.09mmol)二乙基鋅於甲苯中之1.1M溶液及4mg(0.01mmol)1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物且在40℃下攪拌混合物24小時。再添加86μl(0.09mmol)二乙基鋅於甲苯中之1.1M溶液及4mg(0.01mmol)1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物且再在60℃下攪拌混合物24小時。再添加86μl(0.09mmol)二乙基鋅於甲苯中之1.1M溶液及4mg(0.01mmol)1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物且再在 60℃下攪拌混合物24小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。將粗產物溶解於2.5ml二甲亞碸中且藉由製備型HPLC根據方法P1純化。將產物溶離份凍乾。此得到5.8mg(理論值之11%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.11min
MS(ESIpos)：m/z=424(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.37(t,3 H),2.92(q,2 H),3.42-3.50(m,2 H),3.58(br.s.,4 H),3.62-3.69(m,2 H),4.00(s,3 H),5.39(s,2 H),7.10(s,1 H),7.57(dd,2 H),7.97-8.02(m,2 H),8.21(s,1 H),8.71(s,1 H),10.88(s,1 H)。
實例263 6-異丁基-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺
將50mg(0.11mmol)6-溴-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺(中間物15-2)溶解於1.5ml四氫呋喃中，添加316μl(0.16mmol)2-甲基丙基溴化鋅於四氫呋喃中之0.5M溶液及3mg(0.01mmol)雙(三-第三丁基膦)鈀(0)且在25℃下攪拌混合物48小時。過濾反應混合物，且濃縮濾液。將粗產物溶解於2.5ml二甲亞碸中且藉由製備型HPLC根據方法P1純化。將產物溶離份凍乾。此得到2.8mg(理論值之6%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.27min
MS(ESIpos)：m/z=452(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=0.99(d,6 H)2.15-2.29(m,1 H)2.77(d,2 H)3.47(d,2 H)3.53-3.69(m,6 H)3.99(s,3 H)5.39(s,2 H)7.09(s,1 H)7.53(dd,1 H)7.94-8.03(m,2 H)8.21(s,1 H)8.71(s,1 H)10.85(s,1 H)。
實例264 2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯
將100mg(0.60mmol)5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(中間物14-9)溶解於1ml四氫呋喃中，添加228mg(1.10mmol)2-溴-1-(嗎啉-4-基)乙酮及235μl(1.10mmol)N,N-二環己基甲胺且在75℃下攪拌混合物24小時。使用膜過濾器過濾反應混合物且用1ml二甲亞碸稀釋濾液且藉由製備型HPLC純化。凍乾產物溶離份。此得到15mg(理論值之11%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=1.10min
MS(ESIpos)：m/z=492(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ=3.45-3.50(m,2 H),3.54-3.64(m,4 H),3.64-3.70(m,2 H),3.97(s,3 H),5.59(s,2 H),8.21(dd,1 H),8.36-8.43(m,1 H),8.44-8.49(m,3 H),9.08(s,1 H),12.52(s,1 H)。
實例265 5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-6-甲酸甲酯
將50mg(0.16mmol)5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(中間物14-10)溶解於2.5ml四氫呋喃中，添加134mg(0.64mmol)2-溴-1-(嗎啉-4-基)乙酮及138μl(0.64mmol)N,N-二環己基甲胺且在80℃下攪拌混合物16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用1M鹽酸溶液洗滌三次及用飽和氯化鈉溶液洗滌三次，經由疏水性過濾器過濾且在濃縮期間吸附於Isolute® HM-N(Biotage)上。將Isolute施加至藉由己烷預平衡之濾筒(40g；Puriflash)且使用Isolera®快速純化系統(Biotage)進行層析(行動相：己烷/乙酸乙酯；流動速率：25ml/min；梯度：90：10->25：75)。合併之產物溶離份經濃縮及乾燥。此得到20mg(理論值之28%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=1.05min
MS(ESIpos)：m/z=438(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ=2.65(s,3 H),3.48(d,2 H),3.59(dd,4 H),3.67(d,2 H),3.99(s,3 H),5.58(s,2 H),7.55(dd,1 H),7.81-8.04(m,2 H),8.38-8.47(m,2 H),9.09(s,1 H),12.57(s,1 H)。
表19：實例266-286例示性化合物係藉由一般實驗程序1a-1e自適當中間物及羧酸製備。 2H-吲唑-5-基}-6-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡啶-2-甲醯胺。藉由製備型對掌性HPLC使用以下條件將此混合物分成純對映異構體：系統：Agilent：Prep 1200,2×Prep泵，DLA,MWD,Gilson：Liquid Handler 215
管柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm
溶劑：乙醇/甲醇50：50(v/v)
流動速率：35ml/min
溫度：室溫
溶液：401mg/8ml二氯甲烷/MeOH
注射液：10×0.8ml
偵測：UV 280nm
處理：溶離份藉由蒸發濃縮，與tBuOH混合，在-65℃下冷凍，接著凍乾。
實例287 N-{6-羥基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
將2.43g(4.50mmol)N-{6-(苯甲氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(Beispiel 280)懸浮於470ml四氫呋喃中，且抽空燒瓶，接著藉由氮氣沖洗(再重複此程序兩次)。添加958mg(0.9mmol，10%)鈀/碳及95ml(370.6mmol)25%濃度甲酸銨溶液且在25℃下劇烈攪拌混合物40分鐘。經由矽藻土過濾且濃縮反應混合物。藉由抽吸濾出形成之沈澱物，用水反覆洗滌且在乾燥箱中在50℃下在減壓下乾燥。此得到2.01g(理論值之90%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=0.64min
MS(ESIpos)：m/z=450(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.40-3.50(m,2 H),3.52-3.61(m,4 H),3.61-3.67(m,2 H),5.36(s,2 H),6.91(s,1 H),8.16-8.23(m,2 H),8.40(t,1 H),8.47(d,1 H),8.69(s,1 H),10.55(s,1 H),10.65(s,1 H)。
一般程序3a
在100℃下在微波中攪拌1.0當量N-{6-羥基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺與1.5當量適當鹵化物及3.0當量碳酸鉀(於N,N-二甲基甲醯胺中)1小時。添加水至反應混合物中，且濾出所得沈澱物，用水及二乙醚洗滌且乾燥。
一般程序3b
在100℃下在微波中攪拌1.0當量N-{6-羥基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺與1.5當量適當鹵化物及3.0當量碳酸鉀(於N,N-二甲基甲醯胺中)1小時。過濾反應混合物，添加二甲亞碸且藉由製備型HPLC根據方法P1純化產物。
一般程序3c
在150℃下在微波中攪拌1.0當量N-{6-羥基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺與3.0當量適當鹵化物、5.0當量碳酸鉀及0.1當量碘化鉀(於N,N-二甲基甲醯胺中)1小時。過濾反應混合物，添加二甲亞碸且藉由製備型HPLC根據方法P5純化產物(梯度：0-15min 10-50% B)。
表20：實例304-328例示性化合物係根據通用程序3a、3b或3c製備自N-{6-羥基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺及表中所列之鹵化物。 15-55% B)。
[f]以下程序用於對烷基化中間物進行去保護(表中指定的以%計之第2產率係指去保護)。將1當量經矽烷基保護之中間物溶解於四氫呋喃中，添加3當量氟化四丁銨於四氫呋喃中之1M溶液且在25℃下攪拌混合物24小時。添加水至反應混合物中且藉由抽吸濾出所得沈澱物，用水洗滌且在乾燥箱中在50℃下在減壓下乾燥。
[g]：再添加0.1當量碘化鉀至反應混合物中。
[h]：藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge C18 5μm 100×30mm)。
實例308 2-({2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丙酸
