SI9110739A - PROCESS FOR OBTAINING OF 2-METHYL-10-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-4H-THIENO 2,3-b 1,5 BENZODIAZEPINE - Google Patents
PROCESS FOR OBTAINING OF 2-METHYL-10-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-4H-THIENO 2,3-b 1,5 BENZODIAZEPINE Download PDFInfo
- Publication number
- SI9110739A SI9110739A SI9110739A SI9110739A SI9110739A SI 9110739 A SI9110739 A SI 9110739A SI 9110739 A SI9110739 A SI 9110739A SI 9110739 A SI9110739 A SI 9110739A SI 9110739 A SI9110739 A SI 9110739A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- formula
- piperazinyl
- thieno
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- HRHDBVHCIZYBBI-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[3,2-c][1,5]benzodiazepine Chemical class C1N=C2C=CC=CC2=NC2=C1C=CS2 HRHDBVHCIZYBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 6
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JBHUBOISLBWHAR-UHFFFAOYSA-N Flumezapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(F)=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 JBHUBOISLBWHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229950005785 flumezapine Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- GHPDMFBHITXJAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(C)SC=1N GHPDMFBHITXJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATSANGLCFQGIMM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-2-(2-nitroanilino)thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C)SC(NC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC ATSANGLCFQGIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 2
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 2
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N sulfilimine Chemical class S=N GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEYFOBPFHOSFPH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-ethylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound CCC1=CC(C#N)=C(N)S1 DEYFOBPFHOSFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIHQWIAXCSASJY-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound CC=1SC=CC=1C#N QIHQWIAXCSASJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMQOKNQYLSMKJC-UHFFFAOYSA-N Amorphin Natural products O1C2=CC=C3C(=O)C4C=5C=C(OC)C(OC)=CC=5OCC4OC3=C2CC1C(=C)COC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O CMQOKNQYLSMKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CMQOKNQYLSMKJC-ABEMJNOASA-N C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)O)OCC(=C)[C@H]1CC2=C3O[C@@H]4COC=5C=C(C(=CC=5[C@@H]4C(=O)C3=CC=C2O1)OC)OC)O[C@@H]1OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)O)OCC(=C)[C@H]1CC2=C3O[C@@H]4COC=5C=C(C(=CC=5[C@@H]4C(=O)C3=CC=C2O1)OC)OC)O[C@@H]1OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CMQOKNQYLSMKJC-ABEMJNOASA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229910010068 TiCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 description 1
- VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N hafnium atom Chemical compound [Hf] VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L titanium(ii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2] ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
POSTUPAK ZA DOBIJANJE 2-METIL-10-(4-METIL-l-PIPERAZINIL)-4H-TIENO 2,3-b 1,5 BENZODIAZEPINA
Pronalazak se odnosi na nova organska jedinjenja i njihovu farmaceutsku upotrebu.
Postoji mnogo lekova pogodnih za lečenje bolesti centralnog nervnog sistema. Medju njima je grupa poznata kao antipsihotici za lečenje ozbiljnih psihiČkih poremečaja, kao šizofrenije i šizoformnih bolesti. Lekovi pogodni za ove bolesti često su pravili neželjene sporedne efekte, tako da postoji potreba za boljim proizvodima koji kontrolišu ili uklanjaju simptome na sigurniji i efikasniji način. Zatim, mnogi pacijenti ne reaguju ili delimično reaguju na sadašnji način lečenja i procenjuje se broj onih koji delimično reaguju iii ne reaguju kreče izmedju 40% i 80% od lečenih.
