[go: up one dir, main page]

TW201317000A - 用於控制糖尿病二型病患血糖的醫藥組合物 - Google Patents

用於控制糖尿病二型病患血糖的醫藥組合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201317000A
TW201317000A TW101130936A TW101130936A TW201317000A TW 201317000 A TW201317000 A TW 201317000A TW 101130936 A TW101130936 A TW 101130936A TW 101130936 A TW101130936 A TW 101130936A TW 201317000 A TW201317000 A TW 201317000A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
patient
patients
group
treatment
week
Prior art date
Application number
TW101130936A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI608847B (zh
Inventor
Elisabeth Niemoeller
Isabel Muehlen-Bartmer
Louise Silvestre
Gabor Boka
Patrick Miossec
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46826464&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201317000(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of TW201317000A publication Critical patent/TW201317000A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI608847B publication Critical patent/TWI608847B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本發明係關於一種用來控制糖尿病二型病患之血糖的醫藥組合物。

Description

用於控制糖尿病二型病患血糖的醫藥組合物
本發明之主題係一種用來控制糖尿病二型病患血糖的醫藥組合物，該組合物包括(a)(desPro36艾塞那肽(Exendin)-4(1-39)-Lys6-NH2，AVE0010，利西拉來(lixisenatide))或/及其醫藥上可接受之鹽，及(b)格列酮(glitazone)或/及其醫藥上可接受之鹽。
於一健康的人，胰臟釋出胰島素嚴密的與血糖濃度偶合。血糖濃度上昇如於飯後發生，乃快速的被相應提高分泌之胰島素抵消。於空腹狀況時，血中胰島素掉到基礎值，其足以確保持續提供葡萄糖至對胰島素敏感之器官及組織並於低濃度之夜晚維持肝糖之生產。
相較於糖尿病一型，通常並非在糖尿病二型缺乏胰島素而係在許多情況下，特別是於漸進式情況下，用胰島素治療被認為是最適當的療法，如果需要，合併口服給予之抗糖尿病藥。
血糖濃度於數年間提高而無初期症狀表示顯著的健康危機。其清楚地出示於美國大型的DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group(1993)N.Engl.J.Med.329，977-986)，慢性提高之血糖濃度為發展成糖尿病併發症之主因。糖尿病併發症之實例為微血管及大血管損害，其可於視網膜病變，腎病或神經病變中表現自身且導致失明，腎功能衰竭及失去四 肢並伴隨著心血管疾病提高之風險。因此其結論為改善之糖尿病療法首先需針對儘可能將血糖維持在生理範圍。
罹患糖尿病二型之過重病患，如身體質量指數(BMI)30之病患存在特別的風險。於這些病患中，糖尿病的風險與過重之風險重疊，如造成心血管疾病昇高，與正常體重之糖尿病二型病患相較。因此，特別需要治療這些同時減肥之糖尿病病患。
格列酮類(亦稱為噻唑烷二酮類)，例如吡格列酮(pioglitazone)為降糖製劑，其藉由致敏肌肉，肝及脂肪組織而降低胰島素抗性(Dormandy et al.，Lancet 2005，366：1270-89，Yki-Jarvinen，N Engl J Med 2004，351：1106-18)。
二甲雙胍(metformin)為一雙胍類降血糖劑，其係用來治療不回應膳食改變之非胰島素依賴型糖尿病(糖尿病二型)。二甲雙胍係藉由改善胰島素敏感度並降低腸道對葡萄糖的吸收而改善血糖控制。通常，二甲雙胍係口服給藥。然而，藉由二甲雙胍來控制肥胖病患之糖尿病二型可能不足。因此，於這些病患中，可能需要其他措施來控制糖尿病二型。
化合物desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉來)為艾塞那肽-4之衍生物。利西拉來係於WO 01/04156中說明為SEQ ID NO：93：
SEQ ID NO：1：利西拉來(44 AS)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
SEQ ID NO：2：艾塞那肽-4(39 AS)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
艾塞那肽為胜肽一族，其可降低血糖濃度。該艾塞那肽類似物利西拉來之特點在於原生艾塞那肽-4序列之C-終端截段。利西拉來包括六個未出現於艾塞那肽-4之C-終端賴氨酸殘基。
於本發明內文中，利西拉來包括其醫藥上可接受的鹽類。熟練此技藝者知悉利西拉來之醫藥上可接受的鹽。 本發明中使用之利西拉來之較佳的醫藥上可接受的鹽為醋酸鹽。
於本發明之實例中，業已證明於糖尿病二型病患，利西拉來於一對於格列酮之添加治療可顯著的改善血糖控制：
‧ 由基線至第24週，利西拉來與吡格列酮合併(“利西拉來組”)顯著的降低空腹血糖，與吡格列酮組(“安慰劑組”)相較。
‧ 於利西拉來組，該HbA1c值顯著的降低，與安慰劑組由基線至第24週相較。
‧ 於利西拉來組，於第24週HbA1c值達到6.5%或7%之病患百分比顯著的較安慰劑組為高。
‧ 與安慰劑組相較，利西拉來組之空腹血中胰島素濃度較低。
本發明一方面為醫藥組合物，該組合物包括(a)desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽，及(b)格列酮或/及其醫藥上可接受的鹽。
本發之組合物可用來治療糖尿病二型病患，或/及用來治療與糖尿病二型相關聯之狀況。此等狀況包括糖耐量降低，飯後血糖濃度提高，空腹血糖濃度提高，HbA1c值提高，或/及空腹血中胰島素濃度提高。
本發明較佳之方面為用來控制糖尿病二型病患血糖之醫藥組合物，該組合物包括(a)desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽，及(b)格列酮或/及其醫藥上可接受的鹽。
如本發明實例所證實，本文中所說明之組合物可用來改善血糖之控制。於本發明中，“血糖控制之改善”或“血糖控制”特別係關於改善葡萄糖耐受性，改善飯後血糖濃度，改善空腹血糖濃度，改善HbA1c值或/及改善空腹血中胰島素濃度。
特別的，改善葡萄糖耐受性包括改善飯後血糖濃度或/及改善空腹血中胰島素濃度。更特別的，改善葡萄糖耐受性包括改善飯後血糖濃度。
特別的，改善飯後血糖濃度為降低飯後血糖濃度。 降低特別係指該血糖濃度達到正常血糖值或至少接近這些值。
特別的，改善空腹血糖濃度為降低空腹血糖濃度。降低特別係指該血糖濃度達到正常血糖值或至少接近這些值。
特別的，改善HbA1c值為降低HbA1c值。降低HbA1c值特別係指該HbA1c值降低至低於6.5%或7%，例如於治療後至少1個月，至少2個月，至少3個月，至少4個月，至少5個月，至少6個月或至少1年。
特別的，改善空腹血中胰島素濃度係降低空腹血中胰島素濃度。血中胰島素濃度被偶合到血糖濃度。於本文中說明之治療時，於空腹狀態，血中胰島素可到達或至少接近可確保持續提供葡萄糖至胰島素敏感器官及組織或/及於低濃度之夜晚保持肝葡萄糖之生成。於空腹狀態，該胰島素濃度可到達或至少接近與正常血糖相關連之值或接近正常血糖之血糖濃度。
於本發明內文中，所使用之“格列酮”，包括其醫藥上可接受的鹽。該格列酮可選自吡格列酮，曲格列酮(troglitazone)，羅格列酮(rosiglitazone)，及其醫藥上可接受的鹽類。
於本發明中，格列酮，特別為吡格列酮，可口服給藥。熟練者知道格列酮，特別為吡格列酮之製劑，適於藉由口服給藥治療糖尿病二型。吡格列酮可以足夠誘發治療效果之量給藥至需要其之病患。該格列酮，特別 為吡格列酮，可以至少10毫克/天，至少20毫克/天，至少30毫克/天，或至少40毫克/天之劑量給藥。格列酮，特別為吡格列酮之最高每日劑量，可為50毫克/天或60毫克/天。較佳之劑量範圍為10毫克/天至50毫克/天或30毫克/天至40毫克/天。更佳之劑量範圍為約30毫克/天。於口服給藥時，該格列酮，特別為吡格列酮，可調製成固態劑量型式，如錠劑或藥片。該格列酮，特別為吡格列酮，可與適當之醫藥上可接受的載體，賦形劑，或/及輔助物質調配。
本發明之醫藥組合物可進一步含有二甲雙胍或/及其醫藥上可接受的鹽。二甲雙胍為1,1-二甲雙胍之國際非專利名稱(CAS數目657-24-9)。於本發明中，"二甲雙胍"一詞包括其任何醫藥上可接受的鹽。
於本發明中，二甲雙胍可口服給藥。精於技藝者知悉二甲雙胍製劑適用來藉由口服給藥治療糖尿病二型。二甲雙胍可給藥至需要其等之病患，以足以誘發療效之量。二甲雙胍可以至少1.0克/天或至少1.5克/天之劑量給藥。於口服給藥時，二甲雙胍可調配成固態劑量型式，如錠劑或藥片。二甲雙胍可與適當之醫藥上可接受的載體，賦形劑，或/及輔助物質一起調配。
如果二甲雙胍出現於本發明之組合物中，二甲雙胍及格列酮，特別為吡格列酮，可提供於一種配劑中，例如以固態劑量型式，如錠劑或藥丸。二甲雙胍及格列酮，特別為吡格列酮，可與適當之醫藥上可接受的載 體，賦形劑，或/及輔助物質一起調配。
於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及醫藥上可接受的鹽可於一添加治療法中給藥以格列酮，特別為吡格列酮。
於本發明中，"添加"，"添加治療"，"添加治療法"及“於上面”之詞係關於用格列酮，特別為吡格列酮，及利西拉來治療糖尿病二型。亦包括用二甲雙胍來治療，如本文中所說明。該格列酮，特別為吡格列酮，及利西拉來可於24小時期間給藥。該格列酮，特別為吡格列酮，及利西拉來每個可以一天-一次-劑量來給藥。該格列酮，特別為吡格列酮，及利西拉來可藉由不同給藥途徑來給藥。該格列酮，特別為吡格列酮，可口服給藥，且利西拉來可非經腸胃給藥。
將用本發明醫藥品治療之病患可為罹患糖尿病二型之病患。實例證明於這些病患中給藥以利西拉來合併格列酮，特別為吡格列酮，提供有利的療法。
將用本發明醫藥品治療之罹患糖尿病二型之病患可為罹患糖尿病二型之病患，其中糖尿病二型未經格列酮，特別為吡格列酮，單獨治療而適當控制，例如以選自10毫克/天至50毫克/天，特別為約30毫克/天，達至少2或至少3個月範圍之劑量。於本發明中，其糖尿病二型病患未經適當控制且具有由7%至10%範圍之HbA1c值。
將用本發明醫藥品治療之罹患糖尿病二型之病患 可為肥胖之病患。於本發明中，肥胖病患可具有至少30公斤/m2之身體質量指數。
將用本發明醫藥品治療之罹患糖尿病二型之病患可具有正常的體重。於本發明中，具有正常體重之病患可具有17公斤/m2至25公斤/m2，17公斤/m2至<30公斤/m2或<30公斤/m2範圍之身體質量指數。
將用本發明醫藥品治療之病患可為成年病患。該病患之年齡為至少18歲或為18至80歲，18至50歲，或40至80歲，或50至60歲之年齡。該病患可能小於50歲。
將用本發明醫藥品治療之病患宜未接受抗糖尿病劑，例如藉由胰島素或/及相關之化合物來治療。
將用本發明醫藥品治療之病患可為罹患糖尿病二型達至少1年或至少2年。特別的，於糖尿病二型病患，於本發明醫藥品治療開始前業已診斷出為糖尿病二型達至少1年或至少2年。
該糖尿病二型病患可具有至少約8%或至少約7.5%之HbA1c值。該病患亦可具有約7%至約10%之HbA1c值。本發明之實例證明了藉由利西拉來治療可造成糖尿病二型病患中HbA1c值降低。
於本發明之另一方面，本文中所說明之組合物可用來改善罹患糖尿病二型之病患的HbA1c值，如本文所說明。
於本發明之另一方面，本文中所說明之組合物可用 來改善罹患糖尿病二型之病患的葡萄糖耐受性，如本文所說明。
於本發明之另一方面，本文中所說明之組合物可用來改善罹患糖尿病二型之病患的飯後血糖濃度，如本文所說明。
於本發明之另一方面，本文中所說明之組合物可用來改善罹患糖尿病二型之病患的空腹血糖濃度，如本文所說明。
於本發明之另一方面，本文中所說明之組合物可用來改善罹患糖尿病二型之病患的空腹血中胰島素濃度，如本文所說明。
於本發明中，正常血糖值為特別為60-140毫克/dl(相當於3.3至7.8 mM/L)之血糖濃度。此範圍特別係指於空腹狀態之血糖濃度或/及飯後狀況。
該糖尿病二型病患之飯後2小時血糖濃度為至少10毫莫耳/升，至少12毫莫耳/升，或至少14毫莫耳/升。此等血糖濃度超過正常血糖濃度。
該糖尿病二型病患之血糖波動至少2毫莫耳/升，至少3毫莫耳/升，至少4毫莫耳/升或至少5毫莫耳/升。於本發明中，血糖波動特別為飯後2小時血糖濃度與飯前30分鐘測試之血糖濃度的差異。
“飯後”乃精於糖尿病學技藝者所熟知之詞。“飯後”之詞特別係說明於用飯或/及於實驗條件下暴露於葡萄糖之後的狀況。於健康人士，此狀況之特點為血糖濃度 提高且隨後降低。“飯後”或“飯後狀”之詞典型的於飯後或/及暴露於葡萄糖至多2小時結束。
本文中揭示之糖尿病二型病患的空腹血糖濃度為至少8毫莫耳/升，至少8.5毫莫耳/升或至少9毫莫耳/升。此等血糖濃度超過正常血糖濃度。
於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受之鹽可以足夠誘發治療效果之量給藥至需要其等之病患。
於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受之鹽可用適當之醫藥上可接受的載體，賦型劑，或/及輔助物質來調配。
化合物desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽可非經腸胃給藥，如藉由注射(如藉由肌肉內或藉由皮下注射)。適當的注射器為，例如所謂的"筆"，其包括含有活性組成份之針筒，及注射針頭，為已知者。化合物desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽可以適當量，如每劑量10至15μg之範圍或每劑量15至20 μg之範圍給藥。
於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽可以10至20 μg之範圍，10至15 μg之範圍，或為15至20 μg之範圍的每日劑量給藥。DesPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽可藉由每天注射一次來給藥。
於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽可提供於液態組成物中。熟練之士知道利西拉來之液態組成物適用於非經腸胃給藥。本發明之液態組成物可具有酸性或生理性pH。酸性pH宜於pH 1-6.8，pH 3.5-6.8，或pH 3.5-5之範圍。生理性pH宜於pH 2.5-8.5，pH 4.0-8.5，或pH 6.0-8.5之範圍。該pH可藉由醫藥上可接受的稀釋酸(典型的為HCl)或醫藥上可接受的稀釋鹼(典型的為NaOH)來調整。
