JP2009506008A

JP2009506008A - ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤及びその使用方法

Info

Publication number: JP2009506008A
Application number: JP2008527441A
Authority: JP
Inventors: ガブリエル，トビアス; ソス，マイケル
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-08-25
Filing date: 2006-08-16
Publication date: 2009-02-12
Also published as: AU2006283944A1; KR20080031460A; CN101243051A; MX2008002587A; TW200800171A; US7517901B2; WO2007023114A1; EP1919877A1; AR057770A1; US20070049633A1; BRPI0615094A2; IL189381A0; CA2620257A1

Abstract

式Ｉａ又はＩｂ：〔式中、Ｘ及びＹは、窒素又はＣＲ^ｇであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書において定義されたものである〕で示される化合物。また、対象化合物の製造方法、及びｐ３８が仲介する疾患を処置するための化合物の使用方法を開示する。

Description

本発明は、インダゾール類、その誘導体、その製造方法、それを含む医薬調製物、及びその使用方法に関する。

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）は、二重リン酸化によりそれらの基質を活性化する、プロリン指向性セリン／スレオニンキナーゼの仲間である。キナーゼは、栄養及び浸透圧ストレス、ＵＶ光、増殖因子、エンドトキシン及び炎症性サイトカインを含む様々なシグナルにより活性化される。ＭＡＰキナーゼのグループの一つは、様々なアイソフォーム（例えば、ｐ３８α、ｐ３９β、ｐ３８γ及びｐ３８δ）を含むｐ３８キナーゼのグループである。ｐ３８キナーゼは、転写因子及び他のキナーゼのリン酸化及び活性化を担っており、物理的及び化学的ストレス、前炎症性サイトカイン並びに及び細菌性リポ多糖により活性化される。

より重要なことに、ｐ３８リン酸化生成物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１を含む炎症性サイトカイン、並びにシクロオキシゲナーゼ−２の産生を仲介することが示されている。これらの各サイトカインは多くの疾患状態及び症状に関係しているとされている。例えば、ＴＮＦ−αは、主として活性化された単球及びマクロファージによって産生されるサイトカインである。その過剰な又は調節されていない産生は、関節リウマチの病因として原因的な役割を担うとして関係があるとされている。さらに最近では、ＴＮＦ産生の阻害が、炎症、炎症性大腸炎、多発性硬化症及び喘息の処置における広範な用途を有することが示されている。

ＴＮＦは、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ならびに単純ヘルペスウイルスタイプ−１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルスタイプ−２（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）を含むヘルペスウイルス、仮性狂犬病および鼻気管炎等にも関係しているとされている。

同様に、ＩＬ−１は活性化された単球及びマクロファージにより産生され、関節リウマチ、発熱及び骨吸収の減少を含む多くの病態生理学的反応において役割を担っている。

さらに、ｐ３８の関与は、卒中、アルツハイマー病、変形性関節症、肺損傷、敗血症性ショック、血管新生、皮膚炎、乾癬及びアトピー性皮膚炎に関係があるとされている。J. Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1)。

腫瘍学における治療薬としてのｐ３８ＭＡＰキナーゼの役割が概説されている：Podar et al.,Expert Opinion on therapeutic Targets 2005,9,359-381;Schultz,Progress in Drug Research 2003,60,59-92。

ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、多くのこれらの疾患状態を調節、低減及び緩和する場合に有効である。

本発明は、式Ｉａ又はＩｂ：

〔式中：
Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、分枝鎖状アルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ^３は、水素又はアルキルであり；
Ｒ^４は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ、−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ、−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ又は−ＳＯ_２−Ｒ^ｂであり、
ここで、
Ｒ^ａは、水素、アルキル又はヘテロアルキルであり、
Ｒ^ｂは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ｒは０〜４であり；
Ｒ^５は、水素又はアルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、ＣＨ_２又はＮＲ^ｃであり、
ここで、
ｍは０〜２であり、
Ｒ^ｃは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｄ又は−ＳＯ_２−Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ｄは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルであるか；
又は、Ｒ^４及びＲ^ｃは、それらと結合する原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｘ及びＹは、独立して、窒素又はＣＲ^ｅであり、
ここで、
Ｒ^ｅは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｆ又は−ＳＯ_２−Ｒ^ｆであり、ここで、Ｒ^ｆは、水素、ヒドロキシ又はアルキルであり；
ｋは０又は１であり；及び
Ｂは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｊ、ＣＨ（ＯＲ^ｇ）、ＮＲ^ｈ、Ｃ（＝Ｏ）、又はＮＲ^ｉＣ（＝Ｏ）であり、
ここで、
ｊは、０、１又は２であり；
Ｒ^ｇは、水素又はアルキルであり、
Ｒ^ｈは、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｊ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｋであり、ここで、Ｒ^ｊは、アルキル、アリール又はアラルキルであり；かつ
Ｒ^ｋはアルキルであり、かつ
Ｒ^ｉは、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである〕
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。

本発明の別の態様は、式Ｉで示される１種以上の化合物及びそのための薬学的に許容し得る担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含む医薬製剤を提供する。

本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤であり、in vivoにおいてｐ３８に対する有効な活性を示す。それらは、サイクリン依存性キナーゼ及びチロシンキナーゼと比較して、ｐ３８キナーゼに対して選択的である。したがって、本発明の化合物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１等の前炎症性サイトカインが仲介する疾患の処置のために使用することができる。よって、本発明の別の態様は、治療的に有効量の１以上の式Ｉで示される化合物を患者に投与する、ｐ３８が仲介する疾患又は症状の処置方法を提供する。

本開示において引用される全ての刊行物は、参照によりその全体を本明細書に組み入れるものとする。

特記しないかぎり、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される次の用語は以下に示される定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、そうではないということを文脈が明確に記載していない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。

「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子の直鎖状の飽和一価炭化水素部分又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖状の飽和一価炭化水素部分、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ペンチル等を意味する。「分枝鎖状アルキル」とは、１つ以上の第２級又は第３級炭素を有するアルキル、例えば、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル等を意味する。

「アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子の直鎖状の飽和二価炭化水素部分又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖状の飽和二価炭化水素部分、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。

「アルコキシ」とは、式−ＯＲの部分を意味し、ここでＲは、本明細書において定義されたアルキル部分である。アルコキシ部分の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。

「アルコキシアルキル」とは、式Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ−の部分を意味し、ここでＲ^ａは、本明細書において定義されたアルキルであり、Ｒ^ｂは、本明細書において定義されたアルキレンである。例示的アルコキシアルキル基としては、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシ−プロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル等が挙げられる。

「アルキルスルホニルアルキル」とは、式Ｒ^ａ−ＳＯ_２−Ｒ^ｂ−の部分を意味し、ここでＲ^ａは、本明細書において定義されたアルキルであり、Ｒ^ｂは、本明細書において定義されたアルキレンである。例示的アルキルスルホニルアルキル基としては、例えば、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピル等が挙げられる。

「アミノ」とは、基−ＮＲ’Ｒ''を意味し、ここでＲ’及びＲ''は、互いに独立して、水素又はアルキルである。よって、本明細書において使用される「アミノ」は、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」を包含する。

