CN102933576A - 作为gpr119调节剂的嘧啶基哌啶基氧基吡啶酮类似物 - Google Patents

Abstract

本发明提供作为GPR119G蛋白偶联受体调节剂的结构式(I)的新颖化合物或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中n1、R1、R2、R3及R4为本申请中所定义。GPR119G蛋白偶联受体调节剂用于治疗、预防或减缓需要GPR119G蛋白偶联受体调节剂治疗的疾病的进展。因此，本发明还涉及包含这些新颖化合物的组合物及通过使用任何这些新颖化合物或包含任何所述新颖化合物的组合物来治疗与GPR119G蛋白偶联受体的活性有关的疾病或病症的方法。

Description

作为GPR119调节剂的嘧啶基哌啶基氧基吡啶酮类似物

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年4月8日提交的美国临时申请61/321,946的权益，将其内容通过引用的方式并入本申请。

技术领域

本发明提供作为GPR119G蛋白偶联受体的调节剂的新颖吡啶酮化合物及类似物、含有其的组合物及使用其的方法，例如用于预防和/或治疗与GPR119G蛋白偶联受体的活性相关的疾病或病症，例如糖尿病及肥胖症。

背景技术

糖尿病为在全世界范围内折磨超过1亿人的严重疾病。在美国，有超过1200万糖尿病患者，每年诊断出600,000例新病例。糖尿病为一组特征在于造成血糖升高的异常葡萄糖稳态的病症的诊断术语。存在许多类型的糖尿病，但最常见的两种为I型(也称为胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)及II型(也称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。

不同类型糖尿病的病因学并不相同；然而，每个糖尿病患者具有两个共同点：肝脏产生过量葡萄糖及将葡萄糖自血液移出进入细胞中的能力较小或不具有此能力，在所述细胞中，葡萄糖变成身体的主要燃料。

不患有糖尿病的人依赖胰岛素(其为胰腺中所产生的一种激素)将葡萄糖自血液移至身体细胞中。然而，患有糖尿病的患者不产生胰岛素，或不能有效地使用其所产生的胰岛素；因此，其不能有效地将葡萄糖移至其细胞中。葡萄糖在血液中积聚，产生称为高血糖症的病症，且随时间推移可引起严重健康问题。

糖尿病为具有相互关联的代谢性、血管性及神经性组分的综合征。通常特征在于高血糖症的代谢综合征包含由缺乏或显著减少的胰岛素分泌和/或无效胰岛素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢的改变。血管综合征由引起心血管、视网膜及肾并发症的血管异常组成。周围及自主神经系统的异常也为糖尿病综合征的一部分。

糖尿病也牵涉于肾疾病、眼部疾病及神经系统问题的发展中。当肾的“过滤机制”损坏且蛋白质过量渗入尿中时，发生肾疾病，其也称为肾病，且最终发生肾衰竭。糖尿病也为眼睛后部视网膜破坏的主要原因且增加白内障及青光眼的风险。最后，糖尿病与神经损害尤其是腿部及足部的神经损害相关，后者干扰感应疼痛的能力且造成严重感染。总之，糖尿病并发症为国家的主要死亡原因之一。

患有NIDDM的许多患者具有久坐的生活方式且肥胖；其体重超过对其身高及体格所推荐体重的大约20%。此外，肥胖症特征在于高胰岛素血症及胰岛素抵抗(与NIDDM共有的特征)、高血压及动脉粥样硬化。

在实验动物及人类中，由热量摄入与能量消耗之间不平衡引起的肥胖症与胰岛素抵抗及糖尿病高度相关。然而，肥胖症-糖尿病综合征所涉及的分子机制尚不明确。在肥胖症的早期发展期间，胰岛素分泌增加平衡胰岛素抵抗且保护患者以避免高血糖症(Le Stunff等人，Diabetes,43:696-702(1989))。然而，随时间推移，β细胞功能退化且肥胖群体中有约20%发展成非胰岛素依赖型糖尿病(Pederson,P.,Diab.Metab.Rev.,5:505-509(1989)及Brancati,F.L.等人，Arch.Intern.Med.,159:957-963(1999))。考虑到肥胖症在现代社会中高度盛行，因此其已成为NIDDM的主要风险因素(Hill,J.O.等人，Science,280:1371-1374(1998))。然而，使一部分患者易于响应于脂肪积聚而发生胰岛素分泌改变的因素仍然未知。伴随肥胖症的最常见疾病为心血管疾病(尤其为高血压)、糖尿病(肥胖症加重糖尿病的发展)、胆囊疾病(尤其为癌症)及生殖疾病。研究显示即便是适度的体重减轻也可使得发展冠心病的风险明显降低。

肥胖症也显著增加发展心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样化疾病及心机能不全为肥胖症诱发的最主要心血管并发症。据估计，若整个群体具有理想体重，则冠状动脉功能不全的风险将降低25%且心机能不全及脑血管意外的风险降低35%。超重30%、年龄小于50岁的受试者的冠心病发病率加倍。糖尿病患者面临寿命缩短30%。45岁后，患糖尿病的患者罹患显著心脏疾病的可能性为未患糖尿病的人的约3倍且罹患中风的可能性高达5倍之多。所述发现强调NIDDM、肥胖症及冠心病的风险因素之间的相互关系，以及涉及治疗肥胖症及糖尿病的整合方法的潜在价值(Perry,I.J.等人，BMJ，310:560-564(1995))。

II型糖尿病由于在胰岛素抵抗存在下胰腺β-细胞功能进行性丧失而造成，从而导致胰岛素输出量总体减少(Prentki,M.等人,“Islet failure in type 2diabetes”,J.Clin.Invest.,116:1802-1812(2006))。β-细胞为响应于血浆葡萄糖升高或响应于摄取食物之后来自消化道的激素信号而储存及释放胰岛素的细胞类型。有迹象表明在II型糖尿病中，β-细胞细胞死亡(细胞凋亡)的速率超过新β-细胞发育的速率，从而造成β-细胞数目总体损失(Butler,A.E.等人,“β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2diabetes”,Diabetes,52:102-110(2003))。β-细胞细胞凋亡可由血浆葡萄糖含量(糖毒性(glucotoxicity))和/或血浆脂质含量(脂毒性(lipotoxicity))持续升高而产生。

已知在β-细胞上表达的G蛋白偶联受体(GPCR)响应于血浆葡萄糖含量的变化来调节胰岛素的释放(Ahren,B.,“Autonomic regulation of islethormone secretion-Implications for health and disease”,Diabetologia,43:393-410(2003))。已展示经G-蛋白的G_sα亚单位而与cAMP的升高特异性偶联的那些GPCR增强葡萄糖刺激的自β-细胞释放胰岛素。位于β-细胞上的环状AMP-刺激的GPCR包括GLP-1、GIP、β2-肾上腺素能受体及GPR119。已知β-细胞中cAMP浓度增加会引起PKA活化，认为其会阻止β-细胞表面上钾通道开放。K⁺流出减少使β-细胞去极化，从而引起Ca⁺⁺流入，其促进胰岛素释放。

GPR119(例如人类GPR119，

登记号AAP72125及其等位基因；例如小鼠GPR119，

登记号AY288423及其等位基因)为一种位于染色体位置Xp26.1的GPCR(Fredricksson,R.等人,“Seven evolutionarilyconserved human rhodopsin G protein-coupled receptors lacking close relatives”,FEBS Lett.,554:381-388(2003))。该受体偶联至Gs，且当受刺激时，使得多种细胞类型(包括源自β-细胞的胰岛素瘤)中cAMP升高(Soga,T.等人,“Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via anorphan G-protein-coupled receptor”,Biochem.Biophys.Res.Comm.,326:744-751(2005)，PCT公开WO 04/065380、WO 04/076413、WO 05/007647、WO 05/007658、WO 05/121121及WO 06/083491，以及EP 1338651)。已显示该受体定位于许多物种的胰腺的β-细胞中以及胃肠道的特定细胞类型中。用激动剂配体诸如溶血磷脂酰胆碱活化GPR119使得自初级小鼠胰岛及各种胰岛素瘤细胞系(诸如NIT-1及HIT-T15)的胰岛素分泌发生葡萄糖依赖性增加(Soga,T.等人，“Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulinsecretion via an orphan G-protein-coupled receptor”,Biochem.Biophys.Res.Comm.,326:744-751(2005)；Chu,Z.L.等人，“A role for β-cell-expressedGPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release”,Endocrinology,doi:10.1210/en.2006-1608(2007))。

当将GPR119的活化剂给予正常小鼠或由于基因突变而倾向于患糖尿病的小鼠时，在口服葡萄糖耐受性测试之前，观察到葡萄糖耐受性改善。在这些经处理的动物中也观察到血浆升血糖素样肽-1及血浆胰岛素含量短暂增加(Chu,Z.L.等人,“A role for β-cell-expressed GPR119in glycemic controlby enhancing glucose-dependent insulin release”,Endocrinology,doi:10.1210/en.2006-1608(2007))。除对血浆葡萄糖含量有影响之外，也已证实GPR119活化剂在长期给药之后造成大鼠短期食物摄入减少及体重减轻(Overton,H.A.等人,“Deorphanization of a G protein-coupled receptor foroleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagicagents”,Cell Metabolism,3:167-175(2006)，及PCT公开WO 05/007647及WO 05/007658)。

因此，活化GPR119的化合物可展示在治疗炎性、过敏性、自身免疫性、代谢性癌症和/或心血管疾病中的广泛效用。PCT公开WO 2008/137435A1、WO 2008/137436A1、WO 2009/012277A1、WO 2009/012275A1(以引用的方式并入本申请中且转让给本申请人)及WO 2010/009183A1披露活化GPR119的化合物。所述参考也披露制备这些化合物的各种方法。

需要寻找相较于已知GPR119活化剂具有改善的药理学特征的新化合物。例如，需要寻找具有改善的GPR119活性及对GPR119优先于其它G蛋白偶联受体(即5HT2A受体)的选择性的新化合物。也需要寻找在一种或多种以下类别中具有有利及改善特征的化合物：

(a)药物性质(即溶解度、渗透性、对持续释放制剂的顺应性)；

(b)剂量要求(例如较低剂量和/或每日一次给药)；

(c)降低血液浓度峰谷比特征的因素(即清除率和/或分布体积)；

(d)增加受体处活性药物浓度的因素(即蛋白质结合、分布体积)；

(e)减少临床药物-药物相互作用的倾向性的因素(细胞色素P450酶抑制或诱发，诸如CYP 2D6抑制，参见Dresser,G.K.等人,Clin.Pharmacokinet.,38:41-57(2000)，其以引用的方式并入本申请中)；以及

(f)减少不良副作用的可能性的因素(例如除G蛋白偶联受体以外的药理学选择性、潜在的化学或代谢反应性、有限的CNS穿透、离子通道选择性)。尤其需要寻找具有上述药理学特征的理想组合的化合物。

发明内容

根据本发明，提供具有式I的通式结构的化合物或其对映异构体、非对映异构体或药用盐：

其中R₁、R₂、R₃及R₄为下文所定义。

本发明化合物调节G蛋白偶联受体的活性。优选地，本发明化合物调节GPR119G蛋白偶联受体(“GPR119”)的活性。因此，本发明化合物可用于治疗与GPR119相关的多种疾病或病症，诸如糖尿病及相关病症、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症、肥胖症及其它疾病。可根据本发明来预防、调节或治疗的与调节GPR119G蛋白偶联受体相关的疾病或病症的实例包括但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、异常心脏功能、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常(dislipidemia)、血脂障碍(dyslipidemia)、高脂血症、高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏缺血、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质障碍、认知缺损及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关的脂质营养不良及青光眼。

此外，本发明涉及配制产物，其中所选择的制剂为通过使用式I化合物作为唯一活性成分所制备或通过组合(a)式I化合物(使用本申请所列出的任何化合物实施方案)及(b)另外活性成分，例如二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如选自沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)及阿格列汀(alogliptin)的成员)所制备。

此外，本发明涉及配制产物，其中所选择的制剂为通过使用式I化合物作为唯一活性成分所制备或通过组合(a)式I化合物(使用本申请所列出的任何化合物实施方案)及(b)二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(其中该DPP4抑制剂为沙格列汀)所制备。

因此，在另外的实施方案中，本发明提供式I化合物、含有所述化合物的药物组合物及使用所述化合物的方法。具体地，本发明提供一种药物组合物，其包含单独或与药用载体组合的治疗有效量的式I化合物。

此外，在另外的实施方案中，本发明提供预防、调节或治疗与GPR119G蛋白-偶联受体的活性相关的疾病或病症(诸如上文及下文所定义)的进展或发作的方法，其中将治疗有效量的式I化合物给予需要治疗的哺乳动物(即人类)患者。

本发明化合物可单独使用，与本发明的其它化合物组合使用或与一种或多种其它药物组合使用。

此外，本发明提供预防、调节或治疗如上文及下文所定义的疾病的方法，其中将治疗有效量的式I化合物与另外的式I化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合给予需要治疗的哺乳动物(即人类)患者。

另外，本发明描述相较于本领域先前所披露的化合物(诸如PCT公开WO 2009/012275A1中所披露)，具有有益、优选两倍、更优选三倍改善的GPR119活性/选择性，特别是体内葡萄糖减少的化合物。

本发明也描述相较于本领域先前所披露的化合物(诸如PCT公开WO2009/012275A1中所披露)具有有益改善的代谢稳定性，特别是在人类肝微粒体中的代谢稳定性的化合物。

此外，本发明化合物展示优于本领域先前所披露的化合物(诸如PCT公开WO 2009/012275A1中所披露)的出乎意料的优点。本发明化合物已在测定中展示在人类肝微粒体测定中具有体内葡萄糖减少及代谢稳定性的理想组合。所述化合物应更适用于治疗、抑制或缓解本申请所述的一种或多种疾病或病症。

附图说明

图1.5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱(A.5-1形式)的实验及模拟粉末图。

图2.5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(N-2形式)的实验及模拟粉末图。

图3.5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱(AN.5-1形式)的实验及模拟粉末图。

图4.5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱(E.5-1形式)的实验及模拟粉末图。

图5.5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱(IPA.5-1形式)的模拟粉末图。

图6.5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(物质P-6)的实验粉末图。

图7.5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(N-2形式)的DSC。

图8.5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(N-2形式)的TGA。

图9.5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(物质P-6)的DSC。

图10.5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(物质P-6)的TGA。

具体实施方式

在一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐：

其中：

n₁为0或1；

R₁为(C₁-C₁₀)烷基；

R₂为氢或卤素；

R₃为氢或卤素；及

R₄为卤素或卤代(C₁-C₃)烷基。

在一个实施方案中，本发明提供式Ia化合物或其对映异构体、非对映异构体或药用盐：

术语“式I”、“式Ia”及其所有实施方案应包括其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物及盐(尤其是其对映异构体、非对映异构体及药用盐)。

在另外的实施方案中，本发明提供式I或Ia化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中R₁为(C₁-C₇)烷基。

在另外的实施方案中，本发明提供式I或Ia化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中R₁为(C₁-C₆)烷基。

在另外的实施方案中，本发明提供式I或Ia化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中R₁为(C₁-C₅)烷基。