類似於中間物4-1，將50mg(0.09mmol)2-({2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丙酸乙酯(實例306)溶解於0.5ml四氫呋喃中，添加11mg(0.45mmol)單水合氫氧化鋰於164μl水中之溶液且在25℃下攪拌混合物24小時。過濾反應混合物，添加二甲亞碸且藉由製備型HPLC純化產物(管柱：XBridge C18 5μm 100×30mm)。此得到7mg(理論值之15%)標題化合物。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=0.67min
MS(ESIpos)：m/z=522(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.64(d,3 H),3.46(br.s.,2 H),3.58(br.s.,4 H),3.64(d,2 H),4.99(d,1 H),5.38(s,2 H),6.97(s,1 H),8.15-8.25(m,2 H),8.35-8.45(m,1 H),8.45-8.51(m,1 H),8.73(s,1 H),10.82(s,1 H)。
實例309 N-{6-(2-羥基丙-2-基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
將536mg(4當量)2-溴-1-(嗎啉-4-基)乙酮添加至250mg(0.69mmol)N-[6-(2-羥基丙-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(中間物14-11)及0.59ml N,N-二環己基甲胺於1.5ml THF中之混合物中，且在70℃下攪拌混合物隔夜。添加水，用乙酸乙酯萃取混合物且用飽和氯化鈉水溶液洗滌萃取物，經由疏水性過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物。此得到46mg(理論值之14%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.62(s,6H),3.46(d,3H),3.42-3.69(m),5.45(s,2H),5.95(s,1H),7.54(s,1H),8.15(dd,1H),8.25(s,1H),8.36(t,1H),8.45(d,1H),8.73(s,1H),12.35(s,1H).
UPLC-MS(方法A2)：Rt=0.99min(UV-TIC)，質量實驗值491.00。
實例310 N-{6-氯-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(二 氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
首先將98mg(0.32mmol)2-(5-胺基-6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(中間物6-21)及82mg 6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酸饋入3.0ml THF中，添加49mg 1-羥基-1H-苯并三唑水合物、121mg 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及0.13ml三乙胺且在室溫下攪拌混合物19.5小時。用水稀釋混合物且濾出沈澱固體，用水洗滌兩次且用二乙醚洗滌三次且在減壓下乾燥。此得到129mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.21(s,3H),2.25-2.42(m,4H),3.42-3.59(m,4H),5.50(s,2H),7.14(t,1H),7.91(s,1H),8.02(dd,1H),8.29-8.44(m,3H),8.64(s,1H),10.60(s,1H)。
UPLC-MS(方法A2)：Rt=1.06min(UV-TIC)，質量實驗值462.00。
實例311 N-{6-氯-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(二氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
類似於製備實例310，使137mg 2-(5-胺基-6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-(嗎啉-4-基)乙酮(中間物6-22)與70mg 6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酸在室溫下反應68小時。添加水且藉由抽吸濾出固體，用丙酮、水及二乙醚洗 滌且在減壓下乾燥。此得到91mg標題化合物。
UPLC-MS(方法A1)：Rt=1.06min(UV-TIC)，質量實驗值449.00。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.42-3.68(m,8H),5.50(s,2H),7.90(s,1H),8.01(dd,1H),8.29-8.36(m,2H),8.41(d,1H),8.64(s,1H),10.59(s,1H)。
評估生理功效
本發明化合物之活體外活性可顯示於以下檢定中：
Irak4激酶檢定
在以下段落中所述之Irak4 TR-FRET檢定(TR-FRET=時差式螢光共振能量轉移)中量測本發明的根據本發明之物質之Irak4抑制活性。
將來自N末端GST(麩胱甘肽S-轉移酶)及人類Irak4，表現於感染桿狀病毒之昆蟲細胞(Hi5，BTI-TN-5B1-4，購自Invitrogen之細胞株，目錄號B855-02)中且經由親和性層析法純化之重組融合蛋白用作酶。用於激酶反應之受質為生物素標記肽生物素-Ahx-KKARFSRFAGSSPSQASFAEPG(C端呈醯胺形式)，其可例如購自Biosyntan GmbH(Berlin-Buch)。
為進行檢定，自測試物質於DMSO中之2mM溶液製備在20μM至0.073nM範圍內的11種不同濃度。為進行檢定，將50nl各別溶液吸入黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μl Irak4於檢定緩衝液[50mM HEPES pH 7.5，5mM MgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，30μM活化原釩酸鈉，0.1%(w/v)牛γ-球蛋白(BGG)0.04%(v/v)nonidet-P40(Sigma)]中之溶液且培育混合物15分鐘以允許物質在激酶反應之前預結合至酶。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，1.67mM=5μl檢定體積之最終濃度：1μM)及肽受質(0.83μM=5μl檢定體積之最終濃度：0.5μM)於檢定緩衝液中之溶液 開始激酶反應，且在22℃下培育所得混合物45分鐘之反應時間。將Irak4之濃度調節至酶之對應活性且經設定，使得檢定在線性範圍內進行。典型濃度為約0.2nM。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑[0.1μM抗生蛋白鏈菌素-XL665(Cisbio Bioassays；France，目錄號610SAXLG)及1.5nM抗磷酸絲胺酸抗體[Merck Millipore,「STK抗體」，目錄號35-002]及0.6nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠-IgG抗體(Perkin-Elmer，產品號AD0077，或者有可能使用來自Cisbio Bioassays之鋱穴狀化合物標記之抗小鼠-IgG抗體)於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.4%[w/v]牛血清白蛋白[BSA]，於25mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液停止反應。
在22℃下培育所得混合物1小時以允許形成生物素標記磷酸化受質及偵測試劑之複合物。隨後藉由量測自銪螯合劑標記之抗小鼠-IgG抗體至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移評估磷酸化受質之量。為此目的，在例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)之TR-FRET量測儀器中於350nm處激發之後量測620nm及665nm處之螢光發射。將665nm及622nm處之發射比視為磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(在無測試物質的情況下之酶反應=0%抑制；除酶之外的所有其他檢定組分=100%抑制)。通常，在相同微量滴定盤上於20μM至0.073nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.89nM、0.25nM及0.073nM)下對測試物質進行測試。在檢定之前藉由連續稀釋製備稀釋系列(2mM至7.3nM，於100% DMSO中)。使用4參數擬合計算IC50值。
THP-1細胞中之TNF-α分泌
使用此測試，有可能測試物質抑制THP-1細胞(人類單核細胞急性白血病細胞株)中之TNF-α(腫瘤壞死因子α)之分泌的能力。TNF-α為參與發炎過程之細胞激素。在此測試中，藉由以細菌性脂多醣(LPS)培育觸發TNF-α分泌。
將THP-1細胞保持於連續懸浮細胞培養物[具有L-Glutamax(Gibco，目錄號61870-044)之RPMI 1460培養基，補充有胎牛血清(FCS)10%(Invitrogen，目錄號10082-147)、1%青黴素/鏈黴素(Gibco BRL，目錄號15140-114)]中且不應超過1×106個細胞/毫升之細胞濃度。
在細胞培養基(具有L-Glutamax之RPMI 1460培養基，補充有FCS 10%)中進行檢定。
在各情況下，將每孔2-2.5μl之細胞懸浮液(對應於4000個細胞)分配至384孔測試盤(Greiner，目錄號784076)中，其中在各情況下，40-50nl物質已溶解於100% DMSO中。此處，在各情況下，將在20μM至0.073nM範圍內之10種不同濃度用於各物質。在室溫下培育細胞15分鐘。隨後將2-2.5μl溶解於細胞培養基(最終濃度0.05μg/ml)中之0.1μg/ml LPS(Sigma，大腸桿菌055：B5，目錄號L5418)分配至各孔中。作為中性對照物，用0.05μg/ml LPS及1% DMSO處理細胞，且作 為抑制劑對照物，僅用1% DMSO處理一次。