「アルキルアミノアルキル」とは、式中、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’がアルキルである、基−Ｒ−ＮＨＲ’を意味する。アルキルアミノアルキルとしては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が挙げられる。

「ジアルキルアミノアルキル」とは、基−Ｒ−ＮＲ’Ｒ''を意味し、ここでＲは、本明細書において定義されたアルキレンであり、Ｒ’及びＲ''は、本明細書において定義されたアルキルである。ジアルキルアミノアルキルとしては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等が挙げられる。

「アルコキシアミノ」とは、式−ＮＲ−ＯＲ’の部分を意味し、ここでＲは、水素又は本明細書において定義されたアルキルであり、Ｒ’は、本明細書において定義されたアルキルである。

「アルキルスルファニル」とは、式−ＳＲの部分を意味し、ここでＲは、本明細書において定義されたアルキルである。

「アルキルスルホニル」とは、式−ＳＯ_２Ｒの部分を意味し、ここでＲは、本明細書において定義されたアルキルである。

「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲを意味し、ここでＲは、本明細書において定義されたアルキルである。

「アルコキシカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲを意味し、ここでＲ’は、水素又は本明細書において定義されたアルキルであり、Ｒは、本明細書において定義されたアルキルである。

「アルキルカルボニル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを意味し、ここでＲは、本明細書において定義されたアルキルである。

「アミノアルコキシ」とは、基−ＯＲ−Ｒ’を意味し、ここでＲ’は、本明細書において定義されたアミノであり、Ｒは、本明細書において定義されたアルキレンである。「アルキルスルホニルアミド」とは、式−ＮＲ’ＳＯ_２−Ｒの部分を意味し、ここでＲは、アルキルであり、Ｒ’は、水素又はアルキルである。

「アミノ」とは、基−ＮＲ’Ｒを意味し、ここでＲ’及びＲは、互いに独立して、水素又はアルキルである。

「アリール」とは、それぞれが好ましくは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、並びに場合により置換されているヘテロアラルキルからなる群より選択される、１つ以上の、好ましくは１つ、２つ又は３つの置換基によって場合により置換されている一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素部分を意味する。特に好ましいアリール置換基はハロゲン化物である。より具体的には、用語アリールには、限定するものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が含まれ、それぞれは置換されていることができるか、非置換であることができる。

「アラルキル」とは、式Ａｒ^ａ−Ｒ^ｚの部分をいい、ここでＡｒ^ａは、本明細書において定義された場合により置換されているアリールであり、Ｒ^ｚは、本明細書において定義されたアルキレンである。

「置換されているアラルキル」又は「場合により置換されているアラルキル」とは、それぞれ、アリール部分が置換されているか又は場合により置換されているアラルキルをいう。

「シクロアルキル」とは、３〜７個の環状炭素からなる飽和一価環状炭化水素部分、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル等のことをいう。シクロアルキルは、１つ以上の置換基、好ましくは、１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、ヘテロアルキル、アシル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される。

「シクロアルキルアルキル」とは、式Ｒ^ｃ−Ｒ^ｄ−の部分をいい、ここでＲ^ｃは、本明細書において定義されたシクロアルキルであり、Ｒ^ｄは、本明細書において定義されたアルキレンである。

「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、本明細書において同義的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードをいう。好ましいハロゲン化物はフルオロ及びクロロであり、フルオロが特に好ましいハロゲン化物である。

「ハロアルキル」とは、１つ以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３等を意味する。

「ヘテロアルキル」とは、本明細書において定義されたようなアルキル部分を意味し、１つ以上、好ましくは１つ、２つ、又は３つの水素原子が−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃがいずれも独立してアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである場合、ｎは０又は１であり、かつ、そうでない場合、０である）、及び−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｄ（ここで、ｎは０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基により置換されており、そのヘテロアルキル部分の結合点が炭素原子を通じているものと理解され、Ｒ^ａは水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ−アルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニル又はアルコキシアルキルスルホニルであり；及びｎが０である場合、Ｒ^ｄは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールであり、及びｎが１又は２である場合、Ｒ^ｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノ、又は場合により置換されているフェニルである。代表的な例としては、限定するものではないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられる。したがって、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルは、ヘテロアルキルのサブセットである。

「ヘテロアルコキシ」とは、基−ＯＲを意味し、ここでＲは、本明細書において定義されたヘテロアルキルである。

「ヘテロアルキルアミノ」とは、基−ＮＲ’Ｒを意味し、ここでＲ’は、水素又は本明細書において定義されたアルキルであり、Ｒは、本明細書において定義されたヘテロアルキルである。

「アミノスルホニル」とは、基−ＳＯ_２−ＮＲＲ’を意味し、ここで、Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素又はアルキルである。

「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、又はＳ（好ましくはＮ又はＯ）から選択される、１つ、２つ又は３つの環状ヘテロ原子を含む少なくとも１つの芳香族環を有する、５〜１２個の原子の一価の単環式又は二環式の部分を意味し、残りの環状原子はＣであり、ヘテロアリール部分の結合点は芳香族上であるものとする。ヘテロアリール環は、それぞれが、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ及びシアノからなる群より独立して選択される、１つ以上の、好ましくは１つ、２つ又は３つの置換基によって独立して置換されている。より具体的には、用語ヘテロアリールには、限定するものではないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、及びその誘導体が含まれる。

「ヘテロアリールアルキル」とは、式Ａｒ^Ｚ−Ｒ^ｙ−の部分をいい、ここでＡｒ^Ｚは、本明細書において定義されたヘテロアリールであり、Ｒ^ｙは、本明細書において定義されたアルキレンである。

「ヘテロシクリル」とは、３〜８環の原子における飽和又は不飽和の非芳香族環状部分を意味し、１つ又は２つの環の原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）、好ましくはＮ又はＯから選択されるヘテロ原子であり、残りの環の原子はＣであり、１つ又は２つのＣ原子は場合によりカルボニル基に置換されていてもよい。ヘテロシクリル環は、場合により１つ以上の、好ましくは１つ、２つ、又は３つの置換基で独立して置換されていてもよく、それらの各々が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジアルキル−アミノ、アラルキル、−（Ｘ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^e（ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ^ｆであり、ｎは０又は１であり、Ｒ^ｅは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０である場合）、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、または場合により置換されているフェニル、かつＲ^ｆはＨ又はアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ（Ｒ^ｇは、アルキル、−ＯＲ^ｈ又はＮＲ^ｉＲ^ｊであり、Ｒ^ｈは、水素、アルキル又はハロアルキルであり、Ｒ^ｉ及びＲ^ｊは、独立して、水素又はアルキルである）、及びｎが０の場合、Ｒ^ｋは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２の場合、Ｒ^ｋは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノであるような−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｋ（ここで、ｎは０〜２の整数である）から独立して選択される。ヘテロシクリル置換基の特に好ましい基としては、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、アラルキル、及び−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｋが挙げられる。特に、用語ヘテロシクリルには、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、及びその誘導体が含まれ、それぞれは場合により置換されていてもよい。

「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−Ｒ−Ｒ’の部分を意味し、ここでＲは、本明細書において定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書において定義されたヘテロシクリルである。