在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中：

n₁为1；

R₁为(C₁-C₅)烷基；

R₂为氢或卤素；

R₃为氢或卤素；及

R₄为卤素或卤代(C₁-C₃)烷基。

在另外的实施方案中，本发明提供式I化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中：

n₁为1；

R₁为甲基或乙基；

R₂为氢或卤素；

R₃为氢或卤素；及

R₄为卤素或卤代(C₁-C₃)烷基。

在另外的实施方案中，本发明提供式I化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中：

n₁为1；

R₁为甲基或乙基；

R₂为氢或卤素；

R₃为氢或F；及

R₄为卤素或卤代(C₁-C₃)烷基。

在另外的实施方案中，本发明提供式I化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中：

n₁为1；

R₁为甲基或乙基；

R₂为氢或F；

R₃为氢或F；及

R₄为卤素或卤代(C₁-C₃)烷基。

在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中：

n₁为1；

R₁为甲基或乙基；

R₂为氢或F；

R₃为氢或F；及

R₄为Cl或卤代(C₁-C₃)烷基。

在另外的实施方案中，本发明提供式I化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中：

n₁为1；

R₁为甲基或乙基；

R₂为氢或F；

R₃为氢或F；及

R₄为Cl或-CF₃。

在另外的实施方案中，本发明提供式I化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中：

n₁为1；

R₁为甲基或乙基；

R₂为氢；

R₃为氢或F；及

R₄为Cl或-CF₃。

在另外的实施方案中，本发明提供式Ia化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中：

R₁为(C₁-C₅)烷基；

R₃为氢或卤素；及

R₄为卤素或卤代(C₁-C₃)烷基。

在一个实施方案中，本发明提供式Ia化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中：

R₁为甲基或乙基；

R₃为氢或卤素；及

R₄为卤素或卤代(C₁-C₃)烷基。

在另外的实施方案中，本发明提供式Ia化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中：

R₁为甲基或乙基；

R₃为氢或F；及

R₄为卤素或卤代(C₁-C₃)烷基。

在另外的实施方案中，本发明提供式Ia化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中：

R₁为甲基或乙基；

R₃为氢或F；及

R₄为Cl或卤代(C₁-C₃)烷基。

在另外的实施方案中，本发明提供式Ia化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中：

R₁为甲基或乙基；

R₃为氢或F；及

R₄为Cl或-CF₃。

在一个实施方案中，本发明提供式Ia化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中：

R₁为甲基；

R₃为氢或F；及

R₄为Cl或-CF₃。

在另外的实施方案中，本发明提供式I化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中该化合物选自本申请实施例中的一个，优选实施例1至6及8，更优选实施例4、5及8。

对于本申请中所描述的每一个实施方案，可选择每一个实施方案中使用的术语的其它及更具体的涵义。这些涵义可在任何实施方案中个别地使用或以任何组合使用。应注意，本领域技术人员将了解在出现“=O”的任何场合，其可在适当地适应该位置的键结构的情况下使用。

在一个实施方案中，本发明涉及调节GPR119G蛋白-偶联受体的活性的方法，其包括将治疗有效量的式I或Ia化合物，优选选自本申请实施例中的一个，更优选实施例1至6及8，甚至更优选实施例4、5及8的化合物单独或任选与本发明的另外的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予需要该调节的哺乳动物患者，例如人类患者。

在一个实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗与GPR119G蛋白-偶联受体的活性相关的疾病或病症的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的式I或Ia化合物，优选选自本申请实施例中的一个，更优选实施例1至6及8，甚至更优选实施例4、5及8的化合物单独或任选与本发明的另外的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者，例如人类患者。

可根据本发明来预防、调节或治疗的与GPR119G蛋白偶联受体的活性相关的疾病或病症的实例包括但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、异常心脏功能、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、血脂障碍、高脂血症、高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质障碍、认知缺损及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关的脂质营养不良及青光眼。

在另外的实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂障碍、高血压及认知缺损的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的式I或Ia化合物，优选选自本申请实施例中的一个，更优选实施例1至6及8，甚至更优选实施例4、5及8的化合物单独或任选与本发明的另外的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者，例如人类患者。

在另外的实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗糖尿病的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的式I或Ia化合物，优选选自本申请实施例中的一个，更优选实施例1至6及8，甚至更优选实施例4、5及8的化合物单独或任选与本发明的另外的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者，例如人类患者。

在另外的实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗高血糖症的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的式I或Ia化合物，优选选自本申请实施例中的一个，更优选实施例1至6及8，甚至更优选实施例4、5及8的化合物单独或任选与本发明的另外的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者，例如人类患者。

在另外的实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗肥胖症的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的式I或Ia化合物，优选选自本申请实施例中的一个，更优选实施例1至6及8，甚至更优选实施例4、5及8的化合物单独或任选与本发明的另外的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者，例如人类患者。

在一个实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗血脂障碍的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的式I或Ia化合物，优选选自本申请实施例中的一个，更优选实施例1至6及8，甚至更优选实施例4、5及8的化合物单独或任选与本发明的另外的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者，例如人类患者。

在另外的实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗高血压的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的式I或Ia化合物，优选选自本申请实施例中的一个，更优选实施例1至6及8，甚至更优选实施例4、5及8的化合物单独或任选与本发明的另外的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者，例如人类患者。

在另外的实施方案中，本发明涉及配制产物，例如经喷雾干燥的分散剂，其中所选择的制剂为通过组合(a)式I或Ia化合物，优选选自本申请实施例中的一个，更优选实施例1至6及8，甚至更优选实施例4、5及8的化合物(使用上文所列出的任何化合物实施方案)与(b)二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如选自沙格列汀、西他列汀、维格列汀及阿格列汀的成员)所制备。

在另外的实施方案中，本发明涉及配制产物，例如经喷雾干燥的分散剂，其中所选择的制剂为通过组合(a)式I或Ia化合物，优选选自本申请实施例中的一个，更优选实施例1至6及8，甚至更优选实施例4、5及8的化合物(使用上文所列出的任何化合物实施例)与(b)二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(其中该DPP4抑制剂为沙格列汀)所制备。

在不脱离本发明主旨或基本属性的情况下，可以其它特定形式实施本发明。本发明也涵盖本申请所示的本发明的替代方面的所有组合。应了解本发明的任何及所有实施方案可与本发明的任何其它实施方案结合以描述其它实施方案。此外，实施方案的任何元素可与任何实施方案的任何及所有其它元素组合以描述其它实施方案。

定义

本申请所述的化合物可具有不对称中心。含有经不对称取代的原子的本发明化合物可以旋光或外消旋形式分离。本领域中熟知如何制备旋光形式，诸如通过拆分外消旋形式或通过自旋光起始物质合成。本申请所述的化合物中也可存在烯烃、C=N双键等的许多几何异构体，且所有所述稳定异构体涵盖于本发明中。本发明化合物的顺式及反式几何异构体经描述且可分离为异构体的混合物或分离的异构形式。除非特定指示特定立体化学或异构形式，否则结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式及所有几何异构形式均为所预期的。

式I化合物的一种对映异构体可显示优于另外的对映异构体的活性。因此，所有立体化学均视为本发明的一部分。需要时，可通过使用手性柱进行高效液相色谱(HPLC)或通过使用拆分剂(诸如莰烷酰氯(camphonic chloride))进行拆分来分离外消旋物质，如Young,S.D.等人,Antimicrobial Agents andChemotherapy,2602-2605(1995)中所述。

就式I化合物及其盐可以其互变异构形式存在而言，所有所述互变异构形式均作为本发明的一部分涵盖于本申请中。

当任何变量(例如=O)在化合物的任何组分或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义彼此独立。因此，例如，若显示基团经(=O)_n1取代且n1为0或1，则该基团可任选经至多一个=O基团取代。另外，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时方可允许所述组合。

只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时方可允许所述组合。

如本申请所用，“烷基”意在包括正链的支链及直链饱和脂族烃基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基-戊基、壬基、癸基，其各种支链异构体。

如本申请所用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴及碘；且“卤代烷基”意在包括经一个或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链及直链饱和脂族烃基，例如CF₃(例如-C_vF_w，其中v=1至3且w=1至(2v+1))。

本申请采用的短语“药用”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类及动物的组织接触使用而无过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相匹配的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

如本申请所用，“药用盐”是指所披露化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其酸或碱盐而改性。药用盐的实例包括但不限于碱性残基(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐；等。药用盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，所述常规无毒盐包括那些衍生自诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的无机酸的盐；及由诸如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。

可通过常规化学方法由母体化合物合成本发明的药用盐。一般而言，所述盐可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或于两者的混合物中反应来制备；一般而言，非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为优选的。合适的盐的列表见于Remington′s Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,PA,第1418页(1985)中，该文献的披露内容以引用方式并入本申请中。

可在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物均为本发明的范围及主旨内的前药。

此外，式I或Ia化合物，优选选自本申请实施例中的一个，更优选实施例1至6及8，甚至更优选实施例4、5及8的化合物在其制备之后优选经分离及纯化，获得含有等于或大于99wt%的量的该化合物(“基本纯的”化合物)的组合物，该组合物随后如本申请所述来使用或配置。所述“基本纯的”式I或Ia化合物，优选选自本申请实施例中的一个，更优选实施例1至6及8，甚至更优选实施例4、5及8的化合物也作为本发明的一部分涵盖于本申请中。

本发明涵盖呈混合物或纯的或基本纯的形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物可在包含任一R取代基的任何硫或碳原子上具有不对称中心和/或展示多晶型现象。因此，本发明化合物可以对映异构或非对映异构形式存在，或以其混合物形式存在。制备方法可利用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。当制备非对映异构或对映异构产物时，其可通过例如色谱或分级结晶法的常规方法来进行分离。

本发明也包括经同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子经具有相同原子数而原子质量或质量数与自然界中通常所见的原子质量或质量数不同的原子代替。适于包括在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如²H及³H；碳的同位素，诸如¹¹C、¹³C及¹⁴C；氯的同位素，诸如³⁶Cl；氟的同位素，诸如¹⁸F；碘的同位素，诸如¹²³I及¹²⁵I；氮的同位素，诸如¹³N及¹⁵N；氧的同位素，诸如¹⁵O、¹⁷O及¹⁸O；磷的同位素，诸如³²P；及硫的同位素，诸如³⁵S。某些经同位素标记的本发明化合物，例如那些并有放射性同位素的本发明化合物适用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于放射性同位素氚(³H)及碳-14(¹⁴C)容易并入且检测方式简便，所以其特别适用于上述研究目的。经诸如氘(²H)的较重同位素取代可提供某些由较高代谢稳定性产生的治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低，且因此在一些情况下可为优选的。经诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O及¹³N的正电子发射同位素取代可适用于正电子发射断层摄影法(PET)(Positron Emission Topography)研究中用于检验底物受体占有率。

经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本申请所述的方法使用适当经同位素标记的试剂替代另外使用的未经标记的试剂来制备。

“稳定化合物”及“稳定结构”意在表明足够稳固能经受由反应混合物分离为适用纯度且配制成有效治疗剂的化合物。本发明意在包含稳定化合物。

“治疗有效量”意在包括有效调节GPR119或有效治疗或预防各种病症的单独本发明化合物的量，或所要求化合物组合的量，或本发明化合物与其它活性成分组合的量。

如本申请所使用，“治疗”涵盖对哺乳动物，尤其人类的疾病状态的治疗，且包括：(a)预防疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当该哺乳动物倾向于发生疾病状态但尚未诊断患有该疾病时预防；(b)调节疾病状态，即，遏止其发展；和/或(c)缓解疾病状态，即，引起疾病状态衰退。如本申请所用的“溶剂化物”是指分子、原子和/或离子的结晶形式，其进一步含有并入该结晶结构中的一种或多种溶剂的分子。溶剂化物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列而存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。例如，具有非化学计量的溶剂分子的溶剂化物可由溶剂化物部分失去溶剂而得。

本申请中用于表征特定形式的名称，例如“N-2”，不应被视为关于具有类似或相同物理及化学特征的任何其它物质的限制，而应理解这些名称仅仅为标示符，其应根据本申请还提供的表征信息来解释。

本发明至少部分地提供作为新物质的5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮的游离碱的结晶形式，特别是药用形式。在某些优选实施方案中，游离碱的结晶形式为基本纯的形式。游离碱的结晶形式的优选实施方案在实施例13中以A.5-1、N-2、AN.5-1、E.5-1、IPA-1、P-6、SC-3及BZ-3形式披露。

如本申请所用的“多晶型物”是指具有相同化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的结晶形式。

如本申请所用的“无定形”是指分子、原子和/或离子不为结晶的固体形式。

可提供基本纯的相均匀性的结晶形式样品，表明存在主要量的单晶形式及任选少量的一种或多种其它结晶形式。可通过诸如粉末X射线衍射(PXRD)或固态核磁共振光谱(SSNMR)确定样品中一种以上结晶形式的存在。例如，在比较实验测量PXRD图与模拟PXRD图时，存在额外峰可表明样品中存在一种以上结晶形式。模拟PXRD可由单晶X射线数据计算出。参看Smith,D.K.,“A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder DiffractionPatterns”,Lawrence Radiation Laboratory,Livermore,California,UCRL-7196(1963年4月)。

优选地，该结晶形式具有基本纯的相均匀性，如由模拟PXRD图中不存在的额外峰所产生的面积占实验测量PXRD图中总峰面积的小于10%，优选小于5%，且更优选小于2%所指示。如下具有基本纯的相均匀性的结晶形式为最优选的，其中模拟PXRD图中不存在的额外峰所产生的面积占实验测量PXRD图中总峰面积的小于1%。

本领域中已知用于制备结晶形式的方法。结晶形式可通过多种方法制备，包括例如由合适溶剂中结晶或重结晶、升华、由熔化物生长、由另外的相转化为固态、由超临界流体结晶及喷射喷雾。由溶剂混合物结晶或重结晶为结晶形式的技术包括例如蒸发溶剂、降低溶剂混合物的温度、对分子和/或盐的过饱和溶剂混合物进行种晶、冷冻干燥溶剂混合物及添加抗溶剂至溶剂混合物中。

可使用单晶X射线衍射来表征及区分所述形式，该方法基于处于固定分析温度的某一形式的单晶的晶胞及强度测量。晶胞及强度分析的详细描述提供于Stout等人,第3章,X-Ray Structure Determination:A Practical Guide,MacMillan Co.,New York(1968)中，其以引用的方式并入本申请中。可选择地，可根据所观测的原子份数坐标表征晶格内原子空间关系的独特排列。对于实验测定份数坐标以进行结构分析，参见Stout等人的参考文献。表征结晶结构的另外的方法为使用粉末X射线衍射分析，其中将实验或观测的衍射分布与代表纯粉末物质的模拟分布相比较，两者均处于相同分析温度，且主题形式的测量值表征为一系列2θ值及强度。

通过TGA表征时，本申请所用的术语“可忽略的重量损失”表明存在纯的(非溶剂化)的晶形。

在本发明的一个实施方案中，提供呈基本纯的形式的5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。该结晶形式可用于药物组合物中，所述药物组合物可任选包含一种或多种选自例如赋形剂、载体及具有不同分子结构的其它活性药物成分或活性化学实体的其它组分。

优选地，结晶形式具有基本纯的相均匀性，如由模拟PXRD图中不存在的额外峰所产生的面积占实验测量PXRD图中总峰面积的小于10%，优选小于5%，且更优选小于2%所表明。如下具有基本纯的相均匀性的结晶形式为最优选的，其中模拟PXRD图中不存在的额外峰产生的面积占实验测量PXRD图中总峰面积的小于1%。

在另外的实施方案中，提供一种组合物，其基本上由5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮的结晶形式组成。该实施方案的组合物可包含至少90wt%的该形式，以其在组合物中的重量计。

可通过本领域中已知的分析技术(诸如色谱法、核磁共振光谱法、质谱法或红外光谱法)确定反应杂质和/或加工杂质的存在。

结晶形式可由多种方法制备，包括例如由合适溶剂中结晶或重结晶、升华、由熔化物生长、由另外的相转化为固态、由超临界流体结晶及喷射喷雾。由溶剂混合物结晶或重结晶为结晶形式的技术包括例如蒸发溶剂、降低溶剂混合物的温度、对分子和/或盐的过饱和溶剂混合物进行种晶、冷冻干燥溶剂混合物及添加抗溶剂至溶剂混合物中。可使用高输出量结晶技术来制备包括多晶型物的结晶形式。

药物晶体(包括多晶型物)、制备方法及药物晶体的表征论述于Byrn,S.R.等人,Solid-State Chemistry of Drugs,第2版,SSCI,West Lafayette,Indiana(1999)中。

