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TW200524899A - Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto - Google Patents

Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto Download PDF

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TW200524899A
TW200524899A TW093120540A TW93120540A TW200524899A TW 200524899 A TW200524899 A TW 200524899A TW 093120540 A TW093120540 A TW 093120540A TW 93120540 A TW93120540 A TW 93120540A TW 200524899 A TW200524899 A TW 200524899A
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phenoxy
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TW093120540A
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Robert M Jones
Graeme Semple
Yifeng Xiong
Young-Jun Shin
Albert S Ren
Calderon Imelda
Fioravanti Beatriz
Sun Karoline Choi Jin
Lehmann Juerg
A Bruce Marc
Original Assignee
Arena Pharm Inc
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Publication date
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Description

200524899 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關於特定三取代芳香族祕及雜芳香_基的葡萄糖代 謝作用的調節物。因此，本發明的化合物有益於代謝失調及其併發症的預 防及治療，例如糖尿病及肥胖。 m的預 【先前技術】 、世界上超過十億的人口承受糖尿病這嚴重的疾病所苦。在美國，有 =過1千2百萬的糖尿病患者，且每年以_，_的人數被診斷出有糖尿 人糖尿病疋-群不規律葡萄糖含量之體内平衡而導致以高血糖為特 徵的靖。糖尿病分為衫_，但是最常見的兩種麵為第—型（亦指 為胰島素依賴性糖尿病或IDDM)第— 病或niddm)。 及苐―型（純鱗胰島素依賴性糖尿 且右兩不同種類之糖尿病的病因推究並不相同’每個糖尿病的患者 /人點.肝臟過度製造葡萄糖以及少量或無 移入該_中，作為該身體的基礎能量來源。 ？的_搪 +— j糖尿病的人侧胰島素及胰職生的贺_蒙，將_萄糖從血液 =體内的細胞。然而，具有糖尿病的人不是沒有辦法產生姨島素液 就疋久有辦法有效地·自身所產生職島素；因此 ：ΓΓ：!Ι ： ： 時間一久，會造成嚴重的健康疾病。 广偷糖尿病為r種細代謝、血管及5丨起神經病的病症，—般以高血糖 症為特徵，包括碳水化合物、脂妨 =::rr，或無效的胰島素之 娜發症。賴經及自主神經 ^田具r、iddm的患者’其糖尿病的患者中有现到鹰不會產生胰 ”在必須庄射姨島素來維持其血液中葡萄糖的正常含量。仍譲之
Alice-D:\patent\pu-071*〇〇〇5 200524899 特徵為=該胰臟中該胰島素製造^細胞的破壞，而導致内源代謝的騰島素 生產低f或無法浙其含量，可藉雌徵清楚區別IDDM & niddm。 IDDM稱為幼年發病型糖尿病，不分老少皆^受其衝擊。 將近有90%到95%的糖尿病患者為第二型糖尿病（或niddm)。 NIDDM患者可以產生胰島素，但是其身體内的細胞具有姨島素抗性，該 細胞無法適當地回應該贺輯，因此賴㈣積在其血液中。mddm的 特徵與_代謝的胰島素製造及胰島素需求_不同錢導致血中葡萄 糖的含量提高。她於IDDM，在NIDDM中通常會有部分_代謝的騰 島素產生’·許多蠢顧患者，财鮮或甚至提高的血巾胰島素含量， 而其他NIDDM患者具有不足的胰島素產生（如加咖R等人鳥^ 了 編.308, 65-71(1983))。大部分的患者在3〇歲或更年長時診斷出旦有 nIDDM，且-半社__在55歲及更年長的時候。比較亞洲人與白 人’ NIDDM好發於本土美國人、非捧美國人、南美洲人及拉丁美洲人。 另外，該發病可能在不知不伽惡化或甚至在臨床靖上不，使醫生 不易診斷。 _ 在NIDDM該最初致病的病變仍然難以捉摸。許多人暗示該周圍組 織的主要姨島素抗性為該最初的賴，遺鮮上的流行病學研 點。同樣地，辯論胰島素分泌異常，如在NIDDM中之主要缺點。針^ 個現象可能發病過程之重要貢獻雜im〇in，D丄等人細町及恤心的 的論點及遺傳醫學實行第三版1: 14〇M4〇2(1996年》。 曰許多患有NIDDM的人，其生活模式長期久坐且通_胖；他們的 重量通常超過他們身高所測定出的建議體重2〇%甚至更高。再者，肥胖為 高胰島素血症及胰島素阻抗的特徵，具有NIDDM、高血壓及動脈硬化的 徵狀。 在工業化社會中，肥胖及糖尿病為最常見的人類健康問題。在工業 化國家中，三分之-的人口中至少有·體重過重。在美國⑽末期的 肥胖人口數增加25%，到1990年初增加到现。肥胖為該應圓最重 要的危險因子之-。但-般而言，肥胖差異的界定，依標準重量來看，超 過自身身高所測定的標準重量2〇%或更多，將視為肥胖。在超過观的
Alice-DApatent\pu-071 -0005 6 200524899 標準體重中，罹患NIDDM的風險為一般人的三倍，且四分之三niddm 的患者為體重過重者。 肥胖，為卡洛里攝取及能量支出間不平衡的結果，在實驗中的動物 及人體上發現與膜島素阻抗及糖尿病具有高度相關性。然而，該分子的機 制所涉及肥胖-糖尿病症狀並不明確。肥胖的早期發展過程，增加胰島素的 分泌平衡胰島素阻抗，同時保護病人免於高血糖症的危害（LeStunff等人 糖尿病43,696-702(1989))。然而，經過數十年之後，在2〇%肥胖人口中， /5細胞機能的惡化及非胰島素依賴型糖尿病的發展 (Pederson，RA·此舱—.Rev.5,505-509 ( 1989 ))及（Brancati，F.L” 等人·，Arch
Intem.Med.l59,957-963 (1999))。使得在高度普及的現在社會中，肥胖變 成導致該NIDDM的危險因素（HillJ.O等人Science280，1371_1374 (1998))。然而，導致部分患者患病所造成胰島素分泌的改變使得脂肪堆 基的因素仍然無得而知。 不論被分類為過重或肥胖，一般依照該身體質量指數（BMI)為基 礎，其計算的方式為，將該體重（kg)除以身高的平方（m2)。因此，該 BMI的單位為kg/ m2且在每十年的生命中可以計算該BMI範圍與最小死 亡率的關係。超重在該BMI標準中，界定為25_3〇 kg/ m2的範圍’，、而肥胖 在该BMI標準中，界定大於30kg/m2的範圍。在此界定中有許多問題，其 中沒有將身體質量的比例，即肌肉與脂肪的關係，納入考量。為了計算此 標準，亦可分別地將肥胖分別地界定，在男生方面超過基本體脂肪含量的 25% ’在女生方面超過基本體脂肪含量的3〇%。 _ 身體質量指數(BMI)的重量分類 ---一 _分類 < 18.5 -__ _標準重量 18.5-24.9 25.0-29.9 超重 30.0-34.9 ___第一類） 35.0-39.9 _二類)_ —-----三類)_ 隨著該身體質量指數的增加，及其他風險a子所造成各種因素使得
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 7 200524899 死亡的風險提高。伴隨肥胖最常見的疾病為心血管疾病（尤其是高血壓）、 糖尿病（肥胖加速糖尿病的發展）、膽囊疾病（尤其癌症）及生殖方面的 疾病。甚至在研究結果中顯示，在體重上適度的縮減，可以明確的降低發 展冠心病的風險。 在市場上所販售的化合物，作為抗肥胖劑包括0rlistat (Xenicar) 及Sibutmmine。OrlisM (—種脂肪分解酵素的抑制劑）直接抑制脂肪的吸 收且易於產生令人不舒服（但是相對地無害）的副作用，例如腹瀉。 SibUtramine (—種混合5_HT/正腎上腺素再吸收抑制劑）在部分病患身上 可能提高血壓及心跳。該血清促進素的釋放/再吸收抑制劑氟苯丙胺 (Pondimin™)及右旋氟苯丙胺（Redux™)經過報導可以減少食物攝取 及體重，超過一段長期的_ (超過6则）。然:*，兩者產品在經過相 關的使用後，導致心臟瓣膜異常之初步證實的報導後被撤回。因此，需要 發展一種較安全的抗肥胖劑。 肥胖也會相對地增加發展心血管疾病的風險。由肥胖所引起的不健 全的冠狀動脈機能、舰雜化疾病及不健全的續機能，細血管疾病 併發症的最如線。預估假使全體人口具有一理想體重，將可降低25%冠狀 動脈機能不全的風險及減少35%腦部血管與心臟機能不協調的風險。冠狀 疾病在小於5〇歲超重3〇%的人身上，其發病率為雙倍。該糖尿病的患者 面對減少寫壽命的事實。超過45歲以後，患有糖尿病的人比沒有羅患 糖尿病π出二倍機會，得到明顯的心臟疾病，且多達五倍之多的機會得到 中風此發現強调NIDDM危險因子及冠心臟疾病的相互關係及整體模式 的，曰在饧值，以預防肥胖為前提，避免發生這些狀況(Perry，u.，et &.，似# 310,560-564 ( 1995) ) 〇 ^ 糖尿病亦與腎臟疾病、眼睛疾病及神經系統問題的發展有關連。 ^臟疾病亦稱為腎病，起於該腎臟的“過濾、機制，，損壞時，之後蛋白質過 畺/>漏至尿液，最終该腎臟將失去作用。糖尿病也是一個造成眼後視網膜 g的主要原因同時增加㈣障及青规的風險。最後，糖尿病與神經損 ^有關’尤其是腿部及足部，其阻礙感受疼痛的能力而導致嚴重的感染問 題。總歸上述，糖尿病的併發症為引發該國民死亡的原因之一。
Alicc-D:\patent\pu-071 -0005 8 200524899 【發明内容】
為 RUP3 號X 本發明有關於聚集該GPCR的活性連結及調節之化合物，此處稱 3 ’及其運用。運用於此的該RUP3，包括在國際基因文庫序列編 …066873及AY細16中發現的人類序列，且自然-發生對偶變形、 哺乳動物同賴似物及其重組突變^使用於雜她的人類r肥及提供 本發明化合物的測試在序列編號第—號的核倾序序列以 其、 酸序列編號第二號的序列。 ^
本發明的其中-方面包含三取代芳香_基及雜料族經 物如顯示在結構(I) D
Ar/1、W
J
B
Z (I) 或-製藥上可接受的鹽類、水合物或其溶劑化物或其N•氧化物； 其中 A及B每一為獨立地Cl·3烷撐，可任意地以丨到4個取代基取代， 從下列該群中選出，包括C|.3絲、Cl.趟基、絲、氰基、^齒化烧 及鹵素； D 為 Ο、S、S(O)、S(0)2、CR2R3 或 N_r2 ; E 為 N、C 或 CR4 ; 二二當E為N、Cl時為一單鍵，或當E為c時為一雙鍵； W從該群中選取，包括Cl_3_、乙㈣、及h魏撑可任意 地以1到4個取代基取代，從下列該群中挑選，包括q禮基、烧氧 基、竣基、氰基、C10鹵化烧及鹵素；或％為一鍵結； 、V2為一 環烷撐或烷撐，其中每一個可任意地以i到4個 取代基取代，從下列該群中選出，包括C1禮基、CM_基、羧基、氣 基、Q_3鹵化烷及鹵素；或v2為一鍵結； W為nr5、〇、s、s⑼或s(0)2;或w為缺少的； Q 為 NR^、〇、s、S (Ο)或 s(0)2 ;
Alice-D：\patent\pu-071 -0005 9 200524899 X為N或CR7 ; Y為N或CR8 ; z從下列該群中選出，包括Ci 5醯基、Ci 5醯氧基 、C2_6鏈烯基、
Cm烷氧基、Cm烷基、CM烷基酰胺、C2 6炔基、4烷基硫代羧酰胺、 絲石黃胺、cM烧基亞硫酿基、Cm烧基續醯基、Ci 4硫代烧基、 烧基硫代脲基、細基、氨基、(^絲氨基、c^二烧基氨基、氨 基亞氨甲醯基、碳Cw烧氧基、緩酰胺、祕、氰基、環烧烴、Cw 二酿基氨基、c2_6二絲_胺、c26二錄硫代_胺、Q_6二錄續胺、 C2_6二烧基黃醯基氨基、曱酸基、Cm姐氧基、Ci 4姐基、Cm鹵烧基 ，酿胺、Cm鹵烧基亞硫醯基、Cm姐石黃醯基、C"硫代函烧基、函素、 ^香族經基、雜碱化合物、異料族祕、祕、錄氨基亞氨甲醯基、 經基氨基、祕及四销，其中Q禮基、^環絲、以及每一雜環可 以任思地以1、2、3或4個取代基取代，從下列該群中選出，包括有^ ，基、CV5醯氧基、Cl_4垸氧基、基、CM烧基舰胺、CM烷基石黃 胺、CM燒基亞硫酿基、cM硫代院基、Cm烧基脲基、氨基、2烷基氨 基、’—絲氨基、碳_ Ci 6燒氧基、賴胺、麟、氰基、甲酸基、A 4 CV4 i烧基亞硫酿基、c“4烧基石黃酿基、4硫代齒院基、鹵素、 g 确基且其中該Ci 7燒基可任意地由氨基取代；或 Z為一結構（A)基： Η Η
V YN^s V 其中： R10 (A) R9為H，Ci_8為烷基或Cy環烷基；以及 Rio為Η，硝基或腈； Μ為芳香力矢經基或環芳香族烴基，各自可任意地以Rll、Rl2、Rl3、 Rh及R15替代； Γ P其巾Rl1從下列該群中選出，包括Ci-5醯基、CV6醯基基石黃胺、 “5醯氧基、C2_6烯域、Cm魄基、C1_8减、q_4錄氨基、Cm烧基 10 Alice-D:\patent\pu-071 *0005 200524899 叛酰胺、CM烧基硫代麵胺、C2.6炔基、Cm院基石黃胺、Cm烧基亞硫醯 基、Q_4烧基石黃醯基、CM硫代燒基、Cm燒基基、氨基、芳香族烴基礦酿 基、氨基亞氨甲醯基、碳-Cm烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、環烷基、 C3_7環烧氧基、C2_6二絲氨基、C2_6二絲敌酰胺、（^二絲硫代緩醜 胺、脈基、鹵素、cM鹵烧氧基、Cl_4姐基、Cm南烧基亞硫酿基、L 姐基續醯基、Cm硫代鹵絲、雜環族化合物、雜縣、雜環續醯基、 雜環-碳醯基、雜芳香族烴基、雜芳香族烴基碳醯基、羥基、硝基、氧 代環烷基、苯氧基、苯基、磺胺、磺酸及硫醇以及其中Ci_5醯基、Cw醯 基石黃胺、CM烧氧基、CM烧基氨基、Cl_6烧基磺胺、Cm烧基磺醯基、 硫代烷基、芳香族烴基磺醯基、氨基亞氨甲醯基、二烷基氨基、雜環 族化合物、雜環-碳醯基、雜芳香族烴基、苯氧或苯基可任意地以丨到j 個取代基取代，各自地由下列該群中選出，包括^ 5醯基、Cw醯氧基、 Cm烯羥基、CM烷氧基、Cm烷基、CM烷基氨基、Cl 4烷基羧酰胺、6 炔基、CM烷基磺胺、<^_4烷基亞硫醯基、Cm烷基磺醯基、Cm硫代烷基、 CM烧基脲基、碳、Cw烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3 7環烧基、& 環院氧基、c：2—6二烧基氨基、C2_6二烧基致酰胺、鹵素、Ci4鹵燒氧基、& _烧基、Cm鹵烧基亞硫醯基、CM鹵烧基石黃醯基、（^硫代鹵烧基、雜芳 香族烴基、雜環化合物、羥基、硝基、苯基及亞磷羧基化氧，其中該A 7 烷基及CM烷基羧酰胺，各自任意地以丨到5個取代基取代，從下列該群 中選取，包括CM烷氧基及羥基；或
Ru為一結構（B)基： v〇^Ri6 0 (B) 其中： P及“r”獨自為〇、1、2或3;以及R16為η、CU5醯基、C2_6 婦煙基、烧基、Cl_4烷基羧酰胺、Cm快基、cM烷基磺胺、碳_Cl 6•燒 氧基、羧酰胺、羧基、氰基、Cp環烷基、Ck二烷基羧酰胺、鹵素、雜芳 香族烴基或苯基，且其中雜芳香族烴基或苯基以1到5個取代基取代，各
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 11 200524899 自地由下列該群中選取，包括cM烷氧基、氨基、Cl4烷基氨基、c26炔基、 C2_8二烷基氨基、函素、CM i烷氧基、cM鹵烷基及羥基；以及
Ri2、Ru、Rm及R!5各自分別地由下列該群中選出，包括Cl 5醯基、 Ci_5氧醯基、C2_6烯烴基、C〗_8烧基、cM烧基羧酰胺、c2_6炔基、cM院基 磺胺、CM烧基亞硫醯基、CM烷基磺醯基、硫代烷基、Ci 4烷基脲基、 碳-Cw烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、Cp環烷基、c26二烷基羧酰胺、 鹵素、CM鹵烷氧基、CM _烷基、cM _烷基亞硫醯基、C14鹵烷基磺醯 基、cM硫代齒烷基、羥基及硝基；或 兩相鄰基，由Rm、R〗5、&6及Rn選出，形成孓、6_或孓面的環 烷基、環烯烴基或具有ΑΓι的雜環基組成，其中5…孓或7-面的基可任意 以鹵素取代；
Ri、R7及Rs各自分別地由下列該群中選出，包括Η、Gy氧醯基、 Q_6烯烴基、CM烷氧基、Cm烷基、CM烷基羧酰胺、c2_6炔基、(^_4烷基 石黃胺、cM院基亞硫醯基、cM烷基磺醯基、Cm硫代說基、Ci4烷基脲基、 氨基、C^4烧基氨基、C2_8二烧基氨基、致酰胺、氰基、7環烧基、6 二烷基羧酰胺、C2_6二烷基磺胺、齒素、cM鹵烷氧基、Cl4鹵烷基、Ci 4 鹵烧基亞硫醯基、cM烧基績醯基、cM硫代烧基及羥基； R2由下列該群中選出，包括Cl_8烷基、氨基、芳香族烴基、羧酰 胺、羧基、氰基、環烷基、CM鹵烷氧基、C：M鹵烷基、鹵素、雜芳香 族烴基及羥基；其中Cm烷基、芳香族烴基或雜芳香族烴基任意地以J到 5個取代基取代，由下列該群中選取，包括Cm醯基、Ci 5氧醯基、Cm烷 氧基、Q_8烷基、cM烷基氨基、CM烷基羧酰胺、cM烷基硫代羧酰胺、 CM烷基磺胺、CM烷基亞硫醯基、CM烷基磺醯基、Cm硫代烷基、Cm 烷基硫代脲基、CM烷基脲基、氨基、碳_ cK6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰 基、。3_6環烧基、c3_6_環烷基-C^3異烷撐、C2-8二烷基氨基、c2_6二烷基羧 酰胺、Q_6二烷基硫代羧酰胺、c：2_6二烷基磺胺、c14二烷基硫代脲基、cM 齒烧氧、CM鹵烷基、CM鹵烷基亞硫醯基、cM鹵烷基磺醯基、cM鹵烷 氧基、CM鹵烷基、cM硫代鹵烷基、鹵素、雜環化合物、羥基、羥基氨基 及硝基；或
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 12 200524899 &為-Arr Ah其中Al*2及各自為各別地芳香族烴基或雜芳香族 烴基任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選出，包括H、Cu醉 基、Cm氧醯基、Cm烷氧基、Ci 8烷基、Ci 4烷基羧酰胺、烷基 酰胺、Cl·4烷基磺胺、cM烷基亞硫醯基、Cm烷基磺醯基、Cm硫代烷基、 Cl-4烷基硫代脲基、Cm烷基脲基、氨基、碳-Cm-烷氧基、羧酰胺、羧基、 氰基、Q_6環烷基、C2_r二烷基氨基、二烷基羧酰胺、_烷氧基、 CM齒烷基、齒素、羥基及硝基或 R2為結構（C)基：
(C) 其中： R!7為H、Cl·8烷基、Cw環烷基、芳香族烴基、雜芳香族烴基或 〇R19;同時r18為f、α、Br、CN或NR2〇R2i ;其中〜為H、Ci 8烷基或 c3-7環烧基；_ r20及R2i各自分別地為H、&烧基或k環絲、芳 香族烴基或雜芳香族烴基；或 R2為結構（D)基： V R22 G為： i) -C(O)-、-C(0)NR2r、.c(0)0·、.〇c(〇)NR23、NR23c(〇)〇、 -〇c(0)-、-c(s)_、-c(s)nr23-、-C(S)0-、- 〇 C(S) -、-Cr23r24-、_〇_、_s_、 -(S)O-或-s (0)2-當 D 為 CR2R3 時，或 i〇-CR23R24C(〇)…-CR23R24C(〇)NR25-、.C(〇) NR2r、<(〇)〇_、 -C(S)-、-C(S)NR2r、-CR23R24-、-S (O) r或一鍵結，當 d 為 nr2， 其中R23、R24及R25各自分別地為Η、CU8烷基；以及r22為η、 烷基、Cm炔基、q_7環烷基、苯基、雜芳香族烴基或雜環化合物各自 任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選出，包括Gw醯基、Cm
Alice-D：\patent\pu-071 -0005 13 200524899 氧醢基、C2_6晞烴基、Cm烧氧基、Cu烧基、CM烧基氨基、CM烧基魏 酰胺、CM烷基硫代羧酰胺、Q_4烷基磺胺、CM烷基亞硫醯基、cM烧基 石黃醯基、cM硫代烧基、cM烧基硫代脲基、cM燒基脲基、氨基、春c _ 烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、Cp環烷基、C2_8二烷基氨基、c2_6二烧基 羧酰胺、Cw二烷基硫代羧酰胺、Ck二烷基磺胺、cM烷基硫代脲基、Ci 4 鹵烧氧I基、Cl_4 _烧基、Cl_4 _烧乳基亞硫酿基、Ci_4鹵烧氧基石黃酿基、Cj 4 鹵烷基、cM硫代函烷氧基、鹵素、雜芳香族烴基、雜環化合物、經基、 羥基氨基、硝基、苯基、苯氧基及磺胺，其中CV7烷基、雜芳香族烴基、 苯基、苯氧基、各自分別地以1到5個取代基取代，從下列該群中選出， 包括C〗·5醯基、C!—5氧醯基、CM烷氧基、Cm烷基、Q_4烷基氨基、cM 烷基羧酰胺、CM烷基磺胺、Q_4烷基亞硫醯基、cM烷基磺醯基、cM硫 代烧基、CM烧基硫代腺基、cM烧基脲基、氨基、碳_ Cn烧氧基、羧酰 胺、叛基、氰基、C3_7環烧基、c2_8二烧基氨基、c2_6二烧基魏酰胺、c2_6 二烷基硫代羧酰胺、C2_6二烷基磺胺、(^_4烷基硫代脲基、c〗_4自烷氧基、 Ci_4鹵烷基、CM鹵烷基亞硫醯基、c〗_4鹵烷基磺醯基、cM鹵烷基、Ci 4 硫代鹵烷基、自素、雜環化合物、羥基、羥基氨基及硝基； R3為Η、Cm烷基、cM烷氧基或羥基；及 R4、仏及R0各自分別地為Η、CK8烷基或c3_7烷氧基，其中該Cl 8 烷基可任意地以CM烷氧基、〇3_7烷氧基或雜芳香族烴基取代。 與本發明其中一個觀點相關的製藥合成物，包括至少本發明的其 一之化合物及製藥上可接受媒介。 卜 與本發明其中一個觀點相關的個別有關代謝失調之治療方法，包括 官理個別f要本發鼠合物在如此療效上之有效劑錢其㈣合成物。 與本發明其中一個觀點相關的個別減少食物攝取之方法，包括管理 個別需要本發明化合物在關於其療效上之有_量或其製藥合成物。 與本發明其中一個觀點相關的個別引導饜足之方法，包括管理個別 需要本發明化合物在其療效上之有_量及㈣合成物。 一與本發明其中一個觀點相關，控制或減少個別體重獲得的方法，包 括管理個別f要本發明化合物在其療效上的有效·及製藥合成物。
Alice-D：\patent\pu-071 -0005 14 200524899 與本發明其中一個觀點相關的調節個別RUP3受器之方法，包括使 5玄叉器與本發明的化合物接觸。在部分具體實施例中，該化合物為該Rup3 受器的促進劑。在部分具體實施例中，該RUP3受器的調節作用為相關代 謝失調的治療。 ' 本發明的部分具體實施例包括個別調節一 RUP3受器的方法，包括 使该党器與本發明的化合物接觸，其中該RUP3受器的調節作用減少該個 體的食物攝取。 本發明的部分具體實施例包括個別調節一 RUP3受器的方法，包括 使该受器與本發明的化合物接觸，其中該RUP3受器的調節作用引導兮個 體的饜足。 μ +贫明的部分具體實施例包括個別調節一 RUP3受器的方法，包括 使該叉器與本發明的化合物接觸，其中該11111>3受器的調節作用控制 少該個體的重量獲得。 " 、 本發明的其中一個觀點與運用本發明之化合物，作為代謝相關失 治療之藥物製造的運用相關。 ° 本發明的其巾—個觀點與本發明之化合物，作為減少個 攝取之藥物製造的運用相關。 < 本發明的其中一個觀點與運用本發明之化合物，作為引導個 關之藥物製造的運用相關。 作為控制或減少個 運用一種藉由療法 運用一種藉由療法 運用一種藉由療法 運用一種藉由療法 本發明的其中一個觀點與運用本發明之化合物 體重量獲得之藥物製造的運用相關。 本發明的其中一個觀點與使用本發明之化合物 治療人類及動物的身體之方法相關。 本發明的其中一個觀點與使用本發明之化合物 治療人類及動物身體相關代謝的失調之方法相關。 本發明的其巾-她點與使財發明之化合物 減少人類及動物身體飲食攝取的方法相關。 本發明的其巾-個觀點與使財發明之化合物 引導人類及動物的身體饜足的方法相關。
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 15 200524899 本發明的其中一個觀點與使用本發明之化合物，運用一種藉由療法 控制或減少人類及動物身體的體重獲得相關。 與本發明的部分具體實施例相關之方法，其中該人體有18·5到45 的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體具有25到45的身體質量 指數。在部分具體實施例中，該人體具有30到45的身體質量指數。在部 勿具體只加例中，该人體具有35到45的身體質量指數。 在部分具體實施例中該個體為哺乳動物。在部分具體實施例該哺乳 動物為人類。 在部分具體實施例中，該相關代謝的失調為高脂血症、第一型糖尿 病、第二型糖尿病、原發性第一型糖尿病（第一型…、成人隱匿性自身免 疫性糖尿病（LADA)、早發型第二雜尿病（EQD)、膽辦點型糖尿 病（YOAD)、成熟發病型糖尿病（M〇DY)、#養失雛糖尿病、姓娠糖 尿病、冠心型糖尿病、腦中風、血管成形術後再阻塞、周圍血管的疾病、 間歇性跛行、心肌梗塞（例如壞死及壯）、血脂障礙、餐後高血脂、葡 萄糖财量異常的情況、空腹血糖異常的情況、代謝性酸中毒、_病、關節 炎、肥胖、骨質疏鬆、高血壓、充血性心臟衰竭、左心室肥大、周邊動脈 血官疾病、糖尿病視網膜病變、視網膜黃斑退化、腎小球硬化、慢性腎衰 竭、糖尿病神經錢、糖尿錢候群、徵候群χ、經前症候群、冠心疾病: ^父痛、拴塞、動脈硬化、心肌梗塞、暫時性腦缺血、中風、血管再狹窄、 島^症、高血脂症、高三酸甘油駐症、姨島素阻抗、 ==二耐量異常的情況、空腹血糖異常的情況、肥胖、 能失調及血管職賊常。 知紐結職、血管功 在部分具體實施例中，該相關代謝的 糖尿病、葡萄糖耐量不良、姨島素阻抗、高蛛二:二病f型 脂血症、高膽轉血症、血脂異f或症候以甘油 相關代謝的失調為第二型糖尿病。在部分具體實刀j貝施例中，該 為高血糖症。在部分具體實施例中，該相 2目關代謝失調 具體實施例中，該相關代A β失凋為兩血脂症。在部分 相關代8射失调為向三酸甘油脂血症。在部分具體實施例
Ahce-D:\patent\pU-〇7 J -0005 200524899 中，該相誠顧失_第—藉尿病。飾分具體實施财，該相關代 謝的失調為血脂異常。在部分實施财，該_代_失調為症候群 X。 本毛明的其中-個觀點與_製造藥劑合成物包括混合至少描述於 此的-種化合物及製藥上可接收媒介的方法相關。 此申明案有關兩個美國暫時專利申請案，序列編號續86,728，頒 佈於2003年7月11日以及編號_87,370，頒佈於2003年7月14日， 將其整體結合於此做為參考。 申明人保有自本發明的任何具體實施例排除任一種或多種化合物 的權力。另外_請人保有自本發明的任何具體實施例排除任何疾病、情況 或失調的權力。 【實施方式】 定義 該科學上的研究受器的進展已多時，採納數種專有名辭，提及在受 器上具有各式效果之適用配體。為了更清晰以及連貫性的瞭解，該隨後的 定義將使用於此專利文件說明中。 促進劑（AGONISTS)將意指部分受器的交互作用及活化反應，例 如該RUP3受器，及該受器生理上或製藥上之反應特徵。舉例來說，當使 部分結合該受器的内部反應活化時，或增強GTP與細胞磨的結合時。 運用於此的氨基酸縮寫表，描述於表(一）：
表一（TABLE1) 丙胺酸（ALANINE) ALA A 精胺酸（ARGININE) ARG R 天冬醯胺（ASPARAGINE) ASN N 天冬氨酸（ASPARTICACID) ASP D 半胱胺酸（CYSTEINE) CYS C 谷氨酸（GLUTAMIC ACID) GLU E 穀氨醯胺（GLUTAMINE) GLN _Q
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 17 200524899
乙氨基酸（GLYCINE) GLY G 組胺酸（HISTIDINE) HIS H 異白胺酸（ISOLEUCINE) ILE I 白胺酸（LEUCINE) LEU L 離氨酸（LYSINE) LYS K 甲硫胺酸（METHIONINE) MET M 苯丙胺酸（PHENYL ALANINE) PHE F 脯胺酸（PROLINE) PRO P 絲胺酸（SERINE) SER S 酥胺酸（THREONINE) THR T 色胺酸（TRYPTOPHAN) TRP w 酪胺酸（TYROSINE) TYR Y 頡胺酸（VALINE) —VAL V 丙胺酸（ALANINE) ALA A 該名詞反向促進劑（ANAGONISTS)意圖表示部分在該相同位置 如促進劑（舉例來說，該内源代謝的配體）競爭地結合該受器，但其沒有 藉由該受器的活化形式觸動該内源代謝反應的活化，同時可以憑著促動劑 或部分促動劑藉以抑制該内源代謝的反應。在缺少一促動劑或部分促動劑 的情況下，反向促動劑不會減少該内源代謝反應的基準線。 · 化學群、部分或基： 該專有名詞“Cy醯基”表示一 烷基連結一碳醯基，其中該烷 基的定義與描述於此的定義相同；部分範例包括但不限制乙醯基、丙醯 基、正-丁酰基、異-丁酰基、次-丁酰基、t_丁酰基、（例如新戊酰基）、戊 酰基及該相似物。 該專有名詞“Cy醯氧基”表示一醯基連結一氧原子，其中該醯基 的定義與描述於此的定義相同；部分範例包括但不限制乙醯氧基、丙醯氧 基、丁酰氧基、異丁酰氧基、次丁酰氧基、t_丁酰基及該相似物。 該專有名詞“Cm醯基續醯基”表示一 <^_6醯基直接與一續醯基的
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 18 200524899 孔^ 口㈣中針對该Cl-6酿基及續酿基的定義與描述於此的定義相同，且 一 Q—6醯基磺醯基可以以下列結構代表： A又一 八^务月的°P分具體實施例中，當石黃醯基為- Q_5醯基石黃醯基時，部 1目、f二域^ ^醯基俩基、部分具體實細為Cl_3醯基磧醯基及部 刀/、- 例為Cm醯基磺醯基。一醯基磺醯基的範例包括，但不限制， 乙，基氨猶[_S㈣2NHC卜〇 )他）]、乙酿基氨雜[_S ( =〇2Nhc卜〇 ) ]縣氨石頁醯、丁醯基氨磺酿、孓曱基_ 丁醯基氨磺醯、3_曱基_ =基碗醯、2,2·二甲基.丙醯基氨俩、戊酰基氨雜、2_甲基·戊酰基 氣石只醯、/·甲基·戊醜基氨續基、4_甲基·戊酰基純基及該相似物。 。亥專有名阔C2·6稀烴基”表示一基包括2到6個碳，其中至少呈 見個反石厌雙鍵，部分具體實施例為2到4個碳，部分具體實施例為2 到3個碳;EfZ兩者同質異構物由該專有名詞“稀烴基，，所包含。再者， /專有名”司制望基包括二稀烴基及三稀烴基。因此，假設呈現超過一 個雙鍵，則該鍵結可能全部為E或z或—E及z的混合。一烯絲的範例 包括乙稀基、稀丙基、2-丁烯基、3叮烯基、2-戊基、3_戊基、4_戊基、2_ 己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5_己烯基2,4七二婦及該相似物。 邊專有名詞“Cw烷氧基”使用在此表示一自由基烷基，如在此定 義，直接地連結-氧原子。範例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、t-丁氧基、異丁氧基、次丁氧基及該相似物。 泫專有名詞“烷基”表示一直鏈或側碳基包括1到8個碳，部分具 體κ施例為1到7個碳，部分具體實施例為1到6個碳，部分具體實施例 為1到3個碳以及部分具體實施例為1到2個碳。烷基的範例包括，但不 限制’甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、次丁基、異丁基、t_丁基、 戊基、異戊基、t•戊基、新戊基、1-甲基丁基[例如-CH(CH3)CH2CH2CH3]、 2_甲基丁基[例如-CE^CH (CH3) CH2CH2CH3]、正己基及其相似物。 該專有名詞“CV6或Cw烷基羧酰氨基，，或“烷基羧酰胺，，表示一 Cl-6或cM烷基團連結一醯胺群的氮或碳，其中發現烷基的定義於此相同。 19 AIice-D:\patcnt\pu-〇71 -0005 200524899 alkyl 該烷基羧酰胺可以由下圖表示： Λ alkyl 範例包括，但不限制，M甲基羧酰胺基、批乙基羧酰胺基、m正丙基叛酰 胺基、7V»異·丙基羧酰胺基ϋ丁基羧酰胺基、τν_次-丁基羧酰胺基、^ 異··丁基羧酰胺基、尽t-丁基羧酰胺基及其相似物。 該專有名詞“C!-3烷撐”表示一 二價的直鏈碳基。在部分具體 實施例中，Cw烷撐表示，舉例來說，-CHr、-CH2CHr、-CH2CH2CH2-及 其相似物。在部分具體實施例中，q_3烷撐表示，舉例來說，-CH3_、 -CHCHr、-CHCH2CH2-及其相似物，其中這些範例通常有關“a”。 該專有名詞“Cw烧基亞硫酿基”表示一 Q_4烧基連結該結構 (0)-的亞石風基，其中該烧基與描述於此的定義相同。範例包括，但不限 制，曱基亞硫醯基、乙基亞硫醯基、正丙基亞硫醯基、異丙基亞硫醯基、 正丁基亞硫基、異丁基亞硫酿基、次丁基亞硫酿基、異丁基亞硫酿基、 t-丁基及其相似物。 該專有名詞“Cm烷基確醢胺”表示該基
%!? /V ^/S^n.Ci.4 alkyl ^N"S-C1.4 alkyl Η Η 其中CM烷基與描述於此的定義相同。 該專有名詞“Cw烷基續醯基”表示一 CM烷基連結該結構-s( 〇 ) 2-的石風基，其中該烧基與描述於此的定義相同。範例包括，但不限制，曱 基石黃酿基、乙基石黃酿基、正丙基石黃酿基、異丙基石頁酿基、正丁基石頁酿基、 次丁基磺醯基、異丁基磺醯基、t-丁基及其相似物。 該專有名詞“Cw硫代烷基”表示一 Q-4烷基連結該結構的硫 化物，其中該烷基與描述於此的定義相同。範例包括，但不限制，甲基磺 胺基（例如CH3S-)、乙基磺胺基、正丙基磺胺基、異丙基磺胺基、正丙基 石黃胺基、次丙基石黃胺基、異丁基石黃胺基、t-丁基及其相似物。 20 Alice-D:\patem\pU.〇7i.0〇〇5 200524899 該專有名詞“Cw硫代烷基羧酰基”表示一下述結構的硫代醯胺：
alkyl 其中該心^烷基與描述於此的定義相同。 該專有名詞“C^烷基硫代脲基”表示該結構-NC(S)N-的基，其中 一個皆為被該相同或不同Q-4烧基所取代的氮基，且該烧基與描述於此的 定義相同。一烷基硫代脲基的範例包括，但不限制，ch3nhc(s)nh-、 NH2C(S)NCHr、（CH3)2N(S)NH-、（CH3)2N(S)NH-、（CH3)2N(S)CH3-、 CH3CH2NHC(S)NH·、CH3CH2NHC(S)NCHr及其相似物。 該專有名詞“Cw烷基脲基”表示該結構-NC(0)N-的基，其中一個 皆為被該相同或不同Cm烧基所取代的氮基，且該烧基與描述於此的定義 相同。一烷基脲基的範例包括，但不限制，ch3nhc(o)nh-、 ΝΗ2ϋ(0)Ν0Ή3-、（CH3)2N(0)NH-、（CH3)2N(0)CHr、CH3CH2NHC(0)NH-、 CH3CH2NHC(0)NCHr 及其相似物。 該專有名詞“C2_6炔烴基”表示一基包括2-6個碳且至少一個碳與 碳的三鍵，部分具體實施例為2到4個碳，部分具體實施例為2到3個碳 以及部分具體實施例具有2個碳。炔烴基的範例包括，但不限制乙炔基、 1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔 基、3-戊快基、4-戊快基、1-己快基、2-己快基、3-己快基、4-己快基、5-己炔基及其相似物。該專有名詞“炔基，，包括二個或三個炔基。 該專有名詞“氨基”表示該基，NH2。 該專有名詞“CM烷基胺基”表示一烷基連結一氨基，其中該烷基 與描述於此的定義相同。部分範例包括，但不限制甲基胺基、乙基胺基、 正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、次丁基胺基、異丁基胺基、^丁 基胺基及其相似物。部分具體實施例為“Cl 2烷基胺基”。 該專有名詞“芳香族羥基，，表示一芳香環基包括6到10個環碳。 範例包括苯基及奈基。 該專有名詞“芳香族烷基，，定義一（^到（：4烷撐，例如-CHr、-CH2 21 Alice-D:\patcnt\pu-071 -0005 200524899 一芳香族烷基的範例 CHr及該相似物，其更進一步以一芳香族羥基取代。 包括苯基、苯乙稀及其相似物。 該專有名詞“芳香雜基触氨基，，标—單獨料驗基連結 该醯胺基的IL基，其中該方香_基與描述於此的定義相同。該範例為正 苯基羧酰胺。 ^ 表示該基-NC(0)N-，其中一個氮 該專有名詞“芳香族羥基脲基” 基以芳香族羥基取代。 該專有名詞“苄基”表示該基_ch2c6h5。 該專有名詞“4基魏m基，，表補下舰學結構的基：
h2n 以及在部分具體實施例，-個或兩個氫基皆由其他基取代。舉例來 說’ -個氫可以被-祕取代，提供-基氨基亞氨f醯基或者一個氮 基可以被-絲取代，提供N·曱基氨基亞氨f醯基、N•乙基躲亞氨甲酿 基、N-丙基氨基亞氨甲醯基及其相似物。 該專有名詞“碳-Cl-6_烷氧基，，表示一羧酸的q 6烷基醋，其中該 烷基與定義於此處相同。範例包括，但不限制碳甲氧基、碳乙氧基、碳丙 氧基、碳異丙氧基、碳丁氧基、碳次丁氧基、碳異丁氧基、碳^丁氧基、 石厌正戊氧基、碳異戊氧基、碳t_戊氧基、韻戊氧基、碳正己氧基及其相 似物。 、 该專有名詞幾醜胺”表示該基-CONH2。 該專有名詞“碳”或“羧基，，表示該基-C〇2H_;亦稱做羧酸基。 6玄專有名詞氰基”表示該基-CN。 該專有名詞“Cp環鏈烯基，，表示一非芳香環基包括3到6個環碳 且至少一個雙鍵；在部分具體實施例包括3到5個碳；部分具體實施例包 括3到4個碳。範例包括環丙烯基、還丁烯基、環戊烯基、環庚烯基及其 相似物。 δ亥專有名詞c”環燒基”表示一飽和環基包括3到6個碳；部分
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 22 200524899 二體只加例包括3到5個碳；部分具體實施例包括3到4個碳。範例包括 丙基、基' 壤戊基、環己基、環庚基及其相似物。 —口亥專有名Θ C：3·6環麟，，表示一二價的環炫基其中該環炫基與 =定義相同’包3 3·6個碳；部分具體實施例包括3到5個碳，·部分具體 實施例包含3到4個碳。在部分具體實施例，該兩接合基在同一碳上，舉 例來說： 在部分具體實施例中，兩接合基在不同碳上。 。亥專有名詞Cu醯氨基”表示一氨基與此定義的兩個醯基接 合，其中該醢基可以為相同的或不同的，例如 alkyl
5 一N alkyl Ο C4·8醯氨基的範例包括，但不限制二乙醯氨基、二丙醯氨基、乙醯 基丙醯氨基及其相似物。 该專有名詞“C2_6二烧胺基”表示一氨基以兩個相同或不同的烧 基取代，其中该烧基與此處描述的定義相同。部分範例包括，但不限制二 甲胺基、二乙胺基、甲丙胺基、曱異丙胺基、乙異丙胺基、乙丙胺基、乙 異丙胺基、二丙胺基、丙異丙胺基及其相似物。部分具體實施例中為“C24 二烧胺基”。 該專有名詞“Cw二烷基酰基氨基”或“Cw二烷基羧酰胺”表示 兩個烷基其為相同或不同黏附在一醯胺基，其中烷基與描述於此的定義相 同。一 CK4二烷基酰基氨基可以表示為該下列基： 0 N alkyl Ci.4 alkyl \人久1肩丨 C，-4 其中Q_4與描述於此的定義相同。二烧基羧酰胺的範例包括，但不限制7V；7\l
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 23 200524899 二曱基羧酰胺、尽甲基乙基羧酰胺、W-二乙基羧酰胺、I曱基異 丙基羧酰胺及其相似物。 該專有名詞“C2-6二烷基確醯胺”表示該下圖其一之種化學基： C[3 alkyl C、3 alkyl 其中與描述於此的定義相同，舉例來說但不限制曱基、乙基、正丙基、 異丙基及其相似物。 該專有名詞“CM二烧基硫代醜基氣基”或“C2_6二烧基硫代竣醜 胺”表示兩個相同或不同的烷基，連結一硫代醯胺基，其中烷基與描述於 此的定義相同。一 Q_4二烷基硫代酰基氨基可以由下圖結構表示：
〇1-4 alkyl C-1.4 alkyl alkyl
N
I C1.4 alkyl 二烷基硫代羧酰胺的範例包括，但不限制N，N-:曱基硫代羧酰 胺、N-甲基-N_乙基硫代羧酰胺及其相似物。 該專有名詞“c2-6二炫基俩基胺基”，表示一氨基與界定於此的
Cl-3燒基續酿基連結。 該專有名詞“乙炔，，，表示該碳與碳間的三鍵結，如下圖所示： 該專有名詞“曱醯基，，表示該_CH〇_基。 轉有名詞“胍基”表示—如下化學結構的化學基：
NH
該專有名詞 地與一氧原子連結。
Gw _烧氧基表不__絲，如定義於此，其直接 範例包括，但不限制m基、三氟曱氧基、2,2,2_
Alice-D：\patent\pu-071 -0005 24 200524899 二氣甲氧基、五氟乙氧基及其相似物。 =有名知Ί “Cl-4由烧基”表示- Cl-遺基，定義於此，其中該烧 二ί取代達完全取代且—完全取代的CM ώ炫基可以由該公式 表^其中L為一函素而“η”為u，3或4;當呈現超過一個齒素 為_或不同，同時可峨下列鱗巾選出，包括F、C1、Bd I美車乂佳地為F。CM自烧基的範例包括，但不限制，氣甲氧基、二氣甲氧 土、二氧曱氧基、氣二氟曱氧基、2,2,2_三氟乙基、五氟乙基及其相似物。
»亥專有名詞“Cw由炫基羧缺胺”表示炫基羧酰胺基，定義於此， ^ 絲由i較取代達完錄代，_轉CnL2n+1表示，其中L —鹵素而η為1，2,3或4。當呈現超過一個鹵素時，其可以為相同或 不同同蚪可以從該群中選取，包括F、Q、Br及I，較佳地為ρ。 邊專有名詞“Ci·4鹵烷基亞硫醯基，，表示一鹵烷基與一-S(O)-結構 、楓連、、°其中該鹵烧基與此處的定義相同。範例包括，但不限制三氟 瓜酿基2,2,2-二氟乙基亞硫醢基、2,2-二敦乙基亞硫醢基及其相似 物。 *〜該專有名詞“C“由烷基磺醢基，，表示一鹵烷基與__s(〇v結構 的只胺連結，其中該鹵烷基與此處的定義相同。範例包括，但不限制三氟 甲基續酿基、2,2,2-三氟乙基磺醯基、2,2-二氟乙基磺醯基及其相似物。 該專有名詞“Cw硫代由烷基，，表示一鹵烷基直接地與硫磺連 °其中5亥鹵燒與此處的定義相同。範例包括，但不限制，三氟硫代甲基 (例如CF3S·)、U-二氟硫代乙基、2,2,2-三氟硫代乙基及其相似物。 該專有名詞“鹵素”或“鹵，，表示一氟、氯、溴或碘基。 ^ 該專有名詞“Cw雜烷撐，，表示一 Q_2烷撐與異原子結合，從下列 5亥群中選取0、s、S(O)、S(0)2及NH。部分呈現的具體實施例包括，但 不限制。該下列結構的化學基： 0 、八。〆' V , ， %八，'，v^s、，，V^NV，
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 25 200524899 及其相似物。 s亥專有名同雜芳香族經基”表示一芳香環系統，可以為單環、兩 熔凝環或三個熔凝環，其中至少—個環碳由下列一異原子取代，但<不限 制，包括Ο、S及N，其中該N可任意地由Η、CM醯基或基取代: 雜芳香族羥基的範例包括，但不限制吡啶、苯並呋喃基、吡嗪基、噠嗪基、 做基、三魏、噎琳、苯姐、苯旁坐、你苯並㈣、異妙、^坐 淋、嗤喔琳及其她物。在部分具體實補巾，_㈣贿基為〇、s、 顺，範例包括，但不限制轉、引朵及其相似物。其他範例包括，但不限 制’在表2A及表4中及其相似物。 碌寻有名詞.·雜環基，: 鏈烯基’如定義於此）其中一個、兩個或三個環碳可由—雜原子取代，但 2制，包括Ο、S、N ’其中該N可以任意地由H、Ci 4醢基或h燒基 =且械原子任意地以氧⑻或—硫氧(代)取代，因此形成—減或硫 雜環基為-3·、4_、5_、6_或7_面的環。—雜環基的範例包括， 但不限制，氮丙啶基、氮丙啶基、 ^ 一 QU疋卜基、吖丁啶-2-基、吖丁 疋-3**基、呱啶-1-基、呱啶冰基、嗎啉冰基 吼靜〗t ^ & _嗪·1·基、她务4-基、 比各说小基、吡咯烧各基、D 3]·二氧合 笳偷-产π 基及其相似物，雜環基其他的 章巳例顯不在下面的表2Β、2C、2D、2Ε、2F及2G中 該專有名詞“雜環-羰基，，表示一雜環 邗衣如定義於此，直接地連結 基連結形成-酿胺。 例中’_環基的-環氮與-幾 範例包括，但不限制， '人ο ,ο ,Ύ 及其相似物。 ，部料财施财，-環销—絲連結形成— 靶例包括，但不限制， 土 A1ice-D：\patent\pu-071 -0005 26 200524899
該專有名詞“雜環-氧”表示一雜環基，如定義於此，即直接地與 一氧原子連結，範例包括該下列圖式：
;and the like.
及其相似物。 该專有名河雜環續酿基”表示一雜環基，如定義於此，具有一環 氮其中該環氮直接地與S〇2連結，形成一磺醯胺。範例包括，但不限制，
及其相似物。 該專有名詞“羥基”表示該-OH基。 該專有名詞“羧胺基”表示該-NHOH基。 該專有名詞“硝酸基”表示該-no2。 該專有名詞“匸4-7氧代環烧基”表示一 C4-7環烧基，如定義於此， 其中一個環碳以一羰基取代。Cp氧代環烷基的範例包括，但不限制孓氧
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 27 200524899 4-氧代-環戊基及其相似物， 代^丁基、3·氧代-環丁基、3-氧代-環戊基 同時可以分別由下列結構表示：
-亥專有名㈤“全氟絲，，絲該結構_CU 地，一全款燒基為一炫基如定義於此，其中該烧基完全地由氣 因此視為-to基的子集。全氟絲的範例包括防 CMCF^ 该專有名詞“苯氧，，表示該（：6115〇_基。 該專有名詞“亞魏基化氧’，絲下圖結構式之化學基：
HCT ?
OH 該專有· ‘‘續g&胺，，表示該观2贿2的基。 該專有名詞“磺酸，，表示該-S03H基。 該專有名詞“四嗤基”表示該下聽構的五面雜㈣族絲
2 Ν' II -,Ν- 在部分具體實施例中，該四唑基進一步分別+ ^刀別地與1到5位置的基取代，由 下列選取’包括C!_3烧基、Cl_3 _烧基及C1 3坑氧美。 該專有名詞“硫代”表示該基。 土 密碼單位（c〇D〇N)將意指三個核芽酸為一單位（或同# 酸）’其通常包括-㈣（腺㈣核苦（A)、鳥糞.⑹、胞⑹ 尿姐⑼以及胸線做㈣酸⑺）結合—磷酸鹽基，以 將編碼-氨級。 合成物__〇Ν)將意指—材料包括至少兩個化合物或 28 A1ice-D：\patent\pu-071 -0005 200524899 構件,·舉例來說，但不_，一製藥合成物為一合成物包括 物及一製藥上可接受的媒介。 口 接觸（CONTACT或CONTACTING)將意指將指定的部分接合 在-起，不論在試管内或在有機體内。因此將一腳3受器與本發明的化 合物“接觸（contacting)’，包括管理本發明的化合物針對一個體，較佳地 為人類，具有-RUP3受器，如同，範則導本發_化合物進人一包含 細胞的樣本或一更精煉配製的RUP3受器。 所需的預防法及處理方法(IN NEED 〇F ρκ〇ρΗγίΑχΐ8 OR TREATMENT)使用於此關於由照顧者(例如在人類立場為醫師、護士、護 理從事者料;在動物立場為獸醫，此包括非人_魏動物)而決定的判 斷，此個體或動物需要或將從預防法或處理方法得到好處。在昭顧者的專 門技術範财，此判斷乃根據各麵素而定，但包括瞭解個體或動物生病 或將生病，由於疾病、健康狀況或失調的結果，可由此發明的化合物治療。 斷。在此上下文關聯中，使用此發明的化合物作為保護或預防方法。然而， “所需的處财法”表示由照顧者對已生病的健所產生的_，因此本 發明的化合物使用於減輕、抑制或改善疾病、健康狀況或失調。 個师NmVIDUAL)使用在此表示任何動物，包括哺乳動物，較佳 地為鼠類、老鼠、其他齧齒動物、兔子、貓、豬、牛、羊、 ' w我愛長類動 物及最好地為人類。 抑制或抑制(INHIBITor INHIBITING)與該專有名詞“反應，，的 關係，將意指當化合物存在時一反應的增加或預防相對缺乏該化人物時j 反向促動劑（證ERSEAGONISTS)將意指部分“代謝形 成受器或該組成活化形成該受器，而且其藉由該活化形成的受器抑制嗜美 準細胞内反應’使其在正常活性基準下’觀察在缺少該促動劑或部ϋ 劑的情況下’檢少該GTP與該細胞膜結合。相較於缺少該反向促動=㈣ 基準反應，最佳地，在至少缺乏30%該反向促動劑時，抑制該基準乂 反應，較佳地至少50%且最佳地至少75%。 配體（LIGAND)將意指一内源代謝、天然產生分子特定針對一内
Ahcc-D：\patent\pU-〇71-0005 29 200524899 源代謝天然產生的受器。 如使用在此，該專有名詞調節或調節（MODULATE or MODULATING)將意指有關一特殊活性、功能或分子之增加或減少的數 量、品質或效果。 製藥合成物（PHARMACEUTICAL COMPOSITION)將意指一 合成物包括至少一活性成份，藉以該化合物可以經由研究在哺乳動物身上 (例如，不限制人類）針對一詳細敘述、有效的結果。將可藉由此技藝中 這些原本的技能暸解以及體認該技術，針對該工匠的需要，用來測定是否 該活性成份產生預期的有效結果。 /口 療上的有效數量（THERAPEUTIVALLY EFFECTIVE AMOUNT)如使用在此’表示活性化合物或製藥劑的數量，由研究員、 獸醫、醫生或其他臨床醫生從組織、系統、動物、個體或人類帽導出來， 其包括下列一種或兩種： ⑴疾病的獅：舉例來說，驗—赫、狀況或失調在一個體易 於患得該疾病、狀況或失調下，但尚未經歷或呈現該及疾病的 病理或合併症狀。 (2)疾病的抑制：舉例來說，抑制一疾病、狀況或失調在一麵上， 即是經歷或呈現該疾病、狀況或失調的病理或合併症狀（換句 錢’病理及/或合併症狀引人注意的進一步發展），以及 =的Z :舉例來說姻略翻、_失調的狀況， ^經歷^現該疾病、狀況或失調的病理或合併症狀（換句 活况，^轉该病理及/或合併症狀）。 本發明的化合物： 取代芳香族羥基及雜芳香族羥基 本發明的其中一個觀點包括三 衍生物，如顯示於結構（I ):
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 30 200524899 或一製藥方面能接受的鹽類或其N-氧化物；其中Αη、V!、V2、W、Q、X、 Y、Z、A、B、D、E、二1及R】具有與描述於此上下文相同的定義。 本發明的部分具體實施例包括三取代芳香族羥基以及雜芳香族衍 生物如顯示於結構（I )其中： A及B每一為獨立地Ci·3烷撐，可任意地以1到4個取代基取代， 從下列娜中選出，包括Cw絲、Ciμ烧氧基、羧基、氰基、Ci 3統烧 及鹵素； D 為 Ο、S、S(O)、S(0)2、CR2R3 或 N-R2 ; E 為 N、C 或 CR4 ;
•田E為N、CR4時為一單鍵，或當e為C時為一雙鍵； V!從該群中選取，包括Q_3烷撐、乙炔撐、及Ci 2異烷撐可任意 地以1到取代基取代，從下列該群中挑選，包括Cm絲、Cm院氧 基魏基、氰基、Ci·3 _化烧及鹵素；或V!為一鍵結； V2從4群中選取，包括Ci_3烧撑，任意地以1到4個取代基取代， 從下列β亥群中選出，包括Q·3炫基、c〗·4燒氧基、叛基、氣基、A 3齒 化烧及齒素，·或v2為一鍵結； W為NR5、〇、s、s⑼或s(〇)2;或…為缺乏的； Q 為 、〇、S、S (0)或 s(o)2; X為N或CR7 ;
Y為N或CR8 ; Z從下列該群中選出，包括Ci 5醯基、Ci 5醯氧基、Ci禮氧基、。 基、Q-4烧基_胺、Ci 4院基硫代缓酰胺、Cm絲項胺、k烧基亞 醯基、c,4綠伽基、Cm硫代綠、Ci禮基硫舰基、c成基腺基 風基、CV2燒基氨基、c24二烧基氨基、破々6院氧基、賊胺、絲、 基、c4_s二醯基氨基、c2 6二烧紐酰胺、C2 6二絲硫代舰胺、C, 6 院基績胺、〇2.6二燒基黃醯基氨基、甲酸基、Q _4齒烧氧基、烧其 CM _烧基舰胺、Cl_4自炫基亞疏醯基、Ci 4南炫雜基、Cl 4硫代 基、鹵素、耗族綠、雜環族化合物、雜料族縣、經基、S 硝酸基及四錄’其中C1.8烧基可任意地以i、2、3或4個取代ϋ
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 31 200524899 從下列該群中選出，包括右 «胺、鱗胺、Ci ;=基、Cl—5醯氧基、CL基、Cm烧基 氨基、α趟氨基、c2.4：4；^^、Cl.4物^基、基脲基、 氰基、甲酸基、C14_烧氧其^土丑土、奴-Cl·6坑乳基、舰胺、羧基、 硫代姐基、4素、減、y其：4献基亞雜基、Cl禮基雜基、c·-4 、 、 *工基氣基及石肖酸基；或 2為一結構（A)基·· V 丫、 v 其中： (A)R1° R9為h、Ci.8桃基或C”觀基；以及
Rio為Η、/6肖酸基或腈,· 1為芳香族烴基或轉香族烴基，各自可任意地 R】4及R15替代； 炉美/、中Rl1從下列挪中選出，包括Ci-5醯基、醯氧基、c2_6烯 ^基、CW氧基、C㈤基、Cl禮基_胺、C26块基、基續胺、 =·4燒基亞硫醯基、CM絲石黃醯基、L硫航基、Q虞基腺基、氨基、 方香無絲補基、碳燒氧基、舰胺、絲、氰基、（;^環烧基、 c2-6二燒基魏酰胺m4 _燒氧基、Cm 基、Ci4姐基亞硫酿 2、CM _烷基磺醯基、cM硫代齒烷基、雜環族化合物、雜環磺醯基、雜 =香族烴基、羥基、硝酸基、Cp氧代-環烷基、苯氧基、苯基、磺胺、磺 ^ ’及其中Cw醯基、CM烷氧基、C!-8烷基、cM烷基磺胺、烷基磺醯基、 芳香族烴基磺醯基、雜芳香族羥基、苯氧或苯基可任意地以丨到5個取代 基取代’各自地由下列該群中選出，包括Cl_5醯基、Cl_5醯氧基、C2_6烯羥 基、烷氧基、Cw烷基、Cm烷基羧酰胺、c2_6炔基、Cl 4烷基磺胺、 烷基亞硫醯基、CM烷基磺醯基、CU4硫代烷基、CM烷基脲基、碳-Cm 燒敦基、羧酰胺、羧基、氰基、C3_7環烷基、c2_6二烷基羧酰胺、鹵素、 ii烷氧基、cM i烷基、CU4 _烷基亞硫醯基、Cm鹵烷基磺醯基、CK4 碟代4烷基、雜芳香族烴基、雜環化合物、羥基、硝酸基、苯基；或 32 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899
Rn為一結構（B)基： vV^16 Ο “Ρ”及‘V’獨自為ο、1、2或3;以及 R16為Η、醯基、C2_6烯烴基、Cl_8烷基、烷基羧酰胺、^ 6 炔基、CM烷基磺胺、碳-Cm-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、環烷基、 二烷基羧酰胺、i素、雜芳香族烴基或苯基，且其中雜芳香族烴基或 苯基以1到5個取代基取代，各自地由下列該群中選取，包括h烷氧基、 氨基、C“4烧基胺基、c2.6絲、C2 8二烧基胺基、函素、Ci 4函烧氧基、 CM齒烧基及經基；
Ri2、Rn、RM及R!5各自分別地由下列該群中選出，包括醯基、 q_5氧醯基、c2_6歸烴基、Cl_4烧氧基、Ci 8烷基、Cm烷紐酰胺、^ 炔基、Cm烧基續胺、Cm烧基亞硫醯基、Cm烧基石黃醯基、A·*硫代垸基、 CM烷基脲基、碳-Cm-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、c3 7環烷基、 二烧絲酿、自素、Cl_4舰氧基、Cm舰基、Cm銳基亞^酿基2·、6 CM鹵烧基石黃酿基、代鹵院基、羥基及确酸基；或兩相鄰基，由心、 艮3、&4及Rls選出，形成5、6或7面的環烷基、環烯烴基或具有的 雜環基組成，其中5、6或7面的基可任意以函素取代； R!、R7及R8各自分別地由下列該群中選出，包括H、Cm氧醯基、 Cm烯烴基、匚“烷氧基、Cl s烷基、Cm烷基羧酰胺、Cy炔基、烷基 石黃胺、CM烧基亞硫酿基、Cm烧基續醯基、Ci_4硫代烷基、Cm烧基脲基、 氨基、CM烧基氨基、C2 8二烧基氨基、賊胺、氮基、環燒1^ & 二烧基舰胺、c2_6二絲橫胺、㈣、c" _烧氧基、c^自燒基、 鹵烷基亞硫醯基、CM _烷基磺醯基、cM硫代_烷基及羥基；土 1-4 R2由下^該群中選出，包括Η、Ci 8絲、氨基、芳土香族煙基、羧 酿胺、縣、氰基、C3_6環烧基、cM自垸氧基、cM聽基、岐、雜 香族煙基及減·’其巾Cls^、芳麵烴基或鮮香麵基任意地以1
Alice-D.\patent\pu-071 -0005 33 200524899
到5個取代基取代，由下列該群中選取，包括Cl 5醯基、Cl_5氧醯基、CM 烧氧基、CV8烧基、CM烷基胺基、cM烷基羧酰胺、CM烷基硫代羧跳胺、
Cm烧基磺胺、Cm烷基亞硫醯基、Cl 4烷基磺醯基、q_4硫代烷基、Cl 4 烷基硫代脲基、Cm烷基脲基、氨基、碳_ Cl 6_烷氧基、羧酰胺、羧基、氰 基、&環烧基、cw環烧基-cU3雜烷撐、c2_8二烷基胺基、C26二烷基羧 醜胺、Q-6二烧基硫代魏酰胺、C26二烧基績胺、二烧基硫代脲基、Ci 4 鹵烷氧基、c〗_4函烷基、cM自烷基亞硫醯基、Cm _烷基磺醯基、c14鹵 烷基、CM硫代_烷基、齒素、雜環化合物、羥基、羥基胺基及硝酸基； 或 一 R2為-ArrAr3其中Αι*2及Ar3各自地為芳香族烴基或雜芳香族烴基
R2為結構（C)基：
其中： η為H Cu燒基、Cy環烧基、芳香族烴基、雜芳香族烴基或 同時 R18 為 F、C1、Br、CN 或 NR2〇R2i ;其中 Ri9 為 H、Ci 8 院基或 3外烧基；同時R2〇及各自分別地為h、&成基或環烧基、芳 杳族煙基或雜芳香族烴基；或 R2為結構（D)基：
其中：
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 34 200524899 G為： i·) c(o)、c(o)nr23、c(o)o、oc⑼、c(s)、c(o)nr23、c(s)o、 oc⑶、cr23r24、o、s、（s)o 或 s (o)2 當 D 為 cr2r3 時，或 iii) C(O)、C(O) NR23、C(0)0、C⑸、C(S)NR23、C(s)0、CR23R24、 或S(O)2 ’當D為NR2 ’其中R23及R24各自分別地為h、Cu烧基；以及 R22為Ci_s烧基、CP環院基、苯基、雜芳香族烴基任意地以1到5 個取代基取代，從下列該群中選出，包括Cw醯基、Cm氧醯基、Cm烷氧 基、Cp院基、CM烷基胺基、CM烷基羧酰胺、q 4烷基硫代羧酰胺、 烷基磺胺、CM烷基亞硫醯基、CM烷基磺醯基、cM硫代烷基、Cm烷基 硫代脲基、cM院基脲基、氨基、碳·Cl·6说氧基、羧酰胺、竣基、氰基、 c3_6壞烧基、c2_8二烧基胺基、c2_6二錄舰胺、C2 6二絲硫代麵胺、 C2:二絲雜、Cl_4烧基硫代脲基、cM 氧基、c"鹵烧基、c"函 院氧基亞祕基、（:M舰氧基顧基、c14銳基、代鹵烧氧基、 鹵素、經基、經基胺基、硝酸基； R3為Η、Cm烷基、CM烷氧基或羥基；及 ι-s燒基；或一製藥上可接受的鹽類 、R5及R6各自分別地為η或c 水合物或其溶劑化物。 中的八Γ Χ 1白本t ^的某些特徵，為了清楚的瞭解，將其描述於本文 明的二ί體實施例，亦可以結合在—單獨具體實施例中。相反地，本發 Γ短的說明’描述於上下文中的單獨具體實施例，亦= 知:供早獨地或以任何合適的方式次組合。 戈群祕如在^使用“取代”表示至少:該化學群的氣原子由一非氫取代其 時，則可以明白此化學群進價。當該取代基或群為二價 取代基達取代的全部原子價；舉—取=^群。此處當—化學群被 取代，-次甲鱗可被i或2贿_可被1,2或3個取代基 代基取代，一奈基可被被丨2 ^代，一苯基可被1，2,3,4或5個取 地“以-個或多個取代基取代”，f一或7個取代基及其相似物取代。同樣 法則達其取代的全部數量H $化學群與—取代基的取代，根據自然 ，當化學群與不只一群取代時，其可以為
Alice-D：\j 'Patcnt\pu-〇7l,〇〇〇5 35 200524899 相同或不相同。 可以瞭解以及明白結構(1)的化合物具有—個或多 可以存在鏡像異構物及/或非鏡像異構物。可以瞭解本發明擴大 如此鏡像麟物、雜雜漏及其齡物，包括但不_ 2 物。因此，本發_部分具财補與結·合物約 = 此揭示中之公式即為Λ鏡像異構物。再者，太 吏用在 的化合物《，騎使用在此揭衬之公切為=像==例= :中不只呈現—個對掌中心，因此，本發明的部分具體實施例所包括tt 二物即為職_料懸，瞭舰_聽合财使 嶋全__蝴議，轉以其他財 許多烯的幾何異構物、C=N雙鍵、雙取代環絲（即1心環己基 2及其她物亦可以呈現在描述於此的化合射，同時職全部如^ 構物存在本發日种。描述本發·合物的反式或順錢何異構物同 、"以被分離視為-異構物的混合或視為分離的異構物形式。 本發明的化合物亦包括異構形式，例如__烯·變異構體及盆相 似物。異構形式可以平衡地或立體方位藉由適當的取代固定_娜式了可 以明白其各種異構的形式包括在本發明化合物的範圍中。 本發明的化合物亦包括原子的所有同位素產生在中間產物及/或最 二匕^物。同位素包括這些財相_子數但不同質量數的原子。舉例來 δ兄’氫的同位素氘及氚。 在部分具體實施例中，Χ及Υ各自分別地為Ν或CH，規定假設X 或γ是CH，則另一個為Ν。 本發明的部分具體實施例與結構(1)的化合物有關，其中w為 NRs。在部分具體實施例，R5為Η。 在部分具體實施例中，W為ΝΗ。 本發明部分具體實施例的化合物中，可以呈現如下圖式之結構(la):
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 36 200524899
其中在結構附的每-變動，與描述與此之上下文中的意義相同 具體實施例巾，V!為-鍵結。在進_步具體實補巾，Vi與 二 鍵結。 呵有白為 在部分具體實施例中，W為0。 本發明的部分具體倾顺結構_化合物有關，射^
同時以如下所示之結構(Ic)表示： ·、、、
(Ic) 其中在結構(Ic)中的每一變動，與描述與此之上下文中的意義相同 明的部分具體實施例與結構(Ic)的化合物有關中，％為缺乏的 ， 體貫施例中，Q為氧原子。在進一步具體實施例中，Q為 刀^ 與％兩者皆為鍵結。 j ^ λ
本發明的部分具體實施例與與結構(1)的化合物有關，其中％為s s(o)、s(o)2〇 本發明的部分具體實施例與與結構(1)的化合物有關，其中w為缺乏 的。 、 本發明的部分具體實施例與與結構(I)的化合物有關，其中Q為NR6。 在部分具體實施例中，R6為η。 在部分具體實施例中，1^為Cy烷基。 在部分具體實施例中，R0從下列該群中選取，包括甲基、乙基、 異丙基及正丙基。 在部分具體實施例中，為異丙基。
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 37 200524899 為C3_7環烷基。 A從下列該群中選取 包括環丙基、環丁 在部分具體實施例中 在部分具體實施例中 基及環戊基。 在部分具體實施例中，Re為異丙基。 在部分具體實施例中，Q為簡。 在部分具體實施例中'為環丙基甲基。 π日士 a务月的刀具體實施例與與結構_化合物有關，其中Q為丽 同犄以如下所呈現之結構(Ie)表示：
一 /、中在結構(le)中的每一變動，與描述與此之上下文中的意義相 同。在部分具體實施例中，V2為一鍵結。 在部分具體實施例中，Q為〇。 t本發_騎頻實施顺結構_化合物有關 ，其中Q為0(即 為一氧原子）’同時以如下所呈現之結構㈣表示：
(¾)
其中在結構(Ig)中的每一變動，與描述與此之上下文中的意義相同。在部 为具體貫％例中，v2 4-鍵結。在部分具體實施例中，v2為_讯_。在進 一步具體實施例中，v2為-CH2CH2d 本發明的部分具體實施例與結構(I)的化合物有關，其中Q為s、 s(o)、s(o)2 〇 在部分具體實施例中，Q為s。 38 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 本發明的部分具體實施顺結_的化合物_，其巾為，鍵 結。 本發明的部分具體實施例與結構⑴的化合物有關，其中％為 結。 本發明的部分具體實施例，ViA v2皆為—鍵結。 本發明的部分具體實施例與結構(_化合物有g，其中V2 -CH2-。
本發明的部分具體實施例與結構(I)的化合物有關，其中2 -CH2CH2-。 、本發明的部分具體實施例與結構_化合物額，#八與^ 別地為Cl-2烷撐任意地以1到4個取代基取代，從下列該群中選取，包 I-3烧基CM燒氧基、竣基、氰基、Cy函烧基及鹵素。 兩 本發明的部分具體實施例與結構⑴的化合物有關，其中> 者皆為Q燒撐，其中a及B任意地以1到2個曱基群取代。 在部分具體實施例中，A與B皆為-CHr。在部分具體實施例中， 本發明的化合物，以如下所呈現之結構(Ik)表示：
z (Ik) 其中在結構(Ik)中的每一變動，與描述與此之上下文中的意義相同。 在部分具體實施例中，A與B皆為-CHr，以及E為CH。 在部分具體實施例中，A與B皆為-CHr、E為CH以及D為N-R2。 在部分具體實施例中，A為-CH2CH2-以及B為-CHr。 在部分具體實施例中，A為-CH2CH2-以及B為-CHr，同時E為 CH 〇 在部分具體實施例中，A為-CH2CHr以及B為-CH2-、E為CH同 時D為N-R2。 本發明的部分具體實施例與結構(I)的化合物有關，其中A為一 Cl 39 Alice-D：\patent\pu-〇71 -〇〇〇5 200524899 烧撐群以及B為一 C2烧樓群’其中A可任意地以1到2個甲基群取代， 同時B可任意地以1到4個曱基群取代。 在部分具體實施例，本發明的化合物將分別地以如下所呈現之結 構(Im)及(In)表示：
其中在結構_及㈣中的每一變動，與描述與此之上下文中的意義相同。 在部分具體實施财，A 及B為偶^在部分具體實施例 中 ’ A 為-CH2·、B 為-CH2CHr以及 ％ 為_现或_CH2cH2。 本發明的部分*體實關與結構_化合物，其巾A為一 Ο 烧撐群以及B為-〇3_群，其中A可任意地以i到2個曱基群取代， 同時B可任意地以丨到4個甲基群取代。在部分具體實施财，A為捣_ 或B ^Ch2CH2CH2•，分職以如下所呈狀結__
,、中在、’口構⑽及(Iq)中的每—變動 本發明的部分轉^ ^^以的思義相同。 烧撑群以及B為-Cl^ 的化合物㈣，其中A為-C2 同時B可任意細丨可任意地以1到4個曱基群取代， -CHCHr以及B為_CH ; ^群取代。在部分具體實施例中，A為 绝二具體貫施例將如下圖所呈現之結構(It)表示：
Alice-D:\patcnt\pu-071 -0005 200524899 其中在結構(It)中的每一變動，與描述與此之上下文中的意義相同。
本發明的部分具體實施例與結構①的化合物有關，其中A為CH2H 及 B 為-ch2ch2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-ch2ch(cf3)-或 -CH(CF3)CHr。在部分具體實施例中，a為-CHCH2-以及B為-CH2-。在部 分具體實施例中，將以如下圖所呈現之結構(Iv)、（Iw)及(Ιχ)表示：
其中在結構結構(Iv)、（Iw)及(ΙΧ)中的每一變動，與描述與此之上下文中的 意義相同。在部分具體實施例中，D為N-R2。在進一步的具體實施例中， D為N-R2，其中R2以結構(D)呈現。在進一步的具體實施例中，D為N-R2， 其中R2為-(XOPCCm烷基。 本發明的部分具體實施例與結構(I)化合物的關係，其中A為一 C3 院撐群以及B為一 C〗烧撐群，其中A可任意地以1到4個甲基群取代， 同時B可任意地以1到2個甲基群取代。在部分具體實施例中，A為 -CHCH2CHr以及B為-CHr ;且將如下圖所呈現之結構(IIa)表示：
其中在結構結構(Ila)中的每一變動，與描述與此之上下文中的意義相同。 在部分具體實施例中，A與B兩者皆為-CH2CH2-。 在部分具體實施例中，A與B兩者皆為-CH2CH2-，且E為CH。 41 Alice-D:\patent\pu-〇71 -〇〇°5 200524899 在部分具體實施例中，A與B兩者皆為-Ci^CH2-、E為CH同時D 為 N-R2。 本發明的部分具體實施例與結構(I)化合物的關係中，A與B皆為 C2烷撐群，其中A與B可任意地以1到4個曱基群取代。 在部分具體實施例中，A為-CH2CHr或-CHCHr。在部分具體實施 例中，本發明的化合物將以如下所呈現之結構(lie)及(lid)表示：
其中在結構結構(lie)及(lid)中的每一變動，與描述與此之上下文中的专義 相同。在部分具體實施例中，A與B皆為-CI^CH2-，D為N-R2同時E為 CR4 ;這些具體實施例以如下所呈現之結構(1If)表示：
其中在結構結構(Ilf)中的每一變動，與描述與此之上下文中的意義相同。 在部分具體實施例中，該結構(Ilf)的化合物及114為]^1。在進一步的具體實 施例中，V2為一鍵結。在更進一步的具體實施例中，V2為-ch^或-CH2Ch^。 本發明的部分具體實施例與結構⑴化合物的關係，其中A為一 Q 烷撐群以及B為一 Q烷撐群，其中A&B可任意地以丨到4個曱基群取 代。在部分具體實施例中，A為_CH2CHr或-CHCH2_以及B為 -CH^O^CHr，同時以下圖所呈現之結構(nh)及表示：
klice-D：\patent\pu-071 -0005 200524899 其中在結構（Ilh)及(Hi)中的每一變動，與描述與此之上下文中的意義相同。 本發明的部分具體實施例與結構(I)化合物的關係，其中A為一 C3 烧撐群以及B為一 C2烷撐群，其中A及B可任意地以1到4個曱基群取 代。在部分具體實施例中，A為-CHCH2CH2-或-CHCH2-以及B為 -CHfH2-，這些具體實施例以下圖所呈現之結構(nk)表示：
其中在結構（Ilk)中的每一變動，與描述與此之上下文中的意義相同。 本發明的部分具體實施例與結構(I)化合物的關係，其中A及B皆 為C3燒樓群’其中A及B可任意地以1到4個曱基群取代。在部分具 體只施例中 ’ A 為或-CH CH2CH2-以及 B 為-CH2 CH2CH2-， 同時分別地如下圖所示之結構dim)及㈣表示：
^。在、、。構（㈣及㈣中的每_變動，與描述與此之上下文中的意義相 鍵。本發明的部分具體實施例與結構(I)化合物的關係，其中二為-單 本發明的部分具體實施例與結構⑺化合物的關係 ，其中E為一氮 项于（即，N)。 cl。t發明的部分具體實施例與結構⑴化合物的關係，其+ E為一 在p刀具體κ _中，&為H同時如下圖所呈現之結構(IIp)表示： 43 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899
(Πρ) 其中在結構（ΙΙρ)中的每一變動，與描述與此之上下文中的意義相 同。在進一步的具體實施例中，V2為一鍵結同時以結構(IIr)呈現：
Z (Hr) 其中在結構(Ilr)中的每一變動，與描述與此之上下文中的意義相同。在部 分具體實施例中，本發明的化合物結構(IIr)及q為NH。在部分具體實施 例中，化合物的結構(Ilr)及Q為〇 (即為一氧原子）。 本發明的部为具體貫施例與結構⑴化合物的關係，其中二2為一雙 鍵。可以瞭解當二二為雙鍵時，則E為c (即一碳原子）而非N (即一氮 原子）。 本發明的部分具體實施例與結構⑺化合物的關係，其中v2為一 CH24CH2CH2 群。 本發明的部分具體實施例與結構⑺化合物的關係，其中V1為一鍵 結以及V2為一 CH2或CH2CH2群。 本發明的部分具體實施例與結構①化合物的關係，其中D為CR2R3 同時以下圖所呈現之結構(lit)表示：
Z (nt) 其中在結構⑽巾的每―聽’與描述與此之上下文巾的意義相同。在部 分具體實施财’本發明化合物的結_祖&從下顺群帽取，包括
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 44 200524899 Η、氨基、羧醜胺、羧基、氰基、CM環烧基、_烷氧基、Cm _烧基、 鹵素及說基。在部分具體實施例令，r2為_顺23<^〇)〇瓜8烷基)或_〇(：：(〇) NR^Cu烧基)。在部分具體實施例中r2從下列該群中選取，包括oc%、 0(¾¾、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、och2(ch2)2ch3、氨基、叛酰胺、 羧基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、0CF3、〇CHF2、CF3、 CHF2及F。在部分具體實施例中，R2為Ci 8烷基、芳香族羥基或雜芳香族 羥基，任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Ci5醯基、 醯氧基、CM烷氧基、cK8烷基、CM烷基胺基、CM烷基羧酰胺、cM 烧基硫代致酰胺、CM烧基續胺、CM烧基亞硫醯基、CM烧基續醯基、cM 硫代烷基、cM烷基硫代脲基、Cm烷基脲基、氨基、碳烷氧基、羧酰 胺、竣基、氰基、CM環烧基、C3·6環院基-〇ν3雜烧撐、（：2_8二院基胺基、 Cw二烷基羧酰胺、Cw二烷基硫代羧酰胺、c2_6二烷基磺胺、CM烷基硫 代脲基、CM自烷氧基、鹵烷基、CM鹵烷基亞硫醯基、q_4齒烷基磺 醯基、CM i烷基、cM硫代齒烷基、齒素、雜環化合物、羥基、羥基胺基 及硝酸基。在部分具體實施例中，r2從下列該群中選取，包括ch3、 CH2CH3 ' CH2CH2CH3 ' CH(CH3)2 ' CH(CH3)2 > CH(CH3)(CH2CH3) ^ CH2(CH2)2CH3、CH2(CH2)3CH3。在部分具體實施例中，112從下列該群中選 取，包括 CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、 CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OCH2CH (ch3)2、ch2co2h、ch2ch2co2h、ch2oh、ch2ch2oh 及 ch2ch2ch2oh。 在部分具體實施例中，R2從下列該群中選取，包括CH2SCH3、 CH2SCH2CH3 ^ CH2SCH2CH2CH3 ^ CH2SCH(CH3)2 ' CH2SCH2(CH2)2CH3 ^ ch2ch2sch3、ch2ch2sch2ch3、ch2ch2sch2ch2ch3、ch2ch2sch (ch3)2、ch2ch2sch2(ch2)2ch3、ch2s(o)ch3、ch2s(o)ch2ch3、 CH2S(0)CH2CH2CH3、CH2S(0)CH(CH3)2、CH2S(0) CH2(CH2)2CH3、 ch2ch2s(o)ch3、ch2ch2s(o)ch2ch3、ch2ch2s(o)ch2ch2ch3、 CH2CH2S(0)CH(CH3)2、CH2CH2S(0)CH2(CH2)2、CH2S(0)2CH3 、 CH2S(0)2CH2CH3 、CH2S(0)2CH2CH2CH3 、CH2S(0)2CH(CH3)2 、 ch2s(o)2ch2(ch2)2ch3、ch2ch2s(o)2ch3、ch2ch2s(o)2ch2ch3、 45 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 ch2ch2s(〇)2ch2ch2ch3 、 ch2ch2s(o)2ch(ch3)2 及 CH2CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3。在部分具體實施例中，r2從下列該群中選取， 包括 CH2OCH2_環丙基、CH2OCHr環丁基、CH2OCH2-環戊基、CH2OCH2-環己基、CH2〇CH2CHr環丙基、CH2〇CH2CHr環丁基、CH20CH2CH24 戊基、CH2〇CH2CH2-環己基、ch2ch2och2ch2-環丙基、ch2ch2och2ch2- 環丁基、CH2CH：2〇CH2CH2-環戊基、CH2CH2〇CH2CH2-環己基。在部分具 體實施例中，R2從下列該群中選取，包括1，2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唾 -5-基、1，3,4-噁二唑-2-基、1，2,4-三唑-5-基及 1，2,4-三唾-1-基、3-曱基-1，2,4- 口惡一σ坐基、3-甲基惡二唾-5-基、3-乙基-1，2,4-鳴二唾-5-基、3-乙基 -1，2,4-。惡二唾-5-基、5-甲基-1，3,4-噁二唑-2·基、5-乙基-1，3,4-噁二唑-2-基、 3-曱基-1，2,4-三唾-5-基、3-乙基-1，2,4-三唑-5-基、3-甲基-1，2,4-三唾小基、 5-甲基-1，2,4-三唑-1-基及5_乙基β1，2,4_三唑小基。 在邛分具體實施例中R2為一雜芳香族羥基，包括5個原子在該芳 香環上同時以下列結構表示： 表2Α s
/N==vA
NVN
-咪唾其p 5面雜芳香_基連結在任何該環的可能位置，舉例來說， 個環碳I^1以連結在其中一個環氮上（即，咖坐基小基群）或在其中一 為一 5面雜:Γ基1基姊坐基絲群）。在部分具體實施例中，R2 1到4個取^無經基，舉例來說，但不限制顯示於表2A中，任意地以 代基取代，從下_群帽取，包括h轉、Cl_5醯氧基、 AHce-D:\patent\pu-071 -0005 46 200524899 CM烷氧基、烷基、CM烷基胺基、cM烷基羧酰胺、cM烷基硫代羧 酰胺、烷基磺胺、cM烷基亞硫醯基、C14烷基磺醯基、cM硫代烷基、 CM烧基硫代脲基、CM^基脲基、氨基、碳<16烧氧基、誠胺、羧基、 氛基、〇3_6環烧基、c3_6環院基-Ci3雜院撐、c28二烧基胺基、c26二烧基 誠胺、C2_6二絲硫代_胺、C2 6二燒基石黃胺、烧基硫代腺基、 祕氧基、CM鹵院基、Cm _垸基亞硫醯基、q_4姐基續醯基、齒 烧基、心硫代鹵烧基、較、雜環化合物、經基、絲胺基及硝酸基。 在部分具體實施例中，&為一雜芳香族輕基包括5面該雜芳香族 環，同時以下圖所呈現的結構表示： Φ改 ^ ^ ,
其中遠5面雜芳香族羥基如上所述，連結在該環任何可能的位置。在部分 具體實施例中，R2為一 5面雜芳香族羥基，任意地以i到4個取代基取代， 從下列該群中選取，包括Cl_5·、45醯氧基、c】4烧氧基、&烧基、 (^_4烷基胺基、CM烷基羧酰胺、(^_4烷基硫代羧酰胺、cM烷基磺胺、Cm 烧基亞硫S&基、Cm錄顧基、Cm硫倾基、Cm絲硫舰基、k 烷基脲基、氨基、碳-Cl_6烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、環烷基 雜烷撐、二烷基胺基、二烷基羧酰胺、二烷基硫代羧酰胺、 二烷基磺胺、CM烷基硫代脲基、Cm函烷氧基、Cm齒烷基、齒烷基 亞硫醯基、CM鹵烷基磺醯基、Cm _烷基、Cm硫代鹵烷基、鹵素、雜^ 化合物、羥基、羥基胺基及硝酸基。 在部分具體實施例中，&為一雜環化合物群，舉例來說，藉由在 表2B的公式中呈現。 日 AIice-D：\patent\pU.〇71 -〇〇〇5 47 200524899 表2Β Ο
ο XJ&l
ο
C!-8 alkyl、 N o人
可以了解任一個顯示於表2B到2E的雜環化合物，將可任一環石炭 或環氮連結，如依照該所代表的結構，除了其他特殊的情況。舉例來說， 一 2,5-二氧代-咪唑烷基群可以連結在該環碳上或在任一兩環氮上，分別地 提供該下圖結構：
在部分具體實施例中R2呈現為一雜環化合物，藉由該表2C中的 結構提出例證。
表2C
TABLE 2C
一·，/ ·、 办， A，
0 0 and CV8 alkyl、 N 乂
48 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 結構提出例證
表2D table 2D :1-8 alkyl、
Μ，Μ ci-e alkyl^ N-
〇、〇 入 Sand 〇乂广 S 在部分具體實施例中R 2 結構提出例證 口脾。 2呈現為一雜環化合物，藉由該表2E中的
表2E
TABLE 2E
C 1-8 alkyl、
C 1-8 alkyl、 and
N
表2F
TABLE 2F
C[8 alkyl、 ^ O
C1-8alky 丨、 S
N I
Cl-8 alkyl and (^•8 alkyl 处槿接中在部分具體實施例中心呈現為一雜環化合物，藉由該表2G中的 、、、。構㈣雜’其巾該Cl.6絲在該各卿氮原何叫姻或不.