「ヘテロシクリルオキシ」とは、式−ＯＲの部分を意味し、ここでＲは、本明細書において定義されたヘテロシクリルである。

「ヘテロシクリルアルコキシ」とは、式−ＯＲ−Ｒ’の部分を意味し、ここでＲは、本明細書において定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書において定義されたヘテロシクリルである。

「ヒドロキシアルコキシ」とは、式−ＯＲの部分を意味し、ここでＲは、本明細書において定義されたヒドロキシアルキルである。

「ヒドロキシアルキルアミノ」とは、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、ここでＲは、水素又は本明細書において定義されたアルキルであり、Ｒ’は、本明細書において定義されたヒドロキシアルキルである。

「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」とは、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ''の部分を意味し、ここでＲは、本明細書において定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、水素又は本明細書において定義されたアルキルであり、Ｒ''は、本明細書において定義されたヒドロキシアルキルである。

「ヒドロキシアルキル」とは、ヘテロアルキルのサブセットのことをいい、特に、１つ以上の、好ましくは、１つ、２つ又は３つのヒドロキシ基によって置換されている、本明細書において定義されたアルキル部分をいい、但し、同一の炭素原子は１つを超えるヒドロキシ基を有さない。代表的な例には、限定するものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれる。

「ヒドロキシシクロアルキル」とは、本明細書において定義されたシクロアルキル部分のサブセットをいい、特に、シクロアルキル部分の１つ以上の、好ましくは１つ、２つ又は３つの水素原子がヒドロキシ置換基によって置換されている、本明細書において定義されたシクロアルキル部分をいう。代表的な例としては、限定するものではないが、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシル等が含まれる。

「脱離基」とは、合成有機化学においてそれに従来関連する意味、すなわち、求核試薬により置換され得る原子または基を意味し、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、及びヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ等が含まれる。

「場合により置換されている」とは、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」に関連して使用する場合、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルが、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキル−アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ''）_ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ''は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ''）_ｎ−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ''は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、あるいは本明細書中の別の部分に記載されるものから選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基により独立して置換されていることを意味する。

「薬学的に許容し得る賦形剤」とは、通常、安全で毒性を有さず、また望ましくない生物化学的性質をいずれも有さない、医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、動物ならびにヒトの医薬的用途に対し適合し得る賦形剤を含む。本明細書中および特許請求の範囲中で用いられる「薬学的に許容し得る賦形剤」には、１以上のそのような賦形剤の両方を含む。

化合物の「薬学的に許容し得る塩」とは、親化合物の医薬的活性を保持する薬学的に許容し得る塩を意味する。そのような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と形成される；又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロ−ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニル−プロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等と形成される酸付加塩、あるいは（２）いずれかの親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムにより置換されているか；又は、有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位している場合に形成される塩が挙げられる。

「保護基」とは、分子中の反応性基と結合した場合に、その反応性をマスク、低下又は抑制する原子団のことをいう。保護基の例は、T.W. Green and P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 第2版.1991) 及びHarrison and Harrison et al.,Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols.1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見出すことができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等が挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化のいずれかがなされているもの、例えば、ベンジル及びトリチルエーテル並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルが挙げられる。

疾患を「処置すること」又は「処置」には：（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患におそらく罹患した又は罹患しやすい傾向にあるが、まだその疾患の臨床症状を経験又は呈していない哺乳動物において、その疾患の臨床症状を発症させないようにすること；（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患又はその臨床症状の発症を停止又は減少させること；又は（３）疾患から回復すること、すなわち、疾患又はその臨床症状の退行を生じさせることを含む。

「治療的に有効量」とは、疾患の処置のために哺乳動物に投与した場合に、疾患のそのような処置を行うために十分である化合物の量を意味する。「治療的に有効量」は、化合物、疾患並びにその重篤度、処置する哺乳動物の年齢、体重等に応じて変動する。

本明細書において使用する場合、用語「上記定義のもの」及び「本明細書において定義されたもの」は同義的に使用され、変数をいう場合、参照により、その変数の最も広い定義、並びに、もしあるとすれば、好ましい、より好ましい及び最も好ましい定義を組み入れる。

「モジュレーター」とは、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用としては、限定するものではないが、本明細書において定義されたアゴニスト、アンタゴニスト等が挙げられる。

「場合による」又は「場合により」とは、次に記載される事象又は状況が必ずしも起こる必要が無く、その記載が、その事象又は状況が起こる場合も、起こらない場合も含むことを意味する。

「疾患状態」とは、任意の疾患、症状、症候、又は徴候を意味する。

「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」とは、それとともに関連して記載される反応条件下で不活性である溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が含まれる。特に指定しない限り、本発明の反応において使用される溶媒は不活性溶媒である。

「溶媒和物」とは、化学量論的又は非化学量論的いずれかの量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。ある化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉し、よって、溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水の場合には、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合には、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水分子と、その水がＨ_２Ｏとしての分子状態を保持する１つの他の分子との組み合わせによって形成され、そのような組み合わせによって１つ以上の水和物を形成し得る。

「対象」とは、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物とは、限定するものではないが、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル種等の非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ等の家畜；ウサギ、イヌ、及びネコ等の家庭動物；ラット、マウス、及びハムスター等のげっ歯類を含む実験動物等を含む哺乳動物類の任意の一員を意味する。非哺乳動物の例としては、限定するものではないが、鳥類等が挙げられる。用語「対象」は特定の年齢又は性別を示さない。

変数をいう場合、用語「上記定義のもの」及び「本明細書において定義されたもの」は、参照により、その変数の広い定義、並びに、もしあるとすれば、好ましい、より好ましい及び最も好ましい定義を組み入れる。

化学反応をいう場合、用語「処理すること」、「接触させること」及び「反応させること」とは、示された及び／又は所望の生成物を生成させるために、適当な条件下で２以上の試薬を添加又は混合することを意味する。示された及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された２つの試薬から直接得られなくてもよく、すなわち、示された及び／又は所望の生成物の形成に最終的につながる、１つ以上の中間体が混合物中に形成され得ることを理解すべきである。

一般的に、本願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的名称作成のためのBeilstein Instituteのコンピューターシステム、ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。本明細書において示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を用いて準備した。本明細書における構造式中の炭素、酸素又は窒素原子上に示される任意の開放している原子価（open valency）は、水素の存在を示唆する。キラル中心が構造式中に存在するが、特定の光学異性体が示されていない場合、その構造式にはキラル中心に関連する両方の光学異性体を包含する。

本発明の多くの実施態様において、対象化合物は式Ｉａのものである。

式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｋは０である。

本発明の特定の実施態様において、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅである。好ましくは、Ｒ^ｅは水素である。

式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ^３は水素である。

式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ^５は水素である。

式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｋは０であり、Ｗは結合である。

式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｋは０であり、Ｗは結合であり、Ｒ^４は水素である。

式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｋは０であり、Ｗは結合であり、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素である。

式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｋは０であり、Ｗは結合であり、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅである。

式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｋは０であり、Ｗは結合であり、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅであり、Ｒ^ｅは水素である。