該包含desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受之鹽的液態組成物可含有適當的防腐劑。適當的防腐劑可選自苯酚，間甲酚，苄醇及對羥基苯甲酸酯。較佳之防腐劑為間甲酚。
該包含desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受之鹽的液態組成物可含有張力劑。適當的張力劑可選自甘油，乳糖，山梨糖醇，甘露醇，葡萄糖，NaCl，含有鈣或鎂之化合物如CaCl2。甘油，乳糖，山梨糖醇，甘露醇及葡萄糖之濃度可在100-250 mM之範圍。NaCl之濃度可多至150 mM。較佳之張力劑為甘油。
該包含desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受之鹽的液態組成物可含有由0.5 μg/毫升至20 μg/毫升，宜為由1 μg/毫升至5 μg/毫升之L-甲硫胺酸。較佳者，該液態組成物含有L-甲硫胺氨酸。
本發明另一方面係關於治療醫學指徵之方法，如本文所說明。例如，該方法可包括如本文中所說明之將該組合物給藥。該方法可為治療糖尿病二型病患之方法，或/及治療與糖尿病二型相關狀態之方法，如本文所說明者。該病患可為本文中所定義之病患。
本發明另一方面為於糖尿病二型病患中控制血糖的改善方法，該方法包括將desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽，合併格列酮，特別為吡格列酮，給藥至需要其之病患。特別的，給藥以本文中說明之組合物。於本發之方法中，該病患可為本文中所定義之病患。
本發明仍有另一方面係關於如本文中說明之組合物於製備用來治療醫學指徵之醫藥品的用途，如本文所說明。例如，本發之組合物可用來製備用來治療糖尿病二型病患，或/及治療與糖尿病二型有關之狀態的醫藥品。特別的，本發之組合物可用來製備改善血糖控制，改善葡萄糖耐受性，改善飯後血糖濃度，改善空腹血糖濃度，改善HbA1c值或/及改善空腹血中胰島素濃度的醫藥品。該病患可為本文中所定義之病患。
本發明係進一步藉由下列實例及圖示來闡述。
實例
摘要
該實例係關於在吡格列酮未能充分控制之糖尿病二型病患上分析利西拉來加在吡格列酮上之功效及安 全性的隨機，雙盲，經控制之安慰劑組，兩組平行組，不平衡設計，平行組，多中心，多國研究。每個患者大約之最短雙盲研究期間為79週(多至2週篩選+1週運作+24週主要雙盲治療+彈性增加+3天追蹤)。
該研究係於13國150個中心進行。該研究之首要目的係在於與安慰劑組相較時，評估利西拉來於24週的期間內，以HbA1c降低(絕對變化)論，於控制血糖的功效。
將全部484個病患隨機分配至兩個治療組中之一組(323個於利西拉來組及161個於安慰劑組)。將所有隨機患者暴露至研究治療中。群組統計資料及基線特性一般係類似超越於治療組。將5個病患(3個於利西拉來組及2個於安慰劑組)由改善的意向性治療(mITT)群組中排除以進行功效分析，因為缺基線後之功效數據。於整個研究治療期間，136個(28.1%)病患提早停止研究治療(利西拉來組26.0%及安慰劑組32.3%)。至於利西拉來組，治療中斷之主因為“其他原因”(10.5%相對於安慰劑組12.4%)接著為“不良事件”(9.0%相對於安慰劑組8.7%)。
療效分析係根據主要24-週雙盲治療期。由基線起至第24週於HbA1c之最小平方(LS)平均變化於利西拉來組為-0.90%且於安慰劑組為-0.34%(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.56%；p-值<.0001)。利西拉來組於第24週達到HbA1c 6.5%或<7%之病患百分比顯著的較 安慰劑組為高(於HbA1c 6.5%時，28.9%利西拉來組相對於10.1%安慰劑組；於HbA1c<7%時，52.3%利西拉來組相對於26.4%安慰劑組)。該使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法之HbA1c反應者分析(HbA1c 6.5%或<7%於第24週)亦於利西拉來組及安慰劑組之間於第24週顯示顯著的治療偏差(p-值<.0001)。
於空腹血糖(FPG)時，於利西拉來組相較於安慰劑組時，由基線至第24週觀察到顯著的降低(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.84毫莫耳/升；p-值<.0001)。至於體重，該LS平均偏差為0.21公斤於第24週由基線，於利西拉來組，相較於LS，於安慰劑組平均提高0.21公斤，且於兩組之間的偏差並不顯著(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.41公斤)。經由多重調整之測試策略，隨後之功效變數的推理測試係試探性的，因為體重分析未顯示出統計上顯著的偏差。藉由HOMA-β分析利西拉來組及安慰劑組之間之β細胞功能未觀察到相關的差異且安慰劑組之LS平均偏差為-0.25(95% CI：[-6.579至6.070])。於第24週需要救援治療之病患百分比於利西拉來組實值上較低(12個病患[3.8%])，相較於安慰劑組(18個[11.3%])。於空腹血中胰島素濃度(FPI)時，該LS平均降低量於利西拉來組較高於安慰劑組之LS平均偏差-9.36 pmol/L(95% CI：[-16.586至-2.124])。
安全分析係根據整個研究之治療期間。利西拉來組 具有良好耐受性。經歷治療緊急不良事件(TEAE)之病患比例於利西拉來組87.9%且於安慰劑組83.2%。於利西拉來組中無病患死亡，但於安慰劑組中有2個病患死亡。其中1個有治療緊急之導致死亡的急性心肌梗塞而另1個則係因死於後-治療AE(末期衰弱)接著為多重臟器功能衰竭之呼吸衰竭而死亡。具有嚴重TEAE之病患百分比於利西拉來組者(7.4%)低於安慰劑組者(9.3%)。於利西拉來組，最常被報導之TEAE為噁心(26%相對於安慰劑組之13.7%)，接著為鼻咽炎(16.4%相對於安慰劑組14.9%)及頭痛(13.3%相對於安慰劑組11.8%)。依方案定義，於整個研究之治療期間，23個(7.1%)利西拉來組病患有症狀性低血糖，相較於安慰劑組7個(4.3%)。症狀性低血糖事件中無一極為嚴重。22個(6.8%)病患於利西拉來組及8個(5.0%)於安慰劑組經歷了注射部位反應AE。據報導於全部12個病患中有19個事件(9個[2.8%]於利西拉來組及3個[1.9%]於安慰劑組)由過敏反應評估委員會(ARAC)裁定為過敏反應。於這些中，於利西拉來組3個病患有5個事件(1個病患有過敏性皮膚炎，1個有蕁麻疹，及1個有血管神經性水腫，過敏性反應及過敏性結膜炎)被裁定可能與IP有關。於安慰劑組，無事件被裁定可能與IP有關。於研究中，無胰腺炎或甲狀腺癌情況的報導。
1目的
1.1主要目的
此研究之主要目的在於評估於用吡格列酮治療之罹患糖尿病二型之患者中，利西拉來與作為附加吡格列酮治療之安慰劑組相較，就絕對HbA1c降低而言於24週期間，於血糖控制上之功效。
1.2關鍵之次級目的(S)
此研究之次級目的：
．評估利西拉來之下列功效：- 達到HbA1c<7%之病患百分比，- 達到HbA1c6.5%之病患百分比，- 空腹血糖(FPG)，- 體重，- 藉由HOMA-β分析之β-細胞功能，- 空腹血中胰島素(FPI)。
．分析利西拉來組安全性及耐受性。
2試驗設計
此為不平衡(2：1)，隨機，雙盲，經控制之安慰劑組，2組平行組，多中心，具可變延長期之多國研究，利西拉來治療組與安慰劑組於糖尿病二型病患(300個病患於利西拉來組及150個病患於安慰劑組)相較。該研究關於活性及安慰劑治療組為雙盲。該病患係藉由篩選HbA1c值(<8%，8%)及篩選所用之二甲雙胍(有，無)加以分層。
每個病患之大約最少雙盲研究期間為79週(多至2週篩選+1週運作+24週主要雙盲治療+彈性增加+3天追蹤)。完成24-週主要雙盲治療期之患者進行一可變的雙盲治療延伸期，其於全部患者大約在第76週回診(V25)之計畫日期時結束最後之隨機患者。
該試驗設計係藉由圖示1來闡明。
3主要及關鍵次級終點
3.1主要終點
該主要功效變數為HbA1c由基線至第24週之絕對變化，其係定義為：於第24週之HbA1c-於基線之HbA1c。
倘若患者於主要24-週雙盲治療期間提前終止治療或接受救援療法或於第24週回診不具有HbA1c值，該於主要24-週雙盲治療期間之最終基線後HbA1c測量值係用作為於第24週之HbA1c值(以最後觀察值推估[LOCF]過程)。
3.2關鍵次級終點
3.2.1關鍵次級功效終點
於次級功效變數，操作失聯評估/早期中斷之相同過程係用作為主要功效變數。
連續變數：．由基線至第24週，FPG(毫莫耳/升)之改變，．由基線至第24週，體重(公斤)之改變， ．由基線至第24週，藉由HOMA-β評估之β-細胞功能的改變，．由基線至第24週，FPI(pmol/L)之改變。
分類之變數：．於第24週，HbA1c<7%之病患百分比，．於第24週，HbA1c 6.5%之病患百分比，．於主要24週雙盲治療期間需要救援療法之病患百分比，．由基線至第24週，體重減少(公斤)5%之病患百分比。
3.2.2安全終點
該安全性分析係根據所報導之TEAE及其他安全性資訊，包括徵候性低血糖及嚴重徵候性低血糖，於注射部位之局部耐受性，過敏事件(如由ARAC裁定)，疑似胰腺炎，提高之降鈣素，生命跡象，12-導程ECG及實驗測試。
亦收集主要心血管事件並由Cardiovascular events Adjudication Committee(CAC)來裁定。此研究中及其他利西拉來相3研究之經由CAC裁定並確認之事件將供共同分析及基於利西拉來之所有心血管評估之統計分析計畫而摘述於各別報導。該KRM/CSR未呈現本研究中經裁定及確認之CV事件的摘述。
4樣本大小計算假設
樣本大小/功率之計算係根據由基線至第24週主要 變數，由基線至第24週於HbA1c之絕對改變。
300個於利西拉來治療組之患者及150個於安慰劑治療平行組之患者係提供96%(或86%)之功率以偵測由基線至第24週中於利西拉來組及安慰劑組之間，HbA1c之絕對變化的0.5%(或0.4%)之差異。此計算係以5%顯著水準之雙邊測試假設正常標準偏差為1.3%。該樣本大小係根據2-樣本t-試驗，且使用nQuery Advisor® 5.0來計算。標準偏差係依保守方式由先前進行的糖尿病研究來評估(根據同樣設計研究之公佈的數據及內部數據，未公開)，考慮到初期放棄。
5統計法
5.1分析群組
該經改善過之意圖治療(mITT)的群組包含所有隨機的患者，該患者接受該雙盲試驗之研究產品(IP)中至少一種劑量，且包含一項基線評估及至少一項功效變數的基線後評估。
該安全性群組係定義為全部隨機患者，其接受至少1個雙盲IP之劑量。
5.2主要功效分析
主要功效變數(由基線至第24週HbA1c之變化)係以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無)使用二甲雙胍之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線HbA1c值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。係提供利西 拉來組及安慰劑組之平均值及調整之平均值兩者，以及建構以供利西拉來組及安慰劑組之間調整之平均偏差的95%信賴區間(CI)。在ANCOVA架構中估算利西拉來組及安慰劑組之間的差異及雙邊95%信賴區間以及p-值。
主要功效變數之主要分析係根據mITT群組及於主要24-週雙盲治療期間所得到之測量值而進行。該主要24週雙盲治療期間之功效分析係定義為由雙盲IP第一次劑量(除了中央實驗室之FPG，其係多至1天)到最後雙盲IP注射給劑後至多3天時間，或於V12/第24週回診或之前(或D169，如V12/第24週無回診)，或至引進救援治療止，取最先者。該LOCF過程係採用此最終可取得之基線後治療HbA1c測量值(於引進救援治療之前)作為第24週之HbA1c值。
5.3關鍵次級功效分析
係採用逐步測試過程以確保控制第1型錯誤。一旦主要變數於α=0.05時於統計上顯著，該測試過程係藉由下列優先順序來進行測試次級功效變數。只要發現終點於α=0.05屬非統計上顯著即停止試驗。
．由基線至第24週，FPG之變化(毫莫耳/升)，．由基線至第24週，體重之變化(公斤)，．由基線至第24週，藉由HOMA-β所評估之β-細胞功能變化，．於24週治療期間需要救援治療之病患百分比， ．由基線至第24週，FPI之變化(毫莫耳/升)。
全部如章節3.2.1中說明之於第24週之連續次級功效變數係如為主要功效終點之主要分析之已說明於章節5.2之ANCOVA來分析。提供於利西拉來組及安慰劑組之間經調整之治療平均偏差的估算值及雙邊95%信賴區間。
下列於第24週之分類次級功效變數係用隨機分層之Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法來分層(篩選HbA1c[<8.0，8.0%]且二甲雙胍係於篩選[有，無]來使用)：．於第24週，HbA1c<7.0%之病患百分比，．於第24週，HbA1c 6.5%之病患百分比，．於主要24週雙盲治療期間，需要救援治療之病患百分比。
於第24週由基線起，減重5%之病患數目及百分比，係以治療組呈現。
於可變延伸期及治療終點之全部功效終點之結果僅藉由描述性統計來評估。
5.4安全性分析
該安全性分析主要係根據整個研究之治療期間。整個研究之治療期間係定義為由雙盲IP之第一劑量起至IP給藥以最後劑量之後至多3天，於整個研究期間與救援狀態無關。3天期間係根據IP之半生期來選擇(約半生期之5倍)。
此外，24週雙盲治療期之安全分析將會摘述於CSR。
安全結果之摘述(描述性統計或頻率表)係藉由治療組呈現。
6結果
6.1研究患者
6.1.1患者責任制
該研究係於13個國家(奧地利，加拿大，法國，德國，希臘，瓜地馬拉，印度，墨西哥，秘魯，波多黎各，羅馬尼亞，土耳其，及美國)150個中心進行。將全部906個病患篩選並將484個隨機進行兩個治療組中之一組。非隨機之最一般性原因為於篩選回診時在方案所定義之範圍外的HbA1c值(906個篩選患者中之283個[31.2%])。
將全部484個隨機病患進行研究治療並將5個病患(3個利西拉來組及2個安慰劑組)此係由於缺基線後功效數據。表1係提供包括於各個分析群組之患者數目。
由於其調查者未遵守臨床方案且違反良好臨床實施，於利西拉來組之1個病患被贊助者中斷。病患係暴露達113天且包含於供安全性及功效之分析中。
註：安全性群組病患係根據實際接受之治療(如治療)製表。至於功效群組，病患係根據其等之隨機治療(如隨機)製表。
6.1.2研究配置
表2係提供各治療組病患配置之摘述。於整個治療期間，136個(28.1%)病患永久中斷研究治療(利西拉來組26.0%且安慰劑組32.3%)。於利西拉來組，治療中斷之主要原因為“其他原因”(10.5%相對於安慰劑組12.4%)接著為“不良事件”(9.0%相對於安慰劑組8.7%)。
24-週治療期間觀察到類似結果，其中全部有59個(12.2%)患者永久的中斷研究治療(利西拉來組10.8%且安慰劑組14.9%)於利西拉來組中主要原因亦為“其他原因”(4.0%相對於安慰劑組5.0%)及“不良事件”(4.0%相對於安慰劑組5.6%)。“其他原因”之範疇經研究者確認與AE無關，且包括但非侷限於個人原因，排程抵觸，移動，注射不便，場地封閉(site closure)等。於整個治療期間由於任何原因而治療中斷之發作時間係描述於圖示2。於整個治療期間，於利西拉來組觀察到較低之中斷比率，如相較於安慰劑組。於利西拉來組之研究終點，中斷比率由約25提高至100%係因為病患遵循最長之於第874天中斷。