表2G
TABLE 2G
C14 alkyl、 N C[8alky 丨、% C^ealky, % NT :S I CV8 alkyl
N
—〇^Nis s^NX
Cl_8alkyl， C^e alkyl and 本發明的部分具體實施顺該結構⑽合物有關，同時r2為
Alice-D：\patent\pu-071 -0005 49 200524899 ::二 及A'分别地為酿基或雜芳香族雜，任意地以】到5 =Γ ”從T列該群'選取，包括H、基、h職基、〜 =胺、Q錢代賊胺、。硫 /氛?4硫代炫基、氨基鳥炫氧基、麵胺、幾 二=胺、Cl·4峨基、炫基、 到一==3==:一 ：rr. crrT, Μ囪烷基、南素、羥基及硝酸基。 上，藉由在下ΐ纟為—轉化合物包括5個料在該芳香環 表3
味唾基還可以連結基與該環任何—個位置連結，舉例來說，一 -2-基、(即’棘1-基）或任—環碳（即，料 部分具體實施例巾 ▲❿Al"3連結任何其餘可連結之環原子。在 實施例中’ 為1基二:芳，《以及Ar3為-笨基。在部分具體 一雜芳香族經基）。在1香族經基（例如從上表2A選取的 、㈣關中，該雜芳香_基及苯基可任意
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 地以1到5個取代基取代，從下列各項選取，包括H、〇 *烷氧基、8 烧基、cM烧基羧酰胺、Ci_4烷基亞硫醯基、4烷基磺醯基、Ci 4硫代烷 基、cM鹵烧氧基、Cl_4鹵烷基、鹵素、羥基及硝酸基。 本發明的部分具體實施例與該結構(1)的化合物有關，其中D為 CR2R3或R2為結構(C):
(C) 其中： 以17為CV8烷基或c3_7環烷基；而r18為F、C卜Br、CN。在部分 具體實施例中Rlv為Q_8烧基及R18為F、C1或CN。 本發明的部分具體實施例與該結構⑺的化合物有關，其中D為 CR2R3或R2為結構(D) ··
(D) 其中 G 為 c(o)、c(o)nr23、c(o)o、oc(o)、C(S)、c(s)nr23、c(s)o、 oc⑸、cr23r24、o、s、（s)o 或 s(0)2;其中 r23 及 r24 分別地為 H 或 q_8 烧基；以及仏2為CV8烷基、C3々環烷基、苯基或雜芳香族羥基任意地以1 到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Cl_5醯基、Cw醯氧基、CM 烷氧基、CU8烷基、CM烷基胺基、CM烷基羧酰胺、烷基硫代羧酰胺、 CM烷基亞硫醯基、CM烷基磺醯基、CM硫代烷基、CM烷基硫代脲基、 Ci_4烧基脈基、氨基、碳-Ci_6_烧氧基、魏醜胺、綾基、氰基、C3-6環烧基、 C2_8二烷基胺基、C2_6二烷基羧酰胺、C2_6二烷基硫代羧酰胺、C2_6二烷基 磺胺、(:“烷基硫代脲基、CM _烷氧基、CM ii烷基、CM鹵烷基亞硫醯 基、CM函烧基續醯基、CM ώ烧基、Cm硫代鹵烧基、_素、經基、經基 胺基及硝酸基。 本發明的部分具體實施例與該結構(I)的化合物有關，其中R2為結 51 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 構(D)以及 G 為 c(o)、c(o)nr23、c(o)o、oc(o)、c(s)、c(s)nr23、c(s)o、 OC(S)或CR23R24。在部分具體實施例中，R22為Cu烧基任意地以1到5 個取代基取代，從下列該群中選取，包括醯基、CM烷氧基、Q_7烷基、
Cm烷基羧酰胺、(^_4烷基磺胺、CM烷基亞硫醯基、CM烷基磺醯基、CM 硫代烧基、敌醜胺、Ci«4齒烧氧基、Ci_4鹵烧基、Ci_4鹵烧基亞硫醯基、Ci_4 鹵烷基磺醯基、CM鹵烷基、鹵素及羥基。在部分具體實施例中，結構(D) (即，-G-R22)從下列該群中選取，包括C(0)CH3、C(0)CH2CH3、 c(o)ch2ch2ch3、c(o)ch(ch3)2、c(o)ch2ch2ch2ch3、c(o)c(ch3)3、 C(0)CH2C(CH3)3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH (CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、C(CH3)、CH2(CH2)3CH3、C(0)NHCH3、 Φ C(0)NHCH2CH3 、 C(0)NHCH2CH2CH3 、 C(0)NHCH(CH3)2 、 C(0)NHCH2(CH2)2CH3 、C(0)N(CH3)2 、C(0)N(CH3)CH2CH3 、 c(o)nh(ch2ch3)2、c.o2ch3、co2ch2ch3、co2ch2ch2ch3、co2ch2(ch2)2 CH3 〇 本發明的部分具體實施例與該結構⑴的化合物有關，其中r2為結 構(D)以及 G 為 C(O)、C(0)NR23、c(0)0、OC(O)、c⑸、c(s)nr23、c(s)o、 OC(S)或CR^R24。在部分具體實施例中，r22為苯基任意地以1到5個取 代基取代，從下列該群中選取，包括醯基、Q 4烷氧基、C17烷基、 CM烧基羧酰胺、CM烷基磺胺、CM烷基亞硫醯基、q_4烷基磺醯基、cU4 硫代烷基、羧酰胺、CM鹵烷氧基、cM ώ烷基、cM函烷基亞硫醯基、Q 4 鹵烷基磺醯基、CM鹵烷基、i素及羥基。 本發明的部分具體實施例與該結構⑴的化合物有關，其中為結 構(D)以及 G 為 C(O)、C(0)NR23、c(0)0、OC(O)、C(S)、C(S)NR23、C(S)0、 OC(S)或CRnR24。在部分具體實施例中，R22為雜芳香族經基任意地以i 到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Ci s醯基、Cm烷氧基、c口 烷基、Q·4烷基羧酰胺、心^烷基磺胺、cM烷基亞硫醯基、Cm烷基碏醯 基、44硫代烧基、鏡胺、CM舰氧基、cM姐基、Cm姐基亞硫 醯基、cM ii烷基磺醯基、cM ii烷基、_素及羥基。 在部分具體實施例中，R22為- 5面雜芳香族經基，舉例來說，如顯示於
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 52 200524899 上表2A中。 在口ί5刀具體實施例中，r22為μ甲基]H-味唾基或2,4二甲基·嗟唾^基。 f部分具體實施例中，r22為一 6面雜芳香_基，舉例來說，該6面雜 芳香族羥基如顯示於表4 ··
表4
其中”亥雜芳香族羥基連結在任何環碳上。在部分具體實施例中，R22從下 列4群中選取，包括。比啶基、噠嗪基、嘧啶基及σ比嗪基。在部分具體實施 例中，R22為吡啶基。 本發明的部分具體實施例與該結構⑴的化合物有關，其中KB與 R24分別地為Η或CK2烷基。 本發明的部分具體實施例與該結構(1)的化合物有關，其中R2為結 構(D)以及G為〇、S、聊或s(〇)2。在部分具體實施射，R22為& $烧 基任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Ci 5醯基、Q 4 烷氧基、Cy烷基、Cm烷基羧酰胺、Cm烷基磺胺、Q_4烷基亞硫醯基、 Cm烧基續酿基、Cm硫代烷基、羧酰胺、Cm鹵烷氧基、Cm鹵烷基、Ci 4 鹵烧基亞硫醯基、CM _烷基磺醯基、函烷基、鹵素及羥基。在部分具 體貫施例中’結構(D)(即，-G-R22)從下列該群中選取，包括〇ch3、 OCH2CH3、och2ch2ch3、OCH(CH3)2、OCH2(CH2)2CH3、SCH3、SCH2CH3、 SCH2CH2CH3、sch(ch3)2、SCH2(CH2)2CH3、S(0)CH3、S(0)CH2CH3、CH3、 S(0)CH2CH2CH3 , S(0)CH(CH3)2 ^ S(0)CH2(CH2)2CH3 > S(0)2CH3 > s(o)2ch2ch3、s(〇)2ch(ch3)2、s(o)2ch2(ch2)2ch3。 本發明的部分具體實施例與該結構(I)的化合物有關，其中R2為結 構以及G為0、s ' S(O)或S(0)2。在部分具體實施例中，R22為苯基任 意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Ci 5醯基、Ci 4烷 53 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899
基、Cm烧基賊胺、Cl.4烧基確胺、Cl.4烧基亞硫醯基、C, 烷基磺醯基、G拉A PA M 以岐㈣ 舰胺、Cl·4銳氧基、Cm 基、C“ 土 ;，L ^ Cl·4鹵烷基磺醯基、CM _烷基、鹵素及羥基。 删以ΓΓΓ部分具體實施例與該結構(1)的化合物有關，其中R2為結 ^ S ' S(〇)^ 8(0)2 0 t ^ t n:地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Ci满基、 」-4二乳土、Cm絲、Cm院基羧酰胺、基石黃胺、絲亞硫酿 基M烧基續醯基、CM硫代絲、羧醜胺、CM函烧氧基、Cl.4南燒基、 CM鹵烧基亞硫酿基、cM㈣基俩基、Cm銳基、鹵素及織。在邻 分具體實施例中，R22為一 5 _耗族減，舉例來說，如顯示於絲 2A中在⑷刀具體貫施例中，I2為一 6面雜芳香族經基，如顯示於上表 A中。在部分具體實施例中，知從下列該群中選取，包括赠基、噫嗪美、 較基及吼嗪基。在部分具體實施例中，^為吼咬基。 、土 本發明的部分具體實施例與該結構(1)的化合物有關，其中^為Η。 在部分具體實施例中，D為N-R2。 本發明的部分具體實施例與化合物有關，其中D為難2同時砂 構(Πν)表示：
其中在結構(ΙΙν)中的每一變動，與描述與此之上下文中的意義相同。 在4刀具體貫％例中’ &為心烧基、醯基或雜芳香族經基，任 意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Ci 5·、Ci 5酿 氧基、CM烧氧基、Cw烧基、CM :¾基胺基、Cm烧基繞酰胺、Ci 4烧基 硫代繞酰胺、Cm錄橫胺、Q_4絲亞硫醯基、Cm烧基續醯基、C"硫 代烧基、cM烷基硫代脲基、cM烷基脲基、氨基、碳烷氧基、羧酰胺、 AIice-D:\patent\pu-071 -0005 54 200524899 羧基、氰基、C3_6環烷基、C3_6環烷基-Cw雜烷撐、C2_8二烷基胺基、C2-6 二烷基羧酰胺、C2_6二烷基硫代羧酰胺、C2_6二烷基磺胺、CM烷基硫代脲 基、cM鹵烷氧基、q_4鹵烷基、鹵烷基亞硫醯基、鹵烷基磧醯基、 cM _烷基、cM硫代函烷基、鹵素、雜環化合物、羥基、羥基胺基及硝酸 基。在部分具體實施例中，R2為吼啶基。在部分具體實施例中，R2從下列 該群中選取，包括 ch2ch2c(ch3)3、ch2ch2ch(ch3)2 以及 ch2(ch2)4ch3。 在部分具體實施例中，r2從下列該群中選取，包括ch3、ch2ch2ch3、 CH(CH3)2、CH (CH3)( CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3 以及 CH2 (CH2) 3CH3 〇 在部分具體實施例中，R2從下列該群中選取，包括CH2OCH3、 CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、 CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OCH2CH(CH3)2、CH2C02H、 CH2CH2C02H、CH2OH、CH2CH2OH 以及 CH2CH2CH2OH。在部分具體實 施例中，R2從下列該群中選取，包括CH2SCH3、CH2SCH2CH3、 CH2SCH2CH2CH3 ^ CH2SCH(CH3)2 ^ CH2SCH2(CH3)2CH3 ^ ch2ch2sch3 ^ CH2CH2SCH2CH3 、ch2ch2sch2ch2ch3 、ch2ch2sch(ch3)2 、 CH2CH2S(CH2)2CH3、ch2s(o)ch3、ch2s(o)ch2ch3、ch2s(o)ch2ch2ch3、 CH2S(0)CH(CH3)2、CH2S(0)CH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(0)CH3、 ch2ch2s(o)ch2ch3、ch2ch2s(o)ch2ch2ch3、ch2ch2s(o)ch(ch3)2、 ch2ch2s(o)ch2(ch2)2ch3、ch2s(o)2ch2、ch2s(o)ch2ch3、ch2s(o) CH2CH2CH3 、 CH2S(0)2CH(CH3)2 、 CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3 、 CH2CH2S(0)2CH3、CH2CH2 s(o)ch2ch3、ch2ch2s(o)2ch2ch2ch3、 ch2ch2s(o)2ch(ch3)2 及 ch2ch2s(o)2ch2(ch2)2ch3。在部分具體實施例 中，R2為CHr環丙基。在部分具體實施例中，R2從下列該群中選取，包 括 CH2OCHr環丙基、〇120〇12-環丁基、CH2OCH2-環戊基、CH2OCH2-環己基、0120012012-環丙基、CH2OCH2CH2-環丁基、0120012012-環 戊基、CH2OCH2CH2-環己基、〇12〇120〇12-環丙基、CH2CH2OCHr環丁 基、CH2CH2OCHr環戊基、0120120012-環己基、CH2CH2OCH2CHr環丙 基、CH2CH2OCH2CH2-環丁 基、CH2CH2OCH2CH2-環戊基及 CH2CH2OCH2CH2-環己基。在部分具體實施例中，R2從下列該群中選取， 55 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 包括1，2,4-噪二唾各基、以冬嗯二唾冰基、u々惡二坐冬基、以，^三唑 -5-基及1，2，木三唑小基、3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基、3-甲基]，2,4_噁二唑-5- 基、3-乙基-1，2,4-噁二吐-5-基、3-乙基-1，2,4-噁二唑-5-基、5-曱基-1，3,4-噁 二唑-2-基、5-乙基-H4-噁二唑_2_基、3_曱基十2洚三唑浮基、> 乙基十2冷 二唑_5_基、甲基-1，2,4-三唑小基、5_曱基-1，2,4-三唑小基及5-乙基-1，2,4-三唑-1-基。 在部分具體實施例中，化合物為該結構(IIv)及心為一雜芳香族羥 基包括5個原子在從表2A中選取之芳香環上。在部分具體實施例中， 為一 5面雜芳香族羥基，任意地以丨到4個取代基取代，從下列該群中選 取，包括CM醯基、Cy醯氧基、CM烷氧基、Cl 8烷基、cM烷基胺基、 CM烧基竣酰胺、Cm烷基硫代羧酰胺、Cm烷基磺胺、&烷基亞硫醯基、 CM烷基磺醯基、cM硫代烷基、CM烷基硫代脲基、cM烷基脲基、氨基、 碳-Cm烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、Cy環烷基、環烷基雜烷 撐、Cw二烷基胺基、（^6二烷基羧酰胺、c2 6二烷基硫代羧酰胺、c2 6二 烷基磺胺、（:“烷基硫代脲基、cM _烷氧基、Cl 4 _烷基、Ci 4 _烷基亞 硫醯基、CM _烧基續醯基、cM -烧基、(^硫代_烧基、自素、雜環化 合物、羥基、羥基胺基及硝酸基。在部分具體實施例中，R2為一雜芳香族 羥基從下列該群中選取，但不限制在表2A中之該群。在部分具體實施例 中，R2為一 5面雜芳香族羥基，任意地以丨到4個取代基取代，從下列該 群中選取，包括Cl_5醯基、Cm醯氧基、^_4烷氧基、Cl-8烷基、Cl_4烷基 月女基、CM烷基羧酰胺、cM烷基硫代羧酰胺、(^1-4烷基磺胺、cM烷基亞 硫醯基、cM烷基磺醯基、Q_4硫代烷基、烷基硫代脲基、cM烷基脲 基、氨基、碳氧基、羧酰胺、It基、氰基、c3_6環烧基-Q.3·雜烷撐、 C2·8—烷基胺基、C2_6二烷基羧酰胺、（:2_6二烷基硫代羧酰胺、Q_6二烷基 4胺、CM烷基硫代脲基、CM鹵烷氧基、cM鹵烧基、齒烧基亞硫醯 基、cM鹵烷基磺醯基、CM鹵烷基、cM硫代鹵烷基、鹵素、雜環化合物、 說基、經基胺基及硝酸基。在部分具體實施例中，R2為一雜芳香族經基， 從表2B到表2G中選取。 在部分具體實施例中，化合物為該結構(Πν)及r2為Ar2_Ar3，其中 AIice-D:\patent\pu-071 -0005 56 200524899
An及Ah分另恤為醯基或雜芳香族經基，任意地以^到 從下列該獅選取，包括Η、Cm醯基、Cm醯氧基、Cm炫2基= 基CM貌基舰胺、cM烧基疏代舰胺、Cl 4貌基亞疏酿基、c其 f醯基、CK4硫代炫基、餘、碳_Ci 6烧氧基、竣醜胺、絲、氛基-4、7 基在二烷基舰胺、C1·4由烷氧基、c“函烷基、南素、：基及： ^:在#具體實施例中，Ar2為雜芳香族絲，包括5個原子在該芳 m且^表3該群中選取。在部分具體實施例中，知為雜芳香族經 基以及八巧為苯基。在部分具體實施例中，知為一苯基 族經基(如從上述之表2Α及表4帽取鮮麵絲）。在科 例中，_芳香族經基以及該苯基可任意地以！到5個取代基 ^群中選取，包括H、c以氧基、基、d 4麟親胺、 ^硫酿基、CM絲顧基、cM硫代錄、Ci4纽氧基、c ^炫基、 鹵素、羥基及硝酸基。 本發明的部分具體實施例與該結構(1)的化合物有關，其令D為 N-R2。在部分具體實施例中，R2為結構(c) ·· 、、、
其中：
Rn為c“8烧基或（：3_7環燒基；而Ri8為F、α、Br、CN。在部分 具體實施例中Rn為Cl·8烷基及Ris為F、C1或CN。 "在部分具體實施例中，尺2從下列該群中選取，包括甲氧基魏基、 乙氧基幾基、異丙氧基羰基、正丙氧基縣、正丁氧紐基、三丁氧基幾 基異丁氧基叛基及正戊氧基縣。在部分具體實施例中，R2為異丙氧基 羰基或三丁氧基羰基。 本發明的部分具體實施例無結構(l)的化合物有關，其中〇為 N-R2。在部分具體實施例中，&為結構: % R22 (D)
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 57 200524899 其中 G 為 C(O)、C(0)NR23、c(〇)〇、c(S)、c(s)nr23、c(s)o、cr23r24 或S(O)2 ;其中R23及R24分別地為H或Ci 8烷基；以及r22為Q 8烷基、 C3_7環烧基、本基或雜芳香族經基任意地以丨到5個取代基取代，從下列 該群中選取，包括Cw醯基、醯氧基、Cm烷氧基、Ci 8烷基、^14烷 基胺基、CM烷基羧酰胺、CM烷基硫代羧酰胺、烷基磺胺、cM烷基 亞硫醯基、CM烷基磺醯基、CM硫代烷基、c：14烷基硫代脲基、烷基 脲基、氨基、碳烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、c3 6環烷基、c2_8二 烷基胺基、Q_6二烷基羧酰胺、二烷基硫代羧酰胺、c2 6二烷基磺胺、 cM烷基硫代脲基、cM i烷氧基、Cl4鹵烷基、Cm _烷基亞硫醯基、Ci4 鹵烷基磺醯基、cM齒烷基、cM硫代函烷基、鹵素、羥基、羥基胺基及硝 酸基。 本發明的部分具體實施例與該結構⑺的化合物有關，其中D為 N-R2。在部分具體實施例中，汉2為結構(D)且R22為Cl 8烷基任意地以i 到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Ci 5醯基、Ci 4烷氧基、Q 7 烷基、CM烷基羧酰胺、(:“烷基磺胺、CM烷基亞硫醯基、CM烷基磺醯 基、（:“硫代烷基、羧酰胺、Cl 4鹵烷氧基、鹵烷基、Cm鹵烷基亞硫 醯基、CM鹵烷基磺醯基、CM函烷基、幽素及羥基。在部分具體實施例中， D為N-R2，其中R2為結構(D)(即，-G-R22)且-G-R22從下列該群中選取， 包括 c(o)ch3、c(o)ch2ch3、c(o)ch2ch2ch3、c(o)ch(ch3)2、 C(0)CH2CH2CH2CH3、C(0)C(CH3)3、C(0)CH2C(CH3)3、CH3、CH2CH3、 CH2CH2CH3 ^ CH(CH3)2 ^ CH(CH3)(CH2CH3) ^ CH2(CH2)2CH3 ^ C(CH3) > ch2(ch2)3ch3、c(o)nhch3、c(o)nhch2ch3、c(o)nhch2ch2ch3、 c(o)nhch(ch3)2 、 c(o)nhch2(ch2)2ch3 、 c(o)n(ch3)2 、 c(o)n(ch3)ch2ch3、c(o)nh(ch2ch3)2、C02CH3、C02CH2CH3、 C02CH2CH2CH3、C02CH(CH3)2 及 C02CH2(CH2)2CH3。 本發明的部分具體實施例與該結構(I)的化合物有關，其中R2為結 構(D)以及 G 為 c(o)、c(o)nr23、c(o)o、oc(o)、c(s)、c(s)nr23、c(s)o、 OC(S)或CR23R24。在部分具體實施例中，R22為苯基任意地以1到5個取 58 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 代基取代，從下列該群中選取，包括Ci 5醯基、C14烷氧基、C17烷基、 CM烧基幾酰胺、CM烷基磺胺、Cl-4烷基亞硫醯基、cM烷基磺醯基、cM 硫代烷基、羧酰胺、CM鹵烷氧基、cM鹵烷基、CM鹵烷基亞硫醯基、cM 鹵烧基績醯基、CM鹵烧基、齒素及經基。 本發明的部分具體實施例與該結構(1)的化合物有關，其中R2為結 構(D)以及 G 為 C(O)、C(0)NR23、c(〇)〇、〇c(o)、C(S)、C(S)NR23、c(s)o、 oc(s)或CR23R24。在部分具體實施例中，r22為雜芳香族羥基任意地以1 到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Ci 5醯基、Cm烷氧基、 烷基、cM烷基羧酰胺、cM烷基磺胺、Cm烷基亞硫醯基、烷基磺醯 基、匚“硫代烷基、羧酰胺、cM _烷氧基、4鹵烷基、4 _烷基亞硫 醯基、CM鹵烧基續醯基、cM _烧基、鹵素及羥基。 本發明的部分具體實施例與該結構⑴的化合物有關，其中D為 N-R2。在部分具體實施例中，R2為結構(]〇)且R22為苯基任意地以1到5 個取代基取代，從下列該群中選取，包括Ci 5醯基、Cm烧氧基、Cm烧基、 CM烷基羧酰胺、CM烷基磺胺、Cm烷基亞硫醯基、Cm烷基磺醯基、 硫代烷基、竣酰胺、Cm姐氧基、cm舰基、Cm鹵院基亞硫醯基、Cm 鹵烷基磺醯基、CM齒烷基、函素及羥基。 本發明的部分具體實施例與該結構⑴的化合物有關，其中D為 n-r2。在部分具體實施例中，R2為結構(D)s &為雜芳香族經基任音地 以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Q $醯基、烷氧基、 C:8烷基、CM烷基羧酰胺、Cm烷基磺胺、烷基亞硫醯基、烷基 石買酿基、44硫代院基、羧酰胺、Cm齒烧氧基、Ci 4鹵院基、姐基 亞硫醯基、CM姐基續雜、Cm _烧基、函素及減。在部分具體實施 例中’ R22從下列綱中選取，包括σ比咬基、健唤基、嘧。定基及。比嗓基。 在部分具體實施例中，r22為。比啶基。 土 在部分具體實施例中，R2為結構(D): \ R22 (D)
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 59 200524899 其中 G 為-CR23R24C(0)-、-C(0)-、-CR23R24C(0)NR23-、-C(〇)〇-⑸-、 -C(S)NR23_、-C⑶O-、-CR23R24-、-S(〇)2-或一鍵結，其中 R23 及 R24 分別地 為Η或CK8烷基；以及 R22為Η、Cu烧基、C3-7環炫基、本基、雜芳香族經基或雜環化合 物任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括醯基、q5 醯氧基、C2_6乙快基、C!_4烧氧基、C!_7烧基、C!_4院基胺基、CM统基魏 酰胺、CM烷基硫代羧酰胺、（:“烷基磺胺、CM烷基亞硫醯基、cM烧基 磺醯基、CM硫代烷基、(^-4烷基硫代脲基、心^烷基脲基、氨基、碳-Ci 6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、Q_7環烷基、Q_8二烷基胺基、c2 6二燒基 魏醜胺、C2·6二烧基硫代叛酰胺、C2.6二烧基續胺、CM烧基硫代腺基、q 4 鹵烧氧基、CM鹵烧基、Cm鹵烧基亞硫醯基、CM鹵烧基續醯基、q 4 _ 烷基、cM硫代鹵烷基、鹵素、羥基、羥基胺基、硝酸基、苯基、苯氧基 及續酸’其中該C!·7烧基、苯基及苯氧基各自可任意地以1到5個取代基 取代，從下列該群中選取，包括醯基、Q_5醯氧基、（^_4烷氧基、Cl_8 烧基、CM^基胺基、CM烷基羧酰胺、cM烷基硫代羧酰胺、cM烷基石黃 胺、CM烷基亞硫醯基、Q-4烷基磺醯基、硫代烷基、Ci 4烷基硫代脲 基、CM烷基脲基、氨基、碳-Cw烧氧基、魏酰胺、竣基、氰基、c3 7環 烷基、Cw二烷基胺基、Cw二烷基羧酰胺、c2 6二烷基硫代羧酰胺、c2 6 二烷基磺胺、CM烷基硫代脲基、CM自烷氧基、Q 4 _烷基、Q 4 _烷基 亞硫醯基、CM鹵烷基磺醯基、CM自烷基、cM硫代鹵烷基、鹵素、雜環 化合物、羥基、羥基胺基及硝酸基。 在部分具體實施例中’結構(D)為_c(〇)〇R22。 在部分具體實施例中’結構(D)為_c(〇)r22。 在部分具體實施例中，結構(D)iCR23r24-R22。 在部分具體實施例中，結構(〇)為^22 (即，&為—鍵結）。 在部分具體實施例中’結構(D)為-S(0)2r22。 在部分具體實施例中，結構〇%_ eR23R24_R22。 在部分具體貫施例中，結構 60 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 在部分具體實施例中，r2 _α)ϋΙΐ22 _ R22 A e㈤7 環烧基、苯基、雜芳香族縣或雜環化合物任意地以i fij 5個取代基取代， 從下列該群中選取’包括c2.6乙块基、Ci 4烧氧基、Ci 7絲、Cm院基錯 醯基、氨基 '碳·α6_烧氧基、雜、氰基、c37環燒基、匕8二烧基胺基、 cM _院氧基、cM鹵烧基、由素、雜芳香族經基、雜環化合物、經基、苯 基、苯氧基及雜’其巾該α7絲、苯基及苯氧基各自可任意地以】到 5個取代基取代’從下州鱗帽取，包括氨基、Cm鹵院氧基及雜環化 合物。 抑 在部分具體實施例中，I為-c(〇)〇R22同時R22為cv8烧基或C3-7 環烷基各自任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Cm 烷氧基、Cp烷基、CM烷基磺醯基、羧基、氰基、q 7環烷基、Cy二烷 基胺基、CM自烷氧基、CM _烷基、鹵素、雜芳香族羥基、雜環化合物、 羥基、苯基、苯氧基及磺酸。 四 在部分具體實施例中，R2為-C(0)0R22同時Rn為Cl_8烷基或c3 7 晨燒基，其中C；3·7%烧基可任思地以1到5個取代基取代，從下列該群中 選取’包括CM烷氧基、Cw烷基、羧基、h二烷基胺基及鹵素。 在部分具體實施例中，R2為-C(0)OR22同時匕2為Cl 8烷基或c3 7 環烷基。 ^ 在部分具體實施例中，R2為-C(0)0R22同時r22為Cl_8烷基或c3 7 環烧基、苯基、雜芳香族經基或雜環化合物各自任意地以1到5個取代基 取代’從下列該群中選取，包括Cm乙炔基、〇^4烷氧基、Cl_7烷基、Cm 烧基續醯基、氨基、碳-Cw-烷氧基、羧基、氰基、c3_7環烷基、（^8二燒 基胺基、CM鹵烧氧基、CM鹵烧基、鹵素、雜芳香族經基、雜環化合物、 羥基、苯基、苯氧基及磺酸，其中該<^_7烷基、苯基及苯氧基各自可任意 地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括氨基、cM _烷氧基 及雜環化合物。 在部分具體實施例中，R2為_C(0)R22同時R22為Cm烷基、雜芳香 族羥基或雜環化合物各自任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選 取包括Η、Cm烧氧基、Ci_7烧基、氨基、緩基、鹵素、雜芳香族經基、
Alice-D：\patent\pu-071 -〇〇〇5 61 200524899 羥基、苯氧基及續酸，其中該Ci 7院基及苯氧基各自可任意地以！到5個 取代基取代，從下列該群中選取，包括氨基、h齒烧氧基及雜環化合物。 在部分具體實施例中，R2為-CH2R22或-R22同時R22為Ci 8烧基、 C”環烧基、苯基、雜料族絲或雜環化合物各自任意地以丨到5個取 代基取代，從下列該群中選取，包括Ci 5醯基、c2 6乙快基、c“4烧氧基、 絲、cM烧基雜基、氨基、碳々6烧氧基、絲、氰基、環烧 基、C2_8 :烧基胺基、CM _燒氧基、Ci4鹵烧基、鹵素、雜芳香族經基、 雜環化合物、減、苯基、笨氧基及雜，其中該C1·7絲、苯基及苯氧 基各自可任意地以1到5個取代基取代，從下列該群巾選取，包括氨基、 Ci_4 ώ烧氧基及雜環化合物。 在部分具體實施例中，R2為偶知或知同時&為CM烧基、 C3_7環院基、苯基、雜芳香族經基或雜環化合物各自任意地以！到5個取 代基取代，從下列該群中選取，包括C2 6乙炔基、基、A ?烷基、
Cu4烧基績_、氨基、碳-c⑽氧基、羧基、氰基、C3 7環垸基、l二 燒基胺基、cM自烧氧基、cM銳基、齒素、雜芳香族經基、雜環化合物、 祕、苯基、苯氧基及俩，其巾q—成基、苯基及苯氧基各自可任意地 以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括氨基、自院氧基及 雜環化合物。 ^ 在部分具體實施例中，R2為4(0)2¾2同時R22為Cm烷基或雜芳香 族羥基以及該雜芳香族羥基可任意地以丨到5個Cm烷基取代。 、 在部分具體實施例中，R2為-c R23R24C(0)R22，其中r23及r24各自 ㈣地為Η或Cm烧基；且r224 Cl•成基、c37環烧基、苯基、雜芳香 族罗工基或雜環化合物各自任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選 取，包括乙炔基、Cm烷氧基、Ci_7烷基、Cm烷基磺醯基、氨基、碳 烷氧基、羧基、氰基、C3·7環烷基、C2·8二烷基胺基、CM鹵烷氧基、 鹵烷基、鹵素、雜芳香族羥基、雜環化合物、羥基、苯基、苯氧基及 石只酉欠’其中Cl-7烷基、苯基及苯氧基各自可任意地以1到5個取代基取代， 從下列該群中選取，包括氨基、cM齒烷氧基及雜環化合物。 在部分具體實施例中，R2為-CR23R24C(0)R22，其中R23及r24各自 AIice-D:\patent\pu-071-0005 62 200524899 任咅地以！到5Γ 且 雜芳香族經基或雜環化合物各自 狀、c Α取代基取代，從下_射選取，包括Ci.道氧基、Cl.7 土:燒基雜基、氰基、C2 8二烧基胺基、Ci 4 基、«、雜转族錄錢絲。 *·4ώ^
R^-c^R24C(〇)NR25R22 ^ t r23^ r24 ^ r25^ , H in f;且R22為苯基、C3—7觀基、苯基、雜芳香族錄或雜環化合 物各自任讀以丨到5個取代基取代’從τ列該群中選取，包括h乙快 f CM院氧基、Ci 7院基、C"絲俩基、氨基、碳烧氧基、叛基、 氰基C3.7 4院基、c2 8二院基胺基、Ci-4 _院氧基、c】-4齒燒基、齒素、 2芳香f織、雜環化合物、減、苯基、苯氧基及微，其中A ?院基、 笨基及苯氧基各自可任意地以丨到5個取代基取代，從下舰群中選取， 包括氨基、cM _烷氧基及雜環化合物。 在部分具體實施例中，R2為-CH2C(0)NHR22，其中r22為苯基任意 地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Ci 4烷氧基、Cy烷 基、Cl·4 _烧基及鹵素。 在部分具體實施例中，A及B皆為-CH2CHr、D為NR2、E為 CR4、——為一單鍵且Vi及％皆為單鍵；這些具體實施例可以藉著下圖結 構(IIx)所呈現：
(IIx) 其中在結構(IIx)中的每一個變動，與描述與此之上下文中的意義相同。在 部分具體實施例中，結構(IIx)的化合物及W為NR5。在部分具體實施例中， R5為Η。在部分具體實施例中，z為氰基。在進一步的具體實施例中，Q 為NR0、0、S、S(O)或S(0)2。仍然在進一步的具體實施例中，Q為ΝΗ 或0 〇 在部分具體實施例令，本發明的化合物為結構(IIx)，其中R2為結 構(D);這些具體實施例可以藉著下圖之結構(IIy)所呈現： 63 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899
其中在結構(iiy)中的每一個變動，與描述與此之上下文中的意義相同。在 部分具體實施例中，G 為 c(o)、c(o)nr23、c(o)o、c(s)、C(S)NR23、、 CR23R24或S(〇)2。在部分具體實施例中’ G為C(〇)同時可以藉著下圖之结 構(IIz)所呈現：
其中在結構(IIz)中的每一個變動，與描述與此之上下文中的意義相同。在 部分具體實施例中，G為C(O)同時可以藉著下圖之結構(nia)所呈現：
其中在結構(Ilia)中的每一個變動，與描述與此之上下文中的意義相同。 在部分具體實施例中，化合物不是為結構(Πζ)即為結構(ma)，同時 R22為Ci-8烧基、〇3_7環院基、苯基或雜芳香族經基任意地以1到5個取代 基取代，從下列該群中選取，包括醯基、醯氧基、Cl 4烷氧基、 Cu烧基、CM烧基胺基、CM烷基羧酰胺、cM烷基硫代羧酰胺、cM烷 基磺胺、CM烷基亞硫醯基、CM烷基磺醯基、cM硫代烷基、Cm硫代烷 腺基、CM燒基腺基、氨基、碳-Cw烧氧基、幾酰胺、羧基、氰基、 環烷基、Cm二烷基胺基、Cy二烷基羧酰胺、C2 6二烷基硫代羧酰胺、 二烷基磺胺、cM烷基硫代脲基、cM _烷氧基、Cm鹵烷基、4齒烷基 亞硫醯基、CM齒烷基磺醯基、cM鹵烷基、cM硫代函烷基、函素、羥基、 AHce-D:\patent\pu-071 *0005 64 200524899 羥基胺基及硝酸基。 在部分具體實施例中，化合物不是為結構(IIz)即為結構(IIIa)，同時 1^22為Cm烷基可任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括 Cu醯基、Cu醯氧基、Q_4烧氧基、Ci_7院基、Cm烧基胺基、cM烧基緩 酰胺、CM烷基硫代羧酰胺、(^_4烷基磺胺、CM烷基亞硫醯基、cM烧基 磺醯基、cM硫代烷基、cM硫代烷脲基、CM烷基脲基、氨基、碳_Ci 6_ 烧氧基、羧酰胺、鳆基、氰基、〇3_6環烧基、Cw二烧基胺基、c2_6二烧基 羧酰胺、Cm二烷基硫代羧酰胺、Cw二烷基磺胺、Cm烷基硫代脲基、Ci 4 鹵烷氧基、函烷基、CM鹵烷基亞硫醯基、cM鹵烷基磺醯基、cM函 烧基、CM硫代鹵烧基、鹵素、經基、經基胺基及硝酸基。 在部分具體實施例中，化合物不是為結構(Πζ)即為結構(IIIa)，同時 R22為本基可任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括^ $ 醯基、Ci·5醯氧基、cM烷氧基、Cp烷基、CM烷基胺基、cM烷基羧酰 胺、烷基硫代羧酰胺、烷基磺胺、（^_4烷基亞硫醯基、Ci 4烷基磺 醯基、（:“硫代烷基、CM硫代烷脲基、(^_4烷基脲基、氨基、碳_Ci 6-烷氧 基、羧酰胺、羧基、氰基、C3_6環烷基、Cw二烷基胺基、c2 6二烷基羧酰 胺、Cw二烷基硫代羧酰胺、C：2 6二烷基磺胺、烷基硫代脲基、Cm鹵 烷氧基、CM i烷基、cM鹵烷基亞硫醯基、Ci 4鹵烷基磺醯基、Cm鹵烷 基、CM硫代齒烷基、鹵素、羥基、羥基胺基及硝酸基。在部分具體實施 例中，該苯基由1到4個取代基取代，從下列該群中選取，包括q 5醯基、 CM烷氧基、Gy烷基、Cm烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、硫代烷 基、_胺、羧基、c3_7魏基、c2_8二絲胺基、Cm舰氧基、Ci 4齒 烷基、cM銳基亞硫醯基、Cm _烧基續醯基、Ci 4函烧基、硫代齒 絲及ώ素。在部分具體實施例巾，縣基由1則讎代絲代，從下 列4群中選取’包括CM燒基亞硫醯基、Q禮基《瓣基及齒素。 1-4 在部分具體實施例中，化合物不是為結構㈣即為結構(nia)，同時 R22為雜芳麵織任意地以丨到5個取代基取代，從下列該群中選取， 包括Cy醯基、Cl 5醯氧基、Ci 4院氧基、烧基、絲胺基、〔μ 絲敌酰胺、CM烧基硫代魏酰胺、Cm燒基續胺、烧基亞硫醯基、c
Alice-D:\patent\pu-〇71 -0005 65 200524899 烧基績醯基、硫代烧基、Cm硫代貌服基、烧基腺基、氨基、碳& 6_ 烧氧基、幾酰胺、叛基、氰基、c3.6環燒基、c2.8:烧基胺基、^二烧基 舰胺、C2.6二烧基硫代誠胺、C2_6二烧基續胺、Cm烧基硫代腺基、C】* 鹵烧乳基、Cl.4 A烧基、Cl.4 _基亞顧基、姐基雜基、u 烧基、CM硫代姐基、i素、絲、錄職及猶基。在部分且體實 施例中’該雜芳香族經基由！到4個取代基取代，從下列該群中選取，包 括Q-5醯基、Cu4烧氧基、Cl-7院基、Cm院基亞硫酿基、^院基確醯基、 h硫代錄、舰胺、縣、C37魏基、hi基絲、^齒烧氧 基、L鹵炫基、U絲亞硫醯基、Cm _烧基雜基、Q 4鹵絲、 L硫代舰基及鹵素。在部分懸實施财，該鮮香族減由！到* 個取代基取代，從下列該群中選取，包括Cm絲亞硫醯基、&院基錯 酿基及岐。在部分具體實施财，該雜㈣族祕為—5面雜芳香族經 基，舉例來說，如上表2A所示’在部分具體實施例中，該雜芳香族經基 為一 6面雜芳香族羥基，舉例來說，如上表4A所示，在部分具體實施例 中，該雜芳香族錄從下列各群中選取，包括喊基、鱗基、俩基及 °比°秦基。在部分具體實補巾，該_香_基為辦基。 在部分具體實施例中，μ曱基_1H_咪唾基4基或2,本二甲基-噻唑-5-基。 在邛刀具體貫施例中，結構(IIy)、（Πχ)或(ma)的化合物及w為 服5。在部分具體實施例中，r5 ^ H。在部分具體實施例巾，z為氛基。 在進一步的具體實施例中，Q為ΝΚό、〇、s、s⑼或s(〇)2。仍然在進一 步的具體實施例中，Q為NH或0。 本發明的部分具體實施例與該結構①的化合物有關，其中D為〇、 s、s(0)或 S(〇)2。 、本發明的部分具體實施例與該結構(lit)的化合物有關 ，其中R23及 R24刀別地為H或C1-2絲。在部分具體實施例中，R23及R24為Η。 在部分具體實施例中，ζ從下列該群中選取，包括Ci_5醯基、C15 酉-氧基、CM燒氧基、Ci-7絲、Ci 4烧基魏醜胺、Cm烧基石黃胺、Cm烷 基亞硫醯基、CM烷基磺醯基、硫代烷基、ci 4烷基脲基、氨基、cl 2 66 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 烷基胺基、Cw二烷基胺基、碳^烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、甲酸 基、Cm _烧氧基、鹵烷基亞硫醯基、cm鹵烷基磺醯基、CM硫代齒 烷基、鹵素、羥基、羥基胺基及硝酸基，且其中該CM烷基可任意地以 基取代。 > 在部分具體實施例中，z從下列該群中選取，包括Cl5醯基、c 烧基、快屬煙、C1·4院基續胺、氨基、氨基亞氨甲醯基、氰基、c3_7環貌基、 雜環化合物及羥基氨基亞氨甲醯基，其中該雜環化合物可任意地以 -CH2NH2基取代。 在部分具體實施例中，z從下列該群中選取，包括c(0)CH3、 C(0)CH2CH3、CH3、CHAH3、C三CH、NHS(0)2CH3、氨基、氨基亞氨甲 醯基、氰基、環丙基、4,5-二氫-1H-味唑-2-基、5-胺基乙基-4,5-二氫-噁唆 -2-基及經基氨基亞氨曱醯基。 本發明的部分具體實施例與該結構(I)的化合物有關，其中Z從下 列該群中選取，包括Cw醯基、Cm烷氧基、（:U8烷基、Cm烷基羧酰胺、 烷基硫代羧酰胺、cM烷基硫代脲基、cM烷基脲基、羧酰胺、羧基、 氰基、甲酸基、芳香族羥基、cM鹵烷氧基、cM鹵烷基羧酰胺、雜芳香族 羥基、羥基、羥基胺基、硝酸基及四唑基。在部分具體實施例中，z從下 列該群中選取，包括甲酸基、nhc(o)ch3、nhc(o)ch2ch3、 NHC(0)CH(CH3)2、CH3、CH2CH3、ch(ch3)2、CH2CH2CH2CH3、 NHC(0)CF3、羧基、氰基、CF3、CF2CF3、硝酸基及1-H-四唑基-5-基。在 部分具體實施例中，Z從下列該群中選取，包括羧基、cf3、硝酸基及^ H-四唑基-5-基。在部分具體實施例中，Z為氰基。仍然在進一步具體實施 例中，Z為甲酸基[即，-C(0)H]。 本發明的部分具體貫施例與該結構(I)的化合物有關，其中Z為結 構(Α): Η Η ⑷ 其中： 67 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 R?為Η、Q禮基或Gy環院基；以及R^H、顧基及猜類。 在部分具體實施辦，R?為Η或Cm烧基。 本毛月的。p分具體實施例與該結_的化合物有關，纟巾&鳴 及R8娜也從下列該群中選取，包括H、h烧氧基、&烧基、^乙 炔^氨基（^¾燒基及Cm齒燒基。在部分具體實施例中，&、仏及 R8刀別地為Η、㈣或氨基。在進_步的具體實施例中，、&及心為 、 心具體實^例巾’ Al*i為料獅!基或鮮香；ί罐基分別任意 也乂 Rii R12 R13、r14及r15取代；其巾從下列該群中選取，包括 C“6醯基=胺、Cm燒氧基、Ci 8麟、錄胺基、c㈤紐醜胺、 Q A基4胺、基俩基、匕4硫代絲、氨基、氨基亞氨甲酿基、 ，酰胺欺基氰基、匸2_6二烧基胺基、自素、雜環化合物、雜環化合物_ 氧雜％化合物’醯基、雜芳香族經基、雜芳香族經基碳醯基及石黃胺，且 其中^醯基磺胺、CM院氧基、Ci 8烧基、Cm烧基胺基、Cm烧基續胺、 烧基石黃，基、CM硫代烧基、氨基亞氨甲醯基、&二烧基胺基、雜環化合 物雜裒化口物-碳醯基及雜芳香族經基可任意地以工到$個取代基取代， 從下列.亥群中選取，包括Ci_6醯基石黃胺、C"烧氧基、C"烧基、Cm烧基 紐胺、cM絲續醯基、羧基、c37環燒氧基、c2 6二烧基胺基、k二 烧基緩酰胺、料香_基、雜環化合物、經基、苯基及亞魏基化氧， 其中該C〗-7烧基及cM烷基羧酰胺可各自任意地以i到5個取代基取 從下列該群中選取，包括（:“烷氧基及羥基；以及 生‘、〜、知及恥各自分別地由下列該群中選訃包括^醯基 1胺、CM烧氧基、（^錄、Ci 4絲胺基、Q•道基羧酰胺、Cm烧基 石黃胺、C"烧基俩基、L殖代烧基、氨基、氣基亞氨曱酿基、緩醜胺、 氰基、(^七二烷基羧酰胺及鹵素。 在部分具體實施例中，八1^為芳香族羥基。 在部分具體實施例中，Αη為苯基任意地以Rn、、&、&及 心取代；其巾RU從下列該群中選取，包括Ci满基石黃胺、烧氧基、 Q-8烧基、CM烧基胺基、Cl_6烧基_胺、Ci 4絲橫胺、h烧基顧
Alice-D.\patent\pu-071 -0005 68 200524899 基、CM硫代烷基、氨基、氨基亞氨甲酿基、羧酰胺、絲、氛基、h 二烧基胺基、鹵素、雜環化合物、雜環化合物.氧、雜環化合物_碳酸基、·6 雜芳香族經基、雜芳香族經基破醯基及續胺，且其中醯基石黃胺、b 烷氧基、CV8烧基、CM烧基胺基、cM烧基續胺、烧基續醯基、硫代 烧基、，基亞氨甲醯基、C2_6二烧基胺基、雜環化合物、雜環化合.碳酸 基及雜芳香贿基可任意地以；1到5個取代基取代，從下_群中選取， 包括〜醯基石黃胺、cM烧氧基、Cl禮基、Cm烧基_胺、Cm烷基續 醯基竣基、C3-7環烧氧基、c2_6二烧基胺基、c26二縣^酰胺、雜芳香 族祕、雜環化合物、經基、苯基及亞魏基化氧，其中該C口烧基及L 烧基親胺可各自任意地以丨到5個取代基取代，從下列該群巾選取，包 括CM烧氧基及經基；以及Ri2、Ri3、Ri4及Ri5各自分別地由下列該群中 選出，包括C“6醯基磧胺、Cl 4院氧基、Ci•成基、Cm絲胺基、燒 基舰胺、cM烧基續胺、cM：fe基石黃酿基、Ci 4硫代絲、氨基、氨基亞 氨甲醯基、羧酰胺、氰基、c2 6二烷基羧酰胺及鹵素。 在部分具體實施例中，ΑΓι ^苯基任意地以Rll、Ri2、Ri3、〜及 R15取代；其巾Rn從下列該群中選取，包括Cm酿基石黃胺、h烧氧基、 Cm烷基、CM烷基胺基、Cl_6烷基羧酰胺、烷基磺胺、烷基磺醯 基、匚“硫代烷基、氨基亞氨甲醯基、羧酰胺、羧基、氰基、二烷基胺 基、齒素、雜環化合物、雜環化合物_氧、雜環化合物_碳醯基、雜芳香族 經基、雜芳香族祕碳醯基及石黃胺，且其中CM烧氧基、Q_8錄、Cl_4 烷基胺基、Cy烷基羧酰胺、Cm烷基磺胺、Q_4烷基磺醯基、硫代烷 基氨基亞氨甲醯基、Cw二烷基胺基、雜環化合物、雜環化合物_碳醯基 及雜芳香族基可任意地以丨到5個取代絲代，從下列該群巾選取，包 括Cl·6醯基磺胺、Ci·4烷氧基、C!·7烷基、CM烷基羧酰胺、<^_4烷基磺醯 基羧基、二烷基胺基、CM二烷基羧酰胺、雜芳香族羥基、雜環化合 物、=基、苯基及亞磷麟化氧，其愧α7烧基及CM烧基舰胺可各 、自任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括CM烧氧基及 =基’以及！^2、；^3、及各自分別地由下列該群中選出，包括A 6 酉法基、胺、CM烷氧基、Ci 8烷基、Cm烷基胺基、cM烷基羧酰胺、cm 69 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 燒基續胺、CM綠績醯基、(^4硫代燒基、氨基、氨基亞氨甲醯基、觀醜 胺、氰基、C2_6二烷基羧酰胺及鹵素。 夂_ 在部分具體實施例中，ΑΓι為苯基任意地以R]i、Ru、Ru、及 R!5取代；其中Rll從下列該群中選取，包括Cm醯基續胺、烷氧基、 C!·8烧基、CM烧基胺基、c“烧基羧酰胺、Cm綠續胺、Ci_4燒基石黃醯 基、cM硫代烷基、氨基亞氨甲醯基、羧酰胺、羧基、氰基、Cm二烷基胺 基、齒素、雜環化合物、雜環化合物-氧、雜環化合物_碳醯基、雜芳香族 羥基、雜芳香族羥基碳醯基及磺胺，且其中Cm烷氧基、Ci8烷基、 烷基胺基、Ck烷基羧酰胺、cM烷基磺胺、Cm烷基磺醯基、Cm硫代烷 基、氨基亞氨曱醯基、Cw二烷基胺基、雜環化合物、雜環化合物_碳酿基 及雜芳香族羥基可任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包 括Cm醯基磺胺、cM烷氧基、Cp烷基、CM烷基羧酰胺、心_4烷基磺醯 基、羧基、Q_6一烧基胺基、CM二烧基敌酰胺、雜芳香族經基、雜環化合 物、羥基、苯基及亞磷羧基化氧，其中該Cm烷基及Gw烷基羧酰胺可各 自任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括氧基及 經基，以及R】2、R!3、知及R1S各自分別地由下列該群中選出，包括q 8 烧基及鹵素。 本發明的部分具體實施例與該結構⑴的化合物有關，其中Αη為苯 基。在部分具體實施例中，該苯基可任意地以Ru取代。在部分具體實施 例中，RU從下列該群中選取，包括H、Q_5醯基、Cm烷氧基、CU8烷基、 Cm烷基羧酰胺、Cw乙炔基、CM烷基磺胺、Cw烷基亞硫醯基、Cm烷 基石黃醯基、C1>4硫代烧基、竣酰胺、C3-7環烧基、鹵素及續胺。在部分具體 實施例中，Ru從下列該群中選取，包括C(0)CH3、C(0)CH2CH3、 C(0)CH2CH2CH3、c(o)ch(ch3)2、C(0)CH2CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、 OCH2CH2CH3、och(ch3)2、〇CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、 CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、 CH2(CH2)3CH3、ch2(ch2)4ch3、CH2(CH2)5CH3、c(o)nhch3、 c(o)nhch2ch3 、 c(o)nhch2ch2ch3 、 c(o)nhch(ch3)2 及 C(0)NHCH2(CH2)2CH3、CCH、S(0)2NHCH3、S(0)2NHCH2CH3、 70 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 s(o)2nhch2ch2ch3、s(o)2nhch(ch3)2、s(o)2nhch2(ch2)2ch3、 s(o)2nhch(ch3)ch2ch3、s(o) ch3、s(o)chch3、S(0)CH2CH2CH3、 s(o)ch(ch3)2、s(o)ch2(ch2)2ch3、s(o)ch(ch3)ch2ch3、S(0)2CH3、 S(0)2CH2CH3 ^ S(0)2CH2CH2CH3 > S(0)2CH(CH3)2 ^ S(0)2CH2(CH2)2CH3 > s(o)2ch(ch3)ch2ch3、SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、SCH(CH3) 2 及 SCH2(CH2)2CH3。在部分具體實施例中，Ru從下列該群中選取，包括氨基、 芳香族羥基磺醯基、羧基、氰基、c3_7環烷基、齒素、cM鹵烷氧基、cM 鹵院基及匕4硫代鹵烧基。在部分具體實施例中，Ru從下列該群中選取， 包括苯基續醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、Cl、f、Br、OCF3、 OCHF2、CF3、CHF2、CH2CF3、scf3、SCHF2及 SCH2CF3。在部分具體實 施例中，Rn從下列該群中選取，包括雜環化合物、雜芳香族羥基、C4Jr 氧代-環烷基、苯氧基及苯基。在部分具體實施例中，Ru從下列該群中選 取’包括嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代-1几4-嗎啉-4-基、1，1-二氧代-1 λ6-硫代嗎啉-4-基、對二氮己環小基、4-甲基-對二氮己環小基、4-乙基-對一氮己環-1-基、4-丙基-對二氮己環_1·基、對二氮己環小基、吡咯烧小 基、2,5-二氧代米唑烷-4-基、2,4-二氧代-嗟唑烷-5-基、4-氧代-噻唑烧-5-基、3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷·4-基、3-甲基-2,4-二氧代_味唑烷基、3-甲基冰氧代-2-硫代-咪。坐烧-5·基、3-乙基-2,5-二氧代•咪ϋ坐烧-4-基、3-乙基 ’4 一氣代-°塞°坐烧-5-基及3-乙基-4-氧代-2-硫代米唾院-5-基。在部分具體 實施例中，Ru從下列該群中選取，包括1Η-咪唑-4-基、〔1，2,4〕三唑-1-基、〔12,3〕三唾-1-基、〔1，2,4〕三。坐-4-基、°比略-1-基、η比。坐小基、1H-〇比〇坐^基、咪唾_卜基、噁唾-5-基、噁唑-2-基、〔1，3,4〕噁二唑-2-基、〔1，3,4〕 塞一唾-2-基、〔1，2,4〕噁二唑-3-基、〔1，2,4〕噻二唑-3-基、四唑-1·基、嘧 疋5-基、♦定基、嘧淀冰基、璉嗪各基、達嗪冰基、。比务基、a 氧代-1，3-二氫-異引朵-2-基及〔1，2,3〕嗟二唑-4-基。在部分具體實施例 中尺11為Ci-8炫基或CM烧氧基任意地以1到5個取代基取代分別地從下 列η亥群中選取，包括c"烧氧基、烧紐醜胺、烧紐胺、c“4烧 土亞爪齜基、CM烧基石黃醯基、cM硫代烧基、碳_cU6统氧基、羧酰胺、羧 基氰基、雜環化合物、羥基及苯基。在部分具體實施例中，Ru為q_4
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 71 200524899 烧基俩基任意地以i到5錄代絲代分職從下_群巾選取，包括 Q_4燒氧基、舰胺、雜芳香魏基、雜環化合物及苯基。在部分具 補中’ Rn丨CM烧基顧基以雜芳香族經基取代。在部分具體實 中，該雜芳香族絲，以下列該群選取，包括1H+坐基、⑴貝也三 唑小基、〔1，2,3〕三吐小基、〔1，2,4〕三唾_4·基、吡嘻小基、吡唾七基、工 1Λ4Μ^^2^< Γ3 41 啶冰基、嘧咬-2-基、嘧咬斗基、噠嗪各基、噠嘻_4•基、吡嘻1基、i 3 ΠΛ3] ’ Ru為方香族絲橫醯基、雜芳香族絲、苯氧基或苯基可任专地以工 到5個取代基取代，分別地從下列該群選取，包括Q 5酿基、氧基、 Q-8絲、cM烧基猶、CM錄亞硫醯基、Ci4烷基顧基、c“二 絲、羧酰胺、雜、祕' i素、Cm銳氧基、Cm _絲、c“硫代 齒絲及錄。在部分具體實施财，Ru絲_減伽基、雜芳香 ί =f氧基或苯基可任意地以1到5個取代基取代，分別地從下列該 群選取，包括Q.4院氧基、氰基，素、Ci_4自院氧基、Cm她基及減。 本發明的部分具體實施例與該結構①的化合物有關其中知為苯 ΓΐΦ在卩刀，、體實施例中，林基可任意地以Rl1取代。在部分具體實施 例中，Rn為一結構⑻之基·· 0 (B)
vVW 其中： 稀;M / 獨自為Μ、2或3;以及Rl6為H、Cl-5醯基、C2-6 =基、Q—8絲、Cl.4r顧醜胺、C2.6块基' Q vr礙胺、碳4_烧 、氰基、C3.7環燒基、C2·6二貌基舰胺、《、雜芳 2域或本基’且其中雜料族煙基或笨基以〗到5個取代基取代，各 自地由下^群巾選取，包括Ci.趟基、氨基、ci4絲氨基、心快基、 2-8-烧基减、i素、Cl_4献氧基、Cm聽基及錄。在部分具體實
Alice-D;\patent\pu-〇71 -0005 72 200524899 施例中，P=〇及㈣。在部分具體實施例中，&為雜芳香族織或苯基 任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括CM垸氧基、氨 基_ 1 4烧基胺基、C2_6快基、C2_8二烧基胺基、鹵素、Q 4函燒氧基、Cl 4 函烧基及Μ基。在部分具體實施例巾，該雜芳香族⑨基，以下列該群選取， 包括1 Η-咪唾斗基、〔1，2,4〕三唾-1-基、〔1，2,3〕三唾小基、Π，2,4〕三嗤 斗基、轉+基、°比唾小基、1Η-吼唾各基、咪唾小基、。惡唾j基、口惡 唑-2-基、〔1，3,4〕噁二唑_厶基、〔u，4〕噻二唑基、〔^4〕噁二唑_3_ 基、〔1，2,4〕噻二唑·3_基、四唑—^基、嘧啶基、嘧啶-2_基、嘧啶_4_基、 璉嗪-3-基、健嗪·4·基“比备2_基、以二氧代妙二氯·異引朵々-基及 〔1,2,3〕塞一坐冰基。在部分具體實施例中，产〇及犷=1。在部分具體 實施例中，R10為碳·Ci 0-烷氧基或羧基。在部分具體實施例中，及r =1。在部分具體實施例中，Ri6為H、CK5酿基Sd-8烷基。 本發明的部分具體實施例與該結構(1)的化合物有關，其中A。為苯 基。在部分具體實施例中，Ari Α苯基任意地以&、知、h、Ri4及恥 取代。在部分具體實施例中，Rii、Ri2 Ά及&分別地從下列該 群中選取’包括Η、Cw醢基、CM錄基、Cl_8絲、CM烧基舰胺、 烷基脲基、碳-Ci^烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、c3 7環烷基、鹵素、 C^4i烷氧基及cK4_烷基。 本發明的部分具體實施例與該結構⑴的化合物有關，其中Arl為苯 基且Rll被取代在該苯基的對位上；這些具體實施例可以由下圖所示之結 構(IIIC)表示：
Z (IIIc) 其中在結構(Ilc)中的每一變動，與描述與此之上下文中的意義相同。 本發明的部分具體實施例與該結構⑴的化合物有關，其中Arl為苯 73 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 基以及兩相鄰的Rll、Ri2、Rn、Ri4及Ri5群與該原子聚集，彼此黏附在一 起與μ形成炫凝&、卜、'面的環烧基、環稀經基或雜環化合物群，其 中該5-、6-、7-面的群任意地以齒素取代。在部分具體實施例中，該笨基 以及兩相鄰的R„、Rl2、Ru、Ri4及Ri5群形成5_、6_或7_面的環炫基^ 呈現在表5中： 表5 TABLE 5
其中“a”為1，2或3，使一熔凝的5-、6-、7-面環烷基與該苯基一起，其中 分享該環烷基與苯基群間之該兩環碳。在部分具體實施例中，〗、2或3個 環碳由一雜原子取代從〇、S及N中選取，但不限制，其中N可以H或 CM烷基取代。在部分具體實施例中，該兩相鄰的化學群與苯群形成一 $ 面雜環群。在部分具體實施例中，該5面雜環群與苯基在一起，為2,3-二 氫-苯夫喃-5-基或苯[1，3]-二氧雜環戊烯-5-基。在部分具體實施例中，該兩 相鄰基與苯基群形成一 6面雜環群。在部分具體實施例中，該6面雜環群 與笨基在一起，為一 2,3-二氫-苯[1,4]-二唾英-6-基或2,3-二氫-苯[1，4]二唾 英-2-基。在部分具體實施例中，該兩相鄰群與苯基形成一 7面雜環群。在 部分具體實施例中，該7面雜環群與苯基在一起，為一 3,4_二氫-2H-笨 [b][l，4]-二噁庚英-7-基群。 在部分具體實施例中，Aq為雜芳香族羥基。 在部分具體實施例中，Ar!為吡啶基任意地以Ru、r12、Ri3& 取代，其中Rn從該群選取，包括Cm醯基磺胺、cM烷氧基、CK8燒基、 CM烷基胺基、Cl 6烷基羧酰胺、cM烷基磺胺、CM烷基磺醯基、cM硫 代烷基、氨基、氨基亞氨甲醯基、羧酰胺、羧基、氰基、Gw二烷基胺基、 鹵素、雜環化合物、雜環化合物-氧、雜環化合物_碳醯基、雜芳香族經基 及磺胺，且其中Cm醯基磺胺、CM烷氧基、Cw烷基、CM烷基胺基、c 1-4 院基磺胺、Cm烷基磺醯基、（:“硫代烷基、氨基亞氨甲醯基、Cw二燒基 74 AllCe-DAP_\pU-O7l-0005 200524899 胺基、雜環化合物、雜環化合物.伽基及雜芳麵任意地以ι到5 個取代基取代，從下列該群中選取，包括Ci满騎胺、c成氧基、k 烷基、CM烷基羧酰胺、cM烷基磺醯基、羧基、Cw環烷氧基、C26二烷 基胺基、(^二烧基舰胺、雜芳香族減、經基、苯基及亞 其中該Cw烧基及CM烧基賊胺任意地以！到5個取代基取代，從下列 該群中選取，包括Cl_4錄基及絲；以及Ri2、〜及Rm各自任意地以 下列娜中選取，包括Cl_6醯基雜、Cl_4域基、〇18絲、烧基胺 基、h燒基幾®b胺、cM烧基續胺、Cl-4烧基續醯基、硫代烧基、胺 基、氨基亞氨甲醯基、羧酰胺、氰基、（^6二烷基胺基及齒素。 在部分具體實補巾，Αη為喊基任意地以Ru、Ri2、u ‘ 取代，其中Ru從該群選取，包括Cl满基績胺、Q•道氧基、c“8烷基、 Cm院基胺基、匕4絲顧基、（:—姐基、氨基、Q_6二錄胺基、 «、雜環化合物及顧，且其中Cm院氧基、Ci 8絲、Q禮基胺基、 Cm院基石黃醯基、CY4硫代烧基、C26二烧基胺基及雜環化合物任意地以上 到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括&满基德、烧氧基、 ^4院基俩基、匕7雜氧基、雜芳香族減、、苯基及亞魏基化 乳’以及Ru、Rn及RM各自任意地以下列該群中選取，包括Q 6醯基石黃 胺、cM烧氧基、Cl_8烧基、Cm燒基胺基、Ci 4院基義胺、烷基石黃 胺、CM絲石黃醯基、。硫代燒基、氨基、氨基亞氨甲醯基、_胺、氰 基、C^6二烷基胺基及鹵素。 、在部分具體實關中，Αη為喊基任意地以Rn、〜&及〜 取代，其巾Rn從該群選取，包括Ci 6醢基雜、Cm烧氧基、Cm烧基、 cM院基胺基、cw基伽基、Cm硫代錄、氨基、基胺基、 i素、雜環化合物及顧，且其中Cm烧氧基、C—基、C"烧基胺基、 CM烧基雜基、（^4硫舰基、（^6二縣絲及雜環化合物任意地以^ 到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括&喊續胺、。烧氧基、 广院基〜醯基、C3.7環烧氧基' 雜芳香族經基、經基、苯基及亞碌魏基化 氧’以及心^及〜各自任意地以下列該群中選取心括^烧基及 鹵素。
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 75 200524899 本發明的部分具體實施例與該結構(I)的化合物有關，其中Ari為雜 芳香族羥基。在部分具體實施例中，該雜芳香族羥基可任意地以Ru取代。 在部分具體實施例中，Rn從下列該群中選取，包括Q_5醯基、CV4烷氧基、 Cl-8燒基、Ci_4烧基叛醜胺、C2-6乙快基、Ci_4院基確胺、Cm烧基亞硫酿 基、Cm烧基績酿基、Ci_4硫代炫基、竣醜胺、C3-7環烧基、齒素及續胺。 在部分具體實施例中，Rn從下列該群中選取，包括C(0)CH3、 c(o)ch2ch3、c(o)ch2ch2ch3、c(o)ch(ch3)2、c(o)ch2ch2ch2ch3、 OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、CH3、 ch2ch3 ^ ch2ch2ch3 ' CH(CH3)2 ^ CH(CH3)(CH2CH3) ^ CH2(CH2)2CH3 ^ CH2(CH2)3CH3、CH2(CH2)4CH3、CH2(CH2)5CH3、c(o)nhch3、 C(0)NHCH2CH3 、 C(0)NHCH2CH2CH3 、 c(o)nhch(ch3)2 、 C(0)NHCH2(CH2)2CH3、CCH、S(0)2NHCH3、S(0)2NHCH2CH3、 s(o)2nhch2ch2ch3、s(o)2nhch(ch3)2、s(o)2nhch2(ch2)2ch3、 s(o)2nhch(ch3)ch2ch3、s(o)ch3、S(0)CH2CH3、S(0)CH2CH2CH3、 s(o)ch(ch3)2、s(o)ch2(ch2)2ch3、s(o)ch(ch3)ch2ch3、S(0)2CH3、 s(o)2ch2ch3、s(o)2ch2ch2ch3、s(o)2ch(ch3)2、s(o)2ch2(ch2)2ch3、 s(o)ch(ch3)ch2ch3、s(o)2ch3、S(0)2CH2CH3、S(0)2CH2CH2CH3、 s(o)2ch(ch3)2、s(o)2ch2(ch2)2ch3、SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、 SCH2(CH3)2及SCH2(CH2)2CH3。在部分具體實施例中，Ru從下列該群中 選取，包括氨基、芳香族羥基磺醯基、羧基、氰基、C3_7環烷基、鹵素、 CM鹵烷氧基、CM自烷基及CM硫代鹵烷基。在部分具體實施例中，Rn 從下列这群中選取，包括苯基石黃醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 a、F、Br、ocf3、ochf2、cf3、chf2、CH2CF3、scf3、schf2 及 SCH2CF3。 在部为具體貫施例中’ Ru從下列該群中選取，包括雜環化合物、雜芳香 族羥基、cvr氧代-環烷基、苯氧基及苯基。在部分具體實施例中，從 下列该群中選取，包括嗎琳-4-基、硫代嗎琳-4-基、1-氧代-1 A 4_嗎淋-4-基、 1，1-一氧代-1又6-硫代嗎啉-4-基、對二氮己環基、4_甲基_對二氮己環·卜 基、4-乙基-對二氮己環基、φ丙基_對二氮己環_丨_基、對二氮己環基、 吡咯烷-1-基、2,5-二氧代-咪唑烷基、2,4-二氧代_噻唑烷基、4_氧代_
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 76 200524899 嗟唾烧基、3_甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基、3-甲基-2,4-二氧代-咪唑烷-5-基、3-曱基-4-氧代·2-硫代_咪唑烷基、3-乙基-2,5-二氧代-咪唑烷_4_基、 3-乙基~2,4-二氧代-噻唑烷-5-基及3-乙基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-5-基。在部 分具體實施例中，Ru從下列該群中選取，包括1H-咪唑-4-基、〔1，2,4〕三 坐1-基、〔1，2,3〕三基、〔1，2,4〕三峻-4-基、。比17各小基、σ比峻-1-基、1 比唾各基、Ρ米唾-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、〔1，3,4>惡二唑-2-基、〔1，3,4〕 嗟二嗤-2-基、〔1>2,4〕噁二唑-3·基、〔丨，^〕噻二唑各基、四唑+基、嘧 淀^基、喷咬^基、嘧淀冰基、噠嗪各基、噠务4-基、吼嗓-2-基、1，3-一氧代-1，3-二氫-異引朵_2·基及〔^3〕噻二唑基。在部分具體實施例 中’Rii為Cy烷基或Cm烷氧基任意地以丨到5個取代基取代分別地從下 列該群中選取，包括Cm烷氧基、CM烷基羧酰胺、CM烷基磺胺、〇^4烷 基亞硫醯基、cM烷基磺醯基、Cm硫代烷基、碳烷氧基、羧酰胺、羧 基、^基、雜環化合物、羥基及苯基。在部分具體實施例中，Rn為CM 烷基％醯基任意地以丨到5個取代基取代分別地從下列該群中選取，包括 Cm烷氧基、羧酰胺、雜芳香族羥基、雜環化合物及苯基。在部分具體實 施例中”亥匕4燒基確醯基以雜芳香族羥基取代。在部分具體實施例中， 該雜芳香族絲，以下列該群選取，包括他，坐_4·基、〔⑶〕三唾小 基〔1，2,3〕二唾-1.基、〔以斗〕三嗤_4_基、咖各+基、吼嗤小基、 吡唾-3|味冬!.基、嗔私基"惡心·基、〔⑼〕嚼二嗤心去 噻二唾基、〔u，4〕噪二唾各基、。塞二心一基、四唾小基、喷 衫基、健2-基、做冰基、噠备3•基、噠嘻冰基、鱗·域、！ :乳3=氫_異縣絲及⑽〕°塞二心基。在部分具體實施例 I 1基雜基、雜芳香族祕、笨氧基或苯基可任意地以1 到5個取代基取代，分別地從下 Γ栌其ρ 醯基、匚以烷氧基、 二71: Cl—4院基亞硫醯基、c“燒基顧基、C“疏代 ，基、竣酰胺、縣、氰基、南素、Ci 4齒燒氧基、Ci 4齒烧基、C内 鹵烷基及羥基。在部分具體實施例中， 土丨-4瓜 11為方香無羥基磺醯基、雜芳香 私匕基本乳基或本基可任意地以丨到5個 群選取，句# r ^ 代基取代，分別地從下列該 群選取，包括C】虞乳基、（^院基、氛基 鹵烷虱基、CM鹵
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 77 200524899 院基及羥基。 增、本吩具體實施例與該結構⑴的化合物有關，其中Ar丨為雜 二=^施^具體實施财，該雜料她基可任意地以Ru取代。 在部分具體貝施例中，Rll為―結構⑼之基··
vVW 0 (B) 其中： CP：^獨自為〇小2或3;以及&為H、Cl_5酿基、匕6 礙賴、h絲、^_胺、碳心烧 香^美η *、祕、C3_7環絲、Q·6二烧基舰胺、自素、雜芳 香基或本基，且其中雜芳香族烴基或苯基以1到5個取代基取代，各 自地由下列娜中選取，包括Cm烧氧基、氨基、CM烧基氨基、^炔基、 —土氨土 _素、Ci·4齒烧氧基、CM幽院基及輕基。在部分具體實 施=中、，P = 0及㈣。在部分具體實施例中，〜為雜芳香族經絲苯基 任心地以1到5個取代絲代，從下列該群帽取，包括Cl禮氧基、氨 基:C“4烧基胺基、C2-6絲、C2_8二烧基胺基、鹵素、Cl_4 ώ烧氧基、Cm 鹵烷基及羥基。在部分具體實施例中，該雜芳香族烷基，以下列該群選取， 包括1 H-咪唾4基、〔1，2,4〕三唾-1-基、〔1，2,3〕三唾-1-基、〔1，2,4〕三唑 -4-基、吼洛小基、π比唑小基、1 η^比唑各基、咪唑小基、噁唑_5_基、嗔 〔’3,4〕。惡一唾-2-基、〔1，3,4〕σ塞二吐-2-基、〔1，2,4〕σ惡二σ坐各 土 〔 1,2,4〕σ塞—唾_3·基、四唾小基、ρ密淀_5-基、ρ密淀-2-基、哺咬《4-基、 秦3基建嘻基、σ比嗓-2-基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異引朵_2-基及 j i’2’3〕噻一唑味基。在部分具體實施例中，产〇及r==1。在部分具體 只e例中’〜為碳、C〗^烧氧基或緩基。在部分具體實施例中，p二2及r 1。在部分具體實施例中，R16為Η、CM醯基或Q_8炫基。 ^ 本發明的部分具體實施例與該結構(I)的化合物有關，其中Αη為雜 芳香知备基。在部分具體實施例中，Αη為雜芳香族羥基任意地以Ru、R12、 13、14及Rl5取代。在部分具體實施例中，Rn、Rn、R13、R14及r15 78 Alice-D：\patent\pu-〇71 -〇〇〇5 200524899 C,.4 C3-7 分別地從下_群中選取，包括Η、Cm醯基、Cm絲基、Q.8貌基、 烧基叛酰胺、cM絲縣、碳_Ci 6•院氧基、舰胺、祕、氛基、 環烷基、鹵素、CM鹵烷氧基及Ci 4鹵烷基。 本發明的部分具體實施例與該結構①的化合物有關，其中Arl為雜 方香族減。在部分具體實施射★為雜芳香族絲任意地以“ , ,R]2 ,R]3 .Ri4^R]5^^^ t集在一起，其與Μ連結形成炫凝5-、&、7面的環烧基、環块基或雜 ==物，其中該5·、6·、7面的化學群可任意地以㈣取代。在部分具 ^例中i兩相鄰化學群與雜芳香族麟群形成—$雜環化合物群。 財施例+，該兩相鄰化學群與該雜料族絲形成—6面雜環 =群。在部分具體實施财，兩婦化學群與族減 7面雜環化合物群。 Λ
及峨趣轉麻合刪，其中W 本發明的部分具體實施例與該結構獅化合物有關 ，其中，X為Ν。 号明的部分具體實施例與該結構⑴的化合物有關，其中，丫為沁 且Υ盔rnf明的部分具體實施例與該結構⑴的化合物有關，其中，Χ為Ν 且Υ马CH 〇 本發明的部分具體實施例與該結構⑴的化合物有關，其中， 且γ為ν。 皆為Ν本發明的部分具體實施例與該結構⑴的化合物有關，其中，Χ及Υ 皆為CH本發明的部分具體實施例與該結構⑴的化合物有關，其中，Χ及Υ ，月的#分具體實施例與該結構綱化合物有關，其中： 及6各自分別地為偶〇^或-〇^; D 為 N-R2 ;
Vi為一鍵結； v2 為-ch2_、CH2CH2•，或一鍵結 79 Alice-D：\patent\pu-071 -0005 200524899 W及Q各自分別地為NH或Ο ; X及Υ各自分別地為Ν或CH，假設乂或丫其中一個為CH,則 另一個為N; z從下列該群中選取，包括Cl_5酿基、Ci禮基、C2 6快屬煙、Q 4 烧基續胺、氨基、氨基亞氨甲醯基、氰基、c3 7環烷基、雜環化合物及羥 基氨基亞氨甲醯基，其中該雜環化合物可任意地以-CH2NH2基取代； R2 為-C(0)0R22、c(0)R22、-CH2R22、-R22、_s(〇)2R22、_CR23r24 c(0)r22 或-cr23r24c(0)nr25r22 其中，r22 為 Cl 禮基、c37 環烧基、苯基、 雜芳香族祕或雜環化合物可任意地以！到5個取代基取代，包括C2.6烯 烴基、CM烧氧基、Cl.7院基、Cl_4院基石黃醯基、氨基、碳_Ci 6_烧氧基、羧 基、氰基、c3-7環烧基、c2_8二烧基胺基、Ci 4自烧氧基、Ci 4姐基、齒 素、雜芳+香族^基、雜環化合物、祕、苯基、苯氧基及徽，其中該q_7 燒基笨基、笨氧基各自任意地以i到5個取代基取代，從下列該群中選 取，包括氨基、CM燒氧基及雜環化合物；以及心3及知各自分別地為η 或Q_8烷基；
At*!為芳香族錄或雜芳香_基各自任意地以Ru、R〗2、知、知 及R15取代，其中Ru從該群中選取，包括Cm醯基確胺、烧氧基、Cy 烧基=2·6快屬烴基、Cm絲胺基、Cm絲_胺、基石黃胺、 院基〜醯基、CM硫代絲、氨基、氨基亞氨甲醯基、舰胺、縣、氛 ，、C2_6二烧基胺基、齒素、雜環化合物、雜環化合物-氧、雜環化合物一 石厌酿基、雜方香族經基及石黃胺，且其+ c“ 石黃胺、Cm烧氧基、〜 ，基、cM^基胺基、Cm院基石黃胺、院基石黃醯基、Gy硫代烧基、氨基亞 氨曱醯基、Q·6 一烧基胺基、雜環化合物、雜環化合物-碳醯基及雜芳香族 織任意地以丨到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括c^醯基石黃 ，一 CM院氧基、Cl 7院基、c"院基麵胺、炫基石黃醯基、減、^ 7 %烧氧基、c2_6二絲賊胺、雜芳香麵基、雜環化合物、祕、苯基 ^亞&羧基化氧’其中該Ci_7烧基及Cm絲舰胺各自任意地以i到5 固取代基取代，從下列該群中選取，包括Cl_4烧氧基及叛基；以及 各自從下列該群中選取，包括ci 6醯基磺胺、
OA OV Alice-D:\patent\pU-〇7l-〇〇〇5 200524899
Cm炫乳基、Cu烧基、Q_4烧基胺基、Ci_4烧基魏醜胺、Ci-4烧基續胺、 CM烷基磺醯基、CM硫代烷基、氨基、氨基亞氨甲醯基、羧酰胺、氰基、 C2-6二烧基胺基及έ素。 本發明的部分具體實施例與該結構⑴的化合物有關，其中： Α 及 Β 皆為-CH2CH2-; D 為 N-R2 ;
Vi及V2皆為一鍵結； W及Q各自分別地為NH*〇 ; X及Y皆為N ; Z 從下列該群中選取，包括 c(〇)ch3、C(0)CH2CH3、CH3、CH2CH3、 CECH、nhs(o)2ch3、氛基、氨基亞氨甲醯基、氰基、環丙基、4,5-二氫 -1H-0米峻-2-基、5-胺基乙基-4,5-二氫-噁唑-2-基及羥基氨基亞氨甲醯基； &為-(:(0)0¾2，其中R22為Cl_8烷基或c3_7雜環化合物各自任意 地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Cm烷氧基、Ci 8烷 基、cM院基績醯基、氨基、羧基、氰基、c3 7環烷基、C2 8二烷基胺基、 Ci_4齒烧乳基、Cl·4鹵烧基、鹵素及經基； 八1：1為苯基任意地以尺11、1112、1113、1114及1115取代； 其中Rn從下列該群中選取，包括C16醯基磺胺、Ci 4烷氧基、 烷基、CM烷基胺基、Cm烷基羧酰胺、Cm烷基磺胺、Ci 4烷基磺醯基、 Cm硫代烷基、氨基亞氨甲醯基、羧酰胺、羧基、氰基、c26二烷基胺基、 鹵素、雜環化合物、雜環化合物-氧、雜環化合物_碳醯基、雜芳香族羥基、 雜芳香族羥基碳醯基及磺胺，且其中Cm烷氧基、Ci 8烷基、Cm烷基胺基、 Cw烷基羧酰胺、(^_4烷基磺胺、Cm烷基磺醯基、Ci 4硫代烷基、氨基亞 氨曱醯基、Cw二烷基胺基、雜環化合物、雜環化合物-碳醯基及雜芳香族 踁基可任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括ο—醯基 石頁胺、〇^4烷氧基、Cl_7烷基、烷基羧酰胺、烷基磺醯基、羧基、 C2-6 一絲胺基、c2_6二烧基舰胺、雜芳香趣基、雜環化合物、經基、 苯基及亞魏基化氧，其中該基ACm絲羧酰胺可各自任意地以 1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括C"烧氧基及經基；以及 81
Alice-D:\patent\pU-〇71 -〇0〇5 200524899 R12'Rl3、R14及R15各自分別地由下列該群中選出，包括Cm烷基 及鹵素。 本發明的部分具體實施例與該結構_化合物有關，其中·· A 及 B 皆為-CH2CH2-; D 為 N-R2 ; %及V2皆為一鍵結； W 為 NH ; Q為Ο ; X及Y皆為N; z 為硝酸基、C(0)CH3、氨基、ch3、CH2CH3 或 CeCH ; R2 為-C(0)0R22、-C(0)R22、-R22 或_s(〇)2R22，其巾 r22 為 8 烧基、 c”雜環化合物、苯基、雜芳香族經基或雜環化合物各自任意地以1到5 個取代基取代，從下列該射選取，包括Ci5·、c26烯烴基、C"烧氧 f、CN7炫基、cM炫基績醯基、氨基、碳々6_院氧基、減、氰基、c3—7 %院基、C2_8二院基胺基、Cl 4齒院氧基、Cm齒烧基、函素、雜芳香族羥 ，、雜環化合物、經基、苯基、苯氧基及石黃酸；其中cl-7烧基苯基苯 氧基各自任意地以1到5個取代基取代，從下顺群中選取，包括氨基、
Ci-4院氧基及雜環化合物； ΑΓι為苯基、3』比啶基或2』比啶基各自任意地以Rh、〜、知、〜 及Rl5取代； 其中Rn從下列該群中選取，包括C〗·6醯基續胺、Ci 4烧氧基、Ci 8 燒基、CM絲胺基、Cl_6垸基賊胺、Cm烧基石黃胺、烧基石練基、 k硫代垸基、減亞氨情基、麵胺、羧基、氰基、q二烧基胺基、 if、雜環化合物、雜環化合物-氧、雜環化合物_碳酿基、雜芳香族羥基、 雜方香族碳醯基及續胺，且其中Cl 4院氧基、Ci 8絲、Cm燒基胺基、 燒基_胺、α4烧基續胺、Cl4絲石黃醯基、Ci4硫代烧基、氨基亞 =甲酿基、C2_6二炫基胺基、雜環化合物、雜環化合物-碳酿基及雜芳香族 =基可任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中縣，包括Cm醯基 石戸、胺、CM烧氧基、Qj基、Cm錄舰胺、Ci4絲雜基、絲、
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 82 200524899 C2_6二烧基胺基、c26二烷基羧酰胺、雜芳香族羥基、雜環化合物、羥基、 苯基及亞碟竣基化氧，其中該Cl_7烷基及cM烷基羧酰胺可各自任意地以 1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括CM烷氧基及羥基；以及 R12、Ri3、H14及R15各自分別地為CH3及F。 本發明的部分具體實施例與該結構(I)的化合物有關，其中： A 及 B 皆為_CH2CH2-; D 為 N-R2 ; νι及V2皆為一鍵結； w及Q皆為〇 ; X及γ皆為N; z從下列該群中選取，包括ch3、CH2CH3、環丙基、CECH ; R2 為-C(0)〇R22、-C(0)R22、-R22、-CH2C(0)R22 或-CH2C(0)NHR22， 其中R22為烧基、雜環化合物、苯基、雜芳香族羥基或雜環化合物 各自任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括€14烷氧基、 Q_7烷基、CM烷基磺醯基、氨基、羧基、氰基、c2 8二烷基胺基、cM鹵 烷氧基、CM卣烷基、齒素、雜芳香族羥基、羥基、苯基及苯氧基，其中 違烧基可任意地以i或2取代基取代，從該群中選取，包括Cm烷氧 基及雜環化合物；
Ar!為苯基、2-吡啶基或3_吡啶基各自任意地以、Ri4 及R15取代； 其中Rn從下列該群中選取，包括Ci 6醯基磺胺、（^4烷氧基、Ci 8 烷基、Cw炔屬烴、cM烷基胺基、Gy烷基羧酰胺、4烷基磺醯基、ci 4 硫=烧基、氨基、氨基亞氨曱醯基、羧基、氰基、Cw二烧基胺基、函素、 雜裒化u物、雜環化合物-氧、雜環化合物_碳酿基、雜芳香族經基及續胺， ^其中CM燒氧基、Cl_8院基、Ci 4垸基胺基、6院基賴胺、Cl 4絲 κ醯基（^硫代烧基、（：2_6二烧基胺基及雜芳香族經基可任意地以1到5 個取代基取代，從下_群中選取，包括q禮氧基、&絲、Cm烧基 ^酰胺、雜芳香族減、Μ基及亞顧基化氧，其中該c成基及Ci j 基竣酰胺可各自任意地以丨到5個取代基取代，從下職群中選取，包括
Alice-D:\patent\pu-〇71 -0005 83 200524899
Ci_4烧氧基及羥基；以及
Ri2、Ri3、Rh及R15各自分別地由下列該群_選出，包括C18院基 及鹵素。 在部分具體實施例中，本發明的化合物，當Ru從下列該群中選 取，包括： 氨磺醯[-S(0)2NH2]、 乙醯氨磺醯[-S(0)2NHC(0)CH3]、 丙醯氨磺醯[-s(o)2nhc(o)ch2ch3]、 丁醯氨磺醯[-S(0)2NHC(0)CH2CH2CH3]、
戊醯氨磺醯[-s(o)2nhc(o)ch2ch2ch2ch3]、 甲烷氨磺醯[-S(0)2CH3]、 乙烷氨磺醯[-S(0)2CH2CH3]、 丙烷-1-氨磺醯[-S(0)2CH2CH2CH3]、 羥基甲基(-CH2OH); 2-羥基乙基(-CH2CH2OH); 3·羥基丙基(-CH2CH2CH2OH); 4-羥基-丁基(-CH2CH2CH2CH2OH); 亞磷羧基化氧[-CH20P(0)(0H)2];
2- 亞磷羧基化氧-乙基[-CH2CH20P(0)(0H)2]; 3- 亞磷羧基化氧-丙基卜CH2CH2CH20P(0)(0H)2];以及 4- 亞磷羧基化氧-丁基[-CH2CH2CH20P(0)(0H)2；1。 在部分具體實施例中，Rn為甲氧基、乙氧基、異丁氧基或甲基 -丁氧基。 在部分具體實施例中，為吼咬基任意地以CM烧氧基、Cu烧 基、Ci_4^基胺基、_素或經基取代。 在部分具體實施例中，Ru為2-吡啶基任意地以q_4烷氧基、Cu 烧基、C!_4烧基胺基、齒素或經基取代。 在部分具體實施例中，Rn為3-吡啶基任意地以Cl_4烷氧基、Cm 烧基、Ci_4烧基胺基、_素或經基取代。
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 84 200524899 本發明的部分具體實施例中，包括一個或多個的化合物圖式顯示 在表A、表B、表C、表D及表E中；將這些表顯示於下圖中。
85 Alice-D;\patent\pu-071 -0005 200524899
表A 編號 結構式 化學名稱 A1 V I > N〇2 4-〔6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基)-5-硝酸基-嘧啶 -4-氧化甲基〕吡咯烷-1-羧酸三丁基酯 A2 ow〇 N〇2 (4-曱烷磺醯基-苯 基)-〔5-确基-6-(旅咬 -4-基氧)-喊咬-4-墓〕 -碳氫墓氨 A3 N〇2 1- {4-〔6-(4-甲烷磺醯 基-苯胺基)-5-硝基-嘧 淀-4-墓氧〕-旅咬-1-基 } -3, 3-二甲基-丁-1-酮 A4 oN/o (4-甲烷磺醯基-苯基 )-[5-硝基-6- (1-噻 吩-3-基化f基-4-基氧 )-口密咬-4-l]-p塞吩-3-基化曱基-碳氫基氨 A5 \φ〇ΌΊ〇 N〇2 (4-甲烧續醯基-笨基)-〔 5_ 硝基-6-(1-0比 士-2-基 化甲基-派4-基氧)-♦ 咬-4-基〕-礙氳基氣 A6 〇w〇 ’’XViMXO N02 (4-曱烷磺醯基-笨基)-〔 5-石肖基-6-( 1_π比3-基 化甲基-哌啶-4-基氧)-嘧 咬-4-基〕-碳氳基氨 A7 /SnsT^N|| N^N UNv^ H i〇2 > {6-〔1-(3,3-二曱基-丁 基)-哌啶-4-基氧〕5-硝 基-嘧啶-4-基丨-(4-甲烷 續醯基-苯基)-碳氫基氨 A8 v° 丄 N02 (4-甲烷磺醯基-苯基)-{6-〔1-(3-甲基-丁基） -哌啶-4-基氧〕-5-硝基 —响咬-4-基丨-碳氫基氨