將盤在80g下離心30s且在37℃、5% CO2及95%大氣濕度下培育17小時。使用TNF-α HTRF偵測套組(Cisbio，目錄號62TNFPEB/C)測定TNF-α之量。為此目的，在各情況下，添加由根據製造商說明書溶解於復水緩衝液中之抗TNF-α-XL665共軛物及抗TNF-α-穴狀化合物共軛物組成之2μl偵測溶液以用於HTRF(均相時差式螢光)測試。在添加之後，在室溫下培育混合物3小時或在4℃下培育隔夜。隨後使用HTRF啟用之量測儀器(諸如BMG PheraStar)在620/665nm處讀取信號。
物質之活性表現為中性與抑制劑對照物之間的比率(以%計)。使用4參數擬合計算IC50值。
人類PBMC(外周血液單核細胞)中之活體外LPS(脂多醣)誘發之細胞激素生產
檢測本發明化合物對人類PBMC中之誘發之細胞激素生產的影響。此處，藉由LPS(一種TLR4配位體)誘發細胞激素生產，其導致IRAK4介導之信號路徑之活化。
人類PBMC係獲自抗凝人類全血。為此目的，首先將15ml Ficoll-Paque(Biochrom，目錄號L6115)饋入Leucosep管中且添加20ml人類血液。在室溫下在800g下離心血液15min之後，移除包括血小板 之血漿且丟棄。將PBMC轉移至離心管中且藉由PBS(磷酸鹽緩衝生理鹽水)(Gibco，目錄號14190)補足。在室溫下在250g下離心細胞懸浮液10分鐘且丟棄上清液。將PBMC再懸浮於完全培養基(RPMI 1640，無L-麩醯胺酸(PAA，目錄號E15-039)，10% FCS；50U/ml青黴素，50μg/ml鏈黴素(PAA，目錄號P11-010)及1% L-麩醯胺酸(Sigma，目錄號G7513))中。
亦在完全培養基中進行檢定。在96孔盤中以2.5×105個細胞/孔之細胞密度播種PBMC。本發明化合物以100% DMSO之恆定體積經受連續稀釋且以在10μM至3nM範圍內之8種不同濃度用於檢定中，使得最終DMSO濃度為0.4% DMSO。在實際刺激之前，隨後用其預培育細胞30分鐘。為誘發細胞激素分泌，藉由0.1μg/ml LPS(Sigma，目錄號L4516)刺激細胞24小時。使用CellTiter-Glo發光檢定(Promega，目錄號G7571(G755/G756A))根據製造商之說明書測定細胞活力。使用人類促炎性9重組織培養套組(Human ProInflammatory 9-Plex Tissue Culture Kit)(MSD，目錄號K15007B)根據製造商之說明書測定細胞培養上清液中之分泌的TNF-α之量。舉例而言，提及活性在1與10μM之間的例示性化合物1及活性1μM之例示性化合物47、64及71。
活體外腫瘤相關NF-kB報導子活性
在人類DLBCL(彌漫性大B細胞淋巴瘤)細胞株中檢測本發明化合物對NF-κB信號路徑之影響。藉由慢病毒NF-kB報導子構築體(Cignal Lenti NFκB報導子(luc)套組：CLS-013L,Qiagen)穩定轉導TMD-8、HBL-1、U2932、HT及WSU-DLCL2細胞，因此產生TMD-8-NF-kB-luc、HBL-1-NF-kB-luc、U2932-NF-kB-luc、HT-NF-kB-luc及WSU-DLCL2-NF-kB-luc報導子細胞株。將10,000個細胞轉移至384孔盤(Perkin Elmer，白色)中之30微升/孔生長培養基(RPMI(Biochrom，目錄號FG 1215)，20% FCS(Biochrom，目錄號S 0615))中或補充有10% FCS之RPMI 1640培養基中且在37℃下培育隔夜。在24小時之後，用測試物質處理細胞且在37℃下培育6小時及24小時。使用HP D300數位分配器，將測試物質以7倍稀釋度單獨或以不同濃度之兩種測試物質(物質1及物質2比率：1：0；0.85：0.15；0.7：0.3；0.5：0.5；0.3：0.7；0.15：0.85；0：1)之組合形式添加至細胞中。作為對照，用媒劑(DMSO)處理細胞。在6小時及24小時之後，用30微升/孔One-Glo溶液(Promega，目錄號E6110)處理細胞且在室溫下培育10分鐘，且使用VICTOR V(Perkin Elmer)量測發光以測定處理結束時之NF-KB報導子活性。對於各測試物質測定對NF-KB報導子活性(以%計)之影響及來源於其之IC50值。使用4參數擬合計算IC50值。
舉例而言，例示性化合物289具有在1與10μM之間的活性，提及細胞株TMD-8-NF-kB-luc、HBL-1-NF-kB-luc、U2932-NF-kB-luc及WSU-DLCL2-NF-kB-luc。
介白素-6及介白素-10之活體外腫瘤相關分泌
在人類TMD-8 DLBCL細胞中檢測本發明化合物對介白素-6及介白素-10分泌之影響。在96孔盤(Perkin Elmer)中之100μl新鮮生長培養基(RPMI(Biochrom，目錄號FG 1215)，20% FCS(Biochrom，目錄號S 0615))中每孔播種15000個細胞。使用HP D300數位分配器將測試物質以7倍稀釋度添加至細胞中且培育24小時。在培育時間結束之後，收集清液層且使用人類IL-6/IL-10 Elisa套組(Life Technologies，目錄號KHC0062,KHC0101)根據製造商之說明書測定介白素濃度。對於各測試物質測定對介白素分泌(以%計)之影響。
舉例而言，提及具有在1與10μM之間的活性之例示性化合物289對介白素-6及介白素-10之分泌。
本發明化合物對於治療發炎性病症、腫瘤病症及眼科病症(諸如濕性AMD(老年黃斑變性))之適合性可顯示於以下動物模型中：
TLR介導之炎症之活體內模型
在活體內TLR介導之炎症模型中檢測本發明化合物之活體內功效。此機理模型尤其顯示本發明化合物對TLR4介導之病症之潛在影響，因為使用LPS介導之炎症模型。此處，將雌性Balb/c小鼠(約8週齡；Charles River Laboratories,Germany)分成各5隻動物之組。用物質已溶解之媒劑(物質媒劑)以及用LPS已溶解之媒劑處理對照組。將每公斤體重0.2毫克之LPS(Sigma，目錄號L4391)(脂多醣，來自大腸桿菌0111：B4)腹膜內(i.p.)投與至用物質處理之組，且亦投與至陽性對照組。另外，用上文所述之物質媒劑處理陽性對照組。在藉由投與LPS誘發炎症之前8小時經口投與物質。為檢測本發明化合物對炎症之影響，在1.5小時之後自動物獲取最終血液樣品。使用小鼠促炎性7重組織培養套組(MSD，目錄號K15012B)根據製造商之說明書測定血漿中之某些細胞激素之濃度。圖1顯示血漿中之TNF-α之量，其藉由投與例示性化合物64而相比於LPS誘發之濃度以劑量依賴性方式減少。
IL-1β介導之炎症之活體內模型
為評估本發明化合物在IL-1β介導之病症中之潛在功效，將IL-1β腹膜內投與至雌性Balb/c小鼠(約8週齡，Charles River Laboratories,Germany)且檢測本發明化合物對IL-1β介導之細胞激素分泌之影響。在各情況下，組大小為5隻動物。以用於溶解物質之媒劑及IL-1β處理對照組。在各情況下，將每公斤體重90μg之IL-1β(R&D，目錄號401-ML/CF)腹膜內投與至用物質處理之組及陽性對照組。在投與IL-1β之前4小時投與陽性對照組中之物質或其媒劑。在投與IL-1β之後2小時使用小鼠促炎性7重組織培養套組(MSD，目錄號K15012B)根據製造商之說明書進行在最終移除血液之後的血漿中之TNF-α之測定。投與IL-1β導致較高TNF-α血漿濃度，其藉由以例示性化合物64處理得以抑制。此係藉由圖2說明。
氧氣誘發之活體內視網膜病(OIR)模型
已顯示氧氣誘發之視網膜病為研究病理性視網膜血管生成之有用動物模型。此模型係基於視網膜之早期產後發育期間之氧過多造成正常視網膜血管生長之抑制或延遲的觀測。當在7天氧過多階段之後，動物返回至含氧量正常的室內空氣時，此等效於相對低氧。以此方式造成之缺血情況導致異常新血管生成，其與諸如濕性AMD(老年黃斑變性)之眼部病症中之病理生理學新血管生成具有一些相似性。另外，造成之新血管生成為高度可再現、可定量的且為檢查各種形式之視網膜病症之疾病機制及可能治療的重要參數。此為此模型適合於檢查本發明化合物對此病理過程之影響的原因。
為此目的，將7天齡之幼齡鼠類動物，例如幼齡C57BL/6動物暴露於含氧量高的環境(70%氧氣)5天。自第12天至第17天，將小鼠保持於含氧量正常條件下。含氧量正常意謂具有21%氧氣之室內空氣。在此時段期間，隨後將動物分配為用物質處理之組及媒劑組且根據組進行處理。在第17天殺死動物，且隨後移除眼睛且固定於4%福馬林(formalin)中。在磷酸鹽緩衝生理鹽水中洗滌之後，切除視網膜，產生其平坦製備物且藉由同工凝集素B4抗體對此染色(Tual-Chalot,Allinson等人，J.Vis.Exp.,2013)。使用Zeiss ApoTome進行新血管生成之定量。
雷射誘發之脈絡膜新生血管之活體內模型
此研究用以研究測試物質對雷射誘發之脈絡膜新生血管之大鼠模型中之外滲/水腫形成及/或脈絡膜新生血管之減少的功效。在動物模型中，雷射介導之光凝導致布魯赫膜(Bruch's membrane)之破壞，同時對血管及炎症相關新血管生成造成損傷。兩個過程均對應於黃斑變性之病理機制(Grossniklaus,Kang,Berglin,Prog Retin Eye Res.,2010)。
為測定本發明化合物之作用，將棕色挪威大鼠(Charles River Laboratories)分配為適當組(物質及媒劑)且經麻醉，且將0.5%托品醯胺滴注至眼中以使瞳孔擴張。在已使動物麻醉(15mg/kg甲苯噻嗪及80mg/kg氯胺酮)之後，藉由使用532nm氬氣雷射(損傷尺寸：50μm-75μm；雷射強度：150mW；持續時間：100ms)在各動物之各眼中在視網膜中燃燒6個孔洞觸發脈絡膜新生血管。自第1天或自第7天直至且包括第23天進行藉由根據本發明之物質或對應媒劑對動物之處理。在第21天進行血管造影。為此目的，在各情況下使動物麻醉，使瞳孔擴張且皮下注射10%螢光素鈉。在注射之後至多10分鐘記錄血管造影片且藉由三位盲目觀測者使用評分系統(0=無染色=無組織損傷，1=略微染色=略微組織損傷，2=中度染色=中度組織損傷，3=最大染色=最大組織損傷)進行評估。在第23天殺死動物，其後移除眼睛且在室溫下固定於4%濃度多聚甲醛溶液中一小時。在一次洗滌之後，小心地剝離視網膜且使用FITC同工凝集素B4抗體對鞏膜-脈絡膜複合物染色，接著平坦塗覆至顯微鏡載玻片。使用螢光顯微鏡(Apotom,Zeiss)在488nm之激發波長下評估以此方式獲得之製備物。藉由形態量測分析使用Axiovision 4.6軟體計算脈絡膜新生血管之體積或面積。
醫藥組合物之實施例
本發明化合物可如下轉化為醫藥調配物：
錠劑：
組成：