对于使用溶剂的结晶技术，一种或多种溶剂的选择通常取决于一种或多种因素，诸如化合物的溶解度、结晶技术及溶剂的蒸气压。可使用溶剂的组合；例如，化合物可溶解于第一溶剂中以提供溶液，接着添加抗溶剂以降低该化合物于溶液中的溶解度并引起晶体的形成。“抗溶剂”为该化合物溶于其中具有低溶解度的溶剂。用于制备晶体的合适溶剂包括极性及非极性溶剂。

在一种制备晶体的方法中，将5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮在合适溶剂中悬浮和/或搅拌，以提供淤浆，其可经加热以促进溶解。如本申请所用的术语“淤浆”是指游离碱的饱和溶液，其也可含有额外量的化合物，以提供处于指定温度的该化合物与溶剂的不均匀混合物。此情况下的合适溶剂包括例如极性非质子溶剂及极性质子溶剂，及两种或两种以上这些溶剂的混合物，如本申请所披露。

可将晶种添加至任何结晶混合物中以促进结晶。本领域技术人员将了解，以种晶作为控制特定结晶形式生长的方法或控制结晶产物粒度分布的方法。因此，视可用晶种尺寸及所需平均产物粒度而定计算所需晶种量，如(例如)Mullin,J.W.等人,“Programmed cooling of batch crystallizers”,ChemicalEngineering Science,26:369-377(1971)中所述。一般而言，需要小尺寸的晶种以有效控制批次中晶体的生长。小尺寸晶种可通过将较大晶体筛选、研磨或微粉化，或通过溶液微结晶而生成。应注意晶体的研磨或微粉化不会导致所需晶形的结晶性产生任何改变(即变成无定形或另外的多晶型物)。

可真空过滤经冷却的混合物，并可用合适溶剂(诸如冷的重结晶溶剂)洗涤经分离的固体，并在氮气净化下干燥，以提供所需结晶形式。所述经分离的固体可通过诸如SSNMR、DSC、PXRD等的合适光谱或分析技术加以分析，以确认产物的优选结晶形式。基于结晶方法中5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮原始用量的重量，所得结晶形式的产量通常大于约70wt%的分离收率，但优选大于90wt%的分离收率。必要时，可将产物共研磨或通过筛网以去除产物中的块状物。

结晶形式可直接由制备5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮的最终操作步骤的反应介质制备。这可例如通过在最终操作步骤中使用游离碱可由其中结晶的溶剂或溶剂混合物来实现。可选择地，可通过蒸馏或溶剂添加技术获得结晶形式。用于此目的的合适溶剂包括任何本申请所述的那些溶剂，包括质子极性溶剂(诸如醇类)及非质子极性溶剂(诸如酮类)。

经一般指导，可将反应混合物过滤以除去任何不想要的杂质、无机盐等，随后用反应溶剂或结晶溶剂进行洗涤。可将所得溶液浓缩以除去过量溶剂或气态组分。若使用蒸馏，则所收集馏出物的最终量可视包括例如容器尺寸、搅拌能力等的操作因素而变化。经一般指导，可将反应溶液蒸馏至原始体积的约1/10，随后进行溶剂更换。可根据标准操作技术对该反应混合物取样及测定，以确定反应程度及产物的wt%。若需要，则可添加或除去额外反应溶剂，以优化反应浓度。优选地，将最终浓度调节至约50wt%，此时通常得到淤浆。

优选将溶剂直接添加至反应容器中而不蒸馏反应混合物。虽然最终浓度可视所需纯度、回收率等而变化，但溶液中游离碱的最终浓度优选为约4%至约7%。可在添加溶剂之后，搅拌反应混合物且同时温热。举例说明，可搅拌反应混合物约1小时同时温热至约70℃。优选趁热过滤反应混合物且用反应溶剂、所添加的溶剂或其组合洗涤。可将晶种添加至任何结晶溶液中以起始结晶。

可通过使用本领域技术人员已知的各种分析技术将本申请所述的各种形式彼此区分开。所述技术包括但不限于X射线粉末衍射(PXRD)。具体地，所述形式可使用单晶X射线衍射来表征及区分，该单晶X射线衍射基于在固定分析温度既定形式的单晶的晶胞测量。晶胞的详细描述提供于Stout等人,第3章,X-Ray Structure Determination:A Practical Guide,MacMillan Co.,New York(1968)中，其以引用的方式并入本申请中。可选择地，可根据所观测的原子份数坐标表征晶格内原子空间关系的独特排列。表征结晶结构的另外的方法为使用粉末X射线衍射分析，其中将该衍射分布与代表纯粉末物质的模拟分布相比较，两者均在相同分析温度运作，且主题形式的测量表征为一系列2θ值(通常4个或更多)。

可使用其它方法来表征形式，诸如固态核磁共振(SSNMR)光谱法、差示扫描量热法(DSC)、温度记录法及肉眼检查(gross examination)结晶或无定形形态。也可组合使用所述参数以表征主题形式。

本领域技术人员应了解，获得的X射线衍射图可能具有测量误差，其视所使用的测量条件而定。具体地，众所周知X射线衍射图中的强度可视所使用的测量条件及晶体形状或形态而波动。应进一步了解，相对强度也可视实验条件而变化，且因此不应考虑强度的确切等级。此外，常规X射线衍射图衍射角的测量误差通常为约0.2°或更小，优选为约0.1°(如下文所论述)，且应考虑所述程度的测量误差与上述衍射角相关。因此，应了解本发明的结晶形式不限于所提供X射线衍射图与本申请所披露随附图中所描述的X射线衍射图完全相同的晶形。所提供X射线衍射图与随附图中所披露的X射线衍射图基本相同的任何晶形均处于本发明的范围中。确定X射线衍射图基本相同的能力处于本领域技术人员所掌握的范围内。

合成

本发明化合物可以有机合成领域的技术人员所熟知的许多方法来制备。本发明化合物可使用下文所述的方法，以及合成有机化学领域的技术人员已知的合成方法，或如本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括但不限于下文所述的那些方法。本申请引用的所有参考文献均以引用的方式全文并入本申请中。

新颖的式I化合物可使用此部分中所述的反应及技术来制备。反应在适于所使用的试剂及物质的溶剂中进行且适用于所实现的转化。另外，在下文所述的合成方法描述中，应了解提出的所有反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验及后处理操作持续时间，经选择为用于该反应的标准条件，其应易于由本领域技术人员认识到。有机合成领域的技术人员了解存在于分子的各部分上的官能团必须与所提出的试剂及反应相适应。并非属于既定种类中的所有式I化合物均可与一些所述方法中的一些所需反应条件相适应。对可与反应条件相适应的取代基的此种限制对于本领域技术人员而言将变得显而易见且必须使用替代方法。

方案1

式I化合物可通过方案1中所描绘的方法来制备。可使由商业来源获得的吉美拉西(Gimeracil)与由商业来源获得的中间体A在诸如K₂CO₃或氢化钠的碱存在下于诸如DMF、THF等的合适溶剂中反应，或使其与由商业来源获得的中间体B使用有机合成领域的技术者所熟知的Mitsunobu反应条件反应，得到中间体C。中间体C与中间体D(其由商业来源获得或通过适当取代的商用苯硫酚与R₁Br直接烷基化，随后经mCPBA氧化成砜或亚砜来合成)的偶联可在诸如但不限于8-羟基喹啉的配体、CuI(I)及诸如K₂CO₃的碱存在下在诸如DMF、DMSO等的合适溶剂中在高温完成，得到中间体E。可选择地，当X为F时，中间体C及中间体D的偶联可在诸如但不限于氢化钠的碱存在下在诸如DMF的合适溶剂中完成。由中间体E移除保护基可用本领域技术人员所熟知的适当试剂进行(特定细节参见Greene等人,Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons Inc.(1991))。随后可用中间体G(其可商购得到或可通过本领域中已知的许多方法制备)在诸如三乙胺或K₂CO₃的碱存在下处理脱保护的产物(中间体F)(其对于有机合成领域的技术人员而言为常规处理)，得到式I化合物。

方案2

可选择地，式I化合物可通过方案2中所描绘的方法来制备。可使吉美拉西与中间体D在诸如但不限于1,10-菲咯啉的配体、CuI(I)及诸如K₂CO₃的碱存在下在诸如DMF、DMSO等的合适溶剂中在高温反应，得到中间体H。中间体H与中间体A或B的偶联可使用如上对于方案1的步骤1所述的条件来完成，得到中间体E。可随后根据方案1处理中间体E，得到式I的最终产物。可选择地，可通过使用有机合成领域的技术人员所熟知的Mitsunobu反应条件偶联中间体K与中间体H，获得式I化合物。中间体K可通过在诸如但不限于DMF的溶剂及诸如但不限于三乙胺的碱中缩合中间体I(根据Bernatowicz等人,JOC，57:2497(1992)描述的方法获得)与中间体J(根据Yamanaka等人,Tetrahedron Letters,37:1829(1996)描述的方法获得)来合成。

实施例

提供以下实施例作为本发明的部分范围及特定实施方案的说明且不意在限制本发明的范围。除非另作说明，否则缩写及化学符号具有其常规且惯用的含义。除非另作说明，否则本申请所述的化合物使用本申请披露的方案及其它方法制备、分离及表征，或可使用本申请披露的方案及其它方法制备。

适当时，反应在干燥氮气(或氩气)气氛下进行。对于无水反应，使用来自EM的

溶剂。对于其它反应，使用试剂级或HPLC级溶剂。除非另作说明，否则所有商购得到的试剂均原样使用。

LC/MS测量使用Shimadzu HPLC/Waters ZQ单四极质谱仪组合系统获得。所关注的峰的数据由正模式电喷雾电离报告。NMR(核磁共振)光谱通常用Bruker或JEOL 400MHz及500MHz仪器在指定溶剂中获得。所有化学位移均以距作为内标的四甲基甲硅烷的溶剂共振峰的ppm值报告。¹H-NMR光谱数据通常报告如下：化学位移、多重性(s=单峰，br s=宽单峰，d=二重峰，dd=二重峰的二重峰，t=三重峰，q=四重峰，sep=七重峰，m=多重峰，app=明显)、偶合常数(Hz)及积分。

本领域技术人员将认识到本申请在整篇说明书中所使用的标准缩写。为便于参考，缩写包括但未必限于：sat.=饱和，HPLC=高效液相色谱法，AP=面积百分比，KF=Karl-Fischer，RT=室温，mmol=毫摩尔，MS=质谱，CDCl₃=氯仿，NMP=N-甲基吡咯烷酮，TEA=三乙胺，IPA=异丙醇，TFA=三氟乙酸，HCl=盐酸，EtOAc=乙酸乙酯，CH₂Cl₂=二氯甲烷，THF=四氢呋喃，DMF=N,N-二甲基甲酰胺，SiO₂=二氧化硅，NaOH=氢氧化钠，DMSO=二甲基亚砜，℃=摄氏度，g=克，mg=毫克，mm=毫米，mL(或ml)=毫升，h=小时，M=摩尔浓度，N=当量浓度，min=分钟，MHz=兆赫，tlc=薄层色谱，v/v=体积/体积比，及ca.=约。

“α”、“β”、“R”及“S”为本领域技术人员所熟知的立体化学名称。

制备中间体1

5-氯-4-羟基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

向100mL回收烧瓶中添加5-氯-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(291mg，2.0mmol)、碘化亚铜(I)(76mg，0.40mmol)、1,10-菲咯啉(72mg，0.40mmol)及碳酸钾(360mg，6.0mmol)。将混合物置于真空下2至4分钟，接着通以氮气。向此混合物中添加DMSO(8mL)。使氮气经过表面下鼓泡10秒。在氮气下在室温搅拌混合物10分钟。添加1-溴-4-(甲基磺酰基)苯(470mg，2.0mmol)且使氮气经过表面下鼓泡10秒。在氮气管线下将反应物加盖且置于140℃油浴中13小时。将反应混合物冷却至室温之后，通过过滤除去存在的固体。将滤液添加至75mL乙酸乙酯中且用4×25mL的0.2N HCl水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，且浓缩为2.0g油状黄色粉末状物。在10mL二氯甲烷中加热此物质至回流，此时，其并不完全溶解。将混合物冷却至室温且过滤。固体用3×1mL二氯甲烷洗涤且真空干燥。由此得到145mg(24%收率)呈棕褐色-黄色粉末状的中间体1。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ11.89(1H,s),7.93-8.14(3H,m),7.70(2H,d,J＝8.8Hz),5.85(1H,s),3.28(3H,s);MS(ESI)300.1(M+1)。

制备中间体2

1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇

步骤A.制备4-羟基哌啶-1-甲脒盐酸盐

向1升圆底烧瓶中添加哌啶-4-醇(13.11g，130mmol)及1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(19g，130mmol)。施加真空5分钟且对混合物通以氮气。向此混合物中添加DMF(65mL)。搅拌15分钟后，所有固体均溶解。经2分钟添加许尼希碱(22.6mL，130mmol)，导致产生一定程度的浑浊。14小时之后，向淡黄色浑浊反应混合物中添加250g乙醚，使淡黄色油状物沉降出来。搅拌此混合物5分钟。将几乎澄清的上部乙醚层倾析出来，且再以约125g乙醚洗涤残余物两次来重复此过程。向残余物中添加100mL乙醇，其溶解大部分油状物。随后经1至2分钟添加乙醚(70mL)，使混合物出现乳白色且形成淡黄色油状物并沉降至烧瓶底部。搅拌混合物1小时，油状物变成灰白色结晶固体。发现油状物变成结晶固体的转化于5至10分钟内发生。搅拌1小时之后，过滤混合物，且用3×25mL乙醚洗涤灰白色结晶固体。真空干燥后，获得呈灰白色结晶固体状的所要产物(15.35g，66%收率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ7.52(4H,s),4.89(1H,d,J＝3.8Hz),3.68-3.84(1H,m),3.53-3.68(2H,m),3.09-3.29(2H,m),1.59-1.86(2H,m),1.16-1.49(2H,m);MS(ESI)144.1(M+1)。

步骤B.制备1,1,5,5-四甲基-1,5-二氮杂-3-(三氟甲基)-1,3-戊二烯鎓氯化物

向处于氮气下的500mL回收烧瓶中添加3,3,3-三氟丙酸(10.83mL，123mmol)及DMF(100mL，1286mmol)，随后经20分钟逐滴添加磷酰氯(33.6mL，368mmol)。在此期间，溶液变得温热随后变热。出现琥珀色，同时发生略微剧烈的鼓泡且放出气体。将混合物置于具有开放通气孔的氮气气氛下在70℃油浴中保持12小时。反应混合物冷却至室温之后，将其直接置于处于50%乙酸乙酯/己烷中的95mm内径×150mm硅胶柱上，该柱的顶端体积(位于硅胶上方的溶剂量)为约500mL 50%乙酸乙酯/己烷。随后如下洗脱该柱：

馏分	体积	溶剂
			A	2.0L	50%乙酸乙酯/己烷
B	2.0L	乙酸乙酯
			C	2.0L	THF
D	2.0L	50%乙酸乙酯/乙醇
			E-K	1.0L	乙醇

合并馏分E-J并浓缩得到呈油性黄色固体状的所要产物(21.0g，74%)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)195.1(M+1)。