86 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 A9 V if) kX^0Xj N〇2 (4-甲烷磺醯基-苯基)-〔 5-硝基-6-(3, 4, 5, 6-四氫 -2H Π，2’〕二°比咬基-4-基氧)-嘧啶-4-基〕-碳 氫基氨 A10 v 1 N〇2 4-〔6-(4-甲烷磺醯基-苯基胺基)-5-硝基-嘧 啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸乙酯 All N〇2 1- {4-〔6-(4-甲烧石黃醯 基-苯胺基)-5-硝基-嘧 咬-4-乳基〕-派咬-1-基 } -3,3-二甲基-丁-2-嗣 A12 n^n 广 n 八^ov no2 {6-〔 1-(2-乙氧基-乙基 )-哌啶-4-基氧〕-5-硝基 -嘧啶-4-基丨-(4-甲烷磺 酸基-苯基)-碳氫基氨 A13 V / n^n H no2 ^ Y〇vJ\ 4-〔6-(4-甲烷磺醯基-苯 胺墓)-5-瑣基-嘴咬-4 - i 氧化甲基〕-呱啶-1-羧酸 三丁酯 AM V X l· N〇2 4- {2-〔6-(4-甲烧石黃蕴 基-苯胺基)-5-硝基-嘧 啶-4-基氧〕-乙基丨-呱 啶-1-羧酸三丁酯 A15 N〇2 3- 〔6_(4-甲烧石黃酿基-苯接基)-5-硝基-痛咬- 4- 基氧〕-σ比洛烧-1-羧 酸三丁酯 A16 i 3-〔6-(4-曱烧確醯基-苯 胺基)_5-石肖基-♦淀-4-墓 氧化甲基〕-吡咯烷-1-羧 睃三丁酯 87 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 編號 結構式： 化學名稱 A17 no2 UV 〇 3-〔6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基)-5-硝基-嘧啶 -4-i氧甲基〕-。瓜唆-1-羧酸三丁酯 A18 /S^Nvil N^N CN 4-〔5-氰基-6-(6-甲基 石黃Μ基-σ比咬-3-基無)-嘧咬-4-氧基〕-狐咬-1-羧酸三丁酯 A19 N^N 广^人。 CN 4-〔5-氰基-6-(6-甲基 磺醯基-吼啶-3-基胺)-喷咬-4-氧基〕-狐淀-1-羧酸三丁基酯 A20 kX^0XJ N02 〔6-(1-己基-旅咬-4-氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基〕-(4-甲基磺醯基-苯基)-碳氳基氨 A21 ^CV^O、 N02 〔6-(1-環丙基甲基-哌 啶-4-氧基)-5-硝基-嘧 啶-4-基〕-(4-甲基磺 酿基-苯基)-碳氫基氨 A22 n^n 广 n 人〇-/ ^nA^oIj λ N〇2 4-〔6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基)-5-硝基-嘧啶 -4-基氧〕-呱啶-1-羧 酸異丙酯 A23 v X"S-x ^Xx^0X)A"q H N02 4-〔6-(4-曱烷磺醯基-苯胺基)-5-硝基-嘧啶 -4-基氧〕瓜咬-1-叛 酸-2-異丙基-5-甲基-環己酯 A24 N〇2 ^ {4-〔 6-(4-f 烷磺醯 墓-苯胺基)-5-硝墓-口密 突-4-基氧〕-旅咬-l-基} 比咬—3-基-甲嗣 A25 N02 〔2-氯比咬-3-基）-{4-〔6-(4-甲烧續醯基-苯胺 墓)-硝基咬-4_塞氧 〕-哌啶-1-基}-甲酮 88 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 A26 no2 {4-〔6-(4-甲烷磺醯 墓-苯胺基)-5-梢基-0密 咬-4-基氧〕-旅咬-1-基} -σ比咬-2-基-甲酮 A27 V V Ν〇2 (4-甲烷磺醯基-苯基)-〔6-(1-甲烷磺醯基-哌 咬-4-基氧)-5-硝基-, 咬-4-基j -碳氫基氨 A28 V V Ν〇2 (4-甲烷磺醯基-苯基)-{ 6-石肖基-6-〔1-(¾烧-1-磺醯基)-哌啶-4-基氧〕-，咬-4-基}-碳氫基氨 A29 ν ν /Ν^Ν r/S"N"，S，s^Ns^ Ν〇2 {6-〔1-(丁烧-1-石黃酿基 )-哌啶4-基氧〕-5-硝基-嘧啶-4-基} - (4-甲烷磺 醯基-苯基5 -碳氳表氨 A30 V V Ν〇2 (4-曱烷磺醯基-苯基)-{ 5-硝基-6-〔 1-(½吩-2_ 石黃醯基)-哌啶-4-基氧〕-，咬-4_基}-碳氫基氨 A31 ν ν / ΧΜχα Η 1〇2 ^ (4-甲烷磺醯基-苯基)-{6-〔 1-(1-甲基-1H-咪唑 -4-磺醯基)-哌啶-4-基氧 〕-5-硝基密咬_4-基} -碳氫基氨 A32 Ν〇2 {6-〔 1-(2,4-二甲基-噻 11 坐-5-礦酿墓)-旅唆-4-基 氧〕-5-确基-哺咬-4-基} -(4-甲烷磺醯基-苯基）-碳氫基氨 A33 ν X X > ^ / Ν^Ν Ι^Ν人0入^ 1 kX^0xj CN 4-〔5-氰基-6-(3-氟-4-中烧續酿基-苯胺 基)-嘧啶-4-基氧〕-呱 啶-1-羧酸三丁酯 A34 v 八 X l· - F N02 4-〔6-(2-氟-4-曱烷磺 酿基-苯胺基)-5-硝"基-0密咬-4-基氧〕-17瓜咬-1-羧酸三丁酯 89 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 A35 V° i u CN 4-〔5-氰基-6-(4-甲烷 石黃‘基-苯胺基ϋ定 -4-基氧〕-17瓜咬-1-叛 酸三丁酯 A36 N〇2 4-〔6-(6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基胺）-5-硝基-，咬-4-基氧〕瓜咬-1-羧酸三丁酯 A37 V I u T^^0Xj 4-〔5-乙酿基-6-(6-甲 烧石黃醯基-σ比咬-3-基金 )—σ密咬—4-基氧〕-17瓜咬 -1-羧酸三丁酯 A38 /SV^il n^n 广〃人〇七 VkV0^ F NH2 4-〔5-氨基-6-(2-氟-4-甲烧石黃酿基-苯胺 基)-嘴咬-4-基氧〕-17瓜 啶-1-羧酸三丁酯 A39 \?八 X丄 CN 4-〔5-氰基-6-(4-曱烷 續酉i基-苯胺基)-17密ϋ定 -4-基氧〕-17瓜咬-1-羧 酸異丙酯 A40 V I CN 4-〔5-氰基-6-(4-曱烷 續‘基-苯胺基0密唆 -4-基氧〕-狐咬-1-觀 酸乙酯 A41 \//0 I ^ y^\ N^N 广N人0，V" 以々々 T CN 4-〔5-氰基-6-(4-曱烷 續‘基-苯胺基)-,咬 -4-基氧〕-狐咬-1-叛 酸異丁酯 A42 V 1 ^ xV^cA> CN 4-(4-甲烧石黃酿基-苯胺 基$-6(1-四氫-夫喃-έ-碳醯基)-哌啶-4-基氧 〕瓜咬-5-腈 A43 CN 4-〔 1-(3,3-二甲基-2-氧我-丁墓)-17底咬-4-基 氧〕-6-(4-曱烷磺醯基 -苯胺基 >密17定-5 - if 90 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 A44 CN 4 - (4-甲烧續醯基-苯胺 基)-6-〔 1-(°比咬-3-碳 醯基)-旅啶-4-基氧〕-，咬-5-腈 A45 V I CN 4-（1-甲酸基-旅咬-4-基氧)-6-(4-曱烧續酉篮 基-苯胺基)-嘴咬-腈 A46 CN 4 - (4-甲烧績酿基-苯胺 基)-6- ί 1-比咬-2-碳 醯基)-哌啶-4-基氧〕-，咬-5-腈 A47 ⑽丫、N^N 人0 丄^ 4-〔6-(4-氰基-2-氟-苯胺基)-5-乙快基-11密 唆-4-墓氧〕-17瓜唆-1-羧酸異丙酯 A48 N^N ^ 人。人 4-〔5-乙炔基-6-(2-氟-4-〔1，2, 4〕三唑 -1-基-苯胺基密唆 -4-基氧〕-π瓜咬-1-叛 酸異丙酯 A49 NC 丫、N^N f^N 人 4-丨5-乙快基-6-(1 -(3-異丙基-〔1，2, 4〕 鳴、嗤-5-基)-旅咬-4-基 氧)-,咬-4-基胺} -3-氟-苯曱腈 A50 F H 1 > {5-乙炔基-6-(1-(3-異 丙基-〔1，2, 4〕噁唑-5-基)-旅咬-4-基氧)-嘴唆 -4-基} -(2-氟-4-甲烷 橫醯基-苯基破氫盖氨 A51 )/χ"^νΚ N^N (^人〇人 Y，y,0xj 4- { 6-〔 2, 5-二氟-4-(2-曱烷磺醯基-乙基)-苯胺基〕-5-甲基-嘧啶 -4-基氧}-17瓜淀-1-叛酸 異丙酯 91 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 編號 結構式 化學名稱 A52 \/° ϊ 1 4- {6-〔2-獻-4-(2-氨 石黃產""乙基)-苯胺基〕 -5-曱基-嘴咬-4-基氧 } -呱啶-1-羧酸異丙酯 A53 0 I NsT^V!) N^N 人。人^ 4- {6-〔 6-(2-氟-乙基） -2-甲基-吡啶-3-基胺〕 - 5-中基-痛咬-4-基氧ί-狐咬-1-羧酸異丙酉旨 A54 丫^\1^〇人人 4- {2-〔4-氟-6-(2-異丙 基-乙基)-σ比咬-3-基胺〕 - 3-曱基-ϋ比咬-4-基氧}-狐咬-1-叛酸異丙酉旨 A55 /^N F 0 1 N^N 广/〇人 4- { 6-〔 2, 5-二氟-4- (2-〔1，2, 3〕三4-1 - 墓-乙墓)-苯胺基〕-5-甲基-σ密咬-4-基氧} -呱啶-1-羧酸異丙酯 • A56 今〆 4- {5-乙快基-6-〔2-氟—4—(4-曱氧-π比咬-2-i)-苯胺,咬-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙S旨 A57 VsV〇j^ 4一 {6-〔2-氟—4-(2-丙 醜墓氨石黃酿-乙基)-苯 胺基〕甲基-11密咬-4-基氧}-‘咬-1-羧酸 異丙酉旨 A58 /δν^'νϊ!#^ϊ1 N^N (-^"'^人〇丄'· VkV0^ 4- {6-〔2-氟-4-(2-曱 烧磺醯基-乙基)-苯胺 基〕-5-甲基-。密咬-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙酯 A59 v 又丄 fVkV〇J^ 4- {6-〔2, 3-二氟-ΙΟ-曱烷磺醯基-乙基 )-苯胺基〕-5-甲基-嘧啶 -4-基氧} -ρ瓜咬-1-羧 酸異丙酯 92 Alicc-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結 構 式 化學名稱 A60 T^NhX^0Xj t 4-〔5-乙醯基-6-(6-甲 烷磺醯基-吡啶-3-基胺 )-嘧啶-4-基氧〕-呱啶 -1-羧酸異丁酯 A61 1-〔4-(1-节基-吖丁啶 -3-基氧)-6-(6- ♦ i石黃 醯基-ϋ比咬-3-基胺）-口密 啶-5-基〕-乙酮 A62 Η ο 1 JnJ.^0Xj OH 4-〔5-氰基-6-(6-丙基 氨墓-°比士-3-基胺)-, 咬-4-基氧〕-17瓜唆-1-羧酸異丙酯 A63 丫、1 Ν八 Ν |^^人〇丄^ 了 F CN 4-〔5-氰基-6-(2-氟-4-異丙胺-苯胺基)-嘧 啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯 A64 H 0 I N^N 人。人 VbA^Xj F CN 4-〔5-氰基-6-(2-氟-4-丙胺-苯胺基)-嘧啶 -4-基氧〕-0瓜咬-1-羧 酸莫丙醋 A65 /^/〇ν?Νϊι N^N 广糾人〇人 F CN 4-〔5-氰基-6-(2-氟-4-丙氧基-苯胺基)-嘧 咬-4-基氧〕-17瓜唆-1-羧酸異丙酯 A66 N^N 人 0*·^ U^A^oX/J CN 4-〔5-氰基-6-(6-丙基 -吼咬-3-基胺）-,咬-4-基氧〕-σ瓜唆-1-觀酸 異丙酉旨 A67 'SN"^，SV：?Nil N-^N 广料人〇人 1 ^αηΝα^0^ F CN 4- {5-氰基-6-〔 4-(2-二曱胺基-乙基磺醯 基)-2-氟-苯胺基〕-嘧 咬-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 A68 Ο、〆。 0 I l 、N八^S>^| N八Ν’。广、人。人， 1 : F CN l 4- {5-氰基-6-〔4-(2-二申胺塞-乙烧石黃酿 基氟-苯胺基〕-3 -氡代-痛唆-4-基氧}-7瓜啶-1-羧酸異丙酯 93 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 A69 Ό 1 1 F CN 4- {5-氰基-6-〔2-氟 -4-(4-曱基-旅嗪-1 -基)-苯胺基〕-嘧啶-4-基氧} -17瓜咬-1-叛 酸異丙酯 A70 n^n 广抑人〇人 丁 F CN 4- {5-氰基-6-〔2-氟 -4-(3-甲基-丁胺基)-苯胺基〕-嘧啶-4-基氧 }-呱啶-1-羧酸異丙酯 A71 Ν^Ν广ν人。人 F CN 4- {5-氰基-6-(2-氟-4-_琳-4-基-苯胺基)-ϋ密咬-4-基氧}-。瓜咬-1-羧酸異丙酯 A72 Η H I 1 VKA^O F CN 4- {5-氰基-6-〔4-(2-二甲胺基-乙基 胺)-2-氟-苯胺基〕-嘧啶-4-基氧}-呱啶 -1-羧酸異丙酯 A73 /NV^ r^N人0人 F CN 4-〔5-氰基-6-(4-二曱 胺基-2-氟-苯胺基)-嘧 啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯 A74 Η H j 广 n^n 广 Zo入 O F CN 4- {5-氰基-6-〔2-氟 -4-(2-吼略烧-1-基-乙 胺基)-苯胺基〕-嘧啶 -4-基氧} -17瓜唆-1-羧 酸異丙酯 A75 /SV^il 人。人 4-〔 6 -(2-氟-4-曱烧 續醯基-苯胺基)-5-曱 基—，咬—4—基氧〕—口瓜 咬-1-羰酸異丙醋 A76 H f 1 fx^N’VsxNsyii；NJ| N^N f^N 人 0入^ 0〇 F CN 4- {5-氰基-6-〔2-氟 -4-(2-嗎啉-4-基-乙胺 基)-苯胺墓〕-癌咬-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙酯 94 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 編號 結構式 化學結構 A77
4-〔6-(2-氟_4_蛾-苯 胺基)-5-甲墓-α密咬-4-基氧〕-狐唆-1-叛 酸異丙酯 Α78 \\^
Ν八Ν 广Ν F CN ΛΛ 4-〔5-氰基-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺 基)—嘧啶—4—基氧〕—狐 啶-1-羧酸異丙酯 Α79 0 V^ii n^nVkY〇'
4-〔6-(2-氟-4-嗎琳-4-墓-苯胺墓）-5-♦基 —η密咬—4—基氧〕—α瓜唆 -1-羧酸矣呙酯
Α80
4-〔6-(2,5-二氟—4-丙 氧基-苯胺基)-έ-曱基-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯 Α81
ΧΛ 4-〔 6-(2-氣-4-丙胺 基-苯胺基3 -5-甲; ΰ密唆-4-基氧〕唆 -1-羧酸異丙酯 Α82 V^il N^Nγκγ〇·
4— {6—〔2—氟—4—(2-甲 氧-乙胺基)-苯胺基〕 - 5-甲i-嘧咬-4-基氧 }-呱啶-1-羧酸異丙酯
A83
ΧΛ 4-(6- {2-貌-4-[(四氫 _夫喃基化甲基)-氨 基]-苯胺基} -5-甲基-。密咬-4-基氧)-17瓜咬-1-羧酸異丙酯 A84
4- {6—〔2—氟—4—(2—曱 烧石黃酿基-乙胺基j -苯 胺基〕-5-曱基-嘧啶-4-基氧}咬-1-叛酸 異丙酯 95 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 A85 i i i 4-(6- {2-氟-4-〔（2-甲 烧石黃驢基-乙基)-甲基-氨墓〕-苯胺基} 5-曱基 -喷咬-4-基氧)-狐淀-1-羧酸異丙酯 A86 βΓΝν^ N^N ^γ0Χ^ 4-〔6-(4-溴-2,5-二氟-苯胺基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸 異丙酯 A87 Ν、^义〇人 4-〔6-(4-氰基-2-ft-苯涵基)- 5-甲基-σ密咬 -4-基氧〕-σ瓜啶-1-叛 酸異丙酯 A88 Ν^Ν 广 Ν 人。人' 4- 0(4-氰基-2, 5-二 氟-苯胺基)- 5-甲基-嘧 啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯 A89 Ν、Ν .广~人〇丄' VsY〇^ 4-〔6-(2,5-二氟-4-嗎 啉-4-基-苯胺基)-5-曱 基-嘧啶-4-基氧〕-狐 啶-1-羧酸異丙酯 A90 αν^ ν^ν 广人人 4-〔6-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基胺)- 5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-呱咬-1-羧酸異丙酯 A91 P 1 1 ^^Ννίί^νϊ| N"^N 人 y，Y〇Xj 4-〔5-甲基-6-(2-曱基 ~~6-嗎琳-4-基_ϋ比咬-3-基胺)-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯 A92 V/° i 1 ^ V^il n^n 广、人。入^ F ΗόΗ 4-〔5-(4,5-二氫-1Η- 口米口坐墓)~~6-(2-氣-4-甲烧石黃si基-苯胺 基)-嘧啶-4-基氧〕-呱 啶-1-羧酸異丙酯 96 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 丨編號 結構式 化學名稱 A93 V rVy (2-氟-4-甲烧績醯基-苯 墓)-{6-〔1-($-異丙 1 -〔1，2,4〕噁二唑-5-基)-旅唆-4-墓氧〕-5-甲基-嘴咬-4-基丨-碳氫i氨 A94 n^n (^人。人 4-〔6-(2-氟-4-丙氧-苯胺基)-5-甲基-嘧啶 -4-基氧〕-‘唆-1-羧 酸異丙酯 A95 X^JC^O 又。人 4- {6-〔2-氟-4-(2-甲 烧石黃酿基-乙氧）-苯胺 基〕-5-曱基-0密咬-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙酯 A96 、〇/v\/〇syiiNj) N^N 人 VkV°^ 4- {6-〔2-氟-4-(2-甲 氧-乙氧)-苯胺基〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 A97 . n、n 广 h人 VhNa^0Xj 4- {6-〔2-氟-4-(2-異丙 氧基-乙氧基)-苯胺基〕 -5-甲基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 A98 c'VY n、A 义。人 iJLHXA0Xj 4 - [6-(6-氯-4-(甲基-口比 咬-3-墓胺)-5-甲基-峨 咬-4-基氧〉-狐士-1-羧 酸翼丙醋 A99 °γ/° f 1 VsV〇j^ F r nhj OH 4-〔 6-(2-氟-4-甲烧石黃 醯基-苯胺基)-5(N-羥 基carbamimidoy1)-,咬 -4-基氧〕瓜咬-ί-叛酸 異丙酯 A100 ^sy^i\ n^n 广n人。人 hn^nh2 4-[ 5-carbamimidoyl - 6-(2-氣-4-曱烧石黃醯 基-苯胺基)-0密咬-i-基 氧}-呱啶-1-羧酸異丙 酯
97 Alicc-D;\patent\pu-071 -0005 200524899 編號 結構式 化學名稱 A101 N^N [^〃人〇人 4- {6-〔2-氟-4-(四氫 -夫喃_2-基^匕甲氧)-苯 胺基〕-5-甲基-峨咬-4-基氧丨-17瓜咬-1-叛酸 異丙酯 A102 ^s/N'YsSf'V^ N々N f^N人 4-〔5-甲基-6-(4-曱基 - 6-嗎琳-4-基-0比咬-3-基胺嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯 A103 、。^Ν^Ν Ρ入人 4- {6-〔6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲墓-11比唆 -3-基胺〕-5-甲基-嘧 咬-4-基氧} ~Άν咬-1-羧酸異丙酯 A104 、。^^〇VY N、广N人。人 ^AjA0ij 4- {6-〔6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-吼咬-3-基胺〕-5-甲基-嘧啶 -4-基氧}-呱啶-1-羧酸 異丙酯 A105 、。^N^N C^N 人 0*^ 4- {6-〔2, 5-二氣-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯胺基 〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧 }-狐咬-1-叛酸異丙酯 A106 °V/° f 1 NV〇X/XN"SVrSil N八 N 广、人。入 丫 H Vy^Ij 4- {6-〔2-貌-4-(2-異丙 氧墓-乙基氨石黃基)-苯胺 基〕-5-甲基-嘧啶-4-基 氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 A107 ho、n F 0 , N八N 广人人 4一 {6-〔2, 5-二氟-4-(Ν-經基 carbarn i m i doy 1)-苯胺基〕-5-甲基-嘧啶 -4-基氧}-狐咬-1-魏酸 異丙酯 A108 OF 0 | H2N^rn n^n 广^人〇 人^ ν«ν〇^ 4-〔6- (4-胺基甲酰-2, 5-二氣-苯胺基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-呱 啶-1-羧酸異丙酯 98 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 編號 結構式 化學名稱 A109 N^N 广N人。人 /° 4- {6~~〔（2-氣-4-曱烧 磺醯基-苯基)-(2-曱氧 基-乙基)-氨基〕-5-甲 基-，唆—4-基氧}-。瓜 啶-1-羧酸異丙酯 A110 NH F 0 I Μ人N^N 广N人。人 4 -[6 -（4-carbam i m i doy1 -2, 5-二氟-苯胺基）-甲基-嘴咬-4-基氧]-狐咬 -1-羧酸異丙酯 Alll N八 N r^N^O*^ 4- {6-〔4-(2-乙氧基-乙 氧墓)-2-|1-苯胺墓〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-呱 啶-1-羧酸異丙酯 A112 r^vov^ ν·^ν 广入人 〇rJ ^A,a^0Ij 4- {6-〔2-氟-4-(四氫-°比4-4-基氧)-苯胺基〕 -5-曱基-,是-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 A113 ΗΟ*^^〇'Υ#ίν^ N^N i^'N^O，^s· VkV0^ 4- {6-〔2-氟-4-(2-氫氧 根-乙氧基)-苯胺墓〕-5-甲基-痛咬-4-基氧}-狐 啶-1-羧酸異丙酯 A114 /VWF n^n 1-{4—〔6-(2—氟-4—甲 烧石黃醢基-苯也墓5 -5-曱 基-嘴唆-4-基氧〕-旅唆 -1-塞} -丁-1-嗣 A1I5 y5，y^Y? N"^N UKA^O 1- {4-〔6- (2-氟-4-曱 烧石黃ϋ墓-苯^基5 -5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-哌 °k-l-塞}-戊-1_酮 A116 v P s丄 UhNa^Xj 1- {4-〔6-（2-敗-4-曱烷磺醯基-苯胺基） -5-曱基-嘧啶-4-基氧 〕-哌啶-1-基} -3-曱 基-丁-1-酮 99 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 編號 結構式 化學名稱 A117 广/。人 UCHNjy.0Ij 4- { 6-〔 2-氟-4-(口比 咬_2~~基甲氧)-苯胺基 〕-5-甲i-口密咬-4-基 氧} 瓜咬-1-羧酸異 丙酯 A118 人。人 KXNh^0Xj 4-〔2-(2-氟-4-甲烷磺 醯基-苯胺基）-3-甲基 比咬-4-基氧〕-17瓜咬 -1-羧酸異丙酯 A119 C，WF 广n人。人 U^A^oX^ CN 4-〔6-(6-氣-4-氟-吡 啶-3-基胺)-5-氰基-嘧 咬-4-基氧〕-狐咬-1 -羧酸異丙酯 A120 >’V"VF N、（^人〇人 nh2 4-〔5-氨基-6-(-2-氟 -4-甲烧續酿基-苯胺基 )_,咬—4-基氧〕-口瓜 啶-1-羧酸異丙酯 表 B 編號 結構式 化學名稱 B1 ^SV^|) N^N 广"人〇七 Η ϊο2 Η 4-〔6-(4-曱烷磺醯基-苯ιέ基)-5-硝基-，咬 -4-基胺〕-呱啶-1-羧 酸三丁酯 B2 〇wp N^N 广 nh 认 H k H N-(4-曱烷磺醯基-苯 基)-5-硝基-Ν’ -哌啶 -4-基-，咬-4, 6-二碳 氫基氣 B3 v X H I〇2 H 1 - {4-[6-(4-曱烧石黃醯基 -苯胺基)-5-琐基密咬 -4-基胺]-娘咬-1 -基}-乙酮 B4 V i H k H 1 - {4-[6 - (4-甲烷磺醯 基-苯胺基)-5-硝墓-17密 咬-4-基胺]-ϋ辰咬-1 -基 }-2,2-二曱基-丙-1-酮 100 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 編號 結構式 化學名稱 B5 0γΥ V 〔Ν〕 4 -（{[6-(2-氟-4-甲烷 磺醯基-苯胺基）-5-甲 基-嘧啶-4-基]-異丙基 -氨基)-甲基)-呱啶-1-羧酸三丁酯 表c 編號 結構式 化學名稱 C1 ^λ0Λ^〇 4 - (2-氟-4-甲烷磺醯基 -苯氧基)-6-[1-(3-甲 氧基-丙基)-娘咬-4-基 氧]-5-曱基-嘧啶 C2 〇N>{p 8η 1- {4-〔 6-（2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧)-5-申墓-哺咬-4-基氧〕-哌啶-1-基}-3-甲氧基 -丙-2-醇 C3 4-[ 6-(2-氟-4-嗎琳-4-基-苯氧基)-5-甲基-嘧 啶-4-基氧]-呱啶-1-羧 酸異丙酯 C4 /Sxy^VF Ν^Ν {4-[6-(2-氟-4-曱烧石黃醯 基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶 - 4-塞氧]-旅咬-1-基}-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙基 )-吡啶-3-基]-曱酮 C5 /S WF ν^ν UC〇Y〇Xj in1NHj (6-氨基-吼啶-3-基)-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基5-甲左-,咬-4-基氧]-旅咬-1-基}-甲酮 C6 V I丄 〆n^n |^人〇入 4-[5-乙基-6-(2-氟-4-曱烧石黃酿基-苯氧墓）-口密咬-4-基氧]咬-1-羧酸異丙酯 101 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 丨編號 結構式 化學名稱 C7 4- {6-〔2-氟-4-(5-異 丙氧甲基-[U，4]噁二 唑-3-基)-苯氧基〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 C8 XN^N^J| N^N 广^人)人' V^〇Y^〇Ij 4-{6-〔2-氟-4-(5-甲氧 基-吼啶-2-基)-苯氧基〕 -5-甲基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 C9 X丄 N^N 广~人0入 4-[6-(2-氟-苯氧基） -5-甲墓-嘧咬-4-基氧 ]-呱啶-1-羧酸異丙酯 CIO ·/^〇·^ν/Ν>^Ν)ι n^n c^n 人 4 - {6-[6-(2-異丙氧-乙 胺基)-2-甲基-吡啶-3-基氧]-5-申基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙酯 Cll ^0人。人 4- {6-〔6-(2-環丙氧基-乙胺基)- 2-甲基-吡啶-3-基氧〕-5-甲基-嘴咬-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙 61 C12 H〇/Vv^S'yiiNi) N^N 人 4-{6-[6-(2-氫氧根-乙基 石黃胺基)-2-甲基-吡啶-3-i氧]-甲i-嘧啶-4-基 氧}-17瓜唆-1-羧酸異丙酯 C13 o^xxpu/。人 4-(6-(2-^-4-(1¾17¾ - 2-碳醢基)-苯氧表〕 -5-甲基-嘧咬-4-基氧 }-呱啶-1-羧酸異丙酯 C14 V i丄 〆丫〜ii n^n 广八入 V〇v^ F HN;< 0 0 4-〔6-(2-氟-4-曱烷 磺醢基-苯氧基)-5-甲 烷磺醯基胺基-嘧啶-4-i氧〕-σ瓜咬-1-羧 酸異丙酯
102 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 丨編號 結構式 化學名稱 C15 N^N 广 N 人0人 4-[5-甲基-6-(2-甲基 -6-苯基-啦啶-3_基氧） 痛唆-4-基氧]-17瓜咬-1-羧酸異丙酯 C16 2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷 磺醯基-苯氧基)-5-曱 塞-痛咬-4-基氧]-旅咬 -1-基}-1-(3-氟-苯 基）-乙酮 C17 n八n 广n人〇人 4-〔6-(4-曱氧基-6’-甲 基-3,4,5,6-四氫-211-[1，2’ ]二吼啶基-5’-基氧 )-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕 -11 瓜咬-1-魏酸異丙酉旨 Cl 8 V /) 4-(2-氟-4-曱烷磺醯基 -苯氧基)-5-甲基-6-[1-(2-。比咬-3-基·乙基 )-旅咬-4-基氧]-17密唆 C19 ^00^0 VxXFi 1— {4-〔6- (2-氟一4-甲 烷磺醯基-苯氧）-5-甲 基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶 - 1-基} -2-(4-三氟甲氧 -苯氧基)-丙-1-酮 C20 \X〇^〇XJ Uoc, 1- {4-〔6- (2-氟-4-甲 烷磺醯基-苯氧)-5-甲基 4—基氧〕-旅★— 1-基} -2-(4-三氟i甲氧-苯氧基)-乙酿I C21 v F nr°CF3 2-{4-[6-(2-氟-4-甲烧 石黃醯基-苯氧基)- 5-曱 基-α密咬—4—墓氧]—旅咬 -1-基}-1-(4-三氟申氧 -苯基)-乙酮 C22 2-{4-[6-(2-氟-4-曱烧 石黃醯基-苯氧基)-5-曱 墓-σ密咬-4-基氧]-旅咬 -1 -基} -1 -ϋ比咬-基-乙酮 103 Alice- D: \patent\pu-071 -0005 200524899 結構式 編號 C23
1^~(4-氯-苯基)-2-{4-[6 - 氣-4- T烧續醯基-苯 氧)-S-甲基-痛全-4-基氧 ]-派咬-1-基}-乙醯基 化學名稱 C24
4 一 {6-[6-(2_ 甲氧— 乙烷磺醯基)-2 -甲基-σ比咬-3-基氧]-5-甲基-σ密咬-4-基氧瓜唆-1-羧酸異丙酯 C25
CI Ν-(3-氯-苯基)-2- {4-〔合-(》-氟-4-曱烧磺醯基-苯氧)-5-甲i-嘧咬-4-基 氧ΐ -17辰咬-1-基}-乙酿基
C26 }^0^0ΌΎγ Ν-(3, 5-二氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯 基-苯氧)-5-甲基-ϋ密咬-4-基氧<咬-1-基}-乙酿 基 C27
4-(2-氟-4-曱烧石黃醢 基-苯氧i)-6-[1-(3-異 丙氧-[1，2,4]噁二唑-5-基)-旅ϋ-基氧]-5-甲 基-嘧啶 C28
2-{4-〔6-(2-氟-4-甲 烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-▲咬-1-基}-N-(4-三氟 甲烷-苯基)-乙醯基
C29
2-{4-〔6-(2-氟-4-甲烷 石黃醯基-苯氧基)-5-申裏-，咬-4-塞氧〕-派咬-1-基}-?\1-苯基-乙醯基 C30
-{4—〔 6—(2-氟—4—曱 烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基卜N-(4-異丙 塞-苯基)-乙醯裏 104 Alice-D:\patent\pu«071 -0005 200524899 編號 結構式 化學名稱 C31 H f 1 4-(6- {2-氟-4-[(2-氫 氧根-乙基氨基甲醯)-曱基]-苯氧基}-5-甲基 一口密咬-4-塞氧)-17瓜咬-1-羧酸異丙酉旨 C32 2-{4-〔6-(2-氟-4-甲院續 醯基-苯氧基)- 5-甲基-嘧 咬-4-▲氧〕-痕咬-1-基} -N-(4-甲氧基-苯基5-乙醯基 C33 从 Η /χοφχτττρ 2-{4-〔 6-(2-氟-4-曱 烧石黃酿基-苯氧基)-5 -甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基}-1(3-三氟 曱烧-苯基)-乙酿基 C34 Ν^Ν 人。又" 4-[6-(5-蛾-ϋ 比咬-2-基 氧)-5-甲基咬-4-基 氧]-呱啶-1-羧酸異丙 酯 C35 N、^人。人 4-{6-〔2-氟-4-(3-甲 氧墓-為烧-1 -石黃‘基)-苯氧基〕-5-甲氣-嘧咬 - 4-基氧}-狐唆-1-羧酸 異丙酯 C36 ΝΗ 0 I 人。人 4-(6-{2-氟-4-[N-(2-異 丙氧-乙基 carbamimidoyl ]-苯氧基 ]-5-甲基-,咬-4-基氧） -呱啶-1-羧酸異丙酯 C37 V〇s^VNn n、n 广人人 丁 W〇ij 4-{6-〔6-(2-異丙氧-乙 基)-2-甲基-吡啶-3-基 氧〕_5_甲基-,咬-4-基 氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 C38 0 1 N八N广N人。人 SA〇^Y〇Aj 4-[6-(4-羧基-2-氟-苯 氧基)-5-申基-,咬-4-基氧]-呱啶-1-羧酸異 丙酯 105 Alice-D:\patent\pu-071 *0005 編號 結構式 化學名稱 C39 旷W//。人 4 - {5-甲基-6—〔2-曱基-6-(2-吡啶-2-基-乙氧)-吡啶-3-基氧〕-嘧啶-4-基氧}_17瓜咬-1-幾酸異丙 酯 C40 BrV^ N、广人“ 4 - (4-溴-2-氟-苯氧基)-6 - [1-(3-異丙基-[1，2,4] 噁二唑-5-基)-哌啶-4-基 氧]-5-甲基-嘧啶 C41 <^〇γ0Χ)ΑΛ 4- {6-〔2-氟-4-(σ塞吩 - 2-碳蕴基苯氧基3 5- 甲基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 C42 ν^ν 广人人 4-[6-(5 -曱烷磺醯基-吼啶-2-基氧)-5 -甲基-σ密唆-4-基氧]-狐*-1 -羧酸異丙酯 C43 Η Μ 1 Ν^Ν 广 Ν 人0^^ Y〇^〇Xj 4-{6-[6-(2-氫氧根-乙胺 基)-2-甲基·-比啶-3-基氧 甲喊咬-4-基氧}-狐咬-1-羧酸異丙酯 C44 Η^Ν 人 0^> 4 - [5-環丙基-6-(2-氟 -4-甲邊磺醢基-苯氧基 )-嘧啶-4-基氧]-呱啶 -1-羧酸異丙酯 C45 Ν^Ν。人〇人 γ^〇Υ〇Λ^ 4-(6-{6-〔（2-異丙氧-乙墓)-甲A-氨墓〕-2-曱基-吡啶-3-基氧}-5-甲基-嘧啶-4-基氧)-呱 啶-1-羧酸異丙酯 C46 、Α〜ΚΥ^ ν、r人人 〇-〇 y.〇Y〇J〇 4-{6-[6-(2-甲烷磺醯 基-乙胺基)-2-甲墓-ϋ比 咬-3-基氧]-5-甲基-嘧 唆-4-基氧}-呱啶-1-羧 酸異丙酯 106 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 C47 丄 V 1丄 八广Ν人。入 4-(6-{6-〔（2-異丙氧-乙合》石黃酸基)-2-甲基-吡啶-3-基氧〕-5-甲基 -嘧咬-4-基氧}-狐咬-1-羧酸異丙酯 C48 V i丄 H〇XN^ N|^N p人·〇入 4-{6-〔 6-(2-氫氧根-乙^石黃酿基)-2- $墓-σ比咬-基氧〕-5-甲基 -嘴咬-4-基氧}-σ瓜咬-1-羧酸異丙酯 C49 HsNV!!?Sji N^N I^N^O^· 4 - [6-(6-氨基-2-甲基-11比咬-纟-基氧)-5-申基-喷咬-4-基氧]-狐咬-1-羧酸異丙酯 C50 N^N V^〇Y.0Xj 4 - (2-氟-4-曱烷磺醯基 -苯氧基)-5 -甲基-6-[1 - (3-甲基-丁基)-哌 啶-4-基氧]-嘧啶 C51 4 - {6-[6 - (2-氟-4-曱烷 磺醯基-苯氧基)- 5-甲 基-嘧啶-4-基氧]-哌啶 - 1-基}-4_氧代-丁酸 C52 ^ςυ^χττ0 2-{4_〔6-(2-氟-4-甲烷 石黃醯基-苯氧基)-5_ +裏-喷咬_4-i氧〕-派咬-1-基}- 1-嗎‘-4-基-乙酮 C53 γ fY° ^ Y〇J〇T^cl 1-(3, 4-二氣-苯基)-2-{4-（6-(2-氟-4-甲烧石黃 醯基-苯氧基)-5-甲基-鳴咬-4-塞氧〕-旅唆-1-基}-乙酮 C54 V Π 1-(3-氯-苯基)-2-{4-〔 Β-^-氟-4-甲烧磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-痕0定-1_基}-乙酮 107 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 C55 N^N Y〇^ 1 2-{4-[6-(2-氣-4-曱烧 石黃酿基-苯氧墓)-5_甲基 -响咬-4-基氧]-旅咬-1-基}-1-(3-三氟曱基-苯 基)-乙酮 C56 N^N !^又人 4-{6-[6-(2-曱氧-乙运 磺胺基)-2-甲基-吼啶- 3- 基氧]-5-曱基-嘧啶- 4- 基氧丨瓜01-羧酸異 丙酯 C57 2-{4-〔 6-(2-氟-4-曱 烷磺醯基-苯氧基)-5 -曱i-嘧啶-4-i氧〕-旅咬-1 -基} -1 -σ塞吩-3 -基-乙酮 C58 V /) ^ ^〇γ〇>〇 ° 2-{4-〔6-(2-氟-4-曱 烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲塞-嘴咬-4-基氧〕-哌啶-1-基}-1-苯基-乙酮 C59 MeO^^s^OMe 1-(2,4-二甲氧基-苯基） -2-{4-〔 6-(2-氟-4-甲烷 石黃醯基-苯氧基5-5-甲墓-嘲咬-4-i氧〕-略咬-1-基}-乙酮 C60 V Μβ〇ΥΊ ^ V〇 Y^N^0Me 1-(2,5-二曱氧-苯基） —2—{4_[6—(2—氟一4_ 曱 烧石黃酿基-苯氧基)- 5-曱墓密咬-4-基氧]-派 啶-l-基}-乙酮 C61 V Γ] / 十 2-{4-[6-(2-氟-4-曱烧 磺醯基-苯氧基）-5-甲 墓-嘧啶-4-i氧]-旅啶 - 1-基}-1-0比淀-2-基-乙 酮 C62 4-(2-氟-4-甲烷磺醯基 -苯氧基)- 5-曱基-6-[1-(4-甲基-苯基)-哌 啶-4-基氧]-嘧啶 108 Alice-D;\patent\pu-071-0005 編號 結構式 化學名稱 C63 Ν^Ν l-{4-〔6-(2-氟-4-甲 烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-▲咬-1-基}-3-異丙氧 -丙_ί_嗣 C64 1—{4-〔6-(2-氟—4一曱 烧石黃酿基-苯氧基)- 5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-旅咬-1-基}-4-異丙氧-丁-1-酮 C65 CIV^ ν^ν 广ν义。人 4- [6-(6-氣-2-曱基-吡 啶-3-基氧)-5-甲基-嘧 咬-4-基氧]-p瓜咬-1-羧酸異丙酯 C66 、ΓΝ w 1—{4—〔6-(2—氟-4-甲 炫確酿基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-♦σ定-1 _基} -3-氫氧根 ""丙_1_嗣 C67 2 - {4-[6-(2-氟-4-甲烷 續醯基-苯氧基)-5-甲 塞-，咬-4-基氧]-派咬 -1-基}-1-(4-氟-苯裏)- 乙酮 C68 V jfYCF3 2 - {4-[6-(2-氟-4-曱烷磺 醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧 咬-4-基氧]-旅咬-1-基} -1-(4-三氟甲基-苯i)-乙酮 C69 2-{4- 〔6-(2-氟-4-曱 炫石黃酿基-苯氧基)-5_甲 基-喊唆-4-基氧〕-娘 -l-基}-1-(5-σ 比唆-2-基-噻吩-2-基)-乙酮 C70 二SV^ N"^N 广 SA〇A^0/U 4-(2-氟-4-曱烷磺醯基 -苯氧基)-5-甲基-6-[Κ5-甲基-己基)-哌 唆-4-基氧]定 109 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 C71 x，S'Ys#?Vi) N^N f^vN^Ss/S'S03H 3-{4-〔6-(2-氟-4-甲 烧石黃硫基-苯氣基)- 5_ 曱基-嘧啶-4-基氧〕-旅咬-1-基}_3-氧代-丙烷-1-磺酸 C72 2-{4-〔6-(2-氟-4-甲 烷磺醯基-苯氧基)- 5-曱塞-哺唆-4-墓氧〕-♦咬-1-基}-1-σ塞吩-2-基-乙酮 C73 〇wp n^n 广 4 - (2-氟-4-甲烷磺醯基 -苯氧基)-5 -甲基-6 -(1-苯基-哌啶-4-基氧） -口密咬 C74 0 0 W〇/〇 4 -（1-丁基-哌啶-4-基 氧)-6-(2-氟-4 -曱烷磺 醯基-苯氧基)-5 -甲基- 口密咬 C75 ^\^co2h ^S'y^ii n^n SA〇A^0Ij 4-{4-〔6-(2-氟-4-曱烧 磺醯基-苯氧基)-5-曱基 一,淀—4—基氧〕-娘 1-基}-環己烷羧酸 C76 v Cf^ 1-(4-二乙胺基-苯基） -2-{4-〔6-(2-氟-4-甲 烷磺醯基-苯氧基)- 5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-旅咬-1-基}-乙酿I C77 2-{4-〔6-(2-氟-4-甲 烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基}-1-(2-曱基 -4-苯基-‘喃-3-基)- 乙酮 C78 1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷 磺醯基-苯氧基)-5-甲 基-，咬—4-墓氧]-派咬 -1-基}-3,3-二曱基-丁 -2-酮 110 Alicc-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 1編號 結構式 化學名稱 C79 4-(2-氟-4-甲烷磺醯 裏-苯氧基）-6-(1-苯 基-派咬-4-基氧)-5-甲墓-0密咬 C80 V V〇Y〇Xj 4-{4-〔6-(2-氟-4-甲 烧石黃醯基-苯氧基)-5-甲4-嘧啶-4-至氧〕-哌啶-1-基}-丁酸 C81 1 一 {4 一〔 6—(2-氟一4 一甲 烧石黃酿基-苯氧基)-5_ 曱基-嘧啶-4-基氧〕-派咬_1_基}-戊-2-嗣 C82 0 0 V 1-{4-〔6-(2-氟-4-曱 烧續酿基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-派咬-1-基丨-己-2-嗣 C83 〇w〇 ;S/»£TT^ 1一{4—〔6-(2-氟一 4—甲 烧續酿基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基卜己-2-酮 C84 ^0γ0ΌΎΤ 1—{4— 〔6—(2—氟—4—甲 烧石黃酿基-苯氧基)-5-曱墓-,咬-4-基氧〕-旅啶-1-基}-4-甲戊 - 2-酮 C85 }^〇Y〇OT^ 1-{4-〔6-(2-氟-4-甲 烧石黃酿基-苯氧基)- 5-甲墓-嘧啶-4-i氧〕-旅咬-1-基}-5-曱墓-己-2-嗣 C86 〇wo 从^〇 T 丫 ' .-{4—〔6—(2—氟一 4—甲 完石黃酿基-苯氧基)- 5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-痕咬-1-基}-6_曱墓-庚 -2-嗣 111 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 C87 〇w〇 5-{4—〔6—(2-氟一 4-甲 烧石黃蕴基-苯氧基)-5 -曱基-嘧啶-4-基氧〕-表咬-1-基丨-4-氧代-戊 酸 C88 5-{4-〔6-(2-氟-4-甲燒 石黃ώ基-苯氧基)-έ- +表 -嘧啶-4-基氧〕-旅咬-1-基}-4-氧代-戊涵· C89 卜{4-〔6-(2—氟—4—甲 烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-旅咬_1 -基} -2~~n比咬-2-基-乙酮 C90 v C\ / pj^crr^ 2—{4—〔6—(2-氟一 4—甲 烷磺醯基-苯氧基)-5 -甲基-嘧啶-4-基氧〕-旅咬-l-基}-1-吼咬-4-基-乙酮 C91 ;Vy〇^nT〇 2-{4-[6-(2-氟-4-甲烧 磺醯基-苯氧基)-5-甲 基-α密咬-4-墓氧]-旅咬 _1-基}-1_π比咬-3-基-乙酮 C92 〇、/〇 ^X0A^U 丫 2-{4-〔6-(2—敦—4-曱 烷磺醯基-苯氧基)-5-甲 基-嘴咬-4-基氧〕-略咬-1-基甲基}-丙稀酸 C93 Y〇^k0Xj I H4-[6-(2-氟-4-曱烷 石黃醯基-苯氧基)-5-甲 基密咬-4-i氧]-派咬 -1-基卜丁-2-酮 C94 0 0 广 〇N| ‘ /ST1 O jTi » 彳 1- [1，4]二氧陸圜-2-基- 2- {4-〔6-(2-貌-4-曱烧 嘆醯基-苯氧基)-5-曱基-密唆-4-塞氧〕唆-1- 基}-乙酮 112 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 C95 1-(2, 3-二氫-[1，4]二唑 英-2-基)-2-{4- 〔6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧 墓)_5-甲基咬-4-墓 氧〕-旅唆-1-基卜乙酮 C96 2 - {4-〔 6-(2-氟-4-甲烧 石黃sk基-苯氧基)-5- +表 -嘴淀-4-基氧〕-娘咬-1-基}-1 -p-甲苯基-乙酮 C97 2-{4-〔 6-(2-氟-4-曱烷 石黃基-苯氧基)- 5-甲表 一嘧啶―4—基氣〕—派喳― 1-基卜H4-甲氧基-苯 基)-乙酮 C98 1-(2-氯-苯基)-2-{4-〔 6-(2-默-4-曱烧石黃醯基-苯氧基)- 5-甲基-嘧啶- 4-塞氧〕-旅咬-1-基}- 乙酮 C99 3-(2-{4-〔6-(2-氟-4-甲 烧確醯基-苯氧基)-5-甲 基—嘲咬―4—基氧〕—Π辰A -1-基}-乙醯基)-苯曱腈 C100 1 -(2, 4-二甲基-苯基)-2-{4-〔6-(2-氟-4-甲烧 石黃酿基-苯氧基)- 5-曱各 -嘴变—4-基氧〕-派咬一 卜基}-乙酮 C101 人〜νςχχ^χ/Α 4-(6-{2-氟-4-[(2-異 丙氧-乙基氨基曱醯)-曱基]-苯氧基}-5-曱基 -嘧啶-4-基氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯 C102 V : >Vi A r-Y0、: F 1 : 2-{4-[6 - (2-氟-4-甲烷 績醯基-苯氧墓)-5-— 基密咬—4—基氧]—ϋ底咬 -1-基}-Η4-甲烷磺醯 基-苯基)-乙酮 113 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 C103 1 - (4-氯-3-甲基-苯 基)-2-{4-〔6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧 基)-5- _基-0密咬-4-基 氧〕-哌啶-l-基}-乙酮 C104 V Γϊ ^〇Υ〇Χ)^' 1 - (4-二氟甲氧基-苯基） -2-{4-〔§-(2-氟-4-甲烧 磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘲咬_4_塞氧〕—派咬一 1 一 基}-乙酮 C105 \ρ /ycl 1 - (4-氣-苯基)-2-{4 -[6-(2-氟-4-甲烷磺醯 基-苯氧基)-5- _墓-鳴 咬-4-基氧]-旅咬-1 -基 }-乙酮 C106 4(2-{4—[6-(2—氣一 4-甲 烧石黃酿基-苯氧盖)-5-甲i-哺咬-4-|氧]-派 啶-1-基丨-乙醯基） -苯甲腈 C107 1-(3,4-二氟-苯基)-2 -{4-[6-(2-氟-4-甲烷 續醯基-苯氧基)-5-甲 基-，咬-4-墓氧]-σ底咬 -1-基}-乙酮 C108 ..-(2, 3-二氫-苯[1，4]二 π坐英—6—基)—2_{4-〔6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯 氧基)-5-申基-嘧啶-4-基 氧〕-旅咬-1-基}-乙麵J C109 F 1 2—{4— 〔6-(2—氟—4—曱 烧石黃酿基-苯氧基)-5 -曱基-嘧啶-4-基氧〕-派啶-1-基丨-Η5-苯基 -σ塞吩-2-墓)-乙酮 C110 F 1 ^ 2-{4-〔6-(2-氟-4-甲烧 ε黃醯基-苯氧基)-5 -甲基-，咬_4 —基氧〕—Τ7底咬—1 — 基}-1-噻吩-2-基-乙酮 114 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 cm Ϊ {4-〔6-(2-氟-4-甲烧 磺醯基-苯氧基)-5-甲 基-嘧咬-4-基氧〕-旅 啶-1-基}-醋酸乙基酯 cm v 〇H- H4-〔6-(2-氟-4-曱 烧續酿基-苯氧基)-5 -曱盖-嘧啶-4-1氧〕-▲啶-1-基}-3-甲氧基-丙-2-醇 C113 0 0 1 丫 人。人 4-{6-[2-氟-4-(2-異 丙氧-乙基氨基甲醯)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶 -4-墓氧}-u瓜咬-1-魏 酸異丙酯 C114 >^ν^ΟΜβ /SV^il N^N 广 V〇V0^ 4-(2-氟-4-甲烧石黃醯基 -苯氧基)-6-[1-(4-甲 氧基-環己基)-嘧啶-4-墓氧]-5-曱墓-嘧啶 C115 V 1 V^〇Y〇Ij 1 - {4-[6 - (2-氟-4-甲烷 磺醢基-苯氧基)-5-曱 塞-嘧咬-4-i氧]底咬 - 1-基}-丁-1_ 嗣 C116 /SV^il n^n 广 V〇A^〇 1 - {4-[6-(2-氟-4-甲烷 磺醯基-苯氧基)-5-曱 基一。密咬—4-基氧]-π底唆 - 1-墓丨-戊-1-酮 C117 F>V^ N^N f^N 人。丄^ 4-[6-(2,4-二氟-苯氧 基5-申基-嘧咬-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異 丙酯 C118 f ^SV^ll N^N X^o^xj 1 - {4-〔6-(2-氟-4-曱 烧石黃酿基-苯氧基)-5 -甲基-嘧啶-4-基氧〕-派咬-1-基}-己-1-酮 115 AIice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 C119 l-{4-[6-(2-氟-4-甲烷 磺醯基-苯氧基)-5-甲 塞-σ密咬-4-基氧]-娘咬 -1-基}-3-甲基-丁-1-嗣 C120 1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷 續“基-苯氧墓)- 5-甲 基一鳴咬—4—基氧]—派咬 -1-基}-4-甲基-戊-1 -酮 C121 V I 丄 1 - {4-[6-(2-氣-4-f 烷 磺醯基-苯氧基)-5-甲 塞-痛咬-4-1氧]-σ底咬 -1-基}-5-甲基-己-1-酮 cm 0 0 1 人广1 Λ r人人 H k^AoAjAoA^ 4 - {6-[2-氟-4-(2-甲氧-乙墓氨基♦醢)-苯氧 基]-5-甲基-嘧啶-4-基 氧Ϊ-呱啶-1-羧酸異丙酯 C123 N、N I^N 人 y X^0j^0Xj 4- {6-〔2-氟-4-(2-異 丁氧-乙氧苯氧基)- 5- 甲基-嘧啶-4-基氧〕 -旅咬-1-羧酸異丙酯 cm N^N 人。丄' A 4- {6-〔 4-(2-環丙氧-乙氧)-2-氟-苯氧基〕 -5-申基-哺咬-4-基氧 }-哌啶-1-羧酸異丙酯 C125 0 八N^N |·^/XN人o人> 4- {6-〔 4-(2-乙氧-乙 氧)-2-氟-苯氧基〕-5-曱基-,咬-4-基氧}-17底 唆-1-羧酸異丙酯 C126 n^n 广人人 4—{6—〔 2—氟一 4-(3—甲 氧-丙氧)-苯氧基〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧卜哌 啶-1-羧酸異丙酯 116 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 編號 結構式 化學名稱 cm η^η 广"人〇人 4- [ 6-(2-氟-4-曱烧續 醯基-苯氧基)- 5-曱基 密咬-4-i氧]-σ底咬 -1-羧酸異丙酯 N^N 人 C128 W 4-{6-〔2-氟-4-(2-°比咬 - 2-基-乙氧)-苯氧基〕 -5-甲基-嘧啶-4-i氧〕 -哌啶-1-羧酸異丙酯 -〇σ γο γ0^ΛΛ 4-{6_〔2-氟-4-(四氫-啦喃-4-基氧)-苯氧基〕 -5 -甲基-嘧啶-4-基氧〕 底咬-1-羧酸異丙酯 -° Βγ〇γ〇χ)ΙΛ 4-[6-(4-溴-2-氟-苯 氧基)-5-申基-嘧啶 - 4-基氧]-呱啶-1-羧 酸異丙酯 C131 〇八/ 丫、ν^ν 广ν人。人 f Y〇^Y〇^J 4-{6-〔 4-(2-四-丁氧基 -乙氧)-2-氟-苯氧基〕 - 5-甲基-嘧啶-4-基氧〕 -哌啶-1-羧酸異丙酯 l /〇、N 人N^N 人 Ο^·* ⑽ 1 V〇A^v〇 4-{6 - [2-氟-4-(甲氧-曱 基-氨基曱醢)-苯氧基] -5-甲基-嘧啶-4-基氧} -α瓜咬-1-叛酸異丙酯 V。 χ C133 1 - {4-[6-(2-氟-4-甲烧 磺醯基-苯氧基)-5-曱 i -0密咬-4-墓氧]-派。定 -1-基丨-3-甲氧基-丙-1-酮 ⑽卜》J〇人人 4-[6 - (4-氰基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧 咬-4-基氧]-旅咬-1-羧酸異丙酯
in Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 編號1 結構式 化學名稱 V i丄 C135 4-[5-(5-氨甲基-4, 5-二氫-噁唑-2-基)-6-(2-氟-4-甲烧石黃酿基-苯氧基)-嘧啶-4-基 氧]-17瓜咬-1-叛酸異丙 酯 m/； l N^N f^N人0*·^· ci36 W〇^o 4 - {6 - [6-(2-甲氧-乙胺 基)-2-甲展-σ比士-3-i 氧]-5-申基-嘴淀-4-基 氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 0^Η~ν^ν^\ N"^N 人。人' cm 〇 W〇Ij 4- {6-[6-(3-甲烧續酿 基-口比17各烧-1-墓)-》-甲 基-π比咬-3-基氧]-5-申 基一。密咬_4—基氧丨—π瓜咬 -1-羧酸異丙酯 ci38 Ρ^^0γ0χ)ΑΛ 4 - [6-(6-苯胺基-2-甲 基-σ比咬-3 - i氧)-5-甲 基—α密咬—4-基氧]-狐唆 -1-羧酸異丙酯 --HsN\i〇Y〇X)a〇x 4-[6-(4-氨基曱醯-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧 咬-4-墓氧]-17瓜咬-1-叛 酸異丙酯 /^'0/Ν^，Ν>^νϊ| N^N 人 O^''' CI40 X^^Xj 4- {6-[2-氟-4-(2-異丙 氧-乙胺基)-苯氧基]- 5- 甲基-嘧啶-4-基氧}-狐唆-1-羧酸異丙酉旨 N^N r^N 义。人 C141 4-(6-{2-氟-4-[(四氫-夫喃-έ-基化甲基)-氨 基]-苯氧基卜5-曱基-嘧咬-4-基氧)-狐咬-1-羧酸異丙酯 C142 1 f丄< n^n 广、人o入-八 ^I〇A^0h ; Η6-{6-[(2-曱烷磺醯基 -乙基5-曱基-氨1]-2-甲 基-吡啶-3-基氧}-5-甲基 -嘴受―4-基氧)-狐唆-1-羧酸異丙酯
118 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 編號 結構式 化學名稱 Cl 43 0 0 | H0、n"JV^ 广人人 H X^l0x^0xj 4-[6-(2-氟-4-經基氨 基曱醯-苯氧基)-5-甲 基—密咬—4—墓氧]-u瓜咬 -1-羧酸異丙酯 C144 h X^k^xj 4- {6-[2-氟-4-(2-吡咯 烧-1-基'乙基氨基甲酿 )-苯氧基]-5-甲基-嘧 咬-4-基氧} -17瓜咬-1 -叛 酸異丙S旨 C145 0 0 I r^N r5^ n^n 人。人 γΟ 4 - {6-[2-氟-4-(4-異丙 基-哌嗪-1-碳醯基)-苯 氧基]- έ-甲墓--4-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙醋 C146 N^N r/XN^O^N' 4- {6-[2-氟-4-(2-嗎啉 -4-基-乙基)-苯氧基]- 5- 甲基-响。定-4-各氧J -呱啶-1-羧酸異丙酯 C147 v 1丄 ν^〇γ.0/〇 4 - {6-[2-氟-4 - (2-甲烷 石黃醯基-乙基)-苯氧基 ]-5-曱基咬-4-基氧 ί -17瓜咬-1-羧酸異丙酉旨 C148 N^N 人。丄' y^〇Y^0Xj 4-{6-[2-氟-4-(2-羥基 -乙基5-苯氧基]-5-曱 基—。密咬_4-墓氧丨—孤口定 -1-羧酸異丙酯 C149 H0Y^V^ ν^η (^ιΑ。人 τ y.0A^0Xj 4-[6-(4-叛基乙基-2 -氟-苯氧基)-5-曱基-嘧 咬-4-|氧]^瓜士-1-叛 酸異丙酯 C150 ι 2 ι /NV^V^ Ν"^Ν 人 0人 T ^1々力 4-[6-(4-二甲基氨基曱 醯曱基-2-氟-苯氧基） -5-曱基-嘧啶-4-基氧] -呱啶-1-羧酸異丙酯 119 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 編號 結構式 化學名稱 C151 Η2Ν^δ·ν^ Ν^Ν 广 Ν 人。人' 4-[6-(2-氟-4-氨石黃酿-苯氧基)-έ-甲基-嘧咬 - 4-基氧]-17瓜咬-1-叛酸 異丙酉旨 C152 IV i丄 Xpc jO'、 4-[6-(2-氟-4-丙醯基 氨績gi-苯氧基)-5-甲 基—p密咬—4-墓氧]—狐咬 -1-魏酸異為義旨 C153 /SV^) |^^人〇人^ F II 4-[5-乙炔基-6-(2-氟 -4 -曱烷磺醯基-苯氧基 )一嘧啶—4-基氧]-π瓜啶 -1-致酸異丙酯 C154 广 n 人。人 H。’。H T^QX^k〇Xj 4-{6-[2-氟-4-(2-亞構 羧基化氧-乙基)-苯氧基 ]-5-曱基-嘧啶-4-基 氧}-狐咬-1-叛酸異丙酯 C155 V I 1 F Br 4-[5-溴-6-(2-氟-4-甲 烧石黃醯基-苯氧基)-嘧啶 -4-基氧]-狐0^-1-羧酸 異丙酯 C156 ΓΥ^^ίΙ n^n 广 n人。人 W〇A^0Ij 4-(6—{2—氟—4—[2—(2—甲 烧石黃酿基-吼咯烧-1-基） - 2-氧代-乙基]-苯氧基} -5-甲基-嘧啶-4-基氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯 C157 0 1 N^N f^N 人 0^^ ϊ ^λ0Λ^ϋ 4-[6-(4-氨基甲醯甲基 - 2-氟-苯氧基)-5-_基 -σ密唆-4-基氧]瓜唆-1-羧酸異丙酯 C158 Η f 1 ' rNν八ν r^N人。入 4-[6-(2-氟-4-{[(四氫-夫喃-2-基化曱基)-氨基 甲醯]-甲基}-苯氧基)-5-曱基-嘴淀-i-i氧]-狐唆 -1-叛酸異丙酯 120 Alice-D.\patent\pu-071 -0005 編 號 結構式 化學名稱 C159 r^jj Ν^Ν ι^Ν 人。人^ H2NxV^V^。" 4-[6-(2-氟-3-氨績酿 -苯氧基)- 5-曱基-嘧 唆-4-基氧]-狐咬-1-羧酸異丙酯 C160 〇〇 NH C-{4-[6-(2-氟-4-甲 烷磺醢基-苯氧基)-5 -曱i—密咬-4-基氧]-i 咬-1 -基} -C- (4-氟-苯基)-次甲基胺 C161 V ϊ l· 3-三-丁氧-1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧 墓)-5-甲基-嘲咬-4-| 氧]-派女-1-基}-丙-1-酮 Cl 62 H〇)SV^ N、。义。人 SA〇 A^0X^ 4-[6-(2-氟-4-硫-苯 氧基)-5_曱基-嘴咬-4-基氧]-♦咬-1-羧酸 異丙酯 C163 n^n 广 n 人 2-乙氧基-1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧 墓)-5-甲基密咬-4-墓 氧]底★-1-塞}-乙嗣 C164 {4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯 墓-苯氧基5-5-甲墓-嘲唆 -4-墓氧]-略咬-1-基}-（ 四氩-夫喃-2-基)-甲酮 C165 f H n^n 广 ν^ί>Ν\ V〇V°^ ^ (S)-l-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-旅咬-1-基}-3 -曱基-2-曱胺基-丁-1-酮 C166 N"^N f^N 人: ϊ y.0A^0ij > 4-(6-(2-氟-4-|>(3-經基-哌啶-1-基)-2-氧 弋-乙i]-苯氧基}-5-曱基-,唆-4-i氧)-17瓜 啶-1-羧酸異丙酯 121 AIice-D:\patent\pu-07I-0005 編號 結構式 化學名稱 C167 n^n。人〇人 I 4-{6-[2-氣-4-(2-嗎琳 -4-基-2-氧-乙;^)-苯氧 基]-5-甲基-嘴唆-4-基 氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 cm 广"人〇人 4- {6_[2_ 氣-4_(2_TJ米嗤 -1-基-乙基)-苯氧墓]- 5- 曱基-嘧啶-4-基氧}-17瓜咬-1-羧酸異丙酉旨 C169 Ν^Ν ι^'Ν 人 V-〇V°^ 4-{6-[2-氟-4-(2-[1，2, 3]三唑-1-基-乙 基)-苯氧基]_5-甲基-，唉-4-基氧}-σ瓜咬-1-羧酸異呙酉旨 Cl 70 ^SV^ll N^N 广 N 人λ、ν、 SA〇a^0X^ Λ (R)-1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醢基-苯氧基)-5-曱;密咬-4-基氧] 旅唆-1 ~~基} -3-甲基-2-f胺基-丁-1-嗣 C171 〇N/〇 〇 oh ^SV^il N^N y^〇A^0Ij (S)-1-{4-[6-(2-貌-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲墓-鳴咬-4-基氧]-哌啶-1-基}-3-羥基-丁 -1-嗣 Cl 72 (R)-N-(l-{4-[6-(2-氟 -4-甲烷磺醯基-苯氧 基)-5-甲基-嘧啶-4-基 氧]-派咬-1-碳酿基}-2-申基·丙基）-乙酿胺 C173 (S)-N-(1-{4-[6-(2-氟 -4-曱烷磺醯基-苯氧基 )-5-曱基-,σ定-4-襄氧 ]-旅咬-1-碳酿基}-2-曱基-丙基)-乙醯胺 C174 %〇 ϊ H Wj〇A、、丫 (1〇-1^-(2-{4-[6~~(2-氟 - 4-曱烷磺醯基-苯氧基 )-5-甲基-,咬-4-墓氧 ]-旅咬-1-基}-1_甲基 - 2-氧代-乙基）-乙醯胺 122 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 C175 (S)-N-(2-{4-[6-(2-氟 -4 -甲烷磺醯基-苯氧基 )- 5- f基-嘧咬-4-1氧 ]-哌啶-1-基}-1-曱基 -2-氧代-乙基)-乙醯胺 cm 4-[6 - (2-氟-4-甲烧石黃醯 基-苯氧基5-5-+i-1^ 啶-4-基氧]-狐啶-1-叛 酸-(S)-四氫-夫喃-3-基 -酉旨 cm N、广N人0、O y-〇Y^0Xj 4 - [6-(2-氟-4-甲烷磺醯 基-苯氧基)-5-甲基-嘧 °定-4-墓氧]瓜淀-1 -备 .酸-(R)-四氫-夫喃-3-基 -酯 cm V 1 / NH2 1 4-[6-(2-胺基-4-乙烧 石黃酿基-苯氧基)-5~曱 基-0密咬-4- i氧]-17瓜咬 -1-羧酸異丙酯 Cl 79 V 1丄 4 - [6 - (4-曱烷磺醯基-苯氧基)-5-f基-嘧啶 -4-基氧]-呱啶-1-羧 酸異丙酯 C180 %/P Η H ^〇V〇^TY (l-{4-[6-(2-氟-4-曱 烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲痛咬-4-基氧]-狐 啶-1-碳醯基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸三-丁 酯 C181 ^°Y\ 1 1 ： 4 - {6-[2-氟-4-(6-曱氧 -口比啶-3-基)-5-苯氧基 ]-5-甲基定-4-各氧 }-呱啶-1-羧酸異丙酯 C182 V _ x Y : S^oA^o^ 3-氨基-1-{4-[6-(2-氟 -4 -曱烷磺醯基-苯氧基 )-5-曱基一密唆-4-墓氧 ]-哌啶-1-基}-4-甲基-戊-1-酮 123 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 編號 結構式 化學名稱 C183
C184 N^N 、cAj^o_
人人 2-氨基-1-{4-[6-(2-氟 -4-甲烷磺醯基-苯氧基 )-5-甲基-嘧啶-4-基氧 ]-派A-1-基}-3-甲基 丁-1-酮 4-{6-[2-氟-4-(2-異丙 氧-乙氧)-苯氧基]-&-申基-,唆-4-基氧}-σ底 咬-1-羧酸異丙酯 C185 ΧΛ C186 f3co
Ό 0·
N^N
4_[5-甲基-6-(4-硫-苯氧基咬-4-墓 氧]-旅咬-1-叛酸 異丙酉旨 4-[6-(2, 5-二氟-4-三 氟i甲氧裏-苯氧)-5-乙 炔i-,咬-4-墓氧]-派 咬-1-鼓酸異丙酯 C187 f3co.
! Cl jQ ΧΛ
4-[6-(2, 5-二氟-4-三 氟甲氧基-苯氧)-5-丙 卜炔基-嘧啶-4-基氧 ]-哌啶-1-羧酸異丙酯 C188 Η3〇〇ν^Ίΐ ν^ν V〇AA〇.
H3C0 …N C189
N^N
:-[5-乙快基-6-(2-it 4-甲氧基-苯氧)-嘧啶 4-基氧]-旅咬-1-叛酸 異丙酉旨 4-[5-乙炔基-6-(6-甲 氧基-4-甲基-σ比咬-3-基氧)-嘧啶-4-基氧]-旅唆-1-羧酸異丙酯 C190
- {5-乙炔基-6-[6-(2-異丙氧-乙基)- 2-甲表-σ比咬-3-基氧)-,唆-4-基氧]底σ定-1-魏酸異 丙酉旨 124 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 編號 結構式 化學名稱 C191 NCV^l ,Ν 义。人 V。于。 4 - [6-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-5-乙炔基 唆-4-基氧]-旅咬-1-羧酸異丙酯 C192 N^N^S n^n 广 N 人。人 V个Ij 4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[l，2,4]三σ坐-4-基-苯氧基)-痛唆-氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯 Cl 93 (n:NV"S n^n 广〃人〇人 4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[1，2, 4]三°坐-1-基-苯 氧基)-嘧唆-4-基氧]-旅 啶-1-羧酸異丙酯 C194 〜。〒χτΗ) 1-{4-[5-乙块基-6-(2-敦-4-[1，2, 4]三唆-1-基-苯氧基)-嘧啶-4-基 氧]-旅咬-1-基}-3-π比 咬-2-基-丙-ί-綱 C195 ν^ν 广ν 4-{5-乙快基-6-[ 1-(3-異丙氧-[1，2, 4]噁二峻 - 基)-旅咬-4-¾氧]-嘧啶-4-基氧}-3-氟-苯甲腈 C196 >ys Ν-Ν ΓΧλ< V〇Y^〇X^ 5- 乙快基-4-(2-氟-4 -甲烷磺醯基-苯氧基)- 6- [1-^3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-旅咬-4-基氧]-哺咬 C197 义〇 Ν、 V。于。h 4 - [1-(3 -乙基-[1，2,4] -σ惡二嗤-5-基）-旅咬 -基氧]-5-乙炔基-δ-β-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-嘧啶 C198 二sV^l N、广N人Ν^~Λ 4-[1-(3-乙基-[1，2,4]-嗓二唑-5-基)-旅啶-4-基 氧]-6-(2-氟-4-甲烷磺醯 墓-苯氧基)曱墓- 125 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 C199 v fV / V% N^N r^N^N Χ^〇γ.0Χ^ 4-(2-氣-4-甲烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基-6-[1 -(3-甲基-[1，2, 4]-噁二唑 - 5-基)-娘咬-4-基氧]-，咬 C200 ^ν〇Υ〇^°ΧΛ 4-[6-(2-氟-4-甲烷磺 醯基氨基-苯氧基)-5-曱基-17密咬-4-基氧]-呱啶-1-羧酸異丙酯 C201 %/Ρ Η Άΐρχτ丫丫 順-{4-[6-(2-氟-4-甲 烷磺醯基-苯氧基)-5 -甲基-嘧啶-4-基氧]-環 己基卜氨基甲酸異丙酯 C202 ^0j^0X)'Tr 反-{4-[6-(2-氟-4-曱 烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-環 己基}-氨基甲酸異丙酯 C203 N-{4-[6-(2-氟-4-甲烷 磺醢基-苯氧基)-5-曱 基-嘧啶-4-基氧]-環己 基}-3-甲基-丁酰胺 C204 N~~{4—[6—(2—氟-4-曱 烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-環己基}-異丁醜也 C205 N、r人人 4-{6-[2, 5-二氣-4_(2_ 曱知》石黃4基-乙基)苯 氧基]-5-曱基-11密咬-4-基氧ί-17瓜咬-1-羧酸異 丙酯 C206 Hw/0 Ϊ 1 N^N 人 4-{6-[4-氟-6-(2-曱烷 石黃酿基-乙基)-σ比咬-3 -基氧]-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙酯 126 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 C207 4-{5-環丙基-6-[2,5-二氟-4-(2-氫氧根-乙 基)-苯氧基]-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙酯 C208 Η3〇〇γ^ f 0 J n^n 人。人 Y〇xX〇JJ 4-(5-環丙基-6-{2,5-二氟-4_ΐέ-(4-甲氧基 -略咬-1-基)-乙基]-苯 氧基}-。密咬-4-基氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯 C209 ^Nn^vSi N^N 广〃人〇人 \lojyK0xj 4-{6-[2, 5-二就-4-(2-嗎 琳-4-基-乙基苯氧基] -5-甲基-痛淀-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 C210 Η3〇0ΥΊ x i ^0^0XJ 4-(6-{2_氟-4-[2-(4-甲氧-娘咬-1-基)-乙基 ]-苯氧基J-5-曱基-嘧 咬-4-基氧)-ρ瓜咬_1-叛 酸異丙酯 C211 FVs/^fsi#VSil N^N W〇ij 4-{6-[6-(2-氟-乙基） -2-曱基比咬-3-基 氧]-5-甲基-嘧啶-4-基 氧}-呱啶-1-羧酸異丙 酯 C212 Η°^ςυ^χ/。人 4-{6-[2-氟-4-(1-氫氧 根-環丙基甲基)-苯氧 基]-5-曱基-嘧啶-4-基 氧}-σ瓜咬-1-叛酸異丙 酯 C213 V X 又丄 ^ ^0J9.0J〇 0 4-{2-[2, 5-二氣-4-(2-甲k石黃酿基-乙基)*苯 氧基]-3-甲基-吼咬-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙醋 C214 (R)-4-(6-{2-氟-4-[2 -(3-甲氧基-哌啶-1-基 )_乙表]_苯氧基}-5-甲 基-p密咬—4-基氧)-狐咬 -卜羧酸異丙酯 127 Alice-D;\patent\pu-071 -0005 編號 結構式 化學名稱 C215 人。人 (S)-4-(6 - {2-氟-4-[2 - (3_曱氧基-派咬-1_基 )-乙基]-苯氧基丨-5-甲 基-嘧啶-4-基氧)-呱啶 -1-羧酸異丙酯 C216 n^n 广 n 人。人 6ch3 (R)-4-(5-乙炔基-6 -{2-氟-i-[2-甲氧基 -旅^-1-基)-乙基]-苯 氧基丨咬-4-基氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯 C217 VNs^Y^i 广人人 〇ch3 *^〇a^0Xj ⑻-4- (2- {2-氟-4- [ 2 -(2-曱氧基-哌啶-1-基 )-乙基]-苯氧基}-3-甲 基-1^^-4_墓氧)-17瓜唆 -1-羧酸異丙酯 C218 ^\/N\/ss^Nv. N^N (/XN^s0，^N' SA〇Y〇Ij 4- {6- [4-氟-6-(2-嗎琳 -4-基-乙墓)-‘咬-^-基氧]-5 -曱基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙醋 C219 /δΝ^Ν^ΝΝ|ι N^N 4- {5-乙炔基-6- [4-氟 -6 - (2-甲烷磺醯基-乙 基比咬-3-墓氧]-口密 17定-4-基氧} -α瓜咬-1 -羧 酸異丙酯 C220 丫^1。令£?人人 4-{2-[2,5-二氟-4-(2-異丙氧墓-乙基)-苯氧 墓]-3-甲基比啶-4-i 氧}-呱啶-1-羧酸異丙 酯 C221 N^N i^N 人 0*^ H 4- {6- [ 2-氟-4- (2-丙醢 基氨石黃醢-乙基苯氧 基]-5-曱基-吡咬-4-i 氧ί-ϋ瓜咬_1_羧酸異丙 酯 128 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 編號 結構式 化學名稱 C222 v s丄 4-{6-[2-氣-4-(2-氨 石黃—-乙基)-苯氧基] - 5-甲基-啦咬-4-基氧 }-呱啶-1-羧酸異丙酯 C223 4-{6-[2, 5-二氟-4-(2-氨石黃酿-乙基)-苯氧 墓]-5-乙快墓-。比士-4-墓氧}_ϋ瓜唆-1-羧酸異 丙酯 C224 /^N F 0 I NAN 广《人〇 人 VnA^vU 4-{6-[2, 5-二氣-4-(2 [1，2, 4]三唑-1-基-乙 基)-苯氧基]- 5-甲基-ϋ比咬-4-|氧}-17瓜咬-1-羧酸異丙酯 C225 nAn 人 4-{6-[2,3-二氟-4-(2-甲烷磺醢基-乙基)-苯 氧基]-5-甲基-11比咬-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙酉旨 C226 〇ch3 ^ςυ9α/。人 4-（2-{2-氣-4-[2-（6-丙氧基比咬-2-基乙 -苯氧基}-3-甲基-11比咬-4-基氧）-狐咬-1-羧酸異丙酯 C227 0 I S^^V^il n^n 广 N 人〇人 〇CH3 k^0A^0J〇 4-(6-(2-氟-4-[2-(3-曱氧基-吡啶-2-基)-乙 基]-苯氧基丨-5-曱基-口密咬-4-基氧)-狐咬-1-羧酸異丙酯 C228 0 1 N八 N 人 0^^ 4-[6-(3-氟-1-氧-11 比咬 -4-基氧)-5-甲墓-0密咬 - 4-基氧]-σ瓜咬-1-叛酸 異丙酯 C229 H3C〇Y^N 0 | N八N f^N 人。人 4-[6-(5’ -甲氧-6-曱基 -[2, 2’ ]二吼啶基-5-基 氧)-5-甲基咬-4-基 氧]-呱啶-1-羧酸異丙酯 129 A1ice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899
編號 結構式 化學名稱 C230 N^N 广 N 人。人 4-{5-乙快基-6-[2-氟 -4-(4-甲氧-11比σ定-2-基 )-苯氧ί ]-σ密咬-4-基 氧}-呱啶-1-羧酸異丙 m C231 〇CH3k^〇A^〇Xj 4 - {6-[2-氟-4-(3-甲氧-吼啶-2-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-狐啶 -1-羧酸異丙酯 C232 人。人 4-(6-{2, 5-二氟-4-[2 - (3-f氧-哌啶-1-基 )-乙基]-苯氧基}-5-甲 基-嘧咬-4-基氧)-17瓜咬 -1-羧酸異丙酯 C233 HiC〇'r^^s/Ny^ N^N f/^^N人0^^ SA〇^Y〇Xj 4 - (6-{2,5-二氟-4-[2-(3-甲氧-哌啶-1-基 乙基]-苯氧基}-5-乙 炔基-σ密咬-4-基氧)-狐 啶-1-羧酸異丙酯 C234 N、N 广 fA〇·^ y-o^o^j 4-{6-[2-氟-4-(5-甲氧-σ比啶-3-基)-苯氧基]-5-曱基-嘧啶-4-基氧}-呱 唆-1-羧酸異丙酯 C235 〇L 又丄 N^N !^人0入 4-[6-(2-氟-4-τι 比咬-4 -基-苯氧基)-5-曱基-嘧 唆-4-基氧]-呱啶-1-羧 酸異丙酯 C236 N^N r^N 人 0人 4-[6-(3-氟-聯苯-4-基 氧)-5-曱基-哺咬-4-基 氧]-呱啶-1-羧酸異丙 SI C237 .N. 〇 n^n (^义。人 V^〇A^0Ij 4-[6-(2-氟-4-ϋ 比σ定一 3-基-苯氧基)- 5-甲基 一 α密σ定—4-基氧]-狐咬 -1-竣酸異丙酯 130 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 編號 結構式 化學名稱 C238 广、| 〇 Νν^τ^ιι (^ν 人。人 4 - [6-(2-氟-4-哺咬-5 -基-苯氧基)-5-甲基-嘧 啶-4-墓氧]-呱啶-1-羧 酸異丙酯 C239 N^N V^〇A^0Ij 4-[ 6-(2-氟-4_。塞吩-3 -基-苯氧基)-5-甲基-嘧 咬-4-基氧]-p瓜咬-1-叛 酸異丙酯 C240 N、广人人 4-[6-(4-乙快基-·2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶 - 4-基氧]-ρ瓜咬-1-叛酸 異丙酯 C241 〇 I 〇N^V^ N^N 广 N 人。人 (R)-4- {6-[2-敦-4-(2-氧代-σ&坐金》-4-基 5-苯氧i]-5- ♦基-口密 咬-4 -基氧} -π瓜咬-1 -羧酸異丙酯 C242 〇Κνη 0 I 〇s^ty^\ Ν^Ν 广 Ν 人。人 (S)-4-{6-[2-氟-4-(2-氧代-噁唑烷-4-基)-苯 氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧卜呱啶-1-羧酸異 丙酯
表 D 編號 結構式 化學名稱 D1 /δγ^ΐι Ν^Ν 人产^八广!十 F 1 Α ^Νγ° 0 4-({環丙基-[6-(2-氟 -4-曱烷磺醯基-苯氧基 )-5-曱基-17密唆-4-基]-氨基丨-曱基)-17底唆-1 -羧酸四-丁酯 D2 ν F 1 A W0 0 4-（ {環丙基-[6-(2 -貌 -4-曱烷磺醯基-苯氧基 )-5-甲基-嘧啶-4-基]-氨基}_曱基)-旅咬-1 -羧酸異丙酯 131 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 編號 E1
X 名稱[6-(2-, 胺纪:5甲擎|_ °瓜啶〜1—羧酸異丙酯 v 〆 n^n r^Xiv 0 ______ 甲 f 基氨泰豫)異5丙甲基 風基^甲基）-哌啶-1 -酸異丙酯 V / ΥΊι n^n ° ~~~-~*~~—L ^/^環，基甲基—[6_ 氟^炫續醯基一 -甲基-嘧咬 口〜爭4}—甲基)— 羧酸異丙酯 表 結構式 由此，本發_化合物包括财製紅 及其特別地水合物。 ^化物 一般的合成方法 由於它們在較高級的真核生物深奥的生物意義，同時_一些經過 仏記樂品（圖式υ _傭心，以及其他藥物的有_化合物，敏及 =咬=學形式的藥品研發過財扮演重要的部分。由此直接的結果得 t以的科學文獻描述合成_式，如_職化合物這些分 修飾及推敲。 圖式1
aron 丨 xi| 1 χη〜Ν、 N*^N thonzylamine 2
buspirone 3
Q Ό
Scheme 1 enazadrem 4 132 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 本發明新奇的取代嘧啶及吡啶可以根據各式的合成處理來配置， 王。卩相似於種合成有機化學物的技術。本發明化合物的一些配置方法包 括，但不限制，描述於此說明書中提及之圖式2至圖式13以及如下之範 例。 通常二_素取代中間產物(9·1)及(9.2)，作為本發明化合物化合作用 的起始點可贿業上轉或以此領域巾已知的方法配製，舉例來說，如描 述於圖式2a中。 圖式2a
此由一二-C^烷基丙二酸酯的兩個步驟所完成，其中尤其有益於 一-C!·6·烷基丙二酸酯為二乙基丙二酸酯(5)。藉由最初以鹼金屬為基礎之催 化^子作用及烧化步驟，環化該C5_Z•取代·4,6·讀基做⑻所達成， 或藉著運用Ζ·熱雕平舰之後，姻娜趣產生單陰軒完成，接著 單烧基分類6與單曱脒擔金屬氧化物中的-連串反應，藉由混合該丙二 ^曰及全部或部分單甲麟該絲化物，或與誠氧化物及其餘該甲酿 月:可替換之试劑如二曱基丙二酸醋、甲醇鈉、甲酸胺、低分子量的含醇 /确’包括甲醇、乙醇、2-丙醇及其相似物，可以運用在此化合作用中， 由-無機酸激發之後，藉由加熱使溫度達贼至丨⑻。c，時間約％分鐘 至90分鐘。在一較佳的變異經過氣處理的中間產物(6·1)可以被使用作= 起始點，獲得♦定，其中引入交替的C5取代基，如RgRhN，執行熱親核
Ahce-D：\patent\pU-〇71 -〇〇〇5 133 200524899 取代。二經基嘧啶亦可以利用微生物如紅球菌（詳閱參考資料w〇97〇〇8152 A1)達成。可以利用一原金屬取代方法，幫助該對應的2,本二氯嘧啶核习 的C3-烧化。該最終單陰離子與一適當溴烷基或碘烷基（圖式2c)的擷取 之後，利用正丁基鋰在-78°C無水/不起化學作用的條件〔參閱由Mongin，F ; Queguiner，G提出二氮陸圜及二氮三婦陸圜（吼唆、嘴唆、^比唤、達唤、奎 林、苯並二嗪及卡林）在直接金屬取代之進階。第一部份：吡啶、奎林及 卡林之金屬取代。四面體（2001)，57 ( 19) ,4059-4090。Turck，A ; Ple，N ; Mongin，F ; Queguiner，G提出二氮陸圜及二氮三烯陸圜（。比唆、,密咬、σ比嘻、 噠嗪、奎林、苯並二嗪及卡林）在直接金屬取代之進階。第二部分：嘧啶、 吡嗪、噠嗪及苯並二嗪之金屬取代。四面體（2〇〇1)，57 (21)，4489_45〇5〕。 該4及6環位置以氣處理，來產生中間產物(8)將可由化學反應8與 一氯化劑執行，例如光氣、P〇Cl3 (詳見參考資料Α。Gomtsyan等人， J.Med.Chem.2002,45,3639-3648)、氣化亞硫醯、氯化乙二醯基以及在較高 反應溫度時，混合上述試劑包括PC13/P0C13。 圖式2b
10 2bi: a Br2l MeOH then b. P0CI3
steps 2bii: a. Villsmeier b. NH20H, AcONa c. S0CI2
steps
2biii: a. Villsmeier b. RMgBr, Et^O > c. {0], PCC
steps 在本發明的部分具體實施例，需要在該C5嘧啶位置交替功能性， 來達成該預期的生物結果。如此功能性可以藉由一無機合成程序的廣泛範 頜域引入。部分範例描述於圖式2b中，其中一般中間產物(1〇)可以轉換成 許多中間產物，例如(11)、（12)、（13)，藉由此技能中與此相似的合成化學 作用圖式2bii以及圖式2biii最初依賴该Villsmeier-Haack反應的氣化甲
Alice-D:\patent\pu-071-0005 134 200524899 酰化變化，其同時地引入“合成處理，，在該核心的環位置3,4及5的地方 (參見’ 疋之氣化曱酰化反應。Kl〇etzer，W ; Herberz，M. ?Monatshefte flier chemie (1965)，96 (5)，1576-72。亦可參見Gontsyan等人提出醫藥化學 的期刊，2002,45,3639-3648以及此處的參考資料）。其中z =硝酸基時，可 以利用商業上可購得2,6-二氣-5-硝基嘧啶。其中需要二氯中間產物嘧啶 (9·1、11、12、13等等）在本發明中使用為核心生產配置可任意地轉換 成4,6-二破’咬，利用埃化納藉由鹵素交換以及45%的氫碘酸如圖式2a 中的描述。 圖式2c
ortho metallation a. THF, nBuLi, -78 °C, ZHal
b. AcOH
[X = N, Y = CH] 一般胺基以及鹵化嘧啶醇類的熱芳香取代反應已詳細記載於文獻中 (參見範例A.GArvanitiS等人及醫療化學期刊，1999,42,805-818與此處參 考文獻）。缺乏電子之鹵化嘧啶的親核芳香族（SNAr)取代反應通常快速 且產里尚。無淪如何，在某些範例中，例如電子充足或天然齒化雜環化合 物，可以藉由延長加熱成功的完成取代反應。 運用微波合成的方式（圖式3及圖式4)，促使快速進入本發明的 眾多化合物中。由商業上可購得之個人化學的史密斯合成器，針對加熱該 裝置的功能，提供更安全且更一致的條件，作為執行圖式3a、北及兑中 基本催化取代反應。-般耗#在如此轉換（細使Q==N)包括三級氨，例 如三乙胺、HUnig，s base(換句話說，二異丙基乙胺）、沭甲基嗎啉以及相似 物可以替換此技此中的一種技術，運用氫化驗金屬及碳酸鹼金屬（例如 LhCO3 NafO3、K：2C〇3及其相似物）以及碳酸氫驗金屬（例如[识匸〇3、 NaHCCVKHCO3及其相似物）。其中q=n，可以運用非活性的低烧基含 醇溶劑（例如MeOH、Et〇H、i-PrOH、n-BuOH及其相似物）或其中Q =
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 135 200524899 〇時’可以運用一醚類溶劑例如四氫喃、1，4-二氧陸圜及其相似物。針對 取得特有單取代中間產物的反應時間，例如(15)及(16)，可達300秒到3〇〇〇 秒的時間内，如運用一般加熱方法（其中Q = 〇)，則約20分鐘到120分 鐘左右。 圖式3 3a
DIEA, iPrOHr Smith, 300 s, 100°C RSNH 人 ^ leqv.