Od početka upotrebe antipsihotika videlo se da pacijenti pate od uzrokovanih ekstra piramidalnih simptoma koji uključuju uzrokovani parkinsonizam, akutne distonične reakcije akatiziju, tardivnu diskineziju i tardivnu distoniju. Skala Simpson Angusa, Barnesova rejting skala akatizije i skala ab normalnog involutivnog stanja (AIMS) poznate su skale za odredjivanje ekstra piramidalnih simptoma. Veliki broj lekova pogodnih za lečenje šizofrenije skloni su da izazovu ove ekstra piramidalne sporedne efekte pri upotrebi u dozama koje donose poboljšanje simptoma bolesti. Ozbiljnost protivefekata i/ili nedovoljna efikasnost kod znatnog broja pacijenata rezultuje nesaglasnošču sa lečenjem ili prekidom.
mnogi od lekova povezani su sa sedativnim efektom i mogu takodje imati neželjeni uticaj na simptome bolesti prouzrokujuči depresiju. U nekim slučaj evima dugotrajna upotreba lena vodi do nepovratnih stanja, kao tardivne diskinezije i tardivne uistonije.
-2.Mnogo upotrebijeni antipsihotik haloperidol jedan je od lekova za koji se kaže da uzrokuje^veliki zalivat ekstra v ‘N.
piramidalnih simptoma i da može da hude i uzrok tardivne diskinezije. Skoro je klozapin, jedan iz velike grupe tricikličnih antipsihotika, bio pretstavljen sa tvrdnjom da je bez ekstra piramidalnih efekata. Ipak pronadjeno je da to jedinjenje prouzrokuje agranulocitozu kod nekih pacijenata, stanje koje se ocituje smanjenim brojem belih krvnih čelija, što je opasno po život, te se lek može sada upotrebljavati samo pod strogim medicinskim posmatranjem i kontrolom.
Dalja grupa antipsihotičnih jedinjenja je ona opisana u Britanskom patentu 1 533 235· Ona uključuju tienobenzodiazepine koji imaju sledeče strukturno jezgro:
z
N - C
H
Vodeče jedinjenje iz ove grupe, flumezapin, (7-fluoro-2-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-4H-tieno/2,3-b//1,5/-benzodiazepin), razvijeno je do stepena da se klinički primenjuje kod psihijatrijskih pacijenata koji pate od Šizofrenije. Kod ukupno 17 pacijenata koji se ranij e lečeni sa flumezapinom prekinuto je kliničko lečenje posle konsultovanja sa U.S.
Food and Drug Administration zbog neprihvatljivo velikog zahvata povečanja nivoa enzima kod lečenih pacijenata. Bnzim, kreatinin fosfokinaza (CPK), i enzimi jetre, serum glutamat oksalacetik transaminaza (SGOT) i serum glutamat piruvat transaminaza (SGPT), ispitani u uzorcima krvi uzetih od pacijenata, bili su mnogo iznad normalnih vrednosti, pokazujuči na mogučnost trovanja. Zbog tendencije da povečava nivoe enzima jetre flumezapin je sličan hlorpromazinu, jednom antipsihotiku koji je dugo u upotrebi, ali čija je sigurnost došla u pitanje.
U kliničkom leč enju sa flumezapinom dva pacijenta po kazala su neprilike sa ekstra piramidalnim neželjemm efektima odredjenih na AIIvIS skali, u odnosu na gornje.
-3·
Mi smo sada otkrili jedinjenje koje poseduje iznenadjujuče i neočekivane osobine u poredjenjusa flumezapinom i dnugim odgovarajucim jedinjenjima. 'x
Jedinjenje prema pronalasku ima formulu
ili njegove kisele soli. Slobodna baza formule (I) je 2-me til-10-(4-metil-1-piperazinil)-4H-tieno/2,3-b/-/1,5/Denzodiazepin.
Jedinjenje prema pronalasku dalo je iznenadjujuce i odlične rezultate, opisane sa više detalja kasnij e, u eksperimentalnim radovima za ispitivanje aktivnosti na 'centralni nervni sistem i u kliničkim ogledima, čiji rezultati ukazuju na korisnost za relativnu sigurnost i efektivni tretman širokog opsega bolesti centralnog nervnog sistema.