式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｋは０であり、Ｗは結合であり、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅであり、Ｒ^ｅは水素であり、Ｒ^１及びＲ^２は場合により置換されているフェニルである。

式Ｉａ又はＩｂいずれかの特定の実施態様において、ｋは０であり、Ｗは結合であり、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅであり、Ｒ^ｅは水素であり、Ｒ^１及びＲ^２はアリール、好ましくは、ハロによって１回又は２回置換されているフェニルである。

式Ｉａ又はＩｂいずれかの特定の実施態様において、ｋは０であり、Ｗは結合であり、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅであり、Ｒ^ｅは水素であり、Ｒ^１は、場合によりハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ又はアルキルカルボニルによって１回、２回又は３回置換されているフェニルである。

式Ｉａ又はＩｂいずれかの特定の実施態様において、ｋは０であり、Ｗは結合であり、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅであり、Ｒ^ｅは水素であり、Ｒ^１は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルカルボニルアミノ−フェニル、２−メトキシカルボニル−フェニル、３−クロロ−２−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジ−（トリフルオロメチル）−フェニル、２−クロロ−３−メチルカルボニルアミノ−フェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、４−アセチルフェニル、３−メタンスルホニル−フェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル及び３−クロロ−２−フルオロフェニルであり、Ｒ^２は２−クロロフェニル又は２−メトキシフェニルである。

式Ｉａの特定の実施態様において、ｋは１であり、ＢはＮＲ^ｈである。

式Ｉａの特定の実施態様において、ｋは１であり、ＢはＮＲ^ｈであり、Ｒ^２は分枝鎖状アルキルである。

式Ｉａの特定の実施態様において、ｋは１であり、ＢはＮＲ^ｈであり、Ｒ^２は分枝鎖状アルキルであり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅである。

式Ｉａの特定の実施態様において、ｋは１であり、ＢはＮＲ^ｈであり、Ｒ^２は分枝鎖状アルキルであり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅであり、Ｗは結合であり、Ｒ^４及びＲ^ｅは水素である。

式Ｉａの特定の実施態様において、ｋは１であり、ＢはＮＲ^ｈであり、Ｒ^２はイソプロピルであり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅであり、Ｗは結合であり、Ｒ^４及びＲ^ｅは水素である。

式Ｉａの特定の実施態様において、ｋは１であり、ＢはＮＲ^ｈであり、Ｒ^２はイソプロピルであり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅであり、Ｗは結合であり、Ｒ^４、Ｒ^ｅ及びＲ^ｈは水素である。

式Ｉａの多くの実施態様において、対象化合物はより具体的には、式ＩＩ：

（式中、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書において定義された通りである）のものである。

式ＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合である。

式ＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ^４は水素である。

式ＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ^４及びＲ^５は水素である。

式ＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅである。

式ＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅであり、Ｒ^ｅは水素である。

式ＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅであり、Ｒ^ｅは水素であり、Ｒ^１及びＲ^２は場合により置換されているフェニルである。

式ＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅであり、Ｒ^ｅは水素であり、Ｒ^１及びＲ^２はハロによって１回又は２回置換されているフェニルである。

式ＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅであり、Ｒ^ｅは水素であり、Ｒ^１は、場合により、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ又はアルキルカルボニルによって１回、２回又は３回置換されているフェニルである。

式ＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり、Ｘ及びＹはＣＲ^ｅであり、Ｒ^ｅは水素であり、Ｒ^１はフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジ−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルカルボニルアミノフェニル、２−メトキシカルボニル−フェニル、３−クロロ−２−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジ−（トリフルオロメチル）−フェニル、２−クロロ−３−メチルカルボニルアミノ−フェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、４−アセチルフェニル、３−メタンスルホニル−フェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル及び３−クロロ−２−フルオロフェニルであり、Ｒ^２は２−クロロフェニル又は２−メトキシフェニルである。

特定の実施態様において、本発明の化合物は式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は本明細書において定義された通りである）のものである。

式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合である。

式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^１はアリールである。

式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^２はアリールである。

式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^１及びＲ^２は場合により置換されているフェニルである。

式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^１及びＲ^２はハロによって１回又は２回置換されているフェニルである。

式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^１及びＲ^２はフルオロ又はクロロによって１回又は２回置換されているフェニルである。

式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^１は、場合により、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ又はアルキルカルボニルによって１回、２回又は３回置換されているフェニルである。

式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^１は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロ−フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチル−カルボニルアミノ−フェニル、２−メトキシカルボニル−フェニル、３−クロロ−２−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロ−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジ−（トリフルオロメチル）−フェニル、２−クロロ−３−メチルカルボニルアミノ−フェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、４−アセチルフェニル、３−メタンスルホニル−フェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル及び３−クロロ−２−フルオロフェニルであり、Ｒ^２は、２−クロロフェニル又は２−メトキシフェニルである。

特定の実施態様において、本発明の化合物は式ＩＶ：

〔式中：
ｐ及びｑは、互いに独立して、０〜４であり；
各Ｒ^６は、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ又はアルキルカルボニルであり；かつ
各Ｒ^７は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルコキシ、ヘテロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシシクロアルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｎであり；ここで、Ｒ^ｎは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである〕のものである。

式ＩＶの特定の実施態様において、ｐは１、２又は３であり、各Ｒ^６は、独立して、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニル、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はアセチルである。

式ＩＶの特定の実施態様において、ｐは１又は２であり、各Ｒ^６は、独立して、フルオロ又はクロロである。

式ＩＶの特定の実施態様において、ｑは１又は２であり、Ｒ^７はハロ又はアルコキシである。

式ＩＶの特定の実施態様において、ｑは１であり、Ｒ^７はクロロ又はメトキシである。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊ、Ｒ^ｋ、Ｒ^ｍ又はＲ^ｎのうちのいずれかがアルキルであるか又はアルキル部分を含む本発明の実施態様において、そのようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちＣ_１−Ｃ_６アルキル、より好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

Ｒ^１又はＲ^２がヘテロアリールである本発明の実施態様において、そのようなヘテロアリールは、好ましくは、そのそれぞれが場合により置換されていてもよいチエニル、フラニル、ピリジニル又はピリミジニルである。

Ｒ^１又はＲ^２がシクロアルキルである本発明の実施態様において、そのようなシクロアルキルは、好ましくは、そのそれぞれが場合により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

Ｒ^１がヘテロシクリルである本発明の実施態様において、そのようなヘテロシクリルは、好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルである。

Ｒ^２がアラルキルである本発明の実施態様において、そのようなアラルキルは、好ましくは、そのフェニル部分が場合により置換されていてもよいベンジル又はフェニルエチルである。

Ｒ^２が分枝鎖状アルキルである本発明の実施態様において、そのような分枝鎖状アルキルは、好ましくは、イソプロピル、イソブチル又はtert−ブチルである。

式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩としては、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導される塩、並びに、有機酸、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等から誘導される塩が挙げられる。そのような塩としては、したがって、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も含まれる（例えば、Bergeら、J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。

塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で塩を生成させるために遊離塩基を十分量の所望の酸と接触させることにより調製することができる。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させて、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより再生させることができる。遊離塩基形態は、極性溶媒中での溶解性等の特定の物理的特性においては、それらの各塩形態とは異なるが、他は、本発明の目的に対して、塩はそれらの各遊離塩基と同等である。

本発明にしたがう代表的化合物は以下の表１に示される。

本発明の化合物は、以下に示され、記載される説明のための合成反応スキームに描かれている様々な方法によって製造することができる。

これらの化合物を調製する場合に使用される開始物質及び試薬は、通常、Aldrich Chemical Co.等の供給業者から入手し得るか、又は、Fieser及びFieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons:New York, 1991, Volumes 1-15;Rodd's Chemistry of Carbon compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991,Volumes 1-40等の参考文献に示される手順にしたがい当業者に公知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成し得るいくつかの方法を例示するにすぎず、これらの合成反応スキームに対する様々な改変を行うことができ、本願に含まれる開示を参照することによりに当業者にそのような改変が示唆されるであろう。

合成反応スキームの出発原料および中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含み、但しそれらに限定されない慣用の手法を用いて、所望により単離および精製することができる。そのような材料は、物理的な定数及びスペクトルデータを含む従来の手段により特徴付けることができる。

異なるように特記されない限り、本明細書中に記載の反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の範囲、最も好ましくかつ簡便には室温（又は外気温）付近、例えば約２０℃で行われる。

本発明のピラゾロピリミジン化合物を調製するための具体的方法のひとつを以下のスキームＡに示し、ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑ、Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^７は本明細書において定義された通りである。

スキームＡの工程１において、ニトロインダゾール化合物ａをヨウ素又はヨウ素等価物を用いて処理し、３−ヨードインダゾール化合物ｂを形成する。１位のアミン官能基は、この工程の前に保護し（図示せず）、次いで、続けて脱保護してもよい。工程２において、ヨードインダゾールｂをアリールボロン酸ｃと、適切な白金触媒存在下で反応させ、３−アリールインダゾールｄを得る。アリールボロン酸ｃは、特定の実施態様においては、対応するヘテロアリールボロン酸と置き換えられてもよい。工程３において、インダゾール化合物ｄ上のニトロ基を還元し、アミノ置換インダゾールｅを得る。次いで、工程４において、インダゾールｅをアリールスルホニルクロリドｆで処理し、スルホンアミド化合物ｇを形成し、化合物ｇは、本発明にしたがう式Ｉａの化合物である。

本発明の化合物への別の合成経路をスキームＢに示し、ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑ、Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^７は本明細書において定義された通りである。

スキームＢの工程１において、ジクロロニトロアリール化合物ｈを、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又は他の適当な塩基を用いて脱プロトン化し、次いで、ベンズアルデヒドｉ又はその誘導体と反応させ、アルコールｊを生成する。工程２において、アルコール化合物ｊを、例えば酸化マンガンによって、酸化し、フェニルケトンｋを得る。工程３においてケトンｋをヒドラジンと反応し閉環させ、インダゾール化合物ｌを得る。工程４における化合物ｌの、求核試薬、例えば化合物ｍ（Ｗ＝Ｎである場合にはアミン、Ｗ＝Ｏである場合にはアルコール、又はＷ＝Ｓである場合にはチオール）との反応は、化合物ｌのクロロ基を置換し、インダゾール化合物ｎを得る。工程５において、化合物ｎのニトロ基を還元し、対応するアミノ化合物ｏを得て、それに対し、スキームＡに記載されるようなアリールチオニルクロリドｆと反応させ、インダゾール化合物ｐを得る。化合物ｐは、本発明にしたがう式Ｉａで示される化合物である。基−Ｗ−Ｒ^４がすでにジクロロニトロ化合物ｈに存在する場合（又はＷが結合であり、Ｈが水素である場合）、工程４は省略してもよい。

当業者であれば、上記のスキームに対する特定の改変は、本発明を意図し、その範囲に含まれるものであることを理解するであろう。例えば、特定の工程には、特定の反応条件には適合しない官能基に対する保護基の使用を含むであろう。

式（Ｉ）の化合物を製造するためのさらに具体的な詳細については以下の実施例の項に記載する。

本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、又は個々の異性体、ラセミ体又は異性体の非ラセミ混合物又はその薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、及び場合により他の治療用及び／又は予防用成分と一緒になって含む医薬組成物を含む。

一般的に、本発明の化合物は、同様の有用性を示すために許容される任意の投与様式により治療的有効量で投与される。適切な投与範囲は、多数の因子、例えば処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が指示される適応症、並びに関係する医師の選択及び経験に応じて、典型的には１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、及び最も好ましくは１日あたり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する技術分野における当業者であれば、過度な実験を行うことなく、個人の知識と本願の開示に基づき、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療的有効量を確定するであろう。

一般的に、本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣、非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内）投与にとって好適なもの、又は吸入若しくは吸気により投与されるために好適な形態を含む医薬製剤として投与されるであろう。好ましい様式による投与は、通常、簡便な毎日の投与計画を用いる経口投与であり、苦痛の程度に応じて調節することが可能である。

本発明の化合物又は本発明の複数の化合物は、１以上の従来の助剤、担体、又は希釈剤と一緒になって、医薬組成物及び単位投与量の形態することができる。医薬組成物及び単位投与量形態は、付加的な活性化合物又は原理を伴って、又は伴わずに、従来の成分の従来の配合からなることができ、単位投与量形態は、使用される、意図される１日あたり投与範囲に相当した任意の適切な効果的な量の活性成分を含み得る。医薬組成物は、固形剤、例えば錠剤、または充填されたカプセル、半固形剤、散剤、除放性製剤、又は、液剤、例えば溶液、懸濁液、乳化剤、エリキシル製剤、又は充填された経口用カプセル等であり；又は直腸内又は経膣投与のための坐剤の形態であり；又は非経口的使用のための滅菌された注射液の形態として利用することができる。１錠あたり約１ミリグラムの活性成分、または、より広い範囲では、約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含有する製剤が、適切な代表的な単位投与量形態である。

本発明の化合物は、広範な経口投与形態に製剤化することができる。医薬組成物及び投与形態は、活性成分として、化合物又は本発明の化合物又は薬学的に許容し得る塩を含み得る。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれでもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料としても作用する１以上の物質であり得る。散剤の場合、担体は通常、微粒子化された活性成分を伴う混合物である微粒子化固体へと微細化される。錠剤の場合、活性成分は通常、必要な結合能力を有する担体と、適切な比率で混合され、所望の形状及び大きさへと圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、限定するものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等を含む。用語「製剤」は、担体としてカプセル化材料を伴う活性化合物の処方物を含むことが意図され、活性成分が担体を伴って又は伴わずに、それに関連する担体により取り囲まれているカプセル剤を与える。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が意図される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、固体形態として、経口投与のために適切であり得る。