9,11,12,13 1.THF, NaH, 60 °C, 40 mins Nuc 1 3b 2.2,6-dichloropyrimidine, rt, 20 mins /N 1 v2〇 1 ㈣
NaOfeu, THFt rt, N2(g) Η\·<Α> 1eqv. 單取代，啶及吡啶(15)及(16)中間產物的轉換方法，圖式於圖式4 中。範例中Q=NR6時（圖式4a、4b及4d)利用鈀催化胺化反應獲得。 近期此合成方法的出現，可以作為取代芳香族羥基及雜芳香族苯胺的合成 之有效方式（參閱 S.L.Buchwald.，Top.Curr.Chem”2002,219，131 及此處的參 考資料）。在一鈀材料或可體換轉換催化劑中，選取一合適的取代胺基反 應，但不限制 PdKdba)3、Pd(OAc)2、Cul、Cu(OTf)2、Ni(COD)2、Ni(acac)2 在一舒適無水溶劑中(例如：THF、1，4-二氧陸圜及其相似物)與如強鹼金屬 烷氧化物鹽基（例如：NaC^Bu、KObu及其相似物）。在此步驟中，當該 催化劑為把衍生之合成物時，可從下列選取BINap、P(0_曱苯基)3、·3Ρ、 DPPF、PtNCBiOCHWHAN及其相似物作為一合適的配體。 可替換地，針對Ullman類型芳香族經基氨化，由銅衍生合成
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 136 200524899 物催化戶斤運用之驗基可以從一非質子性極性溶劑的驗金屬碳酸鹽選取(例 如：N，N_二甲基乙醯胺、DMF、DNSO及其相似物)與l—脯氨酸、N-甲基 氨基醋酸或二乙基水揚醯胺作為該配體（參見D.Ma，Organic
Lett，2003,5，l4,2453-2455)。
圖式4 17, Pd(0Ac)2,120 °C, 2 h BINAP, Smith, 1,4-dioxane, NaO!Bu W = NR4f Q = NR5, V2 =absent / -CHr 4b
Ar^^m5 17, PdfOAc^, 120 °C, 2 h, P-ligand Smith 1,4-dioxane, NaO^u W = NR4( Q = 0, V2 ^absent t (CH2)n
Compound 15 Compound 16 method i. A^V^H 18, TEA, IPA ii. 4N HCI, IPA W = Ot Q = 0, / V2 ^absent / (CH2)n method li. ΑΓν,ΟΗ 18, base, DMF, rt, N2(g)
22 A^V^HRS 17, Pd2(dba)3l 70 °C, 18 h, toluene, NaO!Bu, W = NR4r Q = O / NR5 一般式(19)到(22)的化合物亦可逆轉該反應步驟的順序獲得（即在 Q之後引入W)，其中該最初步驟包括中間產物(π)或(18)的引入，在二氧 陸圜中加入4N的HC1之後運用在iprOH中的鹼基。 如例示於圖式5中，利用一相似金屬催化耦合作用，獲得一般 式(24)及(27)的分子（圖式5.1)，其中修改中間產物(23)的該Ar!取代基 137 Alice-D.\patent\pu-071 -0005 200524899 (Hal-Br、I)提供與烧基氨基取代基的相似物（換句話說，，其中 Ra及Rb各自分別地為Η、Cw烷基或一取代Q_6烷基，或如描述於此處， Ra及Rb與一雜環族化合物的環連結在一起）。可替換地，藉著Buchwald (詳見參考資料 S丄·Buchwald ; Organic Lett.，2〇〇2,4,6,973·976)所描述來 運用，針對芳香的C-0形成，運用該Cul催化方法，可以作為該連結原子 為氧原子，舉例來說，10莫耳％ CuI、20莫耳％ 1，1〇-菲琳、2個cS2C〇3 的等價物，在110°C18小時（圖式5d)，在受腌質中與一 Ari碘取代。另 外重要有機金屬從鹵素中間產物(23)的轉變，活化本發明的相似物，包括 已知的鈀催化耦合，適當地取代芳香族羥基硼酸，藉由該“Suzuki輕合反 應、”（圖式5e)。 ► Scheme 5.1b Zn(CN)2· Pd(PPh3)4 DMF, Smith, d\ 180°C [Hal = l]
Q〆
23 圖式5.1 Scheme 5.1a
RaRbNH, Cul, base, L-proline DMSO, Smith, 9 h, 80 °C
23
Scheme 5.1c RaCCH Sonogashira
Hal
<>
Scheme 5.1d Ra0H, Cul, base 1,10-phenanthroline 丨 Cs2C03, Smith, 18 h, 110 °C X ΑΦΒ Ari-%/^AQ〆％S z CRa 252 27 23 200524899
271
Ar 、Ar%
23
Scheme 5.1e
Smith, 1 h, 120 0C Suzuki
ArB(〇H)2l base, Pd(PPh3)4 THF, water
ϊ Β
Scheme 5.1f i. NH2OHHCI, base EtOH, H20 ii. Zinc dust, AcOH
26 該Suzuki耦合反應為一種廣泛使用於雙芳香族羥基化合物的合 成，且已經運用於工業領域中。很長一段時間此反應限定該芳香族羥基溴 化物、芳香族羥基碘化物或缺乏電子的芳香族羥基氣化物，作為起始材料 之運用。因此，一般的方法針對預期雙芳香族羥基化合物運用較廉價及易 購得化合物，但芳香族羥基氣化物並不易購得。然而，最近兩年，發展一 些有關與芳香族羥基氣化物Suzuki耦合的新協定。這些方法能夠有效益的 產生雙芳香赫合成，獨立於取傾式之外以及該起始材料的電子特 性。這些構想已經由Fu，Buchwald，Guram，Beller的一研究單位所發展，如 TrudeH及Nolan強調於“Suzuke又搞合，，：利用芳香族經基氣化物作為 該長時間所Ϊ請-般合成路徑。Grcge咖akU()umal ^
Chemie(Weinhdm，德國）。可替換地額外功能，將可利用其他金屬催化轉變 引入，例如氰代作用，利用鋅(11)氰化物在微波照射環境下，獲得一般式(25) 之化合物或制敎獻巾Pd催㈣“麟域紅應（_卿· reaction )(圖式5e )作為終點炔屬烴的引人。近期該蘇諾加蘇羅反應已 ，說明，侧適當的反應條件在完全缺乏__下，產生麵產品的產 量（詳見“自由金屬轉換蘇諾加蘇羅反應之最初範例，，Leadb ich〇las
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 139 200524899 E.、Marco，Maria、Tominack，Bonnie J、Organic Letters( 2003 )，5( 21 ),3919-3922 及在水中之自由金屬轉換的蘇諾加蘇羅反應，Appukkuttan，Prasad、
Dehaen，Win、Van der Eycken，Erik 有機化學的歐洲期刊（2003 )， (24)，4713-4716)。在本發明的其他較佳具體實施例中，如此過渡金屬有 機化學將可利用來引進相似官能基至該嘧啶及吡啶核心的C5位置或C3 位置。舉例來說，C5溴或碘的中間產物可被氰化或炔屬烴化，如描述於圖 式5.2及5·3中，的確。本發明的進階腈衍生物，可以任意地藉由在圖式 5.1f及圖式5.2a-c概述的合成步驟中加以修改。 圖式5.2
%
其中一個特殊具體實施例為該Hal基在Ar上，位於一苯環（Ar) 的對位Ji I本發’另—具體實施例中，該基為氣原子，位於一取 代疋基口P刀（中間產物28)的第二個位置。過渡金屬催化方法關於此鹵素 的取代說明於圖式6中。 圖式5.3
Re 253 200524899 一特定的取代關於化合物(19)-(29)為，其中D^NCOOI^，其中心 為Cm烧基& Q·7環烧基且各自可以進步被取代。此類型的氨基甲酸醋可 以直接地從圖式3及圖式4所陳述的中間產物配製，其中D=NH。在某些 反應中，在該核心進-步的化學改_間，需要使用—合適的氮原子保護 基（例如Aoc、Cbz、Moz、Alloc、Fmoc及其相似物）。運用相似於此^ 能其中-種技術之鮮試劑，可能軸去賴作用（這些可以包括取、 無機酸、鈀/氫氣及其相似物在一含醇或醚溶劑系統中，從甲醇、乙醇、三 丁醇、THF、1，4-二氧陸圜及其她物）。在此其中該目標分子包括2個; 護基，可以採用-正交保護方法。該去保護二級胺（D==NH)可以接連著 被適當地修正。 圖式6 r12 Hal
methods i - y i. ReLZnBr, THF, N2, reflux, Pd(PPh3)4 ii. R.LMgBr, Fe(acac)3, THF, NMP ---------- iii. RaL$H, Smith, K2C03f Smith, 80 °C iv. RaLNH2> Pd(OAc)2l ligand, NaO^u, dioxane, Smith, 1 h, 120 °C v. RaL0H, base, Smrth, 180°C
29 圖式7和圖式8以及圖式9說明如此的化學性質，其中產生的氨 基曱酸酯、尿素或醯胺可以利用一合適的反應實行，存在一鹼性條件中二 舉例來說，-三級舰基紗TEA、DIEA及細她在—非活性的溶劑 系統中。 如描述於圖式7中，胺基甲酸酯可以利用心〇(：〇__化物獲得一 胺基曱酸酯反應（其中Ra如描述於上，而函化物為氣、溴或碘，尤其有益 的為氣原子）在一具或鹼基或不具鹼基的非活性溶劑中。合適的鹼基包$ 鹼金屬碳酸鹽類（例如碳酸鈉、碳酸鉀及其相似物）、一 ㈤，隨納、碳酸娜其相似物)' 一氣氧化驗(=:鹽 氫氧化鉀及其相似物）、一三級胺（例如Ν，Ν-二異丙基乙胺、二乙胺、Ν 甲基嗎琳及其相似物）或一芳香胺（例如u比咬、味唾、聚_ (4_乙稀美石比咬） 及其相似物）。該非活性溶劑包括較低碳函溶劑（例如二氯曱燒、二氣乙
Alice-D.\patent\pu-071 -0005 141 200524899 烷、二氣甲烷及其相似物）、醚性溶劑（例如四氫喃、二氧陸圜及其相似 物）、芳香溶劑（例如苯基、甲苯及其相似物）或極性溶劑（例如Ν,Ν—二 甲基甲醯胺及其相似物）。反應溫度介於-2〇它到12〇t：之間，最佳地介於〇 它到100°(：。 ' 圖式7
Boc
i. H30+, dioxane, ii. TEA, THF ROCOCI, 1.3 eqv.,2h, rtf N2 (g) chromatography ---► "carbamoylation" Z 30
A 〇^〇Rc<：> 2 31 如顯示於圖式8a中，可將從（30)酸性去保護作用獲得該胺鹽中 間產物機能化為醯胺，由分類（32)呈現。氨基甲酸鹽（2〇)最初與4ΝΗα 在二氧陸圜中或可替換地TFA在二氣甲烷進一步與一叛酸反應 (RdC〇2H，其中如運用於圖式8a，心為Ar或一 Cm烷撐-Ar ; Ar可以取 代或不被取代，且如描述於此具有相同的意義，與一脫水濃縮劑在具有驗 基（或不具鹼基）的非活性溶劑中提供本發明之醯胺（23)。該脫水漠縮 試劑包括雙環己基碳二亞胺（DCC)、1，3-二異丙基碳二亞胺（DIC)、1β 乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸（EDC · HC1)、溴-三吡略烧基罐 代六氟麟酸醋(PyBroP)、苯並三。坐三（二曱胺基)-三氟鱗酸§旨（B〇p 氮雜苯並三唑小基)-1，1，3,3-四甲基六氟磷酸酯（11入711)或1-環己基各甲 基聚苯乙烯-碳二亞胺。該鹼基包括一三級胺（例如二異丙基乙胺基、 三乙胺及其相似物）。該非活性溶劑包括級數較低的碳_溶劑（例如二氯 曱烧、二氯乙院、三氯甲烧及其相似物）、醚類溶劑（例如四氫喃、二氧 陸圜及其相似物）、腈溶劑（例如乙腈及其相似物）、醯胺溶劑二甲 基甲酰胺、二甲基乙醯胺及其相似物）及其混合。可選擇地，卜經基 苯並三唑(H0BT)、H0BT-6-缓氨基甲基聚苯乙烯或1-羥基-7-氮雜苯並三氮 唑(H0AT)可以被使用作為反應劑。反應溫度介於-20°C到5〇t之間，較佳 地介於0°C到40°C。
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 142 200524899 圖式8
Boc
Scheme 8b ί. Η3〇+, dloxane, ii. RdCOOH or i. H30+,d»oxane K. TEA.THF RdCOhalide, 1.3 eqv., 2 h, rt, N2 (g) ------ Scheme 8a i. H30+, dioxane, ii. TEA, THF Rdhalide, 1.3 eqv., 2 h, rt, N2 (g) or RdCHO / BH4-
可替換地，本發明的醯胺（32)可以由一醯胺化反應獲得，利用一 酰齒(例如RdCOCl)以及在一非活性溶劑中的鹼基（圖式8a)。該鹼基包括 一鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鈉、碳酸鉀及其相似物）、一鹼金屬碳酸氫鹽 (例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其相似物）、鹼性氫氧化物（例如氫氧化鈉、 氫氧化鉀及其相似物）、一三級胺（例如二異丙基乙胺基、三乙胺、 甲基嗎啉及其相似物）或一芳香胺（例如吡啶、咪唑、聚_ (孓乙烯基吡 咬）及其相似物）。該非活性溶劑包括級數較低的碳鹵溶劑（例如二氯甲 烷、二氣乙烷、三氯甲烷及其相似物）、醚類溶劑（例如四氫喃、二氧陸 圜及其相似物）、醯胺溶劑（例如二曱基乙醯胺、二甲基甲酰胺 及其相似物）、芳香溶劑（例如苯、曱苯、吡啶及其相似物）及其混合。 反應/JHL度介於-20C到50。(：之間，較佳地介於〇。〇到4〇。〇之間。 同樣地描述圖式8，醯胺（32)可以與一還原劑在一非活性溶劑 中反應，提供本發明的胺基⑶）。該還原劑包括鹼金屬氫化铭（例如氫 化驗及其相似物）、鹼金屬氫蝴化物（例如氫蝴化链及其相似物）、驗金 屬三烧氧减化物（蛾卷三特丁苯氧氫德及其她物）二烧基铭氫化 物（例如二-異丁基銘氫化物及其相似物）、石朋氮化物、烧基删氮化物（例
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 143 200524899 如二異戊基硼及其相似物）、鹼金屬三烴基硼氫化物（例如鋰三乙基硼氫 化物及其相似物）。該非活性溶劑包括醚類溶劑（例如四氫喃、二氧陸圜 及其相似物）、芳香溶劑（例如苯、甲苯、吡啶及其相似物）及其混合。 反應溫度的範圍介於-78t：到200°C之間，如在5〇°C到120°C之間。 可選擇地，本發明的胺類（33)可由一還原醯胺化反應獲得，利 用該酸之去保護二級胺的中間產物，與乙醛(R6CH〇)及包含酸（或不包含 酸）之非活性溶劑的還原劑。該還原劑包括三乙酰氧基硼氫化鈉、氛硼氫 化鈉、硼氫化鈉、吡啶硼烷及其相似物。該非活性溶劑包括級數較低的烷 基醇溶劑（例如曱醇、乙醇及其相似物）、級數較低的碳鹵溶劑（例如二 氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷及其相似物）、醚性溶劑（例如四氫喃、二 陸氧圜及其相似物）、芳香溶劑（例如苯、甲苯、吡啶及其相似物）及其 混合。該酸包括一無機酸(例如鹽酸、硫酸及其相似物）或一有機酸（例 如醋酸及其相似物）。反應溫度的範圍介於―⑼它到12(rc之間，較佳地介 於0C到100°c之間。另外，此反應可任意地在微波的條件下實行。 以一可替換的方式，直接地運用一烷化劑，烷化（30)的酸性去 保護之中間胺類產物，例如化物（其中^可以被c16烷基取代（或 不被取代）或烷基-Ar取代（或不被取代），且齒化物為氣、溴及碘）， 在鹼性及一非活性溶劑中提供胺基（33 >該鹼性包括一鹼金屬碳酸鹽（例 如碳酸鈉、碳酸鉀及其相似物）、一鹼金屬氫化物（例如氫化鈉、氫化鉀 及其相似物）、烷基鋰（例如第三丁醇鋰、正丁基鋰及其相似物）。該非活 性溶劑包括，醚性溶劑（例如四氫喃、二陸氧圜）、芳香溶劑（例如苯、 甲苯及其相似物）、醯胺溶劑（例如7V；7V·二甲基甲酰胺及其相似物）及其 混合。反應溫度的範圍介於-20°C到120。(：之間，較佳地介於^它到1〇〇〇c 之間。 同樣地顯示於圖式8為本發明所配製的附加化合物，藉著尿素的 氮原子烷化由（32)與一烷基鹵化物呈現（其中鹵化物為氣、溴及碘）存 在一鹼性的非活性溶劑中，提供雙-取代尿素。該鹼基包括鹼金屬氫化/物（例 如氫化鈉、氫化鉀及其相似物）、鹼金屬烷氧化物（例如叔丁醇鉀、叔丁 醇鈉及其相似物）、烧基鐘（例如第三丁基鋰、正丁基鐘及其相似物）。該
Alice- D:\patent\pu-071-0005 144 200524899 非活性溶劑包括，酿溶劑（例如四氫喃、二陸氧圜）、芳香溶劑（例如 苯、甲苯及其相似物）、酿胺溶劑（例如二甲基甲醜胺及其相似物） 及其混合。反應溫度的範圍介於-2〇t到12〇。(：之間，較佳地介於〇t到1〇〇 °C之間。 另外，如描述於圖式9a，尿素（34)可以從去保護一般中間產物 (30)獲得且允許該胺類（即D=NH)與各式異氰酸酯反應（RaNC〇 ,其 中Ra與描述於此的意義相同）在具有鹼基（或不具有鹼基）的非活性溶劑 中。合適的鹼基包括鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鈉、碳酸鉀及其相似物）、 驗金屬碳酸氫化物（例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其相似物）、驗氫化物（例 如氫化鈉、氫化鉀及其相似物）、三級胺（例如二異丙基乙胺基、三 乙胺、TV*甲基嗎啉及其相似物）或一芳香胺（例如吡啶、哺唑及其相似物）。 該非活性溶劑包括級數較低的碳鹵溶劑（例如二氯曱烷、二氣乙烷、三氯 甲烷及其相似物）、醚類溶劑（例如四氫喃、二氧陸圜及其相似物）、芳香 洛劑（例如苯、甲苯及其相似物）或極性溶劑（例如W—二甲基甲酰胺、 二甲亞颯及其相似物）。反應溫度介於-20°C到120°C之間，較佳地介於0 °〇到l〇〇°c之間。 圖式9
Boc
Z
Scheme 9b
1. Deprotection ii· ReNCS, TEA, THF
Scheme 9a i. Deprotection ii. R.NCO, TEA, THF -;-—►
Z 34 C0NHRa S^NHRa
Z
Alice- D： \patent\pu-〇71 -〇〇〇5 145 35 30 200524899 進一步如顯示於圖式9b，硫（35)可以從去保護一般中間產物 (30)獲得，且允許該胺（即，D=NH)與各種硫代異氰酸鹽（RaNCS , 其中Ra與此描述具有相同的意義）在含有驗基（或不含驗基）的非活性溶 劑中反應。合適的鹼基包括一鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鈉、、碳酸鉀及其 相似物）、驗金屬碳酸氫化物（例如碳酸氫納、碳酸氫卸及其相似物）、驗 氫化物（例如虱化納、氫化卸及其相似物）、三級胺（例如w二異丙基 乙胺基、三乙胺、AL甲基嗎啉及其相似物）或一芳香胺（例如吡啶、咪唾 及其相似物）。該非活性溶劑包括級數較低的碳鹵溶劑（例如二氣甲燒、 二氯乙烧、三氣甲烷及其相似物）、醚類溶劑（例如四氫喃、二氧陸圜及 其相似物）、芳香溶劑（例如苯、甲苯及其相似物）或極性溶劑（例如 二甲基甲酰胺、二甲亞砜及其相似物）。反應溫度介於_2〇它到120。(：之間， 較佳地介於0°C到l〇〇°c之間。 圖式10描述對-院基石黃胺（37)的合成，在本發明的圖式4中使用 作為烷基的基本結構，其令Rl(rRu與描述於此具有相同的意義。配製這些 磺胺的基本方法包括該硫化物的氧化作用或脂芳烴的硫酰化，利用芳香族 磺醯基鹵化物或芳香族磺酸在一強酸催化劑中（詳見一般參考資料：硫磺 的有機化學；OaeS·，Plenum Press ·•紐約1997)。加熱完成最理想的轉換針 對該可選擇地2,5-雙取代脂芳烴（37)，其中Hal最佳選擇為碘，利用5莫 耳％ (CiiOTf^PhH以及1〇莫耳％ N，N，-二甲基乙烯二胺在DMS〇中，藉由
Wang等人的方法（詳見參考資料：Wang ζ ; Β_ίη ; m，
Org丄6«.，2002,4,25,4423-4425)。在部分具體實施例中，111()及恥各自分別 地為Η、齒素或Cl_6烷基；Rll及Rl2皆為H、HaHBr及j ;且Q1 =〇H或 NH2 0 〆
圖式10 TMEDA, (CF3S03Cu)2.PhH ------ RdS02Na, 4 equiv., 120 °C, 8h, N2(g)
37
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 146 200524899 運用可選擇的的標準有機合成方法來引入交互取代基進入該At*構 件。在一個範例中，其中該連結原子為q=n，該巧妙的運用可以藉著保 護該苯胺氨基的機能實行，利用標準FmocCl及CbzCl保護的去保護步驟， 於此技藝中的其中一種技能相似（圖式11，其中尺10-1113與描述於此的意 義相同）且接著在之後的步驟運用該去保護的苯胺，例如描述於圖式4中 的方式。在運用鋅/醋酸還原之後利用鹽酸羥胺，腈（39)或許可替換地轉 換成脒（詳見化合物的一覽表）。在本發明的部分具體實施例中，;^1〇為鹵 素而R13為Η或鹵素。
圖式11
j. alkylation, Ral, 60 °C 60 h, ii. MeOH, H2(g) 10%Pd/C [50 % H2〇]
i. NaHC03, MeCN, 0 °C, benzylcarbonate, 3 h NHCbz
合成圖式11.1 ,描述本發明的有機合成方法，有關取得進階芳 香基本結構，如運用於圖式4C所需求，其中Rl(r Ru最佳地為鹵素、烷氧 基或短烷基。之後藉由圖式4C中所描述的方法與本發明的相似物結合，中 間產物如類型（38·3)的那些產物可以透職用適當的石規基去。J 如TBAF或HF退去保護。結果最後的醇類可進一步做任何的修飾（參見 T.Matsui 等人 Birog.Med Chem，10,2002,3787)。 圖式11.1
r15 i. Ra-Ni,NH2NH2 ii. diazotisation t i«.H2〇tiv. Br2,v.PGBr 38.1
OPG
38.2 OH R14 or b. oxirane, nBuli, BF3.〇E^ thenTBDMSC) Pd/ Hydrogen
Scheme 4 OTBDMS 3β.3 a.i.CH2C(0U)0Bu R15 PcK〇Ac)2, Ugand H. Reduction
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 147 200524899 圖式11·2
OPG
CH2COOH esterification I. LAH.THF iS. CBr4. PPh3, DCK/
OPG
Br 38.6 i. Nudeophile K. steps iii. Pd/H2(〇)
OH
steps
Schem· 4 吞亥3,5_σ惡二α坐變體的合成描述於圖式12中。醯胺蔣（44)與4_經 基呱啶耦合經過催化的氣化鋅（二價），經過酸性成份的作用，CNBr衍生 物（46)產生基本結構（47)，其之後運用陳述於圖式3的反應順序。
义 44 圖式12 i. 1N ether, ZnCI2 ii. CNBr, CH2CI2 N82CO3 OH K NaHC03f water
N 46 ii. EtOAc, H30+, EtOH, refkix
OH
在本發明的較佳具體實施例中，可將一磺醯胺基引入該偏或對Ar 的位置。可以藉由一些容易的合成多重操作步驟完成，包括氨氣與氣化磺 醯的反應或可替換地由亞硫酸鹽與一親電子氮來源比如羥胺磺酸或雙_ (2,2,2-三氣乙基）-偶氮經酸鹽。3-甲氧基-3-°惡丙院-1-亞續酸酯可較佳地 視為一亞磺酸酯供給的部分，透過一個簡易的烷化作用且之後藉由^^排出 反應移除。該最終亞硫酸酯與一親電子氮基來源，提供本發明的最初磺醯 胺相似物。可可選擇地將如此的中間產物進一步轉換成醯胺，例如呈現於 一般式（49)的產物。此類型的醯基磺醯胺可以利用一酸_化物或脫水化 物（例如RgC0Cl或（RgC0) 20)與一鹼基在非活性溶劑中（圖式i3C), 藉由醯胺化反應獲得。該驗基包括驗金屬礙酸鹽（例如碳酸鈉、碳酸卸及 其相似物）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其相似物）一 驗氫化物（例如氫化鈉或氫化鉀，其相似物）、三級胺（例如祝坫二異丙 基乙胺基、三乙胺、7V-甲基嗎啉及其相似物）或一芳香胺（例如吡啶、咪 148 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 唑、聚-(4-乙烯基砒啶)及其相似物）。該非活性溶劑包括級數較低的碳鹵溶 劑（例如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷及其相似物）、醚類溶劑（例如 四氫喃、一氧陸圜及其相似物）、醯胺溶劑（例如二甲基乙醯胺、^ 二甲基甲酰胺及其相似物）、芳香溶劑（例如苯、曱苯、吡啶及其相似物） 及其混合物。反應溫度介於-20°C到50°C之間，較佳地介於到40°C之 間。 圖式13
A. i. nBuLi, THF, H. S02, iii. S02CI2 iv. NH3, water, 1,4-dioxane ---^ B. i. 1.2 equivs. Na02SCH2CH2C00Re DMSO, rt, ii. base, DMSO, 151, rt iii. NH2S03H, NaOAc, water, rt, 20 h C. RgCOX, bsse, OCM ii bsse ,rVl、w
Ha丨、 49 z 48 可以根據於此描述之一般合成結構配製本發明的化合物，如使用 在此頂域巾其巾有關已公開的文獻程序之技能。有關此反應*範的藥劑 及程序呈現在下文的實财。鎌及去㈣可以藉由朗域中一般的 程序完成（詳見，範例，Greene，T.W及Wuts，RGM·，有機合成的保護基第 二版，1999〔Wiley〕；將其全體結合於此作為範例）。 本發明亦包含非鏡像異構物如光學同質異構物，例如手性藥物包 括外消旋酸混合物，如觸的伟藥物及非鏡像異構^其起源於結構⑴ 部分化合物上的不對稱結構。特有㈣異構物的分離或該财同質異構物 的精選合成，可藉由各式方法的細完成，在此領域巾已知於相業醫生。 "本發_包含非鏡像異構物如光學同質異構物，例如手性藥物包 括外消旋酸混合物，如獨制手㈣物及魏像·物，其起祕結構⑴ 部分化合物上的不對稱結構。特有㈣異構物的分離或該特有同質1構物 的精選合成，可藉由各式方法的細完成，在此領域巾已知於各開業醫生。 預防之指示及方法與治療 _ 、， 除了上文有關本發明化合物益處的描述之外，本發明的化合物有 益於附加疾病的治療。而不限制於，該下文所包含。 口 該最明顯的病理為在第二型糖尿病，其目標組織（“姨島素阻
Alice-D:\patent\pu-07 l-ooo- 149 200524899 抗’’）損害胰島素發出的訊息，而且缺乏該胰臟的胰島素產生細胞，來分 泌適當程度的胰島素，反應血糖過多的訊息。目前最近的療法包括，該卢 -細胞ATP-感應鉀離子通道的抑制劑，觸發分子内胰島素儲存的釋放或分 子内胰島素的管理。兩者皆無法達到血中葡萄糖含量的精確標準化，而且 皆具有血糖過低的風險。針對這些原因，具有強烈的興趣於相關葡萄糖作 用（即葡萄糖訊號的增效劑）之機能的藥劑發展。生理上的訊號系統，以 此方式運作為較佳的特徵化同時包括該腸道腾GLpi、GIp及pACAp。這 些夤爾蒙作用藉由它們同族G-蛋白質連結受器，刺激該cAMp在胰臟冷細 胞的製造。該增加的cAMP在禁食期間及飯前狀態下，似乎不會導致胰島 素釋放的刺激。無論如何，一系列cAMp訊號的生化標的，包括該ATp_ j應鉀離子通道、錢鉀離子通道及胞職_此方式修改，針對飯 刖葡萄糖的刺激，該胰島素分泌反應明顯地增強。因此，最新的致效劑， 相同地作肖L胞GPCRs，包括Rup3可赚地繼分子_島素的 釋放，因而促使第二型糖尿病中正常的血糖量。 ^ 亦證明增加的cAMP，舉例來說，GLP1刺激的結果促進；3-細胞的 擴政、抑制/3·細胞的死亡因而改善騰島質量。預期該師胞質量上的正 面衫響皆有S於’騰島素不足的第二型糖尿病，以及由不適當的自體免疫 反應摧毀万-細胞的第一型糖尿病。 部分〆細胞GPCRs，包括RUP3亦呈現在該視丘下部，此處調ί 叙餓、飽足、減少食物攝取、控制或降低體重及能量的消耗。因此，私 '下Ρ的迁迴性、這些叉器的致效劑或反向致效劑内之特定機能，使; 減輕飢餓、促進飽足感因而調節體量。 Μ糊樣證實代謝疾病，在其他病理系統產生—負面影響。因此 =二同1展夕重疾病狀態（例如第_型糖尿病、第二型糖尿病、不適? t胁耐量、胰島素阻抗、高域症、高《症、高三酸甘油脂血症 :^口醇血症、血脂異常、肥胖或有關“症候群X”的，。血管疾病）或1 t病其明確地由糖尿病所触的疾病（例如f臟病、關神經病變） ，預期嫌尿錄簡有絲齡依縣胁此疾病間的相互關連 在本發明的部分具體實施例中，該相關代謝的疾病為高脂血症、彳
Alice-DApatent\pu-071 -0005 150 200524899 -型糖尿病、第二型糖尿病、原發性第—難尿病（lb⑷、自體免 年型糖尿病（LADA)、早發性第二型糖尿病（E〇D)、青少年非典型ς尿 病（YOAD)、少年成熟發麵糖尿病⑽DY)、營養失雛麟病、姓 娠糖尿病、冠心、病、栓塞性中風、擴張手術後的雜塞、周邊企管疾病、 間歇性跛足、心肌梗塞(例如壞死症及細胞凋亡）、血脂異常、飯後言浐血 葡萄糖耐量異常的情況（IGT)、空腹血聚糖值„、代謝酸毒症=病、' 關節炎、肥胖、骨質疏鬆、高血壓、充姆心臟衰弱、左心室肥大、周邊 動脈疾病、糖尿病視網媒病變、黃斑病變、白内障、糖尿病腎病變、腎絲 球硬化症、慢性腎衰竭、糖尿病神經病變、代謝徵候群、徵候群X、月經 前徵候群、冠狀動雌心臟病、心絞痛、塞、動脈硬化、心肌梗塞、暫 時性腦缺企、中風、血管再阻塞、高血糖症、高騰島素血症、高脂二症、 向甘油三脂血症、胰島素抗性、_糖代謝障礙、_糖耐量異常狀態、 空腹企雜值異常、肥胖、陽疼、肌膚及細峨失調、足部潰爛及潰瘍 性結腸炎、血管功能失調及損害血管順從性。 本發明的其中-個觀點，與個別相關代謝失_治療方法有關， 包括個別管理如絲療上，減於此化合物所絲的有效，或其藥劑 成份。在部分具體實_中，該_代謝的疾絲第—型糖尿病第二型 糖尿病、不適當的葡萄糖耐量、胰島素阻抗、高血糖症、高脂血症、高三 酸甘油脂域、高咖醇血症、血脂異常概候群χ j部分具體實施例 中，該代謝相關的疾病為第二型糖尿病。在部分具體實施例中，該代謝相 關的疾病為高錄症。在部分具體倾财，該代謝棚_病為高脂血 症。在部分具體實施财，該代謝相__為高三酸甘油脂血症^在部 分具體實施射，該代謝相__為第—型糖尿.在部分具體實施例 中’該代謝相關的疾病為血脂異常。在部分具體實施例中，該代謝相關的 疾病為徵鱗X »在部分具體實補巾，_體為哺乳浦。在部分且體 實施例中，該哺乳動物為人類。 〃 ★ 本發_其卜個觀點，與降低倾食輯取的方法有關，包括 管理該個體，鱗本發·合物銳上之有_量或其㈣成份的需求。 在部分具體實施财’該個體為哺乳動物4部分具體實施例中，該哺乳
Alicc-D:\patent\pu-071-0005 151 200524899 動物為人類。 — 本發明的其中一個觀點，與使個體具有飽足感的方法有關，包括 官理該個體，針對本發明化合物療效上之有效繼或其藥編份的需求。 在部分具體實侧巾，_體為哺餘物。在科具體實補t，該哺乳 動物為人類。 本發明的其中一個觀點，與控制或降低個體重量獲得的方法有 關，包括管理該個體，針對本發明化合物療效上之有效劑量或其藥劑成份 的需求。在部分具體實施例中，該個體為哺乳動物。在部分具體實施例中， 該哺乳動物為人類。 與本發明的部分具體實施例有關的方法，其中該人體具有介於185 到45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體具有介於乃到 45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體具有介於如到衫 之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體具有介於35到45之 間的身體質量指數。 本發明的其中一個觀點，與調節個體RUP3受器的方法有關，包括 該受器與本發明的化合物，或其藥劑成份之間互相接觸。在部分具體實施 例中，該化合物為一致效劑。在部分具體實施例中，該化合物為一反向致 效劑。在部分具體實施例中，該化合物為拮抗劑。在部分具體實施例中， 該RUP3受體的調節，為相關代謝失調及其併發症的治療。在部分具體實 施例中，該相關代謝的疾病為第一型糖尿病、第二型糖尿病、不適當的葡 萄糖耐量、騰島素阻抗、高血糖症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、高膽 固醇金症、企脂異常或徵候群X。在部分具體實施例中，該代謝相關的疾 病為第二型糖尿病。在部分具體實施例中，該代謝相關的疾病為高血糖 症。在部分具體實施例中，該代謝相關的疾病為高脂血症。在部分具體實 施例中，該代謝相關的疾病為高三酸甘油脂血症。在部分具體實施例中， 該代謝相關的疾病為第一型糖尿病。在部分具體實施例中，該代謝相關的 疾病為血脂異常。在部分具體實施例中，該代謝相關的疾病為徵候群X。 在部分具體實施例中，該個體為哺乳動物。在部分具體實施例中，該哺乳 動物為人類。 152 Alice-D:\patent\pu-071 -〇〇〇5 200524899 本發明的部分具體實施例，包括調節個體RUP3受器的方法，包含 在該RUP3受器的調節中該受器與本發明化合物相互接觸，減少該個體的 食物攝取。在部分具體實施例中，該個體為哺乳動物。在部分具體實施例 中，該哺乳動物為人類。在部分具體實施例中，人體具有18·5到幻的身 體質量指數。部分具體實施例中，人體具有介於25到45之間的身體質量 指數。在部分具體實施例中，人體具有介於30到45之間的身體質量指數。 在部分具體實施例中，人體具有介於35到45之間的身體質量指數。 本發明的部分具體實施例，包括調節個體RUP3受器的方法，包含 在該RUP3受器的調節中該受器與本發明化合物相互接觸，使個體在該 RUP3 乂器的調郎之下具有飽足感。在部分具體實施例中，該個體為哺乳 動物。在部分具體實施例中，該哺乳動物為人類。在部分具體實施例中， 人體具有18.5到45的身體質量指數。部分具體實施例中，該人體具有介 於25到45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體具有介於 30到45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體具有介於％ 到45之間的身體質量指數。 本發明的部分具體實施例，包括調節個體RUP3受器的方法，包含 在該RUP3受器的調節中該受器與本發明化合物相互接觸，使個體在該 RUP3受:器的調節之下控制或減少體重的獲得。在部分具體實施例中，該 個體為哺乳動物。在部分具體實施例中，該哺乳動物為人類。在部分具體 實施例中，人體具有18·5到45的身體質量指數。部分具體實施例中，該 人體具有介於25到45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人 體具有介於30到45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體 具有介於35到45之間的身體質量指數。 本發明的其中一個觀點與描述於此化合物之運用有關，使用於治療 代謝相關失調的藥物製造。在部分具體實施例十，該相關代謝的疾病為第 一型糖尿病、不適當的葡萄糖耐量、胰島素阻抗、高血糖症、高脂血症、 尚二酸甘油脂血症、高膽固醇血症、血脂異常或徵候群χ。 本發明的其中一個觀點與描述於此化合物之運用有關，使用於降 低個體食物的攝取之藥物製造。在部分具體實施例中，該個體為哺乳動 153 Alicc-D:\palcnt\pu-071 -〇〇〇5 200524899 物。在部分具體實施例中，該哺乳動物為人類。在部分具體實施例中，人 體具有18.5到45的身體質量指數。部分具體實施例中，該人體具有介於 25到45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體具有介於3〇 到45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體具有介於35到 45之間的身體質量指數。 本發明的其中一個觀點與描述於此化合物之運用有關，使用於誘 導個體具有飽足感之藥物製造。在部分具體實施例中，該個體為哺乳動 物。在部分具體實施例中，該哺乳動物為人類。在部分具體實施例中，人 體具有18.5到45的身體質量指數。部分具體實施例中，該人體具有介於 25到45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體具有介於3〇 到45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體具有介於35到 45之間的身體質量指數。 本發明的其中一個觀點與描述於此化合物之運用有關，使用於控 制或減少個體重量獲得之藥物製造。在部分具體實施例中，該個體為哺乳 動物。在部分具體實施例中，該哺乳動物為人類。在部分具體實施例中， 人體具有18·5到45的身體質量指數。部分具體實施例中，該人體具有介 於25到45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體具有介於 3〇到45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體具有介於35 到45之間的身體質量指數。 本發明的其中一個觀點與描述於此化合物之運用有關，使用一種 方法，藉由療法治療人體或動物體。 本發明的其中一個觀點與描述於此化合物之運用有關，使用一種 #法’藉由療法治療人體或動物體代謝相關的失調。 本發明的其中一個觀點與描述於此化合物之運用有關，使用一種 方法’藉由療法使人體或動物體，減少食物的攝取。 本發明的其中一個觀點與描述於此化合物之運用有關，使用一種 方法’藉由療法使人體或動物體具有飽足感。 本發明的其中一個觀點與描述於此化合物之運用有關，使用一種 方法’藉由療法控制或減少人體或動物體重量獲得。 154 Alicc-D: \patent\pu-071-0005 200524899 製藥成份 進一步與本發明的觀點相關為製藥的成份，包括至少一種或多種 結構（I)的化合物，或任何描述於此的結構，以及一種或多種製藥上可接 受的媒介。本發_部分具體實_與㈣喊分有關，包括結構⑴的 化合物，以及製藥上可接受的媒介。 本發明的部分具體實施例中，包括混合至少一種化合物，根據任 何描述於此具體實施例之化合物及㈣上可接受的齡，用以製造藥劑成 份的方法。 可以藉著任何合適的方法調製配方，通常由該活性化合物與液體 一致地混合，或細碎地分割液體媒介或兩者同時以所需的比例，之後如所 需求，將該最終混合物排成預期的樣式。 傳統上辅藥，例如連結劑、填塞物、可接受的濕潤劑、潤滑劑及 分解劑可以藥片及膠囊的形式作為口服用藥。口服用藥的液體配製可以溶 液、乳劑似水或油狀懸浮液及糖漿藥劑。可替換地，該口服藥物的配製可 以乾粉末的方式，在使用之前與水或合適的液體媒介再混合即可。另外的 添加劑例如懸浮劑或乳化劑、非水性媒介（包括食用油）、防腐劑及調味 劑以及染色劑可以添加在該液體配方中。非口服藥劑的形式，可以將本發 明的化合物，分解在合適的液體媒介中配製，在填充及密封至一藥水瓶或 玻璃瓶之前，該溶液需經由過濾殺菌的步驟。正好在此領域中有許多知名 適當方法的一些範例，可以作為配製藥劑的方式。 本發明的化合物可以利用此領域中已知的技術，配入藥劑成份之 中。製藥上可接受的合適媒介，於此文中其他部分所提及，已知於該領域 中；舉例來說，詳見Remington，製藥的科學及實行（The Science and Practice of Pharmacy )第 20 版，2000，Lippinc〇tt Williams&Wilkins，（編輯··
Gennaro，A.R·，等人）。 當本發明的化合物可實行於該疾病的預防及治療上，以一種可替 換的運用方式，供給如原料或純化學製品，無論如何，最好能夠呈現該化 合物或活性成份，如一製藥配方或成份，進一步包括製藥上可接受之媒介。 本發明至此進一步提供製藥配方，包括本發明的化合物或一製藥 AIice-D:\patcnt\pu-071 -0005 155 200524899 上可接受鹽類，或其衍生物與其一種或多種製藥上可接受媒介和/或預防成 份混合。該媒介必須為“可接受成份”，在判斷上與該配方的其他成份一 致，而且不會過度地對其容器有害。 製藥配方包括這些合適的口服、直腸給予、鼻腔、局部（包括口 頰及舌下）、陰道或非口服（包括肌肉、皮下及靜脈注射）的給藥管理， 或以一合適的方式藉由吸入、喷注或藉著穿透皮膚的藥貼，給予藥物控 管。控制穿透皮膚藥貼分配藥物的速率，以有效的方式使該藥物的最小降 解作用，藉由__吸收呈現結果。典型地穿透皮膚_包括—不透氣 的责σΡ層單壓力感應接合劑以及一具有釋放概裡的可移除保護層。可 以從此領域中的一種技能瞭解及明白該技能，基於該技工的需求，適當的 製造一種預期的、有效的穿透皮膚藥貼。 本發明的化合物，連同一般的輔藥、媒介或稀釋劑可以如此配入 該製藥配方及其單一藥量中，同時可以如固體的方式使用，例如藥片或填 充膠囊或液體例如溶液、懸浮液、乳狀液、藥劑、凝膠或膠囊與口服使用、 作為直腸給予塞劑，相词的填充藥物；或以無菌血管注射溶液作為非口服 (包括皮下注射)藥劑的使用。如此製藥成份及其單一藥量的形式，包括 約定的成份以一般的比例添加（不添加）活性化合物或要素，而且如此單 一藥量的形式，可以包括任何適當活性成份的有效劑量，與服用的預期日 常藥劑成比例。 關於口服用藥，該製藥成份可以為下列形式，舉例來說，藥片、 膠囊、懸雜鎌體。該㈣成份最好以單—藥量_式製作包括該活性 成份的特定數量。，，如此單-藥i的範例為軸、料、粉末、微粒或 -懸浮液’與-傳統添加綱如，乳糖、甘露轉、玉綠、太白粉以及 黏合劑例如結晶纖維素、纖維素衍生物、相思樹、玉米粉或動物膠；與粉 狀物如玉米粉、太自粉紐甲基齡翁^及制㈣如滑石或硬醋酸 鎮。該活性成份亦可以運躲人的方式，視為其㈣合成物，舉例來說， 生理食鹽水、賴糖或水亦可適當的視為—製藥上可接受的媒介。 、本發_化合物，或-溶劑化物或其生理上的機能衍生物，在藥 劑成份中可赠為活性成份，尤其作為RUp3受㈣節物。在“製藥成份,，
Alicc-D: \patent\pu-071-0005 156 200524899 的前後關射，藉由定義_語“潍成份，，，提供触要的_功效， 作為與“非活性成份”相對的用意，其通常被認定無法提供藥物的效益。 ^ 在—絲的關之n，本發明化合物的使關4可以具有各式 變化，且依照慣例及内科醫師的認知，每—個個案適用個別的情況。舉例 來說，依照疾病的本質及嚴謹的治療方式，視該病患的航，依據化合物 的運用，不論桃紐或難赫，或者疾__控制，還是除了本發 明化合物之外，供給更多的活性化合物。本發明的典型劑量包括，但不限 制，約議1至5000亳克、約〇 至25⑻毫克、約aGG1至丨咖毫克、 約0.001至500毫克、約〇顧至25〇毫克、約〇 〇〇1至1〇〇毫克約〇刪 至50毫克及約〇·〇〇ΐ至25毫克。每天控制不同的服藥量，尤其當需要大 量服用時’舉例來說2、3或4 t依照該個別狀況而定，同時由病患醫 師或看護者適當認定，可以依照需要增加或減少描述於此之的服藥量。 活性成份的數量或者一活性鹽類或其衍生物使用在治療上的需 求，不只依照特定麵的變化，而且錢物鮮的程序㈣，疾病本身的 治療以及病患的年齡與情況，最終將由隨侍的内科醫生或臨床醫生決定。 一般而言，就此領域的其中一項技能可以瞭解如何，在模擬的系統中外推 内部δίΐ息，典型地為動物模型，另外例如人體。典型地動物模型包括，但 不限制，齧齒動物糖尿病模式，如描述於下文中之範例5 (如同此領域中 知名的其他動物模型，例如由Reed及Scribner記載，糖尿病、肥胖及代謝 作用，第一版，1999,75-86)。在部分情況中，這些外推法可以只根據談動物 模型與其他模型（例如哺乳動物）的重量比較，最好為人類，無論如何， 這些推測多半不僅根據體重，通常納入各種的因素。代表的因素包括該病 患的分類、年齡、體重、性別、飲食及醫療疾病、該疾病的嚴重性、日常 的管理、藥物療法例如該活性、功效以及運用該特定化合物的藥效及毒物 特性，不論運用何種藥物傳送系統，治療急性或慢性疾病狀態，還是疾病 預防的管理’除了結構(I)的化合物之外’供給更多的活性化合物，同時視 為藥劑結合的一部分。可以依照上述引證的各種因素，選擇本發明的化合 物和/或合成物’作為治療疾病的攝取藥量。因此，該實際的藥量攝取可以 廣泛變化，因而可以從較佳的攝取藥量衍生，同時在此領域中之技能將認
Alice-D:\patent\pu-071-0005 157 200524899 疋此蜊里，且除了這些典型的範圍之外，可以測試此攝取藥量，適當的運 用在本發明的方法中。 μ _期藥劑可以便利地以單_藥量呈現，或以適當關隔分別服 用藥劑’舉例來說，每天兩次、三次、四次或更少的劑量 。該少劑量可以 再^行々割’例如分成數個部分，間隔服用。可以分離每日的用藥量，尤 =田4為必需大量藥物的時，適當的分成數個等分，舉例來說分成2 -人、3次或4次用藥。如所預期，依照個別的情況，可以根據每用藥指示 增加或減少藥量的需求。 “ 本發明的化合物可以各種方式，供給口服及非口服劑量的種類。 當該活性要素為本發明的化合物或為本發明化合物製藥上可接受的鹽 類，將可以輕易從此領域的技能瞭解，包括該依循的劑量種類。 從本發明的化合物中配製相關的製藥成份，製藥上合適的可接受 媒介的挑選可以為固體、液體或兩者的混合。固體形式的配製包括粉末、 藥片、藥丸、膠囊、藥包、拴劑及分散微粒。一固體媒介可以為一種或多 種物質，亦可視為稀釋劑、香味藥劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、 防腐劑、藥片、分解劑或一膠囊材料。 以粉末的形式，該媒介為一細碎地分離粉末，與該微粒狀分離的 活性要素混合在一起。 以藥片的形式，該活性要素與該媒介混合，具有該所需的黏合能 力’以適當的比例，裝滿該預期的形狀及大小。 粉末及藥片可以包括各式比例的活性化合物。最具代表的粉末或 藥片數量可以包含0.5%到90%的活性化合物；無論如何，技工將知道需 要除此範圍之外的數量。有關適合粉末及藥片的媒介為碳酸鎂、硬酯酸 鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、骨膠、紫雲英樹膠、甲基纖維 素、羧甲基纖維素鈉、低熔解蠟、椰子油及其相似物。該用語“配製，，表 示包括該活性化合物與裝入膠囊的材料的配方，作為提供一具有活性要素 膠囊的媒介’與包含媒介（或不含媒介）或由媒介包圍，與此相關。同樣 地，包括藥包或錠劑。藥片、粉末、膠囊、藥丸、藥包及錠劑的固體形式， 可以適當的作為口服用藥。 200524899 :有關拴劑的配製，低溶解蠟，例如脂肪酸甘油酯或椰子油的混合， 疋最先溶解且藉蝴拌，均⑽將該活性要素分散其間。接著將該溶解均 質混合物倒進一般尺寸的模型，等待其冷卻，藉以凝固。 合適的陰道用藥配方通常以陰道藥拴、止血棉、乳膏、凝膠、糊 狀物、触謂或儒藥，包含額外騎性成份，像媒介之綱在此領域 中為合適的成份。 液體形式的配製包括溶液、懸浮液及乳劑，舉例來說水或水—丙烯 甘醇溶液。舉例來說，非口服注射液體的備製，彳以被調配成水狀丙婦甘 醇的溶液。血管注射_配製，舉例來說，無gjk管注義水狀液或油質 的懸浮液可啸據已知的技術婦，合適的分散贼賴劑及懸浮 劑。該鋪血管注射劑配製亦可以為—錢血管注射娜液·浮液以無 毒非口服可接受稀釋劑或溶劑，舉例來說，如以丨，3_丁二醇。介於該可接 受媒介物及溶劑之間，也可以利用水、林格氏液及等滲透的氯化鈉溶液。 另外無菌、安定的油類通常可以作為溶劑或懸浮保存液。針對這個目的， 可以運用任何無刺激安定的油類，包括合成的化學或甘油二酸酯。還有， 脂肪酸，例如使用於配製血管注射劑的油酸。 根據本發明的化合物，可以如此形式，配製非口服用藥（例如藉 由注入，舉例來說藥丸注入或連續注入），同時以藥水瓶、事先填充藥劑 針疴小體積的點滴液以單一劑量的形式呈現，或以添加防腐劑的多重劑 量容器的形式呈現。該賴成份可以材取此形式，如在賴找似水媒介 物中以懸浮液、溶液或乳狀液的形式，同時可以包括配方試劑，例如懸浮 劑、穩定劑及/或擴散劑。可替換地，該活性成份可以為粉末的形式，藉由 無菌固體的殺菌分離作用取得，或由溶液真空脫水取得，為了在使用前， 製造一適當媒介物，例如無菌、無熱源水。 作為口服使用的似水配方，可以藉著在水中溶解或懸浮該活性成 伤呈現’而且可以如所預期添加適合的染色劑、香味、穩定劑及黏稠劑。 作為口服使用的似水配方，可以藉著在水中與祕材料散佈細碎 地分離活性成份製成，例如天然的或合成的膠f、樹脂、甲基纖維素、竣 甲基纖維素納或其他知名的懸浮劑。
Alicc-D:\patent\pu-071-0005 159 200524899 囉包括為⑽形式的崎，軸在側雜易地轉換成液體形 ’的配製’作為Π關藥。如此液體形式包括溶液、懸浮液及乳狀液。這 些配製可以包括，除了該活性成份之外，染色劑、香水、穩定劑、緩衝劑、 人工或天然甘味料、擴散劑、黏稠劑、溶解劑及其相似物。 根據本發明的化合物，作為表皮的局部用藥，可以配製成軟膏、 乳劑或乳液，或作為穿透皮膚的藥貼。 軟膏及乳劑可以，糊來說，水狀或油類基底，與其他合適 的=稠劑及/或賴_製喊。魏可轉-水狀或趙基細配，而且 通节亦包含-種或多種乳蝴、穩定劑、擴散劑、懸浮劑、軸劑或著色 劑。 適合用於口腔局部用藥的配方，包括添加甘味的錠劑，含有氣味 基底的活_ ’通常為雜及相思樹或紫雲英樹膠；狀包括非活性基底 的活性成份，例如骨膠及甘油或蔗糖及相思樹；以及漱口藥水包括合適液 體媒介的活性成份。 溶液或懸浮液由一般的方式直接地施用在鼻腔，舉例來說以滴 瓶、吸量管或喷霧器。該配方可以提供單一或多重劑量的形式。依照最新 的滴瓶或吸量管，可以由該病患達成塗使用一適當的、預先測定體積的溶 液或懸浮液。以喷霧劑的範例來看，可以由定量霧狀喷灑幫浦的方式實行。 同樣可以藉由喷霧劑配方治療呼吸道疾病，在喷霧劑中供給該活 性成份，利用適當推進器的壓力包裝。假設該結構①的化合物或製藥成份 包括如喷霧劑的用藥，舉例來說如鼻腔喷霧劑或藉由吸入劑，即可實行， 舉例來說，利用喷霧劑、喷散器、幫浦喷霧器、吸入劑儀器、一定量吸入 器或一乾燥粉末吸入器。作為該結構(I)化合物的製藥形式如一喷霧劑，可 以由此領域中已知的方法配製。關於這些配製，舉例來說，結構①的化合 物可以溶解或分散在水中、水/醇混合物或合適的食鹽水中，利用一般的添 加劑，舉例來說苯甲醇或其他合適的防腐劑、吸收增加劑來提升生體利用 率、溶解劑、分散劑及其他，同時，如適當的一般推進器，舉例來說包括 二氧化碳、CFC’s，例如二氯二氟代甲烷、一氟三氣甲烷或四氟二氣乙烷 及其相似物。該喷霧劑亦可便利地包含一表面活化劑，例如卵罐脂。藥物 160 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 的劑量，可以由定量閥的供給來控制。 一 讎作為呼吸· _配方，包括鼻舰方，槪合物通常且有 -微小粒預尺寸，舉例來說，1G微麵等級錢小。錄子尺寸可二 由此領域巾已知的絲麟’例如藉由錄製造方法。如翻 曰 適當的給予持續釋放活性成份之配方。 可替換地，該活性成份可以乾燥粉末的形式呈現，舉例來說，以 一適當的粉末基底作為該化合物的粉末混合，例如乳糖、殿粉、殿粉衍生 物，例如躺基素絲乙縣轉_。雜末媒讀在鼻腔形 成-凝膠。雜末成份將以單-細的形式呈現，糊來說，膠囊或藥昆， 例如骨膠或發泡藥，可以藉由吸入器的方式供給粉末。 〆/、 該製藥上的配製最好為單-藥劑的形式。在此的形式中，將該配 製再分成包含適當數量祿要素的單—_。該單—_的形式可以為包 裴，製，該包裝含有分別數量的配製，例如包裝好的藥片、膠囊及粉末裝 在藥水瓶或玻璃瓶中。同樣地，該單一藥劑形式亦可以為，膠囊、藥片、 藥包或其旋劑，或以適當數量的任何包裝形式。 作為口服用藥的藥片或膠囊，及作為靜脈注射用藥的液體，為較 佳的成份。 根據本發明的化合物，可以任意地存在如製藥上可接受的鹽類， 匕括製藥上可接受的酸性添加鹽類，由製藥上可接受的無毒酸配製而成， 包括無機酸及有機酸。代表的酸包括，但不限制，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、 樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、二氣醋酸'曱酸、反丁烯二酸、葡萄糖醛 酸、麩胺酸、海馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基續s曼、乳酸、馬來酸、蘋 果酸、苯乙醇酸、甲烧續酸、黏液酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、斑多生酸、 磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、草酸、對曱苯確酸及其相似物，如這些製 藥上可接受的鹽類，紀錄於製藥科學期刊中，66,2(1997),將其全體結合於 此，做為參考。 該酸性添加鹽類，可以由化合物合成的直接產物取得。在該替代 方案中，該自由基可以溶解在含有適當酸性的合適溶劑中，且該鹽類藉著 蒸發該溶劑分離，或相反的分離該鹽類及溶劑。本發明的化合物可以藉有
Alice-D:\patcnt\pu-071-0005 161 200524899 技巧的技工，利用已知方法，形成具有標準低分子量溶劑的溶劑化物。 本發明的化合物可被轉換成“前驅藥物（pro_dmgs)，，。該“前驅 藥物”表示化合物經由此領域中，已知的特定化學基修改，且配製這些化 學基時’經歷生物轉換得到該原化合物（parent comp〇und)。前驅藥物可 以因此被視為本發明的化合物，包含一種或多種使用於短時間方式轉換或 剔除該化合物特性之專門無毒保護基。在一般的觀點中，利用該前驅藥物 的步驟促進口服吸收。在T.Higuchi及V.Stella的“視為最新傳送系統的前 驅藥物（Pro-drug as Novel Delivery Systems) ”中提供一完整的討論，以 及由 Edward B. Roche 編輯，Bioreversible Carriers in Drug Design，美國製 藥協會及Pergamon出版（1987)，將其全體合併於此作為參考。 _ 本發明的部分具體實施例中，包括製造有關“結合療法，，製藥成 份的方法，包含混合至少一種，根據描述於此任一具體實施例的化合物， 與至少一種描述於此的製藥劑以及一種製藥上可接受的媒介混合在一起。 在部分具體實施例中，該製藥劑從下列該群中選取，包括載體蛋白七 刀/必物/被粒二酸甘油酯轉移蛋白質（脂蛋白抑制劑、MCR-4致 效劑、di〇leSCySt〇kinin-A(CCK-A)致效劑、血清素腎上腺素回收抑制劑（舉 例來說’諾美婷（sibutramine))、類交感神經作用劑、&擬交感神經受器 作用劑、巴多胺致效劑（舉例來說，布克丁(Br〇m〇cr^ptine))、促黑素細胞 激素受體類似物、大麻驗1受體拮抗劑〔舉例來說，SR141716 : N_ (派唆 -1-基）-5- (4-氣苯基）-1- (2,4-氣苯基）斗甲基κ七3·羰酰胺〕、黑 色素聚集激素拮抗劑、輕粒子（該OB蛋白f )、痩蛋白相似物、痩蛋白受 體致效劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪分解酵素抑制劑（例如tetrahydr〇lipstatin， 即Orlistat)、厭食劑（例如鈴蟾肽致效劑）、神經胜太致效劑、擬甲狀腺素 藥、脫氫表雄酯酮或其類似物、糖皮質激素受器致效劑或拮抗劑、神經肽 受體拮抗劑、尾加壓素結合蛋白拮抗劑、似胰高血糖素縮氨酸·丨受器致效 劑、纖毛神經營養因子、（例如AxokineTM)、人體毛髮相關蛋白質（AGRp)、 生長素受體拮抗劑、組_ 3受體致效織反轉致關、神經介素卩受體 致效劑、正腎上腺厭食作用劑（舉例來說，芬他命、嗎（味〇坐)及其相似 物）、食慾抑制物（舉例來說，安非_ (bupr〇pi〇n))及其相似物。在進 AIice-D:\patent\pu-071 -0005 162 200524899 一步具體實施例中、該製藥劑從下列該群中選取，包括諾美婷 (Sibutramine)、布克丁（Bromocriptine)、麻黃素、瘦蛋白及偽麻黃鹼。 在部分具體實施例中，該製藥作用劑從下列該群中選取，包括 石黃醯尿素、美格替耐（Meglitinide)、雙胍類、醣祿錠(心gluc〇sidase)抑制 劑、過氧化物酶體增殖物啟動受體（per〇xis〇me pn)liferat()paetivated receptors-^，即pPAR-r )致效劑、胰島素、胰島素相似物、ΗΜ(κ：〇α 還原晦抑制劑、降膽固醇藥劑(舉例來說，貝特類降脂藥包括：非諾貝特、 苯紮貝特、吉非羅齊、降固醇酸等等）、膽酸隔離劑其包括消膽胺、考來替 泊及其相似物與菸鹼酸）、抗血小板劑(舉例來說，阿斯匹靈及二磷酸腺苷 受器拮抗劑包括克羅匹多、氣匹定及其相似物）、金管收縮素轉化晦抑制 劑、血管收縮素II受器拮抗劑及脂肪激素所組成。 須注意當利用RUP3受器調節物，作為製藥合成物中的活性成份時， 此不僅預期使用於人體，也適用於其他非人類的哺乳動物。而且，近來促 進動物健康看護管理的部分中，考慮使用活性劑，例如Rup3受器調節物， 作為治療家禽(例如貓及狗)的肥胖處理，同時RUP3受器調節物在其他無 明顯疾病或失調的國内動物體中(例如食物導向的動物，如母牛、雞、务等 等）。可以輕易地由此領域中那些原本的技能，了解此化合物的效用。 結合療法-預防及治療 在本發明的上下文中，可以利用結構(I)的化合物或其製藥成份， 調節描述於此RUP3受器間接疾病、情況及/或失調的活性。調節該&1；1>3 受器間接疾病的範例包括，代謝相關失調的預防或治療，舉例來說，但不 限制，第一型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素阻抗、高血糖症、高脂血 症、高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、血脂異常及症候群χ。調節該 受器間接疾病的其他範例，包括肥胖及/或減少食物攝取之超重、誘導飽足 感（即感覺飽食）、控制體重獲得、減少體重及/或影響代謝致使接受體重 減少或/及維持體重的預防或治療。 當執行本發明的化合物，為該單獨活性製藥作用劑時（即，單方 療法），亦可以結合其他製藥作用劑（即，結合療法），作為描述於此之疾 病/病情/失調的治療。因此，本發_其他觀點包括，細代謝失調或相
Alice-D：\patent\pu-071-0005 163 200524899 關體重失凋的冶療及/或預防的方法，例如肥胖，包括控制個體在預防或本 發明化合物製藥上有效劑量在治療的需求，舉例來說，結構①，與描述於 此一種或多種附加製藥作用劑結合。 合適的製藥作用劑可以與本發明的化合物結合，包括抗肥胖劑例 如載體蛋白-B分泌物/微粒三酸甘油酯轉移蛋白質（脂蛋白β/ΜΤρ)抑制 劑、MCR-4致效劑、ch〇lescyStokinin_A(CCK-A)致效劑、血清素腎上腺素 回收抑制劑（舉例來說，諾美婦（sibutramine))、類交感神經作用劑、冷3 擬交感神經受器作用劑、巴多胺致效劑（舉例來說，布克丁 (Bromocriptine))、促黑素細胞激素受體類似物、大麻鹼1受體拮抗劑〔舉 例來說’ SR141716 : N-(派咬·1·基）-5- (4-氯苯基）小（2,4-氯苯基）-4- 甲基-1//·吼嗤-3-羧酰胺〕、黑色素聚集激素拮抗劑、輕粒子（該〇Β蛋白 質）、痩蛋白相似物、痩蛋白受體致效劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪分解酵素 抑制劑（例如tetrahydrolipstatin，即Orlistat)、厭食劑（例如鈐續肽致效劑）、 神經胜太致效劑、擬甲狀腺素藥、脫氫表雄酯酮或其類似物、糖皮質激素 受器致效劑或括抗劑、神經肽受體抬抗劑、尾加壓素結合蛋白拮抗劑、似 胰高血糖素縮氨酸-1受器致效劑、纖毛神經營養因子、（例如Ax〇kineTM， 由 Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY 及 Procter&Gamble Company，Cincinnati，OH購得）、人體毛髮相關蛋白質（AGRP)、生長素受 體拮抗劑、組織胺3受體致效劑或反轉致效劑、神經介素u受體致效劑、 正腎上腺厭食作用劑（舉例來說，芬他命、嗎（味嗤)及其相似物）、食慾 抑制物（舉例來說，安非他_( bupropion ))。 其他抗肥胖劑，包括在下文中提及知名的，或在此領域的技能中 可立即揭示顯而易見。 在部分具體實施例中，該抗肥胖劑可從下列各項挑選，包括讓你 酷（orlistat )、諾美婷（sibutramine )、布克丁 (Bromocriptine)、麻黃驗 (ephedrine)、痩蛋白（leptin)及偽麻黃素（pseud〇ephedrine)。在進一步 具體實施例中，本發明的化合物以及結合療法，與運動及/或合理的節食管 理連結。 將可以由本發明化合物的結合療法領域與其他抗肥胖劑、減低食
Alice-D:\patcnt\pu-071-0005 164 200524899 慾劑、食慾抑制劑及相關試劑中暸解，不限制上述列出各項，但原則上包 括有益於治療超重及娜肥胖之間，與任何觸或賴合成物的任何 結合。 其他合適的製藥劑，除了抗肥胖劑，可以與本發明化合物結合的 試劑，包括有益於至治療代謝相關疾病及/或其並存疾病。舉例來說，但不 限制，心臟衰竭、第-型糖尿病、第二型糖尿病、葡萄糖财量不足、胰島 素阻抗、高血糖症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、血脂 異常及症候群X、視網膜病變、腎臟病變、神經性病變。此處所提及一種 或夕種疾病的治療或預防，包括一種或多種此領域中已知的製藥劑，有關 藥物的分_>|，但不關，包括下列各項1醯尿素、短賴島素分泌 刺激劑、雙胍、α型糖分解抑制劑、型過氧體增生活化接受器（即， PPAR-r )致效劑、胰島素、胰島素類似劑、HMG_c〇A還原酶抑制劑、 降膽固醇藥物（舉例來說，苯氧練包括：_貝特、苯紮貝特、吉非羅 齊、降固醇酸等等；膽酸隔離劑包括消膽胺、考來替泊等等，以及菸鹼酸）、 抗血小板劑（舉例來說，阿斯匹靈及腺嘌呤核二磷酸受器拮抗劑，包括克 羅匹多、噻氣匹定等等）、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素II受器 拮抗劑、脂聯素及其相似物。根據本發明的其中一個觀點，本發明的化合 物可以與-種或多種製藥劑結合，附屬於此處提及的一種或多種的藥物類 型。 將可以由本發明化合物的結合療法領域與其他製藥劑，不限制描 述於上下文中的試劑結合中瞭解，但原則上，包括與任何製藥試劑或製藥 成份的結合，有益於治療或預防與代謝相關失調關連的疾病、情況或失調。 本發明的部分具體實施例包括，描述於此之疾病、失調、病況或 其併發症的預防或治療的方法，包括管理個體上需求此預防或治療上，至 >、與本發明化合物結合的一種製藥劑的有效劑量，該製藥劑從下列該群中 選取，包括磺醯尿素、短效胰島素分泌刺激劑、雙胍、α型糖分解抑制劑、 r-型過氧體增生活化接受器（即，PPAR_r)致效劑、騰島素、膜島素類 似劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、降膽固醇藥物（舉例來說，苯氧芳酸包 括·非諾貝特、苯紮貝特、吉非羅齊、降固醇酸等等；膽酸隔離劑包括消
Alice-D:\patcnt\pu-071 -0005 165 200524899 膽胺、考來替泊等等，以及菸鹼酸）、抗血小板劑(舉例來說，阿斯匹靈及 腺嘌呤核二磷酸受器拮抗劑，包括克羅匹多、噻氣匹定等等）、血管收縮 素轉化晦抑制劑、血管收縮素II受器拮抗劑、脂聯素及。在部分具體實 施例中，本發明的方法包括分別地管理本發明的化合物及該製藥劑。在進 一步具體實施例中，本發明的化合物及該製藥劑可以同時供給。 可以與本發明化合物連結的合適製藥劑包括續醯尿素。該石黃醯尿 素（SU)為促進胰臟Θ細胞分泌胰島素的藥物，藉著細胞膜上的SU受器， 傳送胰島素分泌的訊息。磺醯尿素的範例包括，格列本脲、格列吡嗪、格 列美脲及此領域中已知的其他磺醯尿素。 可以與本發明化合物連結的合適製藥劑包括美格替耐 (meglitinides)。該美格替耐為苯甲酸衍生物，表示新類型的胰島素分泌促 進劑。這些藥劑將飯後高血糖定為目標，同時顯示與磺醯尿素比較縮減 HbAlc的功效。美格替耐的範例包括瑞格列奈、那格列那及此領域中知名 的其他美格替财。 可以與本發明化合物連結的合適製藥劑包括雙胍（biguanides)。該 雙胍表示刺激無氧醣酵解藥物的類型，增加胰島素在該周圍組織的敏感 性，阻止從該腸道的葡萄糖吸收，抑制肝臟糖質新生以及禁止脂肪酸氧 化。雙脈的範例包括，芬法敏、二甲雙胍（metf_in)、丁福明（Buf_in) 及此領域中知名的其他雙胍。 可以與本發明化合物連結的合適製藥劑包括α型糖分解抑制劑。 忒α型糖分解抑制劑競梦地抑制消化酵素，例如糊精晦、麥芽晦、轉 化酶等等，在胰臟或小腸中。由α型糖分解抑制劑減緩、減少該可逆的抑 制作用或相反的藉著延遲澱粉及糖類的消化，減少血糖值。α型糖分解抑 制劑的範例包括阿卡波糖、N-(l，3-二經基-2-丙基)vaii〇iamine (正式品名： 伏袼列波糖）、来格列醇及此領域中知名的其細型糖分解抑制劑。 可以與本發明化合物連結的合適製藥劑包括型過氧體增生活 =接受器（即，PPAR_r)致效劑。該7姻氧體增生活化接受^致效 表示化合物的分類，其活化該核受器ρ··γ，因而調整該姨島素反應 基因的轉譯，涉及Μ糖製造、運送及的控制。此分類中的試劑亦促
Alice-D:\patcnt\pu-071-0005 166 200524899 進麟酸賴的靖。PPAR-T致效_範他括祕刺、祕列嗣、 tesaglif、netoglitazone、GW_4〇9544、Gw_5〇1516 及此領域中知名的 PPAR- τ致效劑。 可以與本發明化合物連結的合適製藥劑包括hmg_c〇a還原酶抑 麵。该HMG-CoA還原酶抑制劑為試劑，亦稱為斯軌（伽化）化合物， 屬於降低血中膽固醇層次類型的藥劑，藉由抑制羥甲基glutalyl c〇A (HMG-CoA)還原晦。HMG-CoA還原晦在生物合成中為速度控制酵素。 该斯達>丁藉由上調LDL受器的活性，降低血中低密度膽固醇的濃度，同時 擔任從該血液中清除LDL的任務。部分代表該斯達汀化合物的範例包括羅 蘇伐他>丁（rosuvastatin)、普伐他丁（pravastatin)、及其鈉鹽、辛伐他江 (simvastatin)、羅伐史達丁(l〇vastatin)、阿托利特（at〇ryastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、羅蘇伐他汀（r〇suvastatin)、匹 伐他汀(?如乂&血《11)、6]^，8“超級他、;丁(8111^血如)，，及此領域中已知的 HMG-CoA還原酶抑制劑。 可以與本發明化合物連結的合適製藥劑包括笨氧芳酸。該苯氧芳 酸化合物，屬於降低血中膽固醇層次類型的藥劑，藉由抑制三酯甘油在肝 臟的合成與分泌，同時活化脂蛋白脂肪酶以達降低血中之膽固醇。苯氧芳 酸已知能夠活化過氧化體增生接受器，同時誘導脂蛋白脂肪酶表現。苯氧 芳酸化合物的範例包括苯紮貝特（bezafibrate)、苄氣貝特（beclobrate)、 比尼貝特（binifibrate)，系羅貝特(ciplofibrate)、克利貝特（dinofibrate)、 氯苯丁酯(clofibrate)、氣貝酸(clofibricacid)、依託貝特(et〇fibrate)、非諾貝 特（fenofibrate)、吉非羅齊(gemfibr0Zil)、尼可貝特（nicoflbrate)、吡貝特 (pirifibrate)、氣煙貝特（ronifibrate)、雙貝特(simfibrate)、羥乙茶鹼安妥 明(theofibrate)及此領域中已知的苯氧芳酸。 可以與本發明化合物連結的合適製藥劑包括血管收縮素轉化騰 (ACE)抑制劑（angiotensin converting enzyme(ACE) inhibitor)。該血管收縮 素轉化臃抑制劑屬於降低部分血中葡萄糖層次類型的藥物，也可以藉由抑 制血·管收縮素轉化晦降低血壓。血管收縮素轉化臃抑制劑的範例包括卡托 普利(captopril)、依那普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利
Alicc-D:\patcnt\pu-071 -〇〇〇5 167 200524899 (ddapril)、雷米普利(讓神）、賴諾普利(lisin〇pril)、咪噠普利㈣挪邱、 苯那普利（benazepril)、喜仍那普利(ceronaprii)、西拉普利(cilazapril)、依 好普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinoprii)、moveit〇prii、培哚普利 (perindopril)、喹那普利(quinaprii)、螺普利(spirapril)、替莫普利(t_caprii)、 群^普利（trandolapril) ’及此領域中已知的血管收縮素轉化晦抑制劑。 可以與本發明化合物連結的合適製藥劑包括血管收縮素n接受器 拮抗劑。血管收縮素π接受器拮抗劑將血管收縮素H接受器亞型丨（即Ατι) 視為目標，同時顯示在高血壓症上的益處。血管收縮素π接受器致效劑的 範例包括洛沙坦（(l〇sartan);及其鉀鹽）及此領域中已知的血管收縮素π 接受器抬抗劑。 其他針對一種或多種此處所提及之疾病治療，包括屬於此領域中 已知類型藥物製藥劑的使用，但不限制，下述各項··胰澱粉樣酶（amylin) 致效劑（舉例來說，普蘭林肽（pramlintide))、胰島素分泌促進劑(舉例來 說，GLP-1致效劑、腸促胰島素類似物(exendin_4)、胰島素促生膚 (msiulmotropin ; NN2211)、dipeptyl胜太酵素抑制劑（舉例来說， NVP-DPP-728))、醯基CoA膽固醇乙醯轉移酵素抑制劑(舉例來說，依替米 貝（ezetimibe )、抗動脈粥樣硬化藥(eflucimibe)及相似化合物）、膽固醇吸 收抑制劑(舉例來說，依替米貝、pamaqUeside及相似化合物）、酯化膽固醇 轉移蛋白抑制劑(舉例來說，CP-529414、JTT-705、CETi-Ι及相似化合物）、 微粒體三酸甘油脂轉移蛋白抑制劑(舉例來說，impHtapide及相似化合物）、 膽固醇調節物(舉例來說，NO-1886及相似化合物）、膽汁酸調節物(舉例來 «兒GT103-279及相似化合物)及内質網鯊埽合酶(Squaiene別也脱)抑制 劑。 内質網鯊烯合酶抑制劑屬於降低血中膽固醇層次藥物的類型， 藉由抑制角鯊烯的合成。該内質網鯊烯合晦抑制劑的範例包括[二 (2,2_二甲基+氧化丙氧基）曱氧基]]-3-苯氧基苯丁烷磺酸、單一鉀鹽 (BMS-188494)及此領域中已知的内質網鯊烯合抑制劑。 根據本發明，該合成物可以藉由與該代表的活性成份混合使用， 或單獨地與上述之生理可接受媒介、輔藥、接合劑、稀釋劑等等混合使用，
Alicc-D:\patcnt\pu-071 -0〇〇5 168 200524899 同=給予卩戦非卩_混合物作為聽成份。當配給—化 :=同時間提供’調配為-個別的製藥成份，或該治二= 其他功效 本發明的另-物件與結構(1)的標諸化合物有關，*僅有益於放 影像處理，同時有益於試管内外的分析，有關抑制擴大 樣
的鹏接㉔，包括人趙，同補由—標驰合物的抑她合作H 辨別RUP3接交器配體。其為本發日月的進階物件，作為發展一種包含 誌化合物之新型RUP3接受器的分析。 不 本發明包括結構(I)及此處任何亞屬的聽储記化合物，舉例但 不限制，結構_結構⑻。-“同位素，，或“標諸 化合物相等，但事實上，由具有不同於—般自然界（即，自然產生）所發 現的原子質量或質量數之原子，取代或替換_個或多個原子。可將適當的 放射核種與本發明的化合物結合，包括但不限制，却亦寫成D，氣）、&(亦 寫成 T，氣）、UC、13C、14C、13N、15N、15〇、17〇、18〇、18F、35S、36C1、 82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I 及 131i 。結合及時放射標記化合物的 放射核種將依照放射標記化合物的特定用途而決定。舉例來說，對試管内
的RUP3接受器標記及比較分析來看，結合3H、i4c、82阶、％或％的 化合物一般將最有效益。針對放射影像的應用而言，uc、isF、nq、、 124I、131I、75Br、76Br 或 77Bi:通常最為有用。 可以明白一“放射標記”或“標記化合物，，，為結合至少一種放 射種核的結構(I)化合物。在部分具體實施例中，該放射種核可以從下列選 取，包括3H、14C、125I、35s或82Br。本發明的特定同位素標誌化合物有 益於化合物及/或受質組織的分佈分析。在部分具體實施例中，該放射核種 3H及/或14C同位素有益於這些研究。再者，與較重同位素的取代，例如氘 (即，2H)能夠由較多代謝穩定度提供特定治療的優勢（即，增加活體内 半衰期或減少劑量的需要），因而在部分情況下為較佳的狀態。本發明的 同位素標記化合物，一般可以由描述於上之相似圖式或下述範例的附隨程
Alicc-D:\patent\pu-071-0005 169 200524899 序’以同位素標記試劑取代非同位素標記試劑來配製。將於下a中討論其 他有用的合成方法。此外，將可以明白呈現於本發明中的所有原子，不是 此原子最常見的發生同位素，即綠稀有的放射性同位素或非放射活性 位素。 將放射同位素結合入有機化合物的合成方法，適用於本發明的化 合物且在此領射為知名的綠。合成綠，_綠 程度結合入標的分子，如下所示： 11的 A·利用氚氣的觸媒還原作用_此程序一般產生大量特定活 且需要幽化或未飽和的前體。 、B·利用氫删匕納〔3H〕的還原作用_此程序寧可花費較少，而不需 求包括可還原功能基，如乙路、麵、内酯、§旨及其她物的前體。 ▲ α侧狀脑〔3h〕的雜作用_絲序提供的錄將近達到理 論上的特定活性。同樣地絲包含可還原官能基，如⑽、峨、内醋、 酯類及其相似物的前體。 D·氚氣曝露標記_此程序存在一適當催化劑中，涉及露包含可交 換質子之前體。 E·利用填化曱基〔3h〕的N-甲基化-此程序通常用來配製α曱基或 =甲產物，由高度特定的活性埃化甲基〔3Η〕處理適當的前體。此方法通 吊允許更尚的特定活性，舉例來說，7〇_9〇Ci/mm〇1。 將1251的活性層次結合入標的分子的合成方法包括： A·桑德邁爾（Sandmeyer)法其相似反應_此程序經一芳香族羥基或 雜環芳香族羥基胺轉換入一重氮鹽類，例如一四氟硼酸鹽繼p25標記化合 物之後運用Na125I。一象徵的程序由zhu，D_G及合作者，紀錄於 J.〇rgxhem.2002,67,943-948。 B.石碳酸的鄰125碘化作用-此程序允許^^在該石碳酸鄰位上的結 合’如由Collier，T.L及合作者，記錄於j標記化合物放射性藥 物.1999,42，S264_S266。 C·以1251交換芳香族羥基及溴化雜環芳香族羥基-此程序通常為兩 個步驟。第-個步驟是芳香族絲妨化雜環芳香絲基轉換成該對應的
Alice-D:\patent\pu-071-0005 170 200524899 烷基錫中間物’利用如一鈀催化作用〔即，Pd(Ph3P)4〕或透過一芳香族羥 基或雜芳香族羥基鋰，存在一三烷基錫_化物或己烷基二錫〔例如（Ch3) 3SnSn(CH3)3〕。一象徵的程序由Bas，M.-D及合作者，記錄於J·標記化合物 放射性藥物.2001，44,8280-8282。 結構(I)的放射標記RUP3化合物可以使用於篩檢分析中來分辨/評估化合 物。以一般項目來看，一最新合成或鑑定的化合物（即，測試化合物）可 以針對其效益評估，減少結構(I)的放射標記化合物，接合至該RUP3接受 器。因此，比較一測試化合物與結構⑺的放射標記化合物的接合至該Rup3 接受器的效益，直接地與其連結親和力有相互的關連。 本發明的標記化合物連結該RUP3接受器。在一個具體實施例中， 該標記化合物具有少於500/zM的IC50，在另一具體實施例中，該標記化 合物具有少於100的IQo，而在另一具體實施例中，該標記化合物具 有少於10//Μ的IQo，仍在另一具體實施例中，該標機化合物具有少於i 的ICso，以及還有另一具體實施例中，該標記化合物具有少於〇1 “Μ 的 IC50〇 該揭示接受器及方法的其他運用，將以此領域為基礎變得清楚而 明白，尤其在回顧此揭示文件之後。 如經過證實，本發明方法的步驟，不需要實行任何特殊次數或以 任何特定的順序。本發明的附加物件、優勢及新穎的特徵，將根據其下述 範例的審查，預期成為實例且不加以拘限，在此領域中的這些技能將變得 顯而易見。 範例 該範例的提供將更進一步界定本發明，然而，不限定本發明中， 這些範例的細節。 範例1 針對PUR3之96孔環單磷酸腺甘薄膜分析 〔材料〕： 1)由Perkin Elmer的腺甘酸環化臃活化閃爍計數試劑組孔 (SMP004B)及1251示蹤劑附隨在該裝備中。保持在冷卻裝置中，
Alice_D:\patcnt\pu-071 -0005 171 200524899 在一盒子内，不要將該閃爍計數裝置曝露於光線下。 2 )—酸肌酸-Sigma P7936 3 )構酸肌胺酸…Sigma C-3755 4) GTP-Sigma G-8877 5) ATP-Sigma A-2383 6) IBMX- Sigma 1-7018 7) Hepes-IM 溶液在蒸餾水中_Gibco#1563〇〇8〇 8 ) MgClrSigma M-1028-1M 溶液 9 ) NaCl-Sigma-S6546-5M 溶液 10) Bradford 蛋白質分析裝備組-biorad#5〇〇〇〇〇1 _ 11 ) Proclin300_ Sigma#4-8126 〔結合緩衝液〕_穿過45微米Nalgene過據器過滤，同時保持在冷 卻裝置中。當執行分析時，所有的緩衝液及薄膜必須保持在冷卻 狀態下（在冰桶中） 20mM 的 Hepes，酸驗值 7.4 ImM 的 MgCl2 100mM 的 NaCl
2X再生緩衝液（在結合緩衝液中製造）： 20Mm構酸肌酸（i.〇2mg/200ml結合緩衝液） 20单位填酸肌胺酸（4mg/200ml) 20uM GTP (在l〇.46mg/ml的結合緩衝液中添加200 # L/200ml) 0.2mM ATP ( 22.04mg/200ml) 100mM IBMX (先將 44.4mg IBMX 溶解在 i 毫升 100% DMSO 中 之後將全部數量加入200亳升的緩衝液中）。 可將再生緩衝液分成40-45亳升部分（在5〇毫升的無菌試管中）， 且保存在冷凍狀態下達2個月的時間。在該分析當天，簡易的把該試管放 入含有室溫水的裝置中，將該再生緩衝液溶解。 172 Alicc-D:\patcnt\pu-071-0005 200524899 Α·分析程序 1) 利用Matrix 1250的8通道型量管，將50"L再生緩衝液滴入 在所有96孔的分析盤中。 2) 將5eL的DMSO滴入管柱1及管柱11與12。 3) 以此形式將50/zL的cAMP標準液滴入管柱11及管柱12 ·· A排每一孔50pmole、B排每一孔25pmole、C排每一孔 12.5pmole、D 排每一孔 5picomole、E 排每一孔 2.5pmole、F 排 母一孔 1.25pmole、G 排每一孔 0.5pmole 及 Η 排每一孔 〇pm〇ie (僅存有緩衝液）。 4) 從每一孔的化合物稀釋盤吸取5以乙的化合物，關於iC5〇s， 利用下述的稀釋結構： 孔Η: 400 // Μ化合物（在反應混合中化合物的最後濃度=5/1〇〇 x400/zM=20/zM) 孔G· 以1 : 1〇的比例稀釋孔H(即從孔Η中取5vL+45//L100 %的DMSO)(最後濃度=：2;zM) 孔F ··以1 : 1〇的比例稀釋孔G(最後濃度=〇 2//M) 孔E :以1 : 1〇的比例稀釋孔F (最後濃度 孔D :以1 ·· 10的比例稀釋孔E(最後濃度=0 002#^ 孔C ··以1 : 1〇的比例稀釋孔D(最後濃度=〇 〇〇〇2/zM) 孔B :以1 ·· 1〇的比例稀釋孔c(最後濃度=〇〇〇〇〇2/zM) 孔A :以1:1〇的比例稀釋孔巩最後濃度=〇〇〇〇〇2^^) IC50s或EC5Gs完成三份。其中一個閃爍計數盤可因此準備處理3 種化合物（即，管柱2、管柱3及管柱4是針對化合物#1，管柱5、 管柱6及管柱7是針對化合物#2，而管柱8、管柱9及管柱10是 針對化合物#3) 5) 將50//L的RUP3薄膜加入所有分析盤中的管柱2到管柱1〇 (在分析開始之前），含有RUP3及CMV兩者的冷凍薄膜顆粒（細 胞利用不含RUP3序列的表現配體轉染）懸浮在結合緩衝液中，通 常1管薄膜注入1亳升結合緩衝液。將該薄膜一直保存在冷卻狀 AHce-D:\patent\pu-071-0005 173 200524899 態中同時使用（設定6-7，15-20分鐘）一組織均質機（脑^謹 polytron，型號#PT-3100)。利用裝備中特定的指示，藉由伽漏 蛋白質分析裝制定蛋白質的濃度，運職裝備提供的標準做為 參考。該薄膜的蛋白質濃度可由結合緩衝液調節，所以鄭乙的 薄膜= 15//g的蛋白質（即〇3mg/ml蛋白質）。 6) 在管柱1，分析盤A、b、（^d中，添加鄭LwRup3薄 膜。在分析盤E、F、G及Η中，添加50//L的CMV薄膜（CMV 薄膜與該RUP3薄膜的蛋白質濃度相同）。 7) 在室溫Τ以旋轉的平板震盤器攪样，培養一個小時。當震盈 時覆蓋金屬薄片。 8) 經過一個小時後，在偵測緩衝液中添加（在％個分析盤中） 100//L的1251示蹤劑，供給閃爍計數盤裝備額外的防腐劑，根據 下述方式配製： 母一閃爍计數盤滴注10亳升：1〇〇亳升的偵測緩衝液+1毫升的 1+0.2宅升的防腐劑（該防腐劑協助禁止該cAMp的產生），當 需要較少分析盤時’製作少量的偵測緩衝劑混合液。 9) 在平板震還器授拌該分析盤2個小時，在該盤上覆蓋斜壓片。 10) 由該閃爍計數盤裝備提供的塑膠薄膜封口裝置，將該分析盤 封住。 11) 利用TRILUX 1450的Microbeta計數裝置，計數該分析盤。 詳見該計數裝置的外殼，選擇使用那種計數協定來測量。 12 )在該Arena資料庫中分析資料，配合RUP3不合併的因素,IC% EC%針對96分析盤中的cAMP薄膜分析、化合物數目和化合物 的濃度必須由使用者輸入。 B·薄膜環化酵素標準 1)訊號對雜訊： 有關RUP3可接受的訊雜比可以從4到6。該未精製的emps 關於RUP3將近1800到2500，而關於CMV將近3500-4500。該 cmp值（或最終每分析盤CAMP的pmoles值）不能超出該標準曲
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 174 200524899 線，也不應該接近分析盤A (每分析盤50pmole)及分析盤Η (不 含cAMP)的標準曲線。一般來說由該Rup3接受器產生cAMp 的pmoles值，母分析盤為η到i3pm〇les(每分析盤蛋白質i5^g) 左右’而CMV則每分析盤介於2到3 pm〇les (每分析盤蛋白質15 Vg)。 2) 標準曲線： 該斜率應為線性而關於副本的標準偏差應該非常的小。該接 受器與CMV的對照，如上所述，不能脫離該標準曲線的規範。 假設該接受器對照組脫離標準曲線的最高點，即5〇pm〇ie/well或 更高，則必須利用較少蛋白質重複該實驗。無論如何，尚未發現 瞬間轉染RUP3薄膜的範例（1〇eg DNA/15公分分析盤，利用 60//L脂質體，同時配製經過24小時後轉染的薄膜）。 3) IQo或EC%曲線必須在控制RUP3薄膜的1〇〇% 或·2〇% ) 的頂端，且必須下降至〇 (或達2〇% )的底端。該三份測定的標 準誤差應為+或-10%。 C·在ΗΙΤ-Τ15細胞中CAMP的刺激 HIT-T15 (ATCC CRL#177)是-種知名大鼠胰島素製造細 胞。這些細胞表現RUP3因此可以用來評估RUP3配體的能力，藉由其本 身分子内表現接受器，刺激或抑制cAMP的堆積。在此分析中，細胞成長 達80%的群集之後，分配至96分析盤的閃爍計數盤（5〇,〇〇〇細胞/分析 盤）’藉由cAMP閃爍計數分析”（NEN，Cat#SMP004)偵測cAMP。總 之，將細胞放入抗cAMP抗體覆蓋的分析盤，其中包含任一媒介物，該測 試配體為欲測定的濃度，或ΙβΜ錦紫蘇。之後為一腺甘酸環化霉的直接 催化劑，且在HIT-T15細胞中，針對CAMP的刺激，視為一陽性對照。所 有的條件經過三次的測試。一小時之後的培養，允許cAMp的刺激，一偵 測混合物包含125I-cAMP，將其加入每一分析盤中，之後再將該分析盤培 養1小時。之後將分析盤中未鍵結的ΐ25；^ΑΜΡ移除^利用WallacMicr〇beta 計數器檢測鍵結的125I-cAMP。於部分盤中的孔放置已知的cAMp濃度， 藉由與一標準曲線的比較，測定每一樣本中cAMp的數量。 AIice-D:\patent\pu-071 -0005 175 200524899 利用上述的分析，篩檢揭示於此的一些化合物。代表的化合物及 其對應的EQo值，顯示於下表6中。 表6 化合物 RUP3 (ECso) (^M) A1 0.020 A34 0.027 A35 0.059 D.在HIT-T15細胞中胰島素分泌的刺激
已知在HIT-T15細胞中胰島素分泌的刺激，當該葡萄糖濃度在培 養基中從3mM變成15mM日夺，會造成胰島素分泌的上升。因此，亦可針 對其能力來測試腳3 8&體，來繼在HIT_T15細胞中，_糖相關的胰 島素分泌（GSIS)。在此分析中，在12孔的分析盤中，每個孔培養3〇，_ 個細胞2個小時，在培養基中包含3mM的葡萄糖及不含血清。之後變換 該媒介物，孔中媒介物不是包含3福的葡萄糖，即為^應的葡萄糖， 且在此案例中，該媒介物包含欲測定濃度的媒介（DMS〇)或Rup3配體。 部分孔接收包含1//M錦紫蘇的媒介物，作為一陽性對照。所有的條件經 過二次的測試。細胞經過30分鐘的培養之後，由ELISA測定在該培養基 中胰島素为 /必的數量，利用 peninsula Lab〇rat〇r|es(cat # ELIS-7536)或
Crystal Chem Inc· (Cat#90060)的裝備。 Ε·在隔離老鼠胰島中胰島素分泌的刺激 如利用ΗΙΤ-Τ15細胞，已知其在隔離老鼠騰島中cAMp的刺激， 當該葡雜濃度在培養基情6Gmg/dl機成3GGmg/dl時，會造成騰島素 刀/必的上升。RUP3在老的騰島素製造細胞巾，為_分子内的表現 GPCR。，亦可針對魏力來職Rup3配體，織在魏騰島培養 基的GSIS。此分析的實行如下： A·利用解剖顯微鏡，挑選75七〇個騰島同等物㈤⑴針對各 種的分析情況。整夜地培養在低葡萄糖的培養基中（可選擇的）。 B.平均地將騰島分成二份樣本，使每一樣本具有mm個騰島同
Alice-D:\patcnt\pu-071-0005 176 200524899 Z物。在具有5毫升低（6Gmg/dl)賴糖林袼氏液緩衝（KRB) 刀析培養基中的6管分析盤，轉換至4〇，篩網無菌細胞培養筛。 在37 C及5%二氧化碳下培養3〇分鐘（假使略過整夜培養步 驟則品1小時）。儲存該懸浮物，如需求有關該RIA的陽性對 照。 D·將具有騰島的細胞培養筛移至具有5毫升/wdl葡萄糖的 新孔中。此步驟為第二次預先培養，且有益於從該培養基中移除 殘餘物或多餘胰島素。培養3〇分鐘。 Ε·將細胞培養篩移至具有4或5毫升葡萄糖KRB的下一個新孔 (低1)中。在37°C下培養30分鐘。收集懸浮物放入低結合聚 丙烯試管，為了確認預先標記起來同時保存在冷卻狀態。 F·將細胞培養篩移至高葡萄糖孔（300mg/dl，等於16.7mM)。如 前培養步驟同時收集懸浮物。在低葡萄糖濃度中，清洗細胞培養 篩的胰島，移除殘餘的胰島素。假使該清潔針對分析需將其收集 起來，針對每一種條件，使用一個清洗孔（即，設定為三份）。 G·將細胞培養篩移至低葡萄糖（低2)分析培養基的最後孔。如 前述培養並收集懸浮物。 H.保存在冷卻狀態中，以18〇〇rpm的速度，4 的溫度離心分 離懸浮物五分鐘，移除脫離該40mm篩網的小胰島/膜島塊。除 了降低0.5-1毫升之外全部移除，同時分成兩份預先標記低結合 試管。冷凍及儲存在小於-20°C之下，直到可以測定胰島素的濃 度。 I·如上述完成胰島素濃度的測定，或藉由Linco Labs視為一定製的 供應，運用它們老鼠的胰島素RIA(Cat.#RM3K)。 範例2 A·在人體組織中（圊式1A)有關RUP3表現的 應用RT-RCR來測定PUP3的組織分佈。使用於PCR的去氧核糖 核酸具有該下列的序列： ZC47 : 5’OArTGCCGGGCTGTGGmGTGTC-3’（前置引子）（序列編號··第三號）
Alicc-D:\patcnt\pu-071-0005 177 200524899 ZC48 : 5’^GGCAIAGArGAGTGGGTTGAGCAG-3’（反置引子）（序列編號：第四號) 及運用該人體多重組織cDNA盤（MTC，Clontech)作為模子（每 PCR擴大lng的cDNA)。分析人體中22種組織。利用白金PCR SuperMk (Life Technol〇gies，Inc·;依照說明製造）在50μ1反應中執行pcr，由該 下述步驟：步驟1.95t4分鐘；步驟2.95°C1分鐘；步驟3. 60°C30分鐘； 步驟4.72°C1分鐘以及步驟5.72°C7分鐘，重複步驟2到步驟4的過程35 次0 該最終PCR反應（15/d)置於1.5%洋菜膠體上，分析該RT_pcr 的產物，同時一特殊的466鹼基對DNA段片，表示RUP3明確地擴大從 胰臟來源的cDNA。低表現同樣明顯於大腦的亞區。 B·在人醴组織中（圖式1B) RUP3表現的墨點分析 在RT-PCR分析之後，進一步以cDNA墨點分析確認。在此分析中， 包含50種人體組織的cDNA墨點薄膜，與具有衍生自人體RUP3序列的 32P放射標記DNA試管雜交。可在胰臟及胚胎的肝臟看到雜交訊號，暗示 這些組織表現RUP3。在其他組織分析中，沒有偵測到明顯的表現。 C·藉由RT-PCR與隔離之人體蘭格罕的胰島進行RUP3的分析 由RT-PCR與隔離之人體蘭格罕的胰島進行進一步的RljP3分析，顯示在 胰島細胞中RUP3的堅固表現，但非為對照樣本。 D·藉由RT-PCR與鼠來源的cDNA進行RUP3表現的分析 藉由RT-PCR技術與鼠來源的cDNA進一步分析的RUP3表現。使 用於此分析的組織cDNA，由Clontech所獲得，除了這些針對視丘下部及 胰島之外，其可在家中配製。在RUP3表現的分析前，藉由該家務基因 GAPDH的對照RT-PCR分析，使每一 cDNA樣本的濃度標準化。去氧核 糖核酸使用於RUP3具有該下列序列： 鼠 RUP3 ( “rRUP3”）前置：5’-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3, (序列編號：第五號）；rRUP3 反置： 5’-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3’（序列編號：第六號）。 利用白金 PCR SuperMix (Life Technologies,Inc·;依照說明製造） 在50/zl反應中執行PCR，依照該下述步驟：步驟195t：4分鐘；步驟2.95