Rezultati farmakoloških, testova pokazuju da je jedinjenje prema pronalasku antagonist dopaminu na D-1 i D-2 receptorima i kao dodatak ima antimuskarinične antiholinergicne osobine i antagonističnu aktivnost na 5HT-2 receptorskim položajima. Takodje ima antagonističnu aktivnost na noradrenergičnim ά-receptorima. Ove osobine pokazuju da je jedinjenje potencijalni neuroleptik sa opuštajučim, anksiolitičnim i antiemetičkim osobinama, te da je korisno u lečenju psihotičnih stanja kao šizofrenije, šizofreniformnih bolesti i akutne manije. U manjim dozama jedinjenje je pogodno za upotrebu u lečenju blagih stanja uznemirenosti.
Kao što je ranij e pomenuto jedinjenje prema pronalasku pokazalo je veliki stepen aktivnosti u kliničkoj proceni stanja psihijatrijskih pacijenata koji pate od šizofrenije, a tu veliku aktivnost pokazuje pri iznenadjujuce malim dozama. Primetilo se da su doze manje nego što se to očekivalo prema posmatranjima gotovog jedinjenja na početnim ispitivanjima
-4na životinjama.Njegovo dejstvo na pacijente odgovara onim poznatim antipsihoticima kada se oni upotrebe sa uspehom, posV toji jasna sličnost izmdju jedinjenja i^onih antipsihotika, koji su poznati, u njihovom rejting na glavnim skalama za procene, kao što su Kratka psihijatrijska rejting skala (BPKS) (Mizofrenijska sub-skala) i Klinička opšta impresija (CGI).
U prvom kompletnoja otvaranju (na suprot slepojn) študija jedinjenja prema pronalasku na šizofrenične pacijente pokazala je da šest od osam pacijenata, koji su završili najmanje dve nedelje lečenja pokazuju poboljŠanje izmedju 66% i 87% na četiri nedelje, kako je ocenjeno prema BPRS skali, pri dnevnim dozama izmedju 5 i 30 mg. Preliminarni rezultati dalja tri klinička testa, koji su u toku, pokazuju potvrdu ove v&ike efikasnosti i pri dozama koje su manje ili kraju niskog doziranja upotrebijenom u prvoj študiji, na pr. pri 2.5 i 5 mg dnevno.
Ipak, postoji mali zahvat bolesti blagog i prolaznog povečanja enzima j etre kod pacijenata lečenih terapeutskim dozama, a nivo plazme kreatinin fosfokinaze (CPK) niži je nego sa f lumezapinom, što pokazuje manji povratni efekat na mišično tkivo. Zatim, jedinjenje prema pronalasku prouzrokuje manje povečanje nivoa prolaktina od drugih sada upotrebljivanih neuroleptičkih lekova i to ukazuje na redje poremečaje menstrualnih ciklusa i na manje ginekomastije i galaktoreje. Nema promene broja belih krvnih čelija pri posmatranju kliničkih ispitivanja.
Pri ispitivanju otrovnosti kod pasa sa vrlo analognim j edinj enj em, 2-etil-10’(4-metil-1-piperazinil)-4H-tieno/2,3-b/ /1,5/benzodiazepinom, pri dozi od 8 mg/kg, videlo se da četiri od osam pasa pokazuju značajno povečanje nivoa holesterola, dok jedinjenje prema pronalasku nije pokazalo nikakva povečanja nivoa holesterola.
Prema svemu, u kliničkim ispitivanjima jedinjenje prema pronalasku pokazalo je jasnu prednost a i bolje sporedne efekte od ranijih poznatih antipsihotika i ima i veoma povoIjan nivo aktivnosti.
Jedinjenje prema pronalasku može se upotrebiti u obliku slobodne baze i obliku kisele soli, Kisele soli su poželjnije farmaceutski pruhvatljive, to su netoksične soli sa odgovara-5jučim kiselinama, kao što su neorganske kiseline, na pr. hlorovočLoniena, bromovodonična, azotna, sumporna ili fosforna kiselina, ili organske ki s e lin e,'kao što su karbonske kiseline, na pr. glikolna, maleinska, hidroksimaleinska, fumarna, :jabucna, vinska, limunska ili mlečna kiselina, ili organske sulfokiseline, na pr. metan sulfo, etan sulfo, 2-hidroksietan sulfo, toluol-p-sulfo ili naftalin-2-sulfo kiselina. Kao dodatak farmaceutski prihvatljivim kiselim solima druge kisele soli uključene su u pronalazak, na pr. one sa pikrinskom ili oksalnomkiselinom, jer imaju mogučnost da služe kao intermedij eri pri prečiščavanju ili pri dobijanju drugih, na pr. farmaceutski prihvatljivih kiselih soli, ili su pogodne za identifikaciju, karakter!zaciju ili preČiŠčavanje slobodne baze.