経口投与のために適切な他の形態は、乳剤、シロップ、エリキシル、水性溶液、水性懸濁液を含む液状形態製剤、又は使用直前に液状形態製剤へと変換することを意図した固体形態製剤を含む。乳剤は、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製され、又は、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノエステル、又はアカシアを含み得る。水性溶液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、香料、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性の懸濁液は、微粒子化した活性成分を、天然又は合成のガム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその他のよく知られた懸濁剤等の粘性物質と共に水中に分散させることにより調製することができる。固体形態の調製物は、溶液、懸濁液、及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含み得る。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注入による、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）のために処方され得、アンプル、予め充填された注射器、小容量注入又は保存剤を添加した複数投与用容器の形態の単位投与形態で示すことができる。組成物は、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液等の、油系又は水系ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳化剤としての形態を取り得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を挙げることができ、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成されるための、滅菌固体の無菌的単離によりまたは溶液から凍結乾燥により得られる粉末形態であってもよい。

本発明の化合物は、軟膏、クリーム又はローション、または経皮パッチとして上皮に対し局所的に投与するために製剤化することができる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤の添加した水性又は油性の基材によって製剤化してもよい。ローションは、水性又は油性の基材によって製剤化してもよく、通常はまた、１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、又は着色剤をも含む。口内への局所的投与にとって適切な製剤は、着香された基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア等の不活性基剤中に活性成分を含んでなる香錠；並びに適切な液状担体中に活性成分を含んでなる洗口液を含む。

本発明の化合物は、座薬として投与するために製剤化してもよい。脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物等の低融点ワックスを最初に融解し、活性成分を、例えば撹拌により、均一に分散させる。次いで、融解された均質な混合物を慣用の大きさの型に流し込み、冷却して固化させる。

本発明の化合物は、経膣投与のために製剤化してもよい。活性成分に加えてそのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適当であることが当技術分野で知られている。

本発明の化合物は、経鼻投与のために製剤化してもよい。溶液又は懸濁液は、慣用の手段、例えばスポイト、ピペット又はスプレーを用いて、直接的に鼻腔へと適用される。製剤は、単回投与又は複数回投与の形態で提供してもよい。スポイト、ピペットによる後者の場合、これは患者が適当な所定の量の溶液又は懸濁液を投与することにより達成される。スプレーの場合、これは例えば、噴霧量を計測するポンプを用いて達成可能である。

本発明の化合物は、エアロゾル投与、特に、鼻腔内投与を含む気道への投与のために製剤化することができる。化合物は通常、例えば５ミクロン以下の小粒子を有する。このような粒子サイズは公知の技術、例えば微粉化により得てもよい。活性成分は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン等のクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、又は二酸化炭素又は他の適切なガス等の適切な高圧ガスにより加圧容器中で提供される。エアロゾルは、簡便のために、レシチンなどの界面活性剤を含んでもよい。薬物の投与量は、計量されたバルブにより調節することができる。あるいは、活性成分は、乾燥散剤、適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中に化合物が混合された粉末の形態で提供され得る。この粉末担体は鼻腔内においてゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与量形態、例えばゼラチンカプセル若しくはカートリッジ又は吸入器を用いた手段で投与されるためのブリスター包装で存在し得る。

所望される場合、製剤は、活性成分の持続的な又は制御された放出投与を行うために適合された腸溶コーティングにより調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮的な又は皮下への薬物送達媒体へと製剤化することができる。これらの送達システムは、化合物の持続的放出が必要である場合及び患者が投与計画を遵守することが非常に重要である場合に都合がよい。経皮的な送達システムにおける化合物は、しばしば肌に接着する固体支持体へと結合される。対象化合物はまた、浸透促進剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放性の送達システムは、外科的手法又は注射により、皮下層へと挿入される。皮下層への埋め込みは、化合物を脂溶性膜、例えば、シリコーンラバー又は、例えばポリ乳酸等の生分解性ポリマー中に化合物をカプセル化する。

医薬調製物は、好ましくは単位投与量の形態である。そのような形態において、製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位投与量へとさらに分けられる。単位投与量形態は、包装された製剤であり、その包装には、異なる量の製剤、例えば小分け包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末を含有する。また、単位投与量の形態は、そのカプセル、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であり、あるいは適切な数量の、これらの任意の包装形態であることができる。

他の適当な医薬担体及びそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編,Mack Publishing Company, 第19版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含む代表的な医薬製剤を以下の実施例に記載する。

本発明の化合物は、限定するものではないが、ヒト又は他の哺乳動物における任意の疾患又は疾患状態の処置に対して有用であり、それは、そのような哺乳動物によるＴＮＦ又はｐ３８キナーゼの産生を過剰にするか又は上方調節することにより引き起こされる。したがって、本発明は、その必要を有する対象に対し、効果的な量の本発明の化合物又は薬学的に許容し得る塩、溶媒和物又はそのプロドラッグの投与を含む、ｐ３８に仲介される疾患の処置方法を提供する。

本発明の化合物は、限定するものではないが、対象における炎症の処置、及び発熱の処置における解熱剤としての用途に関して有用である。本発明の化合物は、限定されるものではないが、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、骨関節炎、痛風性及び他の症状の処置に対して有用である。そのような化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症及び慢性肺炎症性疾患を含む肺疾患又は肺の炎症の処置に有用であろう。化合物はまた、敗血症、敗血症ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、感染又は悪性腫瘍に対する２次的な悪液質、後天性免疫不全症候（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）に対する二次的な悪液質、肺炎、及びヘルペスウイルスを含むウイルス及びバクテリア感染の処置に関して有用である。この化合物はまた、骨吸収疾患、骨粗しょう症、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、再かん流傷害、宿主に対する移植片の反応及び同種移植の拒絶反応を含む自己免疫性疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓症、うっ血性心不全及び心臓再かん流傷害を含む心臓血管病、腎臓再かん流傷害、肝臓疾患及び腎炎、及び感染による筋肉痛の処置に関して有用である。

この化合物は、アルツハイマー病、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連症状（例えば、乾癬、湿疹、やけど、皮膚炎、ケロイド形成、及び瘢痕組織形成）に対しても有用である。さらに、本発明の化合物は、消化管症状、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候及び潰瘍性大腸炎を処置するのに有用である。この化合物はまた、眼科疾患、例えば網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、羞明、及び眼組織への急性損傷の処置においても有用である。化合物はまた、新生組織形成を含む血管新生；転移；眼科疾患、例えば角膜移植拒絶、眼の新血管形成、外傷又は感染に続く新血管形成を含む網膜新血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障；消化管疾患、例えば胃潰瘍；悪性ではないが病的な状態、例えば乳児性血管腫、鼻咽頭における血管線維腫及び骨の阻血性壊死を含む血管腫等；並びに、女性の生殖系の異常、例えば子宮内膜症を処置する場合に使用することができる。この化合物はさらに、シクロオキシゲナーゼ−２の産生を抑制するために使用することができ、鎮痛作用を有する。したがって、式Ｉの化合物は痛みの処置に対して有用である。

式Ｉの化合物の他の用途としては、ＨＣＶ、重篤な喘息、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、癌、多発性骨髄腫、及び抗ＴＮＦ化合物によって処置し得る他の疾患の処置が挙げられる。

ヒトの処置において有用であることに加えて、これらの化合物は、哺乳動物、げっ歯類等を含むペット、外来の動物及び家畜の獣医学的処置に対しても有用である。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ及びネコが挙げられる。