Alice-D:\patent\pu-071-〇〇〇5 178 200524899 °C1分鐘；步驟3· 60°C30分鐘；步驟4.72°C1分鐘以及步驟5.72。〇7分鐘， 重複步驟2到步驟4的過程35次。 該最終PCR反應（15/zl)置於1.5%洋菜膠體上，分析該RT-PCR 的產物，同時一特殊的547鹼基對DNA段片，表示RUP3明確地擴大從 胰臟來源的cDNA，顯露與人體相似的表現特質。在明確的紀錄中，在隔 離的胰島及視丘下部發現穩健的表現。 範例3 RUP3蛋白質表現限定胰島的沒細胞系譜（囷式2) A·在兔子中配製多株抗-RUP3抗體（圖式2A) 兔子對具有衍生自老鼠RUP3( “rRUP3”）的序列原肽免疫。該 生肽序列為RGPERTRESAYHIVTISHPELDG及與老鼠RUP3在該對應區 共享100%本性。在注入兔子之前，半胱氨酸殘基結合於此原肽的N_末端， 促進KLH交鏈。針對老鼠RUP3的免疫再生活性，在免疫轉潰分析中（通 道1到通道4)，測試該最終抗血清（“抗-rRUP3，，）及該對應的預先免疫 血清（“預先-rRUP3”）。在此分析中，該GST-RUP3融合蛋白輕易地由 該抗-rRUP3抗血清（通道4)，但非預先免疫血清（通道2)。當該免疫轉 潰分析執行在多餘原肽之下，該免疫反應的訊息可以有效地刪除（通道6) B·在胰島的胰島素製造冷細胞中RUP3的表現（圖式2B) 將老鼠的騰臟浸泡在具有4%三聚曱路的PBS中，埋入OCT的嵌 入培養基中。配製10微米的片段，固定在載玻璃上，之後第二次染色， 不是將預先-rRUP3 (圖式2B，圖片a)免疫染色，即將抗-rRUP3血清（圖 式2B ’圖片c及e)進行免疫染色，利用驢的抗_兔子連結該螢光物質Cy_3 的IgG。每一片段在最初的染色中，亦與一單株抗胰島素抗體共同免疫染 色（8&1^(>^，圖式23，圖片1)及圖片（1)，之後第二次以驢抗老鼠1§〇連 結FITC，或與一山羊的抗-昇糖素抗體（Santa Cruz，圖式2B，圖片f)及驢 子抗·山羊連結FITC的IgG。在螢光顯微鏡下觀測免疫螢光訊息。在胰島 素製造細胞中發現RUP3的表現（圖片c及圖片d)，而非在昇糖素製造細 胞中（圖片e及圖片f)。這些資料證實RUP3表現在万細胞中，而非在老 鼠胰島的万細胞中。當針對RUP3表現研究老鼠的胰臟片段時，可以獲得
Alice-D:\patent\pu-071 -〇〇〇5 179 200524899 相似的結果。 範例4 試管内RUP3的機能活性 證實RUP3刺激cAMP的製造，藉由293細胞的共轉染與：（1) 一 CRE-冷光報導基因，其中該作用根據細胞内增加的cAMp，刺激螢火蟲 冷光細胞的製造，以及（2) —表現細胞質體將從該人體的Rup3編碼。留 意細胞與不含RUP3序列的表現細胞質體共同轉染，產生非常小的螢光活 性，由於細胞與一表現細胞質體編碼RUP3( “RUP3”於圖式3A)轉染， 至少在螢光活性中增加了 10倍。當引入293細胞時，此指示RUP3刺激 cAMP的製造。當以相似人類RUP3的方式引入293細胞時（圖式3B)， 留存此RUP3的特性跨越種族，因為大鼠RUP3刺激螢光活性。 此證實當胰臟的胰島素製造細胞中cAMP上升時，這些細胞顯示 一增強的能力，當葡萄糖濃度上升時，分泌胰島素。為了測試RUP3是否 可能傳遞增強的依賴葡萄糖胰島素釋放，使用包含人體RUP3的反轉錄病 毒，產生Tu6細胞表現RUP3的高層次。Tu6細胞製造胰島素，但不會表 現RUP3的可感知層次，且當騰島素在培養基中上升時，通常不會顯示上 升的騰島素釋放。如顯示於圖3C，Tu6細胞與一對照病毒轉換，其中沒有 包含接受器仍然能夠製造胰島素，但當葡萄糖在培養基的濃度從lmM轉 移到16mM時，不會顯示騰島素分泌的上升。對照之下，tu6細胞與包含 RUP3的反轉錄病毒轉換，顯示明確的依賴葡萄糖胰島素分泌（圖式3c)。 範例5 在鼠體内RUP3致效劑在葡萄糖原狀平衡的活艘效應 A. 口服葡萄糖耐量測試（oGTT) 將雄性的sprague dawley鼠秤重將近200克-250克，絕食15小時， 任意地分組（n==6)，以3、10或30毫克/公斤，接受RUP3致效劑（化合 物A78、A88及A118)。藉由一灌食針筒傳遞化合物（體積3毫升/公斤）。 在時間0的時候，利用一血糖儀評定血中葡萄糖的程度，同時供給鼠體其 媒介物（20%羥丙基-石-環狀糊精）或者是測試化合物。3〇分鐘後測試化 合物的施行，再次估量血中葡萄糖的程度，之後在給予以每公斤2公克的 180 Alice-D.\patcnt\pu-071 -0005 200524899 口服葡萄糖。此後每30分鐘、60分鐘及12〇分鐘，量測血中葡萄糖。表 7顯示該平均百分比，針對每一測試化合物，葡萄糖流動的抑制，在處置 組方面，平均橫越6種動物。這些結果證實該RUp3致效劑、化合物A78、 A88及A118，與葡萄糖挑戰之後降低血中葡萄糖。 表7 平均％葡萄糖流動的抑制 化合物 %葡萄糖流動的抑制（劑量，亳克/公斤） A78 39% (10) A88 38% (30) A118 43% (30) 範例6 I^6/RUP3穩定細胞株的產生 為了製造Tu6細胞，表現高程度的RUP3，一反轉錄病毒含有一表 現匣作為RUP3的產生。總之RUP3編碼的序列無性生殖入該反轉錄病毒 載體pLNCX2 (Clontech，Cat#6102-1)。該兼嗜性逆轉錄包裝細胞株PT-67 (Clontech，K1060-D)之後與該親本載體 pLNCX2 或 pLNCX2/RUP3 其一 轉染，利用Lipofectamine及穩定株證明，利用該PT-67載體提供的指標。 根據製造者的指示，包含反轉錄病毒的懸浮物，由收集培養基中產生的穩 定株取得。Tu6細胞，在10公分的盤中，藉由培養在一毫升的病毒懸浮液 中及包含40ug/ml凝聚胺的9毫升培養基中24小時。之後改變該培養基包 含300 ug/ml的G418。G418-抗無性繁殖個體，最終由存在pLNCX2載體 的抗新黴素基因匣產生，因此指示該反轉錄病毒的成功統合進入該Tu6整 組基因。由北方墨點法確認，在Tu6/RUP3 G418-抗無性繁殖個體中RUP3 的表現。 181 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 範例7 胰島素分泌，Tu6穩定株 為了從齧齒動物的胰島素製造細胞株中，量測胰島素的分泌，首 先整夜地將細胞培養在不含血清、葡萄糖不充足的培養基中。之後的早 晨’將該細胞放置在該相同培養基中，追加ImM或16mM的葡萄糖。經 過4個小時的培養，收集該培養基，同時利用一鼠類胰島素酵素-免疫分析 (EIA)系統（AmershamPharmaciaBiotech，Cat#RPN2567)，分析胰島素 内容物。如該製造者的建議，該分析典型地利用各式樣本媒介的稀釋液執 行’為了確保该樣本篁測洛在該標準曲線的範圍内（利用騰島素的已知數 量產生）。 範例8 接受器結合分析 除了描述於此的方法，評估一測試化合物的其他方式為，針對該 RUP3接受器測試該結合親和力。此分析的類型，通常需要針對該Rup3 接受器的放射標記配體。缺少針對該RUP3接受器及其放射標記物已知配 體的使用，結構⑴的化合物可以利用放射同位素標記，同時使用於一分析 中，用來評估一測試化合物對該RUP3接受器的親和力。 可以將結構(I)的放射標記RUP3化合物使用於一篩檢分析中，來鑑 定/評估化合物。以一般的項目來說，一最新合成或鑑定的化合物（即， 測試化合物）可以評估其能力，減少結構⑴的放射標記化合物有關該RUP3 接受器的結合。因此，比較該“結構(I)的放射標記化合物”或“放射標記 RUP3配體”有關結合該RUP3接受器的能力，直接地關連該測試化合物， 針對RUP3接受器本身的結合親和力。 有關測定接受器結合RUP3的分析協定 A. RUP3接受器配製 293細胞（人類腎臟，ATCC)，短暫地與10ug的人體RUP3接受 器及60/zl脂質體（每15公分盤子）轉染，利用一培養基變換培養在該盤 中24小時（75%融合），之後移除1〇毫升/盤的Hepes-EDTA緩衝液 (20mMHepes+10mMEDTA，酸鹼值 7.4)。接著將該細胞在 Beckman 182 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899
Coulter的離心機，以17，_的速度（JA_25 5〇轴輪）離心2〇分鐘。之後， 該小丸在懸浮於20mMHepes+i〇mMEDTA中，酸驗值74且利用5〇毫升 D_e均質躺質’讀賊—。鎌雜浮物讀，職小丸儲存在 -S0C下’ JL舰用於結合分析中。當使用於該分析時，將賴溶解於冰水 20 ’之後加入1〇毫升的培養緩衝液(2〇mMH印es lmM氯化鎂 氣化納，酸鹼值7.4)。該雜之毅轉縣未處理的薄膜小丸，同時以 BrinkmannPT-3100均質機，設定在6的位置，均質混合15分鐘。利用該 BRL Bradford蛋白質分析測定該薄膜蛋白質的濃度。 B·結合分析 關於全體的結合，50 W的適當地稀釋薄膜（稀釋於包含5〇mM加 氣化氫（酸驗值7.4)的分析緩衝液，1〇mM氣化鎮及imMEDTA ; 5-5〇 "g蛋白質）總體積，加入96-孔的聚丙烯微量滴定盤，之後加入1〇〇/zl 的分析緩衝液及50/d的放射標記RUP3配體。關於非特定結合，添加5〇 A1的分析緩衝液取代100//1，在加入50 β 1的放射標記RUP3配體之前， 額外加入50 //1的10 // Μ冷卻RUP3。之後將該分析盤培養在室溫下60-120 分鐘。該結合反應終止於過濾分析盤，通過一微量分析盤裝置GF/C過濾 微孔板，過濾盤利用一 Brandell的96孔分析盤收集器，之後以包含0.9% 氣化納，冰的50mM Tris氣化氫（酸鹼值7.4)清洗。接著，密封該過濾 微孔板的底部，每一孔加入50mM的Optiphase超級混合液，將該該分析 盤的上部密封’之後將該分析盤在一 Trilux MicroBeta閃爍計數器中計 數。為了化合物成份的研究，不添加l〇〇W的分析緩衝液，而加入100// 1的適當稀釋測試化合物至合適的孔中，之後再加入另外50 W的放射標記 RUP3配體。 C估計 起初分析1及0.1//M的測試化合物，之後在一濃度範圍選擇，如 此該中等劑量將造成50%放射RUP3配體結合（即，IC5〇)的抑制。缺乏 測試化合物（Bo)的特定結合與整體結合（Βτ)的零下非特定結合（NSB) 不同，且相似特定結合（存在於測試化合物中）（B)與取代特定結合（Bd) 的零下非特定結合（NSB)不同。從測試化合物的抑制反應曲線、B/ Bo 183 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 %相對濃度的洛基對數圖測定忙5()。 IQ由該Cheng及Prustoff的公式換算：
Ki=IC5〇/ (1+ [L] /KD) 其中〔L〕為使用於此分析中，放射Rup3配體的濃度，以及Kd 為放射RIJP3配體的麟錄，單獨地在該_結合航下測定。 化學作用 本發明化合物的合成 範例9 本發明的化合物及其合成進一步描述於下列範例中。提供該下列 範例，進一步表明本發明，而不限制本發明中這些範例的細節。描述於此 的上下文中，根據該CSChemDrawUltra版本7〇1Aut〇N〇m版本22命 名。在部分範例中使用一般命名，同時由此領域的這些技能中可以認知， 瞭解此一般命名。 化學作用··利用具有4個原子核自動可轉換試管及z-梯度裝置的
Variati Mercury Vx-400 ,或具有 QNP(Quad Nucleus Probe)或 BBI(Broad Band Inverse)及ζ·梯度裝置的Brnker Avance-400，紀錄質子核磁共振 CHNMR)光譜。每百萬（ppm)提供部分的化學位移，與該殘餘的溶劑 訊號使用’如參考資料。NMR使用的縮寫如下列：s=：單峰、知雙重峰、t= 三重峰、q=四重峰、m=多重峰、br=寬頻。利用該Emyrs Synthesizer (個 人化學）執行微波輻射。實行薄層層析法（TLC)在矽膠60F254 (Merck), 實行預先薄層層析法（prep TLC)在PK6F矽膠60A 1公釐分析盤 (Whatman )以及執行管柱層析法，在矽膠管柱，利用Kieselgel 60,0·063-0·200公釐（Merck)。於Buchirotary蒸發器，在真空中完成蒸發 作用。在鈀過濾期間使用Celite545®。 LCMS 種類· 1) PC · HPLC-幫浦：LC-10AD f^Shimadzu Inc.; HPLC 系統控制裝置：SCL-10AFP，ShimadzuInc· ; UV-偵測器·· SPD-10A FP，Shimadzu Inc.;自動送樣器：CTCHTS，PAL，Leap Scientific ;質譜儀： API 150EX與渴輪鐵喷霧來源，AB/MDS Sciex ;軟體：分析1.2。2) Mac : HPLC-幫浦：LC-8A f^Shimadzu Inc·; HPLC 系統控制裝置：SCL-10A FP，
Alicc-D:\patent\pu-071-0005 184 200524899
Shimadzu Inc. ; U\M貞測器：SPD-10A FP，Shimadzu Inc.;自動送樣器：215 液體處理器，Gilson Inc ;質譜儀：API 150EX與渦輪鐵噴霧來源，ab/MDS Sciex ;軟體：Masschroml.5.2 〇 範例9·1 : 4_〔6_(4_甲烧項酿基-苯胺基麟基-嚷唆冰基氧甲基〕 -呱咬-1·羧酸三丁酯的配製(化合物A1) 將4-羥基-呱咬小羧酸三丁酯（3.03毫莫耳，610毫克)與氫化納（10.6 毫莫耳，255毫克），溶解在乾燥的THF (20毫升），同時於室溫下授拌30 分鐘。之後加入(6-氣-5-硝酸基-嘧啶-4-基)-(4-甲烷磺醯基-苯基)·胺(3.03 毫莫耳，1.0公克），將此反應在室溫下攪拌30分鐘。由薄層層析法及LCMS 監測其過程。用水將氫化鈉冷卻，則在醋酸以酯中萃取該預期化合物。在 真二中將有機溶劑蒸發。閃燦層析法（梦膠60 ; 30/70乙酸乙醋/Hexanes) 提供化合物A1，為黃色固體（1.2公克，68% )。4 NMR (400MHz，CDC13 ) (5(ppm) : 10·10 (s，lH)、8.33 (s，lH)、7.90 (d，2H)、7/79 (d，2H)、5.51(庚 烯基，1H)、3·58 (m，2H)、3.46(m，2H)、2.97(s，3H)、1.84(m，4H)、1.36(s，9H)。 LCMS(ESI),m/z494.4(M+H+,100% ) 〇 範例9·2 : (4·甲烧項醯基_苯基)_〔5-硝基_6-(哌咬_4-基氧)-峨咬-4-基〕_碳氩基氣的配製(化合物A2) 將化合物A1 (1.42毫莫耳，700毫克）於1，4-二氧陸圜中，溶解在 商業上可購得4M氯化氫溶液。將該混合液在4〇。(：下攪拌1.0小時。在真 空空移除有機溶劑，提供化合物A2，為黃色固體(580毫克，100% )。4 NMR (400MHz，MeOH-d4) 5(ppm) ·· 8.29 (s，lH)、7.81 (四重峰，4H)、5.56 (m，lH )、3.21 ( m，4H )、3.00(s，3H)、2.07 ( m，4H )。LCMS(ESI)，m/z 394·1(Μ+Η+，1〇〇% ) 〇 範例9·3 : 1_ {4-〔6_(4_甲烷磺醯基-苯胺基)-5-硝基-嘧啶冰基氧〕 4务1_基} _3,3_二甲基-丁小嗣的配製(化合物A3) 化合物A2 (0·12亳莫耳，50毫克）、3,3-二曱基-丁酰氯（〇·18毫莫 耳，24毫克）及三乙胺（〇63毫莫耳，88/zL)溶解在DMF中，同時以80 185 Alicc-D:\patcnt\pu-071-0005 200524899
C微波5分鐘。此反應混合物以水冷卻，並且以醋酸乙酯萃取。在真空中 移除有機溶劑，提供化合物A3為黃色固體（46毫克，78¾ )。4 NMR (400MHz，CDC13) 5(ppm) : 9.98 (s，lH)、8.20 (s，lH)、7·77 (d，2H)、7.64 (d，2H)、5·44 (庚烯基，1Η)、3.71(m，lH)、3.48 (m，3H)、2.75 (s，3H)、 2.11 (四重峰，2H)、0·85 (s，9H)。LCMS(ESI)，m/z492.4(M+H+，100% )。 範例9·4 : (4-甲烧續醯基·苯胺基)_ 〇麟基-6-(1-噻吩-3-基化甲基-旅咬-4-基氧)·峨咬-4-基〕-售吩-3-基化甲基-胺的配製(化合物A4) 化合物A2 (0.12毫莫耳，50毫克）、3-氯甲基-噻吩（0.12亳莫耳，16 毫克）及三乙胺（0.63毫莫耳，88//L)溶解在DMF中，同時以80°C微波 10分鐘。此反應混合物以水冷卻，並且以醋酸乙酯萃取。以HPLC純化， 提供化合物A4為黃色固體（24毫克，34% )。4 NMR (400MHz，CDC13) (5(ppm) : 8·35 (s，1H)、7.93 (m，2H)、7.79 (m，2H)、7.22 (m，lH)、7.19 (m，2H)、7.08 (m，lH)、6.98 (m，lH)、6.84 (m，lH)、5.68 (m，lH)、4.08 (m，4H)、3.36 (m，2H)、3.04(s，3H)、2.86 (m，2H)、2.34 (m，2H)、2.07 (m，2H) 〇 LCMS(ESI)，m/z586.1(M+H+，100% ) 〇 範例9.5 : (4_甲烧確醢基·苯胺基)-〔5-硝基-6-(1-吡啶-2-基化甲基_ 旅咬-4-基氧)-峨咬-4-基〕-碳氮基氣的配製(化合物A5) 化合物A2 (0.12毫莫耳，50亳克）、2-氣曱基-吡啶（0.12亳莫耳，2〇 毫克）及三乙胺（0.63毫莫耳，88//L)溶解在DMF中，同時以80°C微波 10分鐘。此反應混合物以水冷卻，並且以醋酸乙酯萃取。在真空中移除有 機溶劑，提供純的化合物A5為黃色固體（27毫克，47% )。b NMR (400MHz，CDC13) 5(ppm) : 10.09 (s，lH)、8.51 (m，lH)、8·32 (S，1H)、 7·89 (d，2H)、7.78 (d，2H)、7.60 (t，lH)、7.36 (m，lH)、7.13 (t，lH)、5.40 (m，lH)、3.65 (m，2H)、3·07 (s，3H)、2.72 (m，2H)、2.45(m，2H)、2.02 (m，2H)、1.91 (m，2H) 〇 LCMS(ESI)，m/z484.5(M+H+，l〇〇% ) 0 範例9·6 : (4-甲娱痛醢基-苯基)-〔5-硝基-6-(1-吡啶各基化甲基·哌 186 Alice-D:'patent\pu-071 ·〇〇〇5 200524899 咬-4_基氧)-峨咬-4-基〕-碳氫基氨的配製(化合物A6) 化合物A2 (〇·12毫莫耳，50毫克）、3-氯甲基-吡啶（0.12亳莫耳，2〇 毫克）及三乙胺（0·63毫莫耳，88#L)溶解在DMF中，同時以8〇°C微波 10分鐘。此反應混合物以水冷卻，並且以醋酸乙酯萃取。在真空中移除有 機溶劑，提供純的化合物A6為黃色固體（39亳克，66% )。iH nmr (400MHz，CDC13) δ (ppm) : 10.09 (s，1H)、8.45 (m，2H)、8·33 (S，1H)、 7.90 ( d，2H )、7.78 ( d，2H )、7.65 ( m，lH )、7.21 ( m，lH )、5·41 (庚烯基，1H )、 3.52 (m，2H)、3.01 (S，3H)、2.65 (m，2H)、2.47 (m，2H)、1.98(m，2H)、1.94 (m，2H)。LCMS(ESI)，m/z484.3(M+H+，100% )。 範例9·7 : {6-〔1-(3,3_二甲基-丁基)-旅咬-4-基氧〕5-確基-嘧交-4· 基} -(4-甲烧確醢基_苯基)碳氩基氨的配製(化合物A7) 化合物A2 (0.20亳莫耳，80毫克）及3,3-二甲基-丁醛（0.24亳莫 耳，30/zL·)溶解在曱醇（2毫升）中，同時在室溫下攪拌5分鐘。之後， 加入氫硼化鈉（〇·25毫莫耳，8.7毫克），同時在室溫下擾拌10分鐘。此反 應混合物以飽和的氣化敍溶液（1毫升）冷卻，之後以二氣甲烧萃取。在 真空中移除有機溶劑，以預先配製LCMS純化，提供化合物Α7為黃色固 體（12 毫克，13% )。iHNMR (400MHz，CDC13) 5(ppm) : 10.17 (s，lH)、 8·36 (s，lH)、7.90 (d，2H)、7.78 (d，2H)、5.71 (s broad，1Η)、3·51 (d，2H)、 3.08 (m，2H)、2.97 (m，5H)、2·38 (m，2H)、2.14 (m，2H)、1.60 (m，2H)、 〇.85(s?9H) 〇 LCMS(ESI),m/z478.3(M+H+,100% ) 〇 範例9·8: (4_甲燒續醯基-苯基)_ {卜〔甲基-丁基)-哌咬_4_基氧〕 -5-端基-13¾咬-4-基} 碳氣基氣的配製(化合物A8) 化合物A2 (0·15亳莫耳，60毫克）及3-曱基-丁醛（0.15毫莫耳，13 毫克）溶解在甲醇（2亳升）中，同時在室溫下攪拌5分鐘。之後，在0 C下加入鼠侧化納（0.18亳莫耳，6.3亳克）。此反應全部直接地在附加的氫 硼化鈉中。此混合物以飽和的氣化錢溶液（1亳升）冷卻，之後以二氯甲 烷萃取。在真空中移除有機溶劑，以HPLC純化，提供化合物Α8為黃色 187 Alice-D:\patcnt\pu-071 -0005 200524899 固體（25 毫克，36% )。iHNMRMOOMHzCDCU 5(ppm): 10.17 (s，lH)、 8.35 ( s，lH )、7.90 ( d，2H)、7·80 ( d，2H )、5.72 ( s broad，1H)、3·65 (m，2H )、 3.11 (m，2H)、2.96 (m，5H)、2.40 (m，2H)、2.15 (m，2H)、1.60 (m，3H)、 0.85(d，6H” LCMS(ESI)，m/z464.4(M+H+，100% ) 〇 範例9.9 : (4·甲烷磺醯基苯基)·〔5-硝基·6_(3,4,5,6-四氩·2Η〔1，2，〕 二*比咬基-4-基氧)_峨咬-4_基〕•碳氣基氣的配製(化合物A9) 化合物A2 (0·13毫莫耳，50亳克）及2-溴-吡啶（0.53毫莫耳，53// L)溶解在DMF (1毫升）及三乙胺（0.46毫莫耳，63//L)。此反應以165 。(：微波加熱40分鐘。此混合物以水冷卻，利用醋酸乙酯萃取。在真空中 移除有機溶劑，以預先配製的TLC純化，提供化合物A9為黃色固體（12 毫克，20% yHNMRMOOMHz’CDCIO (5(ppm): i〇.i〇(s，1H)、8.35(s，1H)、 8·13 (m，lH)、7.89 (d，2H)、7.81 (d，2H)、7.42 (m，lH)、6.64 (d，lH)、 6.55 (m，lH)、5.58(庚烯基，1H)、3.78(m，2H)、3.60(m，2H)、3.00( s，3H)、 2.02 (m，2H)、1.91(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z471.4(M+H+，100% )。 範例9·10 : 4_〔6_(4_甲燒續醯基苯基)-5-硝基_4·基氧〕_呱啶小羧 酸乙酯的配製(化合物A10) 化合物Α2(0·13毫莫耳，50毫克）及氣酸乙酯（0.13毫莫耳，13/zL) 溶解在DMF (1毫升）及三乙胺（0.36亳莫耳，50//L)。此反應以80°C微 波加熱4分鐘。此混合物以水冷卻，利用醋酸乙酯萃取。在真空中移除有 機溶劑，提供化合物A10為黃色固體（50毫克，89% )。4 NMR (400MHz，CDC13 ) 5 (ppm): 9·97 ( s，lH )、8.20 ( S，1H )、7·77 ( d，2H )、7.66 (d，2H)、5·41 (庚烯基，1H)、3.96 (q，2H)、3·47 (m，4H)、2.88 (s，3H)、 1.72 (m，4H)、1·08 (t，3H)。LCMS(ESI)，m/z466.3(M+H+，100% )。 範例9·11 ·· 1- {4-〔6-(4-甲烧確醯基_苯胺基)-5_破基-嘧咬_4-氧基〕 -哌咬-l-基} _3,3_二甲基-丁-2-酮的配製(化合物All) 化合物Α2(0·12毫莫耳，50毫克）及1-漠-3,3-二曱基-丁-2-酮（0.12 188 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 毫莫耳，16。⑹溶解sDMF (1亳升）及三乙胺（〇·36毫莫耳，鄭l)。此 反應以80 C微波加熱4分鐘。此混合物以水冷卻，利用醋酸乙醋萃取。在 真空中移除有機溶_時肌c純化，提供化合物A11為黃色固體(15 毫克，25% >iHNMR(400MHZ，CDCl3)5(PPm): 1〇.11(s，1H)、8.32(M^ 7.89 (d，2H)、7·78 (d，2H)、5.49 (s broad，lH)、3.53 (s broad，2H)、3.01 (s，3H)、2·78 (m，4H)、2.18 (m，2H)、1·96 (m，2H)、1.20 (S，9H)。 LCMS(ESI),m/z492.3(M+H+,100°/〇 ) 〇 範例9·12 · {6_〔1-(2_乙氧基乙基)旅I定-4_基氧〕_5_確基_峨咬冰 基} -(4-甲燒確醯基-苯基碳氩基氨的配製(化合物A12) 化合物A2 (0·13毫莫耳，50毫克）及1-溴-2-乙氧-乙烷（0.65毫莫 耳，99毫克）溶解在DMF (1毫升）及三乙胺（〇·91毫莫耳，127#L)。此 反應以80 C微波加熱20分鐘。此混合物以水冷卻，利用醋酸乙g旨萃取。 在真空中移除有機溶劑同時利用預先配製的TLC純化，提供化合物A12 為黃色固體（20 毫克，33% )。b NMR (400MHz，CDC13) 5(ppm) : 10.06 (s，lH)、8·29 (s，lH)、7·84 (d，2H)、7.74 (d，2H)、5.39 (s broad，lH)、 3.53 (m，2H)、3·39 (q，2H)、2·86 (s，3H)、2·77 (m，2H)、2.65 (m，3H)、 2.04 ( m，2H )、1.92 ( m，3H )、1.09 ( s，3H )。LCMS(ESI)，m/z 466.3(M+H+，100 % )〇 範例9.13 : 4- 〇(4-甲烷磺醯基-苯基)-5·硝基·嘧啶-4-基氧甲基〕-呱咬_1·羧酸三丁醋的配製(化合物A13)
4-羥基甲基-呱啶小羧酸三丁酯（1.0毫莫耳，226毫克)及氫化鈉（1.0 亳莫耳，25毫克）溶解在二甲基乙醯胺（ι·〇毫升），同時在室溫下攪拌30 分鐘。之後，加入（6-氣-5-硝基-嘧啶-4-基H4-甲烷磺醯基-苯基)-胺（0.21 亳升，70毫克）。此反應在70°C下攪拌20分鐘，同時此反應的過程由薄層 層析法及LCMS監測。氫化鈉以水冷卻，同時在醋酸乙酯中萃取該預期的 化合物。在真空中蒸發有機溶劑。閃爍層析法（矽膠60 ; 40/60乙酸乙酯 /Hexanes)，提供化合物A13為黃色固體（10毫克，10% )。NMR 189 Alicc-D:\patent\pu-071-0005 200524899 (400MHz，CDC13) 5(ppm) : 10.21 (s，lH)、8·41 (s，lH)、7.97 (d，2H)、 7.86 (d，2H)、4.39 (d，2H)、4.17 (m，2H)、3.07 (s，3H)、2.76 (m，2H)、 1.83 (m，2H)、1.59 (m，lH)、1.45 (s，9H)、1.30 (m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 408.2(M+H+，100% ) 0 範例9.14 : 4- {2_〔 6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基)-5-硝基-嘧啶斗基氧〕 -乙基卜呱咬_1_羧酸三丁酯的配製(化合物A14) 4_ (2-經基-乙基）-狐啶-1-羧酸三丁醋（1.0毫莫耳，230/zL)及氫 化鈉（1.0毫莫耳，26毫克）溶解在二甲基乙醯胺（1.0亳升），同時在室溫 下攪拌30分鐘。之後，加入（6-氯-5-硝基-痛淀-4-基）-(4-甲烧續醯基-苯 基)-胺（0.21毫升，70毫克）。此反應在70°C下攪拌20分鐘，同時此反應的 過程由薄層層析法及LCMS監測。氫化鈉以水冷卻，同時在醋酸乙醋中萃 取該預期的化合物。在真空中蒸發有機溶劑。閃爍層析法（石夕膠60 ; 40/60 乙酸乙酯/Hexanes)，提供化合物A14為黃色固體（90亳克，82% )。4NMR (400MHz，CDC13) 5(ppm) : 10.26 (s，lH)、8.40 (s，lH>、7.98 (d，2H)、 7.86 (d，2H)、4.51 (t，2H)、4.09 (m，2H)、3.73 (t，2H)、3·07 (s，3H)、2.72 (m，2H)、1.76 (m，lH)、1.55 (q，2H)、1.46 (s，9H)、U5 (m，2H)。 LCMS(ESI)，m/z 422·2(Μ+Η+，100% )。 範例9·15 : 3· 〇(4_甲燒確醯基-苯胺基)_5_硝基-嘧咬4基氧〕_吡 洛燒-1·鼓酸三丁薛的配製(化合物A15) 3-經基-啦咯烧-1·羧酸三丁醋（L0毫莫耳，197毫克）及氯化納（1〇 毫莫耳，26毫克）溶解在THF (1.0亳升），同時在室溫下攪拌3〇分鐘。之 後’加入（6-氣-5·确基-嘧啶斗基）_(4_甲烧續醯基-苯基)_胺（〇·21毫升，7〇 亳克）。此反應在0C下授拌30分鐘，同時此反應的過程由LCMS監測。 氫化鈉以水冷卻，同時在醋酸乙酯中萃取該預期的化合物。在真空中蒸發 有機溶劑。閃爍層析法（矽膠60 ; 50/50乙酸乙酯/Hexanes)，提供化合物 A15為黃色固體（60亳克爾）。lH NMR (侧MHz CDCl3)⑽阿）： 10.18 (S，1H)、8·47 (S，1H)、7.98 (d，2H)、5.78 (m，2H)、5.78 (m，lH)、
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 190 200524899 4.46 (m，2H)、3·08 (s，3H)、2·26 (m，2H)、1·63 (m，2H)、L48 (S，9H)。 LCMS(ESI)，m/z480.4(M+H+，1000/〇 ) 〇 範例9·16 : 3-〔6-(4-甲烧確醯基-苯胺基)-5-硝基-嘧咬冰基氧甲基〕 -吡咯烧-1-羧酸三丁酯的配製(化合物A16) 3-羥基甲基-吡咯烷-1-羧酸三丁酯（0.65亳莫耳，131毫克）及氫化 鈉（1·3毫莫耳，31亳克）溶解在N，N-二曱基乙醯胺（1.5毫升），同時在室 溫下擾拌30分鐘。之後，加入（6-氣-5-确H唆-4-基）-(4-甲烧續醯基_ 苯基)-胺（0.26亳升，84亳克）。此反應在70°C下攪拌30分鐘，同時此反應 的過程由層析法及LCMS監測。氫化鈉以水冷卻，同時在醋酸乙g旨中萃取 該預期的化合物。在真空中蒸發有機溶劑。閃爍層析法（石夕膠60 ; 50/50乙 酸乙酯/«^^1^)，提供化合物人16為黃色固體（96亳克，54%)。111_11 (400MHz，CDC13) d (ppm) : 10.21 (s，lH)、8.41 (s，lH)、7.97 (d，2H)、 7.86 (d，2H)、4.52 (m，2H)、3·49 (m，2H)、3.11 (s，3H)、2.75 (m，lH)、 L84 (m，2H)、1·65 (m，2H)、1·46 (s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 394.1(M+H+，100 〇/〇 )° 範例9.17 : 3- 0(4-甲烷磺醢基-苯胺基)-5-硝酸基·嘧啶_4_氧化甲 基〕吡咯烧-1-羧酸三丁基酯的配製(化合物A17) (s)-3-羥基曱基-π比咯烧小羧酸三丁醋（0·65毫莫耳，131毫克）及氫 化鈉（1.3毫莫耳，31亳克）溶解在Ν，Ν-二甲基乙醯胺（1.5毫升），同時在 室溫下撥拌30分鐘。之後，加入（6-氯-5-硝基-喊唆-4-基）-(4-甲烧續醯 基-苯基)-胺（〇·26亳升，84毫克）。此反應在70°C下攪拌30分鐘，同時此 反應的過程由層析法及LCMS監測。氫化鈉以水冷卻，同時在醋酸乙酯中 萃取該預期的化合物。在真空中蒸發有機溶劑。閃爍層析法（矽膠6〇; 50/50 乙酸乙酯/Hexanes )，提供化合物A17為黃色固體（26毫克，15% )。h NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm) : 10.22 (s，lH)、8.41 (s，lH)、7.97 (d^H)、7.87 (d^H)^4.52(m^H)>3.49(m,2H)>3.09(s,3H)-2.75(m>lH)^1.97(m,2H)-1.67 (m，2H)、1.49 (s，9H)。LCMS(ESI)，m/z394.1(M+H+，100% )。 191 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 範例9·18 : 4- 〇氰基-6-(6-甲基氨磺醯-吡啶基胺)-嘧啶斗氧基〕 -呱啶小羧酸三丁基酯的配製(化合物A18) 4-羥基-呱啶-1-羧酸三丁酯（1.51毫莫耳，304毫克）的溶液，溶解 在DMF (1.5亳升）中，加入氫化鈉（1.51亳莫耳，36毫克），同時允許該 最終混合物在室溫下攪拌。經過30分鐘之後，加入4-氣-6- (6-曱基胺磺 基-吡啶-3-基化氨基嘧啶-5-腈，同時將該最終混合物在70°C下加熱1小 時。與乙酸乙酯、碳酸氫鈉一起，利用硫酸錢脫水，同時蒸發供應一白色 固體，為化合物 A18 ( 80.0 毫克，59.8% )。4 NMR DMS0-d6 5 (ppm) : 9.90 (S，1H)、8.54 (d，lH)、8.40 (s，lH，嘴啶）、7·78 (m，lH)、7.29 (d，lH)、 5·75 (s，3H)、5.35 (m，lH)、3·58 (m，2H)、3·27 (m，2H)、1.93 (m，2H)、 1.63 ( m，2H )、1.38 ( s，9H )。LCMS(ESI)，有關 C21H26C1N60S : m/z 443.4(M+H+，100% ) 〇 以下列方法配製該中間產物4-氯-6- (6-甲基胺磺基-吡啶-3-基化氨 基）-嘧啶-5-腈： Α· 4,6-二氣唆-5-峨吐搭 三氯氧磷（200毫升，2184.8亳莫耳）滴入（藉著附加的漏斗）DMF 冷卻至0°C。經過一個小時之後，加入4,6-二經基吼受（50.0公克，446.1 亳莫耳），同時允許該混合物在室溫下變暖和。再次溶解該異源混合物3 個小時。在減壓下移除該揮發物質，同時將該殘餘物注入冰水並且以 CHCWEkO萃取’以碳酸氫鈉清洗同時在高真空下濃縮。利用CH2cl2藉 由矽塞純化最終產物，提供一黃色固體（54.〇公克）。iH NMR 4〇〇MHz CDCl35(ppm) : 1〇·3 (S，1H，乙醛）、8·7 (S，1H，嘧啶）。 Β· 4,6-二氣-嘧咬·5_甲腈 4,6-二氣-嘧啶嘧唑醛（15 〇公克，84·75亳莫耳，1()同等物）溶解 在醋酸乙S旨⑽毫升），触贿魏合在水巾⑼毫升）之後加入酷 酸納。反應保持在室溫下h5小時，與乙酸乙醋、碳酸氮納一起，利用硫 酸織水，她vaped及乾燥在高真空下，提供一白色固體（ΐ4·593公克）。 在0 C下’將違白色固體（亞氨化絲的中間產物）加入氣化亞續醢基⑽ 毫升）起麟’同時允許放在冑溫下降溫3小時。此反應以冰塊冷卻5〇〇 AIicc-D:\patent\pu-071 -0005 192 200524899 公克，同時將該沈澱物濾除，以冰水清洗同時乾燥在高真空之下，提供一 白色的固體作為產物（ 10.739公克，72% )。NMR 400MHz CDC13 5 (ppm) : 8.95 (s，lH，哺淀）。 〇.4_氣-6- (6-甲基磺胺基_吡啶_3·基化胺）嘧啶 在DMF( 1亳升）中的6-甲基磺胺基-π比啶-3·基化胺(500.0毫克，3.57 毫莫耳，1.0同等物）滴入4,6-二氣-嘧啶-5-甲腈（616.9毫克，3.57毫莫耳，1.0 同等物）的懸浮液，碳酸鉀（542.1亳克，3.92亳莫耳，1.1同等物）在〇°C下 攪拌。將此反應放置在室溫下1·5小時進行反應。利用醋酸乙酯與己烷結 晶產物，得到一黃色固體的產物（650毫克，65.62% )。有關CuHsClNJ的 LCMS (ESI) ： m/z278.0 (M+H+,100% ) ° 範例9·19 : 4_〔 5-氰基_6-(6·甲基磺醯基比啶-3-基胺)_嘧啶_4_氧基〕 -呱咬-1-羧酸三丁基酯的配製(化合物Α19) 化合物Α18 (52.0毫克，0.11毫莫耳）在CH2C12 (5毫升）的溶液 中加入mCPBA(101.5亳克，0.59亳莫耳），同時加熱該最終產物產生對流。 經過30分鐘之後，該混合物與水（一般情況利用氫氧化錢，酸鹼值=1〇)、 二氣甲烷及碳酸氫鈉攪拌在一起，利用硫酸鎂乾燥同時蒸發，提供化合物 A19，為一白色固體（24.9 毫克，43.9% )。4 NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm) ： 8.92 (ά,ΙΗ) > 8.52 (d,lH) > 8.46 (s,lH,«) > 8.10 (d,lH) - 7.47 (s,lH) > 5.45 (m，lH)、3·77 (m，2H)、3.37 (m，2H)、3.24 (m，3H)、1.98 (m，2H)、 1.84 (m，2H)、1.48 (s，9H)。關於 C21H26C1N60S 的 LCMS (ESI) :，m/z 474·9(Μ+Η+，100% ) 〇 範例9.20 :〔 6-(l_己基-哌啶_4-氧基)-5•硝基-嘧啶-4_基〕-(4-甲基磺 醢基-苯基)-破氩基氨的配製(化合物A20) 一般程序：（6-氣-5-頌基-嘧咬-4-基）-(4-甲基續醯基苯基）-碳氩 基氨的烷氧基取代。在16毫升玻璃瓶中放置氫化鈉（25亳克，60%在油 中，0.625毫莫耳）及1.5毫升的THF。1-己基-旅啶-4-醇（30亳克，0.162亳 莫耳）加入該懸浮液，之後將該混合物在室溫中N2之下，攪拌20分鐘，
Alicc-D:\patcnt\pu-071-0005 193 200524899 接著加入(6-氯冰硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲基磺醯基-苯基)-胺（14毫克，0125 毫莫耳）°經過整夜在室溫中N2的撥拌，所有啟動的氯代嘧唆基完全地轉 換’如LCMS所示。之後將此反應混合物在真空下濃縮，同時由預備的 HPLC純化，得到特定的化合物A20。咕NMR (CDC13,400MHz) 60.89 (m^H)、1.37 (洱册）、1.80 (m^H)、2·21 (η^Η)、2·56 (n^H)、3.03 (m，2H)、 3.08 (s，3H)、3.18 (m，2H)、3·56 (m，2H)、5.79 (m，lH)、7·86 (d，2H)、 7.98(d，2H)、8.40(s，1H)、10.23(s，1H)、12.5(s，1H)。量測 C22H31N5O5S477.20 的精確質量，發現478.4(MH+)。 範例9·21 :〔6·(1-環丙基甲基·哌啶-4-氧基)_5-硝基·嘧啶-4·基〕-(4-甲基確酿基-苯基)-碳氩基氨的配製(化合物A21) 如上述相似的方式，利用N-環丙烷基-4-羥基-呱啶配製化合物 A21。4 NMR(CDC13,400MHz ) 50.43 0.82 (m^H)、1.81 (nUH)、 2.26 (m^H)、2·56 (m^H)、3·01 (m，2H)、3.08 (s，3H)、3·25 (m，2H)、3.69 (m，2H)、5.80 (m，lH)、7.87 (d，2H)、7.97 (d，2H)、8.44 (s，lH)、10.24 (s，lH)、12.0 (s，lH)〇 量測 C20H25N5O5S447.16 的精確質量，發現 448·3(ΜΗ+)。 範例9·22 : 4_〔6-(4_甲燒確酿基-苯胺基)-5-蛾基-嘴咬_4·基氧〕瓜 咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物Α22) 一般程序有關氨基甲酸鹽、吡啶胺及續醯胺的合成。在16毫升的 反應瓶中放置加入(4-甲基磺醯基-苯基)-[5_硝基-6_(哌啶-4-基氧)-嘧啶-4-基]-胺（即化合物Α2 ) ( 42毫克，0· 1毫莫耳）、三乙胺（90 /ζ 1)及DMF ( 1.5 毫升）完全地溶解該固態材料。將氣甲酸異丙酯（〇·15亳升，1.0Μ在甲苯 中）加入該溶液，同時將該混合物在室溫中Ν2之下，攪拌30分鐘。所有 啟動的胺完全地轉換，如LCMS所示，此反應藉由水冷卻，達完全停止。 將此反應混合物在真空下濃縮，同時由預備的HPLC純化，得到特定的化 合物 A22’HNMR(CDC13,400MHz) 5 3.07 (s,3H)> 3.63 (m^H) > 3.67 (m52H) > 4.94 (m,lH) > 5.61 (m,lH)>7.87 194 Alicc-D:\patent\pu-071-0005 200524899 (d，2H)、7· 97(d，2H)、8.40(s，lH)、10.18(s，lH)。量測 C20H25N5O7S479.15 的精確質量，發現480.4(；MH+)。 範例9·23 : 4_〔6_(4_甲烧確醯基-苯胺基)！硝基_嘧咬_4_基氧〕』瓜 咬小叛酸_2_異丙基甲基·環己醋的配製(化合物A23) 如上述相似的方式，利用(4-甲基確醯基-苯基)_[5·硝基_6-(11辰。定-4-基氧)-哺啶_4·基]•胺（即化合物A2) (IS毫克，〇.035毫莫耳）、三乙胺（5〇 #1)、氯甲酸甲酯（10毫克，〇·〇46毫莫耳）及DMF (0.6毫升）配製化合 物 Α23。W NMR( CDC13,400MHz) 6 0.81 (《3Η)、0·92 (οζ6Η)、1·〇6 (nUH)、 1.10 (η^ΙΗ)、1.41 (m，lH)、1.51 (m，lH)、1.67 (m，2H)、1.94 (m，4H)、2.08 (m，2H)、3.08 (s，3H)、3.65 (m，4H)、4.58 (m，lH)、5.60 (m，lH)、7.86 (d，2H)、7.97(d，2H)、8.41(s，lH)、10.18(s，lH)。量測 C27H37N507S 575.24 的精確質量，發現576.4(mh1。 範例9·24 : {φ>〔6_(4_甲燒確醯基-苯胺基)_5硝基嘧咬_4基氧〕_ 旅啶小基}哎啶_3_基-甲_的配製(化合物A24) 如上述相似的方式，利用(4_甲基磺醯基—苯基>(>硝基(哌啶_4_ 基氧)-做-4-基]-胺（即化合物Α2)〇6亳克，O OP毫莫耳）、三乙胺（5〇 "1)、於驗氣（10毫克，_6亳莫耳）及DMF( i毫升）配製化合物A”。 臟（CDCl3,400MHz)⑽（瓜盼 2 14 化孙 3 〇7 (s，3h)、奴 (m4H)、3.65 (παΗ)、4·ΐ3 (m，1H)、5 72 (mlH)、74〇 (—Η)、] (m，lH) :.87 (d，2H)、7.97 (d，2H)、8·41 (s，lH)、8.70 (m，2H)、10.20 (s’lH)。i測 C22H22N606S498.13 的精確質量，發現499 3_+)。 範例9·25 : (2如岭々_基)· {4_〔6_(4_甲辦班基_苯胺基)_5_; 基-妙4_基氧〕-錢小基},的配製(化合物A25) ㈣上述相似的方式，利用(4·甲基續醢基-苯基H5_硝基-6_(較」 基細（即化合物A2) (16毫克輝亳莫耳）、三乙胺^ 奶、2'祕祕氣（10亳克趣6毫莫耳）及麗（ι毫升）配製^
Alice-D:\patent\pu-071-0005 195 200524899 物 A25。WNMRCCDCiyOOMHz) 61.91 (ι^ΙίΟβ.^Κη^ΒΟβ.ί^θΗ)、 3.36 (nUH)、3.65 (m^H)、4.13 (m，lH)、4.31 (m，lH)、5.72 (m，lH)、7·36 (m，lH)、7.69 (m，lH)、7.87 (d，2H)、7.97 (d，2H)、8·41 (m，lH)、8.47 (m，lH)、10.20 (S，1H)。量測 C22H21N606S 532.09 的精確質量，發現 533·3_+)〇 範例9·26 : {4_〔6_(4_甲烧項醯基-苯胺基)_5-硝基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-l-基}-吡啶-2-基·甲酮的配製(化合物Α26) 如上述相似的方式，利用(4-甲基磺醯基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧)-嘴啶_4_基]-胺（即化合物A2) (16毫克，0.037毫莫耳）、三乙胺（5〇 "1)、吡啶-2-碳醯氣（1〇亳克，〇·〇46亳莫耳）[吡啶-2-碳醯氣利用吡啶曱酸 與SOCh對流3個小時，之後利用一般的方法製作]、DMF (1毫升）配製 化合物 Α26。4 NMR (CDC13,400MHz) 51.95 (m^H)、2.13 (叫211)、3.07 (s,3H)>3.65(m^H)-3.79(m,2H)>4.31(m,lH)>5J2(m,lH)-7.37(m,lH)^ 7.67 (m，lH)、7.81 (m，lH>、7.87 (d，2H)、7.97 (d，2H)、8.41 (s，lH) ' 8.60 (m，2H)、10.19 (S，1H)。量測 C22H22N606S498.13 的精確質量，發現 499.3(MH+) 〇 範例9·27 · (4-甲烧確酿基-苯基)-〔6·(1-甲烧確酿基·旅咬-4-基氧)-5_ 硝基-喊咬-4-基〕-碳氩基氣的配製(化合物Α27) 如上述相似的方式，利用(4-甲基磺醯基-苯基)·[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧)-嘲唆·4·基]-胺（即化合物Α2) (15毫克，0.035毫莫耳）、三乙胺（5〇 以1)、甲基磺酰氣（10亳克，0.087毫莫耳）、DMF (1亳升）配製化合物 A27〇 ^NMRCCDC13,400MHz) 52.13 (m,4H)^2.85 (s53H)^3.08 (s,3H) ^ 3.31 (_)、3.57 (m，2H)、4· 13 (m，lH)、5.69 (m，lH)、7.87 (d，2H)、7·98 (d，2H)、8·42 (s，lH)、10.21 (S，1H)。量測 C17H21N507S2471.09 的精確質 量，發現 472.3(1^11^)。 196 Alice-D:\patcnt\pu-071-0005 200524899 範例9·28 : (4_甲烧續醯基-苯基)-{七硝基_6·〔1-(丙烧小續醯基)_ 哌啶-4-基氧〕·嘧啶-4-基}-碳氩基氨的配製(化合物A28) 如上述相似的方式，利用(4-甲基磺醯基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧)-喊变-4-基]-胺（即化合物A2) (15毫克，0.035亳莫耳）、三乙胺（2〇 //1)、丙烷小續酰氯（8亳克，0.056毫莫耳）、DMF (0·6亳升）配製化合 物 Α28。bNMRCCDCWWOMHz) 、 2·95 (1^)408 (s，3H)、3.40 (m，2H)、3·57 (m，2H)、5·67 (m，lH)、7.87 (d，2H)、7.98(d，2H)、8.41(s，lH)、10.21(s，lH)。量測 C19H25N507S2 499.12 的精確質量，發現soiuovffiO。 範例9·29 · {6-〔1-(丁烧-1-確酿基)-派咬4-基氧〕-5-碗基-峨咬-4_ 基} _ (4_甲烧項醢基-苯基）_碳氫基氨的配製(化合物A29) 如上述相似的方式，利用(4-曱基磺醯基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧)-嘧啶-4-基]-胺（即化合物A2) (15毫克，0.035亳莫耳）、三乙胺（20 #1)、丁烷-1-磺酰氣（8毫克，0.056毫莫耳）、DMF (0·6毫升）配製化合 物 Α29。b NMR( CDC13,400MHz) 5 0.98 (ίβΗ)、1.51 (m^H)、1·83 (rn^H)、 2.07 (γΜΗ)、2.97 (m^H)、3.08 (s，3H)、3.40 (m，2H)、3·58 (m，2H)、5.68 (m，lH)、7.87 (d，2H)、7.98 (d，2H)、8.41 (s，lH)、10.21 (s，lH)。量測 C20H27N5O7S2513.14 的精確質量，發現 514·4(ΜΚ〇。 範例9·3〇 : (4_甲燒項醯基-苯基)-{5·硝基各〔1-(噻吩_2_續醯基)-哌啶-4-基氧〕-嘧啶-4-基}-碳氩基氨的配製(化合物A30) 如上述相似的方式，利用(4-曱基磺醯基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧)-嘧啶-4-基]-胺（即化合物A2) (15亳克，0.035毫莫耳）、三乙胺（20 //1)、噻吩-2-橫酰氣（9亳克，0.049毫莫耳）、DMF (0.6毫升）配製化合 物 A30。iHNMRCCDClyOOMHz) (52.07(邱411)、3.08(3,3：«)、3.14(111^)、 5.53 (nUH)、7.31 (rn^lH)、7.50 (m，lH)、7.55 (m，lH)、7.83 (m，2H)、7.95 (m，2H)、8.37 (s，lH)、10.14 (s，lH)。量測 C20H21N5O7S3539.06 的精確質 量，發現 540.2(MH+)。 197 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 範例9·31 : (4-甲烧績醯基-苯基)_ {6-甲基-1H_嘧唑-4·續醯 基)-旅咬-4-基氧〕-5_確基-峨唆_4_基}-碳氮基氣的配製(化合物Α31) 如上述相似的方式，利用(4-甲基磺醯基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧)-嘴啶_4_基]-胺（即化合物A2) (I5亳克，0.035毫莫耳）、三乙胺（20 "1)、1-甲基-1H-咪唑-4-黃醯氯（9亳克，0·050毫莫耳）、DMF (0.6亳升） 配製化合物 A31。hNMR (CDC13,400MHz) δ2·07 (m/ffiO、3.08 (s，3H)、 3.32 (m^H)、3·53 (m^H)、3·79 (s，3H)、5·55 (m，lH)、7.46 (s，lH)、7.53 (s，lH)、7·85 (d，2H)、7.97 (d，2H)、8·38 (s，lH)、10·16 (s，lH)。量測 C20H23N7O7S2 537.11 的精確質量，發現 538.4(MH+)。 範例9·32 : {6-〔 1_(2,4-二甲基-噻唑-5-磺醯基)-哌啶-4-基氧〕-5-硝 基-嘧啶-4-基} - (4-甲烷磺醯基-苯基）-碳氫基氨的配製(化合物Α32) 如上述相似的方式，利用(4-甲基磺醯基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶_4_ 基氧)-嘧啶斗基]-胺（即化合物A2) (15毫克，0.035亳莫耳）、三乙胺（20 //1)、2,4-二甲基-噻唑-5-磺醯氣（10毫克，0.047亳莫耳）、DMF (0.6毫升） 配製化合物 A32。4 NMR (CDC13,400MHz) 52.09 (m，4H)、2·67 (s，3H)、 2.75 (s，3H)、3.08 (s，3H)、3.21 (m^H)、3.50 (m，2H)、5.58 (m，lH)、7.85 (d，2H)、7.97( d，2H)、8.38 ( s，lH)、10· 14( s，1H )。量測 C21H24N607S3 568.09 的精確質量，發現569.4(MH+>。 範例9·33 : 4·〔5-氰基-6-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺基)-嘧啶-4-基氧〕 -呱咬小羧酸三丁酯的配製(化合物A33) 如上述範例9.1的相似方式，配製化合物A33,為黃色固體(78% )。 屮 NMR(CDC13,400MHz) 5 1.48 (s，9H)、1.80-1.86 (m^H)、1.90-1.98 (m^H)、 3.23 (s，3H)、3.3Φ3.40 3.73-3.78 ( m，2H )、5·44-5·46 ( m，lH )、7·34-7·37 (m，2H)、7.92-7.96 (m，lH)、8.04-8.07 (m，lH)、8.55 (s，lH)。量測 C22H26FN505S491.1 的精確質量，發現492.3(1^11^。 範例9·34 : 4_〔 6·(2_氣甲燒碟酿基-苯胺基)_5_頌基咬_4·基氧〕 -呱咬-1-羧酸三丁酯的配製(化合物Α34) 198 Alicc-D:\patcnt\pu-071 -0005 200524899 如上述範例9.1的相似方式，配製化合物A34，為黃色固體（287
毫克，93% )。4 NMR 400MHz，CDC13 5 (ppm) ·· 10.3 (s，NH)、8·69 (ζΙΗ)、 8.45 (s，lH)、7.78 (t^H)、5·60 (mJH)、3·64-3·61 (m，2H)、3·56 (m，2H)、 3·09( s，3H )、1.97( m，2H )、1 ·88-1.84( m，2H )、1 ·48( s，9H )。量測 C21H26FN507S 511.15 的精確質量，LCMS(ESI)m/Z534.3(M+H++Na，100% )。 範例9.35 : 4_〔5-氰基-6-(4-甲烧項醯基-苯胺基)-嘧咬-4_基氧〕-呱 咬-1_羧酸三丁酯的配製(化合物A35) 如上述範例9.1的相似方式，配製化合物A35，為白色固體（1.930 克，72% )。巾 NMR 400MHz，CDC13 5 (ppm) : 8.51 (s，lH)、7.96 (d^H)、7.86 (d^H)、7· 37 (s，NH)、5.44 (m^lH)、3.78-3/73 (m，2H)、3.40-3.33 (m，2H)、 3.07( s，3H )、1.99( m，2H )、1 ·85-1.82 ( m，2H )、1.48 ( s，9H )。量測 C22H27N505S 473.17 的精確質量，LCMS(ESI)m/z474.1(M+H+，100% )。 範例9·36 : 4_〔6-(6-甲烧項醮基-吡啶-3-基胺)_5-硝基-嘧啶-4-基氧〕 -呱啶小羧酸三丁酯的配製(化合物A36)
如上述範例9·1的相似方式，配製化合物A36，為黃色固體（1.848 克，76°/〇 )。4 NMR 400MHz，CDC13 5 (ppm) : 10.2 (s^NH)、8.92 (s，lH)、8.43 (dJH)、8.42 (tJH)、5.61 (ηΜΗ)、3·64-3·61 (m，2H)、3.56-3.51 (m，2H)、 3.24(s，3H)、1.96(m，2H)、1.91-1.88(m，2H)、1.48(s，9H)。量測 C20H26N6O7S 494.16 的精確質量，LCMS(ESI)m/z495.1(M+H+，100% )。 範例9·37 ·· 4-〔5-乙醢基·6_(6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基胺)_嘧啶-4-基 氧〕-呱咬-1-羧酸三丁酯的配製(化合物Α37) 將4-羥基-呱啶-1-羧酸三丁酯（3.2毫莫耳，633毫克）及氫化鈉（3.2 毫莫耳，76毫克）溶解在Ν，Ν-二曱基乙醯胺（1.5毫升），同時在室溫下攪 拌30分鐘。之後，加入化合物1-[4-氣-6-(6-甲烧續醯基-吡啶-3-基胺)-嘧啶 -5-基]-乙酮（0.63毫莫耳，207毫克）。此反應在70°C下攪拌30分鐘。此反 應的程序由薄層層析法及LCMS監測。氫化鈉小心地以水冷卻，同時以醋 199 Alicc-D:\patent\pu-071-0005 200524899 酸乙酯萃取該預期的化合物。有機溶劑在真空中蒸發，同時利用閃爍層析 法純化（矽膠60 ; 50/50EtoA/Hexanes)，獲得化合物A37，為黃色固體（156 毫克，50% )。4 NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm) : 12.19 (S，1H)、8.95 (S，1H)、 8.56 (cUH)、8.44 (s，lH)、8·07 (cUH)、5·56 (h，lH)、3·82 (m，2H)、3·31 (m，2H)、3·23 (s，3H)、2·70 (s，3H)、2·11 (m，2H)、1·85 (m，2H)、L48 (s，9H)。LCMS(ESI)m/z492.4(M+H+，100% )。 範例9·38 : 4-〔5-氨基-6_(2_氟冰甲烷磺醯基-苯胺基)_嘧啶冰基氧〕 -呱啶-1-羧酸三丁酯的配製(化合物A38)
使化合物A34進行氫化反應，氫氣存在10% Pd/C中，同時醋酸乙 醋提供化合物A38，如黃色固體（503毫克，89 % )。4 NMR 400MHz，CDC13 δ (ppm): 8.63 (UH)、8·18 (s，lH)、7.72 (d^H)、7.69 (dJH)、 7.16 (S>NH)、5.32 (m，lH)、3.82 (m，2H)、3.30-3.24 (m，2H)、3·05 (s，3H)、 2.03 (m，2H)、1.76 (m，2H)、1.48 (s，9H)。量測 C21H28FN505S 481.18 的 精確質量，LCMS(ESI)m/z 482.3(M+H+，100% )。 範例9·39 : 4-〔5-氰基-6_(4_甲燒確醢基·苯胺基)-嘧啶冰基氧〕-呱 咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物A39) 如上述範例9.10的相似方式，獲得化合物A39，為固體（80% )。 !H NMR (CDC13,400MHz) δ 1.26 (d,6H) ^ 1.82-1.86 (m^H)^ 1.90-1.99 (m,2H) > 3.07 (s，3H)、3.39-3.45 (m^H)、3/76-3.82 (m，2H)、4.94 (sept，lH)、5.44-5.48 (m，lH )、7.37 ( s，lH )、7.85-7.87 ( m，2H )、7.95-7.97 ( m，2H )、8·52 ( s，lH)。 量測 C21H25N505S459.2 的精確質量，發現460.2(MH+)。 範例9·40 : 4-〔5-氰基各(4_甲烧碟醯基-苯胺基)-嘧啶-4-基氧〕-呱 咬·1·叛酸乙酯的配製(化合物A40) 如上述範例9.10的相似方式，獲得化合物Α40，為固體（75% )。 4 NMR (CDC13,400MHz) 5 1·28 U3H)、1.82-1.86 (m^H)、1.904.99 (m，2H)、 3·07 (s，3H)、3.39-3.45 (rn^H)、3.76-3.82 (m，2H)、4.16 (q，2H)、5.44-5.48 200 Alicc-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 (m，lH )、7·37 ( s，lH )、7.85-7.87 (m，2H )、7.95-7.97 ( m，2H )、8.52 ( s，lH )。 量測 C20H23N5O5S445.1 的精確質量，發現 446·2(ΜΗ+)。 範例9·41 : 4·〔5_氣基甲烧項酿基-苯胺基)-峨咬冬基氧〕-狐 咬_1_羧酸異丁酯的配製(化合物A«) 如上述範例9.10的相似方式，獲得化合物A41，為固體（76% )。 !H NMR (CDC13,400MHz) δ 0.95 (d,6H)' 1.82-1.86 (m,2H)' 1.90-1.99 (m,2H) ' 3.07 (s，3H)、3.42-3.48 (m^H)、3.76-3.82 (m，2H)、3.89 (d，2H)、5.44-5.48 (m，lH )、7.37 ( s，lH )、7.85-7.87 ( m，2H)、7.95-7.97 (m，2H)、8.52 ( s，lH )。 量測 C22H27N505S473.2 的精確質量，發現 474·3(ΜΗ+)。 範例9·42:4-(4-甲烷磺醯基·苯胺基)-6(1-四氫-夫喃-2_碳醯基)哌啶 -4-基氧〕呱啶-5-腈的配製(化合物Α42) 如上述範例9.24的相似方式，獲得化合物Α42，為固體（75% )。 lU NMR (CDC13,400MHz) 5 1.87-2.06 (m,8H) >231-234 (ιϊι,ΙΗ)-3.07 (s,3H)-3·49-3·50(η^1Η)、3·74-3.99(ηι，4Η)、4·64(ί，1Η)、5·54-5·56(πι，1Η)、7·40-7·42 (m，lH)、7.85-7.88 (m，2H)、7.95-7.97 (m，2H)、8.52 (s，lH)。量測 C22H25N505S471.2 的精確質量，發現472.2(MH+)。 範例9·43 : 4_〔1-(3,3·二甲基_2-氣代-丁基)-旅咬-4_基氧〕-6·(4_甲 烷磺醯基-苯胺基)嘧啶-5·腈的配製(化合物Α43) 如上述範例9.5的相似方式，獲得化合物Α43，為固體（70% )。 !H NMR (CDCI3,400MHz) δ 1.17 (s,9H) > 1.95-1.99 (m^H) ^2.00-2.11 (m^H) ' 2·48-2·52 (m^H)、2.70-2.75 (m，2H)、3.07 (s，3H)、3.48 (s，2H)、5·44-5·48 (m，lH )、7.37 ( s，lH )、7·85-7·87 ( m，2H )、7.95-7.97 ( m，2H )、8·52 ( s，lH )。 量測 C23H29N504S471.2 的精確質量，發現472.2(MH+)。 201 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 範例9.44 : 4-(4_甲炫減酿基-苯胺基)各〔Η11比唆-3·碳酿基)-旅淀各 基氧〕-嘧咬-5-腈的配製(化合物A44) 如上述範例9.24的相似方式’獲得化合物A44 ’為固體（88% ) ° lH NMR(CDC13,400MHz) δ 1.80-2.14(m,4H)^3.07( s,3H ) - 3.40-4.01 ( m,4H ) ^ 5.56-5.60 ( m，lH)、7.38-7.44(m，2H)、7.79-7.81 (m，lH)、7.85-7.87 (m，2H)、 7.95- 7.97 (m，2H)、8.52 (s，lH)、8.70 (s，lH)。量測 C23H22N604S 478.1 的 精確質量，發現479.3(MH+)。 範例9·45 : 4-(1-甲酸基-哌咬冰基氧甲烧確醢基-苯胺基)-峨 咬_5_腈的配製(化合物A45) 如上述範例9.24的相似方式，獲得化合物A45，為固體（60% ) ° lU NMR(CDC13,400MHz) δ 1.93-2.07(m,4H)^3.07( s,3H )^ 3.42-3.48(m,lΗ ) v 3.66-3.76 (m，lH)、5.56-5.60 (m，lH)、7·36 (s，lH)、7.85-7.87 (m，2H)、 7.96- 7.98 (m，2H)、8.13 (s，lH)、8.53 (s，lH)〇 量測 C18H19N504S 401.1 的 精確貧量，發現402·4(ΜΗΓ)。 範例9·46 :4_(4-甲炫確酿基-苯胺基)-6-〔 1-(11比淀-2-碳酿基)-旅咬-4-基氧〕-嘧咬-5_腈的配製(化合物A46) 如上述範例9.24的相似方式，獲得化合物A46，為固體（23% )。 ln NMR(CDC13,400MHz) δ 1.90-2.14(m,4H)'3.07( s,3H)> 3.46-3.48(m,lH) ^ 3.69- 3.97 (m，3H)、5.56-5.60 (m，lH)、7·47 (s，lH)、7·54-7·58 (m，lH)、 7.70- 7.72 ( m，lH )、7.85-7.87 ( m，2H )、7.95-7.97 ( m，2H )、8.01-8.03 ( m，lH )、 8·52 (s，lH)、8.73-8.74 (m，lH)。量測 C23H22N604S 478.1 的精確質量，發 現 479·2(ΜΗ，。 範例9·47 : 4- 〇氱基-6-(2-氟斗異丙胺-苯胺基)_嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯(化合物A63) 將4[5-氰基-6-(2-氟_4-碘-苯胺)-嘧啶-4-基氧]-呱啶-1-羧酸異丙酯 (250毫克，〇·48毫莫耳）、異丙胺(4〇8/zL，4.8亳莫耳）、脯胺酸(99毫克，0.86 202 Alicc-D:\patcnt\pu-071-0005 200524899 毫莫耳）、碘化銅（92亳克，0.48毫莫耳）及碳酸鉀（152毫克，1·1毫莫耳） 混合在DMSO (4毫升）中。此反應瓶以80°C微波加熱1小時。此反應的 過程由TLC及LCMS監測。由HPLC純化，提供化合物A63，為一白色 固體（50 毫克，23% 、 7.12 (s，lH)、6.93 (t，2H)、5.38 (h，lH)、4.87 (h，lH)、3.72 (m，2H)、3.52 (m，lH)、1.91 (m，2H)、1.77 (m，2H)、1.92 (m，2H)、1.26 (d，6H)、1.13 (d，6H)。量測 C23H29FN603456.51 的精確質量，發現457.1(MH+)。 範例9·48 : 4-〔 5-氟基-6-(2-氟-4-丙胺-苯胺基)-嘧啶-4-基氧〕-呱啶 _1_綾睃異丙酯的配製(化合物A64) 將4[5-亂基-6-(2-氣-4-峨-苯胺)-癌唆-4-基氧]-狐咬-1-叛酸異丙酉曰 (250毫克，0.48毫莫耳）、正丙胺(408//L，4.8毫莫耳）、脯胺酸(99毫克，〇·86 亳莫耳）、碘化銅（92亳克，0.48亳莫耳）及碳酸钟（152毫克，1.1毫莫耳） 混合在DMSO (4毫升）中。此反應瓶以80°C微波加熱30分鐘。此反應 的過程由TLC及LCMS監測。由HPLC純化，提供化合物A64，為一白 色固體（80 毫克，73% 6.91 (t，lH)、6.91 (m，2H)、5.27 (h，lH)、4.71 (h，lH)、3.53 (m，2H)、3.23 (m，2H)、2.91 (m，2H)、1.85 (m，2H)、1.54 (m，4H)、1.13 (d，6H)、0.88 (t，3H)。量測 C23H29FN603456.51 的精確質量，發現457.4(^纽，〇 範例9.49 : 4·〔5-氰基-6-(2-氟-4-丙氧基苯胺基)-喊啶-4-基氧〕· 11 瓜咬-1_綾酸異丙酯的配製(化合物A65) 4[5-氰基-6-(2-氟-4-碘-苯胺)-喊啶-4-基氧]-呱咬-1-羧酸異丙S旨（250 毫克，〇·48亳莫耳）、丙醇（2毫升，超量）、換化銅（9.1毫克，0.48毫莫耳）、 U〇-菲琳（18.1亳克，0.096毫莫耳）及碳酸铯（313毫克，0.96毫莫耳）在 二氧陸園（3.5亳升）中混合，以90°C的微波輻射加熱30分鐘。該粗製的 混合物在真空中濃縮，同時由HPLC純化，提供化合物a65，為一白色固 體（ίο亳克，I2% )。量測C23H28fN5〇44575〇的精確質量，發現458·8(μη+)。 203 Alice-D: Vatent、Pu·071 _00〇5 200524899 範例9·5〇 : 4-〔5-氰基各(6-丙基-啦淀-3-基胺)-痛淀冰基氧〕-呱啶 -1-羧酸異丙酯的配製(化合物A66) 在25毫升圓底燒瓶填滿冷凝劑及n2引入口，放置4[6-⑥氟·。比啶 _3_基氧)-5·氰基-嘧啶·4·基氧p瓜啶小羧酸異丙酯（100毫克，L3毫莫耳）、 正丙鋅化溴（在0.5M的THF中，0.72毫升）、四三苯基磷鈀（28毫克，0.024 亳莫耳）及THF (3.5亳升）。此反應混合物整夜對流在N2氣壓之下。此 產物由預先配製的 HPLC 純化。咕 NMR(CDC13,400MHz) (5 1·〇3(t^H)、126 (d，6H)、1.85 (m，4H)、1·98 (m，2H)、3·04 (t，2H)、3·44 (m，2H)、3·77 (m，2H)、4.94 (m，lH)、5.46 (m，lH)、7·57 (d，lH)、8.34 (s，lH)、8·51 (s，lH)、8.56 (d，lH)、9.42 (s，lH)。量測 C22H28N603 424.22 的精確質量， 發現 425.2(MH+)。 範例9·51 : 4- {5-氰基-6-〔4·(2-二甲胺基-乙基磺胺基)-2_氟-苯胺 基〕_嘧啶-4·基氧}-呱啶小羧酸異丙酯的配製(化合物Α67) 在一微波反應試管放置4[5-氰基-6-(2-氟-4-碘-苯胺基)-嘧啶-4-基 氧]-呱啶-1-羧酸異丙酯（10毫克，0.19毫莫耳）、2-二甲基胺基-乙硫醇（27 亳克，〇·19毫莫耳）、二-m-雙溴代（三-t-丁基磷）二鈀(I) (8毫克，0.0095毫 莫耳）、叔丁醇鈉(55毫克，0.57毫莫耳)及DMSO (0.5毫升）。此反應混合 物在120°C下的微波加熱4小時。該最終混合物由一針筒過濾器過濾，由 預先配製的 HPLC 純化。b NMR(CDC13,400MHz)(H.26 (φ5Η)、1.86 (m，2H)、2·00 (m，2H)、2.86 (s，6H)、3·20 (m，2H)、3.30 (m，2H)、3.43 (m，2H)、3.78 (m，2H)、4·94 (m，lH)、5·44 (m，lH)、7.22 (s，lH)、7_24 (s，lH)、7.35 (s，lH)、8· 11 (t，lH)、8.45(s，lH)。量測 C24H31FN603S 502.22 的精確質量，發現503.2(1^11^)。 範例9·52 : 4- {5_氰基-6_〔4-(2·二甲胺基-乙烧續酿基)-2-氟-苯胺 基〕-3-氧-嘧咬-4-基氧卜呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物A68) 將一 25毫升圓底燒瓶浸入冰浴中’放置一磁石、4-{ 5-氰基-6-〔 4-(2-二甲胺基-乙烧續醯基)-2-氟-苯胺基〕-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯（25 204 Alice-D: \patcnt\pu-071-0005 200524899 笔克，〇·〇4 $莫耳)及CH2C12( 15亳升）。在〇ac下滴入mCpBA( 2〇毫克，〇 〇89 宅莫耳）溶解在(¾¾ (2毫升）。該最終混合物在〇〇c下擾拌j個小時， 之後以亞硫酸氫納冷卻。分離該有機層。該水狀層以CH2Cl2萃取。乾燥該 結合的有機萃取，同時在真空下濃縮，提供縣加卫的產物。該未加工產 物以預S配製的HPLC純化。量測c24H31FN606S 550.22的精4質量，發 現 551·2(ΜΗ+) 〇 範例9·53 : 4_[5·氰基冬(2_氟_4•嗎琳冰基苯胺基)嘧唆*基氧】』瓜 咬-1-叛酸異丙酯的配製(化合物Α71) 4_[5_氰基_6-(2_氟·4_备苯胺基)_喊啶4基氧瓜啶+竣酸異丙酯 (60亳克，0.114亳莫耳）、ι，4-氧氮陸圜（5〇eL，〇571亳莫耳）、CuI (21 毫克，0.114毫莫耳）、脯氨酸(23毫克，〇·2〇5毫莫耳)及石炭酸钟(36毫克，〇·262 毫莫耳）的混合物在DMSO中（1毫升），以8(rC的微波加熱3〇分鐘。該 混合物以HPLC純化，得到一化合物A71，為一固體（251亳克，顿）。 ^ NMRCCDCls,400MHz) 6 (ppm) ： 8.31 (s,lH) > 7.61 (t;lH ) > 7.08 (s,lH)- 6.69 (m，2H)、5.35 (m，lH)、4.86 (m，lH)、3.82 (m，4H)、3.68 (m，2H)、 3·38 (m，2H)、3.19 (m，4H)、1.90 (m，2H)、1.75 (m，2H)、1.18 (d，6H)。 量測 C24H29FN604 484.22 的精確質量，發現 485.2(ΜΗ^)。 範例9·54 : 4-〔S_氰基·6_(4_二甲胺基_2_氟-苯胺基)_鳴淀冬基氧〕_ 呱啶-1-羧酸異丙酯的配製(化合物Α73) 如上述範例9.53的相似方式，獲得化合物Α73，為略帶栋色的固 體（20 亳克，39.6% )。！H NMR(CDC13,400MHz) 6 8.41 (s，lH)、7.97 (t，lH)、 7·37 (s，lH)、6·69 (m，2H)、5·42 (m，lH)、4·92 (m，lH)、3.73 (m，2H)、 3.44 (m，2H)、3.09 (s，6H)、1.95 (m，2H)、1.85 (m，2H)、ι·23 (d，6H)。 量測 C22H27FN603442.49 的精確質量，發現443·3(ΜΗ+)。
Alicc-D:\patcnt\pu-071 -0005 205 200524899 範例9·55 ·· 4-〔 6 -(2-氟-4-甲烧項醯基-苯胺基)-5-甲基嘧咬-4-基氧〕 瓜咬-1-幾酸異丙酯的配製(化合物A75) 取得化合物A75，為一黃褐色的固體（HC1鹽類，219毫克，21% )。 JH NMR(CDC13,400MHz) (5 1.17-1.18 (d,6H) - 1.66-1.78 (m,2H)- 1.87-2.01 (m，2H)、2.12 (s，3H)、3.10 (S，3H)、3.18-3.234 (m，lH)、3.36 (m，2H)、 3.53-3.73 (m，2H)、5.28-5.39 (m，lH)、7.73-7.88 (m，3H)、8.25 (s，lH)。 量測(^^#1^4058466.19 的精確質量，發現467.5(MH+)。 範例9·56 : 4_〔6·(2_氟·4_碘-苯胺基)_5_甲基·嘧啶-4-基氧〕-呱啶士 羧酸異丙酯的配製(化合物Α77) 步驟1: 4-(6-氣-5-甲基-嘧啶·4-基氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯的配製 4-羥基-呱唆，1-羧酸異丙酯（6.26公克，33.4毫莫耳）及4,6-二氯-5· 甲基-喷啶（5.45公克，33.4毫莫耳）的溶液在1〇〇毫升的THF，在THF (40 毫升，40亳莫耳）中的1Μ叔丁醇鉀，藉由注射幫浦緩慢地加入。經過1 個小時之後，全部的東西都已加入，同時濃縮混合物。以二氯甲烷及水萃 取殘留物。有機溶媒相以硫酸鎮乾燥、過濾同時濃縮，得到4-(6-氯-5-曱基 -哺啶-4-基氧)-狐啶-1-羧酸異丙酯，為一淡黃色固體（10·3公克，98% )。b NMR(CDC13,400MHz) δ L22-1.24 (d,6H) > 1.74-1.81 ( m,2H ) - 1.95-2.04 (m，2H)、2.24 (s，3H)、3·40·3·45 (m，2H)、3.74-3.81 (m，2H)、4.90-4.98 (m，lH)、5.31-5.37 (m，lH)、8.40 (s，lH)。 步驟2 : 4-[6-(2_氟-4-块-苯胺)-5-甲基·嘧啶-4-基氧】-呱啶-1-羧酸異 丙酯的配製(化合物A77) 4-(6-氣-5-曱基-嘧啶-4-基氧)-呱啶小羧酸異丙酯（2.58公克，8.22亳 莫耳）、醋酸把（185毫克，0.82毫莫耳）、二苯-3-基-二-三-丁基-phosphane (25毫克，0.08亳莫耳）、叔丁醇鈉（2.4公克,21.2毫莫耳）及4-硤-2·氟-苯胺（2.0公克，8.4毫莫耳）的混合物在15毫升的二氧陸圜，以120°C微 波加熱1小時。固體經過過濾，同時混合物由管柱層析純化，以及沈澱去 除己烧/AcOEt，得到化合物A77，為一深褐色固體（1.99公克，47% )。4 NMR(CDC13,400MHz) 5 1.15-1.16 U6H)、1.61-1.71 (m，2H)、1.85-1.90 206 Alicc-DApatcnt\pu-071-0005 200524899 (m，2H)、1·99 (s，3H)、3.27-3.33 (m，2H)、3.63-3.66 (m，2H)、4.82-4.85 (m，lH )、5.20-5.23 ( m，lH )、6.35-6.36 ( d，lH )、7.33-7.36 ( m，2H )、8·08·8.13 (m，lH)、8·22 (s，lH)。量測 514.09 的精確質量，發現 515.2(MH+) 〇 範例9·57 : 4-〔6-(2-氟·4_嗎啉·4·基·苯胺基)-5-甲基_嘧啶斗基氧〕 •狐咬·1·叛酸異丙酯的配製(化合物A79) 如上述範例9.47的相似方式，獲得化合物Α79，為一白色的固體 (HC1 鹽類，401 毫克，38% )。4 NMR(CDC13,400MHz) 51.03-1.05 (46Η)、 1.53-1.68 (m，3H)、1.79-1.88 (m，2H)、1·98 (s，3H)、3·05-3·09 (m，3H)、 3· 15-3·25 ( m，2H )、3.49-3.57 ( m，3H )、3.62-3·65 ( m，4H )、4·69-4·63 ( m，1H )、 5.24-5.28 (m，lH)、6.74-6.80 (m，lH)、7·08-7·12 (m，lH)、8.06(s，lH)。量 測 C25H32FN504473.24 的精確質量，發現 474.7(MH+)。 範例9·58 : 4-〔 6·(2,5·二氟_4_丙氧基-苯氨基)_5_甲基-嘧啶-4-基氧〕 -呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物Α80) ‘(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧)]-呱啶-1-羧酸異丙酯（330毫克，1·05毫 莫耳）、醋酸ΙΕ (23.6亳克，0.01毫莫耳）、二苯-3-基-二-三-丁基-phosphane (4亳克，0.013毫莫耳）、叔丁醇鈉（330毫克，3.43毫莫耳）及2,5-二氟-4-丙氧-苯胺（HC1鹽類，235毫克，1·〇5亳莫耳）的混合物在15毫升的二氧陸 圜中，以120°C的微波加熱1小時。該混合物以HPLC純化以及利用THF 處理，得到一化合物A80，為一白色固體（HC1鹽類，140亳克，27% )。4 NMR(CDC13,400MHz) 5 0.88-0.92 U3H)、1.08-1.09 ( d，6H )、1.62-1.73 (m，4H)、1.83-L91 (m，2H)、2.02 (S，3H)、3-22-3.30 (m，2H)、3.53-3.60 (m，2H )、3.88-3.91 (t，2H)、4.70-4.74 (m，lH)、5.29-5.30(m，lH)、6.99-7.04 (m，lH)、7.10-7.15 (m，lH)、8.12 (s，lH) 〇 量測 C23H30F2N4O4 464.22 的 精確質量，發現465.4(MH+)。
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 207 200524899 範例9·59 : 4-〔6-(2-氟-4-丙胺基-苯胺基）-5•甲基_痛唆_4_基氧〕-呱淀-1-羧酸異丙酯的配製(化合物A81) 4-[6-(2-敦-4-礙-苯胺)-5-曱基-嘴咬-4-基氧]-狐σ定_!邊酸異丙酯 (100毫克，196亳莫耳）、L-脯氨酸（45亳克，0.39毫莫耳）、碘化銅（37.6 毫克，0.198亳莫耳)及丙胺(321μ1，3·91亳莫耳）的混合物在4亳升的DMS〇 中，以80°C的微波加熱1小時。該混合物以HPLC純化，得到一化合物
A81 ’為一白色固體（TFA鹽類，1〇8_6毫克，99 % )。4 NMR(MeOH-d45400MHz) 50.80-0.84 (t,3H) ^ 1.06-1.07 (d,6H) ^ 1.44-1.50 (m，2H)、1·57-1·62 (m，2H)、1.79-1.97 (m，2H)、1.97 (s，3H)、2.90-2.93 (m，2H )、3.20-3.29 ( m，2H )、3.54-3 · 5 8 ( m，2H )、4.68-4.72 ( m，1H )、5.23-5.26 (m，lH)、6.37-6.41 (m，lH)、6.96-7.00 (m，lH)、8.01 (s，lH)。量測 C22H32FN503445.25 的精確質量，發現 446.3(MH+)。 範例9·6〇 : 4_ (6_〔2_氣冰(2-甲氧-乙胺基苯胺基〕冬甲基嘧啶 -4-基氧}-呱啶·1_羧酸異丙酯的配製(化合物A82)
4-[6-(2-氟-4-硤-苯胺)-5-甲基-喊咬-4-基氧]-狐唆小竣酸異丙酯 (100毫克，196毫莫耳）、L-脯氨酸（45毫克，0.39毫莫耳）、碘化銅（37.6 毫克，0.198毫莫耳）及2-曱氧基乙胺（340从1，3.91毫莫耳）的混合物在4 毫升的DMSO中，以8(TC的微波加熱1小時。該混合物以HPLC純化， 得到一化合物A82，為一白色固體（TFA鹽類，101.7亳克，90% )。4 NMR(MeOH-d4,400MHz) 5 1.2M.22 (d,6H) > 1.71-1.78 (m,2H)- 1.96-2.01 (m，2H)、2.13 (s，3H)、3·34 (s，3H)、3·34-3·45 (m，2H)、3.53-3.56 (t，2H)、 3.70-3.73 (m，2H)、4.81-4.87 (m，lH)、5.38-5.42 (m，lH)、6.64-6.57 (m，lH)、 7.09-7.13 (m，lH)、8.17 (s，lH)。量測 c22H32FN503 461.24 的精確質量， 發現 462·4(ΜΗ+)。 範例9·61 : 4_(6_ {2-氟-4·[(四氩夫喃-2·基化甲基)_氨基】-苯胺基} •5-甲基-嘧咬冬基氧)-狐咬小羧睃異丙酯的配製(化合物Α83) 4-[6-(2-氟-4-埃·苯胺)-5-曱基-喊啶-4-基氧；ρ瓜啶_1_羧酸異丙酯 208 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 (100毫克，196毫莫耳）、L-脯氨酸（45毫克，〇·39毫莫耳）、碘化銅（37·6 亳克，0.198亳莫耳）及C(四氫-夫喃-2-基)-甲胺（404"1，3.91亳莫耳）的混 合物在4毫升的DMSO中，以80°C的微波加熱1小時。該混合物以HPLC 純化，得到一化合物A83，為一白色固體（TFA鹽類，119毫克，1〇〇% )。b NMR(MeOH-d4,400MHz) 5 1.51-1.53 (46H)、1.90-2.10 (m，3H)、2.12-2.38 (m，5H)、2·43 (s，3H)、3.40-3.49 (m,2H)、3.75-3.83 (m，2H)、3.98-4.06 (m，3H)、4.10-4.19(m，lH)、4.30-4.38(m，lH)、5.13-5.17(m，lH)、5.69-5.72 (m，lH)、6.85-6.87 (m，2H)、7.37-7.41 (m，lH)、8.47 (s，lH) 〇 量測 C22H32FN503 487.26 的精確質量，發現 488.3(MH+)。 範例9·62 : 4· {6_ 〇氟_4_(2_甲燒項醯基-乙胺基）-苯胺基〕-5-甲 基-嘧咬-4-基氧}-呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物A84) 4-[6·(2-氟-4-埃_苯胺)-5-甲基-嘴咬-4-基氧]-*7瓜唆-1-竣酸異丙醋 (100毫克，196亳莫耳）、L-脯氨酸（45毫克，0.39毫莫耳）、碘化銅（37.6 毫克，0.198亳莫耳）及2-曱烷磺醯基-乙胺（307//1，2。5毫莫耳）的混合物 在4毫升的DMS0中，以80°C的微波加熱1小時。該混合物以HPLC純 化，得到一化合物A84，為一白色固體（TFA鹽類，52.9毫克，44% )。4 NMR(MeOH-d4,400MHz) 5 1.17-1.18 (d,6H) > 1.68-1.72 (m,2H)- 1.91-1.95 (m，2H)、2.08 ( s，3H )、2.93 ( s，3H )、3.28-3.37 (m，4H)、3.58-3.67 (m，4H)、 4·78-4·82 (m，lH )、5.32-5.36 ( m，lH )、6.48-6.53 ( s，2H )、7.06-7.10 ( m，lH )、 8.11 (s，lH)。量測 C23H32FN505S509.21 的精確質量，發現 510·5(ΜΗ+)。 範例9·63 : 4-(6- U-氟-Φ·〔(2_甲烧續醯基-乙基)-甲基-氨基〕-苯胺 基} 5-甲基嘧啶-4-基氧)-呱啶小羧酸異丙酯的配製(化合物A85)
4-[6-(2-氟-4-碘-苯胺)-5-甲基·嘧啶-4·基氧]-呱啶小羧酸異丙酯 (100毫克，196毫莫耳）、L-脯氨酸（45毫克，0.39毫莫耳）、碘化銅（37.6 亳克，0.198毫莫耳）及(2-甲院續醯基-乙基)·甲基-胺（268//1，1·95毫莫耳） 的混合物在4毫升的DMS0中，以80°C的微波加熱3小時及90°C加熱2 小時。該混合物以HPLC純化，得到一化合物A85，為一白色固體（TFA 209 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 鹽類，22.4 毫克，18% )。4 NMR(MeOH-d4,400MHz)5L04-1.06 (46H)、 1 ·51 -1 ·62 ( m，2H )、1 ·78-1 ·89 ( m，2H )、1 ·95 ( s，3H )、2.79 ( s，3H )、2·82 ( s，3H )、 3.19- 3.23 (m，4H)、3.50-3.60 (m，2H)、3.68-3.72 (t，2H)、4·66-4·70 (m，lH)、 5.19- 5.22 (m，lH)、6.50-6.53 (m，2H)、7.01-7.06 (m，lH)、7·96 (s，lH)。 量測 C24H34FN505S523.23 的精確質量，發現 524·4(ΜΗ+)。 範例9·64 : 4_〔6-(4-溴_2,5_二氟-苯胺基)_5_甲基-嘧咬·4-基氧〕-狐 咬-1-致酸異丙酯的配製(化合物Α86) 4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧)-狐啶-1-羧酸異丙酯（ι·〇3公克，3.28毫 莫耳）、醋酸把（74毫克，〇·33宅莫耳）、二苯-3-基-二•三-丁基-phosphane (9.7毫克，0.033毫莫耳）、叔丁醇鈉（708亳克,7.36毫莫耳）及4-溴-2.5-二氟-苯胺（706毫克，3.39毫莫耳）的混合物在15毫升的二氧陸圜，以12〇 C微波加熱1小時。固體經過過遽，同時混合物由管柱層析純化（己烧 /AcOEt)，由己烧/AcOEt結晶，得到化合物A86，為一深褐色固體（652 毫克，41% )。4NMR(CDC13,400MHz)(^.044.05(4^)11.50-Ϊ.6代 1.74-1.82 (m，2H)、1.89 (s，3H)、3.16-3.22 (m，2H)、3.51-3.60 (m，2H)、 4.69-4.76(m，lH)、5.09-5.15(m，lH)、6.34-6.36(m，lH)、7.07-7.11(m，2H)、 8.15 (s，lH)、8.34-8.38 (m，lH)。量測 C20H23BrF2N4O3484.09 的精確質量， 發現 485.2(MH+>。 範例9·65 : 4·〔6_(4_氰基_2-氣-苯胺基)·5·甲基-嘧咬-4-基氧〕-呱啶 -1·羧酸異丙酯的配製(化合物A87) 取得化合物A87,為一深褐色的固體（TFA鹽類，387.1毫克，28% )。 lK NMR(MeOH-d45400MHz) δ 1.118-1.221 ( d,J=6.32Hz,6H ) ^ 1.608-1.724 (m，2H )、1.859-1.966( m，2H )、2·064( s，3H )、3·289-3·404( m，2H )、3·607-3·727 (m，2H)、4.73-4.82 (m，lH)、5.220-5.310 (m，lH)、7.409 (d，lH)、7.545 (d，lH)、7.954-8.031 (t，J=8.08Hz，lH)、8.145 (s，1H)。量測 C21H24FN503 413.19的精確質量，發現414.4(MH+)。 210 Alicc-D:\patcnt\pu-071-0005 200524899 範例9·66 : 4-〔6-(4-氰基·2,5-二氣-苯胺基)-5-甲基-喊咬-4_基氧〕-呱啶小羧睃異丙酯的配製(化合物A88) 取得化合物A87，為一白色的固體（TFA鹽類，309.8毫克，22% )。 4NMR(DMSO-d6,400MHz)6U8-1.20(cy=6.32Hz，6H)、1.57-1.66(m，2H)、 1.89_1·94 (m，2H)、2·1 (s，3H)、3.30-3.35 (m，2H)、3.59-3.65 (m，lH)、 4.73-4.82 ( m，J=6.32Hz，2H )、5.24-5.30 ( m，J=3.79Hz，lH )、7.88-7.93 (dd，J=l 1 ·37,6·57Ηζ，1Η )、7.93-7.98 ( dd，J= 10·36,6·06Ηζ，1Η )、8.31 ( s，lH )、 8.72 (S，1H)。量測 C21H23F2N503431.18 的精確質量，發現432.3(MH+)。 範例9·6Τ: 4_〔 6·(2,5-二氟-4·嗎啉-4-基-苯胺基)_5_甲基·嘧啶-4-基 氧〕-呱咬-1_羧酸異丙酯的配製(化合物A89) 4-[6-(4·漠-2,5-二敗-苯胺)-5-曱基-嘴咬-4-基氧]-π瓜唆小羧酸異丙醋 (645毫克，1.33毫莫耳）、L-脯氨酸（306毫克，2.66毫莫耳）、碘化銅（253 亳克，1.33毫莫耳>、碳酸卸（211亳克，1.53毫莫耳）及嗎啉（2.3毫升，26 毫莫耳）的混合物在15毫升的DMSO中，以80X：的微波加熱18小時。 該混合物以HPLC純化，得到一化合物A89，為一深褐色固體(HC1鹽類，251 毫克，30% )。4 NMR(MeOH-d4,400MHz) (5 1.05-1.07 (46H)、1.52-1.63 (m，2H)、1.80-1.89 (m，2H)、1.99 (s，3H)、2.94-2.96 (m，4H)、3.21-3.29 (m，2H )、3·54·3·70 ( m，6H )、5.22-5.29 ( m，lH )、6.82-6.86 ( m，lH )、7.03-7.08
(m，lH)、8·10. (s，lH) 〇 量測 C24H31F2N504 491.23 的精確質量，發現 492.5(MHV 範例9·68 : 4-〔6_(6·氣-2-甲基-»比啶-3-基胺)_5•甲基_峨咬-4-基氧〕 -呱咬小羧酸異丙酯的配製(化合物A9〇) 4_(6_氣甲基-嘧咬基氧)-呱α定+羧酸異丙酯（154公克，4·93亳 莫耳）、醋酸把（110毫克，〇·49毫莫耳）、二苯-3备二-三叮基ph〇sphane (18.5毫克，0.062亳莫耳）、叔丁醇鈉（12〇公克，12 5亳莫耳）及6-氯 曱基-吡唆-3-基胺（709亳克，4.97毫莫耳）的混合物在15毫升的二氧陸圜， 以120°C微波加熱2小時。固體經過過渡，同時混合物經過純化，得到化