於表20中，於利西拉來組中由於“糖化血紅素升高”而中斷治療之1個病患係於表2中記錄為缺乏功效，然 而於安慰劑組中有2個病患，其中斷AE未計入表20，由於其等之AE於預-或後治療期間導致治療中斷。
註：百分比係用隨機病患數目作為分母來計算。
6.1.3群組統計資料及基線特色
於安全性群組中兩個治療組之間人口統計及病患基線特點通常係類似(表3)。年齡中間數為56年且52.5%為男性。該研究群組主要為高加索人(83.7%)且安 全性群組中有67.6%之BMI30公斤/m2。
包括糖尿病史之疾病特徵通常係於兩個治療組之間做比較(表4)。糖尿病期間中間數為7.22年且糖尿病發作之年齡中間數為48歲。病患給予吡格列酮之期間中間數為0.83年且每日劑量中間數為30毫克。於篩選時，81%之病患使用之二甲雙胍的期間中間數為3.37年且每日劑量中間數為2000毫克。
於基線之HbA1c，FPG及HOMA-β通常係在整個治療組做比較為安全性群組(表5)。相較於利西拉來組(92.93公斤)，觀察到於基線之安慰劑組有較高的平均體重(96.74公斤)。FPI之平均數及中間數兩者較安慰劑組為高(分別為66.07 pmol/L及53.78 pmol/L)相較於利西拉來組(分別為63.32 pmol/L及46.14 pmol/L)。於基線之平均HbA1c為8.07%。
BMI=身體質量指數。
GLP-1=類升糖素胜肽-1。肌酸酐廓清率值係用Cockcroft及Gault之公式而衍生。
FPG=空腹血糖；FPI=空腹胰島素。
6.1.4劑量及效期
於利西拉來組，平均治療暴露為560.2天(80週)，與安慰劑組之518.6天(74週)相較(表6)。於323個利西拉來組治療之病患中，有286個(88.5%)暴露於IP達24週(169天)或更久，並將199個(61.6%)暴露達18個月(547天)或更久。有5個病患未於CRF頁記錄最後的給藥日期“治療終了”且因此其等之暴露期間記錄為缺，根據SAP數據處理慣例。
於雙盲治療終點時，92.3%於利西拉來組之病患達到每日劑量20 μg之目標，較安慰劑組為低(97.5%)(表7)。於24-週雙盲治療期間之終點觀察到類似的結果(利西拉來組92.6%相對於安慰劑組98.8%)(表8)。滴定最終劑量係明示於表28。
暴露期間=(最後雙盲研究產物注射之日期-第1個雙盲研究產物注射之日期)+1。
劑量=活性藥物之劑量或體積相當之安慰劑組註：使用安全病患數目作為分母來計算百分比。
劑量=活性藥物之劑量或體積相當之安慰劑組註：使用安全病患數目作為分母來計算百分比。
6.2功效
6.2.1主要功效終點
主要分析
表9係摘述主要功效參數之結果，由基線至第24週(LOCF)於HbA1c的變化係用ANCOVA分析。
該預先指明之主要分析顯示出由基線至第24週用利西拉來治療時與安慰劑組相較造成HbA1c統計上顯著降低(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.56%；p值<.0001)。
LOCF=以最後觀察值推估。a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選使用二甲雙胍之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線HbA1c值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。註：此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。包括具有基線及第24週(LOCF)測量值之病患。
圖示3係闡釋由基線起於主要24週雙盲治療期間HbA1c隨著時間之平均(±SE)變化。附錄之圖示6係闡述由基線至第76週HbA1c隨著時間之平均(±SE)變化。HbA1c的降低於超過24週時係隨著時間相對的維持。
次級分析
表10係摘述具治療回應之病患人口(HbA1c 6.5%或<7%於第24週，分別)。使用CMH方法之HbA1c回應分析顯示出利西拉來組及安慰劑組之間統計上顯著的治療偏差(p-值<.0001)。
a Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法，其分層係藉由篩選HbA1c之隨機分層(<8.0或8.0%)及於篩選時(有或無)使用二甲雙胍的隨機分層。註：此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
6.2.2關鍵次級療效終點
FPG，體重，HOMA-β及FPI之ANCOVA分析係呈現於此章節中。圖示4及圖示5係闡述於主要24週雙盲治療期間FPG及體重由基線起隨著時間之平均 (±SE)變化。附錄之圖7及圖8係分別闡述FPG及體重由基線起至第76週隨著時間之平均(±SE)變化。於主要24週雙盲治療期間得救之病患百分比係呈現於表15。
至於FPG，與安慰劑組相較，觀察到利西拉來組由基線至第24週顯著減少(相對於安慰劑組之LS平均偏差=-0.84毫莫耳/升；p-值<.0001)(表11)。
至於體重，於利西拉來組中，LS平均降低為0.21公斤，由基線於第24週，相較於LS平均降低為0.21公斤於安慰劑組，但於2組之間的差異並不顯著(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.41公斤)(表12)。由基線至第24週，約9.2%於利西拉來組之病患及5.1%於安慰劑組之病患5%體重減輕(表13)。
經由多重調整之測試策略，進行隨後之療效變數的推理測試，因為體重分析未能顯示統計學上顯著的差異。
至於藉由HOMA-β分析之β-細胞功能，於利西拉來組及安慰劑組之間並未觀察到LS平均偏差為-0.25(95% CI：[-6.579至6.070])之相關差異(表14)。
至於在第24週需要救援療法之病患百分比於利西拉來組(12個病患[3.8%])實質上較低，相較於安慰劑組(18個病患[11.3%])(表15)。
至於FPI，於利西拉來組，該LS平均降低較安慰劑組為大，而LS平均偏差為-9.36 pmol/L(95% CI：[-16.586至-2.124])(表16)。
LOCF=以最後觀察值推估。a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無)使用二甲雙胍之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線空腹血糖值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。註：此分析包括在引進救援藥物之前及於第12次回診當天(第24週)，或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至1天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
LOCF=以最後觀察值推估。a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無)使用二甲雙胍，且以國家作為固定效應並以基線體重作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。註：此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
LOCF=以最後觀察值推估。a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無)使用二甲雙胍，且以國家作為固定效應並以基線HOMA-β值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。註：此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。包括基線及第24週(LOCF)兩者測量之病患。
a藉由篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)及篩選(有，無使用二甲雙胍之隨機分層的Cochran-Mantel-Haensze(CMH)方法。
LOCF=以最後觀察值推估。
a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無)使用二甲雙胍，且以國家作為固定效應並以基線空腹血中胰島素值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。
此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至1天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。包括基線及第24週(LOCF)兩者測量之病患。
6.3安全性
於整個研究之治療期間所觀察到之不良事件的論述係提供於表20。經歷治療緊急不良事件(TEAE)之病患百分比於利西拉來組為87.9%且於安慰劑組為83.2%。於利西拉來組無病患死亡，但於安慰劑組有2個病患死亡。1個是經歷治療導致死亡之突發急性心肌梗塞而另1個是因為治療後AE(衰弱末期)接著呼吸衰竭合併多重器官衰竭而死亡。利西拉來組(7.4%)較安慰劑組(9.3%)具有較低之嚴重TEAE之病患百分比。利西拉來組(9.3%)較安慰劑組(7.5%)具有較高之導致治療中斷之經歷TEAE之病患百分比。表18，表19，及表20分別摘述導致死亡之TEAE，嚴重TEAE，及因主要SOC，HLGT，HLT及PT導致治療中斷之TEAE。於利西拉來組(6個病患[1.9%])，最常見之導致治療中斷之TEAE為噁心而於安慰劑組，無病患因噁心而治療中斷。
附錄之表30係表示於整個研究之治療期間於任何治療組中TEAE之發病率發生於至少1%病患。於利西拉來組中，噁心為最常見之TEAE(84個病患[26.0%]相對於22個(13.7%)安慰劑治療組病患。於利西拉來組，第二常見之TEAE為鼻咽炎(利西拉來組53個病患[16.4%]，相對於安慰劑組19個病患[11.8%])，接著為頭痛(利西拉來組43個病患[13.3%]，相對於安慰劑組24個[11.8%])，上呼吸道感染(利西拉來組41個病患[12.7%]，相對於安慰劑組18個[11.2%])，腹瀉(利西拉 來組35個病患[10.8%]，相對於安慰劑組23個[14.3%])，及暈眩(利西拉來組33個病患[10.2%]，相對於安慰劑組13個[8.1%])。
TEAE：治療緊急不良事件n(%)=具有至少1個不良事件之病患數目及百分比註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
TEAE：治療緊急不良事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。MedDRA版本：14.0。n(%)=具有至少一種導致死亡之TEAE的病患數目及百分比。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。藉由SOC國際上同意之順序及HLGT，HLT，PT英文字母順序來排序之表。
TEAE：治療緊急不良事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。MedDRA版本：14.0。n(%)=具有至少一種嚴重TEAE之病患數目及百分比。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。表係藉由SOC國際議定順序來整理且HLGT，HLT，PT係按字母順序排列。
TEAE：治療緊急不良事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。MedDRA版本：14.0。n(%)=罹患至少一種導致永久治療中斷之TEAE的病患數目及百分比。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。表係藉由SOC國際議定順序來整理且HLGT，HLT，PT係按字母順序排列。
於整個研究之治療期間，報導全部有36個病患(利西拉來組27個且安慰劑組9個)於預設定之AE型式有“症狀性低血糖”。於其中，利西拉來組23個(7.1%)病患依方案定義有症狀性低血糖，相較於安慰劑組7個(4.3%)(表21)。症狀性低血糖事件中無一極為嚴重。於剩餘之6個病患(利西拉來組4個及安慰劑組2個)之事件中符合方案所特定之症狀性低血糖的定義因為所伴隨之血糖值為60 mg/dL或未報導有徵候群。
22個(6.8%)病患於利西拉來組及8個(5.0%)於安慰劑組經歷注射部位反應AE(表22)。該注射部位反應AE係藉著於編碼過敏反應裁定後來自研究者所報導之詞 的PT或來自ARAC診斷之PT而確定。這些注射部位反應事件無一者為嚴重或程度嚴重或導致IP中斷。
研究者報導總共於39個病患有56個可能的過敏事件並送至ARAC以於整個研究之治療期間調整。於其中，19個事件於12個病患(9個[2.8%]病患於利西拉來組及3個病患[1.9%]於安慰劑組)係由ARAC調整過敏性反應，其包括5個事件於3個病患於利西拉來組(1個過敏性皮膚炎，1個蕁麻疹，及1個血管神經性水腫，過敏性反應，及過敏性結膜炎)經裁定可能與IP有關(表23)。
病患124713001(利西拉來組)：其病史為蕁麻疹及多重過敏症，以及皮膚瘙癢，於第258天(07 NOV 2009)開始IP之後，經歷不嚴重溫和程度TEAE WELT FROM NEEDLE(編碼至PT“注射位置蕁麻疹”)。該事件未經矯正治療即於7天後恢復。該事件被認為與IP無關。由第264天直到第368天於開始攝入IP後，該病患間歇性停止IP給藥1天。由第369天至第386天，病患無IP給藥。由第387天至第393天，該病患再次每天注射20 μg IP。然後，IP給藥再次停止2天且於第396天注射最後1次。於開始IP給藥後第396天，永久停止IP，因為不嚴重溫和程度TEAE REOCCURING WELTS AFTER RESTARTING STUDY MEDICATION(編碼PT“蕁麻疹”)。此事件被認為與IP有關。該事件無任何矯正治療，於最後IP給藥後11天得到解決。兩 個事件係送至ARAC進行裁定，但僅第2個事件被ARAC裁定為過敏反應蕁麻疹(麻疹)，可能與IP有關。
病患642701006(利西拉來組)：此病患無過敏病史，其於開始IP之後第163天(01 OCT 2009)，經歷不嚴重溫和程度TEAE ALLERGY(編碼PT“過敏症”)。IP注射30分鐘之後，該病患抱怨全身發癢眼睛發紅，其未經治療即自動消失。該事件於當天解決。於開始IP後第169天，報導不嚴重中等程度TEAE ALLERGIC DERMATITIS(編碼PT“過敏性皮膚炎”)。IP注射25分鐘之後，該病患抱怨全身發癢，眼睛及舌頭紅腫且注射部位紅腫。該事件於當天解決。於開始IP後第169天開始口服氯雷他定(loratadine)作為矯正治療7天。於開始IP後第170天，報導另1個不嚴重溫和程度TEAE ALLERGIC DERMATITIS(編碼PT“過敏性皮膚炎”)且於當天解決。於IP給藥後，病患立即抱怨注射部位紅腫，全身發癢，全身性皮疹，眼睛及舌頭紅腫，噁心。所有3個事件被認為與IP有關且由於第170天之第三個事件之後IP永久停止。該3個事件經ARAC裁定為過敏反應(分別為過敏性結膜炎，血管神經性水腫及過敏反應)，可能與IP有關。