Prema daljem aspektu pronalaska odredjen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) ili njegovih kiselih soli, koji sadrži
a) reagovanje N-metilpiperazina sa jedinjenjem formule
(II) gde je Q radikal koji se može ocepiti, ili
b) prstenasto zatvorenog jedinjenja formule
(III)
Odgovarajuči uslovi rekkcije i pogodne vrednosti za Q mogu se lako izabrati za ove postupke.
-6-U reakciji (a) radikal Q može biti na pr. amino grupa ili mono- ili dialkilsubstituisana amino grupa (svaki alkilni substituent na pogodan način sadržiM^do 4 atoma ugljenika), hidroksilna, tiol, ili alkoksi, alkiltio ili alkilsulfonska grupa koja pogodno sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, na pr. metoksi ili metiltio grupa, ili atom halogena, posebno atom hlora. Poželjno je Q ili amino (-NI^), ili hidroksilna, ili tiol, a najbolje ako je.amino. Reakcija se poželjno vodi na temperaturi izmedju 50 i 200 °G.
Kada je Q amino, tada intermedijar formule (II) može takodje poštojati u imino obliku:
NH
II . NH - C a kada je Q hidroksil ili tiol intermedijar formule (II) može poštojati u obliku njihovog amida ili tioamida:
ili
Amidin fomule (II) (Q je -NH2) može biti u obliku soli, na pr. soli mineralne kiseline, kao hidrohlorid i može reagovati sa N-metilpiperazinom u organskom rastvaraču, kao anizolu, toluolu, dimetilformamidu ili dimetil-sulfoksidu, poželjno u opsegu temperature od 100 do 150 °C.
Amidin se dobija kondenzovanjem jedinjenja tiofena formule : NC \_ sa orto-halonitrobenzolom, u prisustvu baze, na pr. natrijum hidrida, u rastvaraču kao tetrahidrofuranu ili n-butil litijuma u tetrahidrofuranu, ili kaljjumkarbonata ili litijum hidroksida u dimetilsulfoksidu ili sa tetraalkilamonijumovom soli u dvofaznom sistemu, da gradi nitronitril formule:
koji se istovremeno može redukovati i prstenasto zatvoriti u amičLin formule (II) upotrebljavajuči, na pr., stano hlorid i hlorovodonik u vodenom etanolu ili alternativno se redukovati vodonikom i paladijumom/ugljenikom ili amonijum polisulfidom pračeno kiselo katalitičkim zatvaranjem prstena.
Kada je Q hidroksil reakcija (a) poželjno se vodi u prisustvu titan tetrahlorida koji ima sposobnost da reaguje sa N-metilpiperazinom gradeči kompleks metalnog amina. Drugi metalni hloridi, kao zirkonijum, hafnijum ili vanadijum mogu se isto upotrebiti. Reakcija se može voditi u prisustvu ki selo vezujuceg sredstva, kao sto je tercijarni amin, na pr. trietilamin.
Alternativno se reakcija može voditi upotrebom viška N-metilpiperazina da dejstvuj e kao kiselo vezujuce sredstvo. Pogodan organski rastvarač, kao toluol ili hlorobenzol može se upotrebiti kao reakciona sredina, mada je upotreba anizola posebno poželjna, bar kao korastvarač, zbog sposobnosti da gradi rastvorni kompleks sa TiCl^.
Ako se želi viša temperatura, na pr. do 200 °C, može se upotrebiti da ubrza reakciju i poželjan opseg temperature za izvodjenje reakcije je od 80 do 120 °C.