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 211 200524899 合物 A90，為一深褐色固體（64〇 毫克，31% )。iH NMR(CDCl3,4〇〇MHz) (Π.11-1.12 (《6H)、1.52-1.62 (m，2H)、1.81-1.89 (m，2H)、1·89 (s，3H)、 3·23 (m，3H)、3.21-3.30 (m，2H)、3.59-3.70 (m，3H)、5.14-5.17 (m，lH)、 6.83-6.91 (m，lH)、7.14-7.16 (d，lH)、7.55-7.57 (d，lH)、7.87 (s，lH)。量 測 C2〇H26C1N5〇3419.17 的精確質量，發現4199(MHi。 範例9·69 : 4-〔5-(4,5_二氫_1H-咪唑-2·基)-6-(2-氟_4-甲燒項醯基-苯胺基)_峨咬_4_基氧〕_狐各1-羧酸異丙酯的配製(化合物A92) 氯化鋅（28毫克，0149亳莫耳）及4-[5-氰基-6-(2-氣-4-曱烧石黃醯基 _苯胺基)-嘧咬-4-基氧]-呱啶-1-羧酸異丙酯（丨克，2.09亳莫耳）的溶液在氯 苯中（15毫升），加入乙院-i，2-二胺（0·100亳升，L463亳莫耳）。在24小 時對流之下加熱該混合物。LCMS標示預期的產物。在真空中濃縮該未精 製產物’同時以HPLC純化，得到一化合物Α92，為一黃色固體（303毫 克，23% )。b NMR(CDC13,400MHz) 51.23 U6H)、1.68-1.77 (m，2H)、 2.05-2.09 (m，2H)、3.07 (s，3H)、3.16-3.23 (m，2H)、3.84-3.92 (m，2H)、 4.07 (s，4H)、4.87-4.92 (m，lH)、5.42-5.47 (m，lH)、7·50·7·62 (m，2H)、 7·79·7·83 (m，lH)、8·35 (s，lH)。量測 C23H29FN605S 520.19 的精確質量， 發現 521.5^41^。 範例9·70 : (2-氟-4-甲燒確醢基-苯基)-{6-〔1-(3-異丙基-〔口，々〕 惡二嗅-5-基)-旅咬基氧〕甲基·峨咬_4_基} _胺的配製(化合物Α93) (6-氣-5-曱基-0¾0定-4-基氧)-(2-1-4-曱烧石黃酿基苯基)胺（HC1鹽 類，1/76公克，5.00毫莫耳）及1-(3-異丙基-[1，2,4]-°惡二ϋ坐_5_基)_旅唆_4_醇 (1·〇5公克，5.0毫莫耳）在無水的THF (10毫升）中，放置在惰性氣壓下 以及4小時的對流，以叔丁醇鉀（20亳升，20毫莫耳）處理，此時該反應 靜止在60%的轉換。將反應混合物降溫，利用水冷卻（3〇亳升），以醚（2 Χ50毫升）萃取。該結合有機抽出物以水（20毫升）清洗，之後利用鹽水 (20亳升）及透過MgSCU乾燥。移除溶劑之後，以沸騰的醚（2χ2〇毫升） 清洗該殘餘物，之後該結合清洗物放置一旁冷卻。結晶產生一白色固體（9 j
Alice-D:\patcnt\pu-071-0005 212 200524899 %，由LCMS純化），其在熱醚中研磨成粉末同時過濾加溫，供給化合物 A93 ’為一白色固體大於95%的純度（731亳克，鄕產量）。此材料溶解 在α^αχιο毫升)中，在其中加入爪腦/驗⑴毫升）。移除溶劑之後， 得到一輕的灰色泡沫（8〇〇 毫克）：iHNMR^DMSO-d^lO^bi^lH^SJ? (s，lH)、8.22 (S，1H)、7.83-7.71 (m，3H)、5.33 (m，lH)、3.75 (m，2H)、 3.57 (m，2H)、3.37 (S，3H)、2.83 (m，lH)、2.13 (s，3H)、2·04 (m，2H)、 1·78 (m，2H)、1.20 (d，6H，J=6.9Hz)，MS m/z491.2(H)。 範例9·71 ·· 4_ {6_〔2-氟·4_(2·甲烧確醯基-乙氧)-苯胺基〕_5_甲基· 峨啶-4-基氧}-呱啶小羧酸異丙酯的配製(化合物A95) 醇類耦合芳香族羥基_素的一般程序：4-{6-[2-氟_4-(2-甲烷磺醯基 -乙氧)-苯胺]曱基-嘧啶_4_基氧卜瓜唆小羧酸異丙酯（103亳克，0.2毫莫 耳）、碳酸铯（130毫克，〇.4毫莫耳）、碘化銅（8毫克，0.04亳莫耳）及1，1〇-菲琳（14亳克，0.04毫莫耳）的混合物在2-曱烧續醯基·乙醇（3亳升），以 150°C微波加熱1小時。該未精製的混合物經由HPLC純化，得到化合物 A95，為一黃色固體（3毫克，3% )。量測C23H31FN406S 510.2的精確質量， 發現 511.3(^111^。 範例9·72 · 4·〔6_(2_氣_4_丙氧-苯胺基)_5_甲基-峨咬_4_基氧〕-狐咬 -1-羧酸異丙酯的配製(化合物A94) 如上述範例9.71的相似方式，獲得化合物A94，為一固體（38毫 克，84% )。4 NMR(CDC13,400MHz) 5 1.04 (UH)、1.26 (d，6H)、1.75-1.84 (m，7H)、1·97-2·02 (m，2H)、3.35-3.41 (m，2H)、3.74-3.77 (m，2H)、3·91 (t，2H)、4.93 (sept，lH)、5.37-5.40 (m，lH)、6·67-6·72 (m，2H)、7.27-7.30 (m，lH)、8.32 (s，lH)、9.30(s，lH)。量測 C23H31FN404466.2 的精確質量， 發現 447.3(MH+) 〇 範例9·73 ·· 4- {6-〔2-氟_4-(2-甲氧-乙氧)-苯胺基〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧卜呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物A96) 如上述範例9.71的相似方式，獲得化合物A96，為一黃褐色固體 213 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 (76 毫克，83% )。4 NMR(CDC13,400MHz) 5 1.25 ((U=6.3Hz，6H)、1 ·74-1.79 (m，2H)、1.81 (s，3H)、1·97-2·05(ιη，2Η)、3.35-3.41 (m，2H)、3.45 (S，3H)、 3.75-3.77 (m，4H)、4.10-4.12 (m，2H)、4.93 (sep，J=6.3Hz，lH)、5.36-5.41 (m，lH)、6.72-6.75(m，2H)、7.36(t，J=9.1Hz，lH)、8.31(s，lH)、9.15(s，NH)。 量測 C23H31FN405462.2 的精確質量，發現 463.5(MH+)。 範例9·74 : 4- {ό- 〇故-4-(2·異丙氧基·乙氧基)苯胺基〕·5_甲棊-嘧咬-4-基氧}-呱咬-1_羧酸異丙酯的配製(化合物Α97) 如上述範例9.71的相似方式，獲得化合物Α97，為一黃色固體（86 毫克，88 % )。！H NMR(CDC13,400MHz) 5 1.21 ( ά^=6·1Ηζ，6Η )、，1.25 ((^=6·3Ηζ，6Η )、1 ·75-1.79 ( m，2H )、1 · 80 ( s，3H )、1.97-2.02 ( m，2H )、3 ·35-3.42 (m，2H )、3.70 ( sep，J=6.3Hz，lH )、3·76 ( dd，J=4.0Hz，4.8Hz，4H )、4.09 (t，J=4.8Hz，2H )、4.93 ( sep，J=6.3Hz，lH )、5.37-5.41 ( m，lH )、6.73 (dd，J=11.6Hz，2H)、7.26 (t，J=8.6Hz，lH)、8.32 (s，lH)、9.36(s，NH)。量測 C25H35FN4O5490.3 的精確質量，發現491·4(ΜΗ+)。 範例9·75 · 4-[6-(6_氣-4-甲基比咬-3_基胺)-5_甲基-喊咬-4-基氧】-狐 咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物Α98) 4-(6-氯_5_曱基-嘧啶斗基氧)-呱啶小羧酸異丙酯（1.80公克，5.74毫 莫耳）、醋酸絶（155毫克，0.69毫莫耳）、二苯基-3-基-二-三-丁基-phosphane (21·5毫克，0.072毫莫耳）、叔丁醇鈉（1.38公克，14.4毫莫耳）及6-氣-4-甲基-吡啶-3-基胺（838毫克，5.80毫莫耳）在20毫升的二氧陸圜，以120 °(：微波加熱1小時。固體經過過濾，同時混合物由管柱層析純化（己烷 /AcOEt)，得到化合物Α98，為一深褐色固體（702亳克，29% )。4 NMR(CDC13,400MHz) δ 1.24-1.26 (d,6H) - 1.72-1.81 ( m,2H ) > 1.95-2.02 (m，2H)、2.10 (s，3H)、3.37-3.43 (m，2H)、3.74-3.77 (m，2H)、4.90-4.797 (m，lH)、5. 29-5.34 (m，lH)、5.91 (s，lH)、7·00 (s，lH)、8.22 (s，lH)、 8.57 (s，lH)。量測 C20H26ClN5O3419.17 的精確質量，發現420·4(ΜΗ+)。 214 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 範例9·76 : 4-[6-(2-氟冰甲烷磺醯基·苯胺)-5_(N-羧基氨基亞氨甲醯 基)-嘴咬_4_基氧P瓜咬小羧酸異丙醋的配製(化合物A99) 將4-[5-氰基-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺)-嘧啶-4-基氧]-呱啶-1-羧 酸異丙酯（0.5公克，1.04亳莫耳）溶解在該混合的乙醇/水（3〇毫升八4毫 升）及加熱至80°C。慢慢地將鹽酸羥胺(7.22公克，104亳莫耳)及碳酸卸 (14.5公克，105毫莫耳）加入，將該混合物保持在80°c下攪拌1小時。過 濾該未精製的混合物同時將該回收固體完全地以乙腈清洗。將該過濾的水 在減壓下濃縮，產生一黃色固體殘留物，其由HPLC純化，得到一化合物 A99 (0.51公克，78% )。量測C21H27FN606S 510.17的精確質量，發現 511·2(ΜΗ+)。 範例9·77 : 4_〔5-氨基亞氨甲醯基-6-(2-氣-4-甲烷磺醯基-苯胺基)_ 嘧咬-4-基氧〕-呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物A100) 4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺)-5-(N-羥基氨基亞氨甲醯基)-嘧啶-4-基氧]-呱啶-一羧酸異丙酯(0.510公克，0.816毫莫耳）溶解在冰醋酸(20 毫升）中，同時加入鋅粉（1公克，1.6.32毫莫耳）。此反應混合物以70°C 加熱40分鐘。過濾該未精製混合物，該濾液在減壓下濃縮，及該殘留物 由HPCL純化，提供化合物A100 (43毫克，8.65% )。量測C21H27FN605S 494.17的精確質量，發現495.5(1^^0。 範例9.78 : 4- {6-〔2-氟斗(四氩_2·夫喃_基化甲氧)_苯胺基〕_5_甲 基-嘧咬-4-基氧}-呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物A101) 如上述範例9.71的相似方式，獲得化合物A101，為一固體（35 毫克，24% )。4 NMR(CDC13,400MHz) 5 U5 (江册）、1.66-1.73 (m^H)、 1.87-2.02(m，6H)、3.27-3.34(m，2H)、3.66-3.89(m，6H)、4.19-4.21 (m，lH)、 4.85 (sept，lH)、5.28-5.30 (m，lH)、6.64-6.67 (m，2H)、7·32 (t，lH)、8·22 (s，lH)、8·90 (s，lH)。量測 C25H33FN405 488.2 的精確質量，發現 489.5(MH+) 〇 215 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 範例9·79:4_ {6_〔6-(2_甲氧基-乙氡基)_2_甲基吡咬基胺〕-5-甲基-嘧咬-4·基氧卜呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物A103) 4-[6-(6-氯-2-甲基-嘧啶-3-基胺)-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-呱啶小羧酸 異丙酯（507毫克，1.21毫莫耳）及碳酸卸（1.62公克，12毫莫耳）的混合 物在4.5亳升的2-甲氧基乙醇，以180°C微波加熱16·5小時。混合物經由 HPLC純化，得到化合物Α103，為一深褐色固體（Hcl鹽類，103.5毫克，17 % )。4 NMR(MeOH-d4,400MHz) (Π.15-1.17 (46H)、1.68-1.74 (m，2H)、 1 ·92-1.96 (m，2H)、2.12 (s，3H)、2.44 (s，3H)、3.28-3.37 (m，5H)、3.64-3.70 (m，4H )、4.43-4.46 ( m，2H )、4.74-4.79 ( m，lH )、5.35-5.39 ( m，1H )、6.92-6.94 (d，lH)、7.70-7.73 (d，lH)、8.16 (s，lH)。量測 C23H33N505459.25 的精確 質量，發現460.5(MH+)。 範例9·8〇 : 4_ {6_〔6_(2_甲氧基乙氧基)_4_甲基_吡咬-3_基胺〕-5· 甲基-11¾咬-4-基氧}-狐咬_1_叛酸異丙醋的配製(化合物Α104) 4-[6-(6-氯-4-曱基-定-3-基胺)-5-曱基-响σ定-4-基氧]瓜咬-1-敌酸 異丙酯（353毫克，0.84亳莫耳）及碳酸鉀（U公克，7.96毫莫耳）的混合 物在4亳升的2-甲氧基乙醇，以180°C微波加熱17小時。混合物經由HPLC 純化，得到化合物A104，為一深褐色固體（Hcl鹽類，61·8毫克，15% )。4 NMR(MeOH-d4,400ΜΗζ) δ 1.07-1.08(d,6H) - 1.60-1.65 ( m,2H ) > 1.83-1.87 (m，2H)、2.05 (s，3H)、2.15 (s，3H)、3.21-3.32 (m，5H)、3·54-3·61(πι，4Η)、 4.34-4.36 (m，2H)、4.67-4.73 (m，lH)、5.27-5.31 (m，lH)、6·98 (s，lH)、 8.04 (s，lH)、8.09 (s，lH)。量測 C23H33N505 459.25 的精確質量，發現 460.3(MH+) 〇 範例9·81 : 4- {6-〔2-氟-4·(2_異丙氧基_乙基氨磺基)苯胺基〕_5_ 甲基·嘧咬-4-基氧卜”瓜咬小羧酸異丙醋的配製(化合物Α106) 4_氨氟-Ν-(2_異丙氧-乙基)-苯續酰胺亳克，0.42毫莫耳）、 4-(6-氯-5-甲基啶基氧)-孤啶-1-羧酸異丙酯（100毫克，〇·3毫莫耳）及 碳酸鉀(3毫克，0.17毫莫耳）、二苯-2-基-二-三-丁基-ph〇sphane(7.1毫克，034
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 216 200524899 亳莫耳）及叔丁醇鈉（87毫克，0.90毫莫耳）的混合物在二氧陸圜（2毫升）， 在150°C微波輻射下加熱60分鐘。該未精製的混合物在真空中濃縮，由 HPLC純化，得到化合物A106，為一棕色固體（50毫克，22% )。咕 NMR(CDC13,400MHz)δ l.〇4(d,6H)-U9(d,6H)> 1.67-1.78(m,2H)-l.89-1.99 (m，5H )、3.05 ( t，2H )、3.30-3.40 ( m，4H )、3.42-3.52 ( m，lH )、 3.66-3.76(m，lH)、4.87 (h，lH)、5.19-5.38 (m，2H)、7.58 (t，3H)、7.90-7.98 (s broad，lH)、8·24 (t，lH)、8.35 (s，lH)。量測 C23H36N506S 553.65 的精 確質量，發現554.6(MH+)。 範例 9·82 :4_ {6_〔2,5·二氟_4·(Ν·氣氧根 carbamimido 基)-苯胺基〕 -5-甲基嘧咬-4-基氧卜呱咬-1-羧酸異丙醋的配製(化合物A107) 4-【6-(4•氣基甲跌-2,5-二故苯氣)·5_甲基-喊唆-4-基氧】瓜淀-1-叛酸 異丙酯的配製(化合物A108) 4-[6-(4-氰基-2,5-二氟-苯氨)-5-曱基定-4-基氧]-呱啶-1-羧酸異丙 酯（TFA鹽類，181毫克，0.332亳莫耳）、鹽酸羥胺（283.8毫克，4.08毫莫耳） 及碳酸鉀（283.9亳克，2.05毫莫耳）在6毫升的EtOH/H20 (2 : lv/v)，以 75°C攪拌45分鐘。該未精製的混合物由HPLC純化，得到化合物A107， 為一油狀物（TFA鹽類，111毫克，58% )及化合物A108,為一油狀產物（TFA 鹽類，74 毫克，40 % )。A107 的1H NMR(DMSO-d6,400MHz) 5 1.19-1.20(cy=6.32Hz，6H)、1.61-1.63 (m，2H)、1.88-L95 (m，2H)、2.1 (s，3H)、 3.30-3.37 ( m，2H )、3.61-3.63 ( m，2H )、4.75-4.82 ( m，J=6.32Hz，lH )、 5.25-5.29(m，J=3.79Hz，lH)、7.64-7.68 ( dd，J=10.36,6.32Hz，lH )、7.72-7.76 (dd，J=11.62,6.32Hz，lH)、8.23 (s，lH)、8.66 (s，lH)、9.11 (s，lH)。關於 A107 量測 C21H26F2N604464.2 的精確質量，發現465.5(MH+)e 關於 A108， C21H25F2N504449.19 的精確質量，發現450.3(ΜΗ+)。 範例9.83 : 4-[6-(4-氨基亞氨甲醢基-2,5-二象-苯胺基)-5-甲基-嘧啶 _4_基氧】-呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物A110) 化合物A107 (TFA鹽，107.5毫克，0.186毫莫耳）及鋅粉（242.6毫 217 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 克，3.71毫莫耳）的混合物在醋酸（3毫升）中，以75°C攪拌45分鐘。該 未精製的混合物由HPLC純化，得到化合物A110，為一固體(TFA鹽類，97.4 毫克，93% )。4 NMR(CDC13,400MHz) 51·24·1·26((Μ=6.32Ηζ，6Η)、L76-1.78 (m，2H)、1.97-1.98 (m，2H)、2·14 (s，3H)、3.37-3.43 (m，2H)、3.75-3.77 (m，2H)、4.89-4.96 (m，lH)、5.33-5.37(m，lH)、7.16 (s，lH)、7·48 (s，lH)、 7.59-7.64 (dd，J=10.61，6.82Hz，lH)、8.36 (s，lH)、8.62-8.68 (m，lH)、8·36 (s，lH)、8.62-8.68 (m，lH)、10.42 (s，2H)。量測 C21H26F2N603 448.2 的精 確質量，發現449.2(^11^。 範例9.84 : 4- {6-〔 4-(2-乙氧基-乙氧基)-2_氣苯胺基〕-5-甲基鳴 啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯的配製(化合物A111) 如上述範例9.71的相似方式，獲得化合物A111，為一棕色固體（52 毫克，55 % )。咕 NMR(CDC13,400MHz) 5 1.25 ( y=7.1Hz，3H )、1.25 ((U=6.3Hz，6H )、1.75-1.79 ( m，2H )、1 ·79 ( s，3H )、1 ·97·2·02 ( m，2H )、3 ·3 5-3.42 (m,2H) > 3.61 (q,J=7.1 Hz,2H) > 3.75-3.76 (m,2H)' 3.80 (t,J=4.8Hz,2H) v 4·11 (t，J=4.8Hz，2H)、4·93 (sep，J=6.3Hz，lH)、5.36-5.40 (m，lH)、7.32 (t，J=8.6Hz，lH)、8·30 (s，lH)、9.41 (s，NH)。量測 C24H33FN405 476.2 的 精確質量，發現477·4(ΜΗ+)。 範例9·85 : 4- {6-〔2-氣-4-(四氮·°比喃-4-基氧)-苯胺基〕-5·甲基-嘧咬-4-基氧}-呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物Α112) 如上述範例9·71的相似方式，獲得化合物Α112，為一橘色固體（71 亳克，49 % )。4 NMR(CDC13,400MHz) 51.26 ((^=6·1Ηζ，6Η)、1.78-1.86 (m^H)、1.90 (s，3H)、1.99-2.07 (m，4H)、3.37-3.44 (m，2H)、3.62-3.68 (m，2H)、3.98-4.04 (m，2H)、4.49 (sep，J=6.1Hz，lH)、5.42-5.44 (m，lH)、 6/72-6.74 (m，lH)、6.74-6.76 (m，lH)、7.25 (t，J=8.8Hz，lH)、8.37 (s，lH)、 8.75 (s，NH)。量測 C25H33FN405488.2 的精確質量，發現489.5(MH+) 〇 218 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 範例9·86 ·· 4_ {6_ 〇氟·4_(2_氩氧根-乙氧基)-苯胺基〕_5_甲基嘧 咬-4-基氧}-呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物A113) 如上述範例9.71的相似方式，獲得化合物A113,為一橘色固體（76 毫克，84% )。4 NMR(CDC13,400MHz) (5 1.25 (cy=6.3Hz，6H)、1.75-1.79 (m^H)、1·84 (s，3H)、1.97-2.02 (m，2H)、3.35-3.42 (m，2H)、3.74-3.78 (m，2H)、3.98( t，J=4.6Hz，2H)、4·09(t，J=4.6Hz，2H)、4.93( sep，J=6,3Hz，lH)、 5.36-5.40 (m，lH)、6/72-6.74 (m，lH)、6.75 (s，lH)、7·35 (t，J=9.1Hz，lH)、 8.31 (S，NH)、9.15 (s，NH)。量測 C22H29FN405 449.3 的精確質量，發現 449.3(MH+) 〇 範例9·87 : 4- {6_〔2-氟-4·(吡唆-2·基甲氣)-苯胺基〕_5-甲基嘧啶 -4-基氡卜呱咬小羧睃異丙酯的配製(化合物A117) 如上述範例9.71的相似方式，獲得化合物A117,為一白色固體（11 亳克，11% )。量測 C26H3〇FN504495.2 的精確質量，發現496·3(ΜΗ+)。 · ' * ' " Η 範例9·88 : 4·[2·(2·氟_4_甲烷磺醢基苯氨)-3-甲基-嘧啶-4·基氧】-呱 啶_1_羧酸異丙酯的配製(化合物A118) 步驟1 : 2,4-二氯-3-甲基-吡啶的配製 1.6M正丁基鋰在己烷（3.75亳升，6.0亳莫耳）中，同時在氮氣下， 將無水THF (5亳升）加入乾燒的燒瓶中。將此溶液降溫至-78°C，一邊攪 拌慢慢滴入2,4-二氯-吡啶，同時將該混合物在-78°C下攪拌30分鐘，之後 在·78°(：下慢慢滴入埃化曱烷（0.374毫升，6.0毫莫耳）。該混合物在氮氣之 下，以78°C，攪拌1個小時，之後加入冰AcOH(0.114毫升，2.0毫莫耳）， 提供一反應混合物的pH值，介於5-6之間。將此反應混合物溶解在Et20 (100毫升）中，以水（10毫升）清洗該有機層，之後用鹽水清洗（10毫 升），利用MgS04使其乾燥，之後在真空中將該溶劑蒸發，得到一由閃爍 層析法純化的油狀物，其運用己烷：CH2C12(50 : 50 v/v)與己烷：CH2C12 : 乙酸乙酯（50 : 47 : 3 v/v/v)，得到2,4-二氯-3-甲基-嘧啶，為一白色固體 (589毫克，72% )。需注意2,4·二氣-3-甲基-喊啶在真空中，容易地昇華。 219 Alicc-D:\patent\pu-071-0005 200524899 ^NMRCCDCMOOMHz)^^^ (d,lH)>7.46 (d?lH)>2.50 (s53H)〇LRMS 量測 C^HsCLN 的質量為 160.98，發現(μεΓ)161.9。 步驟2 : 4-(2-氣-3_甲基_嘧咬冬基氧)_狐咬-i-羧酸異丙酯 4-羥基-呱啶-1-羧酸異丙酯（〇496毫升，29〇亳莫耳）溶解在無水 的二甲基乙醯胺（DMA，5亳升），加入NaH(60%的油分佈，2.90毫莫耳）， 將此混合物在23°C下攪拌45分鐘，之後將此混合物滴入2，‘二氯-3-甲基-°比唆’溶解在無水的DMA ( 4毫升）中。此混合物在23°C下攪拌2小時， 之後加熱到50 C15小時’此後以Et2〇( 140亳升）稀釋該混合物，以水（14 毫升）清洗，之後鹽水清洗兩次（2x14毫升）。將該有機層分離，以MgS〇4 使其乾燥，之後在真空中將該溶劑蒸發，得到一由閃爍層析法純化的油狀 物，其運用己烧-乙酸乙酯（75 : 25 v/v)與己烧-乙酸乙酯（50 : 50 v/v), 得到4-(2-氯-3-甲基-喊啶-4-基氧)狐唆-1_羧酸異丙酯，為一固體（223亳 克，27% )。。4 NMR(CDC13,400MHz)占 8.09 (dJH)、6.69 (d，lH)、4.91 (m，lH)、4.60 (m，lH)、3.61 (m，2H)、3.52 (m，2H)、2·24 (s，3H)、1.91 (m，2H)、1_80 (m，2H)、1.24 (d，6H)。LRMS 量測 C15H21C1N203 的質量 為 312.12，發現(MH1131.4。 步称3 ·· 4-【2_(2-氣-4-甲烧續酿基-苯氛)-3-甲基·喊咬-4-基氧】_狐咬 -1-羧酸異丙酯的配製(化合物A118) 如上述範例9.64的相似方式，配製化合物A118的自由基形式，其 中使用Pd2dba3取代Pd(OAc)2、甲苯取代二氧陸圜，同時加熱此反應4小 時取代2小時。再者，將此反應混合物直接地應用閃爍層析法，利用己烷： CH2C12 :乙酸乙g旨（10 : 30 : 60 v/v)，獲得化合物A118的自由基形式， 為一固體（166 毫克，51% )。iHNMi^CDCldOOMHzMUVcU^^Hz，^)、 1.75-1.79(naH)、1.84(s，3H)、1.97-2.02(m，2H)、3.35-3.42(m，2H)、3.74-3-78 (m，2H)、3.98(t，J=4.6Hz，2H)、4.09(t，J=4.6Hz，2H)、4.93(sep，J=6.3Hz，lH)、 5.36-5.40 (m，lH)、6.72-6.74 (m，lH)、6.75 (s，lH)、7.35 (t，J=9.1Hz，lH)、 8.31 (s，NH)、9.15 (s，NH)。量測 C22H29FN405 449.3 的精確質量，發現
449.3(MHV 220 Alicc-D:\patent^)u-071-0005 200524899 範例9·89 : 1-〔 4-(1-苄基-吖丁啶·3·基氧)-6-(6-甲烷磺醯基_吡淀各 基胺)基〕-乙酮的配製(化合物A61) 如上述範例9.37的相似方式，運用1-苯基-丁啶-3-醇，獲得化合物 Αόΐ。量測 C22H23N504S453.15 的精確質量，發現 489.6(MH+)。 範例9.90 : 4-〔5-乙酿基-6-(6-甲烧確酿基-吼唆-3-基胺)-鳴咬-4-基 氧〕瓜咬-1-羧睃異丁酯的配製(化合物A60) Η4-(6-甲烧磺醯基-嘧啶-3-基氨)-6-(派啶-4-基氧)-哺啶-5-基]-乙酮 (48毫克，〇·ιι亳莫耳）、氣曱酸異丁酯（14〇//L，〇11毫莫耳）及三乙胺 (45/zL，0·34亳莫耳）的混合物在DMF (1.0亳升）中，以80。(：的微波加 熱3分鐘該未精製的混合物以HPLC純化，提供化合物A6〇，為一白色固
體(35 公克，65% pHNMR^CDCiyOOMHz) 50.97(^51^1.82-1.92(11^1^ 2.10-2.19(m，2H)、2.70(S，3H)、3.22(s，3H)、3.37(m，2H)、3.89-3.96(m，5H)、 5.59(h，lH)、8.10(d，lH)、8.49-8.57(m，2H)、8.92(d，2H)。量測 C22H29N506S 491·18的精確質量，發現492.3(ΜΗ，。 範例9·91 : 4-〔 5-甲基·6-(4·甲基-6-嗎啉-4·基-吡啶-3-基胺)-嘧啶斗 基氧〕-呱咬小羧酸異丙醋的配製(化合物Α102) 4·[6-(6-氯-4-甲基』比咬-3-基氨)-5-甲基-峨唆-4-基氧]-狐咬-1-叛酸 異丙酯（223亳克，0.53亳莫耳）的溶液在4·5毫升的1，4-氧氮陸圜反應， 在180°C的微波輻射下加熱16小時。濃縮混合物同時由HPLC純化，得到 化合物 A102，為一白色固體（200 毫克，74% )。4 NMR(MeOH-d4,400MHz) 61·16«1·18 (《6H)、1.644.71 1.89-1.98 (m，2H)、2.10 (s，3H)、2.28 (s，3H )、3 ·31 -3 ·3 8 ( m，2H )、3 ·61 -3 ·69 ( m，6H )、3.78-3 · 80 ( m，4H )、4·77-4· 82 (m，lH)、5.28-5.35 (m，lH)、7.34 (s，lH)、7·98 (S，1H)、8·16 (s，lH)。 量測 C24H34N6O4470.26 的精確質量，發現 471.4(MH+)。 範例9·92 : 4_〔5-甲基-6-(2-甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基胺)-嘧啶_4-基氧〕-呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物A91) 4-[6_(6-氣-2-甲基-吡啶-3-基氨)-5-甲基-嘧啶_4_基氧]-呱啶-1-羧酸 異丙酯（613亳克，1.46毫莫耳）的溶液在15毫升的1，4-氧氮陸圜反應，在 221 Alice-D: \patent\pu-071-0005 200524899 180°C的微波輻射下加熱14小時。濃縮混合物同時由HPLC純化，得到化 合物 A91，為一白色固體（427 毫克，58% )。4 NMR(MeOH-d4,400MHz) 5 1.03-1.05 (在犯）、1.51-1.60 (m^2H)、1.78-1.85 (m，2H)、1·98 (s，3H)、2.29 (s，3H )、3· 19-3.25 ( m，2H )、3.54-3.58 ( m，6H )、3.65-3.67 ( m，4H )、4.65-4.70 (m，lH)、5.20-5.25 (m，lH)、7.08-7.10 (d，lH)、7.68-7.71 (d，lH)、8.07 (s，lH)。量測 C24H34N6O4470.26 的精確質量，發現471.3(MH+)。 範例9·93 ·· 4_〔 5_氨基各(-2-氟冰甲烷磺醯基-苯胺基)嘧啶斗基氧〕 -呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物A120) 4-[6-(2-氟冰甲烷磺醯基-苯胺)-5-硝基-嘧啶-4-基氧]-呱啶-1-羧酸 異丙酯（197亳克，0.3毫莫耳）、鋅粉（2.4毫莫耳，8eq)及1亳升的鹽類 NH2C1溶液的混合物，在2毫升的THF及2毫升的水中，於室溫下攪拌 25分鐘。鋅粉由矽藻土過濾，之後以醋酸乙酯清洗。未精製的產物由管柱 層析（己烧/醋酸乙酯= l/2，Rf=0.44)純化，得到化合物A120，為一黃色 油狀物（100 毫克，71% )。4 NMR(DMSO-d6,400MHz) 5 1.19((^611)、1.62-1.68 (m^H)、1.88-1.93 (m，2H)、3.23 (s，3H)、3.33-3.39 (m，2H)、3.64-3.70 (m，2H)、4.77 (sep，lH)、7.68 (d，lH)、7.77 (d，lH)、7.88 (s，lH)、8.06 (t，lH)、8.41 (sb，lH)。量測 C20H16FN5O5S 467.2 的精確質量，發現 468·5(ΜΗ+)。 範例9·94 : 1_ μ-〔6-(2-氟甲燒續醢基-苯胺基)-5_甲基_嘧咬冰 基氧〕_旅咬-1-基} -丁-1_網的配製(化合物Α114) 將HBTU(1.2eq，24亳克)溶解於DMF (0.5毫升）中，同時在異丙 基乙胺（2.2eq，20.3/zl)之後加入丁酸（1.2叫，5.8以1)。約3分鐘之後，加 入2_氟·4_甲烧續醯基-苯基)_[5·甲基各(派唆_4_基氧)_痛。定《4_基]-胺（〇 〇53 毫莫耳），並且在室溫下攪拌整晚。將反應通過〇·ΐμηι的針筒過濾器，以 預先配製的LMCS純化。將碎片冷凍脫水變成一固體產物。精確質量·· 450.2, 發現：451·3(ΜΗ+)。 222 Alice-D:\patent\pu-〇71 -0005 200524899 範例9·95 : 1- μ- 〇 (2_氣-4-甲烧項醯基·苯胺基)-5-甲基_嘧唆_4_ 基氧〕-哌咬-1-基} _戊小酮的配製(化合物A115) 如上述範例9·94的相似方式，配製化合物A115。精確質量：464.2 發現：465·4(ΜΗ+)。 範例9·96 : 1- {4·〔6-(2•氟斗甲烧續醯基-苯胺基)-5-甲基-嘧咬-4-基氧〕-旅咬小基} 甲基-丁_1·鲖的配製(化合物A116) 如上述範例9·94的相似方式，配製化合物A116。精確質量：464.2 發現：465.6(ΜΗ+)。 範例9·97 ·· 4- {6·〔2,5-二氟_4_(2_甲氧基乙氧基)_苯胺基〕_5-甲基 -峨唆基氧}-狐咬小叛酸異丙醋的配製(化合物Α105) 如上述範例9·71的相似方式，獲得化合物Α105，為一固體（TFA 鹽類，222.5 毫克，16 % )。h NMR(CDC13,400MHz) 5 1.23-1.25 (dJ=6.32Hz，ffi)、1.72-1.79 (m^H)、1 ·88 ( s，3H )、1.95-2.00 ( m，2H )、3.34-3.41 (m，2H)、3.44 (s，3H)、3.71-3.77 (m，4H)、4.14-4.16 (m，2H)、4.87-4.96 (sep，J=6.3Hz，lH)、5.31-5.37 (m，lH)、6.79-6.84 (dd，J=11.62,7.58Hz，lH)、 7.50-7.55 (dd，J=11.62,7.58Hz，lH)、8.31 (s，lH)、8.56 (s，lH)。量測 C23H30F2N4O5480.22 的精確質量，發現481.3(MH+)。 範例10 本發明化合物的合成 範例10.1 · 4_〔 6-(4-甲烧續酿基苯胺)-5-破基峨唆-4_基胺〕_!»瓜咬 -1-羧酸三丁酯的配製(化合物B1) 將該附加的胺變成嘧啶的一般程序：（6-氯-5-硝基-嘧啶4-基)-(4-甲院續醯基-苯基)-胺（132亳克，0·4毫莫耳）、4_氨基-α瓜咬>1遍酸三丁自旨(0.4 毫莫耳）及K2C〇3(0.4毫莫耳，leq)溶解在DMF中，同時將該混合物在6〇 °C下攪拌1小時。最終產物利用水沈澱，提供化合物B1，為一黃色固體（152 毫克，77% )。h NMR(400MHz，CDC13) δ (ppm) : 10.8 (s，lH)、9.18 (d^H)、
Alicc-D:\patcnt\pu-071 -0005 223 200524899 1.87 ( s，1H )、7·90 ( d，2H )、7·85 ( d，2H )、4.39-4.32 ( m，1H )、4·02 ( mJH )、 3·01 (s3H)、2.95-2.90 (π^Η)、2.00 (n〇H)、1.57-1.50 (m^H)、1.46 (S39H)。量測 C21H28N606S 492.18 的精確質量，LCM(ESI)m/z493.4(M+H+，100% )。 範例10·2 · N_(4-甲烧確酿基-苯基)-5-破基-N’·旅咬-4·基-鳴唆-4,6-二胺的配製(化合物B2) 一般去保護的程序：化合物B1及4MHC1的混合物在二氧陸圜中， 以40°C整夜地攪拌及濃縮。利用異丙醇揮發過量的HC1，提供化合物B2， 為一黃色固體（261 毫克，97% )。4 NMR(400MHz CDCl3)5(ppm) : 10.9 (s5lH)>8.96(d52H)>8.17(s,lH)>7.84(d,4H)>4.40-4.37(m5lH)> 3.25-3.22 (m,2H) - 3.16 (s,3H) > 3.01-2.93 (m,2H) -2.04-2.01 (m,2H) > 1.88-1.78 (m，2H>量測 C16H20N6O4S 392.13 的精確質量，LCM(ESI) 111^393.1(1^+1^100 範例ίο·3 : 1·{4_[6_(4_甲烷磺醯基-苯胺基)冬硝基_嘧啶-4_基胺】-哌 咬-1_基卜乙酮的配製(化合物B3) 乙缺化的一般程序：B2及乙酰氯的混合物，在180°C下，攪拌微 波2小時，提供化合物B3，為一黃色固體(10毫克，18% )。4 NMR(400MHz CDCl3)5(ppm) : 9·06 (d，lH)、8.07 (s，lH)、7·78 (d，2H)、7.70 (d，2H)、 4.42-4.37(m，lH)、4.35-3.30(m，lH)、3.74-3.71 (m，lH)、3.19-3.13 (m，lH)、 2.89 (s，3H)、2.82-2.76 (m，lH)、2.04 (s，3H)、2.00-1.97 (m，2H)、1.46-1.37 (m，2H)。量測 C18H22N605S 434.14 的精確質量，LCM(ESI) m/z 435·4(Μ+Η+，100% ) 〇 範例10·4 : l-{4-【6-(4-甲烧項醢基-苯胺基)-5-硝基-嘧啶-4-基胺】-哌 咬-1-基}-2,2-二甲基-丙-1·酵的配製(化合物B4) 如上述範例的相似方式，配製化合物B4,為一黃色固體（7毫克，11 % )〇 lH NMR(400MHz,CDC13) δ (ppm) ： 9.16(d,lH)'8.17(s,lH)>7.89( d,2H ) ^ 7.82 (d，2H)、4.48-4.42 (m，lH)、4.35-4.32 (m，2H)、3.07-3.04 (m，2H)、 224 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 3.00 (s，3H)、2.10-2.08 (m，2H)、1.55-1.46 (m，2H)、1·24 (s，9H)。量測 C21H28N605S 476.18 的精確質量，LCM(ESI)m/z477.3(M+H+，100% )。 4·({【6-(2-氟-4_甲烧續醯基-苯胺基)-5-甲基-嘧唆-4-基]異丙基-氨} 甲基)』瓜咬小羧酸三丁酿(化合物B5) 如上述範例10.1的相似方式，配製化合物B5’為一固體(24毫克，23 % )。量測 C26H38FN504S 535.2 的精確質量，發現 536·4(ΜΗ+)。 範例11 本發明化合物的合成 範例11.1 : 4_[6-(2-氟_4_嗎啉-4-基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧】-呱 咬-1-叛酸異丙醋的配製(化合物C3) 4-[6·(4-溴-2-氟-苯氧)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-呱啶-1-羧酸異丙酯（化 合物C130,500毫克，1.07毫莫耳）、嗎啉（121毫克，1.39毫莫耳）、醋酸鈀 (3毫克，0.011毫莫耳)、二苯基-2-基-二-三-丁基-phosphane(4毫克，0.012毫 莫耳)及叔丁醇鈉（257毫克，2.14毫莫耳）在二氧陸圜(3毫升)中，以150 °C微波輻射加熱1小時。該未精製的混合物以HPLC純化，提供化合物 C3，為一黃色油狀物(235 亳克，46% )。巾 NMR(CDC13,400MHz)5 1.28 (cU=6.3Hz，6H)、1.81-1.85 (η^Η)、1·99-2·04 (m，2H)、2.20 ( s，3H)、3.44-3.47 (m，2H)、3.49-3.51 (m，4H)、3.73-3.78 (m，2H)、4.08-4.10 (m，2H)、4.95 (sep，J=6.3Hz，lH )、5.35-5.37 ( m，lH )、7.25 ( d，J=10.1Hz，2H )、7·32 (t，J=8.6Hz，lH)、8.26 (s，lH)。量測 C24H31FN405474.2 的精確質量，發現 475·4(ΜΗ+)〇 範例ll·2 : (6_氨基-吡啶基)-{4_[6-(2•氟_4_甲燒續醯基-苯氧 甲基-嘧咬·4_基氣】-旅咬小基卜甲酮的配製(化合物C5) 6-氨基-菸鹼酸（21.5亳克，0.155毫莫耳）、HATU (59亳克，0.155 亳莫耳）及三乙胺（〇·〇5毫克，0.359毫莫耳）混合在DMF中，在室溫下擾 拌20分鐘。之後加入4-(2-氟-4·甲烧續醢基_苯氧)甲基各(派咬-4-基氧)-
Alicc-D:\patent\pu-071 -0005 225 200524899 哺咬’使u物在室溫下鱗2小時。該未精製的混合物以册…純化， 提供化合物C5，為-黃色固體(67毫克，9α7% )。lHNMR(CDC13,4嶋Hz) 51.884.87 (^)^1.99-2.01 (m^H)>2.15 (s,3H)>3.03 (s,3H) ^ 3.58-3.60 (m，2H )、3.77-3.78 ( m，2H )、5.37-5.41 ( m，1H )、6.78-6.82 ( d，lH )、7.33-7.38 (m，lH)、7.69-7.74 (m，2H)、7.87·7.96 (m，2H)、8·14 (s，m)。量測 C23H24FN505S 501.15 的精確質量，發現 5〇2 4(MH+)。 範例11·3 : 4-[5·乙基_6_(2_氟斗甲烷確醯基_苯氧基)嘧咬斗基氧卜 呱咬-1·羧酸異丙酯的配製(化合物C6) 步称1 : 4-(6-氯·5-乙基·嘧啶_各基氧)_呱啶4·羧酸異丙酯的配製 4,6-二氣-5-乙基啶（1公克，5·65毫莫耳）及4-羥基_呱啶·丨―羧酸 異丙S曰（1.05公克，5.65亳莫耳）的溶液，在無水dmF中，在〇°c的氮氣 下，滴入叔丁醇鉀（在THF中1M溶液，6·78毫升）。該反應在室溫下攪拌 30分鐘。以水冷卻該混合物，同時利用乙酸乙酯（3χ)萃取。利用水、鹽、 清洗該有機層。乾燥該硫酸鈉之後，Ni^Cl及鹽水濃縮在真空之下。由 HPLC純化該最終的油狀物，提供4-(6-氯-5-乙基-嘧啶斗基氧)』瓜咬·!邊 酸異丙酯(0.74公克，39.8% )，為一無色的油狀物。量測c15h22C1N303327.13 的精確質量，發現328.2(MH+)。 步驟2 : 4{6-[6·(2_異丙氧乙胺基)_2甲基-p比务>基氧卜心甲基 咬基氡}-°瓜咬-1-叛酸異丙酯的配製（化合物C10) 4-(6-氣-5-乙基-嘴啶基氧)』瓜咬小羧酸異丙酯（5〇亳克，o.m毫 莫耳）、2-氟-4-甲炫績醯基-酚（43.5毫克，0.228毫莫耳）及氫化納（6〇% 分散在礦物油中，7.28毫克，0.182亳莫耳）溶解在DMSO (2亳升）中，該 混合物在150°C下微波加熱1小時。該未精製的混合物以水冷卻，利用醋 酸乙酯萃取。濃縮該有機層，以HPLC純化該殘餘物，提供化合物C6 (2〇 毫克，27.6 % )，為一白色粉末。1H NMR(CDC13,400MHz) δ 113 (t,J=7.33Hz,3H) Ί.18 ((y=6.32Hz,6H)> 1.72-1.76 (m,2H) ^ 1.89-1.94 (d2H) ^ 2.64 (d，J=7.33Hz，2H)、3.02 (s，3H)、3.35-3.41 (m，2H)、3.63-3.66 (m，2H)、 4.85-4.88 ( m，lH )、5.25-5.32 (m，lH )、7.35-7.37 ( m，lH )、7.69-7.74 (m，2H)、
Alice-D:\patent\pU-〇71-0005 226 200524899 8.13 (s，lH)。量測 C22H28FN306S481.17 的精峰質量，發現 482·4(ΜΗ+)。 範例11.4 ·· 4-{6-【6_(2-異丙氧-乙胺基)-2-甲基-»比淀-3-基氧】-5-甲基-嘧咬冰基氧^呱咬小羧酸異丙酯的配製(化合物cl〇) 4-[6-(6-氣-2-甲基-比0^-3-基氧)-5-甲基-嘴唆-4-基氧]-孤咬-1-繞酸 異丙酯（60毫克，0.143毫莫耳）、醋酸把（12亳克，0.05毫莫耳）、2,5,8,9-四氮雜+磷-雙環[3,3,3]十一烷（5毫升，0.015亳莫耳）、2-異丙氧乙胺（35 //1，0·28毫莫耳）及叔丁醇納的混合物，在ι·5毫升的二氧陸圜中，以12〇 C微波加熱1小時。混合物以HPLC純化，提供化合物C10 (20毫克，27.6 % ) ’為一深褐色固體（TFA鹽類，44.1毫克，51 % )。4 NMR(MeOH-d4,400MHz) 5 1.0M.03 (d,6H) > 1.09-L11 (d,6H ) > 1.58-1.63 (m，2H )、1.82-1.90 ( m，2H )、2·05 ( s，3H )、2·20 ( s，3H )、3.22-3.30 ( m，2H )、 3.46-3.63 (m，7H )、4.70-4.75 ( m，lH )、5·21-5·27 ( m，lH )、6.82-6.85 ( d，lH )、 7·60-7·62 (d，lH)、8.01 (s，lH)。量測 c25H37N505487.28 的精確質量，發 現 48l6(MH+)。 範例ll·5 : 4-{6_[6·(2·氩氧根-乙基確胺基)_2_甲基吡咬各基氣卜5-甲基-嘧咬-4-基氧卜狐咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C12) 4-[6-(6-氣-2-甲基-吼啶-3-基氧)-5-曱基-痛啶-4-基氧]-呱啶-1-羧酸 異（835毫克，1·98亳莫耳）及碳酸鉀（3〇5毫克，2.2毫莫耳）的溶液，在3 亳升的2-硫醇基·乙醇中，在80°C的微波下攪拌。經過17小時後，該混合 物持續在l〇〇°C下攪拌30分鐘，接著在not：中攪拌30分鐘。利用管柱 層析法(己烧/AcOEt)及HPLC純化混合物，得到化合物C12，為一白色固 體（16.4 毫克，2% )。b NMR(CDC13,400MHz) 5 1.07-1.09 ((^=6·3Ηζ，6Η)、 1.68-1.78 (m^H)、1.90-1.99 (m，2H)、2·12 (s，3H)、2.29 (s，3H)、3.23-3.25 (t，J=5.1Hz，2H )、3.32-3.38 ( m，2H )、3.68-3.71 ( m，2H )、3.91-3.94 (t，J=4.9Hz，2H )、4.84-4.90 ( m，lH )、5.24-5.30 ( m，lH )、7· 12-7.21 ( m，2H )、 8.12 (s，lH)。量測 C22H3〇N405S 462.19 的精確質量，發現463·3(ΜΗ+)。 227 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 範例ll·6 · 4_[5_甲基_6_(2-甲基_6_苯基比1^-3-基氧)喷咬基氧】-呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C15) 4-[6-(6-氣-2-曱基-σ比淀-3-基氧)-5-曱基-嘴咬-4-基氧]-呢唆小叛酸 異（75.1亳克，0.140毫莫耳）及乙醯丙酮鐵(III) (3·1毫克，0.〇〇88毫莫耳） 的溶液，在1毫升的THF及0.1毫升ΝΜΡ中，加入在乙鱗中的2Μ苯钱 溴化物。在室溫下攪拌數小時之後，以HPLC純化混合物，得到化合物 C15，為一油狀物（TFA鹽類，1.8毫克，2% )。量測C25H36N404456.27的精 確質量，發現457·4(ΜΗ+)。 範例11.7 : 1_{4-[6·(2-氟-4_甲烧續醯基·苯氧基)-5-甲基_嘧啶_4_基 氧】-哌咬小基}•丁酮的配製(化合物C93) 4-(2-氟-4-甲烧續酿基-苯氧)-5-甲基-6-(娘淀-4-基氧)-哺咬鹽酸（42 毫克，0.1毫莫耳）、1_溴-丁-2-酮（0.1毫莫耳，leq)及三乙胺（0.2亳莫耳，2eq) 溶解在DMF中（1毫升），接著整夜地在室溫下攪拌。過濾該未精製的混 合物，之後利用預先配製的LCMS 5-95%純化，得到化合物C93 ,為一油 狀物（39.6毫克，88% )。量測C21H26FN305 451.2的精確質量，發現 452.3(MH+) 〇 範例11.8 · 4-(2-氣_4_甲烧項斑基-苯氣基)-5_甲基-6-[l-(2-w比咬-3-基 -乙基)-哌咬-4-基氧卜嘧啶的配製(化合物C18) 4-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧)-5-甲基-6-(哌啶-4-基氧)-嘧啶（100毫 克，0.24毫莫耳）、甲苯-4-績SIL-2-吼淀-3-基-乙基酯（133毫克，0.48亳莫耳） 及三乙胺（167//U.2毫莫耳）溶解在DMF中（2毫升），以150°C微波加 熱60分鐘。在真空中濃縮該未精製的混合物，同時利用HPLC純化，得 到化合物 C18，為一油狀物（15 毫克，13% )。4 NMR(CDC13,400MHz)5 2·15 (s，3H)、2·18-2·38 (rMH)、3.04 (s，3H)、3.07-3.22 (m，2H)、3.29-3.43 (m，4H)、3.44-3.65 (m，2H)、5.43-5.51 (m，lH)、7·36 (t，lH)、7·67-7·79 (m，3H)、8.11 (s，lH)、8.35 (d，lH)、8.58 (d，lH)、8·91 (s，lH)。量測 C24H27FN404S 486.56 的精確質量，發現 487.4(MH+)。 228 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 範例11·9 : 2_{4-【6-(2•氟-4-甲烧續醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基 氧I-哌咬-1-基}小(4_三氟甲氧-苯基)-乙酮的配製(化合物C21) 利用上述範例11.7的相似方式，以及預先配製的HPLC純化，配 製化合物 C21。咕 NMR(CDC13,400MHz)(52.22 (s，3H)、2.33 (玛211)、2.48 (m，2H)、3.14 (s，3H)、3·69 (m，4H)、4.78 (s，2H)、5.58 (m，lH)、7.34 (d，2H)、7.44 (t，lH)、7.79 (m，2H)、7.99 (d，2H)、8.22 (s，lH)。量測 C26H25F4N306S 583.14 的精確質量，發現 584.3(MH+)。 範例11·10 : 4_{6_[6-(2甲氧乙烷磺醯基)_2_甲基-吡啶-3-基氧】-5· 甲基-嘧咬-4-基氧卜呱咬-1·羧酸異丙酯的配製(化合物C24) 將4-{6-[6-(2-甲氧-乙續胺基)-2-曱基-°比°定-3-基氧]-5-甲基-癌唆-4· 基氧卜1-敌酸異丙酯（8.8毫克，0.0185毫莫耳）的溶液冷卻在冰浴的1毫升 二氣曱烷中，加入3-氣過氧苯甲酸（9.4毫克，0.038亳莫耳）。在冰浴中攪 拌1小時後，以水狀的二氧化碳溶液冷卻該混合物，同時利用HPLC純化， 得到化合物C24，為一白色固體（TFA鹽顧，7.6亳克，66% )。4 NMR(MeOH-d4,400MHz) δ L22-1.23 (d,6H) - 1.70-1.80 (m,2H) ^ L95-2.02 (m，2H)、2.20 (s，3H)、2·43 (s，3H)、3·14 (s，3H)、3.35-4.45 (m，2H)、 3.64-3.66 (t，J=5.9Hz，3H)、3.70-3.76 (m，4H)、4.82-4.88 (m，lH)、5.35-5.39 (m，lH)、7.72-7.75(d，J=8.36Hz，lH)、8.31(s，lH)。量測 C23H32N406S 508.20 的精確質量，發現。 範例11·11 : 4-(2-氟-4-甲烧項酸基·苯氧基)-6-[l-(3-異丙氧-[1，2,4】 11 惡二嗅_5_基)_旅咬基氧】_5_甲基_鳴咬的配製(化合物C27) 步驟1 :Ν·羥基·異丁腈的配製 異丁猜（276公克，4.0莫耳）的溶液在EtOH (2.0公升）中與鹽酸 羥胺（50%似水溶液，1.1公升，16莫耳）結合，對流5小時。之後在真空中 移除該溶劑，同時該殘留的水份利用曱苯的共沸性移除。該殘餘物之後溶 解在CHfl2，利用MgS〇4脫水，而移除該溶劑，獲得一白色固體（4〇2 公克，產量 98% )。4 NMR(CDC13)57.94 (br S，1H)、4·55 (br S>2H)、2.47
Alicc-D:\patent\pu-071 -0005 229 200524899 (m，lH)、1.20 (d，6H，J=7.1Hz)。 步琢2 : 1-氱基_4-羥基呱啶的配製 一 5-公升的機械攪拌器具有3個頸燒瓶、回流冷卻器及添加粉末 的漏斗。當擾拌時，藉由粉末漏斗加入破酸氫鈉（84〇公克，1〇毫莫耳）， 之後當猛烈的擾拌形成一有厚度、均勻的泥漿時，將水慢慢的加入。之後 將該燒瓶放置在冰水浴中，加入在CH2Cl2(1〇公升）中的冬羥基呱啶（5〇6 公克，5.00莫耳）’當冷卻時，該内容物會猛烈地混合。以滴入的方式，將 CH2C12 (600毫升）中的溴化氰溶液（64〇公克，6 〇莫耳）加入，超過2小 時’同時在持續擾拌30分鐘。移除該冰浴，以磁力攪拌器去帶該機械攪 拌器，同時攪拌該反應混合物16小時。再次將其放置於機械攪拌器之下， 加入碳酸納為了確保完整的中和。加入MgS〇4 (5〇〇公克）同時強烈的攪 拌持續15分鐘。過濾該最終懸浮液，以CH2Cl2 (2 〇公升）清洗。移除溶 劑之後獲得一淡琥珀色、有黏性的油狀物，提供μ氰基羥基呱啶（574 公克，91°/〇 產量）。4 NMR(CDC13) 5 3.80 (nUH)、3.39 (m^H)、3.05 ( m，2H )、 1.87 (m，2H)、IJO (brs，lH)、1.62 (m，2H)、MS m/z212.1 (M+)。 步琢3 : H3-異丙基_【1，2,4】噁二嗅_5·基)-略咬_4_醇的配製 由 Yarovenko 等人提出的各種方式 (BUll，ACad·Sd.USSR，Div·Chem·SCi·1991成1924)將ZnCl2(lN在醚中，120 毫升，120毫莫耳）以滴入的方式在15分鐘之内加入以磁力攪拌之乙酸乙 醋（5〇〇毫升）中N-經基·異丁腈〇2·2公克，⑶亳莫耳）及镜基』瓜啶 -1-碳酸腈溶液。沈澱即刻產生附加物，此時該攪拌棒在基質間漸漸不得動 彈，忒反應需要以手動地攪拌其餘附加物。在停滯15分鐘之後，將該懸 浮液倒出1¾時碱，靖類清洗該殘餘物兩次，在轉該之中，獲得 一堅硬的白色沈澱。此材料溶解在濃縮液中。HC1 (5〇亳升）以4NEt〇H (100毫升）轉，及回流1小時。當冷卻的時候，一白色沈殿從濾液中 移除。之後該濾液縮減為50亳升，同時以励亳升的水稀釋。加入固態 Na2C03，直到該混合物為驗性的，加人CH2Cl2，同時過渡該最終混合物， 以ch2ci2清洗。分離該有機抽出物，以MgS〇4乾燥，同時移除該溶劑， 得到一黏性、琥ί白色的油，為吩異丙基#，2，·二唾_5·基)-旅咬斗醇
Alice-D:\patent\pu-071-0005 230 200524899 (15.0 公克，產量 71% ) : 4 NMR(CDC13) 5 3·95 (m，3H)、3.37 (m^H)、2.88 (m，lH)、2.34 (brs，lH)、1·93 (m，2H)、1·63 (m，2H)、1·28 (d，6H，J=7.1Hz)、 MS m/z 212.3 (M+)° 步驟4 : 4-氯-6·【1-(3·異丙基-[1，2,4】·嗔二唑！基)哌咬-4-基氧】-5-甲基-喊咬 將1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-旅啶-4-醇(3.65公克，17毫莫耳） 及4,6-二氣-5-甲基嘧啶（2.38毫克，17毫莫耳）的溶液在THF (70毫升） 中，將在THF (16毫升，16毫莫耳）中1M的叔丁醇鉀滴入。該混合物在 室溫下攪拌10分鐘4亥未精製的混合物，在矽膠上利用己院/醋酸乙酯（3 ·· 1 v/v)由管柱層析法純化，提供4-氣-6-0(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧]-5·甲基-喊啶，為一固體（4.15公克，71% )。量測Ci5H20C1N5O2 337.13的精確質量，發現338.2(3^1^。 步称5 : 4_(2-氟甲燒項醢基-苯氧)_6-【1-(3_異丙基-[1，2,4】-噪二唾 -5-基)哌咬-4-基氧]-5-甲基-嘧啶（化合物C27 ) 4-氣-6-[l-(3-異丙基_〖1二4]噁二唑-5·基)-哌啶斗基氧]-5-甲基-嘧啶 (756毫克，2.24毫莫耳）、2-氟-4-甲烧續醯基-苯（635毫克，3.33毫莫耳） 及氩化鈉的混合物，在DMAA (30毫升）中60%分散在礦物油裡（232 毫克，5.81毫莫耳），分成2個20毫升的微波玻璃瓶，同時以150°C微波加 熱1小時。該未精製的混合物，由HPLC純化，提供化合物C27，為一固 體（TFA 鹽類，75.5 毫克，5.6% )。4 NMR(CDC13 400MHz) 5 1.28-1.31 ((^=6·32Ηζ，6Η)、1.96-2.02 (π^Η)、2.08-2.15 (m，2H)、2.20 (s，3H)、2.91-2.98 (111,111)^3.09(8,311)^3.65-3.71(111,211)^3.82-3.98(111,211)-5.42-5.46(111,111)-X41-7.44 (nUH)、7.77-7.81 (m，2H)、8·21 (s，lH)。量測 C22H26FN505 491.16 的精確質量，發現492·3(ΜΚ〇。 範例11.12 : 4-(6-{2_氟_4_【(2_氩氧根-乙基氣基甲)-甲基】-苯氧基}_5· 甲基嘧咬-4-基氧)_呱淀-1-羧酸異丙醋的配製(化合物C31) 利用範例11.36的相似方式，配製化合物C31，得到一固體（39 毫克，24% )。4NMR(MeOH-d4,400MHz) 51.20 (d^H)、1.63-1.72 (m^H)、 231 Alice-D.\patcnt\pu-071 -0005 200524899 1.89-1.99(m，2H)、2.11(s，3H)、3.19-3.26(m，3H)、3.33-3.43(m，2H)、3.44-3.56 (m，4H )、3.64-3.73 (m，2H)、4.80 ( s，lH )、7·02-7·16 ( m，3H )、8.03 ( s，lH)。 量測 C24H31FN4O6490.52 的精確質量，發現49i 。 範例11·13 · 4-[6-(5·破比咬基氧)_5_甲基基氧】-孤唆·1· 羧酸異丙酯的配製(化合物C34) 4·(6-氯-5-曱基·癌啶-4-基氧)-狐咬-1-綾酸異丙酯（丨.02公克，3·25亳 莫耳）、2-羥基-5_碘吡啶及碳酸钟（903亳克，6.35亳莫耳）的混合物在15 毫升中的DMF，以150°C微波加熱1小時。利用HPLC純化混合物，得到 化合物C34 ( TFA鹽類，177毫克，19 % )為一白色固體。1Η NMR(CDC13,400MHz) δ 1.24-1.25 ( d,6H ) > 1.75-1.83( m^H)-1.97-2.03( m,2H) ^ 2.20 (s，3H)、3.40-3.45 (m，3H)、3.71-3.79 (m，2H)、4.91-4.97 (m，lH)、 5.33-5.39 (m，lH)、6.93-6.95 (d，lH)、8.04-8.07 (dd，lH)、8.31 (s，lH)、 8.51-8.52(d，lH)。量測 C19H23IN4O4498.08 的精確質量，發現 499.2^1^。 範例11.14 : 4-(6-{2·氟-4_[N-(2-異丙氧-乙基)-氨基亞氨甲醯基卜苯 氧基}-5-甲基-嘧咬基氧)-呱咬小羧酸異丙酯的配製（化合物C36)及 4-【6-(4_氨基甲醸-2-氟·苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧卜呱啶小羧酸 異丙酯的配製(化合物C139) 步称1 : 4-[6·(2-氟-4-苯基續胺基carbonimidoyl-苯氧基)_5_甲基· 嘧咬_4_基氧1-呱咬-1·羧酸異丙酯的配製 4-[6-(4-氰基-2·氟-苯氧)-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-呱啶-1-羧酸異丙酯 (TFA鹽類，109毫克，0.21毫莫耳）及硫醇（27/ζ1，0·21毫莫耳）的混合物 在Et20 ( 1毫升）中，HBr氣壓下冰水浴攪拌30分鐘。該粗製的化合物使 用於下一階段，不需要進一步的純化。量測C27H29FN404S524.19的精確質 量，發現 525.3(MH+)。 步驟2 ·· 4-(6-{2_氟-4·【Ν·(2-異丙氧-乙基)-氨基亞氨甲醢基】-苯氧 基}-5-甲基嘧咬冰基氧)-呱咬·1·羧酸異丙酯的配製（化合物C36)及 4_[6-(4-氨基甲醢-2-氟-苯氧基)_5_甲基-嘧啶-4_基氧】_呱啶小羧睃 232 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 異丙酯的配製(化合物C139) 4-[6-(2-氟-4-苯基續胺基carbonimidoyl-苯氧基)-5-曱基ϋ定4-基 氧]-略啶小羧酸異丙酯（108.4毫克，0.21毫莫耳）及2-氨乙基異丙酯（1〇1 #1,0.83毫莫耳）的混合物以MeOH (2毫升）在室溫下授拌30分鐘。額 外地加添2-氨乙基異丙酯及混合物在70。〇下擾拌1〇分鐘。利用HPLC純 化粗製的混合物，得到化合物C36( TFA鹽類，177亳克，19% )為一固體(TFA 鹽類，23.7毫克，21% )。以及化合物C139化合物以固體方式作為產物的呈 現（TFA 鹽類，19.6 毫克，15% )。化合物 C36 : 4 NMR(CDa3,400MHz)5 1.13- 1.20 (πι^όΗ)、1.26-127 (46H)、1.78-1.80 (m，2H)、1.98-1.99 (m，2H)、 2.19-2.20 (d，3H)、2.82 (s，5H)、3.39-3.46 (m，3H)、3.68-3.79 (m，4H)、 4.92-4.95 (m，lH>、5.34-5.35 (m，lH)、7.38-7.44 (m，lH)、7.68-7.71 (t，lH) 8.13- 8.19 (d，lH)。量測化合物 C36 C26H36FN505517.27 的精確質量，發現 518·5(ΜΗ+)以及量測化合物C139，C21H25FN405432.18的精確質量，發現 433·1(ΜΗ+) 〇 範例11.1S: 4_【6_(4-叛基_2-象-苯氣基)_5甲基-峨咬·4·基氧卜狐咬_ι· 羧酸異丙酯的配製(化合物C38) 4-(6•氟-5-甲基-喊淀-4-基氧)_狐唆小敌酸異丙g旨（3〇〇毫克，0.96亳 莫耳）、2 (150毫克，0.96毫莫耳）及碳酸钟（160毫克，1.15毫莫耳）的混 合物在DMSO中，以160°C微波加熱4小時。利用HPLC純化混合物，得 到化合物C38 (200毫克，48% )為一白色固體以及化合物C9作為產物。 化合物 C38 ·· b NMR(MeOH-d4,400MHz) (Π·15 (《6H)、1·64«1·67 (m^H)、 1.88-1.92(m，2H)、2.09(s，3H)、3.29-3.31(m，2H)、3.62-3.66(m，2H)、4.72-4.78 (m，lH)、5.25-5.28 (m，lH)、7.23 (t，lH)、7.70 (d，lH)、7·77 (d，lH)、 8.02 (s，lH)。量測 C21H24FN306 433.2 的精確質量，發現 434.3(MH+)。化 合物C9 :量測C2〇H24FN3〇4389.2的精確質量，發現390·3(ΜΗ+)。 範例11.16 : 4_(4_溴_2-故_苯氧基)-6_【1-(3_異丙基#,2,4】嗔二唑-5-基)-旅咬冰基氧】甲基-峨咬的配製(化合物C40) 4-氯·6-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑净基)·派啶斗基氧]-5_曱基_哺啶 233 Alicc-D:\patent\pu-071-0005 200524899 (1·51公克，4·46毫莫耳）、碳酸钟（1.25公克，9·03亳莫耳）及4-漠-2-氟 (1.11公克，5.82毫莫耳）的混合物在15毫升的DMF中，以150°C微波力σ 熱1小時。利用管柱層析法在矽膠上利用正己院/醋酸乙酯（3 : 1V/V)、純 化混合物，得到化合物C40 (200亳克，48% )為一油狀（1.05公克，48% )。 ln NMR(CDC13,400MHz) δ 1.20-1.22 (d,6H) > 1.83-1.91 (m^H) ^ 1.98^2.05 (m，2H)、2·11 (s，3H)、2.77-2.87 (m，lH)、3.53-3.59 (m，2H)、3.74-3.80 (m，2H)、5.31-5.36 (m，lH)、6.99-7.03 (m，lH)、7.22-7.29 (d，lH)、8.13 (s，lH)。量測 C21H23BrN503491.1 的精確質量，發現492.4(MH+)。 範例11·Π: 4-【6·(5·甲燒項醯基-吡啶_2·基氧)：甲基-嘧咬斗基氧卜 呱啶-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C42) 4-[6-(5-峨-吼啶-2-基氧)-5-曱基-嘧啶·4_基氧]-狐啶-1-羧酸異丙酯 (TFA鹽類，35.1毫克，0.07毫莫耳）、鈉甲基續酸（21·4毫克，0.21毫莫耳）、 銅(I)三氟曱基續酸苯錯合物（3.5毫克，〇·〇7毫莫耳）及Ν，Ν，-二甲基-乙燒 -1,2-聯氨的混合物在1.5亳升的DMSO中，以160°C微波加熱30分鐘。利 用册1^純化混合物，得到化合物〇42，為一白色固體（丁?八鹽類，11.5亳 克，30% )。咕 NMR(MeOH-d4,400MHz) 5 1.21-1.22 (《6H)、1.71-1.79 (m^H)、 1.96^2.07(m，5H)、3.16(s，3H)、3.35-4.42(m，2H)、3.80-3.87(m，2H)、4.8(M.86 (m，lH)、5.38-5.42 (m，lH)、7.32-7.34 (d，lH)、8.29 (s，lH)、8·35-8·37 (dd，lH)、8.69 (s，lH)。量測 C2〇H26N606S450.16 的精確質量，發現 451.4(MH+) 〇 範例11·18 ·· 4·{6-【6-(2-氫氧根_乙胺基•甲基-吡咬-3_基氧】_5·甲基 ’咬基氧卜”瓜咬小羧酸異丙酿的配製(化合物C43) 4-{6-[6-(2-甲氧基-乙氨)-2-曱基-吡啶-3-基氧]-5-曱基-嘧啶-4-基 氧卜°瓜咬-1·級酸異丙酯（TFA鹽類，87毫克，0.152毫莫耳）的溶液在二氯曱 烧中’添加峨化三甲基矽烷（3〇〇//丨，15亳莫耳）。在室溫下經過3小時的 攪拌’將混合物以曱醇冷卻利用HPLC純化，得到化合物C43，為一白色 固體（TFA 鹽類，4〇·6 毫克，48% )。b NMR(MeOH-d4,400MHz) 5 1.224.23 234 Alice-D:\patcnt\pu-071-0005 200524899 (4J=6.2Hz，6H)、1.69-1.77 (m^H)、1.9Φ2Ό2 (m，5H)、2.17 (s，3H)、2·31 (s，3H)、3.32-3.40 (m，2H)、3·52-3·55 (t，J=5.1Hz，2H)、3.70-3.80 (m，4H)、 4.84-4.88 (m，lH)、5.34-5.38 (m，lH)、6.93-6.95 (d，J=9.6Hz，lH)、7.70-7.73 (d，J=9.6Hz，lH)、8.13(s，lH)。量測445.23 的精確質量，發現 446.3(MH+) 〇 範例11·19 : 4-[S>環丙基-6·(2·氟《4-甲燒項酿基-苯氧基咬冰基 氧】·呱咬小綾酸異丙酯的配製(化合物C44) 步驟1 : 4_(6_氣環丙基-峨咬基氧)-!!瓜唆小敌酸異丙醋 4,6-二氣-5-環丙基-嘴淀（700亳克，3.70毫莫耳）及4·經基-喷咬·μ 羧酸異丙酯（636.6毫克，3.70亳莫耳）的溶液在無水THF中氮氣之下以〇 °C的溫度，將叔丁醇鉀滴入（在THF中的1M溶液，4·45亳升）。將此反應 在室溫下攪拌30分鐘，將混合物以水冷卻利用乙酸乙酯(3χ)萃取。以水、 鹽類NH^Cl及鹽水清洗該有機層，之後利用硫酸鈉乾燥，同時在真空下濃 縮。該最終油類以閃爍層析法純化（0-20%乙酸乙醋/己烧），得到4-(6_氣 -5-環丙基_嘧咬-4-基氧)』瓜淀-1-竣酸異丙酯（0.927公克，73.7% )，為一無 色油類。量測Ci(sH22ClN3〇3339.13的精確質量，發現34〇.3(MH+)。 步驟2 : 4-[5-環丙基_6·(2_氟·4_甲燒續醯基·苯氧基)_嘧啶冰基氧】· 呱咬-1-羧酸異丙酯（化合物C44 ) 4·(6_氣_5·環丙基-嘧啶-4-基氧)-U瓜啸巧邊酸異丙酯（2〇〇毫克，〇·588 毫莫耳）2·氟-4-甲烧續醯基-石炭酸（168亳克，〇·833毫莫耳）及氫化鈉（6〇 %分散在礦物油裡，53毫克，1.325亳莫耳）溶解在DMS〇 (2亳升）中，同 時將該混合物在氮氣之下室溫之中娜1G分鐘。讀將該混合物以15〇 C微波加熱1小時。將混合物以水冷卻利用乙酸乙酯(3χ)萃取。濃縮該有 機層同時利用HPLC純化該殘餘物，得到化合物C44 (51毫克，14.3% )為 一油類。1H NMR(CDC13,400MHz) 50.90-0.97 (mJH)、1.01-1.06 (m^H)、 1.23-1.27(d,J=6.06Hz,6H)>L76-1.91(mJ2H)>1.92-2.02(m,2H)^3.08(s,3H)> 3·46-3·55 (m，2H)、3·63·3·72 (m，2H)、4.87-4.98 (m，lH)、5.32-5.39 (m，lH)、 7.36-7.42 (m，lH )、7.73-7.80(m，2H)、8.17(s，lH)。量測 C23H28FN306S493.17 的精確質量，發現494.5(MH+)。
Alice-D:\patent\pu-071-0005 235 200524899 範例11.20 : 4-{6-【6-(2-甲烧續酿基-乙胺基)_2·甲基·吡啶_3_基氧1-5-甲基-嘧啶-4-基氧卜呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C46) 利用範例11.14描述的相似配製化合物C10的製程，得到化合物 C46為一深褐色油類（TFA鹽類，27.0毫克，30 % )。4 NMR(MeOH-d4,400MHz) δ 1.05-1.06 (d,6H) ' 1.64-1.72 (m^H) ^ 1.88-1.97 (m，2H)、2.12 (s，3H)、2.27 (s，3H)、2.98 (s，3H)、3.29-3.37 (m，2H)、 3.43-3.46 (t，2H)、3·65_3·71 (m，2H)、3.86-3.89 (t，2H)、4.78-4.82 (m，lH)、 5.29-5.33 (m，lH)、6.09-6.92 (d，lH)、7.72-7.74 (d，lH)、8.07 (s，lH)。量 測 C23H33N506S 507.22 的精確質量，發現 508.6(MH+)。 範例11.21 · 1-{4_[6·(2-氣-4-甲烧續胺基·苯氧基)-5_甲基-峨唆-4·基 氧】-哌啶-1-基}_5·甲基-己小酮的配製(化合物C121) 4-(2-氟-4-曱烧績醯基-苯氧基)-5-甲基-6-(哌啶4-基氧)-嘧啶（42毫 克，0.1毫莫耳>5-曱基-己酸(0.12毫莫耳，1·2當量）、HATU(0.12毫莫耳，1.2 當量）及三乙胺（0.2毫莫耳，2當量）溶解在DMF (1亳升）中，之後在 室溫下攪拌1小時。將該未精製的混合物過濾，之後藉由預先測定-LCMS (5-95% )純化，得到化合物C121，為一白色粉末（28.2毫克，57% )。量 測(：241132?1^3058 493.2 的精確質量，發現1^^8出81)111/2 494.5(]^11+)。 範例11.22 : 4-{6-[6_(2-甲氧·乙烷磺胺基)-2-甲基吡啶_3·基氧】-5-甲基-嘧咬_4·基氧卜呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C56) 化合物C12的溶液在1毫升的THF中，將氫化鈉分散（8毫克，0.2 毫莫耳）加入。經過10分鐘之後，加入埃化曱烷（20/ζ "1，〇.32毫升）同 時將該混合物在室溫下攪拌17小時。利用管柱層析法（乙酸乙酯/己烷） 純化混合物，得到化合物C56為一白色固體（10.1毫克，65% )。 NMR(CDC13,400MHz) δ 1.25-1.27 (d,J=6.3Hz,6H) > 1.75-1.85 (m,2H)' 1.95-2.05 (m，2H )、2.19 ( S，3H )、2.34 ( s，3H )、3.37-3.45 ( s，7H )、3.65-3.68 (t，J=6.7Hz，2H)、3.75-3.81 (m，2H)、4.91-4.97 (m，lH)、5.32-5.36 (m，lH)、 7.07-7.09 (d，J=8.4Hz，lH)、7.22-7.20 (d，J=8.4Hz，lH)、8.19 (s，lH)。量測 236 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 C23H32N405S 476.21的精確質量，發現。 範例II·23 : 1-(2,5-二甲氧_苯基P2]4]6#-氟斗甲烧續醯基-苯氧 基)_5·甲基·啦唆_4_基氧】-旅咬_i_基卜乙酮的配製(化合物C6〇) 利用範例11·7描述的相似製程，配製化合物C60,獲得一油類（35.9 毫克，64% )。量測Q^p^oFN^s 559 2的精確質量，發現LCMS(ESI)m/z 560·4(ΜΗ+) 〇 範例ll·24 : 4-[6-(6_氣_2_甲基-吡啶各基氧)_5_甲基-嘧咬_4_基氧] 呱啶-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C65) 4-(6ϋ甲基-嘧啶-4-基氧)-呱啶小羧酸異丙酯（1_〇3公克，3.27毫 莫耳）、6-氣-2-曱基-喊啶-3-醇（470毫克，3.27毫莫耳）及碳酸鉀（903毫 克，6.53毫莫耳）的混合物在15亳升的DMF中，以150°C微波加熱1小時。 純化該混合物，得到化合物C65為一白色固體（0.975公克，71% )。4 NMR(CDCl35400MHz) d 0.92-0.94 (d,6H )-174-1.82(m^H )-1.95-2.02( m,2H )-2.19 (s，3H)、2.47 (s，3H)、3.39-3.45 (m，2H)、3.74-3.79 (m，2H)、4.91-4.97 (m，lH)、5.33-5.36 (m，lH)、7.21-7.23 (d，lH)、7.36-7.38 (d，lH)、8.19 (s，lH)。量測 C2〇H25C1N404420.16 的精確質量，發現421.3(MH+)。 範例11·25 : 1-{4-【6-(2_氟-4_甲烷磺醯基·苯氧基)-5-甲基·嘧啶-4-基 氧]-哌咬·1_*}-3,3·二甲基-丁_2·酮的配製(化合物C78) 利用範例11.7描述的相似製程，配製化合物C78，獲得一油類（26 毫克，54% )。量測 C23H3GFN305S479.2 的精確質量，發現 LCMS(ESI)m/z 480·4(ΜΗ+)〇 範例11.26 : 2-{4·[6-(2_氣_4_甲烧項釀基-苯氧基)-5_甲基-峨咬-4-基 氧】哌咬-1_基}小吡咬_2_基-乙酮的配製(化合物CM) 利用範例11·7描述的相似製程同時由預備的HPLC純化，配製得 到化合物 C22。4 NMR(CDC13,400MHz) 62.24 (s，3H)、2.29 (nUH)、2.42 237 Alice-D:\patcnt\pu-071-0005 200524899 (m，lH)、2.57 (m，2H)、3.11 (s，3H)、3·51 (m，2H)、3.77 (m，2H)、4·98 (s，2H)、5.60 (m，lH)、7.43 (t，lH)、7.61 (m，lH)、7·82 (m，2H)、7.91 (m，lH)、8.23 (m，2H)、8.67 (m，lH)。量測 C24H25FN405S 500.15 的精確 質量，發現501.3(MH+)。 範例11.27 : 2·{4-【6-(2-氟-4-甲烧項醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基 氧卜哌咬小基}_1_(3_氟苯基)乙酮的配製(化合物C16) 利用範例11.7描述的相似製程同時由預備的HPLC純化，配製得 到化合物 C16。4 NMR(CDC13,400MHz) 52·31 (s，3H)、2.34 (m^H)、2.39 (m，2H)、3·11 ( s，3H)、3·68 (m，4H)、4·98 (s，2H)、5·59 (m，lH)、7·36 (m，lH)、7.46 (m，lH)、7.52 (m，lH)、7.63 (m，lH)、7.71 (m，lH)、7.82 (m，2H)、8.22 (S，1H)。量測 C25H25F2N305S 517.15 的精確質量，發現 518·3(ΜΗ+) 〇 範例11·28 : 4_(6-{2-氟-4-[(2-異丙氧-乙基氨基甲酿)-甲基]-苯氧 基}·5·甲基_嘧唆_4·基氧)-狐咬-1·羧睃異丙醋的配製(化合物C101) 利用範例11.36描述的相似製程，配製得到化合物C101，為一固 體（30 毫克，20% )。4 NMR(DMSO-d6,400MHz) 5 1·〇8 (46Η)、1.21 (忒61〇、 1.62- 1.73 (m，2H)、1.92-2.01 (m，2H)、2.16 (s，3H)、3.21 (q，2H)、3.31-3.41 (m，4H)、3.48 (S，2H)、3.50-3.60 (m，lH)、3.61-3.71 (m，2H)、4.80 (h，lH)、 5.33 (h，lH)、7.31 (d，lH)、7.22-7.30 (m，2H)、8.17 (t，lH)、8.26 (s，lH)。 量測 C27H37FN4〇6 532.60 的精確質量，發現 533.4(MH+)。 範例11·29 : 4-{6·【2-氟_4-(2-異丙氧乙基氣基甲)-苯氧基】-5-甲基_ 嘧咬-4-基氣卜”瓜唆小羧酸異丙醋的配製(化合物CU3) 利用範例11.36描述的相似製程，配製得到化合物C113，為一固 體（25 毫克，83% )。士 NMi^vieOH-d^ooMHz) 5 1O3 (46H)、112 (^6Η)、 1.62- 1.65(m，2H)、i.86-1.91(m，2H)、2.07(s，3H)、3.25-3.31(m，2H)、3.38-3.44 (m，2H )、3.48-3.53 ( m，3H )、3·60·3·68 ( m，2H )、4.74-4.76 ( m，lH )、5.24-5.27 238 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 (m，lH)、7.21 (t，lH)、4.56-7.59 (m，lH)、8.00 (s，lH)、8.43 (t，lH)。量 測 C26H35FN406 518.2 的精確質量，發現 519.5(MH+)。 範例ιι·3〇 : 1-{4_[6-(2-氟_4_甲烷磺胺基-苯氧基)·5·甲基_嘧啶斗基 氧】哌咬小基}-丁小酮的配製(化合物C115) 利用範例1121描述的相似製程，配製得到化合物C115，為一白 色粉末（27.1毫克，60% )。量測C21H26FN305S 451.2的精確質量，發現 452·2(ΜΗ+)。 範例11J1 : 1-{4-【6-(2-氟冰甲燒項胺基_苯氧基)_5_甲基-嘧咬冬基 氧】-旅咬-1_基}-戊_1·網的配製(化合物C116) 利用範例11.21描述的相似製程，配製得到化合物CU6，為一白 色粉末（29.9毫克，64°/。）。量測C22H28FN305S 465_2的精確質量，發現 466·4(ΜΗ+)〇 範例11.32 : 4-【6-(2,4_二氟·笨氡基)各甲基嘧咬4基氧】-旅变小叛 酸異丙酯的配製(化合物C117) 4_(6_氟甲基-俩基氧)·呱咬異丙醋㈤3公克，U9毫 莫耳）、2,4-二氟-石厌酸（585亳克，4·5亳莫耳）及碳酸卸（882毫克，638 毫莫耳）的混合物在η毫升的dMf中，以15〇χ：微波加熱8〇分鐘。在真 空中濃職未精製祕合物，同時_ HPLC齡舰合物，制化合物 CU7 為-灰_體（890 毫克，69% )。lH NMR(CDa3，獅MHz)5u9 (_H.6⑽WH)、腕叫叫叫…心盼⑽顿响）、 3.63-3.73 (m，2H)、4_86 (m，1H)、5.26 (m iH)、6 8Q_6 9i (m 2H)、7 〇9 (q，m)、7.19 um)。量測 c2gH23F2N3〇4 4_ 的精確質量，發現 408·3(ΜΗ+)〇
Alicc-D:\patent\pu-071-0005 239 200524899 範例11.33 : l_{4-[6-(2-氟·4·甲烧確胺基-苯氧基)！甲基-嘧咬冰基 氧】哌咬_1-基}_3_甲基-丁-1-酮的配製(化合物C119) 利用範例11.21描述的相似製程，配製得到化合物C119，為一白 色粉末（28.5毫克，61% )。量測C22H3〇FN305S 479.2的精確質量，發現 480.^^ 〇 範例11.34 : 1-{4-[6_(2-氟-4-甲烧項醯基-苯氧基)_5_甲基-嘧啶-4-基 氧卜哌淀-1_基}-4·甲基-戊-1-酮的配製(化合物C120) 利用範例11.21描述的相似製程，配製得到化合物C120，為一白 色粉末（33.3毫克，69% )。量測C23H3〇FN305S 479.2的精確質量，發現 LCMS(ESI)m/z 480.4(1411^)。 範例11.35 : 4-{6-[6-(2-氟-4-甲烷磺醢基-苯氧基)-5_甲基-嘧啶-4·基 氧1·哌咬-1-基}-4-氧-丁酸的配製(化合物C51) 利用範例Π.21描述的相似製程，配製得到化合物C51，為一白色 粉末（11.9亳克，25% )。量測C23H3〇FN305S 479.2的精確質量，發現 LCMS(ESI)m/z 482.2(MH+) 〇 範例ll·36:4-{6_【2-氟-4-(2-甲氧乙基氨基甲)-苯氧基】-5-甲基-嘧啶 基氧}-呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C122)
4-[6-(4·羧基-2-氟-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-呱啶小羧酸異丙 酯（150毫克，0.346毫莫耳）、2-曱氧基-乙胺（31毫克，0.41毫莫耳）、HATU (157亳克，0·42毫莫耳）及三乙醇胺（70毫克，0·7毫莫耳）的混合物在5 毫升的DMF中，在室溫下攪拌2小時。透過HPLC純化該混合物，得到 化合物 C122 (115 毫克，68% )。b NMR(MeOH-d4,400MHz)(n.22 (cy=6.82Hz，6H)、1.71-1.74 (m^H)、1.97-2.00 (m，2H)、2.16 (s，3H)、3·34 (s，3H)、、3.35-3.39 (m，2H)、3·53 (s，4H)、3.71-3.74 (m，2H)、4·81-4·84 (m，lH)、5.33-5.36 (m，lH)、7·30 (t，J=8.1Hz，lH)、7.66-7.69 (m，2H)、 8_09(s，lH” 量測 C24H31FN406柳.2 的精確質量，發現491.4(MHV 240 AIicc-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 範例ll·37 · 4_[6_(2_氟_4_甲烧續酿基《«苯氧基甲基·峨咬冬基氧卜 哌咬-1·羧酸異丙酯的配製(化合物C127) 步称1 : 4_[6_(4_溴_2·氟-苯氧基)_5_甲基嘲咬_4_基氧卜p瓜咬小叛酸 異丙酯的配製
4-(6-氯-5-曱基-嘴咬-4-基氧)-狐唆-1-羧酸異丙酯（ι·〇〇89公克，3.2 毫莫耳）、^ι酸卸（889.5毫克，6.43宅莫耳）及4-漠-2_氟盼（458//1，4.18 毫莫耳）的混合物在15亳升的DMF中，以150°C微波加熱1小時。藉由 HPLC純化该混合物’得到4-[6-(4-漠-2-說-苯氧)-5-甲基-喊交-4-基氧]-17瓜唆 -1-羧酸異丙酯，為一溧褐色的TFA鹽類的固體（化合物C130/741毫克，39 % )。量測 C20H23BrFN5〇4467.09 的精確質量，發現468.3(1^11^)。 步称2 : 4_【6_(4·溪_2_氟-苯氧基)-5-甲基-峨咬_4_基氧】瓜咬-1-叛酸 異丙酯的配製（化合物C127) 4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-曱基-哺咬-4-基氧]瓜咬-1-叛酸異丙酯 (741毫克，1·27亳莫耳）、甲基續酸鈉（288.4毫克，2.82亳莫耳）及N，N，-二曱基-乙二胺（28毫克;0.317亳莫耳）及銅(I)三氟甲烧續酸笨錯合物(95.6 亳克，0.190豪莫耳）的混合物在1〇亳升的DMSO中，以160°C微波加熱 30分鐘。藉由HPLC純化該混合物，得到化合物C127，為一白色固體（TFA 鹽類，327.1 毫克，44 % 。4 NMR(CD3CN-d3,400MHz) 5 1.214.23