本化合物はまた、部分的に又は完全に、別の従来の抗炎症薬の代わりとして、例えばステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ_４アンタゴニスト及びＬＴＡ_４加水分解酵素阻害剤と一緒になって、併用治療に使用できる。

ここで使用する用語「ＴＮＦにより仲介される疾患」とは、ＴＮＦそれ自体を調節することにより、又はＴＮＦが、限定されるものではないがＩＬ−Ｉ、ＩＬ−６又はＩＬ−８等の別の因子を引き起こすことのいずれかによってＴＮＦが役割を果たす、任意の及び全ての疾病及び疾患状態をいう。例えば、ＩＬ−１が主たる要素であり、その産生および作用がＴＮＦに対する応答の中で増強され又は分泌される、疾患状態は、したがってＴＮＦにより仲介される疾患と考えられる。

ここで使用する用語「ｐ３８により仲介される疾患」とは、ｐ３８それ自体を調節することにより、又はｐ３８が、限定されるものではないがＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８等の別の因子を誘導することのいずれかによってｐ３８が役割を果たす、任意の及び全ての疾病及び疾患状態のことをいう。例えば、ＩＬ−１が主たる要素であり、その産生および作用がｐ３８に対する応答の中で増強され又は分泌される、疾患状態は、したがってｐ３８により仲介される疾患と考えられる。

ＴＮＦ−βがＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られる）との構造的類似性を有するため、各々は類似の生物学的応答を引き起こし、かつ同様の細胞受容体へと結合するため、ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−βのいずれの合成も本発明の化合物によって阻害され、よって、本明細書中では別途具体的に記載されない限り、集合的に「ＴＮＦ」と称する。

実施例
本発明を実践するために当業者がより明確に理解できるように、以下の調製物及び実施例を示す。これらは説明およびそれらの例を示すにすぎず、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではない。

特記しない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む全ての温度は摂氏である（℃）。示された及び／又は所望される生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された２つの試薬の組み合わせによって直接的に生じるとは限らないこと、すなわち、示された、及び／又は所望される生成物を最終的にもたらす混合物中には、１以上の中間体が存在し得ることが理解される必要がある。実施例中では以下の略号を用いる場合がある

以下の略号が使用される：ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇｃ：ガスクロマトグラフィー；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド；ｈｐｌｃ：高性能液体クロマトグラフィー；ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＲＴ：室温。

実施例１：３−クロロ−Ｎ−［３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド
本実施例において使用される合成手順を以下のスキームＣに概説する。

工程１．３−ヨード−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
Tetrahedron(1999), 6917-6922の手順を用いて調製した６−ニトロ−インダゾール（４．０ｇ，２４．５２mmol）を６０mLのＤＭＦ中に溶解し、ヨウ素（１２．４ｇ）及びＫＯＨ（５．２３ｇ）を連続して添加した。反応混合物を室温にて１．５時間撹拌し、次いで、１０％水性ＮａＨＳＯ_３中に注いだ。水性混合物を１５０mLのＥｔＯＡｃを用いて３回抽出して、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、７．０１ｇの粗３−ヨード−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを得た。

工程２．３−ヨード−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−ヨード−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（７．０１ｇ，２４．２５mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．４４ｇ）及び６．３４mLのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを５００mLのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。（ＢＯＣ）_２）Ｏ（７．９４ｇ）を撹拌混合物に添加し、混合物を室温にて２時間撹拌しながら室温まで加温した。反応を４００mLのＨ_２Ｏの添加により停止させ、有機層を分離して、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜８０％）にかけることにより、７．８１ｇの３−ヨード−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。

工程３．３−（２−クロロ−フェニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
３−ヨード−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．８３ｇ，１４．９８mmol）を含む２００mLのトルエンの溶液に、２−クロロフェニルボロン酸（４．４８ｇ，２８．４６mmol）、Ｋ_３ＰＯ_４（７．８２ｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４１．５３mg）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル）（４３６．６８mg）を添加した。反応混合物を１１０℃まで加熱し、この温度にて３６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、８．８２ｇの粗３−（２−クロロ−フェニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７５を得た。

工程４．３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン
３−（２−クロロ−フェニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（８．８２ｇ，３２．２３mmol）を４００mLのＥｔＯＨ及び１２０mLの水中に溶解し、混合物を攪拌しながら８５℃まで加熱した。４０分間攪拌した後、Ｆｅ（９．０ｇ，１６１．１５mmol）及びＮＨ_４Ｃｌ（８．６２ｇ，１６１．１５mmol）を添加し、反応混合物を８５℃にて１６時間攪拌した。反応混合物をＷｈａｔｍａｎ濾紙によって濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水と酢酸エチルとに分配して、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜５０％）にかけることにより、２．２４ｇの３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４５を得た。

工程５．３−クロロ−Ｎ−［３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド
１．０mLのピリジン中の３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（４３．４mg，０．２０５mmol）に、３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（５０．０mg，０．２０５mmol）を添加した。溶液を１２０℃まで加熱して、１時間攪拌し、次いで、冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜３０％）にかけることにより、５１．０mgの３−クロロ−Ｎ−［３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド、ＭＰ＝１８７〜１８９℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１９を得た。

実施例１の手順を用いるが、工程５において３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを他の置換されたベンゼンスルホニルクロリドと置き換えることにより、及び／又は工程３の２−クロロフェニルボロン酸を他の置換されたフェニルボロン酸と置き換えることにより、表１に示されるいくつかのさらなる化合物を生成した。

実施例２：Ｎ−（３−イソプロピルアミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド
本実施例において使用される合成手順を以下のスキームＤに概説する。

工程１．２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−ニトロ−ベンズアミド
２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（１．００２ｇ，５．４１mmol）をジクロロメタン中で溶解し、氷浴中で冷却した。ＤＭＦ（０．１mL）及び塩化オキサリル（０．７１mL，８．４mmol）を添加し、反応混合物を氷浴温度（０〜５℃）にて２時間攪拌した。ジクロロメタン（２５mL）、続いてイソプロピルアミン（１．８５mL，２１．７mmol）を添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を２．５時間攪拌した。反応混合物を２５mLの１０％水性ＮａＯＨ溶液で洗浄して、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜３３％）にかけることにより、１，０１５ｇの２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−ニトロ−ベンズアミドを得た。

工程２．イソプロピル−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン
２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−ニトロ−ベンズアミド（０．２０４ｇ，０．９０２mmol）及び塩化チオニル（１mL）を７８℃に加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を冷却して、白色固体へ濃縮した。ＮＭＰ（１mL）、ヒドラジン（０．２８mL，８．９２mmol）及び粉末状Ｋ_２ＣＯ_３を添加し、反応混合物を９０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜３３％）にかけることにより、０．０７５ｇのイソプロピル−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４９を得た。

工程３．Ｎ^＊３^＊−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジアミン
イソプロピル−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（０．０７０ｇ，０．３１８mmol）及びＳｎＣＬ_２２Ｈ_２Ｏ（０．３６５ｇ，１．６２mmol）を５mLのＥｔＯＨに添加して、反応混合物を７８℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を５mLのＥｔＯＨ中に溶解し、溶液を５mLの飽和水性ＮａＨＣＯ_３を用いて処理した。得られた固体を濾過により除去し、濾過物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）にかけることにより、０．０３６ｇのＮ^＊３^＊−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジアミン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２１９を得た。