Intermedijarni amid formule (II) (Q je -OH) može se pripremiti od odgovarajučeg amidina (Q je t-NH^) alkalnom hidrolizom ili se može dobiti od jdinjenja formule:
gde je R estarska grupa, poželjno ;|alkil, za zatvaranje prstena uprtebljavajuči na pr. natrijum metilsulfinil meta-snid u pogodnom rastvaraču, kao dimetilsulf oksidu. Alternativno se amid može napraviti zatvaranjem prstena amino kiseline, upotrebom na pr. diciklo-heksilkarbodiitoida (DCC) u odgovarajučem rastvaraču, kao tetrahidrofuranu. Amino kiselina može se dohiti na pr. iz navedenih estara haznom hidrolizom, upotrebljavajuči na pr. natrijum hidroksid u etanolu.
Tioamidi formule (II) je -SH), iminotioetri, iminoetri ili iminohalidi, ili drugi derivati koji sadrže aktivne Q radikale kao što je naznačeno ranije, upotrebljavaju se zbog veče reaktivnosti prema N-metilpiperazinu i obččno mogu da reaguju bez potrebe za prisutnošču TiCl^ali inače pri istim uslovima za temperaturu i rastvarač.
Tioamid formule (II) (Q je -SH) može se dobiti treti ranjem rastvora odgovarajučeg amida u bezvodnom baznom rastvaraču, kao što je piridin, sa fosfor pentasulfidom. Slično se amid može konvertovati u iminotioetar, iminoetar ili iminohalid, ili druge derivate koji sadrže aktivne Q radikale, tretiranjem sa konvencionalnim reagensima, kao što je u sluča ju iminohlorida to fosfor pentahlorid.
Intermedi j arn a jedinjenja formule (II) u kome je Q radikal sposoban da se ocepi, posebno ona u kojima je Q ili -NH^, -OH ili -SH i kada Q pretstavlja soli, nova su jedinjenja i pretstavljaju dalji značaj ovog pronalaska.
Prema navedenoj reakciji (b) jedinjenje formule (III) može se zatvoriti u prsten upotrebom, na pr., titan tetra hlorida kao katalizatora i anizola kao rastvarača, a reakciju je poželjno voditi pri temperaturi 100 do 250 °C, odnosno izmedju 150 i 200 °C.
Intermedijarno jedinjenje formule (III) poželjno je pripremiti in situ bez izolacije reagujuči sa jedinjenjem formule
(IV) u kome je S estarska grupa, poželjno Z[ alkil, sa N-metilpiperazinom grejanjem do temperature izmedju 3° i 120 °C, na pr oko 100°C, u pogodnom rastvaraču kao Štorje anizol i uz upotrebu TiCl^ kao katalizatora.
Jedinjenje formule (IV) može se napraviti od odgovarajučeg nitro jedinjenja formule
Ova jedinjenja formule (V) gde je R estarska grupa, kao na pro C η , alkil, nova su i pretstavljaju dalji značaj pronalaska.
Ako je pogodno ovo nitro jedinjenje može se pretvoriti u amin formule (IV) bez izolacije, pre reakcije sa N-metilpiperazinom. Intermedijarna jedinjenja formule (V) mgu se napraviti kondenzacijom tiofena formule (VI) h
sa orto-halonitrobenzolom, poželjno orto-fluore- ili hloronitrobenzolom, u prisustvu baze, na pr. (a) natrijum hidrida u rastvaraču kao na pr. tetrahidrofuranu na temperaturi od -20 do 30 °C, ili (b) anhidrovanog kali jum karbonata ili litijum hidroksida u rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid i na temperaturi izmedju 90 i 120 °C. Jedinjenje formule (V) prevede se u jedinjenje formule (IV) redukcijom, na pr. katalitičkom, upotrebljavajuči vodonik i pladijum/ugljenik, ili hemijskom, upotrebljavajuči stano hlorid i vodonik hlorid u vodenom etanolu, ili amonijum polisulfid, ili cink u vodenom amonijum hloridu.
Bilo bi posebno poželjno da se jedinjenje formule (I) može izolovati per se ili se može prevesti u kiselu so upo-10trebom poznatih postupaka.