((^=6.32Ηζ,6Η) - 1.69-1,77 (rn^H) ^ 1.93-1.95 (m,2H) > 2.184 (s,3H) -3.125 (s，3H )、3.359-3.441 ( m，2H )、3.650-3.734 ( m，2H )、4.84 〇iept，J=6.32Hz，lH)、5.313-5.380(m，lH)、7.470-7.526(m，lH)、7.781-7,846 (m，2H)、8.158(s，lH)。量測 C21H26FN306S 467.15 的精確質量，發現 468·4(ΜΗ+)〇 範例11.38 : 4-{6-[2-氟-4-(甲氧_甲基-氨基甲醯)-苯氧基]-5-甲基嘧 淀_4_基氣卜呱咬-1·羧酸異丙酯的配製(化合物C132) 利用範例11.36描述的相似製程，配製得到化合物C132，為一油 類（40 毫克，85% νΗΝΜίΙ〇：〇α3,400ΜΗζ)(η·26((υ=6·32Ηζ，6Η)、1·75-1·83 (m^H)、1.9&2.02 (m，2H)、2·18 (s，3H)、3·38 (s，3H)、3.39-3·46 (m，2H)、 241 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 3.60( s，3H )、3.71-3.77 (m，2H)、4.93 ( hept，J=6.32Hz，lH )、5·31-5.36( m，lH )、 7.21-7.26 (m，lH)、7.58-7.62(m，2H)、8.20 (s，lH)。量測 C23H29FN406 476.2 的精確質量，發現477.3(MH+>。 範例ll·39 : 1-{4_[6_(2·氟-4-甲烧續醯基-苯氧基)-5·甲基-嘧唆基 氧卜痕咬_1-基}_3-甲氧基-丙小酮的配製(化合物C133) 利用範例11.21描述的相似製程，配製得到化合物C133，為一白 色粉末（30.5毫克，65% )。量測c21H26FN306S 467.1的精確質量，發現 LCMS(ESI)m/z468.2(MH+)。 範例11.40:4-【6_(4_氱基-2-氟-苯氧基)·5_甲基嘧啶-4-基氧】哌啶_1_ 羧酸異丙酯的配製(化合物C134) 4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-呱啶小羧酸異丙酯 (化合物C130，1.14公克，2.4毫莫耳）、氰化鋅（290毫克，2.42亳莫耳）及 tetekistriphenylphb印hiftepalladium⑼（281 毫克，0.24 毫莫耳）的混合物在 15毫升的DMF中，利用氬清洗同時以180°C微波加熱8分鐘。藉由HPLC 純化該混合物，得到化合物C134，為一固體（TFA鹽類，318毫克，27% )。 4 NMR(CDC13,400MHz) 5 1.27-1.28 (cU=6.32Hz，6H)、1.81-1.84 (m^H)、 1.99-2.02( m，2H )、2.20( s，3H )、3.43-3 ·49( m，2H )、3.75-3.77( m，2H )、4.94-4.97 (m，J=6.32Hz，lH )、5.35-5.36( m，J=3.79Hz，lH )、7.33-7.37( m，lH )、7.49-7.54 (m，2H)、8.21(s，lH)。量測 C21H23FN404414.17 的精確質量，發現 415·4(ΜΗ+)〇 範例11·41:4-[5·(5-氨甲基-4,5-二氩·噁唑-2-基)-6·(2·氟-4_甲烷碟醯 基·苯氧基)-嘧咬-4_基氧】·呱咬-1_羧酸異丙酯的配製(化合物C135) 在100毫升的圓底燒瓶安裝冷凝器及氮氣入口將放置一攪拌棒， 加入4-[5-氮基-6-(2-氣-4-甲烧續酿基-苯胺基)-癌唆-4-基氧]-狐唆-1-竣酸異 丙酯（1公克，2亳莫耳）、ZnCl2 (30毫克，0.2毫莫耳）、1，3-二氨基-丙_2_ 醇（180毫克，2毫莫耳）及氯苯（20毫升）。將該反應混合物在迴流之丁 242 Alice-D:\patent\pU.〇7u〇〇〇5 200524899 加熱整夜。該反應以水冷卻，直到溫度降為室溫。該最終懸浮液利用乙酸 乙酯萃取。乾燥該有機層同時在真空下濃縮。將該未精製殘餘物利用預先 配製的 HPLC 純化，得到化合物 C135。NMR(CDCl3,400MHz)(n.25 (d,6H)'1.73(m,2H)>1.94(m52H)> 2.98 (s53H)> 3.31 (m,2H)-3.46(m?2H)-3.69 (m，4H)、4.48 (m，lH)、4.83 (m，lH)、5.36 (m，lH)、7.40 (d，lH)、 7.49( d，lH )、8.36(t，lH)、8.44(s，lH )、9·52( m，2H> 量測 C24H31FN6O6S550.20 的精確質量，發現551.3(1^1^。 範例11.42 : 4_{6_[6_(2-甲氧-乙胺基)·2-甲基·吡啶-3-基氧】-5-甲基-嘧咬-4-基氧卜呱咬小羧酸異丙酯的配製(化合物C136) 利用範例1U4描述配製化合物C10的相似製程，得到化合物 C136，為一深褐色固體（TFA鹽類，167.8毫克，65 % )。4 NMR(MeOH-d4,400MHz) δ 1.48-1.49 (d,6H) ^ 1.95-2.02 (πν2Η) ^ 2.21-2.28 (m，2H)、2.43 ( s，3H)、2.58 (s，3H)、3.61-3.67 (m，5H)、3,85-3.89 (m，4H)、 3.95-4.03 (m，2H)、5.10-5.13 (m，lH)、7.20-7.22 (d，lH)、7.98-8.00 (d，lH)、 7.98-8.00(d，lH)、8·40 (s，lH)。量測 C23H33N505 459.25 的精確質量，發現 460.3(MH+) 〇 範例11.43 : 4_{6·[6·(3-甲烷磺醯基-吡咯烷小基)_2·甲基吡啶-3-基 氧】_5_甲基-嘧咬4·基氧卜呱咬_1_羧酸異丙酯的配製(化合物C137) 利用範例11.14描述配製化合物C10的相似製程，得到化合物 C137，為一油類（TFA 鹽類，54.4 毫克，58% )。bNMI^MeOH-d^OOMHz) δ 1.22-1.23 (46H)、1.69-1.77 (m^H)、1.95-2.02 (m，2H)、2.18 (s，3H)、2.38 (s，3H)、2.52-2.70 (m，2H)、3.07 (s，3H)、3.32-3.42 (m，2H)、3.71-4.19 (m，8H)、5.35-5.38(m，lH)、6.97-6.99(d，lH)、7.80-7.83(d，lH)、8.12(s，lH)。 量測 C25H35N506S 533.23 的精確質量，發現 534·5(ΜΗ+)。 範例ll·44 : 4-[6·(6-苯胺基-2-甲基-吡啶基氧)·5_甲基-嘧啶-4-基 氣]-呱％1-羧酸異丙酯的配製(化合物C138) 243 Alice-D:\patcnt\pu-071 -0005 200524899 利用範例11.H描述配製化合物C10的相似製程，得到化合物 C138，為一油類（TFA 鹽類，80.8 亳克，61% )。iHNMRQMeOH-d^OOMHz) 5 1.07-1.10 (46H)、1.68-1J7 (m^H)、1.93-1.91 (m，2H)、2·17 (s，3H)、2.34 (s，3H)、3.31-3.41 (m，2H)、3.69-3.78 (m，2H)、3.94 (S，1H)、4.61 (s，2H)、 5.31-5.36 (m，lH)、6.89-6.91 (d，lH)、7.30-7.39(m，5H)、7.73-7.75(d，iH)、 8.13 (s，lH)。量測 C27H33N5〇4491.25 的精確質量，發現492,5(mh·^。 範例ll·45 : 2_{4_[6_(2氣_4_甲燒項醯基-苯氧基甲基嘧咬冬基 氧】-旅淀小基}小吡咬_2_基-乙酮的配製(化合物C61) 利用範例11.7描述的相似製程，配製化合物^61。4 NMR(CDCl3,400MHz)52.18(s,3H)^2.24(m,lH)>2.29(m5lH)>2.57(m,2H)> 3.11 (s，3H)、3.52 (m，2H)、3.77 (m，2H)、4.98 (s，2H)、5.60 (m，lH)、 7·45 (t，lH)、7.60 (m，lH)、7.82(m，2H)、7.91 (m，lH)、8.10 (m，lH)、8.23 (m，lH)、8.67(m，lH)。量測 C24H25FN405S 500.15 的精確質量，發現 501.1(MH j 〇 範例ll·46:4-{6_【2_氟·4-(2_異丙氧-乙胺基)_苯氧基】-5-甲基-峨咬·4· 基氧}-呱咬-1·羧酸異丙酯的配製(化合物C140) 利用範例9.71 (化合物Α95)描述的相似製程，配製化合物C140， 為一橘色油類（54 毫克，55 % )。b NMR(CDC13,400MHz) 5 U9 (d^.lHz^H)、1·27 (ά^.ΙΗζ^όΗ)、1.79-1.83 (m，2H)、1.97-2.02 (m，2H)、 2.20 (s，3H)、3.41-3.48 (m，2H)、3.65-3.69 (m，3H)、3·73-3·78 (m，2H)、 4.95 ( sept，J=6.3Hz，lH )、5.33-5.36 ( m，lH )、6.91-6.97 ( m，2H )、 7.18(t，J=8.3Hz，lH)、8.23 (s，lH)。量測 C25H35FN4O5490.3 的精確質量，發 現 491.4(MH+)。 範例11.47: 4·(6-{2-氟-4-[(四氩-夫鳴-2-基化甲基)氣基】-苯氧基 甲基-嘧唆-4_基氧)-呱唆-1-羧酸異丙酯的配製(化合物CUl) 利用範例9.71描述的相似製程，配製化合物C141，為一黃褐色固 244 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 體（62 毫克，63% )。4 NMR(CDC13,400MHz) 5 1·26 (cy=63Hz，6H)、1.61-1.70 (nUH)、1.764.84 (m，2H)、1.94-1.99 (m，4H)、2.04-2.11 (m，lH)、2.18 (s,3H) > 3.11 (dd,J=12.4Hz?8.4Hz?lH) ^ 3.29 ( dd,J=12.4Hz?3.8Hz?lH) ^ 3.41-3.47 ( m，2H )、3.72-3.79 (m，2H )、3.80-3.84 ( m，2H)、3.88-3.94(m，2H)、 4.17 (qd，J=8.5Hz，3.5Hz，lH)、4.94 (sept，J=6.3Hz，lH)、5.30-5.36(m，lH)、 6.64 ( dd，J=12.1Hz，2.5Hz，lH )、6.66 ( dd，J=14.9Hz，2.5Hz，lH )、 7.05(t，J=8.3Hz，lH)、8.23(t，J=8.3Hz，lH)、8.23(s，lH)。量測 C25H33FN405 488.2 的精確質量，發現489.4(MH+)。 範例ll·48 : 4·(6-{Η(2-甲烷磺醯基乙基)_甲基·氨基】·2·甲基-吡啶 -3-基氧}-5-甲基-嘧啶-4-基氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C142) 利用範例114描述配製化合物C10的相似製程，配製化合物 C142，為一油類（TFA 鹽類，54.1 毫克，50% )。iHNMR^MeOH-d^OOMHz) ^1.00-1.02 (d,6H) - 1.70-1.77 (m^H) > 1.95-2.02 (m,2H) > 2.17 (s,3H) - 2.33 (s，3H)、3.00 (s，3H)、3.19 (s，3H)、3.34-3.41 (m，2H)、3.49-3.53 (t，2H)、 3.70-3.76(m，2H)、3.94(s，lH)、4.09-4.12(t，2H)、5.33-5.36(m，lH)、6.84-6.86 (d，lH)、7.53-7.55(d，lH)、8.10 (S，1H)。量測 C24H35N506S 512.23 的精確 質量，發現522.5(MH+)。 範例11·49:4_[6-(2-氟_4-經基氨基甲-苯氧基)-5-甲基-嘧咬-4-基氧】-β瓜1定_1-瘦酸異丙酿的配製(化合物C143) 利用範例11.36描述的相似製程，得到化合物C143，為一油類（66 毫克，80% )。量測 C2iH25FN406448.2 的精確質量，發現449.3(^11^。 範例u·50:比嘻烧-1·基_2_己基氨基甲)-苯氧基】-5-甲基-峨淀-4-基氧卜H瓜略4羧酸異丙酯的配製(化合物C144) 利用範例11.36描述的相似製程，配製化合物C144,為一固體（30 58% )〇^NMR(CDC13,400MHz) δ 1.13(d,6H)'1.65-L69(m^H)4.83-1.87 (m，2H)、2·06 (s，3H)、2.13-2.22 (m，4H)、2.90-2.93 (m，3H)、3.28-3.37 245 AHcc-D:\palent'pu-071 -0005 200524899 (m，4H)、3.58-3.65 (m，2H)、3.70_3.79 (m，4H)、4-81 (hept，lH)、5·18-5·23 (m，lH)、7.15-7.18 (m，lH)、7.59-7.65 (m，2H)、7·82 (t，lH)、8.05(s，lH)、 10.0 (s，lH)。量測 C27H36N505 529.3 的精確質量，發現 530.3(MH+)。 範例11·51 ·· 4-{6_[2-氣_4_(4_異丙基哌唤小碳醯基苯氧基】！甲基 -嘴咬·4_基氧}-”瓜咬-1_羧酸異丙g旨的配製(化合物C145) 利用範例106描述的相似製程，配製化合物ci45，為一固體（29 亳克，53% )。b NMR(CDC13,400MHz)紅17 (《όΗ)、1.33 (46Η)、1.62-1.77 (m，2H)、1·85-1·95 (m，6H)、2·10 (S，3H)、2.70-2.80 (m，lH)、3.31-3.51 (m，6H)、3.58-3.69 (m，2H)、4.84 (hept，lH)、5.23-5.28 (m，lH)、7·21-7·26 (m，3H)、8.09(s，lH)、10.2(s，lH)。量測 C28H38FN505 543.3 的精確質量， 發現 544.5(MH+)。 範例ll·52 : 4-{卜【2-氟-4_(2_嗎琳_4_基-乙基)_苯氧基】_5甲基·嘧啶 4-基氧}-呱啶小羧酸異丙酯的配製(化合物C146) 步驟1 : (3_氟_4·羥基苯基)-酷酸甲輯的配製 (3-氣-4_羥基-苯基)-醋酸（20公克，117.5亳莫耳）的溶液在150毫 升的MeOH中，加入硫酸3滴。將反應混合物在迴流下加熱2小時。將反 應混合物濃縮在真空下同時溶解在醚中（200毫升）。以鹽類NaHC03清洗 該醚層。以MgS〇4乾燥該醚層同時在真空下濃縮，得到該預期的化合物 (19.9公克，92% )，為一油類。該粗製的化合物使用作為下一階段，不需 要進一步純化。1HNMR(CDC13,400MHz) 59.92 (s，lH)、7.01-7.20 (m^H)、 3.62 (s，2H)、3.61 (s，3H)。LCMS 185.1[MH+]。 步驟2 : (3-氣-4-羥基-苯基)-醋酸甲酯（15公克，54.3亳莫耳）及溴化苯（9.28 公克，54.3毫莫耳）的溶液在50亳升的DMF中，在環境溫度下加入 K2C〇3(7.24公克，54.3毫莫耳）。將反應混合物加熱至60°C維持2小時。將 反應混合物冷卻達室溫之後注入水（150毫升）。以醚類（150毫升）萃取 該有機化合物以及利用鹽類NaHC〇3(l〇〇毫升)清洗。以MgS04乾燥該醚
Alicc-D:\patcnt\pu-071-0005 246 200524899 層同時在真空下濃縮，得到該預期的化合物（12.9公克，87,9% )，為白色 結晶。該粗製的化合物使用作為下一階段，不需要進一步純化。1Η NMR(400MHz5DMSO-d6) δ 7.41-7.49 (m,5H) > 7.15-7.23 (m^H) ^ 7.02-7.04 (m，lH)、5.19 (s，2H)、3.65 (S?2H)、3.63 (s，3H) 〇 LCMS273.4[MH+] 〇 步驟3 : 2-(4-苯氧Ο-氟-苯基)-已醇的配製 (4-苯氧-3-氟-苯基)-醋酸甲酯（7.1公克，25·7亳莫耳）的溶液在150 毫升的醚類中，在〇°C下滴入LAH(1.07公克，28.3毫莫耳）。將反應混合物 在相同溫度下攪拌2小時。將反應混合物在〇°C以水（5毫升）冷卻。過 滤該固體材料同時以醚類(50毫升)清洗。以MgS〇4乾燥該醚層同時在真空 下濃縮，得到該預期的化合物（5.2公克，82% )，為白色結晶。該粗製的化 合物使用作為下一階段，不需要進一步純化。1HNMR(400MHz，DMSOd6) 57.3Φ7.48 (m^H)、7.09-7.17 (m^H)、6·96«6·98 (m，lH) ' 5·17 (s，2H)、4.66 (s，lH)、3·60 (b，2H)、2.68 (m，2H)。LCMS246.3[MH+]。 步驟4 : 1-苯氣-4-(2-溪-乙基)-2·氣-苯的配製 2_(4_苯氧氣-苯基)-乙醇（1.0公克，4.0亳莫耳）及CBr4 (1.5公 克，4.5亳莫耳）的溶液在1〇毫升的ch2C12中，在0°C下滴入PPh3(1.2公 克，4.5亳莫耳）。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。將反應混合物在 真空下濃縮且將該殘餘物在醚類（10亳升）中攪拌。過濾該固體，主要為 二苯基鱗氧化物，同時將該濾液濃縮在真空之下。將該殘餘物以si〇2純化 得到該預期的化合物（U5公克，93.5 % )，為白色結晶。4 NMR(400MHz，DMSO-d6) 5 7·36«7·49 (m^H)、7.17-7.23 (π^Η)、7.03-7.05 (m，lH)、5·18 (s，2H)、3.72 (t^H)、3.08 (t，2H)。LCMS273.4[MH+] 〇 步驟5 : 2_氟_4_(2_嗎琳_4_基-乙基)_石炭酸的配製 1-苯氧基-4-(2-溴-乙基)-2-氟-苯（ι·〇公克，3.2毫莫耳）及嗎啉（278 毫克，3.2亳莫耳）的溶液在5毫升的dmf中，加入K2C03(432亳克，3.2毫 莫耳）。將反應混合物加熱至6〇°C同時維持6小時。將反應冷卻至室溫注 入50亳升的水。利用乙酸乙酯萃取該有機化合物，以MgS〇4乾燥。該乙 酸乙酯在真空下濃縮同時溶解在甲醇（5〇毫升）中。以pd/c (2〇毫克） 處理該溶液之後在氫氣(1大氣壓)下麟3小時。過濾、該EI體同時將該濾液 247 AIice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 在真空之下濃縮得到該預期的化合物（790毫克，93% )，為白色油類。該 粗製的化合物使用作為下一階段，不需要進一步純化ιΗ NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.33-7.45 (m,5H) ' 7.09-7.15 (m,2H) - 6.97-7.01 (m,lH) ^ 5.13 (s52H) > 3.56 (m,4H) '2.64-2.68 (m,2H) > 2.44-2.50 (m,2H) ^ 239 。LCMS310.5[MH+]。 步驟6 : 4·{6-【2-氟-4_(2-嗎啉冰基-乙基)_苯氧基】甲基·嘧啶-4-基 氧卜11 瓜咬小羧酸異丙酯的配製(化合物C146) 4-(6-氟-5-曱基-嘧啶斗基氧)-嘧啶小羧酸異丙酯（270毫克，0.84亳 莫耳）及2-氣-4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-石炭酸（225毫克，0.84毫莫耳）的溶 液在5亳升的DMF中，加入K2C〇3(137毫克，0.84毫莫耳）。將反應混合物 以150°C微波照射1小時。將反應混合物冷卻達室溫之後注入50亳升的水 同時以醚類（50亳升）萃取。以MgS04乾燥醋酸乙酯以及在真空下濃縮， 同時利用二氧化矽純化，得到化合物C146(380毫克，90% )，為白色固體。 4 NMR(400MHz，DMSO-d6) 5 8.06 ( s，lH )、7.09-7.02 ( rn^lH )、6.93-6.91 (m，2H)、5_12(m，lH)、4.61 (m，lH)、3.46>3.37(m，6H)、3.18-3.13(m，2H)、 2·61-2·57 (m4H)、2.38-2.26 (m，6H)、2.25 (b，2H)、1.96 (s，3H)、1.79-1.74 (m^H)、1.49-1.45 (m，2H)、1.03 (d，6H)。LCMS503.5[MH+] 〇 範例11.53:4-{6_[2-氟_4_(2·甲烷磺醯-乙基)_苯氧基】-5-甲基嘧啶-4-基氧}•呱咬-1·羧酸異丙酯的配製(化合物C147) 步驟1 : 1·氧化苯基-(2·甲烧續醯基·乙基)-苯的配製 1-氧化苯基斗(2-漠-乙基)-2-氟-苯（1.9公克，6.25毫莫耳）的溶液 在150毫升的MeOH中，在〇°C時加入NaSCH3(439毫克，6.25毫莫耳）。將 反應混合物加溫至室溫。將過5個小時的攪拌，在真空下濃縮該反應。將 殘餘物溶解在CH2C12( 10亳升）中，在〇°c時慢慢滴入CPBA(2.7公克，15.6 毫莫耳）。將反應加溫至室溫經過3小時的攪拌。將反應溶解在醚類（20 亳升）中同時以鹽類NaHC03清洗。以MgS04乾燥該醚層以及在真空下濃 縮，該殘餘物利用二氧化矽純化，得到預期的化合物（1.92公克，89.6% )， 為黃色結晶。咕 NMR(400MHz，DMSO-d6) 5 7.49-7.33 (m^H)、7.23-7.15 248 Alicc-D:\patent\pu-071-0005 200524899 (m^H)、7.05-7.03 ( m，1H )、5· 15 ( s，2H )、3·42-3·36 (mJH)、2·96>2·93 ( m，2H )、 2.94 (s，3H)。LCMS309.5[MH+]。 步驟2 : 2_氧-4-(2甲烧續醯基-乙基)-苯的配製 1- 氧化笨基-2-氟-4-(2-曱基磺醯基-乙基)-苯（1.5公克，4.87亳莫耳） 的溶液在25亳升的MeOH中加入Pd/C(50毫克）。將反應在氫氣（1大氣 壓）下攪拌3小時。過濾該固體材料同時將該濾液在真空下濃縮，得到預 期的化合物（981亳克，92.4% )，為微黃色固體。該粗製化合物使用作為下 一階段，不需要進一步的純化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)59.73 (s，lH)、 7·14»7.11 (nUH)、6·94>6·87 (m，2H)、3.43-3.37 (m，2H )、2.98 (s，3H)、2.95-2.91 (m，2H) 〇 LCMS228.2[MH+] 〇 步驟3 : 4-{6-丨2_氟_4-(2-甲烷磺醢-乙基)-苯氧基】_5·甲基嘧啶-4-基 氧}_呱啶-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C147) 4-(6-氣-5-甲基-嘧啶斗基氧)-嘧啶小羧酸異丙酯（270亳克，0.84亳 莫耳）及2-氟-4-(2-2-甲基確醯基-乙基)-苯（218毫克，0.84毫莫耳）的溶液 在5毫升的DMF中，加入K2C03(137毫克，0.84毫莫耳）。將反應混合物以 150°C微波照射1小時。將該反應冷卻達室溫同時加入50亳升的水，利用 乙酸乙酯（50毫升）萃取。以MgS04乾燥該乙酸乙酯且在真空下濃縮， 利用二氧化矽純化，得到化合物C147 (286毫克，68% )，為白色油類。 NMR(400MHz，DMSO-d6) 5 8·25 (s，lH)、7.39-735 (nUH)、7.30-7.26 (m，lH)、 7.21-7.18 (m，lH)、5·31 (m，lH)、479 (m^lH)、3.67-3.65 (m，2H)、3·6Φ3·47 (m，2H )、3.37-3.31 (n^H)、3.08 ( m，2H )、2.97 ( s，3H )、2· 15 ( s，3H )、2·00]·93 (m^H)、1.68-1.64 (m^H)、1·23 (d，6H)。LCMS496.5[MH+]。 範例11·54 : 4-{6-【2-氟-4-(2-羥基-乙基)-苯氧基]!甲基·嘧啶斗基 氧}-呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C148) 步驟1 : 4-【2-(三-丁基-二甲基-氣化矽烷基)-乙基】·2·氟-苯的配製 2- (4-氧化苯基-3-氟-苯)-乙醇（9.2公克，37.4毫莫耳）的溶液在150 亳升的（:¾¾及TBDMS-C1 (5.6公克，37.4毫莫耳）中，在（TC下加入 Et3N(5.2毫莫耳，37.4毫莫耳)。將反應混合物加溫至室溫狀態同時在相同溫 度下攪拌2小時。以150毫升的水清洗該反應。以MgS04乾燥該CH2C12 249 Alice-D:\patcnt\pu-071-0005 200524899 且在真空下濃縮。在MeOH ( 100亳升）的該殘餘的溶液，加入Pd/C ( 150 亳克）。該反應在氫氣（1大氣壓）下攪拌5小時。過濾該固體材料將該濾 液在真空下濃縮，得到預期的化合物（8.9公克，88.3% )，為灰色固體。該 粗製化合物使用作為下一階段不需要進一步的純化。1Η NMRGOOMHzeMSO-d^ 5 9.53 (s，lH)、6.99-6.96 (nUH)、6.83-6.81 (m，2H)、 3.70 (t，2H)、2·63 (t，2H)、0.83 (s，9H)、0.01 (s，6H)。 步驟2 : 4_{6_【2_氟-4_(2_羥基-乙基)-苯氧】_5_甲基-嘧啶-4_基氧}•呱 啶-1-羧酸異丙酯的配製（化合物C148 ) 4-(6-氣-5-甲基-嘧啶冰基氧)-呱啶小羧酸異丙酯（270亳克，0.84毫 莫耳）及4-[2-(三-丁基-二甲基-氧化矽烷基)-乙基]-2-氟-石炭酸（279亳 克，〇·84亳莫耳）的溶液在5亳升的DMF中，加入K2C〇3(137亳莫耳，0.84 毫莫耳）。將反應混合物以150°C在微波照射下1小時。冷卻該反應達室溫 同時在THF(0.9亳升)中以1.0M TBAF處理。經過2個小時的攪拌，加入 5亳升的水同時利用50亳升的乙酸乙酯萃取。以MgS04乾燥該乙酸乙酯 且在真空下濃縮且利用二氧化矽純化，得到預期的化合物（321毫克，98 % )，為白色固體。4 NMR(400MHz，DMSO-d6) 6 8·21 (s，lH)、7.38-7.37 、7.29-7.28 (m，lH)、7.21-7.17 (m，lH)、5.30 (m，lH)、4·75 (m^lH)、 3.67-3.65 (m，2H)、3.64-3.41 (m，2H)、3·33-3·30 (m，2H)、3.02 (m^H)、2.91 (s，3H )、1 ·99-1 ·93( m，2H )、1 ·66-1.64( m，2H )、1.22(4611 >LCMS432.6[MH+]。 範例11.55 ·· 4-丨6-(4-羧基乙基-2-氟-苯氧基)_5-甲基-嘧啶-4_基氧】-狐咬-1-叛酸異丙酿的配製(化合物C149) 4·(6-氣-5-曱基1啶-4-基氧)_狐啶小羧酸異丙酯（1.6公克，5.32毫 莫耳）（3-氟-4-羥基-苯基)_乙酸（L8公克，10.64毫莫耳）及氫化鈉（638 毫克，26.61亳莫耳）的溶液在18毫升的二甲基乙酿胺中，以150°C微波加 熱1小時。以水冷卻該反應同時在乙酸乙酯中萃取該產物。在真空中濃縮 該有機層同時藉由閃爍層析法純化，得到化合物C149，為一白色固體（3.4 公克，48% )。4 NMR(DMSO-d6,400MHz) 51.12 (汰册）、1.53-1.63 (m^H)、 1·82-1·92 ( m，2H )、2.07 ( s，3H )、3·22-3·31 ( m，2H )、3·37-3·52 (叫21〇、3.52-3.61 250 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 (m，2H)、4.7l (h，lH)、5.19-5.28 (h，lH)、7.06 ((ΜΗ)、7·16-7·23 (m，2H)、 8·17 (s，lH)。量測 c22H26FN306447.46 的精確質量，發現448.3(MH+)。 範例11.56 : 4_【6-(4-二甲基氨基甲甲基-2·氟·苯氧基)-5-甲基-嘧啶 -4·基氧p瓜咬-1·羧酸異丙酯的配製(化合物C150) 4 [6-(4·緩酸曱基-2-氟-苯氧)_5_曱基·哺唆-4-基氧]“瓜咬-1-緩酸異 丙醋（150亳克，0.335毫莫耳）及HATU(178毫克，0.469毫莫耳)的溶液在4 毫升的DMF中，在室溫下攪拌30分鐘。之後，加入二甲胺（235//1，0.47 毫莫耳）且將該反應在室溫下攪拌24小時。以水冷卻該反應同時在乙酸 乙醋中萃取該產物。在真空中濃縮該有機層同時藉由HPLC純化，得到化 合物 C150，為一白色固體（4〇 毫克，25% )。七 NMRpMSO-d^OOMHz) 5 1·21 (《6Η)、1.62-1.72 (m^H)、1.92-2.01 ( m，2H )、2· 16 ( s，3H )、2·87 ( s，3H )、 3.06 (s，3H)、3.32-3.41 (m，2H)、3·61-3·69 (m，2H)、3.75 (s，2H)、4O8 〇UH)、 5.33 ( h，lH )、7.08 ( d，lH )、7.23-7.33 ( m，2H )、8.27 ( s，lH )。量測 C24H31FN405474.53 的精確質量，發現475·5(ΜΗ〇。 範例11.57:4-[6·(2-氟-4_氨磺酿-苯氧基)_5_甲基-嘧咬-4-基氧】-呱啶 -1_羧酸異丙酯的配製(化合物C151) 4-[6-(4-溴-2-1 -苯氧)-5-曱基-嘧啶斗基氧]-呱啶-1 -羧酸異丙酯 (475毫克，1.01毫莫耳）在5毫升四氫夫喃中冷卻至-78°C，之後加入鋰正 丁基。在-78°C下經過30分鐘的攪拌，透過該溶液10分鐘使二氧化硫起泡。 允許溶液回溫達室溫，同時在減壓濃縮機上濃縮。將殘餘物溶解在2毫升 的四氫夫喃同時加入己烷直到白色固體沈澱。過濾固體即在高真空之下乾 燥（白色固體，256亳克）。將白色固體溶解在15毫升的二氣曱烷之後加入 氡化硫醯（100//1，1·2毫莫耳）。在室溫下經過10分鐘的攪拌之後，濃縮 混合物同時將該殘餘物在高真空下乾燥。將殘餘物溶解在1毫升的二氧陸 圜，在冰水浴中冷卻，之後加入5毫升的氨水（28-30% ΝΗ3)。經過5分 鐘的攪拌之後，濃縮混合物同時利用HPLC純化，得到化合物C151，為 一白色固體（46.7 毫克，10% )。4 NMR (CDC13,400MHz) 51.26-1.27 251 Alice-D:\patcnt\pu-071-0005 200524899 (d，J=6.3Hz，6H)、1.76-1.84(m，2H)、1.97-2.02(m，2H)、2.20(s，3H)、3.39-3.46 (m，2H)、3.74-3.80 (m，2H)、4.89 (s，2H)、4.89-4.97 (m，lH)、5.32-5.38 (m，lH)、7.35-7.39 (m，lH)、7.75-7.79 (m，2H)、8.19 (s，lH)。量須ij C20H25FN4O6S 468.15 的精確質量，發現 469.4(MH+)。 範例11.58 : 4-[6_(2_氟-4_丙醯基氨磺酿-苯氧基)-5_甲基-嘧咬-4-基 氧】·呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C152) 在3毫升二氯曱烷及三乙胺（30//1,0.215毫莫耳）中加入化合物 C151的溶液（33.5毫克，0.0715毫莫耳），之後加入丙酸酐（27.7//1，0.215 毫莫耳），在室溫下攪拌22小時之後，濃縮該溶液同時藉由HPLC純化。 將其中少量的中間產物濃縮同時在高真空下乾燥。將殘餘物溶解在2亳升 的甲醇中之後加入碳酸氩納（6·9毫克，0.082毫莫耳）。在室溫下經過18小 時的攪拌，濃縮該溶液，溶解在水/乙腈及冷凍脫水，得到化合物C152 , 為一白色固體（34.0 毫克，87% hiHNMRCDMSO-deAOOMHz) 50.85-0.88 (U=7.6,3H)'1^9-1.20(dJ=6.2,6H)-1.61-1.69(m,2^ 2.14 (s，3H)、3.33-3.38 (m，2H)、3.61-3.67 (m，2H)、4.75-4.81 (m，lH)、 5.29-5.34 (m，lH)、7.32-7.36 (m，lH)、7·57_7·67 (m，2H)、8.27 (s，lH)。 量測 C23H29FN407S524.17 的精確質量，發現 。 範例ll·59 ·· 4·【5_乙炔基·6_(2_氟斗甲烷碎醢基-苯氧齡嘧咬冰基 氧ρ瓜咬-1-叛酸異丙酯的配製(化合物C153) 4-[6-(2-氟-冬甲基磺醯基-苯氧)_5_三甲基矽烷乙炔基·嘧啶·4·基氧 呱啶-1_羧酸異丙酯（10毫克，0.018毫莫耳）溶解在THF (〇 6〇毫升）中及 MeOH (0.30亳升）將1.0N氫氧化納（〇 036毫升，〇〇36亳莫耳）加入該 反應混合物’之後再至溫下if拌1小時。之後將冰冷的乙酸（Q•⑻41毫 升，0.072亳莫耳）加人，達酸驗值為5，接著將該溶劑在真空中蒸發。得 到化合物C153，為-粗製的固體（11亳克），包括2莫耳當量的Ac〇Na 同時純化 8G% (LCMS)。計算 C22H24FN3〇6S ·· 477 14 的 LRMS，發現·· 478·3 (M+H) + 〇 AIice-D: \patent\pu-071-0005 252 200524899 範例11.60 : 4-{6·[2-氟-4-(2-亞磷羧基化氧-乙基)-苯氧基】_5_甲基_ 嘧啶-4-基氧}-呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C154)
4-{6-[2-氣-4-(2-經基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘴唆-4-基氧}-狐咬-1_ 羧酸異丙酯（100毫克，0.23亳莫耳）及氧氯化磷（0.105毫克，1.15毫莫耳） 的混合物在5毫升二氨乙烷中，在室溫下攪拌5小時。依照該有機溶劑的 蒸發，以水冷卻該反應之後利用乙酸乙酯萃取產物。在真空中濃縮該有機 層，同時藉由HPLC純化，提供化合物C154，為一白色固體（40毫克，33 % )。4 NMR( CDC13,400MHz ) 5 1.23 ( d，6H )、1.71-1.81 ( m，2H )、1.90-2.01 (m，2H)、2.15 ( s，3H)、2·89 (t，2H)、3.34-3.44 (m，2H )、3.66-3.77 (m，2H)、 4.16 (q，2H)、4.90 (h，lH)、5.31 (h，lH)、6.96-7.09 (m，3H)、7.38-7.58 (s broad，2H)、8.18 (s，lHV 量測 C22H29FN308P 513.45 的精確質量，發現 514·3(ΜΗ+) 〇 範例11·61 : 4-(6-{2-氟-4_[2-(2-甲烷磺醢基-吡咯烷-1·基)-2-氧-乙 基】苯氧基}_5_甲基嘧咬基氧)呱咬_1·羧酸異丙酯的配製(化合物C156) 利用範例11.56描述的相似製程，得到化合物C156,為一固體（200 毫克，77% )。量測 c27H35FN407S 578.65 的精確質量，發現 579·4(ΜΗ+)。
範例11.62:4-[6-(4-氨基甲曱基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶·4_基氧卜 狐咬-1·羧酸異丙酯的配製(化合物C157) 利用範例11.56描述的相似製程，得到化合物C157，為一固體（80 毫克,40% )。量測 C22H27FN4O5 446.47 的精確質量，發現 447·6(ΜΗ+)。 範例II·63 : 4-[6·(2-氟冰{[(四氩·夫喃-2-基化甲基)-氣基甲卜甲基}-苯氧基)-5_甲基-嘧啶_4_基氧】-呱啶小羧酸異丙酯的配製(化合物Ci58) 利用範例11.56描述的相似製程，得到化合物C158，為一固體（230 亳克，97% )。量測C27h35FN4〇653〇 59的精確質量，發現531·5(ΜΗ，。 範例11.64 : 4_(6-{2_氟斗[2_(3_羥基_哌啶小基)-2·氣·乙基】-苯氧 253 Alice-D:\patcnt\pu-071 -0005 200524899 基}·5-甲基唆4基氧瓜咬小羧酸異丙酯的配製(化合物C166) 利用範例11.56描述的相似製程，得到化合物C166，為一固體（150 毫克，62% )。量測 C27H35FN4〇5 53〇·59 的精確質量，發現 531·3(ΜΗ+)。 範例1US : 4·{6_[2_氟_4-(2_嗎琳-4-基-2_氧_乙基)-苯氧基】-5_甲基-峨咬-4-基氧}•”瓜咬小羧酸異丙酯的配製(化合物C167) 利用範例11.56描述的相似製程，得到化合物C167，為一固體（90 毫克，38% )。量測 C26H33FN406 516.56 的精確質量，發現 517·4(ΜΗ+)。 範例II·66 : 4-{6-【2·氟_4_(2_咪唑丄基乙基)苯氧基】_5_甲基嘧啶 基氧Η1 瓜啶-1-綾酸異丙酯的配製(化合物C168) 4_{6-[4-(2-漠-乙基)-2-敗-苯氧基]:曱基4啶4-基氧}』瓜唆-1-羧 酸異丙醋（30.0亳克，〇·44毫莫耳）及氫化鈉（n.o毫克，〇·44毫莫耳）在4 毫升DMF中’室溫下擾拌30分鐘。之後，力σ入咪^(2〇〇"ι，〇·4〇毫莫耳）， 在室溫下攪拌該反應2小時。以水冷卻該反應之後利用乙酸乙酯萃取產 物。在真空中濃縮該有機層，同時藉由HPLC純化，提供化合物C168， 為一白色固體（28 毫克，15% )JHNMR(CDCl3,400MHz) 51.17(d，6H)、 1.66-1.76 (m，2H)、1·85-1·96 (m，2H)、2·11 (s，3H)、3.06-3.14 (m，2H)、 3.30-3.37 (m，2H)、3.62-3.72 (m，2H)、3.33-3.40 (m，2H)、4·86 (h，lH)、 5.24 (h，lH)、6.80-6.95 (m，3H)、7.09 (t，lH)、7.32 (s，lH)、8.11 (s，lH)、 8.72 (s，lH)。量測 C25H3〇FN5〇4483.54 的精確質量、發現484.4(^41^。 範例11.67 : 4-{6-【2-氟-4-(2·[1，2,3】三嗤-1-基-乙基)-苯氧基】-5-甲基- 嘧咬-4_基氧}』瓜咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C169) 利用範例11 ·66描述的相似製程，得到化合物C169，為一固體（J〇5 毫克，54% )。量測 C24H29FN6〇4484.52 的精確質量，發現 485.4(MH+)。 範例11.68:4-【6_(2-氣冰甲燒項醢基_苯氧基)各甲基_嘧咬冰基氧】_ 呱咬_1_羧睃-(R)-E9氫·夫喃_3_基·酯的配製(化合物C177)
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 254 200524899 1，1’_幾基二咪唾（54.8毫克，0.338毫莫耳）的溶液在1亳升的THF 中加入(R)-(+)-3-羥基四氫夫喃（32//1，〇.38毫莫耳）。在室溫下經過30分 鐘的攪拌之後，加入1毫升三乙胺、1毫升的THF及4-(2-氟-4-甲基橫醯 基-苯氧基)-5-甲基-6-(哌啶-4-基氧)-嘧啶（70毫克，0_166亳莫耳）。該最終 混合物在60°C下攪拌48小時，同時利用HPLC純化，得到化合物C177 , 為一白色固體（35·3 毫克，42% )。4 NMR (CDC13,400MHz) 51.81-1.88 (m，2H)、1.96-2.09 (m，3H)、2.12-2.20 (m，4H)、3·10 (S，3H)、3·42·3·48 (m，2H)、3.75-3.81(m，2H)、3.84-3.97(m，4H)、5.27-5.31(m，lH)、7.41-7.45 (m，lH)、7.77-7.82 (m，2H)、8.20 (S，1H)。量測 C22H26FN307S 495.15 的 精確質量，發現496.3(ΜΗ，。 範例II·69: 4·丨6-(2-氟甲烷磺醢基-苯氧基)_s-甲基_嘧啶4基氧】-呱咬_1_羧酸-(s)-ra氩·夫喃_3·基-酯的配製(化合物C176) 利用範例11.68描述的相似製程，得到化合物C176，為一白色固 體（40.8 亳克，46% )。W NMR (CDC13,400MHz) 51.81-1.88 (m，2H)、 1.96-2.09 (m，3H)、2.12-2.20 (m，4H)、3· 10 ( s，3H)、3.42-3.48 (m，2H)、 3.75-3.81 (m，2H)、3.84-3.97(m，4H)、5.27-5.31 (m，lH)、5.34-5.38(m，lH)、 7.41-7.45(m，lH)、7.77-7.82(m，2H)、8.20(s，lH)<^^jC22H26FN3O7S495.15 的精確質量，發現496·3(ΜΗ+)。量測C22H26FN307S 495.15的精確質量， 發現 496.3(MH+)。 範例U·70:4普【2_氟_4_(6_甲氧-吡咬各基)_5_苯氧基】甲基-嘧啶 冰基氧}』瓜咬小羧酸異丙酯的配製(化合物C181) 4-[6-(4·溴-2-氟-苯氧基)-5-曱基·嘧啶-4-基氧]-狐咬_ μ羧酸異丙酯 (184毫克，0.393毫莫耳）、6-甲氧吡啶-3-硼酸（67.3毫克，0.396毫莫耳）、 碳酸卸（I64亳克，I·24亳莫耳）及四(三苯基膦)把(2〇毫克，〇_毫莫耳） 的混合物在4毫升THF及G.4毫升的水中，以丨贼微波加熱η、時。藉 由HPLC純化該混合物，得到化合物cm，為一無色油類（tfa鹽類，186 毫克，78% )。iH NMR (CDC13,400MHZ) 51.27_1.29 (d，J=6.3Hz，6H)、 1.80-1.88 (m，2H)、1.95-2.05 (m，2H)、2.23 (s，3H)、3.44-3.50 (m，2H)、
Alicc-D:\patent\pu-〇71 -0005 255 200524899 3.74-3.80 (m，2H)、4.12 (s，3H)、4.93-4.99 (m，lH)、5.34-5.39 (m，lH)、 5·34·5·39 (m，lH)、7.06-7.08 (m，lH )、7.33-7.39 (m，3H)、8.07-8.10 (m，1H)、 8.27 (s，lH)、8.57-8.58 (d，J=2.4Hz，lH)。量測 C26H29FN405 496.21 的精確 質量，發現497.4(MH+)。 範例11.71 : 4-[5_溴_6-(2氟斗甲娱;確醯基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧]-呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C155) 4-[6-(2-氟-4-曱基磺醯基-苯氧基)·嘧啶4-基氧]-呱啶-1-羧酸異丙酯 (1.02公克，2.25毫莫耳）及NBS(601毫克，3.38毫莫耳），在10毫升醋酸 中，以40°C攪拌3天。藉由HPLC純化該混合物，得到化合物C155，為 一固體（685 毫克，50% )。!11丽11(〇〇<：13,400]^取）51.24((1，611)、1.82-1.86 (m，2H)、1.94-1.98 (m，2H)、3.08 (s，3H)、3.46-3.52 (m，2H)、3.68-3.74 (m，2H)、4.92 (hept，lH)、5.38-5.42 (m，lH)、7.42-7.46 (m，lH)、7.77-7.81 (m，2H)、8.18 (s，lH)。量測 C2〇H23FBrN306S 531.1 的精確質量，發現 532·4/534.4(ΜΗ+)。 範例ll·72 : 4_[6_(4-甲炫續酿基-苯氧基)_5·甲基-峨咬-4-基氧卜狐咬 -1-羧酸異丙酯的配製(化合物C179) 利用範例11.15描述的相似製程，得到化合物C179,為一固體（60 毫克，67% )JHNMR(CDC13,400MHZ) 5l.26(d，6H)、1.77-1.85(m，2H)、 1.98-2.03 (m，2H)、2.18 (s，3H)、3.08 (s，3H)、3.41-3.47 (m，2H)、3.74-3.80 (m，4H )、4.95 (hept，lH)、5.35-5.39 (m，lH)、7.30-7.33 (m，2H)、7.98-8.01 (m，2H )、8.28 ( s，lH )。量測 C2iH27N306S449.2 的精確質量，發現 450.3(MH+) 〇 範例ll·73 · 4_[6·(2_胺基_4_已燒確醜基·苯氧基)_5·甲基-峨咬·4_基 氧】-呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C178) 利用範例11.15描述的相似製程，得到化合物C178，為一固體（66 亳克，69°/。）。4 NMR( CDC13,400MHz ) 51 · 11 (t，3H )、1.20( d，6H )、1.59-1.66 (m，2H)、1.90-1.95(m，2H)、2.08(S，3H)、3.19(quart，2H)、3.30-3.35(m，2H)、 3·60-3·67 (m，2H)、4.78 (hept，lH)、5.24-5.30 (m，iH)、7.10 (d，lH)、7.48
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 256 200524899 (dd，1H )、7·99 ( s，2H )、8·27 ( s，1H )、8·33 ( d，1H )。量測 C22H30N4〇6S 478.2 的精確質量，發現479.2(MH+)。 範例II·74 : 4·[5_甲基_6_(4_硫_苯氧私嘧淀冰基氧】_派唆小叛酸異 丙酯的配製(化合物C185) 利用範例11.15描述的相似製程，得到化合物C185，為一固體（21 亳克，23% VHNMRCCDCMOOMHz) δ1·20((1，6Η)、1·63-1·67(πι，2Η)、 1.91-1.97 (m，2H)、2.12 (s，3H)、3.32-3.36 (m，2H)、3.62-3.67 (m，2H)、 4.78 (quint，lH)、5.30-5.32 (m，lH)、7抓7.09 (m，2H)、7.61-7.64 (m，2H)、 8·24 (s，lH)、8·24 (s，lH)。量測 C20H25N3O7S 451.1 的精確質量，發現 452·3(ΜΗ+)。 範例ll·75 : 4-{6_【2_故_4_(2·異丙氧·乙氧)_苯氧基卜5•甲基-嘧务4-基氧卜旅1定-1·幾酸異丙酯的配製(化合物C184) 4-(6-氯-5_甲基-嘴啶-4-基氧)-π瓜咬+羧酸異丙酯（174毫克，〇·47毫 莫耳）、2-C_4:(2-異丙氧-乙氧)-石炭酸（〇·47毫莫耳，1當量）及k2CO3(0.75 毫莫耳，1.5當量）的混合物在2毫升DMSO中，以150°C微波加熱40分鐘。 藉由HPLC純化該混合物，得到化合物C184，為一黃色油類（273毫克，96 % )〇lU NMR (CDC13,400MHz) δ 1.23 (d,6H) - 1.27 (d,6H) - L79-1.86 (m，2H)、1.97-2.04 (m，lH)、2.20 (s，3H)、3.43-3.50 (m，2H)、3.73-3.79 (m，3H)、3.82 (t，2H)、4.09 (t，2H)、4.95 (sep，lH)、5.33-5.36 (m，lH)、 6.07-6.78 (m，2H)、7.08 (t，lH)、8.27 (s，lH)。量測 C25H34FN306491.2 的 精確質量，發現492.4(MH+)。 範例11.76 : 3_三-丁氧小{4_【6-(2-氟·4_甲燒碟醯基-苯氧基)-5-甲基_ 峨咬_4_基氧1-旅唆-1_基}_丙小酮的配製(化合物C161) 4Ά氟-4-甲基續醯基-苯氧基)-5-曱基_6_(旅啶-4-基氧)_喊啶（76毫 克，0·2亳莫耳）、3·三-丁氧·丙酸（ο%毫莫耳山3當量）、ΗΑΤυ (〇·26毫 莫耳，1·3當量）及三乙胺（〇·4毫莫耳，2當量）的混合物在2毫升DMF中， 在室溫攪拌2小時。藉由HPLC純化該混合物，得到化合物C161，為一 257 Alice-D:'patent\pu-071-0005 200524899 白色固體（88 毫克，86% )。W NMR( CDC13,400MHz) (Π·20( s，9H )、1.9M.96 (m，2H)、2.02-2.10 (m，2H)、2·22 (s，3H)、2.72 (t，2H)、3·11 (s，3H)、 3.62-3.64 (m，2H)、3·72 (t，2H)、3.86-3.91 (m，2H)、5.41-5.46 (m，lH)、 7.44 (t，lH)、7/78-7.82 (m，2H)、8.23 (s，1H)。量測 C24H32FN3O6S509.2 的精確質量，發現510·6(ΜΗ+)。 範例11.77 : 2_乙氧基-1·{4·[6_(2-氟甲烧確醯基-苯氧基)-5-甲基· 嘧咬_4·基氧】-哌咬-1-基卜乙酮的配製(化合物C163) 4-(2-氟-4-甲基確酿基-苯乳基)-5-曱基-6-(°底°定-4-基氧)-痛唆（76毫 克，0·2毫莫耳）、2-乙氧基醋酸（0.26毫莫耳，1.3當量）、HATU (0.26毫莫 耳，1.3當量）及TEA (0.4毫莫耳，2當量）的混合物在2亳升THF中，以 120°C的微波加熱30分鐘。藉由HPLC純化該混合物，得到化合物C163 , 為一白色固體（55 毫克，59% )。4NMR (CDC13,400MHz) (51.25 (t，3H)、 1·86-1·90 (m，2H)、2·01-2·09 (m，2H)、2.22 (s，3H)、3.10 (s，3H)、3.51-3.69 (m，2H)、3.59(q，2H)、3.76:3.87(m，2H)、4.21(S，2H)、5.41-5:44(m，lHK 7.43 (t，lH)、7.78-7.82 (m，2H)、8.21 (s，lH)。量測 C21H26FN306S 467.2 的精確質量，發現468.5(MH+)。 範例11.78 : {4-[6-(2-氟-4_甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-峨啶-4-基 氧】_旅咬-1_基}_(四氩夫喃：基)_甲酮的配製(化合物C164) 4-(2-氟4甲基磺醯基-苯氧基)-5-甲基-6-(哌啶-4-基氧)-嘧啶（76毫 克，〇·2毫莫耳）、四氫-夫喃-2-羧酸（0.26毫莫耳，1.3當量）、HATU (0.26 毫莫耳，L3當量）及TEA (0.4毫莫耳，2當量）的混合物在2亳升THF中， 以12〇°C的微波加熱30分鐘。藉由HPLC純化該混合物，得到化合物 C164,為一黃色固體(78 毫克，81% VHNMRCCDCMOOMHz) 5 1.85-2.17 (m，8H)、2*2l(s，3H)、3.10(s，3H)、3.75-3.80(m，2H)、3.86-3.91(m，2H)、 3·96·4.01 (m，2H)、4.68 (t，lH)、5.40-5.45 (m，lH)、7.44 (t，lH)、7.78-7.82 (m’2H) ' 8·21 UlH)。量測 C22H26FN306S 479.2 的精確質量，發現 480.3(ΜΗ+) ο
Alicc-D：\Patent\pu-071 -0005 258 200524899 範例II·79: (SH]4-[6-(2_氟斗甲烧項醯基_苯氧基)-5_甲基·嘧咬_4_ 基氧】_旅唆小基卜3_甲基_2_曱胺基-丁小網的配製(化合物C165) 利用範例丨1·78描述的相似製程，得到化合物C165，為一黃色固 體（7毫克，7% )。量測C23H3〗FN4〇5S 494.2的精確質量，發現495·5(ΜΗ+)。 範例11·8〇: (S)_l_{4-【6_(2-故·4_甲燒確醯基-苯氧基甲基嘧咬_4_ 基氧】·旅咬小基卜3-經基-丁小網的配製(化合物C171) 利用範例丨1·78描述的相似製程，得到化合物C171，為一白色固 體(31 毫克，33% )。量測 C2iH26FN3〇6S467.2 的精確質量，發現468·6(ΜΗ+)。 範例11.S1: (R)-i-{4_【6_(2-氟冬甲烷磺醯基-苯氧基)_5_甲基-嚀啶冰 基氧】哌咬小基卜3-甲基4甲胺基_丁小網的配製(化合物C170) 利用範例11/78描述的相似製程，得到化合物C170，為一固體（16 亳克，16% )。量測 C23H3lFN4〇5S 494.2 的精確質量，發現 495·5(ΜΗ+)。 範例II·82 : (R)-N-(l-{4-【6-(2_氟_4_甲烧確釀基-苯氧基甲基_嘧 咬-4-基氧】-略咬小破醢基卜2_甲基-丙基)·乙醯胺的配製(化合物C172) 利用範例U·78描述的相似製程，得到化合物C172，為一白色固 體(83 毫克，_ )°lHNMR(CD3〇D，4〇〇MHz)50.95-0.99(m，6H)、1.78-1.91 (m,2H) > 2.00 (S?3H) ' 2.04-2.05 (m,2H) > 2.23 (d,3H) > 3.19 (s,3H) > 3.58-3.64 (m，2H)、3.77 (m，2H)、4.02 (m，2H)、4.70 (d，lH)、5.45-5.47 (m，lH)、7.54(t，lH)、7.84-7.88(m，2H)、8.16(s，lH)。量測 C24H31FN406S 522.2的精確質量’發現523·5(ΜΗ+)。 範例11.83 ·· (S)-N-(l-{4_【(5-(2-氟冰甲烧項醯基-苯氧基)冬甲基·嘧 咬·4_基氧】-旅淀小碳酿基卜2_甲基-丙基)-乙醯胺的配製(化合物cm) 利用範例11/78描述的相似製程，得到化合物C173，為一白色固 體(89 毫克，80% )。lH NMR( CD3〇D，400MHz) δ 0.96-0.99( m，6H)、1.77-1.82 (m，2H)、2.00 0,3Η)、2.04-2.10 (m，2H)、2.23 (d，3H)、3·19 (s，3H)、
Alice-D:\patent\pu-071 -0005 259 200524899
3.75- 3.77 (m，2H)、3.86-3.88 (m，2H)、4.02 (m，2H)、4.70 (d，lH)、5.45-5.47 (m，lH )、7·55 (t，lH )、7.85-7.89 ( m，2H )、8.17 ( s，1H )。量測 C24H31FN406S 522.2的精確質量，發現523.5(MH+) 〇 範例11.84 : (R)-N_(2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)_5_甲基-嘧 咬-4-基氧】-哌咬-1-基}-1-甲基-2_氧代-乙基)-乙醯胺的配製(化合物C174) 利用範例11.78描述的相似製程，得到化合物C174，為一白色固 體（84 毫克，85% )。bNMR (CD3OD，400MHz) 51.32 (d，3H)、1.79-1.91 (m，2H)、1·98 (s，3H)、2.04-2.10 (m，2H)、2.23 (d，3H)、3·20 (s，3H)、 3.75- 3.99 (m，2H)、3.86-3.88 (m，lH)、4.02 (m，2H)、5.46-5.48 (m，lH)、 7.55 (t，lH)、7.85-7.89 (m，2H)、8.17 (s，lH)。量測 C22H27FN406S 494.2 的精確質量，發現495·5(ΜΗ+)。 範例11.85 : (S)-N-(2-{4-【6_(2_氟斗甲烧確醯基-苯氧基)·5-甲基-嘧 啶-4-基氧卜哌啶-1-基}-1_甲基-2-氧代-乙基)-乙醯胺的配製(化合物C175) 利用範例11.78描述的相似製程，得到化合物C175，為一白色固 體（81 毫克，82〇/〇 )。bNMR (CD3〇D，400MHz) 5 1.32 (d，3H)、L82-1.99 (m，2H)、2·01 (s，3H)、2.05-2.15 (m，2H)、2.24 (d，3H)、3·20 (s，3H)、 3.46-3.55(m，2H)、3.74-3.81 (m，lH)、3.92-4,02(m，2H)、5.45-5.48(m，lH)、 7.55 (t，lH)、7.85-7.90 (m，2H)、8.17 (s，lH) 〇 量測 C22H27FN邮 的精確質量，發現495·5(ΜΗ+)。 範例ll·86 : 3·氨基_1-{4-[卜(2_氣-4_甲烧績醯基-苯氧基)：甲基-嘧 咬-4-基氧卜哌咬小基M_甲基-戊-1-蜩的配製(化合物C182) 利用範例11.78描述的相似製程，得到化合物C182，為一白色固 體（3 毫克，3% )。1 量測 C23H3iFN4〇5S 494.2 的精確質量，發現 495·5(ΜΗ+)。 範例II·87 : (1-{4_[6_(2_氣-4-甲烧確醯基·苯氧基)-5_甲基-嘴啶-4-基氣p瓜咬-1-碳醯基卜2_甲基-丙基)_氧基甲酸三-丁醋的配製(化合物C180) 260 Alicc-D:\patent\pu-071-0005 200524899 利用範例ΐΐ·78描述的相似製程，得到化合物C180，為一黃色固 體(143 毫克，88% )。量測 C27H37FN4O7S580.2 的精確質量，發現581.4(MH+)。 範例II·88 : 2_氣基《Η4-[6-(2-氣冰甲燒續醯基_苯氧基)冬甲基-嘧 咬-4-基氧】-旅淀-l-基}·3·甲基-丁小網的配製(化合物C183)
在4MHC1中化合物C180 (68毫克，0.12亳莫耳）於1.5毫升的二 氧陸圜的混合物及2毫升的二氧陸圜，在室溫下攪拌40分鐘。藉由HPLC 純化混合物，得到化合物C183，為一白色固體（5〇毫克，86% )。iHNMR (CD3OD，400MHz ) 5 1.04( d，3H )、1 · 13( d，2H )、1.87-1.92( m，2H )、2.04-2· 14 (m，3H)、2·24 (d，NH2)、2.82 (s，3H)、3.20 (S，3H)、3.52-3.65 (m，2H)、 3.81-3.83 (m，2H)、4.36 (m，lH)、5.49-5.51 (m，lH)、7.55 (t，lH)、7.86-7.90 (m，2H)、8.18 (s，lH)。量測 CnH^FHAS 480.2 的精確質量，發現 481·3(ΜΗ+)〇 範例ll·89 : 4_【6-(3_氟_聯苯*4-基氧)-5_甲基_鳴唆_4_基氧】瓜唆-i-羧酸異丙酯的配製(化合物C236) 利用範例11.70描述的相似製程，得到化合物C236，為一白色固 體（51 毫克，55% )。bNMR (CDC13,400MHz) 31.28 (d，6H)、1·81-1·86 (m，2H)、1.99-2.04 (m，2H)、2·23 (s，3H)、3.44-3.50 (m，2H)、3.74-3.80 (m，2H )、4.96 ( sep，lH )、5.34-5.38 ( m，lH )、7.27 (t，lH )、7.36-7.47 ( m，5H )、 7.57(d，2H)、8.28( s，lH)。量測 C26H28FN304 465.2 的精確質量，發現 466.5。 範例11·9〇 : 4_[6【·(2_氟吡啶基-苯氧基•甲基峨啶冬基氧卜 呱咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物C237) 利用範例11.70描述的相似製程，得到化合物C237，為一黃色固 體（11 毫克，12% )。bNMR (CDC13,400MHz) 51.27 (d，6H)、1.80-1.83 (m，2H)、1.98-2.02 (m，2H)、2.23 (s，3H)、3.41-3.47 (m，2H)、3.74-3.79 (m，2H)、4.94 (sep，lH)、5.34-5.38 (m，lH)、7.43 (t，lH)、7.48 (d，2H)、 7.90-7.94 (m，lH)、8.23 (s，lH)、8.43-8.46 (m，lH)、8.83 (d，lH)、9.12
Alice-D：\patent\pu-071-0005 261 200524899 (s，lH)。量測 C25H27FN404 466.2 的精確質量，發現467.6。 範例11.91 : 4-【6-(2-氟-4-吡咬-4-基-苯氧基)_5_甲基-嘧啶_4_基氧卜 呱咬小羧酸異丙酯的配製(化合物C235) 利用範例11.70描述的相似製程，得到化合物C235，為一黃色固 體（13 毫克，14% )。bNMR (CDC13,400MHz) 51.27 (d，6H)、1.79-L83 (m，2H)、1.98-2.04 (m，2H)、2.23 (s，3H)、3.40-3.47 (m，2H)、3.75-3.79 (m，2H)、4.95(sep，lH)、5.34-5.38(m，lH)、7.48(t，lH)、7.58-7.62(m，2H)、 8.01 (d，2H)、8.23 (s，lH)、8.90 (d，2H)。量測 C25H27FN404 466.2 的精確 質量，發現467.6 〇 範例11·92 : 4-[6-(2_氟斗噻吩_3_基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]· 呱咬小羧酸異丙酯的配製(化合物C239) 利用範例11.70描述的相似製程，得到化合物C239，為一白色固 體（29 毫克，31% )。1^^1^11(€〇(：13,400^«^)51.27((1，611)、1.78-1.83， (m，2H)、1.97-2.01 (m，2H)、2·21 (s，3H)、3.40-3.47 (m，2H)、3.73-3.79 (m，2H)、4.94 (sep，lH)、5.34-5.36 (m，lH)、7.22 (t，lH)、7.34 (d，lH)、 7.39-7.45 (m，4H)、8.24 (s，lH)。量測 C24H26FN304S 471.2 的精確質量， 發現472.4 〇 範例11·93 : 4-【6-(2-氟斗嘧啶-5-基-苯氧基)-5·甲基嘧啶-4-基氧】· 呱咬小羧酸異丙酯的配製(化合物C238) 利用範例11.70描述的相似製程，得到化合物C238，為一白色固 體（10毫克，11% )。量測C24H26FN504467.2的精確質量，發現468.6。 範例II·94 : 4·{6_[2_氟_4_(5_甲氧吡咬冬基)_苯氧基】-5_甲基-嘧啶 基氧}-呱咬小羧酸異丙酯的配製(化合物C234) 利用範例11.70描述的相似製程，得到化合物C234，為一白色固 體（TFA 鹽類，192 毫克，71% )。b NMR (CDC13,400MHz) 51.26-1.28 262 AIice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 (d，J=6.3Hz，6H)、1.77-1.83(m，2H)、1.98-2.06(m，2H)、2.23(s，3H)、3.40-3.46 (m，2H)、3.76-3.85 (m，2H)、4.04 (s，3H)、4.92-4.98 (m，lH)、5.33-5.38 (m，lH)、7.37-7.45 (m，3H)、7.77-7.78 (m，lH)、8·23-8·24 (d，J=4.67，lH)、 8.45-8.46 (d，J=2.3Hz，lH)、8.61 (s，lH)。量測 C26H29FN405 496.21 的精確 質量，發現497.4。 範例ll·95:4_[6_(4-乙炔基_2_氟-苯氧基)-5-甲基-嘧咬-4-基氧Η瓜啶 -1-羧酸異丙酯的配製(化合物C240)
Pd(II)(PhCN)2Cl2 (15 毫克，0.039 毫莫耳）及 Cul (9 毫克，0.047 毫 莫耳）溶解在無水的二氧陸圜（3毫升），10重量百分比p(t-Bu)3在己烷 (0.200 毫升，13.6 毫克，0.067 毫莫耳）、NH(i_Pr)2(0.085 毫升，0.60 毫莫耳）、 4-[6-(4'漠-2-氟-苯氧)-5-甲基-哺啶-4-基氧]-狐啶-1-羧酸異丙酯（243毫 克，0.50毫莫耳）及加入TMS-乙快（0.083亳升，0.60亳莫耳），之後將反應 混合物密封，灌入氮氣，在室溫下攪拌12小時。利用乙酸乙酯（15亳升） 稀釋該反應混合物，過遽、該混合物通過一矽墊，在23。(：真空中蒸發該溶 劑，得到一黑色油類，將其溶解在THF (3.5毫升）及MeOH ( 1.5毫升）。 加入1.0N氫氧化鈉（0.75毫升，0.75毫莫耳）且經過5分鐘之後加入冰冷 的乙酸（0.086毫升，1.5毫莫耳）。額外的矽石（2.4公克）在25°C真空中 蒸發該溶劑，得到一固體，利用研缽及研棒將其磨成細粉。此粗製的產物 吸收在矽石上同時利用己烷-乙酸乙酯82 : 18藉由閃爍層析法純化，之後 己烷-乙酸乙酯75 : 25V/V，得到化合物C240，為一樹脂（67毫克，32%重 複 2 次）。4 NMR ( CDC13,400MHz ) 61.25 ( d，J=6Hz，6H )、1 _78 ( m，2H )、 1·98 (m，2H)、2.17 (s，3H)、3·07 (s，lH)、3.40 (m，2H)、3.74 (m，2H)、 4.92 (m，lH)、5·32 (m，lH)、7.14 (m，lH)、7·29 (m，2H)、8.18 (S，1H)。 LRMS 量測 C22H24FN304 : 413.18，發現：414.5(M+H)。 範例12 本發明化合物的合成 範例12·1 : 4·({環丙基-[6_(2-氟_4_甲燒項酿基-苯氧基)-5-甲基_峨咬 -4-基氧卜氨基}•甲基)_哌咬-1-羧酸四-丁酯的配製(化合物D1)
Alicc-D：\patent\pu-071 -0005 263 200524899 木{[(6-氣-5-甲基-嘧啶-4-基)-環丙基-氨基]-甲基卜呱啶-μ羧酸_四_ 丁酉1 (200亳克，0.5毫莫耳）、碳酸鉀（208毫克，1.5毫莫耳）及2-氟-4-甲 基石黃醯基·石炭酸（95毫克，〇·5亳莫耳）的混合物在2毫升DMF中，以160 °C的微波加熱4小時。藉由HPLC純化該混合物，得到化合物D1，為一 黃色固體（93 毫克，35% )。咕 NMR ( CDC13,400MHz ) δ 0.69-0.73 ( m，2H )、 0.97-1.02 (m，2H)、1.10-1.17 (m，2H)、1.45 (s，9H)、1.71 (d，J=12.4Hz，2H)、 1.98-2.07 (m，iH)、2.38 (s，3H)、2.72 (t，J=12.4Hz，2H)、3.07-3.11 (m，lH)、 3.12 ( s，2H )、3·52 ( d，J=7.3Hz，2H )、4·12 ( d，J=12.9Hz，2H )、7.45 (t，J=8.3Hz，lH)、7.80-7.84(m，2H)、8.34(s，lH)。量測 C26H35FN405S 534.2 的精確質量，發現535.4(MH+)。 範例12.2 : 4({環丙基-[6-(2-氣-4-甲燒項醯基·苯氧基)_5·甲基嘧啶 基氧】·氨基}_甲基)哌咬-1-羧酸異丙酯的配製(化合物D2) 環丙氧基-[6-(2-氟-4-甲基磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶斗基]-哌啶 斗基化甲基-胺（65毫克，0.15亳莫界）及三乙胺（23毫克，0.225毫莫耳） 的混合物在2毫升THF中，以室溫授拌10分鐘。將氯甲酸異丙酯滴入此 混合物（0·225亳升）中。以水冷卻該混合物，利用乙酸乙酯萃取，同時 在真空中乾燥，得到化合物D2，為/黃色固體（65毫克，83% )。iHNMR (CDC13,400MHz) 5 0.69-0.64 (m，2H)、0.83-0.88 (m，2H)、U2-1.12 (m，2H)、1.23 (d，J=6.3Hz，6H)、l/72(d，J=13.1Hz，2H)、1.94-2.02 (m，lH)、 2.04( s，3H)、2.73( t，J=12.4Hz，2H)、2.97-3.17(m，lH)、3.10(s，3H)、3.49-3.55 (m，2H )、4.09-4.23 ( m，2H )、4.90 ( sept，J=6.3Hz，lH )、7.45 (t，J=8.3Hz，lH )、 7.76-7.80 (m，2H)、8.12 (s，lH)。量測 C25H33FN405S 520.2 的精確質量， 發現 〇 264 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 範例13 本發明化合物的合成 範例13.1 : 4-[6-(2-氟-4·甲烷磺醯基_苯胺基)-5-甲基-嘧啶冬基化磺 胺基】-呱咬-1-羧睃異丙酯的配製(化合物E1) 步驟1 : 4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基化磺胺基)·呱啶小羧酸三丁酯的 配製 4-硫醇基-呱啶-1-羧酸三丁酯（1.5352公克，7.06毫莫耳）及4,6-二 氣-5-甲基-嘧啶（1.1512公克，7·06亳莫耳）的混物在15亳升的THF中， 加入鈉·/-丁醚（1Μ在THF中，8·3毫升，8.3毫莫耳）。經過五分鐘之後，濃 縮該混合物同時利用CH2C12及Η20萃取該殘餘物。利用硫酸錢乾燥該有 機相之後過滤及濃縮得到4-(6-氯-5-甲基-嘴唆-4-基化續胺基)-σ瓜唆-1-緩酸 三丁酯，為一微黃色固體（2.3469毫克，97% )。量測C15H22C1N302S 343.11 的精確質量，發現344.1(MH+)。 步驟2 : 4-氯-5-甲基-6·(哌咬_4_基化磺胺基)·嘧啶的配製 4-(6-氣-5-甲基-嘧啶-4-基化磺胺基)-呱啶小羧酸三丁酯（2.3469公 克，6.82毫莫耳）及40毫升的4M鹽酸混合物在二氧陸圜中，在室溫下攪 拌整晚。濃縮混合物得到4-氯-5-甲基-6-(哌啶-4-基化磺胺基)-嘧啶，為一 微黃色固體（1.8985公克，99% )。量測C10H14C1N3S 243.06的精確質量， 發現 。 步驟3 : 4-(6-氣-5·甲基-嘧啶-4-基化磺胺基)_呱啶-1-羧酸異丙酯的 配製 4-氣-5-甲基-6-(哌啶-4-基化磺胺基)-嘧啶（Hcl鹽類，1.8985公 克，7.66毫莫耳）及三乙胺（2.825公克，0.02毫莫耳）的混合物在50毫升 的CH3CN中，在室溫下攪拌。經過15分鐘之後，慢慢地在0°C下加入氯 甲酸異丙酯（1M在曱苯中，8.13毫升，8.13毫莫耳）。將混合物在室溫下攪 拌。經過3小時之後，濃縮該混合物同時利用乙酸及飽和的NaHC03萃取 該殘餘物。利用硫酸鎮乾燥該有機相之後過濾及濃縮得到4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基化磺胺基)-呱啶-1-羧酸三丁酯，為一微黃色固體（1·9143公克，97 % )。量測 C14H20ClN3O2S 329.1 的精確質量，發現 330·3(ΜΗ+)。 265 Alice-D:\patcnt\pu-〇71-0005 200524899 步驟4 ·· 4-[6-(2-氟斗甲基續醯基-苯胺)-5甲基-嘧啶-4-基化磺胺基】-呱咬·1-羧酸異丙酯的配製（化合物E1) 4-(6-氣-5-曱基-嘧啶-4-基化磺胺基)-嘧啶-1-羧酸異丙酯（1.2234公 克，3.7毫莫耳）、2-氟-4-甲基續醯基-苯胺（702毫克，3.7毫莫耳）、醋酸飽 (84·3毫克，0.37毫莫耳）、2-(二-丁膦)二苯（11亳克，0.037亳莫耳）及鈉 三丁醚（891.8毫克，9.28亳莫耳）的混合物在15毫升的1，4-二氧陸圜中， 以120°C的微波加熱2小時，由HPLC純化該混合物，得到化合物Ε1，為 一深褐色固體（TFA 鹽類，601.1 毫克，27% )。bNMR (MeH-d4,400MHz) (5 1.16-1.17 (d，J=6.32Hz，6H)、1.49-1.58 (m，2H)、2.00-2.04 (m，2H)、2·14 (s，3H)、3.07 (s，3H)、3.21-3·23 (m，2H)、3.90-3.94 (m，2H)、4.01-4.08 (m，lH)、4.75-4.81(m，lH)、7.66-7.68(d，J=8.08Hz，2H)、8.01-8O5(m，lH)、 8·27 (s，lH)。量測 C21H27FN404S2482.15 的精確質量，發現483.4(1^11^)。 範例14 在黑色素中RUP3劑董感應的議定 培養黑色素於培養基中，由Potenza，Μ· N.及Lemer，M· R.記載 於色素細胞研究第5,372-378期，1992年，同時利用電穿孔法以RUP3表現 载體(pCMV)轉殖。之後藉由電穿孔法，將轉殖細胞鍍進96孔分析盤中， 作為化驗之用。接著允許該細胞生長48小時，為了從電穿孔法程序取出 有用之物，同時獲得最大的受體表現程度。 在該化驗當天，將含有10 nM褪黑激素的無血清緩衝物替換細 胞中的生長培養基。在黑色素中藉由一分子内Gi-連結GPCR表現褪黑激 素，降低細胞内cAMP的程度。為了響應降低的cAMP程度，該黑色素位 移其色素至該細胞的中心。此最終效應明顯的檢少該細胞單分子屬在該分 析盤中的吸收讀值，以600-650nM量測。 培養在褪黑激素中1小時後，該細胞完全變得色素聚集。在此 邊緣收集基準吸收讀值。將測試化合物的一系列稀釋物加入該分析盤中， 同時化合物刺激RUP3的製造，增加分子内CAMP的程度。為了反應這此 增加的cAMP程度，該黑色素將該色素移回細胞四周。經過丨小時之後，
Alicc-D:\patcnt\pu-071 -0005 266 200524899 刺激的細胞完全地將色素分散。在分散狀態中的細胞單分子屬於 600-650nm範圍中吸收更多光。相較於基準讀值，該增加吸收的測量允許 測定該受體刺激的程度同時晝出劑量反應曲線。 篩檢上述範例中的化合物，運用該黑色素分析。代表的化合物 及其對應的EC5〇數值顯示於下表8 : ΙΟβΜ 化合物 RUP3(EC5〇)(nM) All 86 A14 242 A24 185 A27 76.5 A32 43.5 A39 16.9 A90 52 B4 300 C168 28.3 在範例中他化合齡黑色素化驗中職示的活性少於 範例15 食物攝取研究 體重⑽克至伽克的雜ZDF(Zucker糖尿病脂肪)老鼠分別 地配樂一種結構不同的離子色層，此顯示催動作用至RUP3受體。老鼠每 曰配藥，第-化合物(30毫克/公斤，100毫克/公斤)或第二化合物⑼毫克/ 公斤，3〇毫克/公斤)以3毫升/公斤的容量，藉由口服灌食或以其他媒介(励 %職〇〇)。每日監督同時紀_重及食物攝取量。下表顯示服用7天及 14天之後的體重(克)及累積的食物攝取量(克）。
Alicc-D:\patent\pu-071-0005 267 200524899
將任何此領域中的這些技能各式的修飾、附加物、替代物及上 述圖式範例提及之變化，將可實行科背離本發_精神同時包含本發明 的範圍。上觸有參相文件，但秘定，印製邮版物及暫時與正式的 專利申請，將其全體結合於此做為參考。 【圖式簡單說明】 第一 A圖顯示在人體組織中RUP3表現之RT_pcR分析。總共分 析22種人體組織。 第一 B圖顯示在人體組織中RUP3表現的基因點墨分析。 第一 C圖顯示藉由RT-PCR隔離人體騰臟騰島的rup3分析。 第一 E)圖顯示藉由RT-PCR，RUP3表現與老來自鼠cDNA的分 析。 第二A圖顯示經過配製在兔子體内之多株抗ruP3抗體。 第一 B圖顯示RUP3在膜島的姨島素產生yj細胞中之表現。 第三圖顯示在試管内RUP3的機能活性。 第四圖顯示一 RUP3之RNA印跡。 【主要元件符號說明】 268 Alice-D:\patcnt\pu-〇71-0005

Claims (1)

  1. 200524899 十、申請專利範圍： 1.一種構造式（j)的化合物··
    (I) 水合物或關化物或❹，氧化物； 或一製藥方面能接受的鹽類 其中： A及B每-為獨立地Cl.3麟，可任意地以i到4個取代基 從下列該群中選出，包括Cl.3絲、Cm炫氧基、縣、氰基、U 化烧及卣素； D 為 0、S、s(0)、s(o)2、CR2R3 或 n-r2 ; E 為 N、C 或 CR4 ; 二二當E為N、CR4時為一單鍵，或當E為c時為一雙鍵； %從該群中選取，包括Ci 3猶、乙炔#、及Ci 2異鱗可任意地 以1到4個取代基取代，從下列該群中挑選，包括烷基、烷氧 基叛基、亂基、Ci_3鹵化烧及鹵素；或V!為一鍵結； V2為一 C3_6環烷撐或cw烷撐，其中每一個可任意地以1到4個取 代基取代，從下列該群中選出，包括h烷基、Ci 4烷氧基、羧基、氰 基、Q_3鹵化烷及鹵素；或％為一鍵結； W為nr5、〇、s、s (0)或8(0)2;或w為缺乏的； Q 為 NR6、〇、s、S (0)或 S(0)2 ; X為N或CR7 ; Y為N或CR8 ; Z從下列該群中選出，包括醯基、Q_5醯氧基、C2_6烯羥基、 院氧基、Cl·8燒基、烷基羧酰胺、C2_6炔基、CM烷基硫代羧酰胺、 Cl4烧基績胺、燒基亞硫醢基、CM炫基續醯基、CM硫代烧基、CM 烧基硫代脲基、Cl-4烷基脲基、氨基、Q-2烷基氨基、C2_4二烷基氨基、 269 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 氨基亞氨甲醯基、碳Cl 6錄基、舰胺、缝、氰基、環院煙、 Q-8 — 基氨基、Q·6二烷基羧酰胺、C2_6二烷基硫代羧酰胺、c2 6二烷 基確胺、c2_6二㉗基黃喊氨基、甲酸基、Cm自燒氧基、齒烧基、 cM鹵烧基叛st胺、鹵烧基亞硫醯基、Cm _院續醯基、Ci4硫代函 烧基鹵素芳香知經基、雜環族化合物、異芳香族經基、經基、經基 氨基亞氨=醯基、絲氨基、雜及四錯，其中Ci8綠、c37環烧 基、以及每-雜環可以任意地以卜2、3或4個取代基取代，從下列該 群中選出，包括有Cl.5醯基、Cl.5醯氧基、q禮氧基、Ci 7烧基、C" 院基_胺、cM絲4胺、Cl.4烧基亞硫醯基、硫代烧基、 烧基脲基、氨基、Cl_2烧基氨基、c2_4二烧基氨基、碳_ Ci6烧氧基、竣 酸胺、祕、氰基、曱酸基、C14 ώ烧氧基、C14銳基亞硫醢基、Cm 烷基續醢基、C“4硫代姐基、岐、祕、絲氨基及猶基且其中 該Cp烧基可任意地由氨基取代；或 Z為一結構（A)基： Η Η Υ 丫、 R10 其中： ⑷ R9為Η、Ci-8為烷基或c3_7環烷基；以及 Rio為Η、硝酸基或腈； Aii為芳香族烴基或雜芳香族烴基，各自可任意地以、Ri2、、 Rl4及R15替代； 其中Rn從下列該群中選出，包括Cl_5醯基、Ci 6醯基烧基續胺、Ci5 酿氧基、c2.6 _基、Cl•道氧基、Ci 8烧基、Cm麟氨基、Q 6燒基 賊胺、cM綠硫代羧酰胺、C2·6炔基、Ci 4燒基續胺、c"絲亞硫 醯基、CM烧基續醯基、CM硫代烧基、cM絲脲基、氨基、芳香族 烴基磺醯基、氨基亞氨曱醯基、碳_ Cm烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、 C3-7環院基、c3_7雜氧基、c2.6二綠氣基、c2 6二烧基麵胺、c2 6 二烧基硫代賊胺、胍基、i素、c"祕氧基、c14銳基、C14齒 Alice-D:\patent\pu-〇71 .〇〇〇5 270 200524899 烧基亞硫·、Cl.4銳基彻基、匕4硫代岐基、雜環族化 雜環氧、雜環俩基、雜環_碳酿基、雜芳香族煙基、雜: 酿基、減、硝基、(:4，氧代·觀基、苯氧基、苯基、續胺、 知以及其中cN5酿基、Cl.6酿基確胺、〇14院氧基、c"燒基氨基、Cl 6 烧基續胺、cM絲_基、Cm硫代絲、㈣贿基雜美 亞氨甲醯基、c2.6二絲氨基、雜環族化合物、雜環韻基、= 烴基、苯氧或苯基可任意地以i到5個取代基取代，各自地由 群 中選出，包括Q-5酿基、C1.5酿氧基、C2_6稀絲、c14燒氧基、^烧 基、CM烧基氣基、cM垸基竣酰胺、c2 6炔基、Cm燒基績胺、Cm烷 基亞硫醯基、c"院基顧基、Cm琉代絲、貌絲基、碳、。 烷，基、羧醜胺、、氰基、Q 7環烧基、c37環院氧基、^二烧 基氣基、C2.6二院基_胺、自素、Q 4姐氧基、Cm姐基、& _院基亞硫醯基、cM自絲俩基、Cm硫代δ垸基、雜芳香族煙基、 雜環化合物、、德、笨基及亞魏基錄，其愧CM烧基及 院基麵胺’各自任意地以i到5個取代基取代，從下列該群中選 取，包括<^_4烷氧基及羥基；或 Rii為一結構（B)基： vV^r16 0 其中： (B) P及獨自為0 + 2或3;以及Ri6為H、c』基、C从烯楚 二、c成基、成聽酰胺、C26炔基、Cm院基續胺、碳&烧孝 ί、舰胺、祕、氰基、h觀基、k二錄舰胺、«、雜 方香族L基絲基’且其巾雜芳香族烴基或苯基以丨到5個取代基卑 ，，各自地由下列該群中選取，包括Q禮氧基、氨基、Cm烧基氨基 2·6块基、Q·8二絲氨基、岐、h鹵院氧基、CM姐基及經基； 以及 1112、~、1114及1115各自分別地由下列該群中選出，包括45醯基、 Alice-D: \patent\pu-071 -0005 271 200524899 cv5氧醯基、C2_6烯烴基、Cm絲、cM烧基叛醜胺、C2 6炔基、Cm 烷基磺胺、<^_4烷基亞硫醯基、Ci4烷基磺醯基、ci4硫代烷基、Ci 4烷 基脲基、碳-CW烧氧基、緩酰胺、羧基、氰基、C37環烷基、c26二烷 基羧酰胺、自素、cw _烷氧基、Ci 4幽烷基、cM _烷基亞硫醯基、 Ci_4鹵烧基石頁醯基、Cm硫代鹵院基、經基及硝基；或 兩相鄰基，由R!2、Ru、RM及R15選出，形成5_、6-或7-面的環烷 基、環烯烴基或具有Ari的雜環基組成，其中孓、孓或7-面的基可任意 以鹵素取代； Ri、R7及Rs各自分別地由下列該群中選出，包括Η、Cl_5氧醢基、 Cw烯烴基、CM烷氧基、Cm烷基、cM烷基羧酰胺、c2_6炔基、CM 烷基磺胺、CM烷基亞硫醯基、CM烷基確醯基、硫代烷基、C"烷 基脲基、氨基、cM烷基胺基、Cw二烷基胺基、羧酰胺、氰基、C3 7 環烷基、Cm二烷基羧酰胺、Cw二烷基磺胺、齒素、Xm _烷氧基、 cM齒烧基、cM函统基亞硫醯基、鹵烷基續醯基、Cm硫代鹵烷基 及羥基； R2由下列该群中選出，包括烷基、氨基、芳香族烴基、羧酰胺、 羧基、氰基、Q·6環烷基、CM _烷氧基、Cl 4自烷基、鹵素、雜芳香 族烴基及羥基；其中C〗·8烷基、芳香族烴基或雜芳香族烴基任意地以J 到5個取代基取代，由下列該群中選取，包括Cl_5醯基、Cl_5氧醯基、 CM烧氧基、Ci.8院基、CM烷基氨基、Q·4烷基羧酰胺、Cw烷基硫代 緩酰胺、C"烧基續胺、Cw烷基亞硫醯基、cM烷基續醯基、硫代 燒基、CM^基硫代脲基、CM烷基脲基、氨基、碳_ Ci 6_烷氧基、繞醜 胺、羧基、氰基、Q·6環烷基、C^-環烷基異烷撐、c2_8二烷基氨 基、C2_6 —烧基幾醜胺、〇2_6 —烧基硫代幾醜胺、（^6二烧基續胺、Q 4 二烷基硫代脲基、cM鹵烷氧基、cM i烷基、cM鹵烷基亞硫醯基、 Ci>4鹵烧;基橫醢基、Cw i烧氧基、cM鹵炫:基、c“4硫代_燒基、齒素、 雜環化合物、羥基、羥基氨基及硝基；或 R2為-Arr A1·3其中Ar2及A1·3各自地為芳香族烴基或雜芳香族煙基任 意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選出，包括η、Ci 5酿基、 Ahce-D：\patent\pu-071 -〇〇〇5 272 200524899 Cw氧醯基、CM烷氧基、Cw烷基、CM烷基羧酰胺、CM烷基硫代羧 酰胺、CM烷基磺胺、(^«4烷基亞硫醯基、CM烷基磺醯基、CM硫代烷 基、Q_4烷基硫代脲基、Cm烷基脲基、氨基、碳_ Cl 6_烷氧基、羧酰胺、 羧基、氰基、C3_6環烷基、C2_8-二烷基氨基、C2_6二烷基羧酰胺、Cw 鹵烷氧基、Cw鹵烷基、鹵素、羥基及硝基或 R2為結構（C)基··