工程４．Ｎ−（３−イソプロピルアミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ^＊３^＊−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジアミン（０．０３６ｇ，０．１９mmol）を１mLのピリジン中に溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０２４mL，０．１９mmol）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱して、１時間撹拌し、次いで、冷却して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％）にかけることにより、６．０mgのＮ−（３−イソプロピルアミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５９を得た。

実施例３：in vitroにおけるｐ３８（ＭＡＰ）キナーゼ
in vitroにおける本発明の化合物のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を、Ahn, et al,J. Biol. Chem.266:4220-4227(1991)に記載されている方法の軽微な改変を用いて、ｐ−３８キナーゼによるγ−ホスフェートのγ−^３３Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）への移送を測定することにより調べた。

リン酸化形態の組み換えｐ３８ＭＡＰキナーゼを、Ｅ．ｃｏｌｉ中でＳＥＫ−１及びＭＥＫＫと一緒に共発現させ（Khokhlatchev et al,J. Biol. Chem.272:11057-11062(1997)参照）、次いで、ニッケルカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。

リン酸化ｐ３８ＭＡＰキナーゼを、キナーゼバッファー（２０mM ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２、２５mM β−リン酸グリセロール、５mM エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１mM オルトバナジウム酸ナトリウム、１mM ジチオスレイトール、４０mM 塩化マグネシウム）中で希釈した。ＤＭＳＯ中に溶解させた試験化合物又はＤＭＳＯ単独（対照）を添加し、サンプルを１０分間、３０℃にてインキュベートした。ＭＢＰ及びγ−^３３Ｐ−ＡＴＰを含む基質カクテルの添加によりキナーゼ反応を開始させた。さらに２０分間、３０℃にてインキュベートした後、０．７５％のリン酸を添加することにより反応を停止させた。次いで、リン酸化ＭＢＰを、ホスホセルロース膜（Millipore, Bedfrod, MA）を用いて残留γ−^３３Ｐ−ＡＴＰから分離し、シンチレーションカウンター（Packard, Meriden, CT）を用いて定量した。

上記手順を用いて、本発明の化合物がｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤であることを見出した。例えば、３−クロロ−Ｎ−[３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル]−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドは、約０．０２のｐ３８ＩＣ_５０（μM）を示した。

実施例４：製剤
様々な経路により送達するための医薬調製物が、以下の表に示されるようにして製剤化される。表中で用いられている「活性成分」又は「活性化合物」とは、１つ以上の式Ｉで示される化合物を意味する。

成分を混合し、各約１００mgを含有するカプセル中へと調剤する；１カプセルが１日あたりの総投与量に近似するようにする。

成分を合わせて、メタノール等の溶媒を用いて造粒する。次いで、この製剤を乾燥し、適切な打錠機を用いて錠剤（約２０mgの活性化合物を含有）へと成形する。

成分を混合し、経口投与のための懸濁液を形成する。

活性成分を注射用水の一部に溶解する。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを攪拌しながら添加し、溶液を等張にする。この溶液を、重量を合わせるために残りの注射用水と合わせ、０．２ミクロンの膜フィルターを通して滅菌条件下で包装する。

成分を共に溶解し、スチームバス上で混合し、総重量２．５ｇの型に注ぐ。

水を除く全ての成分を混合し、撹拌しながら約６０℃まで加熱する。次いで、約６０℃の十分量の水を激しく撹拌しながら添加して、成分を乳化し、次いで適量の約１００ｇの水を添加する。

鼻腔用スプレー製剤
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有する複数の水性懸濁液を、鼻腔用スプレー製剤として調製する。この製剤は場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等の不活性成分を含む。塩酸を加えて、ｐＨを調整してもよい。鼻腔用スプレー製剤は、典型的には、１回の作動で、約５０〜１００μｌの製剤を送達する、鼻腔用スプレー計量ポンプにより送達され得る。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。

本発明はその特定の実施態様を参照して記載したが、様々な変更がされてもよく、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、均等物が代用されてもよいことを当業者は理解すべきである。さらに、特定の状況、材料、対象の組成、方法、方法のステップを本発明の目的の精神および範囲に適合させるために、多くの改変がなされてもよい。全てのこのような改変は、添付の特許請求の範囲内であることが意図される。

Claims

式Ｉａ又はＩｂ：

〔式中：
Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、分枝状アルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ^３は、水素又はアルキルであり；
Ｒ^４は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ、−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ、−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ又は−ＳＯ_２−Ｒ^ｂであり、
ここで、
Ｒ^ａは、水素、アルキル又はヘテロアルキルであり、
Ｒ^ｂは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、かつ
ｒは０〜４であり；
Ｒ^５は、水素又はアルキルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、ＣＨ_２又はＮＲ^ｃであり、
ここで、
ｍは０〜２であり、かつ
Ｒ^ｃは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｄ又は−ＳＯ_２−Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ｄは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルであるか；
あるいは、Ｒ^４及びＲ^ｃは、それらが結合する原子と一緒になって複素環を形成してもよく；
Ｘ及びＹは、互いに独立して、窒素又はＣＲ^ｅであり、
ここで、
Ｒ^ｅは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｆ又は−ＳＯ_２−Ｒ^ｆであり、ここで、Ｒ^ｆは、水素、ヒドロキシ又はアルキルであり；
ｋは０又は１であり；及び
Ｂは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｊ、ＣＨ（ＯＲ^ｇ）、ＮＲ^ｈ、Ｃ（＝Ｏ）、又はＮＲ^ｉＣ（＝Ｏ）であり、
ここで、
ｊは、０、１又は２であり；
Ｒ^ｇは、水素又はアルキルであり、
Ｒ^ｈは、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｊ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｋであり、ここで、Ｒ^ｊは、アルキル、アリール又はアラルキルであり；かつ
Ｒ^ｋはアルキルであり、かつ
Ｒ^ｉは、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである〕
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
前記化合物が式Ｉａで示される化合物である、請求項１記載の化合物。
ｋが０である、請求項２記載の化合物。
前記化合物が、式：

（式中、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は、請求項１に列挙したとおりである）で示される化合物である、請求項３記載の化合物。
前記化合物が、式：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１に列挙したとおりである）で示される化合物である、請求項３記載の化合物。
前記化合物が、式：

〔式中：
ｐ及びｑは、互いに独立して、０〜４であり；
各Ｒ^６は、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ又はアルキルカルボニルであり；かつ
各Ｒ^７は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルコキシ、ヘテロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシシクロアルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｎであり；ここで、Ｒ^ｎは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである〕で示される化合物である、請求項５記載の化合物。
（ａ）薬学的に許容し得る賦形剤；及び（ｂ）請求項１記載の化合物を含む組成物。
関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、又は慢性閉塞性肺疾患から選択される、ｐ３８が仲介する疾患を処置するための方法であって、患者に、治療的に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
ｐ３８が仲介する疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項１記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物の使用。
本明細書に記載された発明。