病患840864001(利西拉來組)：有過敏性鼻炎，花粉過敏，粉塵過敏，紅腫之病史(血管神經性水腫)，藥物過敏，潮紅及皮膚炎，於開始IP給藥後第3天，經歷不嚴重中等程度TEAE DERMATITIS ON BILATERAL ARMS AND ABDOMEN(編碼PT“皮膚炎”)。給予克林黴素作為矯正治療達3天。於開始IP給藥後第5天至第8天暫時停止IP給藥。於第9天至第13天再次挑戰IP，造成腹壁日益惡化。該事件被認為與IP有關且該IP於第13天之後永久停止。該事件於永久中斷IP之後12天(21 DEC 2009)解決。此TEAE係經ARAC裁定為過敏反應(過敏性皮膚炎)，可能與IP有關。
於安慰劑組，無事件經ARAC裁定為可能與IP有關。
經由方案，藉由重複測量確認之任何於澱粉酶及/或脂肪酶正常值上限範圍以上兩倍(ULN)之提高將於一預-特定之AE表格監控並記錄為“疑似胰腺炎”。於整個研究之治療期間，2個(0.6%)病患於利西拉來組及2個(1.2%)於安慰劑組被報導有預-特定AE表格之TEAE(表24)。未診斷出或報導有胰腺炎之案例。
於治療期間，至少有1個脂肪酶或澱粉酶值3 ULN之病患摘述於(表25)。全部7個病患經歷上升之脂肪酶(3ULN)：5個[1.6%]於利西拉來組，2個[1.3%]於安慰劑組。無1個有上升之澱粉酶3ULN。
經由方案，藉由重複測量而確認之任何20 pg/mL之降鈣素值係於預-特定AE表格監控並記錄為“提高之降鈣素20 pg/mL”。於整個研究之治療期間，報導有9個(2.8%)病患於利西拉來組及4個(2.5%)於安慰劑組 於預-特定之AE表格有提高之血中降鈣素(表26)。於其中，利西拉來組之9個病患中有8個之降鈣素值20但<50 ng/L，且1個病患之降鈣素值50 ng/L，然而於安慰劑組，4個病患中有3個之降鈣素值20但<50 ng/L，且1個病患之降鈣素值50 ng/L。於利西拉來組，有另1個病患於預先特定不良事件表格之後治療AE被報導為“提高之降鈣素20 pg/mL”，其降鈣素值20但<50 ng/L。報導有AE之2個病患於利西拉來組及1個病患於安慰劑組係編碼PT“甲狀腺腫瘤”。
‧ 病患642706001(利西拉來組)：非吸煙者，無甲狀腺病史且無腎功能不全病史，於IP最後給藥之後24天，經歷不嚴重溫和程度之不良事件LEFT THYROID LOBE NODULE(左側甲狀腺葉結節)。未投予甲狀腺藥物。該事件被認為與IP無關。於回診15，於開始IP之後255天，第1次測量降鈣素且為16.4 ng/L。於攝入IP之最後1天，降鈣素為22.2 ng/L且於1週後重測為18.9 ng/L。
‧ 病患840738004(利西拉來組)：為煙齡35年之前抽煙者，無甲狀腺疾病史且無腎功能不全，於第1次攝入IP後第39天，經歷不嚴重溫和程度TEAE 6毫米THYROID NODULE LEFT LOBE(左葉甲狀腺結節)。未給予甲狀腺藥物。於第1次攝入IP後第177天甲狀腺超音波檢查確認於左葉有7 x 3毫米結節。於開始IP攝入之第1次降鈣素為19.7 ng/L。於第1次攝入IP後第 262天，於特定頁面報導有不嚴重溫和程度TEAE ELEVATED CALCITONIN提昇之降鈣素，由於降鈣素值20.1 ng/L。ELEVATED CALCITONIN事件於第1次攝入IP後第376天未經治療即解決。9天前，降鈣素為16.3 ng/L。於IP攝入之最後1天，降鈣素為19.4 ng/L。兩個事件被認為與IP無關。
於整個研究之治療期間，進行至少一次血清降鈣素測量之病患根據於基線之4個界定之降鈣素濃度分類而摘述於表27。於整個研究之治療期間，全部17個病患具有降鈣素值20 ng/L：11個(3.7%)病患於利西拉來組，6個(4.2%)病患於安慰劑組。於其中，13個病患(9個於利西拉來組且4個於安慰劑組)被報導有如上說明之預-特定AE表格之TEAE。於各治療組中，2個病患中至少1個之降鈣素值20 ng/L但於整個研究之治療期間，未報導有預-特定AE表格之TEAE。於安慰劑組有1個病患具有多重值20但<50 ng/L，其係因為測量係於方案修正4之前進行，其需要重新測試。至於其他3個病患，此係因為未確認之降鈣素提高：每一組中1個病患單一值20但<50 ng/L且1個於利西拉來組具有單一值50 ng/L，但其他之前-及/或後測量為<20 ng/L。由於降鈣素測量於大部分患者已隨機在此研究之後依方案修訂本中實施。因此，多數病患無法提供基線降鈣素值。
1個病患於安慰劑組及2個病患於利西拉來組之降 鈣素值>50 ng/L(表27)。
．病患840782004(利西拉來組)：非吸煙者，於給藥史中無甲狀腺病史及無腎功能不全，於IP首次給藥當天(03 AUG 2009)降鈣素為37.8 ng/L，且於一天後報導不嚴重溫和程度TEAE CALCITONIN ELEVATION。繼續IP。未給予矯正治療。進行甲狀腺超音波。該事件被認為與IP有關。於研究期間，其他降鈣素值為64.2，19.3，50，36.5且於開始IP後第260天(19 APR 2010)，其為29.6 ng/L。於永久中斷IP 43天(24 AUG 2010)後(由於缺乏功效)，降鈣素為48.1 ng/L。
病患040702004(利西拉來組)：於此研究中之一次回診時其降鈣素值為104 ng/L。於14天後重測，降鈣素為3 ng/L。因為於研究期間於所有較早及較晚之回診中，降鈣素值係介於<0.6 ng/L至3 ng/L，未報導指向降鈣素之TEAE且未進一步進行甲狀腺調查。
a計算為(具有事件之病患數目*100除以總暴露量+3天之病患年)。症狀性低血糖=症狀性低血糖如方案所定義。註：整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療第一劑量起至最後劑量給藥之後至多3天的時間。
ARAC=過敏反應評估委員會。註：整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療第一劑量起至最後劑量給藥之後至多3天的時間。
ARAC=過敏反應評估委員會。IP=研究產物。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
n(%)=記錄於疑似胰腺炎之AE表格上以及補充表格之任何案例之病患數目及百分比。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
PCSA：潛在臨床顯著異常性，ULN=正常值上限。*無關基線。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。數目(n)係代表符合所提準則至少一次之病患總數目的子集。於治療組中各參數之分母(/N1)為治療組之病患數目，其之參數係以基線PCSA狀態經後基線評估者。僅在最壞情況之各病患惡化時以基線狀態表示。
n(%)=降鈣素提高20ng/L之AE表格上所記錄之任何案例的病患數目及百分比。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
ULN=正常值上限*無關基線。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
分子代表病患數目，其係為於各基線類組中之後基線的預定類組。於治療組中各參數之分母為治療組之病患數目，其之參數係以基線狀態經後基線評估者。僅計錄於最差類組之病患。
7附錄
劑量=活性藥物之劑量或體積相當之安慰劑組。於每個方案之滴定終了所排定之回診為回診5/第2週。註：百分比係用安全病患之數目作為分母來計算。
NC=不可計算。LOCF=以最後觀察值推估。註：此分析排除引進救援藥物治療及/或於治療終止之後加3天所得到之測量值。於第24週時(LOCF)，該分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後至多3天，或如無第12次回診(第24週)為第169天所得到之測量值。
TEAE：治療緊急不良事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。MedDRA版本：14.0。n(%)=罹患至少一種TEAE之病患數目及百分比。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。表係藉由SOC國際議定順序來整理且HLGT，HLT，PT係按字母順序排列。所呈現的僅有SOC，其係於至少一組中具有至少一種PT1%者。
圖示說明
圖1：研究設計。
圖2：因為任何原因-隨機群組，時間對治療中斷之Kaplan-Meier點圖。
圖3-由基線至第24週，HbA1c(%)--mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：點圖包括於引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前於雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天 所得到之測量值。
圖4：由基線至第24週，空腹血糖(毫莫耳/升)-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：點圖包括於引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前於雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至1天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
圖5-由基線至第24週及於終點，體重(公斤)-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：點圖包括於引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
圖6-由基線起藉由回診，HbA1c(%)-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估，EOT=最後治療值。註：該分析不包括於引進救援藥物治療之後及/或治療終止後加3天所得到之測量值。於第24週時(LOCF)，該分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後至多3天，或如無第12次回診(第24週)為第169天所得到之測量值。
圖7-於空腹血糖(毫莫耳/升)由基線藉由回診-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估，EOT=最後治療值。註：該分析不包括於引進救援藥物治療之後及/或治療終止後加1天所得到之測量 值。於第24週時(LOCF)，該分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後至多1天，或如無第12次回診(第24週)為第169天所得到之測量值。
圖8-由基線藉由回診-mITT群組於體重(公斤)之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估，EOT=最後治療值。註：該分析不包括於引進救援藥物治療之後及/或治療終止後加3天所得到之測量值。於第24週時(LOCF)，該分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後至多3天，或如無第12次回診(第24週)為第169天所得到之測量值。
<110> Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
<120> 用於控制糖尿病二型病患血糖的醫藥組合物
<130> 51538PEP
<140> EP11179149.7
<141> 2011-08-29
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 44
<212> PRT
<213> 人造序列
<220> 胜？
<220>
<221> MOD_RES
<222> (44)..(44)
<223> 醯胺化，C-終端
<400> 1
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 胜？
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 醯胺化，C-終端
<400> 2

Claims (18)

  1. 一種用於控制糖尿病二型病患之血糖的醫藥組合物，該組合物包括(a)desPro36艾塞那肽(exendin)-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽，及(b)格列酮(glitazone)或/及其醫藥上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其進一步包括(c)二甲雙胍或/及其醫藥上可接受的鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項之組合物，其中該二甲雙胍或/及其醫藥上可接受的鹽係製備來供口服給藥。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中該糖尿病二型病患係肥胖者。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該糖尿病二型病患之身體質量指數為至少30公斤/公尺2。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該糖尿病二型病患為成年病患。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之醫藥組合物，其中，該糖尿病二型病患未接受降糖藥治療。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中於該糖尿病二型病患中，糖尿病二型於產生療效前至少1年或至少2年被診斷出來。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該糖尿病二型病患之HbA1c值為約7%至約10%。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該糖尿病二型病患之空腹血糖濃度為至少8毫莫耳/升。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該糖尿病二型病患之飯後2小時血糖濃度為至少10毫莫耳/升，至少12毫莫耳/升，或至少14毫莫耳/升。
  12. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該糖尿病二型病患之血糖波動為至少2毫莫耳/升，至少3毫莫耳/升，至少4毫莫耳/升或至少5毫莫耳/升，其中該血糖波動為飯後2小時血糖濃度及飯前30分鐘血糖濃度測試之差異。
  13. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽係製備來供非經腸胃給藥。
  14. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽係製備成每日劑量給藥的範圍從10 μg至20 μg。
  15. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該格列酮，或/及其醫藥上可接受的鹽係製備來供口服給藥。
  16. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該格列酮為吡格列酮(pioglitazone)。