    其中： Rn為Η、CU8烷基、C3_7環烷基、芳香族烴基、雜芳香族烴基或〇R19 ; 同時R18為F、C卜Bi:、CN或NR20R21 ;其中R19為Η、Cw烷基或C3_7 環烷基；同時R20及R21各自分別地為Η、Cw烷基或C3_7環烷基、芳 香族烴基或雜芳香族烴基；或 R2為結構（D)基： u /G、 % R22 (D) 其中： G為： ii·) -C(O)-、-C(0)NR2r、-C(0)0-、-〇C(0)NR2r、-NR23C(0)0-、 -OC(O)- - -C(S)- - -C(S)NR23- ^ -C(S)0- - - 〇 C(S) - > -CR23R24- ^ -O-、-S-、-⑶〇-或-s (0)2-當 D 為 CR2R3 時，或 iv) -CR23R24C(0)_、-CR23R24C(0)NR2r、-C(O) NR23-、-C(0)0-、 -C(S)-、-C(S)NR23-、-CR23R24_、-S (O) 2-或一鍵結，當 D 為 NR2， 其中R23、R24及R25各自分別地為Η、Cw烷基；以及R22為Η、CV8 烷基、Cm炔基、Cy環烷基、苯基、雜芳香族烴基或雜環化合物各自 任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選出，包括Ci 5醯基、 Cw氧醯基、Cm烯烴基、烷氧基、Cp烷基、Cm烷基氨基、CM 院基羧酰胺、烷基硫代羧酰胺、CM烷基磺胺、Cl_4烷基亞硫醯基、 Alice-D: \patent\pu-071 -0005 273 200524899 cM烷基磺醯基、cM硫代烷基、Cl_4烷基硫代脲基、CM烷基脲基、氨 基、碳-Ci_6-烧氧基、緩酰胺、竣基、氰基、c3 7環烧基、c2 8二烷基氨 基、C2_6二烷基羧酰胺、Cw二烷基硫代羧酰胺、c2 6二烷基磺胺、Cm 烧基硫代脲基、Cw齒烷氧基、Cl 4鹵烷基、cM齒烷氧基亞硫醯基、 C"鹵烷氧基確醯基、cM鹵烷基、Cl 4硫代鹵烷氧基、鹵素、雜芳香 族烴基、雜環化合物、羥基、羥基氨基、硝基、苯基、苯氧基及磺胺， 其中Cp烧基、雜芳香族烴基、苯基、苯氧基、各自分別地以1到5 個取代基取代，從下列該群中選出，包括Cl_5醯基、Cl_5氧醯基、Cl_4 烷氧基、Cw烷基、CM烷基氨基、cM烷基羧酰胺、cM烷基磺胺、CM 烷基亞硫醯基、CM烷基續醯基、cM硫代烷基、cM烷基硫代脲基、 烷基脲基、氨基、碳-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3 7環烷 基、c2_8二院基氨基、c2-6二烧基竣酰胺、c2 6二烧基硫代竣醜胺、C2 6 一烷基磺胺、(:“烷基硫代脲基、CM _烷氧基、cM鹵烷基、cM鹵烷 基亞硫醯基、CM鹵烷基續醯基、cM_烷基、Cl_4硫代齒烷基、齒素、 雜環化合物、羥基、羥基氨基及硝基； R3為Η、Cw烷基、Q·4烷氧基或羥基；及 R4、R5及各自分別地為H、CK8烷基或c3_7烷氧基，其中該Cw 烷基可任意地以CM烷氧基、Cp烷氧基或雜芳香族烴基取代。 2·如申請專利範圍第1項的化合物，其中乂為… 3·如申凊專利範圍第1項的化合物，其中γ為N •如申印專利範圍第1項的化合物，其中X及Y皆為N。 5·如申晴專利範圍第1項的化合物，其中二二為單鍵。 6·如申請專利範圍第1項的化合物，其中W為nh。 7·如申凊專利範圍第1項的化合物，其中W為〇。 &如申睛專利範圍第1項的化合物，其中Q為N仏。 9·如申請專利細第1項的化合物，其中R6為Qa基。 ^如申請專利範圍第i項的化合物，其中&為c37環烧基。 L如申請專利範圍第1項的化合物，其中仏為H。 12·如申請專利範圍第1項的化合物，其中Q為〇。 Alicc-D:\patent\pu-071-0005 274 200524899 13.如申請專利範圍第1項的化合物，其中Q為s。 14·如申請專利範圍第1項的化合物，其中a及b皆為-CHr。 15·如申請專利範圍第1項的化合物 16·如申請專利範圍第1項的化合物 17·如申請專利範圍第1項的化合物 18·如申請專利範圍第1項的化合物 19·如申請專利範圍第1項的化合物 20. 如申請專利範圍第丨項的化合物 21. 如申請專利範圍第1項的化合物 其中A為-CH2CHr以及B為-CHr 其中A及B皆為-CH2CH2-。 其中V2為一鍵結。 其中v2為-CHr或_〇12 CH2-基。 其中Vi為一鍵結。 其中D為]Sf-R2。 其中R2為一結構(D)的基： (D) 其中： G ^-CR23R24C(0). > -C(0)> > -CR23R24C(0)NR23. , -C(0)NR23-、-c(0)0-、_C(S) -、-C(s) nr23、_c(s)a、-CR23R24一 _ s (〇v或一鍵結； 其中R23及R24各自分別地為H*Q-8烷基；及 R22為Η、Cu烷基、CP環烷基、苯基、雜芳香族烴基或雜環化合物各 自任意地以1到5個取代基取代，由下列該群中選取，包括Ci 5醯基、 氧醯基、c2_6炔基、Cl_4院氧基、α7絲、Cm燒基氨基、Ci 4烷基羧酰 胺、CM烧基硫代羧酰胺、Cl 4烧基續胺、Cm燒基亞硫酿基、a 4烧基續 醯基、c“硫代絲、Cl.4硫代烧基脲基、Cm烧細基、氨基、碳_。 烧氧基、触胺、雜、氰基、〇：3·7環絲、C2 8二麟氨基、k二烧基 雛胺、c2.6二錄硫代_胺、Q 6二絲俩、c㈤基硫代脲基、c" 齒烧氧基、CM函烧基、Cm函烧基亞硫醯基、Q 4函烧基確酿基、Ci.4函 烷基、CM硫代函烷基、自素、雜芳香族烴基、雜環化合物、羥基、羥基 氨基、硝基、苯基、苯氧基及猶，其中該C17燒基、苯基、苯氧各自分 別地由1到5個取代基取代，由下列該群中選出，包括h酿基、Ci 5氧 醢基、cM錄基、Cl禮基、Cm綠氨基、Cm錄_胺、Ci4烧基 硫代舰胺、錄雜、Ci 4絲亞碰基、綠雜基、c"硫 Alice-D:\patent\pu-071-0005 275 200524899 代烷基、cM烷基硫代脲基、cM烷基脲基、氨基、碳_ Cif烷氧基、綾酰 胺、竣基、氰基、c3_7環烧基、c2_8二燒基氨基、c2 6二烧基舰胺、 二烷基硫代羧酰胺、Q_6二烷基磺胺、cM烷基硫代脲基、Ci 4 _烷基、Cm 鹵烷亞硫醯基、CM齒烧石黃醯基、cM鹵烷基、硫代齒烷基、_素、雜 環化合物、經基、羥基氨基、及硝基。 22.如申請專利範圍第1項的化合物，其中1^為_聊〇1^及知為^8燒 基、c”環麟、苯基、雜芳香族烴基或雜環化合物各自分別地以i到$ 個取代基取代，從下列該群中選取，包括C26烯烴基、Cm綠基、q 7 烧基、C"烧基雜基、氨基、碳.c滅氧基、絲、氰基、c3_7環燒基、 c2-8二烧基氨基、CM齒烧氧基、Cl.4 _燒基、岐、雜芳香族烴基、雜環 化合物、祕、苯基、苯氧基及雜，其中該Q成基、苯基、及苯氧基 各自任意地以i到5個取代基取代，從下顺群帽取，包括氨基、 鹵烷氧基及雜環化合物。 =·如申請專利範圍第i項的化合物，其中馬為_聊〇知及知為c“遺 土或C3_7魏基各自分別地以i到5個取代基取代，從下列該群中選取， ，括Cu4^氧基、Cl.7烧基、Ci 4院基伽基、絲、氰基、環燒基、 1 二燒錢基、cM姐氧基、Cm _基、岐、雜㈣族烴基、雜環 匕口物、羥基、苯基、苯氧基及磺酸。 申請a專利範圍第1項的化合物，其中R2為-C(〇)〇R22及R22為CK8燒 二3·7%絲’纟中該Q·7環院基分別地以丨爿5個取代基取代，從下 Μ群中選取，包括cM燒氧基、Ci禮基、麟、k二絲氨基、及齒 1 ? c,8 基如範圍第1項的化合物，其中R2為-C(〇)〇M^ 個取抑31^、苯基、雜芳香族烴基或雜環化合物各自任意地以1到 從下舰群中·，包括k稀烴基 f基' 氨基、料满純基、氰基％魏基 氣土 CM齒烧氧基、cM _燒基、函素、雜芳香族烴基、雜〕 Alice-D:\patent\pu-071-0005 276 200524899 化合物、羥基、苯基、苯氧及磺酸，並中 , r 、文亥c“7烷基、苯基及苯氧基各自 分別地以1到5個取代基取代，從下列兮 μ 攸卜列口亥群中選出，包括氨基、CM鹵烷 軋基及雜環化合物。 27如申請專利範除_化合物，其巾从哪知及&為^院基、 雜方香驗滅騎化合物各自㈣触冰棘代基取代從下列該 群:選出’包括Η、ClA氧基、C成基、氨基、縣、鹵素、環芳香族 域、规基、苯乳基及猶，其中該Ci 7貌基及笨氧任意地以i到5個取 代基取代，從下顺射，包括Cm峰氧基及騎化合物。 2S.如申請專利範圍第i項的化合物，其中心為偶知或·知及知為“ 烧基、c3-7環貌基、苯基、雜芳香族烴基或雜環化合物各自任意地以i到 匕個取代基取代，從下列該群中選出，包括Ci5醯基、c26_基、Ci4烧 乳基、CU7院基、Cm姐氧基、Cm卣絲、岐、雜芳香族烴基、雜環 化合物、絲、苯基、苯氧基及猶，其中該Cl·?烧基、苯基及苯氧基各 自分別地以i到5個取代基取代，從下列該群中選出，包括氨基、Cm函 烷氧基及雜環化合物。 29·如申請專利範圍第i項的化合物，其中R2為偶心2或_r22及R22為C〗8 烧基C3_7%烧基或雜環化合物各自任意地以1到5個取代基取代，從下 列辦中選出，包括Cl 5醯基、c26烯烴基、c"烧氧基、碳·〜烧氧基、 羧基、氰基、C3_7環烷基及羥基。 30·如申凊專利範圍第！項的化合物，其中為_§(〇)21^為& 8烷基、c3 7 %烷基、苯基、雜芳香族烴基或雜環化合物各自任意地以1到5個取代基 取代，從下列該群中選出，包括(^烯烴基、Cm烧氧基、Ci 7烧基、 烷基續醢基、氨基、碳6烷氧基、羧基、氰基、C3_7環烷基及羥基、Cm 一烧基氨基、Cw幽烷氧基、cM鹵烷基、齒素、雜芳香族烴基、雜環化合 物、羥基、苯基、苯氧基及磺酸，其中該Ci 7烷基、苯基及苯氧基各自分 別地以1到5個取代基取代，從下列該群中選出，包括氨基、CM鹵烷氧 基及雜環化合物。 31·如申請專利範圍第1項的化合物，其中R2為4(0)2尺22及R22為Q_8烷基 或雜芳香族烴基，且該雜芳香族烴基任意地以1到5個Ckz烷基取代。 277 Alicc-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 32·如申請專利範圍第i項的化合物，其巾&為·CR23R24C( 及知各自分別地為Cl_8烷基；及 /、TR23 為Cy烷基、Cp環烷基、笨基、雜芳香族烴基或雜環化人物各自 任意地以1到5個取代基取代，從下列鱗中選出，包括基、C 烧氧基、CK7：^基、cM錄石黃醯基、氨基、碳· Cw烧氧基、竣基、氛基、 c3-7壞烧基、c2.8二烧基氨基、CM齒燒氧基、cM鹵絲、卣素、雜 族烴基、雜環化合物、經基、苯基、笨氧基及續酸，其中該C1戍基、苯 基及苯氧基各自分別地以i到5個取代基取代，從下列該群中選包括 氣基、Ci_4自烧氧基及雜環化合物。 、 33·如申請專利範圍第！項的化合物，其巾&為-呢3^⑼^且其中心3 及仏4各自分別地為Η或Q_8烷基；以及 、23 仏2為苯基、雜芳香族烴基或雜環化合物各自任意地以丨到5個取 ^絲代，從下列該群中選出，包括Cl.4貌氧基、Ci7院基、Cm絲雜 土、氰基、Cm一烷基氨基、CM鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、雜芳香族 及苯基。 、 34·如申請專利範圍第i項的化合物，其中化為偶也柳赠心且其 中R23、R24及R25各自分別地為Η或Cm烷基；以及 、 R22為Q·8絲、Cn環烧基、苯基、雜芳香族烴基或雜環化合物各 自任意地以1到5個取代基取代，從下顺群巾選出，包括婦烴基、 C^4烧氧基、〜絲、CM：^基俩基、氨基、碳.‘嘴氧基、絲、氮 基、c3_7雜基、c2_8二絲氨基、Cl.4 氧基、Cm自烧基、^、雜 芳香族烴基、雜環化合物、羥基、苯基、苯氧基及磺酸，其中該Cl 7烷基、 苯基及苯氧基各自分職以1到5個取代絲代，從下顺群中選7出^包 括氨基、CM函烷氧基及雜環化合物。 35·如申請專利範圍第i項的化合物，R2為_CH2C(〇)NHR22，且其中仏2為 笨基任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選出，包括Cw烷氧2=、 Cl·7燒基、Ci-4函烧基及齒素。 36.如申請專利範圍第！項的化合物，其中知為芳香族烴基或雜芳香族煙 基各自任意地以Ru、R12、r13、化14及Rl5 ; Alice-D:\patcnt\pu-071-0005 278 200524899 其中Rn由下列该群中選出，包括k醯基石黃胺、烧氧基、〔Μ 烷基、燒基氨基、Ci_6燒基魏胺、Cm麟石黃胺、基石黃醯基、 h硫航基、氨基、氨基亞氨帽基、舰胺、縣、氰基、心二絲 氨基、鹵素、雜環化合物、雜氧環化合物、雜環化合物_碳醯基、雜芳香族 煙基、雜芳香族烴基碳醯基及續胺，且其中h縣續胺、CM烧氧基、 h炫基、CM炫基氨基、Cm燒基石黃胺、Cm炫基續醯基、Cm硫代炫基、 氨基亞4甲醯基、氨基、雜環化合物、雜環化合物·雜基及雜 芳香族烴基各自任意地以！到5個取代基取代，各自地由該群選取，包括 q_6醢基橫胺、cM燒氧基、Cl.7烧基、Cm烧基賊胺、Ci4錄橫酿基、 叛基、c3_7%：院氧基、c2_6二絲氨基、c2.6二燒基幾酰胺、雜芳香族烴基、 雜環化合物、、苯基及亞碰基化氧，其中該Ci 7麟及Q4烧絲 酰胺各自分別地以1到5個取代基取代，從下列該群中選出，包括^以鹵 烷氧基及羥基，·且 R!2、R!3及Rh及R〗5各自分別地從該群中選出，包括Ci6醯基磺胺、 CM烧氧基、CK8烧基、CM烧基氣基、Cl_4烧基賴胺、Ci 4烧基石黃胺、 C"烧基雜基、。硫代烧基、氨基、氨基亞氨甲醯基、舰胺、氛基、 C2-6二烧基氨基及齒素。 37·如申請專利範圍第36項的化合物，其中為醯基。 38.如申請專利範圍第36項的化合物，其中為雜芳香族烴基。 39·如申請專利範圍第1項的化合物，其中Ari為苯基任意地以&、^、 R13及R14及R15取代； 其中Rn由下列該群中選出，包括Cw醢基磺胺、〇：14烷氧基、Ci 8烷 基、Cw烷基氨基、Cm烷基羧酰胺、c〗_4烷基續胺、Cl 4烷基磺醯基、4 硫代烷基、氨基、氨基亞氨甲醯基、羧酰胺、羧基、氰基、二烷基氨 基、函素、雜環化合物、雜氧環化合物、雜氧化合物_碳醯基、雜芳香族烴 基、雜芳香族烴基碳醯基及羧酰胺，且其中醯基續胺、烷氧基、 Cm烷基、CM烷基氨基、Cm烷基羧酰胺、Cm烷基確醯基、Ci 4硫代烷 基、氨基亞氨情基、C2p綠氨基、轉化合物、雜氧化合物·碳醢基 及雜芳香族烴基各自分別地以丨到5個取代基取代，由下列該群中選出二 Alicc-D:\patcnt\pu-071-0005 279 200524899 包括Ck醯基績胺、CM院氧基、Cu院基、CM烧基致醜胺、CM^基石黃 醯基、羧基、CP環氧烷基、Cm二烷基氨基、C2 6二烷基羧酰胺、雜芳香 族烴基、雜環化合物、羥基、苯基及亞磷羧基化氧，其中該Q_7烷基及cM 烷基羧酰胺各自分別地以1到5個取代基取代，從下列該群中選出，包括 Cm鹵烧氧基及經基；且 Ri2、R13、Ri4及R!5各自分別地從該群中選出，包括Cl_6醯基續胺、 Cl-4烷氧基、Cm烷基、CM烷基氨基、cM烷基羧酰胺、cM烷基磺胺、 CM烷基磺醯基、硫代烷基、氨基、氨基亞氨曱醯基、羧酰胺、氰基、 C2-6二烧基氨基及齒素。 4〇·如申請專利範圍第1項的化合物，其中Ari為苯基任意地以Rii、Ri2、 R13及R14及Rl5取代； 其中Ru由下列該群中選出，包括Cl_6醯基石黃胺、Cm院氧基、Ci 8烷 基、CM烧基氨基、烧基致酰胺、cM烧基績胺、Ci 4烧基橫醯基、 硫代烧基、氨基亞氨甲醯基、賊胺、絲、氰基、C26二烧基氨基、鹵 素、雜芳香族基、雜氧環化合物、雜環化合物-碳醯基、雜芳香族烴基、 雜芳香族烴基雜基及雜，且其巾該CM絲基、C1•成基、〜烧基氣 基、Cw烧基敌酰胺、CM絲續胺、cM絲續醢基、Ci 4硫代烧基、氨 基亞氣曱醢基、Cf絲氨基、轉化合物、雜環化合物·雜基及雜芳 香族經基’各自分別地以1到5個取代基取代，從下列該群中選出，包括 α6酿基續胺、Cm烧氧基、Ci7院基、Cm烧基續胺、基雜基、 錄、c2_6二烧基氨基、c2.6二絲_胺、雜芳香族烴基、雜環化合物、 經基、苯基及亞磷絲化氧，其中該C1•戍基及c14烧基猶胺各自分別 地以1到5個取代基取代，從下列該群中選出，包括鹵烧氧基及經基； 且 R!2、Ru、U Rls各自分別地從該群中選出，包括h醢基續胺、 q禮氧f、Cl_8絲、Cm絲氨基、Cm院級酰胺、c以基續胺、 CM燒基祕基、（^硫代烧基、氨基、氨基亞氨曱醯基、鼓醜胺、氛基、 Cw二烷基氨基及齒素。 礼如申請專利範圍第i項的化合物，其巾Arl為苯基任意地以R11、 Alicc-D:\patent\pu-071-0005 280 200524899 Ri2、Ri3、Rm 及 Ri5 取代； 其中Ru，下列該群中選出，包括Cl满基續胺、Cm燒氧基、。烷 土 =1-4说基氨基、CM^基竣酰胺、cM烧基石黃醯基、Ci·4硫代烧基、氨 基亞乳甲醯基、紐胺、絲、氰基、c26二燒基氨基、較、雜芳香族 烴基、雜氧環化絲、雜環化合物碳醯基、鮮魏烴基、鮮香族烴基 碳醯基及德，且其中該Cl·4錄基、Ci 8絲、Cm^氨基、C㈤基 竣酰胺、CM絲續胺、cM絲顧基、Cm硫代燒基、氨基亞氨甲醯基、 匕6二燒基氨基、轉化合物、雜雜合物·碳輸及料钱烴基各自分 別地以1到5個取代基取代，從下列該群令選出，包括Ci满基續胺、Ci4 烧氧基、CV7烧基、Cl.4烧基顧、cM烧基石黃醢基、絲、k二烧基氨 基、二錄舰胺、雜㈣族烴基、雜環化合物、絲、苯基及亞鱗 繞基化氧’其中4 Cu烧基及Q_4烧基細;胺，各自分別地以丨到5個取 代基取代，從下顺群巾選出，包括基及絲；且 R!2、Ru、知及Rls各自分別地從該群中選出，包括Ci 8烷基及鹵 素。 42·如申凊專利範圍第i項的化合物，其中Μ為〇比咬基任意地以Ru、〜、 Rl3及R14取代； 其中Ru由下列該群中選出，包括Cl_6醯基續胺、Ci4烧氧基、Ci8烷 基、Q_4院基氨基、Cl_6烷基羧酰胺、Cm院基確胺、烧基續醯基、C" 硫代絲、氨基、氨基亞氨曱醯基、賊胺、縣、氰基、c26二烧基氨 基、自^、雜芳香族烴基、雜氧環化合物、雜環化合物_碳醯基、雜芳香族 L基及’胺’且其中該Ci 6醯基_、Ci 4絲基、Cl·成基、C"烧基氣 基、燒基續胺、烧基續醯基、Cm硫代烷基、氨基亞氨甲醯基、c26二 烷基氨基、雜環化合物、雜環化合物_碳醯基及雜芳香族烴基各自分別地以 1到5個取代基取代，從下列該群中選出，包括〔I满基續胺、〔"院氧基、 Cp烷基、Cm烷基羧酰胺、Cm烷基磺醢基、羧基、環氧烷基、 二烷基氨基、CM二烷基羧酰胺、雜芳香族烴基、雜環化合物、羥基、苯 基及亞顧基化氧，其中該Cl•成基及Cm絲舰胺，各自分別地以i 到5個取代基取代，從下列該群中選出，包括Q虞氧基及祕·，且 Alice-D:\patent\pu-071-0005 281 200524899 Rl2、Rl3及各自分別地從該群中選出，包括q_6醯基磺胺、CM 烷氧基、Cw烧基、CM烷基氨基、Ci 6烷基羧酰胺、cM烷基磺胺、CM 烷基磺醯基、硫代烷基、氨基、氨基亞氨甲醯基、羧酰胺、羧基、氰 基、C2-6二嫁基氨基、自素。 43·如申請專利範圍第1項的化合物，其中^^為吼唆基任意地以ru、Ri2、 R13及Rm取代； 其中Ru由下列該群中選出，包括Ci 4烷氧基、Cl 8烷基、Cm烷基氨 基、cM烷基石黃醯基、c!_4硫代烷基、氨基、C26二烷基氨基、鹵素、雜環 化合物及磺胺，且其中該CM烷氧基、Cl_8烷基、CM烷基氨基、烷基續醯 基、C!_4硫代烷基、C2_6二烷基氨基及雜環化合物各自分別地以1到5個取 代基取代，從下列該群中選出，包括Cl 6醯基續胺、q 4烷氧基、烷基 磺醯基、Cp環氧烷基、雜芳香族烴基、羥基、苯基及亞磷羧基化氧；且 Ru、Rn及Ru各自分別地從該群中選出，包括Cl 6醯基磺胺、Ci 4 烷氧基、Cw烷基、Q-4烷基氨基、cM烷基羧酰胺、q_4烷基磺胺、cM 烷基磺醯基、（:“硫代烷基、氨基、氨基亞氨甲醯基、羧酰胺、氰基、c26 二烧基氨基、豳素。 44·如申請專利範圍第1項的化合物，其中Ari為赠基任意地以Rn、Ri2、 Rl3及R14取代； 其中Ru由下列該群中選出，包括Cl 6醯基石黃胺、Cm烧氧基、Ci 8桡 基、CM院基氨基、Cl-4絲續醯基、硫代烧基、氨基、&二烧基氨 ，、齒素、雜環化合物及雜，且其中該Cm烧氧基、&烧基 、Cm烧基 氨基、烧基俩基、C—姐基、c2.6二垸基氨基及雜環化合物各自分別 地以1到5個取代基取代，從下列該群中選出，包括Ci 6醯基績胺、Ci 4 氧烧基' Cl.4絲俩基、C3-7環氧燒基、雜芳香族烴基 '經基 '苯基及亞 碟叛基化氧；且 R12、R13及r14各自分別地從該群中選出，包括Ci8綠及齒素。 枚如申請專纖圍第i棚化合物，其巾2從下舰群帽取，包括c15 醯基、CK8烧基、c2.6炔基、Cl4⑥基續胺、氨基、氨基亞氨甲酿基、氛基、 Q-7環垸基、雜環化合滅氨基亞氨？縣，且其找q 8綠、c37 282 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 ί衣烧基及雜環化合物各自分別地以卜2、3或4個取代基取代，從下列該 群中選出，包括Cw醯基、Cw氧醯基、q禮氧基、Ci 7絲、Ci 4烧基 麵胺、cM綠續胺、cM烧基亞硫醯基、Cm垸基續_、硫代烧 基、cM烧基脲基、氨基、Cl-2絲氨基、（：2·4二燒基氨基、碳_ & 6-院氧 基、賴胺、祕、氰基、甲酸基、cM i魏基、Ci 4姐基雜基、 Cw鹵烷基亞硫醯基、cM硫代鹵烷基、齒素、羥基、羥基氨基及硝基，且 其中CV7烷基可任意地以氨基取代。 46. 如申請專利範圍第i項的化合物，其中z從下列該群中選取，包括Q_5 醯基、Cl.8烧基、C2_6快基、Clj基續胺、氨基、氨基亞氨曱醯基、氛基、 h環絲、雜環化合物及減氨基亞氨甲鳴，且其巾雜環化合物可 任意地以-CH2NH2-基取代。 47. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中z從下列該群中選取，包括 ⑽阳、C(〇) CH2CH3、CH3、CH2CH3、hCH、刪(〇)2 CH3、氨基、 氨，亞4曱醯基、氰基、環丙基、4,5·二氫·1Η4冬2.基、&氨基曱酿_4,5. 二氫-噁唑-2-基及hydrocy氨基亞氨曱醢基。 48. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中： A及B各自分別地為-Ch2CH2^_CH2一； D 為 N-R2 ; %為一鍵結； V2為一-CHr、-CH2CHr或一鍵結； W及Q各自分別地為_或〇 ; X及Y各自分別地為N或CH，假若該χ或γ為CH則該另一個為 N ； Z從下列該群中選取，包括硝基、Ci 5 、〜絲、CM炔基、q 4 綠續胺4基、氨基亞氨甲醢基、氰基、c37魏基、雜環化合物聽 基藏基亞if醢基，且其巾該轉化合物可任意賴偶卿_基取代； r2 4；.c(〇)〇r22 ^ -C(〇)R22. .Ch2R22 _ R22^ .s(0)2R22 n ^ CR23R24C(0)R22 或_ ’其中r22為Q禮基、^ 基雜芳香族：u基或雜1衣化合物各自任意地以i到5個取代基取代，從下 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 283 200524899 列麟^取，包括C2·6炔基、cM魏基、Ci 7絲、Cm錄續醯基、 氨，、碳&燒氧基、絲、氰基、Q·?環烧基、h二炫基氨基、b鹵 烧^基CM _院基、鹵素、雜芳香族烴基、雜環化合物、苯基、苯氧基 及續酸’射該CK7烧基、苯基、苯氧基各自任意地以！到5個取代基取 代，從下列該群中選取，包括氨基、CM姚氧基及雜環化合物；且r23 及R24各自分別地為Η或Cy烷基； 如為芳香族烴基或雜芳香族烴基各自任意地以^、知、知、知及 Rl5取代；其中Ru由下列該群中選出，包括h醯基石黃胺、Cm烧氧基、 Cm烷基、C"絲氨基、Cl 0烷基幾醜胺、Q*烧基續胺、q *烧基續醯 基、CM硫代烷基、氨基、氨基亞氨甲醯基、羧酰胺、羧基、氰基、 =烧基氨基、㈣、雜環化合物、雜魏化合物、雜環化合物·碳醯基、雜 芳香族烴基及雜，且其中該Ci6醯基雜、〇14絲基、Cm絲、C" 烷基氨基、0^4烷基磺胺、烷基磺醯基、〇_4硫代烷基、氨基亞氨甲醯基、 Cm二烷基氨基、雜環化合物、雜環化合物-碳醯基及雜芳香族烴基各自任 意地以1到5個取代絲代，各自地從下列該群中選出，包括h醯基續 胺、cM烷氧基、Cp烷基、cM烷基羧酰胺、Cl 4烷基磺醯基、羧基、c37 %氧烷基、Cw二烷基氨基、Cw烷基羧酰胺、雜芳香族烴基、雜環化合物、 私基、苯基及亞磷敌基化氧，其中該Ci 7院基及心虞基纖胺各自分別 地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Ci 4氧烷基及經基； 且 Rn、R13、1^4及Rb各自分別地從該群中選出，包括C16醯基磺胺、 C^4烷氧基、Cw烷基、cM烷基氨基、cM烷基羧酰胺、cM烷基磺胺、 CM烷基續醯基、cM硫代烷基、氨基、氨基亞氨甲醯基、羧酰胺、氰基、 C^6二烧基氨基、齒素。 49·如申清專利範圍第1項的化合物，其中： A 及 B 皆為-CH2CHr ; D 為 N-R2 ; %及V2為一鍵結； w及Q各自分別地為NH或Ο ; Alicc-D:\patcnt\pu-071-0005 284 200524899 X及Y皆為N ; Z從下列該群中選取，包括硝基、c(〇)CH3、c(〇)CH2CH3、艰、 CH2CH3、CECH、nhs(o)2ch3、氨基、氨基亞氨甲醯基、氰基、環丙基、 4,5-二氫-111-咪嗤_2-基、5_氨基甲醯_4,5-二氫_噁唑1基及11沖〇(^氨基亞 氨曱醯基； &為-C(0)0R22，其中％2為Ci 8烷基或Cp環烷基各自任意地以1到5 個取代基取代，從下列該群中選取，包括Cm氧烷基、Ci8烷基、Ci4烷基 磺醯基、氨基、羧基、氰基、Cp環烷基、c2_8二烷基氨基、cM鹵烷氧基、 Ci_4函烧基、鹵素及經基； An為苯基任意地以Rn、r12、心、Ri4及Ri5取代； 其中Ru由下列該群中選出，包括Ci 6醯基磺胺、Cm烷氧基、Cm烷基、 Q_4烷基氨基、Cm烷基羧酰胺、Ci 4烷基磺胺、Ci 4烷基續醯基、q *硫 代烷基、氨基亞氨甲醯基、羧酰胺、羧基、氰基、C2 6二烷基氨基、_素、 雜環化合物、雜環氧化合物 '雜環化合物_碳醯基、雜芳香族烴基、雜芳香 族烴基碳醢基及磺胺，且其中CM烷氧基、Cw烷基、CM烷基氨基、Ci_6 羧酰胺、CM烷基續胺、cM烷基續醯基、(^^硫代烷基、氨基亞氨甲醯基、 Cm二烷基氨基、雜環化合物、雜環化合物_碳醯基及雜芳香族烴基各自任 意地以1到5個取代基取代，各自地從下列該群中選出，包括6醯基磺 胺、CM烷氧基、Cw烷基、CM烷基羧酰胺、cM烷基磺醯基、羧基、c2_6 二烧基氨基、C2·6烷基羧酰胺、雜芳香族烴基、雜環化合物、羥基、苯基 及亞磷羧基化氧，其中該C!_7烷基及CM烷基羧酰胺各自分別地以丨到5 個取代基取代，從下列該群中選取，包括<：^4氧烷基及羥基；且 Rn、R13、Ru及Rb各自分別地從該群中選出，包括C〗8烷基及鹵素。 50·如申請專利範圍第1項的化合物，其中： A 及 B 皆為-CH2CH2-; D 為 N-R2 ; Vi及V2為一鍵結； W 為 NH ; Q為Ο ; Alice-D:\patent\pu-071-0005 285 200524899 χ及γ皆為N; Z 為硝基、氰基、C(0)CH3、氨基、CH3、CH2CH3 或 C^CH ; r- ?〇R22^"C(〇)R22'^22^ S(〇)2R22 j ^ + R22^ ci-s^c3.7 衣说基、本基、雜芳香族烴基或雜環化合物各自任意地以丨到5個 取代，從下列該群中選取，句括Γ酼苴 土 K r 基、C2_6烯域、L氧烧基、。 “絲石頁醯基、氨基、碳‘烧氧基、誠、氛基、C37環烧基、 c2:二烧基氨基、Cm _氧基、Cm自絲、鹵素、雜芳 化合物、苯基、苯氧基及顧，其中該Ci·7烧基、苯基及苯氧基各自= • 取代基取代，從下_中選取，包括4基、Cm _基 胃 及雜環化合物； ΑΓ1為苯基、3啊或2_讀各自任意地以知、&^取 代； /、中R二由下列β亥群中選出，包括Ci 6醯基確胺、C“4院氧基、〔Μ烷基、 1 4、元土氨基Q.6烧基竣酰胺、Cm燒基確胺、烧基續酿基、[Μ硫 代，基、氨基亞氨甲醯基、_胺、縣、氰基、‘二燒基氨基、齒素、 雜環化合物、雜環氧化合物、雜環化合物·碳醯基、雜芳香族烴基、雜芳香 $基碳醯基及顧，且射Cm絲基、Ci虞基、C4錢基、q 6 疋基祕胺、（^絲姐、Cm烧基顧基、代綠、氨基亞氨甲 • 醯基、匕6二燒基氨基、雜環化合物、雜環化合物·碳醯基及雜芳香族烴基 各自任意地以1到5個取代基取代，各自地從下列該群中選出，包括h 酿基猶、CM烧氧基、Ci·7烧基、cM烧基舰胺、cM烧基續醯基、叛 f c2_6 一絲氨基、c2 6烧基羧酰胺、雜芳香族煙基、雜環化合物、經基、 苯基及亞顧基化氧，其中該C17絲及烧基舰胺各自分別地以i 到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Ci 4概基及經基；且 Rl2、Ri3、R14及R15各自分別地為qj3或F。 52·如申請專利範圍第1項的化合物，其中 A 及 B 皆為-CH2CHr ; D 為 N-R2 ; %及V2為一鍵結； Alicc-D:\patent\pu-071-0005 286 200524899 W及Q為〇 ; X及Υ皆為Ν ; Ζ為從下列該群中選出，包括CH3、CH2cH3、環丙基或CECH ; r2 ^>c(〇)〇r22 > -C(0)R22 , .r22 , .CH2C(0)R22 ^-CH2C(0)NHR22 > ^ 中尺22為烧基、C2·6炔基、Q·7環烧基、苯基、雜芳香族烴基或雜環化 合物各自任意地以1到5個取代基取代，從下列該群中選取，包括Cm氧 烧基、Cw貌基、CM院基續醯基、氨基、羧基、氰基、c2 8二烧基氨基、 CM _烷氧基、CM鹵烷基、_素、雜芳香族烴基、雜環化合物、苯基及苯
    氧基’其中該Q_7院基任意地以1或2個取代基取代，從下列該群中選取， 包括Cm _氧烧基及雜環化合物； ΑΓι為苯基、2冰淀或3』比啶各自任意地以Rn、Ru、Ri3、Ri4及&取 代； 其中Rii由下列該群中選出，包括Cm醯基續胺、(:“烷氧基、Cw烷基、 CM烷基氨基、Q_6烷基羧酰胺、cM烷基磺醯基、Cl 4硫代烷基、氨基、 氨基亞氨甲醯基、羧基、氰基、Cm二烧基氨基、鹵素'、雜環化合物、雜 ί衣氧化合物、雜環化合物-碳酿基、雜芳香族烴基及續胺，且其中4烧氧 基、Cy烷基、CM烷基氨基、烷基羧酰胺、cK4烷基磺醯基、cM硫 代烧基、C2_6—烧基氣基及雜芳香族烴基各自任意地以1到5個取代基取 代，各自地從下列該群中選出，包括Cm烷氧基、ClJ7烷基、Cm烷基竣酰 胺、CM烷基讀醯基、雜芳香族烴基、羥基及亞磷羧基化氧，其中該ci7 烷基及CM烷基羧酰胺各自分別地以1到5個取代基取代，從下列該群中 選取，包括CM氧烧基及羥基；且 、Rn、RH及R15各自分別地從下列該群中選取，包括為、燒基 及ώ素。 53.如申請專利範圍第48到52項的化合物，其中r2從下列該群中選取， 包括甲氧被酿基、乙氧奴酿基、異丙乳碳酿基、Π-丙氧碳酿基、正丁氧碳 醯基、三丁氧碳醯基、異丁氧碳醯基及正戊氧碳醯基。 54·如申請專利範圍第48到52項的化合物，其中從下列該群中選取， 包括氨磺醯、乙醯氨磺醯、丙醯氨磺醯、丁係氨磺醯、戊醯氨磺醯、甲燒 AHcc-D：\patent\pu.〇7i.〇〇01 287
    200524899 石脑基、乙院石黃醯基、丙燒+石黃酸基、絲甲基；2嚷基乙基；3名基丙 基，4-經基丁基；亞磷絲化氧甲基；亞顧基化氧-乙基；3_亞機基 化氧-丙基；及4-亞罐羧基化氧_丁基。 55·如申清專利範圍第！項的化合物，其中該化合物從下列該群中選取，包 括： 3-〔 6-(4-甲烧續醯基-苯胺基)-5_确酸基·嘧啶冬氧化甲基〕吡咯烧小羧酸 三丁基酯； 〔5-氰基-6-(6-曱基續醢基比咬-3-基胺)_嘴咬氧基〕-狐唆-1-叛酸三 丁基酯； ‘〔5-氰基-6-(6-甲基續醯基-吼唆-3-基胺)_喊咬-4-氧基〕-狐咬-1-叛酸三 丁基酯； 〔6-(1-己基-σ辰唆-4-氧基)-5-石肖基-嘴咬-4-基〕-(4-曱基石黃酿基-苯基)-碳風 基氨； 〔6-(1-環丙基曱基·旅咬-4-氧基)-5-硝基-喊唆-4-基〕-(4-甲基續酿基-苯 基)·碳氫基氨； ‘ 0(4-曱烧確醯基-苯胺基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧〕-呱啶小羧酸異丙酯； 4·〔 6-(4-甲烧續醢基-苯胺基)_5-硝基-嘧咬-4-基氧〕』瓜唆小叛酸異丙 曱基-環己酯； {‘〔6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基)-5-硝基·嘧啶斗基氧〕-哌啶小基卜吼咬各 基-甲酮； (2-氯-吡啶-3_基)-{4-〔6-(4·甲烷磺醯基-苯胺基)-5-硝基-嘧啶_4·基氧〕-11 底啶小基}-曱酮； {Φ·〔6-(4-甲烧續醯基-苯胺基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶小基卜"比咬-2-基-甲酮； ⑷甲烷磺醯基-苯基)· 0(1-甲烧續醯基-哌啶-4-基氧)-5-硝基-癌啶-4-基〕 f氫基氨； ⑷曱烧橫醯基-苯基)-{5-端基-6-〔1-(丙烷小磺醯基)-哌啶-4-基氧〕•嘧 唆斗基卜碳氫基氨； k〔K丁烧小磺醯基)-派啶4-基氧〕-5-硝基-哺啶-4-基卜（4-曱烧石黃醯 288 Alicc-D:\patcnt\pu-071 -0005 200524899 基-苯基）-碳氫基氨； (4-甲烧續酿基-苯基)-{5-硝基-6-〔1-(σ塞吩-2-石黃酿基)-旅唆-4-基乳〕 淀-4-基}-碳氮基氨， (4-甲烷磺醯基-苯基)-{6-〔 1-(1-甲基-1H-嘧唑-4-磺醯基)-哌啶-4-基氧〕 -5-石肖基-♦°定-4-基} ·碳氣基氣， {6-〔 1-(2,4-二曱基-噻唑-5-磺醯基)-哌啶-4-基氧〕-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲院續酿基-苯基）-石炭鼠基氨， 4-〔5-氰基-6-(3-氟-4-曱烷磺醯基-苯胺基)-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸三 丁酯；
    4-〔6-(2-氣-4-甲烧續酿基-苯胺基)-5-硝基-痛唆-4-基氧I〕-狐°定-1-叛酸二 丁酯； 4-〔 5-氰基-6-(4-甲烷磺醯基·苯胺基)_嘧啶-4-基氧〕-呱啶小羧酸三丁酯； 4-〔 6-(6-曱烧續酿基-°比°定-3-基胺)-5-确基-痛唆-4-基氧〕-狐咬-1-叛酸二 丁酯； 4-〔 5-乙醯基-6-(6-甲烧橫醯基-吡啶-3-基胺)-嘧啶-4-基氧〕-呱啶小羧酸 三丁酯； 4-〔5-氨基-6-(2-氟冰甲烷磺醯基-苯胺基)-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸三 丁酯； 4-〔 5-氰基-6-(4-曱烷磺醯基-苯胺基)-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔5-氰基-6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基)-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸乙酯； 4-〔 5-氰基-6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基)-嘧啶-4-基氧〕·呱啶-1·羧酸異丁酯； 4-(4-曱院確酿基-苯胺基)-6(1-四夫喃-2-碳酿基)-旅咬-4-基乳〕-11 瓜淀 -5-猜； 4-〔 1-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-哌啶-4-基氧〕-6-(4-曱烷磺醯基-苯胺基) 嘧啶-5_腈； 4-(4-甲烧橫酿基-苯胺基)-6-〔 1-(17比β定-3-碳酿基)-娘唆-4-基乳〕-喊咬-5-腈； 4-(1-曱酸基-σ底唆-4-基氧)-6-(4-曱烧續酿基-苯胺基)-嘲淀-5-猜及 4-(4-曱烷磺醯基-苯胺基)-6-〔1十比啶-2-碳醯基)-哌啶-4-基氧〕-嘧啶-5- 289 Alicc-D:\patcnt\pu-071-0005 200524899 腈； 或一製藥上可接受的鹽類、水合物或其溶劑化物。 56.如申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物從下列該群中選取， 包括： 4-〔 6-(4-甲烧續酿基-苯胺基)-5-硝基-喊唆-4-基乳〕-旅咬-1-竣酸二丁酉旨， (4-甲院橫酿基-苯基)-〔5-硝基-6-(旅0定-4-基氧)-喊咬-4-基〕氣基氣， 1- { 4-〔 6-(4-甲烧續酿基-苯胺基)-5-确基-°¾11 定-4-基乳〕-旅唆-l-基} -3,3_ 二曱基-丁-1-嗣，
    (4-甲烧石黃酿基-苯胺基)-〔5-石肖基-6-(1-°比°定-2-基化曱基-派咬-4-基乳)_ 喊淀-4-基〕-碳風基氣， (4-曱烷磺醯基-苯基)-〔5-硝基-6-(1-吼啶-3-基化甲基-哌啶-4-基氧)_嘧啶 -4-基〕-碳鼠基氣， {6-〔1-(3,3-二曱基·丁基)-哌啶-4-基氧〕5-硝基-嘧啶-4-基} -(4-甲烷磺 醯基-苯基)-碳氫基氨； (4-甲烧續醯基-苯基)-{ 6-〔 1-(3-甲基-丁基）·哌啶-4-基氧〕-5-硝基-嘧啶 -4-基}-碳乳基氣， (4-曱烧石黃酿基-苯基)-〔5-石肖基-6-(3,4,5,6-四氣-211〔1，2〕.一^比唆基-4-基 氧)-喊咬-4-基〕-碳氣基氣， 4-〔6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基)-5-硝基-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸乙酯； 1- {4-〔 6-(4-甲烧續醯基-苯胺基)-5-硝基-嘧啶-4-氧基〕-哌啶小基} -3,3-二曱基-丁-2-嗣， { 6-〔 1-(2-乙氧基-乙基)-派淀-4-基乳〕-5-硝基-嘴°定-4-基} -(4-甲烧續酿 基-苯基)-碳氫基氨； 4-〔6-(4-甲烷磺醯基-苯基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧曱基〕-呱啶-1-羧酸三丁 酯； 4- {2-〔 6-(4-甲烧續酿基-苯胺基)-5-石肖基-嘴唆-4-基乳〕"乙基}-狐唆-1-羧酸三丁酯； 3-〔 6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧〕-吡咯烷-1-羧酸三丁 酯及 290 Alice-D:\patcnt\pu-071-0005 200524899 3- 〔 6-(4-甲燒石黃醯基·苯胺基)_5^肖基_♦定基氧甲基〕』比咯炫小羧酸 三丁酯； 或一製藥上可接受的鹽類、水合物或其溶劑化物。 57. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物從下列該群中選取’包 括： 4- 0(4·甲燒續醯基·苯胺基)_5_硝基·哺啶斗基氧曱基〕-呱唆小羧酸三 丁酯； N-(4-甲烧石買酿基-笨基)-5-石肖基-Ν’-派咬-4-基-癌唆-4,6-二碳鼠基乱，
    1- {4-〔 6-(4-曱烷磺醯基-苯胺基>5-硝基-嘧啶-4-基胺〕-痕啶小基卜乙 酮及 1· { 4-〔 6-(4-曱烷磺醯基-苯胺基)-5-硝基-嘧啶-4-基胺〕-哌啶小基卜2,2-一曱基-丙-1-明； 或一製藥上可接受的鹽類、水合物或其溶劑化物。 58. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物從下列該群中選取， 包括： ‘〔6-(4-氰基丨氟-苯胺基)-5-乙炔基-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔5-乙炔基_6_(2-氟〔1，2,4〕三唑-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基氧〕-呱啶 -1-緩酸異丙酯； ‘ {5-乙炔基-6_(i-(3-異丙基-〔1，2,4〕噁唑-5-基)-哌啶-4-基氧)-嘧啶-4-基胺} -3-氟-苯甲腈； {5-乙炔基«1-(3-異丙基-〔1，2,4〕噁唑-5-基>派啶冰基氧)-嘴啶-4-基} _(2_氟斗甲院續醯基-苯基)-碳氫基氨； 4- {6-〔2,5-二氟斗(2-甲烷磺醯基-乙基)-苯胺基〕-5-曱基，啶斗基氧} 瓜啶-1-羧酸異丙酯； 4· {卜〔2_氟-4-(2-氨磺基-乙基)-苯胺基〕_5·甲基-哺啶冬基氧} _°瓜°定小 羧酸異丙酯； { 6-〔 6-(2-1-乙基)-2_甲基』比淀士基胺〕-5·甲基唆-4-基氧}-0瓜°定 -1-羧酸異丙酯； 4一 {2-〔4-氟-6-(2-異丙基-乙基)』比务基胺〕各甲基-π比啶基氧} 瓜 291 AHce-D:\patent\pu-071-0005 200524899 啶-1-羧酸異丙酯； 4- {6-〔2,5-二氟-4-(2-〔1，2,4〕三唑小基-乙基)-苯胺基〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4- {5-乙快基-6-〔2-氣-4-(4-甲氧比淀-2-基)-苯胺基〕-喊0定-4-基氧} -17瓜 啶-1-羧酸異丙酯； 4- {6-〔2-敗-4-(2-丙醜基氨石黃酿-乙基)-苯胺基〕-5-甲基-ϋ密淀-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4- {6-〔2-氣-4·(2-甲烧續酿基，乙基)-苯胺基〕-5-甲基-喊淀-4-基乳}-狐 啶-1-羧酸異丙酯；及
    4- {6-〔2,3-二氣-4-(2-甲烧續酿基-乙基)-苯胺基〕-5-甲基-喊唆-4-基乳} -呱啶-1-羧酸異丙酯； 或一製藥上可接受的鹽類、水合物或其溶劑化物。 59.如申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物從下列該群中選取， 包括： 4-〔 5-乙酿基-6-(6-曱烧石黃酿基比唆-3-基胺)-癌咬-4-基氧〕-狐咬-1-魏酸 異丁酯； 1-〔4-(1-节基-σ丫丁咬-3-基氧)-6-(6-甲烧續酿基咬-3-基胺)-0密唆-5-基〕 -乙酮； 4-〔5-乳基-6-(6-丙基氣基-0比唆-3-基胺)-响淀-4-基氧〕-孤唆-1-敌酸異丙 酯； 4-〔 5-亂基-6-(2-乱-4-異丙胺-苯胺基)-嘴唆-4-基氧〕-狐咬-1-竣酸異丙酉旨， 4-〔5-亂基-6-(2-氣-4-丙胺-苯胺基)-喊0定-4-基氧〕-11 瓜咬-1-緩酸異丙醋， 4·〔 5-亂基-6-(2-氣-4-丙氧基-苯胺基)-°¾咬-4-基氧〕-狐唆-1-竣酸異丙酉旨， 4-〔5-亂基-6-(6-丙基-0比唆-3-基胺)-°密咬-4-基氧〕-狐唆-1-魏酸異丙醋， 4- {5-亂基-6-〔4-(2-二甲胺基-乙基續胺基)-2-氣-苯胺基〕-喂唆-4-基氧} -狐唆-1-敌酸異丙酉旨； 4- {5-氮基-6-〔 4-(2-二曱胺基-乙烧石黃酿基)-2-氣-苯胺基〕-3-氧-嘴σ定-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4· {5-氰基各〔2·氟·4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基〕-嘧啶-4-基氧}-呱啶 292 Alicc-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 小羧酸異丙酯； 4- {5-乳基-6-〔2-氟-4-(3-甲基-丁氨基)-苯胺基〕-喊°定-4-基氧} 瓜咬-1-羧酸異丙酯； 4- {5-氣基-6-(2-鼠-4-嗎琳-4-1-基-苯胺基)-鳴淀-4-基氧丨-孤淀-1-竣酸異 丙酯； 4- {5-乱基-6-〔 4-(2-二甲胺基-乙基胺)-2-氣-苯胺基〕-嘴ϋ定-4-基氧} -σ瓜 啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔5-泉基-6-(4-二曱胺基-2-氣-苯胺基)-哺咬-4-基氧〕-狐唆-1-竣酸異丙 酯；
    4- {5-氛基-6-〔2-氣-4-(2-0比洛烧-1-基-乙胺基)-苯胺基〕-痛淀-4-基乳}-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔6-(2-氣-4-曱烧石黃酿基-苯胺基)-5-曱基-喊唆-4-基乳〕-狐°定-1-魏酸異 丙酯； 4- {5-乱基-6-〔2-氣-4-(2-嗎琳-4-基-乙胺基)-苯胺基〕-嘴唆-4-基氧} -17瓜 ^-1-緩酸異丙S旨， 4-〔 6-(2-氣-4-埃-苯胺基)-5-甲基基氧〕-狐咬-l-魏酸異丙酉旨， 4-〔5-亂基-6-(2-敦-4-甲烧續酿基-苯胺基)-喊°定-4-基乳〕-狐°定-1-叛酸異 丙酯； 4-〔 6-(2-氣-4·嗎琳-4-基-苯胺基）-5-甲基-哺唆-4-基氧〕-狐°定-1-竣酸異丙 酯； 4-〔6-(2,5-二氣-4-丙氧基-苯氨基)-5-甲基-喊唆-4-基乳〕-狐唆-1-竣酸異 丙酯； 4-〔 6-(2-氣-4-丙胺基-苯胺基）-5·曱基-嘴淀-4-基氧〕瓜咬-1-魏酸異丙酉旨， 4- {6-〔2-氣-4-(2-曱乳-乙胺基)-苯胺基〕-5-甲基-喊咬-4-基乳}-狐淀-1-羧酸異丙酯； 4·(6- { 2-氣-4-[(四鼠-夫喃-2-基化曱基)-氨基]-苯胺基} -5-曱基-痛淀-4-基氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4- {6-〔2-氣-4-(2-甲烧橫酿基-乙胺基）-苯胺基〕-5-甲基-°¾唆-4-基氧}_ 呱啶-1-羧酸異丙酯； 293 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 4-(6- {2-氟-4-〔(2-曱烧石黃醯基-乙基)-甲基-氨基〕-苯胺基} 5-甲基-痛啶 -4-基氧)-°瓜淀-1-竣酸異丙酉旨； 4-〔 6-(4-溴-2,5-二氣-苯胺基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔6-(4-氰基-2-氟-苯胺基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔 6-(4-氣基-2,5-二氣-苯胺基)-5-曱基-喷咬-4-基乳〕-狐唆-1-竣酸異丙 酯； 4-〔6-(2,5-二氣-4-嗎琳-4-基-苯胺基)-5-甲基-痛17定-4-基氧〕-狐唆-1-叛酸 異丙酯；
    4-〔 6-(6-氣-2-曱基比淀-3-基胺)-5-曱基-喊咬-4-基氧〕-狐淀-1-竣酸異丙 酯； 4-〔5-曱基-6-(2-甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺)-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1- 羧酸異丙酯； 4-〔 5<4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺基)-嘧啶-4-基 氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯； (2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-{ 6-〔 1-(3-異丙基-〔1，2,4〕噁二唑-5-基)-哌啶 -4-基氧〕-5-甲基-喊咬-4-基}-碳氮基氨； 4-〔 6-(2-乳-4-丙乳-苯胺基)-5-曱基哺ϋ定-4-基氧〕-狐咬-1-叛酸異丙酉旨， 4- {6-〔2-氟-4-(2-曱烷磺醯基-乙氧）-苯胺基〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧卜呱 啶-1-羧酸異丙酯； 4- {6-〔2-氟-4-(2·曱氧-乙氧)-苯胺基〕-5-曱基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧 酸異丙酯； 4- {6-〔2-氟-4-(2-異丙氧基-乙氧基)-苯胺基〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-呱 啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6-(6-氣-4-(甲基比唆-3_基氣)·5-甲基-喊咬-4-基氧)-孤〇定-1-緩酸異丙 酯； 4-〔 6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯胺基)-5(Ν-羥基氨基亞氨曱醯基)-嘧啶-4-基 氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔5-氨基亞氨甲醯基-6·(2-氯-4-甲烷磺醯基-苯胺基)-嘧啶-4-基氧}-呱 啶-1-羧酸異丙酯； 294 Alicc-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 4- {6-〔2-敗-4-(四氫-夫喃-2-基化甲氧)-苯胺基〕-5-曱基-嘧啶-4-基氧} -呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔5-曱基-6-(4-曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺)-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1- 羧酸異丙酯； 4- {6-〔 6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吼啶-3-基胺〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧} -呱啶-1-羧酸異丙酯； 4- {6-〔 6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-吼啶-3-基胺〕-5-曱基-嘧啶-4-基氧} -呱啶-1-羧酸異丙酯；
    4- {6-〔2,5-二氟-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯胺基〕-5-曱基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4- {6-〔2-氟_4-(2-異丙氧基-乙基氨磺基)-苯胺基〕-5-曱基-嘧啶-4-基氧} -呱啶-1-羧酸異丙酯； 4- {6-〔2,5-二氟-4-(N-氫氧根氨基亞氨甲醯基)-苯胺基〕-5-曱基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔6-(4-胺基甲酰-2,5-二氟-苯胺基) -5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸 異丙酯； 4- {6-〔(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-(2-曱氧基-乙基)-氨基〕-5-甲基-嘧啶 -4-基乳丨-狐°定-1-叛酸異丙酉旨， 4-〔6-(4-氨基亞氨曱醯基-2,5-二敗-苯胺基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-呱啶 -1-羧酸異丙酯； 4- {6-〔4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-氟-苯胺基〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-呱啶 -1-羧酸異丙酯； 4- {6-〔2-氟·4-(四氫-吼喃-4-基氧)-苯胺基〕-5-曱基-嘧啶-4-基氧卜呱啶 -1-羧酸異丙酯； 4- {6-〔2-氟-4-(2-氫氧根-乙氧基)-苯胺基〕-5-甲基-嘴唆-4-基氧}-狐唆 -1-羧酸異丙酯； μ {4-〔6- (2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基} -丁-1-嗣， 1- {4-〔6- (2-氣-4-曱烧續酿基-苯胺基）-5-曱基基氧〕-旅咬-1- 295 Alice-D:\patcnt\pu-071 -0005 200524899 基}-戍嗣， μ {4-〔6- (2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基} -3-曱基-丁-1-酮； 4- {6-〔2-敦-4十比啶-2-基甲氧)-苯胺基〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-呱啶小 羧酸異丙酯； 4-〔 2-(2-氣-4-甲烧石黃酿基-苯胺基）-3-甲基-°比淀-4-基乳〕-狐唆-1-竣酸異 丙酯； 4-〔 6-(6-氣-4-氟-吡啶-3-基胺)-5-氰基嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙 酯；及
    4-〔 5-氨基-6-(-2-氣-4-甲院續酿基-苯胺基）-°¾唆-4-基氧〕-狐0定-1-竣酸異 丙酯； 或一製藥上可接受的鹽類、水合物或其溶劑化物。 60. 如申請專利範圍第1項的化合物，該化合物包括： 4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5-甲基·嘧啶-4-基]-異丙基-氨基)-曱 基)-呱啶-1-羧酸三丁酯； 或一製藥上可接受的鹽類、水合物或其溶劑化物。 61. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物從下列該群中選取， 包括= 4- (2·氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-6-[1-(3-曱氧基·丙基)·哌啶-4-基氧]-5-曱 基-0密°定； 1- {4-〔6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧）-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基} -3-甲氧基-丙-2-醇； 4- {6-〔2-氟-4-(5-異丙氧曱基-[1，2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基〕-5-曱基-嘧啶 -4-基氧} 叛酸異丙醋， 4- { 6-〔 2_氣-4-(5-曱氧基-ϋ比唆·2_基)-苯氧基〕-5-甲基-嘴唆-4-基氧}-狐 啶-1-羧酸異丙酯； 4- { 6-〔 6-(2-環丙氧基-乙胺基)-2-甲基-(5-甲乳基比°定-2-基)-本氧基〕-5-曱基-喊咬-4-基氧} 瓜唆-1-緩酸異丙醋； 4- { 6-〔 2-氣-4-(0比淀-2-碳酿基)-苯氧基〕-5-甲基-痛唆-4-基乳}-狐°定-1- 296 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 緩酸異丙酯； 4〔6(2氟甲燒石黃醯基-苯氧基)-5-甲烧石黃醯基胺基-喊唆-4-基氧〕-0瓜 咬-1-竣酸異丙酉旨； 4- 0(4-甲氧基、6，_ 甲基-3,4,5,6书氫-211 -[1，2，]二吡啶基-5’-基氧)-5-甲基- 嘧啶_4_基氧〕i如·誠異丙醋； 1_ {4-〔 6-(2-氟曱炫確醯基-苯氧）咎曱基_痛啶斗基氧〕-娘啶小基} -2-(4_三氟曱氧-笨氧基)-丙-1-剩；
    1- {4-〔6-(2κ甲烧石黃醯基_苯氧)-5_甲基-σ密淀冰基氧〕-旅咬-1-基} -2♦三氟曱氧-笨氧基)-乙酮； N-(4-^r本基)-2- { 4·〔 6-(2-氟-4-甲烧續醯基-苯氧)-5-甲基-喊0定-4-基氧〕 -σ辰唆小基}-乙酿基； Ν-(3-氯-苯基)-2- {4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧)-5-甲基-喊啶-4_基氧〕 -哌啶-1-基卜乙醯基； N-(3,5-一氣-笨基)-2- { 4-〔 6-(2-氟-4-甲烧續醯基-苯氧)-5-甲基-嘴咬4-基氧〕-旅咬-l-基}-乙醯基； 2- {4-〔6-(2-氟-4_甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘴啶-4-基氧〕-旅啶小 基}_N_(4·三氟甲院-苯基)-乙醯基； 2-{4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶冰基氧〕-哌啶小 基}善苯基-乙酿基； 2-{4- 〇(2_氟_4_曱烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶斗基氧〕-哌啶小 基}以-(4-異丙基-苯基)·乙醯基； 2-{4·〔6-(2_氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶冰基氧〕-哌啶-1-基}·Ν·(4-甲氧基-苯基)-乙醯基； 2-{4- 〇(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基>5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌唆小 S}-N-(3-三氟甲烧-苯基)·乙醯基； 4-{6-〔2-氟-4-(3-曱氧基-丙烧-1-橫醢基)-苯氧基〕5-甲基-喊唆-4-基氧}-狐咬-l-羧酸異丙酯； 4-{6-〔 6-(2-異丙氧-乙基)-2-甲基-吼啶-3-基氧〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧}_口瓜 啶-1-羧酸異丙酯； 297 AIice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 4-{5-曱基-6-〔 2-甲基-6-(2-0比咬-2-基-乙氧)-σ比唆-3-基氧〕-哺°定-4-基乳}-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-{6-〔2-氟-4-(噻吩-2-碳醯基)-苯氧基〕5-曱基-嘧啶-4-基氧}-呱啶小羧 酸異丙酯； 4-(6-{6-〔 (2·異丙氧I-乙基)-曱基-氣基〕2-甲基-σ比唆-3-基氧}-5-甲基-哺唆 -4-基乳瓜唆-1-竣酸異丙酉旨， 4-(6-{6-〔（2-異丙氧-乙烧續酿基)-2-甲基-ϋ比咬-3-基乳〕-5-曱基-口密°定-4· 基氧}-0瓜咬-1-竣酸異丙酉旨，
    4-{6-〔 6-(2-風氧根-乙烧石黃酸基)-2-曱基-σ比唆-3-基氧〕-5-甲基-°¾°定-4· 基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6-(6-氣基-2-甲基-ϋ比唆-3-基乳）-5-甲基-喊唆-4-基乳]-狐淀-1-竣酸異丙 酯； 4-(2-氣-4-曱烧續酿基-苯氧基)-5-甲基-6-[ 1-(3-甲基-丁基)-派咬-4-基氧]* 嘧啶； 2-{4-〔 6-(2-氣-4-甲烧續酿基-苯氧基)-5-甲基-°¾咬-4-基氧〕-旅唆-4-基}_ 1 -嗎ΓΦ^-4-基-乙嗣， 1-(3,4-二氣-苯基)-2-{4-〔 6-(2-氣-4-曱烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基-°¾唆-4_ 基氧〕-旅咬-l-基}-乙嗣， 1- (3-氯-苯基)-2-{4·〔 6-(2_氣-4·-甲烧續酿基-苯氧基)_5_甲基-°¾唆-*4_基氧〕 -派唆-1-基卜乙嗣， 2- {4-〔 6-(2-亂-4-甲院石黃酿基-苯氧基)-5-曱基-嘴咬-4-基氧〕-系°定-1-基}-1-σ塞吩-3-基-乙嗣， 2-{4-〔 6_(2_氣-4-曱烧續酿基-苯氧基)-5-甲基-σ密咬-4-基氧〕-略0定-1-基}-1--卓》基-乙嗣， 1-(2,4-二曱氧基-苯基)-2-{4-〔6-(2-氣-4-甲烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基-°密°定 -4-基氧〕-旅咬-l-基}-乙闕， 4兴2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-6-[1-(4-甲基-苯基)-哌啶-4-基氧]- 癌17定； 1-{4-〔6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基}- 298 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 3- 異丙氧ι-丙-1-闕， l-{4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基}- 4- 異丙氧-丁-1-嗣， 1- {4-〔6-(2-氣-4-甲烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基-嘴唆-4-基氧〕-派0定-1-基}_ 鼠乳根-丙-1-嗣， 2- {4-〔 6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基}-1 -(5-°比°定-2-基-σ塞吩-2-基►)-乙嗣， 4-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-6-[1-(5-甲基-己基)-哌啶-4-基氧]-喊17定；
    3- {4_〔 6-(2-敗-4-甲烧橫酿基-苯氧基)-5-甲基-°¾唆-4-基氧〕-旅唆-1-基}-3-氧代-丙烧-1-石黃酸； 2-{4-〔 6-(2-亂-4-甲烧續酿基-苯氧基)-5-甲基-°¾唆-4-基氧〕-旅σ定-1-基}· 塞吩-2-基-乙嗣， 4- (2-氣-4-甲烧續酿基-苯氧基)-5-曱基-6-(1-苯基-旅咬-4-基乳)-痛°定， 4-(1-丁基-旅淀_4_基氧)-6-(2-亂-4-甲炫續酿基-苯氧基)-5-甲基-°¾咬， 4-{4-〔 6-(2-氣-4-甲院石黃酿基-苯氧基)-5-甲基-喊咬-4-基氧〕-派咬-1-基}_ 環己烷羧酸； 1- (4-二乙胺基-苯基)-2-{4-〔 6-(2-氣-4-甲烧橫酿基-苯氧基)-5-甲基-喊0定 -4-基氧〕-旅唆-l-基}-乙嗣， 2- {4-〔6-(2-氣-4-甲院續酿基-苯氧基)-5-甲基-嘴咬-4-基氧〕-°底°定-1-基}_ 1-(2-甲基-4-苯基-夫喃-3-基)-乙嗣， 4-(2-亂-4-甲烧績酿基-苯乳基）-6-(1-苯基-σ辰唆-4-基氧)-5-甲基-喊唆， 4-{4-〔6-(2-氣-4-曱烧續酿基-苯氧基)-5-甲基-嘴咬-4-基氧〕-旅咬-1-基}_ 丁酸； 1-{4-〔6-(2-敗-4-甲烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基-癌唆-4-基氧〕-旅°定-1-基}_ 戍-2-嗣， 1-{4-〔6-(2-象-4-甲院續酿基-苯氧基)-5-甲基-嘴咬-4-基氧〕-派咬-1-基}_ 己-2-嗣， 1-{4-〔 6-(2-氣_4-曱烧石黃酿基-苯乳基)-5-甲基-响咬-4-基氧〕-派11 定-1-基}_ 299 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 己-2-酮； 1-{4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶小基}-4-甲基戊-2-嗣， 1-{4-〔 6-(2-氣-4-曱烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基-哺咬-4-基氧〕-旅淀-1-基}-5-曱基己-2-酮， 1-{4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶小基}-6-甲基-庚銅， 5-{4-〔 6-(2-氟-4-甲烧續醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-派啶-1-基}-4-氧代-戊酸；
    5-{4-〔 6-(2-氣-4-曱烧石黃酿基-苯乳基)-5-甲基-°¾唆-4-基乳〕-旅咬-1-基}-4-氧代-戊腈； 1- {4-〔 6-(2-鼠-4-甲烧確酿基-苯氧基)-5-甲基-痛咬-4-基氧〕-派咬-1-基}-2· 基-乙嗣， 2- {4-〔 6-(2-氣-4-甲烧續酿基-苯氧基)-5·曱基-啼淀-4-基氧〕-派咬-1-基}-1-0比淀-4-基-乙嗣， 2-{4-〔 6-(2-氣-4-甲烧續酿基-苯氧基)-5-甲基-痛唆-4-基氧〕-派唆-1-基甲 基卜丙烯酸； 1-[1，4]二氧陸圜-2-基-2-{4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶 -4-基氧〕-派淀-l-基}-乙綱， 1- (2,3-二氫-[1，4]二唑英-2-基)-2-{4- 〇(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲 基-°¾咬-4-基氧〕旅唆-l-基}-乙嗣， 2- {4-〔6-(2-氣-4-曱烧續酿基-苯乳基)-5-曱基-喊0定-4-基氧〕-派咬-1-基}-1-(>甲苯基-乙嗣； 2- {4-〔6-(2-亂-4-甲烧讀酿基-苯氧基)-5_甲基-痛17定-4·基氧〕-旅唆-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮； 1-(2-氣-苯基)_2-{4-〔 6-(2-敗-4-甲炫續酿基-苯氧基)-5-曱基-嘴咬-4-基氧〕 -派咬-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)·乙嗣， 3- (2-{4-〔 6-(2-氣-4-甲烧續酿基-苯氧基)-5-甲基-°¾咬-4-基氧〕-旅唆-1· 基}_乙醯基)-苯甲腈； 300 Alicc-D:\patent\pu-071-0005 200524899 l-(2,4-二曱基-苯基)-2-{4-〔 6-(2-氣-4-甲烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基 基氧〕-派淀-l-基}-乙酬， 1-(4-氣-3-曱基-苯基)-2-{4-〔 6-(2-氣-4-曱烧石黃酿基-苯氧基)-5-曱基-續淀 -4-基氧〕-哌啶-l-基}-乙酮； 1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-{4-〔 6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧 淀-4-基氧〕-痕唆-1_基}-乙嗣， 1- (2,3-二氫-苯[1，4]二唑英-6-基)-2-{4-〔 6-(2-氟-4-曱烧續醯基-苯氧基)-5-甲基-哺咬-4-基乳〕-旅唆-l-基}-乙銅，
    2- {4-〔6-(2-氣-4-甲烧橫酿基-苯氧基)-5-甲基-响唆-4-基氧I〕-派咬-1-基}-1-(5-苯基塞吩-2-基)-乙嗣， 2-{4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶小基卜1 塞吩-2-基-乙嗣， {4-〔 6-(2-氣-4-甲烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基·喊咬-4-基乳〕-娘唆-1-基}· 醋酸乙基酯； 1-{4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基>5-甲基-嘧啶-4-基氧哌啶小基}-3-甲氧基-丙-2-醇； 4-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-6_[1-(4-曱氧基·環己基)-嘧啶-4-基氧]-5-甲基-嘧啶； 1-{4-〔6-(2-氣-4-曱烧橫酿基-苯氧基)-5-甲基-喊咬-4-基乳〕-旅咬-1-基}_ 己-1-嗣， 4-{6-〔2-氣-4-(2-異丁氧-乙氧)-苯氧基)-5-曱基-喷°定-4-基氧〕-派唆-1-竣 酸異丙酯； 4-{6-〔4-(2-環丙氧-乙氧)-2-氟-苯氧基〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-哌啶-1-羧 酸異丙酯； 4-{6-〔 4-(2-乙氧-乙氧)-2-氣-苯氧基〕-5-曱基-。密17定-4-基乳}-旅唆-1-竣酸 異丙酯； 4-{6-〔2-氟斗(3-甲氧-丙氧)-苯氧基〕-5-曱基-嘧啶-4-基氧卜哌啶小羧酸 異丙酯； 4-{6-〔 2-氣-4-(2-0比咬-2-基-乙氧)-苯氧基〕-5-甲基-嘴°定-4-基氧〕-旅唆-1- 301 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 羧酸異丙酯； 4-{6-〔2-氟-4-(四氫-吡喃-4-基氧)-苯氧基〕-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶 -1-竣酸異丙酉旨， 4-{6-〔 4-(2-四-丁氧基-乙乳)-2-亂-苯乳基〕-5-甲基-嘴咬-4-基乳〕-旅唆 小羧酸異丙酯； 4-[6-(2-氣-4-硫代-苯氧基)-5-甲基-喊唆-4-基氧]-娘0定-1-竣酸異丙酉旨， 4-[6-(2,5-二氟斗三氟甲氧基-苯氧)-5-乙炔基-嘧啶-4-基氧]-哌啶小羧酸 異丙酯；
    4-[6-(2,5-二氟-4-三氟甲氧基-苯氧)-5-丙小炔基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧 酸異丙酯； 4-[5-乙快基-6-(2-氣-4-甲氧基-苯乳)-喊唆-4-基氧]-旅咬-1-魏酸異丙酉旨， 4-[5-乙快基-6-(6-甲乳基-4-甲基比唆-3-基氧)-癌°定-4-基乳]-派淀-1-叛酸 異丙酯； 4-{5-乙快基-6-[6-(2-異丙氧-乙基)-2-甲基-σ比淀-3-基氧)-喷唆-4-基乳]-派 啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6-(4-乳基-2-敦-苯氧基)-5-乙快基-喊唆-4-基氧]•旅咬-1-叛酸異丙酉旨， 4-[5-乙炔基-6-(2-說-4-[1，2,4]三唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧 酸異丙酯；
    4-[5-乙炔基-6-(2-氣-4-[1，2,4]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1·羧 酸異丙酯； 1-{4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[1，2,4]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-4·基氧]-哌啶小 基}-3-°比唆-2-基-丙-1-嗣， 4-{5-乙炔基-6-[l-(3-異丙氧-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧]-嘧啶_4_基 氧}-3-氟-苯甲猜； 5·乙炔基·4-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-6-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-旅咬-4-基氧]-喊唆， 4-[1-(3-乙基-[1，2,4]-σ惡二嗤-5-基)-旅唆-4-基氧]-5-乙快基-6-(2-氣-4-曱烧 續酿基-苯氧基)-喷唆， 4·[1-(3-乙基-[1，2,4]-噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧]-6-(2-氟冰曱烷磺醯基-苯 302 Alice-D:\patcnt\pu-071 -0005 200524899 氧基)5-甲基-喷啶； 4-(2-氟甲烷磺醯基_笨氧基)_5_甲基各[μ(3-甲基噁二唑基)-哌唉-4-基氧]-嘧啶； 446-(2-氟冰甲烷磺醯基氨基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-呱啶小羧酸 異丙西旨； 順_{4·[6-(2-氣+甲烷磺醯基_苯氧基)j甲基_嘧啶斗基氧環己基卜氨 基甲酸異丙酯； 反-{4-[6-(2_氣+甲烷磺醯基-苯氧基)j·甲基·嘧啶斗基氧]-環己基卜氨 基曱酸異丙酯； 队{4-[6-(2·氟+甲烷磺醯基·笨氧基)咎甲基_嘧啶斗基氧]_環己基} 士甲 基-丁酰胺； Ν-{4-[6-(2-氟冰曱烷磺醯基-笨氧基)_5_甲基-嘧啶·4_基氧環己基卜異丁 酰胺； Μ6-[2,5-二氟1(2-甲烷磺醯基·乙基)_苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧卜呱 %-1-繞酸異丙酯； ‘&士氟士(厶甲烷磺醯基-乙基)-吡啶-3-基氧]-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-呱 咬·1·羧酸異丙酯； ‘卜環丙基心^工就冰⑺氫氧根-乙基卜苯氧基卜喊啶-‘基氧卜狐啶 羧酸異丙酯； 4你環丙基心{ 2,5-二氟-4-0曱氧基小派唆-基)-乙基]-苯氧基卜喊啶 4·基氧)-呱啶綾酸異丙酯； 4_{心[2,5-二氟+(2-嗎啉-4_基_乙基)_苯氧基]-5-甲基-哺啶冬基氧Η瓜啶 酸異丙酯； 4_(6]2-氟4-[2<4-甲氧-派变小基)-乙基]-苯氧基}-5-甲基4啶·4_基氧)-°瓜°定-U羧酸異丙酯； 4_{6·[6_(2-氟-乙基)·2·曱基-吡唆-3·基氧]-5-甲基-嘴啶-4_基氧Η瓜唆小羧 峻異丙酯； 氟·4<1-氫氧根環丙基甲基苯氧基]_5_曱基4啶冰基氧卜瓜啶 羧酸異丙酯； 303 Alice-D:\patent\pu-071 -0005
    200524899 4-{2〇二氟-4-(2-甲烷石黃醯基-乙基)-苯氧基>3-甲基-吡啶-4-基氧}-呱 啶-1-羧酸異丙酯； (RM-(6]2_氟冰[Μ·甲氧基-哌啶小基)_乙基]_苯氧基卜1_甲基-嘧啶冰 基J)) 了、啶，酸異丙S旨； (2氟甲氧基_口底σ定小基)_乙基]_苯氧基卜5_甲基·嘴唆_4_ 侧㈣旨； ()2 (1、乙炔基_6]2-氟-4-[2-(2-甲氧基-哌啶小基)-乙基l·苯氧基}-喊啶 二)，錢酸異丙醋； 广 ({2·氣-4-[2-(2-甲氧基-旅σ定-1-基)-乙基]-本氧基}-3-甲基-σ比σ定-4~ 4 {叫2-氟4(2-嗎啉-4-基-乙基)』比啶基氧]_1·曱基-喊啶I基氧Η瓜啶 -1-羧酸異_ ; 4义块基-6-[4-氟-6-(2-甲燒讀醯基-乙基)-°比啶各基氧]-哺啶基氧}-呱啶小旨； 4 二氣冰(2•異丙氧基-乙基)_苯氧基]_3_甲基』比啶+基氧卜瓜啶 小羧酸異兩酉旨； 4_{6Ά氟4(2-丙醯基氨磺醢-乙基)-苯氧基]:曱基比啶-冬基氧Η瓜啶 小羧酸異丙酯； Μ6Ά氟斗(2·氨續酿-乙基苯氧基]咎甲基』比啶斗基氧ρ瓜咬小羧酸 異丙S旨； 4]6仅1、二氟斗(2-氨磺醯-乙基)_苯氧基]-5-乙炔基-吡啶-4-基氧Η瓜啶 小羧酸異丙酯； 4_(6·[2,1、二氟三峻小基_乙基)_苯氧基]_1_甲基』比咬_2_基氧}- 304 Alice-DApatent\pu-071 -〇〇〇5 1 4 氟-φ·[2·(6_丙氧基-0比咬-2-基)-乙基]-苯氧基}各曱基比0定_4·基 氧)-·定‘1、_異丙醋； 4_(642、氣4[厶(3-甲氧基-吡啶I基)-乙基l·苯氧基}-5-甲基-嘧啶冰基 2 {心[2,3、二氟_4_(2_曱烧續酿基-乙基)-苯氧基]-5-曱基』比唆冰基氧卜口瓜 咬小竣酸異丙醋； 200524899 氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6-(3-氟-1-氧-吡啶-4-基氧)-5-甲基-喊啶-4-基氧;1-狐唆小羧酸異丙醋； 4-[6-(5，-甲氧-6-曱基-[2,2，]二0比啶基-5-基氧)-5-曱基-嘧啶冬基氧]』瓜淀 -1-羧酸異丙酯； 4-{&乙炔基-6-0氟-4-(4-甲氧』比啶_2_基)·苯氧基l·喊啶-冬基氧卜狐淀小 羧酸異丙酯； 4-M2-氟-4-(3-甲氧-吡啶-2-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧卜呱啶+羧 酸異丙酯；
    4-(6]2,5-二氟-4-[2-(3-曱氧-旅啶小基)-乙基]-苯氧基}-5_甲基』密会4-基 氧)-呱啶小羧酸異丙酯；及 4_(6]2,5-二氟斗[2-(3-甲氧-派咬小基)-乙基l·苯氧基卜5-乙炔基4务4-基氧 > 呱啶-1-羧酸異丙酯； 或一製藥上可接受的鹽類、水合物或其溶劑化物。 62·如申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物從下列該群中選取’包 括： 4-[6-(2-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基)-5-甲基4啶-4-基氧]』瓜啶小羧酸異丙 酯；
    {4-1X2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-略°定-1_ 基H6-(2-吡咯烷小基-乙基)_吡啶-3-基]-曱酮； (6-氣基』比啶_3_基)-{4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-喊务4_基 氧]-派啶_1-基}-甲酮； 4-[5·乙基-6-(2-氟4-甲烧續醯基-苯氧基)-喊啶冰基氧]-略啶小羧酸異丙 酯； 4-[6-(2-氟-苯氧基)·5_甲基·喊啶斗基氧]•呱啶小羧酸異丙酯； 4-{6-[6-(2-異丙氧·乙胺基)-2-甲基·吡啶-3-基氧]-5-甲基-嘧啶-4-基氧Ρ瓜 咬-1-羧酸異丙酯； 4-{6-[6-(2·氫氧根-乙基磺胺基)_2_甲基』比啶各基氧]-5·曱基-喊啶基 氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-[5-曱基各(2-曱基-6-苯基-吡啶-3-基氧)嘧啶斗基氧]-呱啶小羧酸異丙 305 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 酯； 2- {4-[6-(2-氣-4-甲烧石黃酿基-苯氧基)-5-曱基-喊淀-4-基氧]-旅°定-1 * 基}-1-(3-亂-苯基)-乙闕， 4-(2-氣-4-曱烧石黃酿基-苯乳基)-5-甲基 氧]-嘧啶； 2- {4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-哌啶小 基}-1-(4-三氟甲氧-苯基)-乙酮； 2-{4-[6·(2-鼠-4-曱烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基密咬-4-基乳]-旅唆-1-基}-1-0比^^-2-基_乙嗣，
    4-{6-[6-(2-曱氧-乙烧續酿基)-2-曱基-17比唆-3-基氧]-5-甲基-啦唆-4-基乳}_ 呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-6-[1-(3-異丙氧-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶 -4-基氧]-5-曱基-嘧啶； 4-(6-{2-氟冰[(2-氫氧根-乙基氨基甲醯)-甲基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基 氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6-(5-碘-吡啶-2-基氧)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-呱啶小羧酸異丙酯； 4-(6-{2-氟-4-[N-(2-異丙氧-乙基)-氣基亞數甲酿基]-苯氧基}-5-甲基-啼唆 -4-基乳)-狐淀-1-竣酸異丙酉旨， 4-[6-(4-緩基-2-氣-苯氧基)-5·甲基·嘯咬-4-基氧]-狐咬-1-魏酸異丙酉旨， 4-(4->臭-2-氣-苯乳基)-6-[1-(3-異丙基-[1，2,4]ϋ惡二嗤-5-基)-5-甲基-派淀-4_ 基氧]-5-甲基-嘧唆； 4-[6-(5·甲烷磺醯基-吡咬-2-基氧)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-呱咬-1-羧酸異丙 酯； 4-{6-[6-(2-風氧根-乙胺基)-2-甲基比11 定-3-基氧]-5-甲基-喊°定-4-基乳}-狐 啶-1-羧酸異丙酯； 4_[5_環丙基-6-(2-氣-4-曱烧續酿基-苯氧基)-17¾ϋ定-4-基氧]-狐σ定-1-竣酸異 丙酯； 4-{6-[6-(2-曱烧石黃酿基-乙胺基)-2-曱基比淀-3-基乳]-5-曱基-癌唆-4-基 氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯； 306 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 200524899 4-{6-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-基}-4-氧-丁酸； 2- {4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1 -基}-1-(3-二氣甲基-苯基)-乙嗣； 4-{6-[6-(2-曱氧-乙烧石黃胺基)-2-甲基-σ比淀-3-基氧]-5-甲基-喊淀-4-基氧}_ 呱啶-1-羧酸異丙酯； 1- (2,5-二曱氧-苯基)-2-{4-[6-(2-^-4-曱烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基-喊唆-4-基氧]-派唆-1-基}·-乙嗣，
    2- {4-[6-(2-氣-4-曱烧石黃酿基-苯乳基）-5-甲基-喊11定-4-基乳]-略11定-1-基}-1-。比11定-2-基-乙嗣， 4-[6-(6-氣-2-甲基·σ比淀-3-基乳）-5-曱基-17密淀-4-基氧]-狐咬-1·竣酸異丙 酯； 2- {4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-哌啶· 1 -基}-1-(4-氣-苯基)-乙銅； 2- {4-[6-(2-氟冰甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶小 基}-1-(4-二鼠甲基-苯基)-乙嗣， 1- {4-[6-(2-氣-4-曱烧續酿基-苯氧基)-5-甲基-哺淀-4-基氧I]-旅°定-1-基}-3,3-二曱基-丁 _2_ 嗣， 2- {4-[6-(2-氣-4-甲烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基-喊唆-4-基乳]-旅淀-1-基}-1-°比0定-3-基-乙嗣， 1- {4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-5·曱基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-基卜丁 -2-酮； 4-(6-{2-氣-4-[(2-異丙氧-乙基氨基甲酿)-甲基]-苯氧基}-5-甲基-哺唆-4-基 氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯； 2- {4-[6·(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-基}-1-(4-曱院橫酿基-苯基)-乙嗣， 1-(4-風τ苯基)-2-{4-[6-(2-狀-4-曱烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基-哺咬-4-基乳]-1?^1^-1-基}-乙嗣， 4(2-{4-[6-(2-氣-4-曱烧確酿基-苯乳基)-5-曱基-定-4-基氧]-^^-1-基}_ 307 Alice-D:\patent\pu-071-0005 200524899 乙醯基)-苯甲腈； 1-(3,4-二氣·苯基)-2-{4-[6-(2-氣-4-甲院石黃醜基-苯氧基)-5-甲基-峨°定-4-基 氧]-派淀-l-基}-乙嗣， 4-{6-[2-氟-4-(2-異丙氧-乙基氨基甲醯)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-呱 啶-1-羧酸異丙酯； 1-{4-[6-(2-氣-4-曱烧石黃龜基-苯氧基)-5-曱基-癌咬-4-基氧]-派唆-l-基}-丁 -1-酮； 1-{4-[6-(2-氟甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-基卜戊 -1-酮；
    4-[6·(2,4_二氣-苯氧基)-5-甲基-°^°定-4-基氧]-旅咬-1-叛酸異丙醋， 1-{4-[6-(2-亂-4-曱烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基-嘴咬-4-基氧]-派咬-1-基}·_3_ 甲基-丁-1-9¾， 1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶小基}-4-甲基-戊-1-酮； 1-{4-[6-(2-氣-4-曱烧橫酿基-苯氧基)-5-甲基-喊唆-4-基氧〗-派咬-1-基}-5_ 曱基-己-1-酮； 4-{6-[2-亂-4-(2-曱氧-乙基氨基甲酿)-苯氧基]-5-甲基-嘴唆-4-基氧}-p瓜淀 -1-羧酸異丙酯； 4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙 酯； 4-[6-(4->臭-2-氣-苯氧基)-5-甲基-喊咬-4-基乳]-狐0定-1-魏酸異丙醋， 4-{6-[2-氣-4-(甲氧-甲基-氨基曱酿)-苯氧基]-5-甲基-°¾唆-4_基氧}-狐唆 -1-羧酸異丙酯； 1-{4-[6-(2-氣-4-甲烧續酿基-苯乳基)-5-甲基密唆-4-基乳]-派咬-1-基}-3-甲乳基-丙-1-嗣， 4-[6-(4-氣基-2-氣-苯氧基)-5-甲基-哺咬-4-基氧]-旅唆-1-魏酸異丙酉旨， 4-[5-(5-氨曱基-4,5-二氮-。惡唾-2-基)-6-(2-氟-4-甲烧石黃酿基-苯氧基)-喊咬 -4-基氧]-狐咬-1-緩酸異丙酉旨， 4-{6-[6-(2_甲氧-乙胺基)-2-曱基-吡啶-3-基氧]-5-曱基-嘧啶-4-基氧}-呱啶 308 Alicc-D：\patent\pu-071 -0005 200524899 -1-叛酸異丙醋， 4-{6-[6-(3-甲统確醯基』比洛烧小基)-2-甲基』比啶各基氧]-5-曱基-σ密唆 -4-基氧}』瓜淀小叛酸異丙醋， 4-[6-(6-苯胺基-2-甲基-σ比啶-3-基氧)-5-甲基-痛啶-4-基氧]』瓜唆-1-羧酸異 丙酯； 4-[6_(4-氨基甲酿-2_氟-苯氧基)-5-甲基'嘴咬-4-基氧]-11 瓜唆-1-叛酸異丙 4-{6-[2-氟-4-(2-異丙氧-乙胺基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧 酸異丙酯；
    4-(6-{2_氟-4-[(四氮-夫喃-2-基化曱基)-氣基]-苯氧基}-5-曱基-嘴咬-4-基 氧)-°瓜°定-1-魏酸異丙S旨； 4-(6_{6-[(2-甲烧橫酿基-乙基)-甲基-氣基]-2-甲基-ϋ比唆-3-基氧}-5-甲基_ 嘧啶-4_基氧)-呱啶-1·羧酸異丙酯； 4-[6<2-氟-4-羥基氨基甲酿-苯氧基)·5·甲基·哺啶-4-基氧]-呱啶-1-羧酸異 丙酯； 4-{6-[2-氟-4-(2-咕咯烷小基-乙基氨基曱醯)-苯氧基]-5-甲基_嘧啶-4-基 氧}-吸咬-1-羧酸異丙酯； Μ6-[2-氟-4-(4-異丙基-裱嗪-1-碳醯基)·苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧卜呱 啶-1-羧酸異丙酯； 4-{6-[2-氟-4-(2-嗎淋-4-基-乙基)-本氧基]-5-甲基-喊σ定-4-基氧}-。瓜〇定-1-叛 酸異丙酯； 木{6-[2-氟-4-(2-甲烷磺醯-乙基)·苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧呱啶-1-羧 酸異丙酯； 4-{6-[2-氟-4-(2-羥基-乙基V苯氧基]甲基4啶-4·基氧}』瓜咬-1-羧酸異 丙S旨； 4|(4-羧基乙基-2-氟-苯氧基>5-甲基-喷啶+基氧ρ瓜啶小羧酸異丙 酯； 4-[6-(4-二甲基氨基甲醢甲基痕^本氧基)-5-甲基-喊咬-4-基氧]-σ瓜α定小 叛酸異丙醋； Alice-D:\patent\pu-071-0005 309 200524899 4-[6-(2·氟冰氨磺醯-苯氧基)·5_甲基_。密啶冬基氧]』瓜淀小羧酸異丙酯； 4-[6-(2·氟-4·丙醯基氨續醯-苯氧基甲基_哺。定冬基氧]』瓜淀小羧酸異 丙酯； 4-[5·乙炔基-6-(2-氟冬甲烷磺醯基-苯氧基)，啶冬基氧瓜。定小羧酸異 丙酯； Μ6_[2-氟4-(2·亞磷羧基化氧-乙基)-苯氧基]_5·曱基-♦定冰基氧卜狐啶 -1-羧酸異丙酯； 4-[5->臭-6-(2-氣-4-甲烧崎酿基-苯氧基)-痛淀_4-基氧]-σ瓜唆-1-叛酸異丙 酯；
    Φ*(6-{2-氟-4-[2-(2-曱烷磺醯基-吼咯烷-1-基)-2-氧-乙基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6-(4-氨基甲醯甲基-2-氟·苯氧基)·5-甲基-嘧啶-4-基氧]-孤唆小羧酸異 4-[6-(2-氟斗{[(四氩-夫喃-2-基化甲基)-氨基甲醯]-甲基卜苯氧基)-5-甲基 -of咬-4-基氧]』瓜咬小緩酸異丙酯； 4-[6-(2-氟-3-氨磺醯-苯氧基)-5-曱基，啶-4-基氧;μ瓜啶小羧酸異丙酯； C- {4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醢基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶· 1 -基}-0(4·氟-苯基)-次甲基胺； 3- 三-丁氧小{4-[6-(2_氟-4'曱烷磺醯基-苯氧基)-5·曱基-嘧啶-4-基氧]-哌 唆小基}-丙小酮； 2-乙氧基小{冬[6-(2·氟甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶 -l-基}-乙酮； {4-[6-(2_氟-4-甲烷磺醯基-笨氧基)-5-甲基-嘧啶斗基氧]_哌啶小基Η四 氫-夫喃-2-基>甲嗣； (S)小{4-[6-(2-氟-4-甲院磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-基}·3·甲基_2-甲胺基丁酮； 4- (6-{2-氟·4-[2-(3-經基-哌啶+基)·2·氧-乙基]-苯氧基卜5-曱基-嘧啶-4_ 基氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯； 4-{6-[2-氟冬(2-嗎啉-‘基-2-氧-乙基)·苯氧基]-5-曱基-嘧啶-4-基氧卜呱啶 310 Alice-D;\patent\pu-071-0005 200524899 -1-羧酸異丙酯； 4-{6-[2-氟冰(2-咪唑小基-乙基)-苯氧基]-5-曱基-喊啶冰基氧Η瓜淀小象 酸異丙酯； 4-{6-|>氟斗(2-[1，2,3]三唑小基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘴啶斗基氧Ρ瓜 啶-1-羧酸異丙酯； (R)-H4-[6<2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧]哌务卜 基甲基1甲胺基-丁小酮； ⑶小{4-[6^>氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶小 基}-3-經基-丁-1-酮；
    (R) -N-(l-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌咬小 碳醯基}-2_曱基-丙基)-乙醯胺； (S) -N-(l-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶斗基氧]-哌咬小 碳醯基卜2_甲基-丙基)-乙醯胺； ⑻-Ν-(2·{4-[6-(2-氣-4·曱烧續酿基-苯氧基)-5-曱基-喷咬_4_基氧]-派咬小 基}-1·甲基_2-氧代-乙基)-乙酿胺； (S)-N-(2-{4-[6-(2-氣-4-甲烧崎酿基-苯氧基)-5-曱基-喊咬·4·基氧]-σ辰咬-1-基Η-甲基-2-氧代乙基)-乙醯胺； 4-[6-(2-1-4-甲烧續醯基-苯氧基)-5·甲基-哺唆-4-基氧]-π瓜咬小竣酸-(S)-四氫-夫喃-3-基-酯； 4-[6-(2-氟-4-甲烧續酿基-本氧基甲基-喊咬-4-基氧]-呢咬心_魏酉复-(1^)-四氫-夫喃-3-基-酯； 4-[6-(2_胺基·4_乙烧續醯基-苯氧基)！甲基-喊唆_4_基氧]-狐α定-1-羧酸異 丙酯； 4-〇(4-甲烧續醯基-苯氧基)·5·甲基♦定冬基氧]-吸唆-1-羧酸異丙酯； (1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-呱啶小碳醯 基卜2_曱基-丙基)_氨基曱酸二-丁 6曰’ 4_{H>氟斗(6-甲氧』比务3_基)_5_苯氧基]5·甲基-哺啶-4-基氧卜狐啶小 羧酸異丙酯； 3-氨基-l-{4-[6-(2-氟-4-甲烧％酿基-苯氧基)-5-曱基-喷咬基氧]-σ辰唆 Alice-D:\patcnt\pu-071-0005 311 200524899 -1-基}-4-曱基-戍-1-嗣， 2-氨基-1-{4-[6-(2·氟-4-甲烷磺醯基-笨氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶 -1-基}_3-曱基-丁-1-酮； 4-{6-[2-氟-4-(2-異丙氧-乙氧)-苯氧基>5-甲基-嘧啶-4-基氧}-哌淀-；1_叛酸 異丙酯；及 4-[5_甲基-6-(4-硫-苯氧基)-癌啶-4-基氧]-哌唆小羧酸異丙酯； 或一製藥上可接受的鹽類、水合物或其溶劑化物。 63·如申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物從下列該群中選取，包 括：
    4-({環丙基-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-氨基}-甲 基)-哌啶-1-羧酸四-丁酯； 4-({環丙基-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-氨基卜甲 基)-哌啶小羧酸異丙酯； 4_({[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基]-異丙基-氨基卜甲 基)-哌啶-1-羧酸異丙酯；及 4-({環丙基甲基-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基·嘧啶-4-基]氨 基卜甲基)-哌啶-1-羧酸異丙酯； 或一製藥上可接受的鹽類、水合物或其溶劑化物。 64·如申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物為： 4-[6-(2-氟斗甲烷磺醯基-苯胺基>5-曱基-嘧啶-4-基化磺胺基]-呱啶-1-羧 酸異丙酯； 或一製藥上可接受的鹽類、水合物或其溶劑化物。 65·—種根據任一申請專利範圍第1項至第64項所包含之至少一化合物及 製藥上可接受媒介的藥用成份。 66·—種根據任一專利範圍第1項至第64項之化合物治療有效數量及申請 專利專利範圍第65項之藥用成分而需要處理方式所包含個別施行代謝相 關失調的處理方法。 67·如申請專利範圍第66項的方法，其中該代謝相關的失調從下列各項選 取’包括第一型糖尿病、第二型糖尿病、不充分的葡萄糖忍耐度、胰島素 312 Alicc-D:\patent\pu-071-0005 200524899 高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、血脂異 抗性、高金糖症、高脂血症、 常及徵候群X所組成。 68·如申請專利範圍第67項的方法 病0 其中该代谢相關的失調為第二型糖尿
    69_如項的方法，其中該代謝相關的失調為高血糖症。 70·如申^勸，67項的方法，其中該代謝相關的失調為高血脂症。 71.如申請專纖圍第67項的方法，其中該代謝相__為高三酸甘油 脂血症 72.如申請專利範圍第67項的方法，其中該代謝相_失調為第一型糖尿 病。 73·如申明專利細第67項的松，其帽代謝侧的失調為血脂異常。 74·如申凊專利粑圍第67項的方法，其中該代謝相關的失調為徵候群X。 75·如申請專利範圍第66項到第74項的方法，其中該個體為哺乳動物。 76.如申請專麵圍第75 _方法，射剌乳動物為人類。 77·-種根據任^請專利範鄕丨項至第g項之化合物的有效治療數量 以Ί專概®第65項之細成分，而需包含侧管理減少食物攝取 的方法。
    '一種―鎌據任—巾請專利賴第1項至第64項之化合物的有效治療 數里以及申·^專她圍第65項之藥用成分*需包含侧管理引起展足的 方法。 79:種根，任-申清專利範圍第i項至第64項之化合物治療有效數量及 申咐專利細第65項之藥用成分而需包含個獅行減少重量獲得的控制 方法。 80·士申#專她圍第77項至第7S>項的任_方法，其中該個體為哺乳動物。 81. 如申請專觀圍第8G_枝，其巾該哺㈣物為人類。 82. 如申專利㈣第81項的方法其中該人類具有18 5到45的體重指 數。 83·如!::專利，圍第81項的方法，其中該人類具有25到45的體重指數。 84’如#專她圍第8丨項的方法，其中該人類具有3G到45的體重指數。
    Alicc-D:\patent\pu-071 -0005 313 200524899 85·如申請專利範圍第81項的方法，其中該人類具有35到45的體重指數。 彳根據任^專她園第1糊第64項所摘包含與受器相關之 化合物個別調節RUP3受器的方法。 =如申請專利範圍第86項的調節鹏受器方法，其中該化合物為催動 8Λ如的申=腦ί87Γ第88項的調節RUP3受器方法，其中該_ 又态的凋郎為一相關代謝失調的處理方式。 89·如申請專利範圍第88項的
    的包括下列各項，第-型糖尿病、P又/方法，其中該相關代謝失調 膜島素抗性、高錄症、高脂血广不充分的葡萄糖忍耐度、 血脂異常及贿群X所組t症ϋ甘糾旨血症' 高咖醇血症、 9〇.如申請專利範圍第89項的調節 調為第二型糖尿病。 又裔方法，其中該相關代謝的失 91·如申請專利範圍第89項的調節Rup 調為胰島素抗性。 σ方法，其中該相關代謝的失 92.如申請專利範圍第89項的調 調為高血糖症。 又裔方法，其中該相關代謝的失 93·如申請專利範圍第89項的 調為高血脂症。 又益方法，其中該相關代謝的失 94·如申請專利範圍第89項的調 ρ3為 調為高三酸甘油脂血症。 又益方法，其中該相關代謝的失 95·如申請專利範圍第89項的 調為第一型糖尿病。 爻器方法，其中該相關代謝的失 96.如申請專利範圍第89項的調節黯3 調為血脂異常。 又器方法，其中該相關代謝的失 97·如申請專利範圍第89項的調節猜3 調為徵候群X。 又器方法，其中該相關代謝的失 98·如申請專利範圍第從項 為哺乳動物。 RUP3受ϋ方法，其中該個體 Alice-D:\patent\pu-071 -0005 314 200524899 99·如申請專利範圍第98項的調節 類。 ΠΒΡ RUP3 χ奸法，其找哺乳動物為人 100·如申請專利範圍第86項吱筮 % 87項的調節RUP3受器方法，j：中嗲 RUP3受器的調節，減少該個體的食物攝取。 /、 101·如申請專利範圍第86項或塗π tS认M — 叉第87項的凋節RUP3受器方法，i RUP3受器的調節，引起該個體的饜足。 102·如申請專利範圍第86項吱坌π + 只义第87項的調節RUP3受器方法，其中令 腳3受器的調節，控制或減少該個體的體重增加。 … 103·如申請專利範圍第1〇〇項到笛 只』第102項的調節RUP3受器方法，豆中兮 個體的哺乳動物。 八甲^ 104. 如申請專利範圍第1〇3項的調筋 。 a ^♦腳3 ，其巾則乳動物為 人類。 105. 如申請專利範圍第104項的調節_受器方法其中 到45的體重指數。 ％ 106·如申請專利範圍第104項的調節腳3受器方法，其中 45的體重指數。 ^ 1〇7·如申請專利範圍第104項的調節Rup3受器方法，其中人類 45的體重指數。 β ^ 108·如申請專利範圍第104項的調節Rup3受器方法，其中人類 45的體重指數。 ' 109·-種根據任-申請專利範圍第i項至第64項使用於治療代謝相關 之藥物製造的化合物使用。 110.如申請專利範圍第1G9項的化合物使用，其中該相關代謝的失調包含 下列各項，第-型糖尿病、第二型糖尿病、不充分的葡萄糖糾度、騰島 素抗性、高血糖症、高脂血症、高三酸甘油脂灰症、高膽固醇血症、血 異常及徵候群X所組成。 m·-種根據任-巾請專利範圍第喻第64項運祕健降低食 的藥物製造之化合物使用。 m.-種根據任-中請專利範㈣項至第64項以製造運用於引起個_ Alicc-D:\patent\pu.〇71 -〇〇〇5 315 200524899 足的藥物之化合物使用。 113.—種根據任一申請專利範圍第1項至第64項以製造運用於控制或減少 個體重量增加的藥物之化合物使用。 114·一種根據任一申請專利範圍第111項到第113項的化合物使用，其中 該個體為哺乳動物。 115·如申請專利範圍第114項的化合物使用，其中該哺乳動物為人類。 116.如申請專利範圍第115項的化合物使用，其中該人類具有18·5到45 的體重指數。
    117·如申請專利範圍第115項的化合物使用，其中該人類具有25到45的 體重指數。 118·如申請專利範圍第115項的化合物使用，其中該人類具有3〇到45的 體重指數。 119·如申請專利範圍第115項的化合物使用，其中該人類具有35到45的 體重指數。 120·—種根據任一申請專利範圍第i項到第64項而使用於人類或動物身體 療法之治療的化合物。 121. —種根據任一申請專利範圍第丨項到第64項使用於人類或動物身體療 法之相關代謝失調的處理或預防方法之化合物。 122. —種根據任一申請專利範圍第丨項到第料項藉由療法減少人類或動物 體内食物攝取的化合物。 I23·-種根據任-巾請專利範圍第丨項到第64項藉由療法引起人類或動物 體内厭足的化合物。 綱第μ項藉由療法來控制或減少人 類或動物體内重量增加的化合物。 I25·混合至少任-申請專利範圍第i項到第64項之化合物及一製藥上可接 受媒介的製藥成分方法。 Alice-D:\patcnt\pu-071 -〇〇〇5 316
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