100mg實例64之化合物、50mg乳糖(單水合物)、50mg玉米澱粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP 25)(來自BASF,Ludwigshafen,Germany)及2mg硬脂酸鎂。
錠劑重量212mg。直徑8mm，曲率半徑12mm。
生產：
藉由PVP於水中之5%溶液(w/w)對本發明化合物、乳糖及澱粉之混合物進行粒化。乾燥顆粒，接著與硬脂酸鎂混合5分鐘。在習知制錠機中壓縮此混合物(關於錠劑形式，參見上文)。用於按壓之導引值為15kN之按壓力。
用於經口投與之溶液：
組成
500mg實例64之化合物、2.5g聚山梨醇酯及97g聚乙二醇400。20g口服溶液對應於100mg單一劑量之本發明化合物。
生產
在攪拌之情況下將本發明化合物懸浮於聚乙二醇及聚山梨醇酯之混合物中。繼續攪拌操作直至本發明化合物完全溶解。
組成：
1mg實例64之化合物、15g聚乙二醇400及250g用於注射目的之水。
生產：
將本發明化合物連同聚乙二醇400藉由攪拌溶解於水中。藉由過濾(孔徑0.22μm)對溶液殺菌且在無菌條件下分配至熱殺菌輸液瓶中。藉由輸液瓶塞及卷蓋使後者閉合。
圖1：藉由例示性化合物64治療LPS誘發之炎症使得分泌之TNF-α之量減少。
圖2：藉由例示性化合物64治療IL-1β誘發之炎症使得分泌之TNF-α之量減少。

Claims (18)

  1. 一種通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽，
    Figure TWI667233B_C0001
    其中：R0 表示氫或C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基可視情況經來自由羥基及鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；R1 表示氫；鹵素；氰基；C(=O)OH；C(=O)ORa；C(=O)NH2；C(=O)N(H)Ra；C(=O)N(Ra)Rb；C(=O)Rd；羥基或C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經來自由以下組成之群的相同或不同基團單或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb；C1-C6烷氧基，其視情況經來自由鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；C3-C8環烷氧基，其視情況經來自由鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；雜環烷基，其視情況經來自由Rc組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C1-C6烷氧基，其中該C1-C6烷氧基可視情況經來自由以下組成之群的相同或不同基團單或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb；C3-C8環烷基，其視情況經來自由鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；C1-C6烷氧基，其視情況經來自由鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；C3-C8環烷氧基，其視情況經來自由鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；雜環烷基，其視情況經來自由Rc組成之群的相同或不同基團單或多取代；芳基，其視情況經來自由Rc組成之群的相同或不同基團單或多取代；或5員或6員雜芳基，其視情況經來自由Rc組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C3-C8環烷氧基或雜環烷氧基，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示芳氧基或5員或6員雜芳氧基，其中芳氧基及5員或6員雜芳氧基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C3-C8環烷基或雜環烷基，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C2-C6烯基或C2-C6炔基，或表示芳基、5員至10員雜芳基、芳基-C1-C4烷基或5員或6員雜芳基-C1-C4烷基，其中芳基及雜芳基可視情況經來自由鹵素、羥基、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、C1-C6烷基、C3-C8環烷基及C1-C6烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代；Ra 表示C1-C6烷基、C3-C10環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基可視情況經來自由鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、雜環烷基、-C(=O)O-C1-C6-烷基及S(=O)2-C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；Rb 表示C1-C6烷基或C3-C10環烷基；或Ra及Rb連同氮原子形成5員或6員雜環，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；Rc 表示羥基、鹵素、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Rd 表示氫、C1-C6烷基或C3-C10環烷基；R2 表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基；R13 表示氫或C1-C6烷基；W 表示5員雜芳基，其含有一至三個選自由N、O及S組成之群的雜原子且可視情況經R3單取代及視情況經相同或不同基團R4單或多取代，或W 表示吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基，其可視情況經R3單取代且視情況經相同或不同基團R4單或多取代；R3 表示氫、鹵素、氰基、C(=O)Ra、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(=O)Ra或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)Ra、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中C1-C6烷氧基及C3-C8環烷氧基可視情況經相同或不同鹵素基團單或多取代；或C1-C6烷基視情況經來自由C3-C6環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中C3-C6環烷基及雜環烷基可視情況經來自由鹵素、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基組成之群的相同或不同基團單、二或三取代，或C1-C6烷基視情況經來自由芳基及5員或6員雜芳基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中芳基及5員或6員雜芳基可視情況經來自由鹵素、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基組成之群的相同或不同基團單、二或三取代，或R3 表示C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷氧基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C3-C8環烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C3-C6環烷基、雜環烷基或C5-C11螺環烷基，其中環烷基、雜環烷基及螺環烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)Ra、C(=O)OH、C(=O)ORa、C1-C6烷基及C1-C4烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代；或表示芳基或5員至10員雜芳基，其中芳基及雜芳基可視情況經來自由鹵素、羥基、氰基、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、NO2、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(=O)Ra、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中C1-C3烷基可視情況經相同或不同鹵素基團單或多取代；R4 表示鹵素；羥基；氰基或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷氧基可視情況經來自由鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C3-C10環烷基；或3員至10員雜環烷基，或R4 表示芳基或雜芳基，其可視情況經相同或不同基團R單或多取代，或R4 表示C(=O)Ra、C(=O)NH2、C(=O)N(H)Ra、C(=O)N(Ra)Rb、C(=O)ORa、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(=O)Ra、N(Ra)C(=O)Ra、N(H)C(=O)NH2、N(H)C(=O)NHRa、N(H)C(=O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(=O)NH2、N(Ra)C(=O)NHRa、N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb、N(H)C(=O)ORa、N(Ra)C(=O)ORa、NO2、N(H)S(=O)Ra、N(Ra)S(=O)Ra、N(H)S(=O)2Ra、N(Ra)S(=O)2Ra、N=S(=O)(Ra)Rb、OC(=O)Ra、OC(=O)NH2、OC(=O)NHRa、OC(=O)N(Ra)Rb、SH、SRa、S(=O)Ra、S(=O)2Ra、S(=O)2NH2、S(=O)2NHRa、S(=O)2N(Ra)Rb或S(=O)(=N-Ra)Rb；R 表示鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、3員至10員雜環烷基、芳基、雜芳基、C(=O)Ra、C(=O)NH2、C(=O)N(H)Ra、C(=O)N(Ra)Rb、C(=O)ORa、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(=O)Ra、N(Ra)C(=O)Ra、N(H)C(=O)NH2、N(H)C(=O)NHRa、N(H)C(=O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(=O)NH2、N(Ra)C(=O)NHRa、N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb、N(H)C(=O)ORa、N(Ra)C(=O)ORa、NO2、N(H)S(=O)Ra、N(Ra)S(=O)Ra、N(H)S(=O)2Ra、N(Ra)S(=O)2Ra、N=S(=O)(Ra)Rb、OH、C1-C6烷氧基、OC(=O)Ra、OC(=O)NH2、OC(=O)NHRa、OC(=O)N(Ra)Rb、SH、SRa、S(=O)Ra、S(=O)2Ra、S(=O)2NH2、S(=O)2NHRa、S(=O)2N(Ra)Rb或S(=O)(=NRa)Rb；n 表示0或1；Y 表示選自以下之基團：