步骤C.制备中间体2

向处于氮气下的500mL 3颈圆底烧瓶中添加1,1,5,5-四甲基-1,5-二氮杂-3-(三氟甲基)-1,3-戊二烯鎓氯化物(21g，91mmol)及DMF(175mL)，生成几乎澄清的淡黄色溶液。向此混合物中添加4-羟基哌啶-1-甲脒盐酸盐(16.36g，91mmol)。此固体大部分溶解。历时1分钟添加TEA(16.50mL，118mmol)，生成黄色-琥珀色浑浊混合物。如由烧瓶的轻微温热可检测到产生极少量热。在室温保持22小时之后，将反应混合物添加至1000mL乙酸乙酯中，随后用2×500mL水洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液及盐水各200mL洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，得到15.5g棕褐色固体。向此固体中添加15mL乙醇及80mL己烷。将混合物加热至回流，此时所有固体溶解。使混合物冷却至室温且形成沉淀。过滤混悬液且用4×25mL己烷洗涤固体并真空干燥。由此得到呈棕褐色固体状的中间体2(12.072g，74%收率)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.48(2H,s),4.27-4.66(2H,m),4.07-4.08(1H,m),3.33-3.65(2H,m),1.81-2.12(2H,m),1.41-1.74(2H,m);MS(ESI)248.2(M+1)。

制备中间体3

5-氯-4-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮

向处于氮气下的100mL回收烧瓶中添加三苯基膦(1285mg，4.90mmol)、DMF(10mL)，随后添加(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯(0.67mL，4.20mmol)。在室温搅拌混合物5分钟，此时添加5-氯-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(509mg，3.50mmol)。再搅拌5分钟之后，添加1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(1865mg，3.50mmol)。将反应混合物置于具有通气管线的处于氮气气氛下的100℃油浴中且保持2小时。将澄清琥珀色反应混合物冷却至室温且添加至600mL乙酸乙酯中。用水(2×200mL)洗涤乙酸乙酯之后，在真空下由轻微浑浊的淡粉红色溶液中除去溶剂，得到3.06g红色油状泡沫状物。使用65mm内径×120mm硅胶柱纯化此物质，并如下洗脱：

馏分	体积	溶剂
			A	1L	50%乙酸乙酯/己烷
B	0.7L	乙酸乙酯
			1-15	125mL	10%甲醇/乙酸乙酯

合并馏分6-11并浓缩得到呈白色粉末状的中间体3(579mg，44%)。¹HNMR(DMSO-d₆,500MHz)δ11.41(1H,宽单峰),8.71(2H,s),7.58(1H,s),6.05(1H,s),4.85(1H,ddd,J＝7.3,3.8,3.7Hz),3.98-4.18(2H,m),3.66-3.91(2H,m),1.91-2.11(2H,m),1.59-1.82(2H,m);MS(ESI)375.2(M+H)。

制备中间体4

1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-醇

向1打兰小瓶中添加哌啶-4-醇(101mg，1mmol)、5-氯-2-碘嘧啶(240mg，1.000mmol)及THF(1mL)，产生混悬液。向此混合物中添加TEA(0.153mL，1.100mmol)。在室温搅拌反应物16小时。此时添加乙酸乙酯(7mL)且用水(4×2mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-40%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到呈白色粉末状的中间体4(185mg，87%收率)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.22(2H,s),4.24-4.44(2H,m),3.83-4.04(1H,m),3.15-3.50(2H,m),1.83-2.02(2H,m),1.40-1.60(2H,m);MS(ESI)214.2(M+H)。

制备中间体5

5-氯-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮甲磺酸盐

步骤A：制备4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向1升圆底烧瓶中装入5-氯-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(10g，68.7mmol)、4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(16.59g，82mmol)、三苯基膦(27.0g，103mmol)及DMF(200ml)。搅拌此混合物40分钟，形成澄清均匀溶液。随后冷却该溶液至0℃且逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(16.23mL，82mmol)，同时在添加期间保持温度低于20℃。添加之后，使反应混合物温热至室温过夜。随后加热反应混合物至60℃并保持0.5小时。冷却反应混合物至室温之后，于50℃高真空由反应混合物中蒸馏出DMF，得到棕褐色粘稠油状物。将该油状物溶于300mL氯仿中，接着用稀碳酸氢钠(pH值8-10)(3×50mL)洗涤。直接浓缩氯仿层，得到浅黄色粘稠油状物，将其分配于250mL乙醚与70mL 1NNaOH之间。用乙醚充分萃取水相直至LCMS展示水层中无氧化三苯基膦或其它杂质。用氮气净化水层，除去残余乙醚，接着用1N HCl(约70mL)缓慢酸化至pH值为5，随后冷却至0℃并保持2小时。通过过滤收集沉淀物，用冰水(2×20mL)洗涤，并经空气干燥过夜。将浅黄色固体在40℃进一步真空干燥至恒重，得到呈浅黄色固体状的4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(13.2g，40.1mmol，58.4%收率)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ12.5(宽单峰,1H),7.19(s,1H),5.75(s,1H),4.34-4.41(m,1H),3.40-3.48(m,2H),3.26-3.37(m,2H),1.71-1.83(m,2H),1.60-1.71(m,2H),1.32(s,9H);MSm/e329.3(M+H⁺),273.20(M+H⁺-叔丁基)。

步骤B：制备N-四丁基-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)-5-氯吡啶-2-醇铵

在1升圆底烧瓶中装入4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(69.2g，210mmol)及吡啶(421mL)。加热淤浆至80℃直至所有物质均溶解，形成澄清溶液。在此温度，添加四丁基氢氧化铵溶液(152mL，232mmol)。真空浓缩混合物且以与甲苯(3×300mL)共沸的方式除去残余水。在高真空干燥残余物12小时，得到湿固体，其直接用于下一反应中。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.65(s,1H),5.83(s,1H),4.40-4.60(m,1H),3.55-3.75(m,2H),3.20-3.46(m,10H),1.72-2.0(m,4H);1.55-1.72(m,8H),1.30-1.55(m,17H),1.0(t,12H,J＝7.4Hz);C₃₁H₅₆ClN₃O₄·0.76H₂O的分析计算值：C,63.76;H,9.93;N,7.20;Cl,6.07；实测值：C,63.76;H,9.87;N,7.09;Cl,6.21。

步骤C：制备4-(5-氯-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在2升圆底烧瓶中装入N-四丁基-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)-5-氯吡啶-2-醇铵(90g，158mmol)、NMP(500mL)及1,2-二氟-4-(甲基磺酰基)苯(30.3g，158mmol)。在氮气下加热混合物至80℃并保持12小时。冷却至室温之后，用乙酸乙酯(500mL)及蒸馏水(500mL)稀释反应混合物。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。向残余物中添加500mL20%乙酸乙酯在乙醚中的溶液，且在室温搅拌混合物12小时。随后冷却淤浆至4℃并再继续搅拌1小时。通过过滤收集固体且在45℃真空干燥4小时，得到呈白色固体状的4-(5-氯-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(58g，70%收率)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.85-7.89(m,1H),7.61-7.64(m,1H),7.32(s,1H),6.02(s,1H),4.57-4.63(m,1H),3.59-3.69(m,2H),3.44-3.55(m,2H),3.11(s,3H),1.83-2.05(m,4H),1.48(s,9H);MSm/e501.2(M+H⁺)。

步骤D：制备中间体5

在2升圆底烧瓶中装入4-(5-氯-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(98g，196mmol)及乙腈(489mL)并制成淤浆且保持15分钟。随后添加甲磺酸(25.4mL，391mmol)且加热反应混合物至50℃并保持2小时。将反应混合物保持在50℃，同时经加料漏斗缓慢添加500mL乙酸乙酯。添加完成之后，使混悬液冷却至室温过夜，接着进一步冷却至0℃并保持2小时。通过过滤收集产物，用乙酸乙酯充分淋洗，且真空干燥过夜，得到呈灰色固体状的中间体5(92g，92%收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.52(br，1H),8.45(br，1H),8.14(s,1H),8.02-8.05(m,1H),7.91-7.93(m,1H),7.83-7.86(m,1H),6.32(s,1H),4.82-4.90(m,1H),3.36(s,3H),3.09-3.30(m,4H),2.34(s,3H),2.10-2.21(m,2H),1.82-1.92(m,2H);MSm/e401.1(M+H⁺)。

制备中间体6

5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮

向200mL回收烧瓶中添加三苯基膦(7.34g，28.0mmol)及DMF(40mL)，在2-3分钟搅拌下得到几乎完全溶液。向此混合物中添加(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯(3.80mL，24.00mmol)。在室温搅拌5分钟之后，添加5-氯-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(吉美拉西)(5.82g，40.0mmol)。在室温搅拌5分钟之后，添加1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(4.27g，20mmol)。将反应混合物置于具有通气孔的氮气管线下且置于100℃油浴中且保持115分钟。冷却至室温之后，在搅拌下将澄清棕色反应混合物添加至1000mL乙醚中，形成棕褐色-粉红色油状沉淀物。向此混合物中添加500mL己烷。搅拌该混合物5分钟接着使其静置10分钟。经中等孔隙度的漏斗倾倒混合物。用100mL乙醚/己烷(1/2比率)洗涤滞留的棕褐色-粉红色固体且真空干燥，得到5.06g棕褐色-粉红色固体。将几乎无色的澄清滤液浓缩成54g淡琥珀色澄清液体。将此物质溶于500mL乙酸乙酯中并用3×50mL水洗涤。乙酸乙酯溶液经硫酸镁干燥，过滤，且浓缩，得到20.3g棕褐色固体。将此固体与上文所得的5.06g棕褐色-粉红色固体合并，且在60mm内径×160mm硅胶柱上如下洗脱来纯化：

馏分	体积	溶剂
			A-C	各0.4L	二氯甲烷
D	1L	1%甲醇/二氯甲烷
			E	1L	2%甲醇/二氯甲烷
F	1L	3%甲醇/二氯甲烷
			G	0.4L	5%甲醇/二氯甲烷
H	0.2mL	5%甲醇/二氯甲烷
			1-14	125mL	5%甲醇/二氯甲烷
15-30	125mL	25%甲醇/二氯甲烷

合并馏分G、H及1-5并浓缩，得到2.89g(40%收率)固体中间体6。¹HNMR(DMSO-d₆,500MHz)δ11.39(1H,宽单峰),8.42(2H,s),7.57(1H,s),6.03(1H,s),4.66-4.91(1H,m),3.87-4.14(2H,m),3.51-3.81(2H,m),1.85-2.05(2H,m),1.48-1.75(2H,m);MS(ESI)341.2(M+H)。

制备中间体7

5-氯-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮

向100mL回收烧瓶中添加5-氯-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(470mg，3.23mmol)、碘化亚铜(I)(123mg，0.646mmol)、1,10-菲咯啉(116mg，0.646mmol)、碳酸钾(582mg，9.69mmol)及DMSO(10mL)。使氮气鼓泡经过表面下10秒且在氮气下将混合物加盖。搅拌5分钟之后，添加1-溴-4-(乙基磺酰基)苯(805mg，3.23mmol)且再次使氮气鼓泡经过表面下10秒。将混合物置于具有通气孔的氮气下，且置于140℃油浴中且保持19小时。冷却至室温之后，将棕色浑浊反应混合物添加至200mL乙酸乙酯中且用4×50mL 0.2N HCl洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，且真空浓缩，得到约0.7g油性黄色-棕褐色固体。将此物质在5mL二氯甲烷中在回流下制成淤浆，由此使得该物质变成黄色-棕褐色结晶粉末。冷却至室温之后，将混悬液过滤，用2×1mL二氯甲烷洗涤，且真空干燥，得到375mg(37%收率)呈黄色-棕褐色粉末状的中间体7。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ11.89(1H,s),7.85-8.09(3H,m),7.71(2H,d,J＝8.2Hz),5.85(1H,s),3.08-3.54(2H,m),1.14(3H,t,J＝7.1Hz);MS(ESI)314.1(M+1)。

制备中间体8

4-(乙基磺酰基)-1,2-二氟苯

向厚壁反应压力管中添加3,4-二氟苯硫酚(1500mg，10.26mmol)、碘乙烷(1.095mL，13.34mmol)、乙腈(20mL)及三乙胺(1.860mL，13.34mmol)。将容器加盖且在80℃加热2小时。冷却至室温之后，浓缩该反应混合物。添加二氯甲烷且混合物用水洗涤三次。浓缩有机层，得到粗4-(乙基硫基)-1,2-二氟苯，其未经进一步纯化即使用。将此物质与2-丙醇(20mL)及水(10mL)合并。向混合物中添加

(8388mg，13.7mmol)。在室温搅拌过夜之后，真空蒸发反应混合物且残余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯用水洗涤3次，随后用饱和碳酸氢钠水溶液、接着盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过快速色谱法(硅胶，0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体状的中间体8(2g，99%收率)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ7.67-7.82(m,2H),7.38(dd,J=16.22,9.07Hz,1H),3.13(q,J=7.70Hz,2H),1.25-1.32(m,3H);MS(ESI)207.1(M+H)。

制备中间体9

1-(乙基磺酰基)-2,4-二氟苯

向厚壁反应压力管中添加2,4-二氟苯硫酚(1500mg，10.26mmol)、碘乙烷(1.095mL，13.34mmol)、乙腈(20mL)及三乙胺(1.860mL，13.34mmol)。将容器加盖且在80℃加热2小时。冷却至室温之后，真空浓缩该反应混合物。添加二氯甲烷且混合物用水洗涤三次。浓缩有机层，得到粗4-(乙基硫基)-1,3-二氟苯，其未经进一步纯化即使用。向此物质(1700mg，9.76mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中添加过氧化氢(30%H₂O溶液，4.7mL，48.8mmol)。将混合物回流2小时。冷却至室温之后，将反应混合物添加至二氯甲烷中且用水洗涤3次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过快速色谱法(硅胶，0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色油状的1-(乙基亚硫酰基)-2,4-二氟苯(1.2g，6.31mmol)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ7.69-7.86(m,1H),7.03-7.17(m,1H),6.80-6.94(m,1H),3.05(dd,J＝13.75,7.15Hz,1H),2.83(dd,J＝13.75,7.15Hz,1H),1.22(t,J＝7.42Hz,3H);MS(ESI)191.1(M+H)。向1-(乙基亚硫酰基)-2,4-二氟苯(1100mg，5.78mmol)于2-丙醇(10mL)中的溶液中添加水(10mL)及

(4622mg，7.52mmol)。在室温搅拌混合物16小时。随后过滤反应混合物且浓缩滤液。将所得粗物质溶于乙酸乙酯中，且用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。随后所获得的残余物通过快速色谱法(硅胶，0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色油状的中间体9(600mg，50%收率)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ7.90-8.02(1H,m),6.90-7.12(2H,m),3.30(2H,q,J＝7.3Hz),1.30(3H,t,J＝7.4Hz);MS(ESI)207.1(M+H)。

实施例1

5-氯-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮

向处于氮气下的200mL回收烧瓶中添加中间体1(2.997g，10.00mmol)、中间体2(2.72g，11.00mmol)、三苯基膦(3.41g，13.00mmol)及THF(5mL)，产生棕褐色-琥珀色混悬液。历时1分钟向此混合物中添加(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯(2.055mL，12.98mmol)。产生少量热且颜色变成暗棕色。在2分钟内，大部分固体溶解。10分钟时，已形成粘稠的棕褐色-棕色沉淀物。15分钟之后，添加100mL乙醚。将粘稠棕褐色混悬液搅拌5分钟，过滤，且用4×15mL乙醚洗涤固体，得到4.19g棕褐色粉末。将此物质以混悬液形式装载于70mm内径×110mm硅胶柱上，且如下洗脱：

馏分	体积	溶剂
			A	1.8L	75%乙酸乙酯/己烷
B	0.7L	100%乙酸乙酯
			1-2	125mL	100%乙酸乙酯
3-15	125mL	5%甲醇/乙酸乙酯

将馏分1-8浓缩成4.3g淡棕褐色潮湿固体。将此物质悬浮于50mL乙醇中且加热至回流，此时仅发生部分溶解。随后使混悬液冷却至室温且过滤。用2×10mL乙醇及2×10mL己烷洗涤固体，随后在高真空干燥过夜。由此得到2.72g(52%收率)呈灰白色结晶固体状的实施例1。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.85-2.24(m,18H)3.10(s,14H)3.92-4.23(m,18H)4.63-4.85(m,5H)6.08(s,5H)7.45(s,4H)7.64(d,J＝8.79Hz,9H)8.10(d,J＝8.35Hz,9H)8.51(s,8H);MS(ESI)529.2(M+1)。