  17. 一種用來改善於糖尿病二型病患中控制血糖的方法，其包括將如申請專利範圍第1至16項中任一項之組合物給藥至需要的病患。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該病患係定義如申請專利範圍第4至12項中任一項之病患。
TW101130936A 2011-08-29 2012-08-27 用於控制糖尿病二型病患血糖的醫藥組合物 TWI608847B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11179149 2011-08-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201317000A true TW201317000A (zh) 2013-05-01
TWI608847B TWI608847B (zh) 2017-12-21

Family

ID=46826464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101130936A TWI608847B (zh) 2011-08-29 2012-08-27 用於控制糖尿病二型病患血糖的醫藥組合物

Country Status (21)

Country Link
US (5) US9408893B2 (zh)
EP (1) EP2750699B1 (zh)
JP (1) JP6367115B2 (zh)
KR (1) KR101983982B1 (zh)
CN (2) CN103917241A (zh)
AR (1) AR087693A1 (zh)
AU (1) AU2012300978B2 (zh)
BR (1) BR112014004726A2 (zh)
CA (1) CA2846413C (zh)
CY (1) CY1116803T1 (zh)
DK (1) DK2750699T3 (zh)
ES (1) ES2550357T3 (zh)
HR (1) HRP20151068T1 (zh)
HU (1) HUE027989T2 (zh)
MX (1) MX370264B (zh)
PL (1) PL2750699T3 (zh)
PT (1) PT2750699E (zh)
RU (1) RU2650616C2 (zh)
SI (1) SI2750699T1 (zh)
TW (1) TWI608847B (zh)
WO (1) WO2013030160A1 (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103736082A (zh) 2008-10-17 2014-04-23 赛诺菲-安万特德国有限公司 胰岛素和glp-1激动剂的组合
CN102711804B (zh) 2009-11-13 2015-09-16 赛诺菲-安万特德国有限公司 包含glp-1激动剂和甲硫氨酸的药物组合物
AU2010317995B2 (en) 2009-11-13 2014-04-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine
PT2611458T (pt) 2010-08-30 2016-12-16 Sanofi Aventis Deutschland Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2
TW201236692A (en) * 2011-02-02 2012-09-16 Sanofi Aventis Deutschland Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
ES2550357T3 (es) 2011-08-29 2015-11-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combinación farmacéutica para su uso en el control glucémico en pacientes de diabetes de tipo 2
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
JP6735674B2 (ja) 2014-01-09 2020-08-05 サノフイＳａｎｏｆｉ インスリンアスパルトの安定化された医薬製剤
KR20160104726A (ko) 2014-01-09 2016-09-05 사노피 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 안정화된 무글리세롤 약제학적 제형
RU2016132342A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
KR102578030B1 (ko) 2014-12-12 2023-09-14 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인슐린 글라진／릭시세나티드 고정비 제형
TWI706779B (zh) * 2015-01-16 2020-10-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 小兒第２型糖尿病病患之治療
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
US10251852B2 (en) * 2016-04-13 2019-04-09 Children's Hospital Medical Center Composition and methods for treatment of lung disorders characterized by cholesterol dysregulation
KR102508255B1 (ko) 2021-02-15 2023-03-09 연세대학교 산학협력단 비정형 pkc 활성화제를 함유하는 당 조절용 조성물

Family Cites Families (369)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US3984696A (en) 1974-12-11 1976-10-05 Medi-Ray, Inc. Radiation guard for X-ray table
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
EP0018609B1 (de) 1979-04-30 1983-09-21 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
US4367737A (en) 1981-04-06 1983-01-11 George Kozam Multiple barrel syringe
AU558474B2 (en) 1981-07-17 1987-01-29 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3333640A1 (de) 1983-09-17 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
EP0200383A3 (en) 1985-04-15 1987-09-02 Eli Lilly And Company An improved method for administering insulin
US4689042A (en) 1985-05-20 1987-08-25 Survival Technology, Inc. Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US4960702A (en) 1985-09-06 1990-10-02 Codon Methods for recovery of tissue plasminogen activator
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
DE3636903A1 (de) 1985-12-21 1987-07-02 Hoechst Ag Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
JPS6399096U (zh) 1986-12-18 1988-06-27
FI884914A0 (fi) 1987-02-25 1988-10-24 Novo Industri As Nya insulinderivat.
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
US4923162A (en) 1988-09-19 1990-05-08 Fleming Matthew C Radiation shield swivel mount
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
JPH04502465A (ja) 1988-12-23 1992-05-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒトインシュリン類似物質
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
IL93282A (en) 1989-02-09 1995-08-31 Lilly Co Eli Insulin analogues
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
DK134189D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Nordisk Gentofte Insulinforbindelser
AU5741590A (en) 1989-05-04 1990-11-29 Southern Research Institute Improved encapsulation process and products therefrom
US5006718A (en) 1989-07-21 1991-04-09 Lenhart Mark J X-ray shield for X-ray examination table
US5227293A (en) 1989-08-29 1993-07-13 The General Hospital Corporation Fusion proteins, their preparation and use
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
IL95495A (en) 1989-08-29 1996-10-16 Hoechst Ag Fusion proteins their preparation and use
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
DK0532546T3 (da) 1990-05-10 1998-12-28 Nycomed Pharma As Farmaceutisk præparat indeholdende N-glycofuroler og N-ethylenglycoler
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
CA2038597A1 (en) 1991-03-19 1992-09-20 Jose P. Garzaran A method and a pharmaceutical preparation for treating pain
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
CH682806A5 (de) 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
CH682805A5 (de) 1992-02-24 1993-11-30 Medimpex Ets Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät.
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US5846747A (en) 1992-03-25 1998-12-08 Novo Nordisk A/S Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists
US5253785A (en) 1992-04-02 1993-10-19 Habley Medical Technology Corp. Variable proportion dispenser
DE59305396D1 (de) 1992-12-02 1997-03-20 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Proinsulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
AU680462B2 (en) 1992-12-18 1997-07-31 Eli Lilly And Company Insulin analogs
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5478323A (en) 1993-04-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Manifold for injection apparatus
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
EP0705275B1 (en) 1993-06-21 1999-02-03 Novo Nordisk A/S Asp-b28 insulin crystals
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
EP2283821A1 (en) 1993-11-19 2011-02-16 Alkermes, Inc. Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
IT1265271B1 (it) 1993-12-14 1996-10-31 Alcatel Italia Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4405388A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen
EP2036541A1 (en) 1994-03-07 2009-03-18 Nektar Therapeutics Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
EP0779806B2 (en) 1994-09-09 2008-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation containing metal salt of a peptide
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