    Figure TWI667233B_C0002
    其中*表示該基團與該分子之其餘部分的連接點；R5 表示氫、C1-C6烷基或C3-C10環烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基及C3-C8環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；R6 表示氫或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C3-C10環烷基、C(=O)Ra、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基及C3-C8環烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C3-C10環烷基，其中C3-C10環烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中C1-C6烷基可視情況經羥基取代，或表示雜環烷基，其中雜環烷基可視情況經來自由鹵素、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示芳基或5員或6員雜芳基，其中芳基及5員或6員雜芳基可視情況經來自由鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、S(=O)2NH2、S(=O)2NHRa及S(=O)2N(Ra)Rb組成之群的相同或不同基團單或多取代；R7a 表示氫、鹵素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10環烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，R7b 表示氫、鹵素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；或R7a及R7b連同碳原子形成C3-C6環烷基，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或R7a及R7b在一起表示側氧基；R7c 表示氫、鹵素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10環烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；R7d 表示氫、鹵素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；或R7c及R7d連同碳原子形成C3-C6環烷基，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或R7c及R7d在一起表示側氧基；R8a 表示氫、鹵素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10環烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；R8b 表示氫、鹵素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；或R8a及R8b連同碳原子形成C3-C6環烷基，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，R8c 表示氫、鹵素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10環烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；R8d 表示氫、鹵素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基及雜環烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代；或R8c及R8d連同碳原子形成C3-C6環烷基，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基及C1-C6烷基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或R8c及R8d在一起表示側氧基；o 表示0、1或2，p 表示0、1或2，q 表示0、1或2，r 表示0、1或2，s 表示0、1或2，其中o、p、q、r及s不同時表示0；Z 表示選自C(=O)、CR9R10、NR11、O、S、S(=O)及S(=O)2之基團；R9 表示氫或C1-C6烷基，R10 表示氫、鹵素、氰基、C(=O)Ra、C(=O)OH、C(=O)ORa、C(=O)NH2、C(=O)N(H)Ra、C(=O)N(Ra)Rb、N(H)C(=O)Ra、N(Rb)C(=O)Ra、S(=O)2Ra、羥基、N(Ra)Rb及C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)Ra、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基及C3-C8環烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷氧基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C3-C8環烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷氧基、雜環烷基、芳基及5員或6員雜芳基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中芳基及5員或6員雜芳基可視情況經來自由鹵素、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示芳氧基或5員或6員雜芳氧基，其中芳氧基及5員或6員雜芳氧基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C3-C8環烷基、C3-C8環烷基-C1-C4烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-C4烷基，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)Ra、C(=O)OH、C(=O)ORa、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中C1-C6烷氧基可視情況經相同或不同鹵素基團或側氧基單或多取代；或表示C2-C6烯基或C2-C6炔基，或表示芳基、5員至10員雜芳基、芳基-C1-C4烷基或5員或6員雜芳基-C1-C4烷基，其中芳基及雜芳基可視情況經來自由鹵素、羥基、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C3烷基、C3-C8環烷基及C1-C3烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代；或R9及R10連同碳原子形成C3-C8環烷基或4員至6員雜環，其中C3-C8環烷基或4員至6員雜環可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C(=O)Ra及側氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代；R11 表示氫、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)NH2、C(=O)N(H)Ra、C(=O)N(Ra)Rb、S(=O)2Ra、S(=O)2N(Ra)Rb或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)NH2、C(=O)N(H)Ra、C(=O)N(Ra)Rb、S(=O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C3-C8環烷基、C1-C4烷氧基及C3-C8環烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中C3-C8環烷基、C1-C4烷氧基及C3-C8環烷氧基可視情況經來自由羥基及鹵素組成之群的相同或不同基團單或多取代；或表示C3-C8環烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-C4烷基，其可視情況經來自由羥基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，其中烷基及烷氧基可視情況經來自由鹵素及側氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示C2-C6烯基或C2-C6炔基，或表示芳基、5員至10員雜芳基、芳基-C1-C4烷基或5員或6員雜芳基-C1-C4烷基，其中芳基及雜芳基可視情況經來自由鹵素、羥基、氰基、C(=O)OH、C(=O)ORa、C1-C3烷基、C3-C8環烷基及C1-C3烷氧基組成之群的相同或不同基團單或多取代。