实施例2

5-氯-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮

向4mL小瓶中添加60%氢化钠的油性分散液(53mg，1.33mmol)、DMF(10mL)及中间体3(250mg，0.67mmol)。在室温搅拌混合物30分钟，接着添加1,2-二氟-4-(甲基磺酰基)苯(192mg，1.00mmol)。在100℃加热混合物12小时。冷却至室温之后，反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释且用水洗涤3次。收集有机层，经硫酸钠干燥且过滤。所获得的残余物通过快速色谱法(硅胶，0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈黄色固体状的实施例2(139mg，37%收率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ8.72(2H,s),8.11(1H,s),7.97-8.06(1H,m),7.78-7.95(2H,m),6.31(1H,s),4.90-5.01(1H,m),4.06-4.22(2H,m),3.74-3.89(2H,m),3.36(3H,s),1.98-2.16(2H,m),1.62-1.83(2H,m);MS(ESI)547.1(M+H)。

实施例3

5-氯-1-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮

在室温搅拌60%氢化钠的油性分散液(34mg，0.87mmol)、中间体3(216mg，0.58mmol)及DMF(10mL)的混合物30分钟。添加2,4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(144mg，0.75mmol)且在100℃加热混合物16小时。冷却至室温之后，粗混合物用乙酸乙酯稀释且用水洗涤3次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所获得的残余物通过快速色谱法(硅胶，0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈黄色固体状的实施例3(80mg，25%收率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.53(s,2H),8.10(t,J＝7.70Hz,1H),7.32-7.49(m,3H),6.06(s,1H),4.67-4.79(m,1H),3.99-4.19(m,4H),3.25(s,3H),1.91-2.16(m,4H);MS(ESI)547.2(M+H)。

实施例4

5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

向2打兰小瓶中添加中间体1(276mg，0.92mmol)、中间体4(206mg，0.96mmol)及三苯基膦(314mg，1.20mmol)，随后添加THF(3mL)，产生稀混悬液。历时10秒向此混合物中添加(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯(0.19mL，1.20mmol)。所有固体似乎均已溶解，但反应混合物为浑浊的黄棕色混合物。在添加(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯之后约3.5分钟，形成粘稠的棕褐色-黄色沉淀。添加(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯之后约48分钟，添加乙醚(5mL)。搅拌混合物5分钟，过滤，且用3×2mL乙醚洗涤固体。将真空干燥之后获得的棕褐色粉末在回流下悬浮于4mL乙醇中。大部分固体未溶解。将混合物冷却至室温。通过过滤分离固体，且将其用2×1mL乙醇随后用2×1mL己烷洗涤。真空干燥得到呈淡棕褐色粉末状的实施例4(256mg，54%)。¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ8.25(2H,s),8.09(2H,d,J＝8.3Hz),7.63(2H,d,J＝8.3Hz),7.44(1H,s),6.07(1H,s),4.58-4.79(1H,m),3.96-4.10(2H,m),3.83-3.96(2H,m),1.83-2.15(4H,m);MS(ESI)495.0(M+H)。

实施例5

5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

向2升圆底烧瓶中装入中间体5(100g，201mmol)、NMP(501mL)、2,5-二氯嘧啶(30.0g，201mmol)及N,N-二异丙基乙胺(70.3mL，402mmol)。在70℃加热此混合物6小时，随后冷却至室温。反应混合物用二氯甲烷(500mL)稀释接着用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)洗涤。分离有机层，且在室温真空浓缩，获得粗油状物(约400g)。将该油状物转移至2升3颈烧瓶中，以最少NMP(50mL)淋洗并加热至80℃。经加料漏斗向此混合物中缓慢添加500mL乙醇，同时将内部温度保持在80℃。添加150mL乙醇之后，逐渐形成沉淀。在80℃搅拌混悬液40分钟，随后冷却至室温过夜。将混悬液进一步缓慢冷却至0℃，随后在0℃保持1.5小时。过滤之后，用4℃乙醇(2×200mL)洗涤滤饼。真空干燥滤饼2小时，随后在45℃真空干燥过夜，得到呈白色固体状的5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(68.9g，70%)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.28(s,2H),7.82-8.00(m,2H),7.59-7.72(m,1H),7.35(s,1H),6.09(s,1H),4.65-4.73(m,1H),3.89-4.12(m,4H),3.13(s,3H),1.95-2.17(m,4H);MS m/e 513.2(M+H⁺);C₂₁H₉N₄O₄Cl₂FS的分析计算值：C,49.03;H,3.78;N,10.86;S,6.18;Cl,13.89;F,3.66。实测值：C,49.17;H,3.67;N,10.86,S,6.15,Cl,14.02,F,3.88。

实施例6

5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

步骤A.制备4-(5-氯-1-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.22mmol)、氢化钠(60wt%于矿物油中，58mg，1.5mmol)及DMF(8mL)的混悬液用氩气净化，随后在室温搅拌20分钟。向反应混合物中添加2,4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(351mg，1.83mmol)，随后在130℃加热1小时。所得混合物用H₂O淬灭，且用EtOAc萃取。真空浓缩有机层，得到棕色油状物。该油状物通过快速色谱法(SiO₂，0至100%EtOAc于CH₂Cl₂中的溶液)纯化，得到321mg呈灰白色固体状的所要产物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm8.07-8.14(m,1H)7.35-7.47(m,3H)6.01(s,1H)4.57-4.64(m,1H)3.60-3.69(m,2H)3.44-3.55(m,2H)3.26(s,3H)1.93-2.03(m,2H)1.83-1.93(m,2H)1.49(s,9H)。MS(ESI)445(M-56+H)。

步骤B.制备5-氯-1-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

将4-(5-氯-1-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.599mmol)及盐酸(37%H₂O溶液，5mL)的混合物搅拌15分钟，随后真空浓缩，得到261mg呈灰白色固体状的所要产物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.88(br s,2H)8.11(s,1H)7.97(t,J＝8.16Hz,1H)7.78(dd,J＝10.92,1.88Hz,1H)7.57(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H)6.30(s,1H)4.80-4.91(m,1H)3.39(s,3H)3.05-3.26(m,4H)2.10-2.20(m,2H)1.85-1.98(m,2H)。MS(ESI)401(M+H)。

步骤C.实施例6

在室温将5-氯-1-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(260mg，0.595mmol)、碳酸钾(205mg，1.49mmol)及5-氯-2-碘嘧啶(172mg，0.713mmol)于无水DMSO(5mL)中的混悬液搅拌过夜。反应混合物用H₂O稀释，且用EtOAc萃取。真空浓缩有机层，得到浅黄色油状物。该油状物通过快速色谱法(SiO₂，0至100%EtOAc于CH₂Cl₂中的溶液)纯化，得到228mg呈灰白色固体状的实施例6。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.25(s,2H)8.07-8.16(m,1H)7.35-7.49(m,3H)6.06(s,1H)4.66-4.73(m,1H)3.97-4.06(m,2H)3.86-3.96(m,2H)3.26(s,3H)2.01-2.11(m,2H)1.91-2.01(m,2H)。MS(ESI)513(M+H)。

或者，实施例6可如下制备：

步骤A.制备4-(5-氯-1-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.22mmol)、氢化钠(60wt%于矿物油中，58mg，1.5mmol)及DMF(8mL)的混悬液用氩气净化，随后在室温搅拌20分钟。向反应混合物中添加2,4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(351mg，1.83mmol)，随后在130℃加热1小时。所得混合物用H₂O淬灭，且用EtOAc萃取。真空浓缩有机层，得到棕色油状物。该油状物通过快速色谱法(SiO₂，0至100%EtOAc于CH₂Cl₂中的溶液)纯化，得到321mg呈灰白色固体状的所要产物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm8.07-8.14(m,1H)7.35-7.47(m,3H)6.01(s,1H)4.57-4.64(m,1H)3.60-3.69(m,2H)3.44-3.55(m,2H)3.26(s,3H)1.93-2.03(m,2H)1.83-1.93(m,2H)1.49(s,9H)。MS(ESI)445(M-56+H)。

步骤B.制备5-氯-1-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

将4-(5-氯-1-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.599mmol)及盐酸(37%H₂O溶液，5mL)的混合物搅拌15分钟，随后真空浓缩，得到261mg呈灰白色固体状的所要产物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.88(宽单峰,2H)8.11(s,1H)7.97(t,J＝8.16Hz,1H)7.78(dd,J＝10.92,1.88Hz,1H)7.57(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H)6.30(s,1H)4.80-4.91(m,1H)3.39(s,3H)3.05-3.26(m,4H)2.10-2.20(m,2H)1.85-1.98(m,2H)。MS(ESI)401(M+H)。

步骤C.实施例6

在室温将5-氯-1-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(260mg，0.595mmol)、碳酸钾(205mg，1.49mmol)及5-氯-2-碘嘧啶(172mg，0.713mmol)于无水DMSO(5mL)中的混悬液搅拌过夜。反应混合物用H₂O稀释，且用EtOAc萃取。真空浓缩有机层，得到浅黄色油状物。该油状物通过快速色谱法(SiO₂，0至100%EtOAc于CH₂Cl₂中的溶液)纯化，得到228mg呈灰白色固体状的实施例6。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.25(s,2H)8.07-8.16(m,1H)7.35-7.49(m,3H)6.06(s,1H)4.66-4.73(m,1H)3.97-4.06(m,2H)3.86-3.96(m,2H)3.26(s,3H)2.01-2.11(m,2H)1.91-2.01(m,2H)。MS(ESI)513(M+H)。

实施例7

5-氯-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-4-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮

向中间体7(100mg，0.319mmol)、中间体2(87mg，0.351mmol)及三苯基膦(109mg，0.414mmol)的混合物中添加THF(1mL)，得到棕褐色-棕色混悬液。添加(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯(0.066mL，0.414mmol)且所有固体在10秒内溶解。添加(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯之后3分钟时，形成粘稠的棕褐色沉淀。10分钟之后，添加3mL乙醚。搅拌混悬液1分钟，过滤，且用3×1mL乙醚洗涤。真空干燥固体，得到121mg棕褐色粉末。向此固体中添加2mL乙醇且将混合物在回流下短暂加热，此时并非所有物质均溶解。使此混合物冷却至室温之后，将其过滤且用2×0.5mL乙醇及2×1mL己烷洗涤固体。真空干燥该固体，得到98mg(57%收率)呈灰白色粉末状的实施例7。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.51(2H,s),8.05(2H,d,J＝8.2Hz),7.63(2H,d,J＝8.8Hz),7.45(1H,s),6.07(1H,s),4.74(1H,宽单峰),3.94-4.21(4H,m),3.16(2H,q,J＝7.1Hz),1.91-2.17(4H,m),1.35(3H,t,J＝7.4Hz);MS(ESI)543.1(M+1)。

实施例8

5-氯-1-(4-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-4-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮

向250mL圆底烧瓶中添加中间体3(3.00g，8.01mmol)及DMF(60mL)得到混悬液。向此混合物中添加60%氢化钠的油性分散液(432mg，10.81mmol)。在氮气气氛下搅拌混合物30分钟，在此期间其变成黄色澄清溶液。向此溶液中添加中间体8(1816mg，8.81mmol)。随后在120℃于氮气下加热混合物12小时。冷却至室温后，将反应混合物添加至乙酸乙酯(600mL)中且用水(4×200mL)洗涤。乙酸乙酯经硫酸钠干燥，过滤且浓缩成黄色油状物。将此物质溶于二氯甲烷中且通过快速色谱法(硅胶，0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体状的实施例8(2.85g，62%收率)。将以相同方式制备的此物质的多个样品合并得到4.0g物质。将该4.0g物质添加至乙醇(140mL)中且加热至回流，此时仅剩余极少量不溶物质。将热溶液经中等孔隙度烧结玻璃漏斗过滤并用10mL热乙醇淋洗该漏斗。热滤液立即开始结晶。当加热滤液至回流时，大部分固体溶解。使此混合物冷却至室温，随后搅拌2小时。过滤混合物，用处于室温的乙醇(2×15mL)及己烷(25mL)洗涤，且真空干燥固体。由此得到3.18g灰白色固体。将大部分此物质(3.17g)在乙醇(130mL)中加热至回流，使其冷却至室温，随后搅拌过夜。过滤混合物，用处于室温的乙醇(2×15mL)及己烷(25mL)洗涤，且真空干燥固体。此重结晶得到2.91g灰白色精细粉末状物。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.51(2H,s),7.84(2H,dd,J＝7.1,4.9Hz),7.57-7.70(1H,m),7.34(1H,s),6.07(1H,s),4.74(1H,t,J＝3.3Hz),3.96-4.19(4H,m),3.18(2H,q,J＝7.1Hz),1.91-2.16(4H,m),1.37(3H,t,J＝7.4Hz);MS(ESI)561.2(M+H)。

实施例9

5-氯-1-(4-(乙基磺酰基)-3-氟苯基)-4-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮

将中间体3(91mg，0.242mmol)及60%氢化钠的油性分散液(10.67mg，0.267mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物搅拌20分钟。添加中间体9(50mg，0.242mmol)且在100℃加热混合物10小时。冷却至室温之后，添加水(3mL)至反应混合物中。随后用乙酸乙酯萃取此混合物。浓缩萃取物，且所得残余物通过快速色谱法(硅胶，0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体状的实施例9(24mg，17%收率)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.50(s,2H),8.07(t,J=7.97Hz,1H),7.32-7.49(m,3H),6.05(s,1H),4.67-4.79(m,1H),3.96-4.14(m,4H),3.35(q,J=7.15Hz,2H),1.93-2.12(m,4H),1.36(t,3H);MS(ESI)561.1(M+H)。

实施例10

5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

向中间体7(50mg，0.16mmol)、中间体4(41mg，0.19mmol)及三苯基膦(50.2mg，0.19mmol)于THF(1.5mL)中的混悬液中添加(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯(0.030mL，0.19mmol)。在室温搅拌2小时之后，添加乙醚(2mL)至反应混合物中。形成白色沉淀且通过过滤收集该沉淀，得到呈白色固体状的实施例10(33mg，40%收率)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.27-8.40(m,2H),8.00-8.11(m,2H),7.62(d,J＝8.80Hz,2H),7.38-7.50(m,1H),6.07(s,1H),4.65-4.80(m,1H),3.87-4.33(m,4H),3.05-3.23(m,2H),1.97-2.15(m,4H),1.34(t,J=7.42Hz,3H);MS(ESI)509.1(M+H)。

实施例11

5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(4-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮

将中间体6(30mg，0.09mmol)及60%氢化钠的油性分散液(7mg，0.18mmol)于DMF(0.4mL)中的混合物搅拌20分钟。添加中间体8(27mg，0.132mmol)且在110℃加热反应混合物12小时。冷却至室温之后，添加水至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取两次。浓缩合并的萃取物。将残余物溶于甲醇中且通过制备性HPLC(C₁₈柱；40-100%甲醇于含有0.05%三氟乙酸的水中)纯化，得到呈白色固体状的实施例11(8mg，16%收率)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.25(s,2H),7.83(s,2H),7.55-7.68(m,1H),7.32(s,1H),6.07(s,1H),4.61-4.74(m,1H),3.80-4.07(m,4H),3.17(d,J＝7.70Hz,2H),1.87-2.11(m,4H),1.36(t,3H);MS(ESI)527.0(M+1)。

实施例12

5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(4-(乙基磺酰基)-3-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮

向4mL小瓶中的中间体6(50mg，0.13mmol)于DMF中的混悬液中添加60%氢化钠的油性分散液(7.9mg，0.20mmol)。搅拌混合物30分钟。添加中间体9(27mg，0.13mmol)且在110℃加热混合物12小时。冷却混合物至室温后，其用乙酸乙酯(10mL)稀释并用水洗涤三次。浓缩有机层。将所获得的残余物溶于甲醇(4mL)中且通过制备性HPLC(C₁₈柱；40-100%甲醇于含有0.1%TFA的水中)纯化，得到呈白色固体状的实施例12(11mg，16%)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ8.44(s,2H),8.11(s,1H),7.91-8.00(m,1H),7.80(d,J=12.65Hz,1H),7.55-7.65(m,1H),6.30(s,1H),4.84-5.00(m,1H),3.98-4.10(m,1H),3.97-4.14(m,2H),3.60-3.73(m,2H),3.47(d,J=7.70Hz,2H),1.93-2.07(m,2H),1.61-1.78(m,2H),1.19(t,J=7.42Hz,3H);MS(ESI)527.3(M+H)。

实施例13

5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮的结晶形式

如下文所述制备且表征5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱的各种晶形。

表征晶形的方法

单晶数据

在Bruker-Nonius(BRUKER AXS,Inc.,5465East Cheryl Parkway Madison,WI 53711USA)CAD4系列衍射仪上收集数据。经25大角度反射的实验衍射仪设置的最小平方分析获得晶胞参数。使用恒温的Cu kα辐射用θ-2θ可变扫描技术测量强度，且仅针对洛仑兹偏振因子(Lorentz-polarization factor)进行校正。在一半扫描时间时扫描极限处收集背景计数。可选择地，在Bruker-Nonius Kappa CCD 2000系统上使用Cu kα辐射

收集单晶数据。用收集程序套件(收集数据收集及处理使用者接口：收集：数据收集软件，R.Hooft,Nonius B.V.,1998.)中的HKL2000软件包(Otwinowski,Z.等人于Macromolecular Crystallography,第276卷,第307-326页,Carter,W.C.,Jr.等人编,Academic,NY(1997)中)来指示及处理所测量的强度数据。可选择地，在Bruker-AXS APEX2CCD系统上使用Cu kα辐射

收集单晶数据。用APEX2软件包/程序套件(APEX2数据收集及处理使用者接口：APEX2使用者手册，1.27版；BRUKER AXS,Inc.,5465East Cheryl Parkway Madison,WI 53711USA)来指示及处理所测量的强度数据。

当指定时，在数据收集期间将晶体在Oxford低温系统(cryosystem)的冷却流中冷却(Oxford Cryosystems Cryostream冷却器：Cosier,J.等人,J.Appl.Cryst.,19:105(1986))。

通过直接法来解析结构，且基于使用以下软件观测到的反射进行精细测定：具有细微局部修改的SDP(SDP，结构确定套装(Structure DeterminationPackage)，Enraf-Nonius,Bohemia NY 11716。SDP软件中的散射因子，包括f′及f″，取自“International Tables for Crystallography”,第IV卷,表2.2A及2.3.1,Kynoch Press,Birmingham,England(1974))软件包或结晶学套装MAXUS(maXus解析及精细测定软件包：Mackay,S.等人，maXus：用于由衍射数据解析及精细测定晶体结构的计算机程序)或SHELXTL⁴。经满矩阵最小二乘法精细测定所产生的原子参数(坐标及温度因子)。精细测定中的最小化函数为Σ_w(|F_o|-|F_c|)²。R  定义为Σ||F_o|-|F_c||/Σ|F_o|，而R_w=[Σ_w(|F_o|-|F_c|)²/Σ_w|F_o|²]^1/2，其中w为基于所观测强度的误差的适当加权函数。在精细测定的所有阶段检查差值图。在具有各向同性温度因子的理想位置引入氢，但氢参数不变化。

X射线粉末衍射数据(PXRD)

PXRD数据使用Bruker C2GADDS获得。辐射为Cu Kα(40kV，40mA)。样品-检测器距离为15cm。将粉末样品置于1mm或更小直径的密封玻璃毛细管中；该毛细管在数据收集期间旋转。收集3≤2θ≤35°的数据，样品曝露时间为至少1000秒。将所得二维衍射弧积分，产生常规的一维PXRD图，在3至35°2θ范围内，步幅为0.02°2θ。

差示扫描量热法(DSC)

在TA模型Q1000或2920中进行DSC实验。在铝盘中称取样品(约2-6mg)且精确记录至百分之一毫克，并传递至DSC。用氮气以50mL/分钟净化仪器。以10℃/分钟加热速率在室温与300℃之间收集数据。绘制曲线，其中吸热峰指向下。

热重量分析(TGA)

在TA

模型Q500或2950中进行TGA实验。将样品(约10-30mg)置于预先去皮称重的铂盘中。精确测量样品重量且由仪器记录至千分之一毫克。用氮气以100mL/分钟净化加热炉。以10℃/分钟加热速率在室温与300℃之间收集数据。

形式的制备及分析

这些实施例的晶胞数据及其它性质提供于表1中。晶胞参数由单晶X射线结晶学分析获得。晶胞的详细报导可见于Stout等人,X-Ray StructureDetermination:a Practical Guide,MacMillan Co.,New York(1968)的第3章中。

实施例13a及b的原子份数坐标，及其所测量的条件提供于表2及3中。

另外，实施例13a、b、c、d及e在室温的特征粉末X射线衍射峰位置(°2θ±0.1)提供于表4中，其均基于用具有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图，其中2θ以NIST其它合适标准校准。

最后，图1、2、3、4、5及6提供实施例13a、b、c、e、d及f的PXRD图。图8及10分别披露实施例13b及13f的TGA。图7及9分别披露实施例13b及13f的DSC。

形式制备、PXRD、DSC及TGA表征

实施例13a，形式A.5-1：将5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱以超过150mg/mL的浓度悬浮于丙酮中。使混悬液在室温平衡，得到略稀的混悬液。将一部分混悬液过滤且滤液及混悬液均冷藏于5℃，提供半丙酮溶剂化物的晶体。形式A.5-1游离碱特征在于其PXRD图与由单晶结构数据所产生的模拟图匹配。

实施例13b，形式N-2：在77℃将1g 5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱溶于10mL无水EtOAc中。将溶液冷却至70℃。添加10mg N-2晶种。用注射泵经1小时向淤浆中添加18mL正庚烷。经1小时将淤浆由70℃冷却至20℃，且在20℃搅拌过夜。通过过滤分离固体，用3mL正庚烷洗涤，在真空烘箱中于50℃干燥过夜。形式N-2为5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱，纯形式(无其它水或溶剂分子)。形式N-2特征在于其DSC热分析图通常在约232℃开始吸热，在更高温度可接着发生其它事件。形式N-2特征在于其PXRD图与由单晶结构数据所产生的模拟图匹配。形式N-2特征也在于其TGA曲线在高达约200℃具有可忽略的重量损失且与单晶结构一致。

实施例13c，形式AN.5-1：于乙腈中制备约200mg/mL的5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱的混悬液且使其在室温平衡，得到略稀的混悬液。将一部分混悬液过滤且滤液及混悬液均冷藏于5℃，提供半乙腈溶剂化物的晶体。

实施例13d，E.5-1：使5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱由乙醇及庚烷的溶液中结晶出来。

实施例13e，形式IPA.5-1：将40mg 5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱在<1mL异丙醇中制成淤浆。平缓加热该淤浆，溶解残余固体。将溶液冷却至室温且使其缓慢蒸发直至观测到晶体。

实施例13f，P-6：将200mg 5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱溶解于10mL四氢呋喃中。将溶液加热至50℃，使所有5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱完全溶解。将100mL正庚烷冷却至30℃，随后在小于10秒内添加4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱/THF溶液。通过过滤收集所得沉淀，用约5mL正庚烷洗涤，随后减压干燥，得到物质P-6。物质P-6特征在于其DSC热分析图在约80℃至120℃之间开始吸热，在更高温度时可接着发生其它事件。物质P-6特征在于其TGA曲线在高达约150℃具有约12.3%的重量损失。

实施例13g，SC-3：将5.01g 5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱溶解于2.68g水杨酸于80mL乙醇中的混合物中。添加约100mg 5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱的水杨酸盐晶种，且将所得淤浆加热至50℃，在该温度搅拌淤浆约16小时。此后，通过过滤分离固体，用75mL乙醇洗涤，随后在真空烘箱中干燥约48小时，得到形式SC-3。

实施例13h，BZ-3：将约50mg 5-氯-4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮游离碱在2mL.25M苯甲酸/乙醇溶液中制成淤浆。添加形式SC-3的共晶体晶种。加热混合物至50℃，在该温度搅拌淤浆约48小时。此后，通过PXRD及质子NMR分析所得淤浆，其指示存在形式SC-3与BZ-3的共晶体。通过过滤由淤浆收集形式BZ-3，得到形式BZ-3。

表1

晶胞参数

表1(续)

晶胞参数

实施例	Vm	Sg	R	D计算值
					13a	610	Pbar1	0.047	1.476
13b	559	P21/c	0.044	1.525
					13c	609	Pbar1	0.050	1.457
13d	603	Pbar1	0.042	1.477
					13e	614	Pbar1	0.045	1.471
13g	711	Pbar1	0.029	1.522
					13h	704	Pbar1	0.039	1.499

表1中使用的变量定义如下：

T=以摄氏温度表示的结晶学数据温度；

Z=每个不对称单元中药物分子的数目；

Vm=V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)；

sg=空间群；

R=残余指数(I>3σ(I))；及

d计算值=计算的晶体密度。

表2

实施例13a形式A.5-1在T=25℃的原子份数坐标

原子	x	y	Z	原子	x	y	z
								S1	1.13374	-0.2169	0.80291	C30	0.3621	0.9496	0.09716
Cl2	0.54743	0.5327	0.83243	C31	0.3527	1.0704	0.10576
								Cl3	0.24737	1.17145	0.01993	C32	0.6729	0.8773	0.3969
N4	0.83684	0.27374	0.68828	C33	1.272	-0.2343	0.6888
								O5	0.6526	0.61583	0.60375	C34	1.0186	0.4614	0.9539
F6	0.80225	0.07827	0.56904	O35	1.0397	0.3945	0.8718
								O7	0.98475	0.25822	0.51796	C36	0.8663	0.5127	0.9935
N9	0.595	0.8385	0.30754	H33A	1.23356	-0.2369	0.61499
								N10	0.5153	1.0328	0.2515	H33B	1.33708	-0.3071	0.70145
C11	0.7195	0.5046	0.6241	H33C	1.32159	-0.1683	0.68754
								N12	0.4407	0.87201	0.16221	H27	1.10568	0.00687	0.90781
C8	0.9017	0.15453	0.72147	H19	0.94098	-0.1195	0.63348
								C13	0.8856	0.05898	0.65699	H18	0.99441	0.20103	0.8599
C14	0.7357	0.34098	0.76488	H14	0.70497	0.30857	0.84012
								C15	0.6768	0.4527	0.73543	H16	0.84967	0.46876	0.47342
C16	0.8212	0.43747	0.54976	H29	0.7871	0.65411	0.4647
								C17	0.889	0.31944	0.5796	H26A	0.50188	0.65627	0.4249
C18	0.9828	0.13564	0.81385	H26B	0.6314	0.55695	0.3828
								C19	0.9527	-0.0552	0.68092	H21A	0.55211	0.82646	0.54212
C20	0.5156	0.91685	0.23859	H21B	0.70969	0.82744	0.5671
								C21	0.6506	0.80633	0.51148	H28A	0.57027	0.692	0.22915
O22	1.1937	-0.214	0.91181	H28B	0.72779	0.68967	0.25629
								O23	1.0458	-0.302	0.7898	H32A	0.77305	0.86479	0.3707
C24	1.0371	-0.0723	0.77362	H32B	0.63878	0.96056	0.41064
								C25	0.431	1.10856	0.1848	H30	0.30902	0.92182	0.04073
C26	0.6018	0.64039	0.3979	H25	0.42609	1.19284	0.19124
								C27	1.0509	0.0211	0.84145	H36A	0.8232	0.55762	0.92973
C28	0.6291	0.7112	0.2859	H36B	0.81533	0.44929	1.01757
								C29	0.6872	0.67504	0.49064	H36C	0.86319	0.56425	1.05842

表3

实施例13b形式N-2在T=25℃的原子份数坐标

原子	x	y	Z	原子	x	y	z
								Cl1	0.86027	-0.0535	0.03838	C27	0.4067	-0.3959	0.04841
S2	0.80743	0.65016	0.28459	C28	0.5246	-0.3261	0.04582
								Cl3	-0.1221	-0.5168	-0.1537	C29	0.0028	-0.3574	-0.0623
F4	0.55509	0.32858	0.1507	O30	0.7846	0.71873	0.21817
								O6	0.63209	-0.1518	0.07863	C31	0.1108	-0.5244	-0.0853
O7	0.57348	0.13963	0.26131	C32	0.0038	-0.4627	-0.0971
								C9	0.662	-0.0568	0.12021	C33	0.6959	0.684	0.34384
N10	0.29855	-0.3261	0.02283	H33A	0.70516	0.76375	0.35989
								N11	0.09381	-0.3115	-0.0205	H33B	0.7057	0.63351	0.38679
C12	0.6592	0.3585	0.19311	H33C	0.61568	0.67307	0.31778
								N5	0.72625	0.15622	0.18479	H14	0.60814	0.52726	0.20393
C8	0.7484	0.2744	0.21022	H15	0.94768	0.44195	0.30658
								C13	0.7685	0.0044	0.10187	H17	0.92015	0.24928	0.26365
C14	0.6731	0.4723	0.2167	H16	0.86712	0.15028	0.119
								C15	0.8733	0.4202	0.27682	H25	0.53269	-0.0574	0.19289
C16	0.79685	0.1088	0.13306	H28A	0.53407	-0.3085	-0.0057
								C17	0.8567	0.3063	0.25223	H28B	0.59354	-0.3713	0.06684
C18	0.7822	0.5013	0.25912	H19	0.51264	-0.2262	0.14093
								C19	0.5187	-0.2126	0.08858	H23A	0.40236	-0.0718	0.08336
O20	0.92398	0.65714	0.32632	H23B	0.41431	-0.1283	0.00475
								C21	0.1972	-0.3751	-0.0143	H26A	0.22043	-0.1731	0.04195
C22	0.6285	0.0951	0.21155	H26B	0.28421	-0.2317	0.11479
								C23	0.407	-0.1441	0.05672	H27A	0.40174	-0.4183	0.09963
N24	0.2093	-0.4822	-0.0437	H27B	0.40991	-0.4645	0.01797
								C25	0.5993	-0.0136	0.17587	H31	0.11339	-0.6003	-0.1077
C26	0.2911	-0.216	0.06277	H29	-0.0794	-0.3159	-0.068

表4

实施例13a、b、c、d及e在室温的特征粉末X射线衍射峰位置(°2θ±0.1)，其基于用具有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图，其中2θ以NIST其它合适标准校准。

实施例13a	实施例13b	实施例13c	实施例13d	实施例13e
					16.9	9.9	10.8	15.7	15.4
21.8	11.2	18.3	16.9	16.0
					23.0	12.2	22.4	18.3	17.0
	13.5	25.8	18.5	19.3
						14.4		23.1
	17.5

GPR119G蛋白偶联受体活性的测定

如下确定重组人类GPR119的体外调节。

Tet-诱导性cAMP测定

将编码FLAG抗原表位标签、人类GPR119的前198个氨基酸及小鼠受体的C末端137个氨基酸的3个复本的人类-小鼠嵌合GPR119表达结构克隆至四环素诱导性载体pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen#V6520-20)，其包括潮霉素抗性标记物。通过将此结构稳定整合至表达四环素抑制因子的特异性宿主细胞系Flp-In-T-Rex-HEK293(Invitrogen)的基因组来实现密切控制的受体表达。一旦产生稳定的潮霉素抗性细胞系，将所述细胞保持在37℃潮湿5%CO₂气氛中的培养基中，该培养基由补充有2mM L-谷氨酰胺、10%胎牛血清、200μg/ml潮霉素B及15μg/ml杀稻瘟菌素(blasticidin)的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco's modified Eagle's medium)(DMEM；Invitrogen#11960)组成。