US5535488A (en) 1995-02-22 1996-07-16 China Textile Institute Carding and drawing system for spinning process
AR002976A1 (es) 1995-03-31 1998-05-27 Lilly Co Eli Formulaciones farmaceuticas parenterales de efecto prolongado de insulina; cristales de dichos analogos aplicables en dichas formulaciones yprocedimiento de las formulaciones mencionadas
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
WO1996034882A1 (en) 1995-05-05 1996-11-07 Eli Lilly And Company Single chain insulin with high bioactivity
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US6143718A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists
JP2002514892A (ja) 1995-06-08 2002-05-21 コブラ セラピューティクス リミテッド 遺伝子治療における合成ウイルス様粒子の使用
WO1997001331A2 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
JPH11292787A (ja) 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
DE19637230A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ATE316100T1 (de) 1996-06-05 2006-02-15 Roche Diagnostics Gmbh Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE69708121T3 (de) 1996-06-20 2012-05-16 Novo Nordisk A/S Halogenid-enthaltende insulinzubereitungen
EP0910402B1 (en) 1996-06-20 2007-08-08 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing mannitol
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
US6110703A (en) 1996-07-05 2000-08-29 Novo Nordisk A/S Method for the production of polypeptides
CA2262647C (en) 1996-08-08 2007-12-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
WO1998007404A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Kao Corporation Aqueous skin cosmetic composition containing a water-insoluble powder
UA72181C2 (uk) 1996-08-30 2005-02-15 Ново Нордіск А/С Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
PT1629849E (pt) 1997-01-07 2013-07-09 Amylin Pharmaceuticals Llc Composições farmacêuticas que compreendem exendinas e seus agonistas
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
EP0981611A1 (en) 1997-02-05 2000-03-01 1149336 Ontario Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
BR9808285A (pt) 1997-03-20 2000-05-16 Novo Nordisk As Cristais de insulina isentos de zinco, formulação terapêutica em pó, processo para a preparação de cristais de insulina isentos de zinco, uso de cristais isentos de zinco, e, processo para o tratamento de diabetes mellitus
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
EP0999853B1 (en) 1997-06-13 2003-01-02 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
PE123799A1 (es) 1997-10-24 1999-12-13 Lilly Co Eli Composiciones insolubles de insulina
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
AU1375199A (en) 1997-11-12 1999-05-31 Alza Corporation Method for decreasing self-association of polypeptides
WO1999025727A2 (en) 1997-11-14 1999-05-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
NZ504256A (en) 1997-11-14 2003-01-31 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendin 3 and 4 agonist compounds for treating diabetes
WO1999029336A1 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Eli Lilly And Company Glp-1 formulations
US5981964A (en) 1997-12-22 1999-11-09 Bruce J. McAuley Adjustable X-ray shield and on-line dosimetry system using same
EP1044016B1 (en) 1998-01-09 2005-03-16 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
DE69936446T2 (de) 1998-02-13 2008-03-06 Amylin Pharmaceuticals, Inc., San Diego Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1
WO1999043708A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
NZ506839A (en) 1998-03-09 2003-05-30 Zealand Pharma As Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
ATE269103T1 (de) 1998-03-13 2004-07-15 Novo Nordisk As Stabilisierte wässerige glukagonlösungen enthaltend detergenzien
DE69939900D1 (de) 1998-06-05 2008-12-24 Nutrinia Ltd Insulin angereichertes säuglingsnährpräparat
US6410508B1 (en) 1998-10-07 2002-06-25 Med College Georgia Res Inst Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
IL142002A0 (en) 1998-10-16 2002-03-10 Novo Nordisk As Insulin preparation for pulmonary delivery containing menthol
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
HUP0104111A3 (en) 1998-10-16 2002-05-28 Novo Nordisk As Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
JP2002529514A (ja) 1998-11-18 2002-09-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ フェノール及びクレゾールを要さない安定なインスリン水性調製物
RU2242244C2 (ru) 1999-01-14 2004-12-20 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Новые композиции агонистов эксендина и способы их введения
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2007204498A (ja) 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6227819B1 (en) 1999-03-29 2001-05-08 Walbro Corporation Fuel pumping assembly
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
CA2372214A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
WO2000069911A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
WO2000074736A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
WO2001000223A2 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Minimed Inc. Multiple agent diabetes therapy
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE19930631A1 (de) 1999-07-02 2001-01-11 Clemens Micheler Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
JP2003509453A (ja) 1999-09-21 2003-03-11 アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド 生物学的に活性な物質の、表面改質された粒状組成物
DE19947456A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga
CN1245216C (zh) 1999-10-04 2006-03-15 希龙公司 稳定化的含多肽的液体药物组合物
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
ATE288765T1 (de) 1999-12-16 2005-02-15 Lilly Co Eli Polypeptidzusammensetzungen mit verbesserter stabilität
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
EP1523993A1 (en) 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly &amp; Company Polypeptide compositions with improved stability
WO2001051071A2 (en) 2000-01-11 2001-07-19 Novo Nordisk A/S Transepithelial delivery of glp-1 derivatives
US20010012829A1 (en) 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2001093837A2 (en) 2000-06-08 2001-12-13 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
JP5161412B2 (ja) 2000-09-18 2013-03-13 サノス・バイオサイエンス・アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１及びｇｌｐ−２ペプチドの使用方法
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
DE10108100A1 (de) 2001-02-20 2002-08-29 Aventis Pharma Gmbh Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse
DE10108212A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände
DE10108211A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen
US6852694B2 (en) 2001-02-21 2005-02-08 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
WO2002067868A2 (en) 2001-02-26 2002-09-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
ES2333942T3 (es) 2001-04-02 2010-03-03 Novo Nordisk A/S Precursores de insulina y proceso para su preparacion.