  2. 如請求項1之通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽，其中R1表示氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、經羥基取代之C1-C5烷基、C1-C6烷氧基、經C3-C8環烷基取代之C1-C6烷氧基、經至多三個氟原子取代之C1-C6烷氧基、經芳基取代之C1-C6烷氧基，其視情況經來自由Rc組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示5員或6員雜芳基，其視情況經來自由Rc組成之群的相同或不同基團單或多取代。
  3. 如請求項1之通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽，其中W表示選自式(III)至(IX)之基團：
    Figure TWI667233B_C0003
    其中R12表示氫；鹵素；C1-C6烷基，其視情況經相同或不同鹵素基團單或多取代；C3-C6環烷基，其視情況經相同或不同鹵素基團單或多取代；芳基，其視情況經來自由Rc組成之群的相同或不同基團單或多取代；或5員或6員雜芳基，其視情況經來自由Rc組成之群的相同或不同基團單或多取代，或表示NHRa；m 表示0、1、2或3，且R3及R4具有請求項1給定之含義，且*表示該基團與該分子之其餘部分的連接點。
  4. 如請求項1之通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽，其中W表示通式(X)之基團
    Figure TWI667233B_C0004
    且R3及R4具有如請求項1中給定之含義。
  5. 如請求項1之通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽，其中Y為通式(II)之基團，其中R7a、R7b、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c及R8d為如請求項1所定義：
    Figure TWI667233B_C0005
  6. 如請求項1之通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽，其中Y為基團NR5R6，其中R5及R6為如請求項1所定義。
  7. 如請求項1之通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽，其中W表示通式(IX)之基團
    Figure TWI667233B_C0006
    其中m表示0，且R2、R0及R13均表示氫且R3表示三氟甲基、乙基、甲基、環丙基、2,2,2-三氟-1-羥乙基或1-羥乙基；Y表示4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基或嗎啉-4-基，n表示0且R1表示環丙基甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氯、乙氧基、甲氧基、2-羥基丙-2-基或3-羥基戊-3-基。
  8. 如請求項7之通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽，其中R1表示環丙基甲氧基、甲氧基、乙氧基或2-羥基丙-2-基。
  9. 如請求項7之通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽，其中R3為三氟甲基或環丙基。
  10. 如請求項1之通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽，其尤其為：N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-甲基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺6-乙基-N-(6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺5-氟-N-(6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-環丙基吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(1-羥乙基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺6-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺3-{[4-({2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-環丙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺3-{[4-({6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯2-(氮雜環丁-3-基胺基)-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺N-{6-氰基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺6'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺5'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺4'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺6'-甲氧基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺6'-乙醯胺基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6'-硝基-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺6'-胺基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺N-{6-氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-(苯甲氧基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-異丁氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-異丁氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-異丁氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-6-異丁氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-(環丙基甲氧基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-(環丙基甲氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[6-(環丙基甲氧基)-2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[6-(環丙基甲氧基)-2-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-氯-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-氯-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺4-{[6-氯-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙醯基}哌嗪-1-甲酸乙酯N-(6-氯-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(6-氯-2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(6-氯-2-{2-[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(6-氯-2-{2-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(6-氯-2-{2-側氧基-2-[3-(哌啶-1-基)氮雜環丁-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(6-氯-2-{2-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-氯-2-[2-(4-羥基-1,4'-二哌啶-1'-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-乙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(6-乙氧基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-乙氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-乙氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(6-乙氧基-2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-乙氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[3-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺6-(氮雜環丁-3-基胺基)-N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲醯胺6-乙基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-{2-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-乙基-3-側氧基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-氯吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺6-胺基-N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲氧基吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-環丙