在cAMP累积测定之前48小时，将稳定表达嵌合人类/小鼠GPR119结构的细胞以4×10³个细胞/孔的密度接种于384孔经聚-D-赖氨酸包衣的固体白色板(BD#35-6661)中，且在37℃于潮湿5%CO₂气氛中在补充有1μg/mL四环素的培养基中生长以诱导受体表达。在测定当天，移除培养基且将细胞在37℃于潮湿5%CO₂气氛中在20μl/孔的测定缓冲液(具有Ca²⁺及Mg²⁺的磷酸盐缓冲生理盐水、12mM葡萄糖、0.1mM异丁基甲基黄嘌呤、0.1%无脂肪酸的牛血清白蛋白)中孵育50分钟，同时由溶于二甲基亚砜(DMSO)中的浓储备液添加所要浓度的化合物，从而在测定中提供1%DMSO的最终浓度。使用CisBio均相时间分辨荧光(HTRF)测定试剂盒(#62AM2PEC)根据制造商方案来测量cAMP累积。简言之，将各10μl的cAMP-HTRF荧光检测试剂添加至各孔中，且在室温培养样品40分钟。荧光在320nm激发并使用Envision仪器(Perkin Elmer)在665及620nm测量，计算665/620的荧光比且通过由cAMP标准曲线进行内插来将其转化成各孔中cAMP的纳摩尔浓度。利用Excel/XLfit软件(Microsoft及IDBS)用4参数逻辑曲线拟合方程计算浓度-响应曲线及EC₅₀值。计算使cAMP浓度增加至介于基线与最大值之间一半的值的激动剂浓度EC₅₀值。

在上文刚刚描述的Tet-诱导性cAMP测定中测试本发明化合物，且获得下表5中所示的结果。

表5

实施例	GPR119EC50(nM)
		1	8
2	12
		3	7
4	5
		5	3
6	4
		8	8
9	13
		10	2
11	6

小鼠口服葡萄糖耐受性测试

基于饲喂血浆葡萄糖及体重将二十四(24)只雄性C57BL/6J小鼠(8-10周龄，平均体重28g)随机分成4组，每组6只小鼠(1只小鼠/笼)。在研究开始之前，使小鼠禁食过夜且次日早晨称量其体重并置于实验室中。在此环境中30分钟之后，在-60分钟经小鼠尾尖采血且立即给予其第一次口服给予的媒介物(40%PEG400、10%Cremophor EL、50%水)或化合物溶液(5mL/kg)。在0时刻，对小鼠采血且给予50%葡萄糖(2g/kg)以开始口服葡萄糖耐受性测试(oGTT)。在葡萄糖负载之后30、60及120分钟对小鼠采血。将血样吸入EDTA钾盐中，在研究期间置于冰上，随后在4℃以3000rpm离心10分钟。血浆样品稀释11倍以便于COBAS

系统(Roche Diagnostics)进行葡萄糖分析。使用梯形法则以空腹血浆葡萄糖作为基线由血浆葡萄糖时程数据来计算曲线下面积(GraphPad Prism软件)。使用媒介物组作为对照组通过单因子ANOVA随后以Dunnett's测试来确定不同处理所引起的葡萄糖AUC变化的统计学显著性(JMP软件，5.1.2版)。

下表6中提供比较化合物的数据(参见WO 2009/012275A1)。比较数据展示在显著较低剂量的本发明化合物情况下血浆葡萄糖发生出乎意料的显著降低。

表6

体内比较数据

肝微粒体测试中的代谢稳定性

由BD-Biosciences(Woburn,MA)购买人类肝微粒体。所收到的测试化合物为于100%二甲基亚砜(“DMSO”，Sigma Aldritch)中的3.5mM储备溶液。稀释化合物溶液以产生含有1.4%DMSO的50μM乙腈(“ACN”，SigmaAldritch)溶液，其随后用作与微粒体一起培养的100倍储备液。合并测试化合物、β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(“NADPH”，AppliChem Inc.)及肝微粒体溶液以便以三个步骤培养：

1)在37℃预先温热450μl在100mM钠(+)/磷酸盐(“NaP_i”，pH 7.4，SigmaAldritch)缓冲液、5mM氯化镁(“MgCl₂”，Sigma Aldritch)缓冲液中的肝微粒体混悬液，蛋白质浓度为1.1mg/ml；

2)将5μl 50μM测试化合物(98.6%ACN，1.4%DMSO)添加至同一管中并在37℃预先培养5分钟；及

3)通过添加50μl预先温热的于100mM NaP_i中的10mM NADPH溶液(pH 7.4)来开始反应。

将反应组分充分混合，随后将65μl立即转移至130μl淬灭/中止溶液中(0时点，T₀)。在37℃培养反应混合物5、10、15、30及45分钟且在各时间点将65μl等分试样转移至130μl淬灭溶液中。含有内标(100ng/ml)的ACN用作终止代谢反应的淬灭溶液。以1500rpm(约500×g)在Allegra X-12离心机，SX4750转子(Beckman Coulter Inc.,Fullerton,CA)中离心经淬灭的混合物15分钟，以使变性微粒体成为团块。随后将90μl体积的含有母体化合物及其代谢物的混合物的上清液萃取物转移至分开的96孔板，进行LC/MS-MS分析以确定混合物中剩余的母体化合物百分数。使用Hepatic ClearanceCalculator of QuickCalc(Gubbs,Inc.)对所有样品进行峰积分。通过比较各时点样本与T₀样本中各化合物的LC-MS/MS峰面积来计算剩余百分数。由LN(剩余%)随时间的线性回归来计算T_1/2值，且使用该回归的斜率(Kel)，使用以下方程来计算T_1/2：T_1/2=-0.693/Kel。

下表7中提供比较化合物的数据(参见WO 2009/012275A1)。一般而言，比较数据展示本发明化合物的代谢稳定性发生出乎意料的改善。

表7

其它体外比较数据

令人惊讶地发现，与本领域中已知的化合物相比，本发明化合物具有有益的药理学特征，诸如，有效GPR119效能、在较低剂量水平的改善的葡萄糖降低及代谢稳定性的组合。参见表5、6及7。例如，参见本发明的实施例1及WO 2009/012275A1的实施例224。本发明的实施例1中GPR119EC₅₀为8nM，在0.1mg/kg的葡萄糖降低24％，且半衰期为180分钟。比较而言，WO 2009/012275A1的实施例224在具有针对GPR119的类似活性(GPR119EC₅₀为4nM)时在降低葡萄糖方面的有效性为1/3(0.3mg/g使得葡萄糖降低30%)，且稳定性为1/45(4分钟半衰期)。

用途及组合

A.用途

本发明化合物具有作为GPR119受体激动剂的活性，且因此可用于治疗与GPR119受体活性相关的疾病。经活化GPR119受体，本发明化合物可优选用以增加胰岛素产生或增加GLP-1分泌或两者。

因此，本发明化合物可给予哺乳动物，优选人类，用于治疗多种病症及障碍，其包括但不限于治疗、预防以下疾病或减缓以下疾病的进程：糖尿病及相关病症、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症、炎性疾病及其它疾病。因此，认为本发明化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、创伤愈合、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌缺血、中风、心脏衰竭)、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、高脂血症、高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、血管再狭窄、外周动脉疾病、脂质障碍、骨病(包括骨质疏松症)、PCOS、HIV蛋白酶相关的脂质营养不良及青光眼，以及治疗由皮质类固醇治疗引起的与糖尿病、脂质营养不良及骨质疏松症有关的副作用。

代谢综合征或“综合征X”描述于Ford等人,J.Am.Med.Assoc.,287:356-359(2002)及Arbeeny等人,Curr.Med.Chem.-Imm.,Endoc.&Metab.Agents,1:1-24(2001)中。

B.组合

本发明范围内包括药物组合物，其包含单独或与药物载体或稀释剂组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种式I化合物。任选地，本发明化合物可单独、与本发明的其它化合物组合或与一种或多种其它治疗剂(例如抗糖尿病剂或其它药用活性物质)组合使用。

本发明化合物可与一种或多种适用于治疗上述病症的其它合适治疗剂组合使用，所述治疗剂包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗血脂障碍剂、抗高脂血症剂、抗高三酸甘油酯血剂、抗高胆固醇血剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、食欲抑制剂、心脏衰竭治疗剂，及外周动脉疾病治疗剂及抗炎剂。

适合与本发明化合物组合使用的合适抗糖尿病剂的实例包括胰岛素及胰岛素类似物(例如LysPro胰岛素，包含胰岛素的吸入型制剂)；胰高血糖素样肽；磺酰脲及类似物(例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋酸己脲(acetohexamide)、格列吡嗪(glypizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、瑞格列奈(repaglinide)、美格替奈(meglitinide))；双胍(例如二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、丁福明(buformin))；α2-拮抗剂及咪唑啉(例如咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(efaroxan)、氟洛克生(fluparoxan))；其它胰岛素促泌素(例如利诺格列(linogliride)、促胰岛素、醋酸艾塞那肽-4(exendin-4)、N,N-二甲基-N'-[2-(4-吗啉基)苯基]胍(E)-2-丁烯二酸盐(BTS-675820)、(-)-N-(反-4-异丙基环己烷羰基)-D-苯丙氨酸(A-4166))；噻唑烷二酮及PPAR-γ激动剂(例如环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))；PPAR-α激动剂(例如非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil))；PPARα/γ双重激动剂(例如莫格他唑(muraglitazar)、培利格列扎(peliglitazar)、阿格列扎(aleglitazar))；SGLT2抑制剂(例如3-(苯并[b]呋喃-5-基)-2',6'-二羟基-4'-甲基苯丙酮-2'-O-(6-O-甲氧基羰基)-β-d-葡萄吡喃糖苷(T-1095Tanabe Seiyaku)、根皮苷(phlorizin)、TS-033(Taisho)、达格列净(dapagliflozin)(BMS)、舍格列净(sergiflozin)(Kissei)、AVE 2268(Sanofi-Aventis))、坎格列净(canagliflozin)；11-β-羟基类固醇脱氢酶I型抑制剂(例如AMG221、INCB13739)；二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如沙格列汀、西他列汀、维格列汀、阿格列汀及登格列汀)；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(例如艾塞那肽(Exenatide)(Byetta)、NN2211(利拉鲁肽(Liraglutide)，Novo Nordisk)、AVE0010(Sanofi-Aventis)、R1583(Roche/Ipsen)、SUN E7001(Daiichi/Santory)、GSK-716155(GSK/Human Genome Sciences)及醋酸艾塞那肽-4(PC-DACTM)；醛糖还原酶抑制剂(例如WO 99/26659中所披露)；RXR激动剂(例如瑞格列扎(reglitazar)(JTT-501)、5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(MCC-555)、5-[[3-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)-苯基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮(MX-6054)、DRF2593、法格列扎(farglitazar)、(±)-5-[(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[(4-三氟甲基)苯基]-甲基]苯甲酰胺(KRP-297)、6-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)环丙基]-3-吡啶羧酸(LG100268))；脂肪酸氧化抑制剂(例如氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)；α-葡糖苷酶抑制剂：普瑞克斯(precose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、伏格列波糖(voglibose)、2,6-二脱氧-2,6-亚氨基-7-O-β-D-葡萄吡喃糖基-D-甘油-L-古洛-庚糖醇(MDL-25,637)、卡格列波糖(camiglibose))；β-激动剂(例如[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]苯氧基]-乙酸甲酯(BRL35135)、2-[4-[(2S)-2-[[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]苯氧基]-乙酸(BRL 37344)、4-[(3R)-3-[二[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]丁基]-苯甲酰胺(Ro16-8714)、2-[4-[2-[[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基]乙氧基]苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-乙酰胺(ICI D7114)、5-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]-3-苯并二氧戊环-2,2-二甲酸二钠盐(CL 316,243)、TAK-667、AZ40140)；磷酸二酯酶抑制剂，cAMP及cGMP两种类型(例如西地那非(sildenafil)、9-((1S,2R)-2-氟-1-甲基丙基)-2-甲氧基-6-(1-哌嗪基)嘌呤盐酸盐(L-686398)、L-386,398)；支链淀粉激动剂(例如普兰林肽(pramlintide))；脂肪氧化酶抑制剂(例如马索罗酚(masoprocal))；生长抑素类似物(例如兰瑞肽(lanreotide)、司格列肽(seglitide)、奥曲肽(octreotide))；高血糖素拮抗剂(例如BAY 276-9955)；胰岛素信号传导激动剂、胰岛素模拟剂、PTP1B抑制剂(例如2-[2-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-1H-吲哚-3-基]-3,6-二羟基-5-[7-(3-甲基-2-丁烯基)-1H-吲哚-3-基]-2,5-环己二烯-1,4-二酮(L-783281)、TER17411、TER17529)；糖异生抑制剂(例如GP3034)；生长抑素类似物及拮抗剂；抗脂解剂(例如烟酸、阿昔莫司(acipimox)、N-环己基-2'-O-甲基-腺苷(WAG 994))；葡萄糖转运刺激剂(例如4-氯-α-[(4-甲基苯基)磺酰基]-苯庚酸(BM-130795))；葡萄糖合成酶激酶抑制剂(例如氯化锂、CT98014、CT98023)；甘丙肽受体激动剂；趋化因子受体拮抗剂CCR2/5(例如NCB3284、MK-0812、INCB8696、马拉维罗(maraviroc)(Pfizer)及维利维罗(vicriviroc))；甲状腺受体激动剂(例如KB-2115(KaroBio))；葡萄糖激酶活化剂(例如RO-27-4375、RO-28-1675(Roche)、6-[[3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(1S)-1-甲基-2-苯基乙氧基]苯甲酰基]氨基]-3-吡啶羧酸(GKA-50AstraZeneca))；GPR40调节剂(例如(S)-4-(二甲基氨基)-3-(4-((4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸、6-氯-2-(4-氯苄基硫基)-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑、TAK-875、CNX011及P1736)。

适合与本发明化合物组合使用的合适降脂剂及抗动脉粥样硬化剂的实例包括一种或多种MTP/ApoB分泌抑制剂(例如迪罗哌肽(dirlopatide)，N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4'-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-2-基]羰基-]氨基]-1-哌啶基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺甲磺酸盐，CP-741952(Pfizer)，SLx-4090(SurfaceLogix))；HMG CoA还原酶抑制剂(例如阿托伐他汀(atorvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂、PPAR α激动剂及纤维酸衍生物(例如非诺贝特、吉非贝齐)；ACAT抑制剂；脂肪氧化酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝(ezetimibe))；甲状腺受体激动剂(例如如上文所述)；回肠Na+/胆汁酸共转运体抑制剂(例如如Drugs ofthe Future,24:425-430(1999)中所披露的化合物)；LDL受体活性的正调节剂(例如(3R)-3-[(13R)-13-羟基-10-氧代十四基]-5,7-二甲氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd.)及(3α,4α,5α)-4-(2-丙烯基)-胆甾烷-3-醇(EliLilly)；胆汁酸多价螯合剂(例如LoCholest及

及纤维酸衍生物，诸如安妥明(Atromid)、及Tricot)；胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如托彻普(torcetrapib)及(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基}-1,1,1-三氟-2-丙醇)；烟酸及其衍生物(例如烟酸(niacin)、阿昔莫司)；PCSK9抑制剂；LXR激动剂(例如美国专利申请公开2003/01814206、2005/0080111及2005/0245515中所披露)；脂肪氧化酶抑制剂(例如，诸如如WO 97/12615中所披露的苯并咪唑衍生物；如WO 97/12613中所披露的15-LO抑制剂；如WO 96/38144中披露的异噻唑酮(isothiazolone)；及如由Sendobry等人，“Attenuation ofdiet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenaseinhibitor lacking significant antioxidant properties”,Brit.J.Pharmacology,120:1199-1206(1997)，及Cornicelli等人,“15-Lipoxygenase and its Inhibition:A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”,Current PharmaceuticalDesign,5:11-20(1999)所披露的15-LO抑制剂)。