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20030026872A1 (en) 2001-05-11 2003-02-06 The Procter & Gamble Co. Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation
US7156877B2 (en) 2001-06-29 2007-01-02 The Regents Of The University Of California Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP2275117B1 (en) 2001-07-31 2016-10-26 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services GLP-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof
JP2005508895A (ja) 2001-08-28 2005-04-07 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１および基礎インスリンの予備混合物
WO2003035028A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Nektar Therapeutics Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
WO2003035051A2 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
EP1448786B1 (en) 2001-11-19 2010-04-14 Novo Nordisk A/S Process for preparing insulin compounds
WO2003053363A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Human diacylglycerol acyltransferase 2 (dgat2) family members and uses therefor
CZ2004710A3 (cs) 2001-12-20 2005-02-16 Eli Lilly And Company Inzulínová sloučenina s protrahovaným účinkem
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
WO2003066084A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients
US20100069293A1 (en) 2002-02-27 2010-03-18 Pharmain Corporation Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same
TWI351278B (en) 2002-03-01 2011-11-01 Nisshin Pharma Inc Agent for preventing and treating of liver disease
WO2003094951A1 (en) 2002-05-07 2003-11-20 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir
DE60335797D1 (de) 2002-05-07 2011-03-03 Novo Nordisk As Lösliche formulierungen, die monomeres insulin und acyliertes insulin enthalten
US7115563B2 (en) 2002-05-29 2006-10-03 Insignion Holding Limited Composition and its therapeutic use
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
DK1525219T3 (da) 2002-07-04 2009-09-07 Zealand Pharma As GLP-1 og fremgangsm der til behandling af diabetes
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
AU2003272738B2 (en) 2002-09-27 2010-04-01 Martek Biosciences Corporation Docosahexaenoic acid for improved glycemic control
AU2003268621B2 (en) 2002-10-02 2009-01-15 Zealand Pharma A/S Stabilized exendin-4 compounds
PT1583541E (pt) 2002-11-20 2011-04-06 Neuronova Ab Compostos e métodos para o aumento da neurogénese
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
CN1413582A (zh) 2002-11-29 2003-04-30 贵州圣济堂制药有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法
WO2004050115A2 (en) * 2002-12-03 2004-06-17 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
GB0304822D0 (en) 2003-03-03 2003-04-09 Dca Internat Ltd Improvements in and relating to a pen-type injector
AU2004216908A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 The Technology Development Company Ltd. Oral insulin composition and methods of making and using thereof
WO2004080480A1 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin
US20040186046A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
WO2004096854A2 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
EP1633390B1 (en) 2003-06-03 2012-01-18 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical glp-1 peptide compositions
DE10325567B4 (de) 2003-06-05 2008-03-13 Mavig Gmbh Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung
EP1667718A4 (en) 2003-08-29 2007-05-02 Centocor Inc METHOD FOR STIMULATING THE SURVIVAL OF A GRAFT WITH ANTI-TISSUE FACTOR ANTIBODY
EP1663295A2 (en) 2003-09-01 2006-06-07 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
WO2005023291A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
TW200522976A (en) 2003-09-19 2005-07-16 Novo Nordisk As Novel plasma protein affinity tags
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
WO2005046716A1 (en) 2003-11-13 2005-05-26 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a glp-1 peptide and a insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
US20050201978A1 (en) 2003-11-17 2005-09-15 Lipton James S. Tumor and infectious disease therapeutic compositions
WO2005061222A1 (en) 2003-12-22 2005-07-07 Novo Nordisk A/S Transparent, flexible, impermeable plastic container for storage of pharmaceutical liquids
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
CN1276731C (zh) 2004-03-15 2006-09-27 吕南董 一种饮料
KR20070004078A (ko) 2004-03-31 2007-01-05 센토코 인코포레이티드 인간 ｇｌｐ-1 모방체, 조성물, 방법 및 용도
EP1758597B1 (en) 2004-05-20 2012-09-12 Diamedica Inc. Use of drug combinations for treating insulin resistance
CA2567309A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
CA2570637A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
EP1906991A2 (en) 2004-06-28 2008-04-09 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 receptor agonists and/or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i, diabetes type ii and impaired pancreatic beta-cell function
BRPI0512396A (pt) 2004-07-21 2008-03-11 Ambrx Inc polipeptìdeos biossintéticos utilizando aminoácidos codificados não naturalmente
ES2309785T3 (es) 2004-08-13 2008-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Modificacion c-terminal de polipeptidos.
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
US20060073213A1 (en) 2004-09-15 2006-04-06 Hotamisligil Gokhan S Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes
EP1791554A2 (en) 2004-09-17 2007-06-06 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions containing insulin and insulinotropic peptide
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
BRPI0517341A (pt) 2004-11-12 2008-10-07 Novo Nordisk As composição farmacêutica estável em prateleira, métodos para a preparação de uma composição farmacêutica, para o tratamento de hiperglicemia, para o tratamento de obesidade, deficiência de célula beta, igt ou dislipidemia, para a preparação de uma solução estável de um composto glp-1, para a preparação de um composto glp-1 estável e para a preparação de uma composição farmacêutica estável em prateleira de um composto glp-1, solução estável de um composto glp-1, e, uso de uma solução estável de um composto glp-1
WO2006051103A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
DE102004058306A1 (de) 2004-12-01 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
KR20070090036A (ko) 2004-12-22 2007-09-04 센토코 인코포레이티드 Ｇｌｐ-1 작용제, 조성물, 방법 및 용도
US7879361B2 (en) 2005-01-04 2011-02-01 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for drug delivery
WO2006110551A2 (en) 2005-04-08 2006-10-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising incretin peptide and aprotic polar solvent
JP5235661B2 (ja) 2005-05-25 2013-07-10 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 安定化ポリペプチド製剤
CA2609810C (en) 2005-06-06 2012-05-22 Camurus Ab Glp-1 analogue formulations
ATE539743T1 (de) 2005-06-27 2012-01-15 Newtree Co Ltd Verfahren zur prävention und behandlung von ppar- vermittelten zuständen mit macelignan
EP1915334A2 (en) 2005-07-07 2008-04-30 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
LT2347762T (lt) 2005-08-19 2019-08-26 Amylin Pharmaceuticals, Llc Eksendinas, skirtas diabeto gydymui ir kūno svorio mažinimui
JP2009507050A (ja) 2005-09-08 2009-02-19 ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ 胆道ジスキネジーおよび／または胆道痛／不快の治療のためのｇｌｐ−１分子の使用
AU2006291780B2 (en) 2005-09-14 2011-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Cleavage of precursors of insulins by a variant of trypsin
JP5072848B2 (ja) 2005-09-20 2012-11-14 ノバルティス アーゲー 低血糖イベントを低減するためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の使用
US20070078510A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Ryan Timothy R Prosthetic cardiac and venous valves
KR101105871B1 (ko) 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
DE102005046113A1 (de) 2005-09-27 2007-03-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007044867A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Huntington Medical Research Institutes Imaging agents and methods of use thereof
JP5030960B2 (ja) 2005-10-24 2012-09-19 ネステク ソシエテ アノニム 食物繊維製剤及び投与方法
EA200800979A1 (ru) 2005-11-30 2008-10-30 Дженерекс Фармасьютикалз Инк. Перорально абсорбируемая фармацевтическая композиция и способ введения
US20100029558A1 (en) 2005-12-06 2010-02-04 Bristow Cynthia L Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use
WO2007075534A2 (en) 2005-12-16 2007-07-05 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of glp-1
US8343914B2 (en) 2006-01-06 2013-01-01 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
WO2007082381A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Diamedica Inc. Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders
US20070191271A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Dow Pharmaceutical Sciences Method for stabilizing polypeptides lacking methionine
WO2007095288A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Nektar Therapeutics Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using
US20090054305A1 (en) 2006-03-15 2009-02-26 Novo Nordisk A/S Mixtures of Amylin and Insulin
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
JP2009532422A (ja) 2006-04-03 2009-09-10 ノボ・ノルデイスク・エー／エス Ｇｌｐ−１ペプチドアゴニスト
CN101454019A (zh) 2006-04-12 2009-06-10 百达尔公司 速效和长效胰岛素联合制剂
NZ571862A (en) 2006-04-13 2011-10-28 Ipsen Pharma Sas Pharmaceutical composition comprising HGLP-1, a zinc divalent metal ion and a solvent
JP2009539778A (ja) 2006-06-08 2009-11-19 ダイアベコア メディカル インコーポレイテッド インスリンオリゴマー誘導体
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
EP2076242B8 (en) 2006-07-27 2013-02-20 Nektar Therapeutics Aerosolizable formulation comprising insulin for pulmonary delivery
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
MX2009002282A (es) 2006-09-07 2009-03-20 Nycomed Gmbh Tratamiento de combinacion para diabetes mellitius.