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,4'-聯吡啶-6-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-乙氧基吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-乙基吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-溴-1,3-噻唑-4-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-氟吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-溴吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(4-氟苯甲醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-環戊基-3-側氧基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-側氧基-2-(3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(2,2-二甲基丙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-側氧基-2-(噠嗪-4-基胺基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(1-苯乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-異菸鹼醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(嗎啉-4-基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(1-羥乙基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(2-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(6-乙醯基-2,6-二氮螺[3.3]庚-2-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-側氧基-2-(3-側氧基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(6-甲基-2,6-二氮螺[3.5]壬-2-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(1,4'-二哌啶-1'-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[2-(羥基甲基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[3-(羥基甲基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-胺甲醯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[3-(二甲胺基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[3-(嗎啉-4-基甲基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-[(環丙基羰基)胺基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-[(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[3-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{[3-(二甲基胺磺醯基)苯基]胺基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(1,2-噁唑-4-基胺基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-側氧基-2-{4-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(苯基磺醯基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[(3-胺磺醯基苯基)胺基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-[異菸鹼醯基(甲基)胺基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-[2-(異丙胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(1,1-二氧離子基四氫硫代苯-3-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-[(甲氧基乙醯基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙醯基}哌嗪-1-甲酸乙酯N-(2-{2-[4-(環己基甲醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[2-(2-羥乙基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(1H-吡咯-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙醯基}哌嗪-1-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(2-噻吩基羰基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(2-環丙基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N,N-二乙基-4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-2-基]乙醯基}哌嗪-1-甲醯胺N-{2-[2-側氧基-2-(硫代嗎啉-4-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(2-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(3-噻吩基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4'-甲基-1,4'-二哌啶-1'-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(6-甲基-2,6-二氮螺[3.3]庚-2-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-環戊基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺甲酸N-[2-(2-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(1：1)N-(2-{2-[4-(二乙基胺磺醯基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-側氧基-2-[4-(哌啶-1-基磺醯基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-6-乙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺6-環丙基-N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺6-(1-羥乙基)-N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺6-(氮雜環丁-3-基胺基)-N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺6-[(氮雜環丁-2-基甲基)胺基]-N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-N-(6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(6-氯-2-{2-側氧基-2-[(3R)-哌啶-3-基胺基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-異丙氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-異丙氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環丁基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(環戊基羰基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-[3-(甲基磺醯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[2-(2-{4-[2-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺6-溴-N-(6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺2-(4-甲氧基苯基)-N-(6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺2-(4-氟苯基)-N-(6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺N-(6-甲基-2-{2-側氧基-2-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺2-溴-N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺N-{6-羥基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[6-(苯甲氧基)-2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