优选降血脂剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、阿伐他汀(atavastatin)及罗伐他汀。

适合与本发明化合物组合使用的合适抗高血压剂的实例包括：β肾上腺素阻断剂；钙离子通道阻断剂(L型及T型；例如地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)及米倍地尔(mybefradil))；利尿剂(例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、三克瑞吩(tricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米(furosemide)、莫索亚胺(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、氨苯蝶啶(triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺内酯(spironolactone))；肾素抑制剂(例如阿利吉仑(aliskiren))；ACE抑制剂(例如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、西兰普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril))；AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦(losartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan))；ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)及美国专利5,612,359及6,043,265中所披露的化合物)；ET/AII双重拮抗剂(例如WO 00/01389中所披露的化合物)；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(NEP-ACE双重抑制剂)(例如奥马曲拉(omapatrilat)及格莫曲拉(gemopatrilat))；硝酸盐；中枢α激动剂(例如可乐定(clonidine))；α阻断剂(例如哌唑嗪(prazosine))；动脉血管舒张剂(例如米诺地尔(minoxidil))；交感神经抑制剂(例如利血平(resperine))；肾素抑制剂(例如阿利克仑(Novartis))。

适合与本发明化合物组合使用的合适抗肥胖剂的实例包括：大麻素受体1拮抗剂或反相激动剂(例如利莫那班(rimonabant)、(4S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4,5-二氢-N'-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(SLV 319)、CP-945598(Pfizer)、溴乙那班(Surinabant)(SR-147778，Sanofi-Aventis)、N-[(1S,2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙酰胺(Merck)及Hertzog,D.L.,Expert Opin.Ther.Patents,14:1435-1452(2004)中所述)；β3肾上腺素激动剂(例如雷法勃隆(rafabegron)(AJ9677，Takeda/Dainippon)、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺(L750355，Merck)或CP331648(Pfizer)，或如美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983及5,488,064中所披露的其它已知β3激动剂，其中雷法勃隆、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺及CP331648为优选)；脂肪酶抑制剂(例如奥利司他(orlistat)或西替司他(cetilistat)，其中奥利司他为优选)；血清素及去甲肾上腺素再吸收抑制剂(例如西布曲明(sibutramine)(Abbott)及特索芬辛(tesofensine)(Neurosearch))，其中西布曲明为优选；多巴胺再吸收抑制剂(例如安非拉酮(buproprion)(GSK)；或5-HT_2C激动剂(例如罗卡西林盐酸盐(lorcaserinhydrochloride)(Arena)、WAY-163909[(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-八氢-7bH-环戊二烯并-[b][1,4]二氮杂

并[6,7,1hi]吲哚]，其中罗卡西林盐酸盐为优选)；5-HT6受体拮抗剂(Suven，Biovitrum，Epix)；抗癫痫药托吡酯(topiramate)(Johnson&Johnson)及唑尼沙胺(zonisamide)；睫状神经营养因子激动剂(例如

(Regeneron))；脑产生的神经营养因子(BDNF)；阿立新(orexin)拮抗剂；组胺受体-3(H3)调节剂；黑色素聚集激素受体(MCHR)拮抗剂(例如GSK-856464(GlaxoSmithKline)、T-0910792(Amgen))；二酰化甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂(例如BAY-74-4113(Bayer)、PF-04620110及LCQ908)；乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂(例如N-(4-(4-(4-异丙氧基苯氧基)苯基)丁-3-炔-2-基)乙酰胺(A-80040，Abbott)、(R)-蒽-9-基(3-(吗啉-4-羰基)-1,4'-联哌啶-1'-基)甲酮(CP-640186，Pzer))；如由Jiang等人，Diabetes,53(2004)(摘要第653页)所述的SCD-1抑制剂；支链淀粉受体激动剂(例如WO2005/025504中披露的化合物)；甲状腺受体激动剂(例如如上文所述)；生长激素促泌素受体(GHSR)拮抗剂(例如A-778193(Abbott))；瘦蛋白及瘦蛋白模拟剂(例如OB-3(Aegis/Albany Medical College)、瘦蛋白类似物A-100及A-200(Amgen)、CBT-001452(Cambridge Biotechnology)、ML-22952(Millennium))；PYY受体激动剂(例如AC-162352(Amylin)、PYY-3-36(Emishere)、PYY(3-36)NH2(Unigene))；NPY-Y4激动剂(7TM PharmaWO 2005/089786(A2,A3)-1)；NPY-5拮抗剂(例如NPY5RA-972(AstraZeneca)、GW-594884A(GlaxoSmithKline)、J-104870(Banyu))；MTP/apoB分泌抑制剂(如上文所述)和/或厌食剂。

可任选与本发明化合物组合使用的厌食剂包括右旋安非他命(dexamphetamine)、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)或马吲哚(mazindol)，其中右旋安非他命为优选。

可与本发明化合物组合使用的其它化合物包括CCK受体激动剂(例如SR-27895B)；甘丙肽受体拮抗剂；MCR-4拮抗剂(例如N-乙酰基-L-正亮氨酰基-L-谷氨酰胺酰基-L-组氨酰基-D-苯丙氨酰基-L-精氨酰基-D-色氨酰基-甘氨酰胺，(HP-228)；尿皮质醇(urocortin)模拟剂、CRF拮抗剂、及CRF结合蛋白(例如米非司酮(mifepristone)(RU-486)、尿皮质醇)。

此外，本发明化合物可与包括但不限于及的HIV蛋白酶抑制剂组合使用。

适合与本发明化合物组合使用的合适记忆增强剂、抗痴呆剂或认知促进剂的实例包括但不限于

雷泽地尼(razadyne)、多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)、美曲磷脂(metrifonate)、蕈毒碱(muscarine)、呫诺美林(xanomelline)、司来吉兰(deprenyl)及毒扁豆碱(physostigmine)。

适合与本发明化合物组合使用的合适抗炎剂的实例包括但不限于NSAIDS、泼尼松(prednisone)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、吗啡(morphine)、萘普生(naproxen)、非那西丁(phenacetin)、吡罗昔康(piroxicam)、舒芬太尼(sufentanyl)、舒林酸(sunlindac)、干扰素α、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethazone)、氟替卡松(flucatisone)、倍他米松(betamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、倍氯米松(beclomethasone)、

及

上述专利及专利申请以引用的方式并入本申请。

上述其它治疗剂在与本发明化合物组合使用时，可例如以Pysician′sDesk Reference中、如上文所陈述的专利中所指示的那些量或如另外由本领域技术人员所确定的量来使用。

剂量及制剂

本发明化合物可以诸如片剂、胶囊剂(其各包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、淤浆及乳剂的口服剂型来给予。其也可以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式来给予，其均使用医药领域技术人员所熟知的剂型。其可单独给予，但一般将连同基于所选的给药途径及标准医药规范所选择的药物载体一起给予。

当然，本发明化合物的给药方案将视已知因素而定，诸如特定药剂的药效学特征及其给药模式及途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病症及体重；症状的性质及程度；并行治疗的种类；治疗频率；给药途径；患者的肾及肝脏功能；及所要效果。医师或兽医可确定及开出预防、逆转或遏止病症进展所需的药物的有效量。

在一般指导下，当用于指定效果时，各活性成分的每日口服剂量将在约0.001至1000mg/kg体重，或约0.01至100mg/kg体重范围内，或者可选择地，在约1.0至20mg/kg/日范围内。本发明化合物可以单一日剂量来给予，或总日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给予。在一个实施方案中，活性成分的每日口服剂量为在3与600mg之间，每日一次给予或以每日两次的分剂量给予。可选择地，活性成分可以10至20mg剂量每日两次给予，或40至100mg剂量每日一次给予。可选择地，活性成分可以12.5mg剂量每日两次或75mg剂量每日一次给予。可选择地，活性成分可以3、10、30、100、300及600mg剂量每日一次或两次给予。

本发明化合物可以鼻内形式经局部使用合适的鼻内媒介物、或经经皮途径使用经皮皮肤贴剂来给予。当以经皮递送系统的形式给予时，剂量给药在整个给药方案中当然将为连续而非间歇性的。

化合物通常与针对预期的给药形式(即，口服片剂、胶囊剂、酏剂、淤浆等)适当选择且符合常规医药实践的合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本申请中统称为药物载体)混合给予。

例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物组分可与诸如以下口服、无毒、药用惰性载体组合：乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等；对于以液体形式口服给药，口服药物组分可与诸如以下任何口服、无毒、药用惰性载体组合：乙醇、甘油、水等。此外，需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂并入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉；明胶；天然糖，诸如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味剂；天然及合成胶，诸如阿拉伯胶、西黄芪胶或海藻酸钠；羧甲基纤维素；聚乙二醇；蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄胞胶等。

本发明化合物也可以诸如以下脂质体递送系统的形式给予：小单层微脂粒、大单层微脂粒及多层微脂粒。脂质体可由诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱的多种磷脂形成。

本发明化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶聚合物偶联。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或聚氧化乙烯-经棕榈酰基残基取代的聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与例如以下适用于实现药物的受控释放的一类生物可降解聚合物偶联：聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε-已内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯，及水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。

适合于给予的剂型(药物组合物)每剂量单位可含有约1毫克至约100毫克的活性成分。在这些药物组合物中，以组合物的总重量计，活性成分一般以约0.5-95wt%的量存在。

明胶胶囊可含有活性成分及诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等的粉末状载体。可使用类似稀释剂来制造压缩片剂。片剂与胶囊剂可制造为持续释放产物以使药物在数小时内连续释放。压缩片剂可为糖包衣或薄膜包衣以掩盖任何令人不快的味道且保护片剂免受气氛影响，或可为肠溶包衣以使其在胃肠道中选择性崩解。

口服给予的液体剂型可含有着色剂及调味剂以增加患者接受度。

一般而言，水、合适的油、生理盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液及二醇(诸如丙二醇或聚乙二醇)为肠胃外溶液的合适载体。用于肠胃外给予的溶液优选可含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂，且必要时含有缓冲物质。单独或组合的诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸的抗氧化剂为合适的稳定剂。也使用柠檬酸及其盐及EDTA钠盐。另外，肠胃外溶液可含有防腐剂，诸如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及氯丁醇。

合适的药物载体描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company(此领域中的标准参考教材)中。

用于给予本发明化合物的代表性适用药物剂型可说明如下：

胶囊

可通过各自以100毫克粉末状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素及6毫克硬脂酸镁填充标准的两件式硬明胶胶囊来制备大量单位胶囊。

软明胶胶囊

可制备活性成分于可消化的油(诸如大豆油、棉子油或橄榄油)中的混合物且通过正排量泵(positive displacement pump)注入明胶内以形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊。所述胶囊应经洗涤并干燥。

片剂

可通过常规程序制备片剂，以使剂量单位为100毫克活性成分、0.2毫克胶状二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉及98.8毫克乳糖。可涂覆适当包衣来增加适口性或延迟吸收。

分散剂

可通过本领域技术人员已知的方法制备用于口服给药的经喷雾干燥的分散剂。

注射剂

可通过将1.5wt%的活性成分于10体积%丙二醇及水中搅拌来制备适用于通过注射给予的肠胃外组合物。溶液应用氯化钠制成等渗溶液并灭菌。

混悬液

可制备用于口服给药的水性混悬液，以使每5mL含有100mg精细分散的活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液(U.S.P.)及0.025mL香草醛。

若将前述第二治疗剂中的两种或多种连同实施例的化合物一起给予，则鉴于当组合给予时治疗剂的相加或协同作用，一般在典型日剂量及典型剂型中各组分的量相对于单独给予时的该药物的常用剂量可能有所减少。

尤其当以单一剂量单位的形式提供时，在经组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。出于此原因，当将实施例化合物及第二治疗剂组合于单一剂量单位中时，其经配制以使得尽管活性成分组合于单一剂量单位中，但使活性成分之间的物理接触最少(即，减少)。例如，一种活性成分可为肠溶包衣。通过使一种活性成分肠溶包衣，可能不仅使经组合的活性成分之间的接触最少，而且也可能控制这些组分中的一种在胃肠道中的释放以使得这些组分中的一种并不在胃中释放而是在肠中释放。一种活性成分也可包衣实现在整个胃肠道中持续释放且也用以使经组合的活性成分之间的物理接触最少的物质。此外，持续释放的组分可另外肠溶包衣以使得此组分仅在肠中释放。另一种方法将涉及配制组合产物，其中一种组分包衣持续和/或肠溶释放的聚合物，且另外的种组分也包衣聚合物(诸如低粘度等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当材料)以进一步分隔活性组分。聚合物包衣层用以形成与其它组分相互作用的额外障壁。

本领域技术人员一旦借助于本发明即容易想到使本发明的组合产物的组分(无论是以单一剂型给予或以独立形式但以相同方式同时给予)之间的接触最少的这些以及其它方式。

另外，本申请披露的某些化合物可以其它化合物的代谢产物形式使用。因此，在一个实施方案中，化合物可以基本纯的化合物(其随后也可并入药物组合物中)形式使用或可以代谢产物(其在给予该化合物之前药之后产生)形式使用。在一个实施方案中，化合物可以代谢产物形式使用，以用于治疗如本申请所述的病症。

Claims (15)

1.式I化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，

其中：

n₁为0或1；

R₁为(C₁-C₁₀)烷基；

R₂为氢或卤素；

R₃为氢或卤素；及

R₄为卤素或卤代(C₁-C₃)烷基；

条件为该化合物不为：

2.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中该化合物为式Ia化合物

3.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中R₁为(C₁-C₇)烷基。

4.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中：

n₁为1；

R₁为(C₁-C₅)烷基；

R₂为氢或卤素；

R₃为氢或卤素；及

R₄为卤素或卤代(C₁-C₃)烷基。

5.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中：

n₁为1；

R₁为甲基或乙基；

R₂为氢或卤素；

R₃为氢或卤素；及

R₄为卤素或卤代(C₁-C₃)烷基。

6.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中：

n₁为1；

R₁为甲基或乙基；

R₂为氢或卤素；

R₃为氢或F；及

R₄为卤素或卤代(C₁-C₃)烷基。

7.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中：

n₁为1；

R₁为甲基或乙基；

R₂为氢或F；

R₃为氢或F；及

R₄为卤素或卤代(C₁-C₃)烷基。

8.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中该化合物选自实施例中的一个。

9.权利要求8的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中该化合物选自：

10.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至9中任一项的化合物或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，及任选的药用载体。

11.权利要求10的药物组合物，其进一步包含治疗有效量的一种或多种其它治疗活性剂。

12.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至9中任一项的化合物及治疗有效量的二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂。

13.权利要求12的药物组合物，其中该二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂为沙格列汀。

14.调节GPR119G蛋白偶联受体的活性的方法，包括向有此需要的哺乳动物患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1至9中任一项的化合物或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，及任选另外的治疗剂。

15.用于预防、抑制或治疗与GPR119G蛋白偶联受体的活性相关的疾病或病症的进展或发作的方法，包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1至9中任一项的化合物或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，及任选另外的治疗剂，其中：

(a)所述疾病或病症选自：糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、异常心脏功能、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、血脂障碍、高脂血症、高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏缺血、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质障碍、认知缺损及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关的脂质营养不良及青光眼；且

(b)该另外的治疗剂选自：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗血脂障碍剂、抗高脂血症剂、抗高三酸甘油酯血剂、抗高胆固醇血剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、食欲抑制剂、心脏衰竭治疗剂，及外周动脉疾病治疗剂及抗炎剂。

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