BRPI0717098B8 (pt) 2006-09-22 2021-05-25 Novo Nordisk As análogos de insulina humana resistentes à protease, composição farmacêutica e processo para sua preparação
WO2008124522A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Biodel, Inc. Amylin formulations
NZ580447A (en) 2007-04-23 2011-06-30 Intarcia Therapeutics Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
WO2008145323A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
EP2167169B2 (de) 2007-06-14 2016-03-09 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Zweikammerkarpule mit aufsatz
WO2008151737A1 (de) 2007-06-14 2008-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Zweikammerkarpule
WO2009004627A2 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Medingo Ltd. A device for drug delivery
EP2578677A1 (en) 2007-08-09 2013-04-10 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
EP2178909B1 (en) 2007-08-13 2015-10-21 Novo Nordisk A/S Rapid acting insulin analogues
CN101366692A (zh) 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
GB0717399D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
GB0717388D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
WO2009046850A1 (en) 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Cgrp as a therapeutic agent
ES2393233T3 (es) 2007-11-01 2012-12-19 Merck Serono S.A. Formulaciones de LH líquidas
WO2009060071A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Novo Nordisk A/S Insulin derivative
DK2597103T3 (en) 2007-11-16 2017-02-13 Novo Nordisk As Stable pharmaceutical compositions comprising liraglutide and degludec
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
CN102026666B (zh) 2007-12-11 2013-10-16 常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司 促胰岛素肽缀合物制剂
JP5352596B2 (ja) 2008-01-04 2013-11-27 バイオデル， インコーポレイテッド 組織グルコースレベルの関数としてのインスリン放出のためのインスリン製剤
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DK2229407T3 (en) 2008-01-09 2017-02-27 Sanofi Aventis Deutschland NEW INSULIN DERIVATIVES WITH EXTREMELY DELAYED TIME / EFFECTS PROFILE
CA2711752A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
SI2249869T1 (sl) 2008-02-08 2012-01-31 Biogenerix Ag Tekoäśa formulacija fsh
CA2726861C (en) 2008-02-13 2014-05-27 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
RU2495131C2 (ru) 2008-02-19 2013-10-10 Байокон Лимитид Способ получения рекомбинантного инсулина гларгина
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
CA2726894A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
US8574214B2 (en) 2008-08-30 2013-11-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cartridge and needle system therefor
US20100069292A1 (en) 2008-09-02 2010-03-18 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
EP2334323A2 (en) 2008-09-10 2011-06-22 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
CN102281865B (zh) 2008-10-15 2017-04-05 精达制药公司 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
CN103736082A (zh) 2008-10-17 2014-04-23 赛诺菲-安万特德国有限公司 胰岛素和glp-1激动剂的组合
DE102008051834A1 (de) * 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
MX2011004357A (es) 2008-10-30 2011-05-23 Novo Nordisk As Tratamiento de diabetes mellitus utilizando inyecciones de insulina con una frecuencia de inyeccion menor que a diario.
JP2009091363A (ja) 2008-11-21 2009-04-30 Asahi Kasei Pharma Kk Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤
CN102387795A (zh) 2009-02-13 2012-03-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含dpp-4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
TW201113032A (en) 2009-07-06 2011-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Slow-acting insulin preparations
PH12011502708B1 (en) 2009-07-06 2017-11-10 Sanofi Aventis Deutschland Insulin preparations containing methionine
US20120241356A1 (en) 2009-07-06 2012-09-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heat- and vibration-stable insulin preparations
US8709400B2 (en) 2009-07-27 2014-04-29 Washington University Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant
MA33466B1 (fr) 2009-07-31 2012-07-03 Sanofi Aventis Deutschland Composition d'insuline à longue duree d'action
EP2482840A4 (en) 2009-08-07 2013-06-26 Mannkind Corp VAL (8) GLP-1 COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF REAGENTS AND / OR IRRITATION SYNDROME
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
CN102711804B (zh) 2009-11-13 2015-09-16 赛诺菲-安万特德国有限公司 包含glp-1激动剂和甲硫氨酸的药物组合物
US20110118180A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
US20110118178A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
EP2329848B2 (en) 2009-11-13 2019-06-19 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Lixisenatide as add-on therapy to insulin glargine and metformin for treating type 2 diabetes
EP2324853B1 (en) * 2009-11-13 2015-08-26 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Lixisenatide as add-on to metformin in the treatment of diabetes type 2
AU2010317995B2 (en) 2009-11-13 2014-04-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine
WO2011075623A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Latitude Pharmaceuticals, Inc. One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids
CA2790495A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Case Western Reserve University Long-acting insulin analogue preparations in soluble and crystalline forms
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
TW201141513A (en) 2010-04-14 2011-12-01 Sanofi Aventis Insulin-siRNA conjugates
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011144674A2 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD
EP2389945A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine
US9085757B2 (en) 2010-06-17 2015-07-21 Regents Of The University Of Minnesota Production of insulin producing cells
US8532933B2 (en) 2010-06-18 2013-09-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers
WO2012012352A2 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Amidebio, Llc Modified peptides and proteins
PT2611458T (pt) 2010-08-30 2016-12-16 Sanofi Aventis Deutschland Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2
CN103167878A (zh) 2010-10-27 2013-06-19 诺沃—诺迪斯克有限公司 采用在不同注射时间间隔给予的胰岛素注射剂治疗糖尿病
WO2012065996A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN
WO2012066086A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN
US20130331320A1 (en) 2010-12-14 2013-12-12 Novo Nordisk A/S Fast-acting insulin in combination with long-acting insulin
TW201236692A (en) 2011-02-02 2012-09-16 Sanofi Aventis Deutschland Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
HUE065915T2 (hu) 2011-03-11 2024-06-28 Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc Anti-CD40 antitestek és alkalmazásaik
US20120277147A1 (en) 2011-03-29 2012-11-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US8735349B2 (en) 2011-05-13 2014-05-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L
US20130040878A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
DK2707017T3 (en) 2011-05-13 2016-01-04 Sanofi Aventis Deutschland LIXISENATIDE AND METFORMIN FOR TREATMENT OF DIABETES TYPE 2
EP2723359A4 (en) 2011-06-24 2015-03-11 Amylin Pharmaceuticals Llc METHOD FOR THE TREATMENT OF DIABETES WITH THE HELP OF DELAYED RELEASED FORMULATIONS FROM GLP-1 RECEPTOR AGONISTS
ES2550357T3 (es) 2011-08-29 2015-11-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combinación farmacéutica para su uso en el control glucémico en pacientes de diabetes de tipo 2
WO2013050378A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
PT2763690E (pt) 2011-10-04 2016-03-23 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatido para utilização no tratamento de estenose e/ou obstrução no sistema ductal pancreático
BR112014010200A2 (pt) 2011-10-28 2020-10-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh combinação farmacêutica, bem como seu uso na preparação de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo 2
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
US20140018639A1 (en) 2012-07-16 2014-01-16 Diagnostic Biochips Llc In Vivo Biosensor
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
GB201303771D0 (en) 2013-03-04 2013-04-17 Midatech Ltd Nanoparticles peptide compositions

Also Published As

Publication number Publication date
US20200330559A1 (en) 2020-10-22
SI2750699T1 (sl) 2015-11-30
HUE027989T2 (en) 2016-11-28
AR087693A1 (es) 2014-04-09
EP2750699A1 (en) 2014-07-09
WO2013030160A1 (en) 2013-03-07
PT2750699E (pt) 2015-11-03
JP2014527063A (ja) 2014-10-09
MX370264B (es) 2019-12-09
EP2750699B1 (en) 2015-07-22
US20170143801A1 (en) 2017-05-25
CY1116803T1 (el) 2017-03-15
AU2012300978B2 (en) 2017-04-27
CN103917241A (zh) 2014-07-09
KR20140071388A (ko) 2014-06-11
US9408893B2 (en) 2016-08-09
CA2846413A1 (en) 2013-03-07
CA2846413C (en) 2021-11-02
DK2750699T3 (en) 2015-10-26
HK1196267A1 (zh) 2014-12-12
US20130203666A1 (en) 2013-08-08
US20230028588A1 (en) 2023-01-26
CN108079281A (zh) 2018-05-29
PL2750699T3 (pl) 2015-12-31
US20190134160A1 (en) 2019-05-09
JP6367115B2 (ja) 2018-08-01
RU2650616C2 (ru) 2018-04-16
HRP20151068T1 (hr) 2016-01-01
MX2014002159A (es) 2014-04-25
ES2550357T3 (es) 2015-11-06
KR101983982B1 (ko) 2019-05-30
AU2012300978A1 (en) 2014-03-20
TWI608847B (zh) 2017-12-21
RU2014111821A (ru) 2015-10-10
BR112014004726A2 (pt) 2017-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI608847B (zh) 用於控制糖尿病二型病患血糖的醫藥組合物
JP6410604B2 (ja) ２型糖尿病における基礎インスリンに対する上乗せ療法としてのリキシセナチド
JP6329487B2 (ja) ２型糖尿病の治療プロトコル
JP6676108B2 (ja) ２型糖尿病の処置のためのリキシセナチド及びメトホルミン
JP6381914B2 (ja) ２型糖尿病患者における低血糖の予防
JP6005140B2 (ja) ２型糖尿病患者の治療において使用するための組合せ医薬
JP6121403B2 (ja) ２型糖尿病患者の体重減少を誘導する際、または／および２型糖尿病患者の体重増加を防止するために使用するための組合せ医薬
JP6199186B2 (ja) ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用
JP6438944B2 (ja) インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率製剤
TW201705974A (zh) 第２型糖尿病病患治療
TW201322994A (zh) 第二型糖尿病的治療方案
TW201311270A (zh) 用於改善血糖控制作為基礎胰島素附加治療之醫藥組成物
JP2011105609A (ja) メトホルミンへの付加療法を含む２型糖尿病の治療方法
TW201311269A (zh) 用於誘發第２型糖尿病患減重及／或預防第２型糖尿病患增重之醫藥組合物
HK40042198A (zh) 葡萄糖激酶激活劑與胰島素或胰島素類似物組合的治療用途
TW201302216A (zh) 第２型糖尿病患者中低血糖之預防
HK1198577B (zh) 2型糖尿病的治疗方案
KR20110052987A (ko) 메트포르민에 대한 부가적 요법을 포함하는 2형 당뇨병의 치료 방법