基]-6-甲基吡啶-2-甲醯胺6-溴-N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺N-{6-(苯甲氧基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺2-(氮雜環丁-3-基胺基)-N-{2-[2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺6-乙醯胺基-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺6-(二甲胺基)-N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺6-(二甲胺基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺6-乙醯胺基-N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺6-(二甲胺基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-[3-(甲基磺醯基)苯基]吡啶-2-甲醯胺N-{2-[1-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[6-氯-2-(2-{[反式-4-(2-羥基丙-2-基)環己基]胺基}-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺6-(2-羥基丙-2-基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺N-{6-氯-2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-氯-2-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-氯-2-[2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-(6-氯-2-{2-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-甲氧基-2-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺6-(二氟甲基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲醯胺N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺N-{2-[2-(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-2-側氧基乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-甲氧基-2-[2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺6-乙基-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺6-異丁基-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-6-甲酸甲酯N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-甲醯胺6-(環丙基胺基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺6-(丁胺基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(丙胺基)吡啶-2-甲醯胺6-(異丁基胺基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺R-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡啶-2-甲醯胺S-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡啶-2-甲醯胺6-(1-羥乙基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺6-(環丙基胺基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(丙胺基)吡啶-2-甲醯胺6-(異丁基胺基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺6-(1-羥乙基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲醯胺N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-(苯甲氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺6-(環丙基胺基)-N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺6-(丁胺基)-N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(丙胺基)吡啶-2-甲醯胺N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(異丁基胺基)吡啶-2-甲醯胺5-氟-N-(2-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺N-{6-羥基-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-(環己基甲氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-(2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-(環戊氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-(氰基甲氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺({2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-基}氧基)乙酸N-{6-(環丁基甲氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-(3-羥丙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-(2-羥丙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-(2-羥基乙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺({2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-基}氧基)乙酸乙酯4-({2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丁酸甲酯2-({2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丙酸乙酯3-甲基-2-({2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丁酸乙酯2-({2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丙酸N-{6-(2-羥基丙-2-基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-氯-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(二氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-{6-氯-2-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(二氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
  11. 如請求項1至10中任一項之通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽，其用於治療及/或預防疾病。
  12. 如請求項1至10中任一項之通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽，其用於治療及/或預防腫瘤病症、皮膚病症、婦科病症、心血管病症、肺部病症、眼科病症、神經病症、代謝病症、發炎性病症、自體免疫病症及疼痛之方法中。
  13. 如請求項1至10中任一項之通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽，其用於治療及/或預防淋巴瘤、黃斑變性、子宮內膜異位、牛皮癬、紅斑狼瘡、多發性硬化症、慢性阻塞性肺病(COPD)、類風濕性關節炎之方法中。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽之用途，其用於製備治療及/或預防腫瘤病症、皮膚病症、婦科病症、心血管病症、肺部病症、眼科病症、神經病症、代謝病症、發炎性病症、自體免疫病症及疼痛之醫藥。
  15. 如請求項1至10中任一項之通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽，其用於製備治療及/或預防淋巴瘤、黃斑變性、子宮內膜異位、牛皮癬、紅斑狼瘡、多發性硬化症、慢性阻塞性肺病(COPD)、類風濕性關節炎之醫藥。
  16. 一種醫藥，其包含如請求項1至10中任一項之通式(I)之化合物或其非對映異構體、對映異構體或鹽以及惰性、無毒、醫藥學上適合之賦形劑。
  17. 一種自通式(II)之化合物製備通式(III)之化合物之方法
    Figure TWI667233B_C0007
    其中R14為藉由與溴化甲基鎂或溴化乙基鎂之格林納反應(Grignard reaction)的甲基或乙基。
  18. 一種通式(III)之化合物
    Figure TWI667233B_C0008
    其中R14為甲基或乙基。
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