Kao što je ranije pomenuto, jedinjenje prema pronalasku korisno je za aktivnost centralnog nerVnpg sistema. Ta aktivnost demonstrirana je na modelima upotrebihm dobro izgradjenih postupaka. Ka pr. jedinjenje se ocenjuje u broju standardnih testova ponašanja koji pretskazuju antipsihotičnu aktivnost. Ono se suprotstavlja amorfinom uzrokovanom ponašanju prema penjanju i hipotermiji kod miseva (Moore, K.A. i dr. Psychopharmacology 21 (2), 263-266 (1θ88), i 26, 539 (1988)) u dozama manjim od 10 mg/kg. Jedinjenje isto sprecava uslovljenu prozdrljivost pacova (ED^q 4-.7 mg/kg), ali ne kao standardna jedinjenja, ono uzrokuje katalepsiju samo pri dozama koje su veče (ΕΟ^θ 39*4- mg/kg). Razdvajanje doza potrebnih da blokiraju prozdrljivost i da izazovu katalepsiju pokazuje ima male izglede da uzrokuje ekstrapiramidalne sporedne efekte.
Jedinjenje prema pronalasku bilo je aktivno i u dozama manjim od 10 mg/kg u ogledu koji se bazirao na apomorfinom uzrokovanom testu penjanja pomenutog ranije, koji odredjuje mogučnost jedinjenja da spreči razaranje odgovora na penjanje proizvedenog sa 24- časovnim predtretmanom sa N-etoksikarbo nil-2-etoksi-1,2-dihidrohinolinom (EEDQ) dopamin receptora inaktivirajuce sile (Meller i dr. Central Dl dopamine receptors, Plenum Press, 1988). Ovaj test pokazuje da jedinjenje ima aktivnost na oba D-1 i D-2 receptora.
Zatim, jedinjenje prema pronalasku videlo se da ima povoljnu aktivnost u brojnim in vitro pokušajima vezivanja, vršenim da se meri stepen vezivanja za neutralne receptore.
U nastavku posmatranja testova ponašanja jedinjenje je aktivno na oba dopamin D-1 i D-2 receptora kao što je prikazano sa IC^Q od manje od 1 jiM u ^H-SCH2339O (Billard,W. i dr. Life Science 35 1885 (1984-)) i ^H-spiperon (Seeman,P. i dr. Nature 261 717 (1970)) pokušajima vezivanja.
Jedinjenje ima ΙΟ^θ od manje od 1 u ^H-QKB vezujucem pokuša ju opisanom od Pamamura, HI i Snyder, SH ΰ Proč. Nat. Acad.Sci. USA 71 1725 (1974-) pokazujuci da ono ima antimuskariničnu-antiholinergičnu aktivnost. Zatim, jedinjenje pokazuje svoju najvecu aktivnost na 5-HT-2 receptoru gde zamenjuje
-11H-spiperon iz vezivnih, položaja u čeonim korama pacova (Peroutka, SJ i Snyder, SH Mol.Pharmacol. 16 687 (4979)) ti malim nanomolarnim koncentracijama. JelM-njenje je takodje aktivno na 5-HT-IC receptor.
Ova aktivnost u in vitro pokušajima vezivanja receptora, kao i posmatranja n testovima ponašanja, pokazalo hi da je jedinjenje efikasno u lečenju psihotičnih stanja a ne uzrokuje ekstra piramidalne sporede efekte.
Jedinjenje prema pronalasku. efikasno je u širokom opsegu doziranja, stvarna doza za primenu zavisi od stanja koje se leči. Na pr. u lečenju odraslih osoha doze od O.o5 do 30 mg, poželjno od 0.1 do 20 mg, dnevno mogu se koristiti. Jedna dnevno doza normalno je dovoljna, mada deljenje doza može hiti primenjeno. Za lečenje psihotičnih poremečaja opseg doza od 2 do 15 mg, poželjno od 2.5 do 10 mg na dan pogodno je, mada za stanja blage uznemirenosti mogu hiti pogodnije manje doze, kao od 0.1 do 5 mg, poželjno od 0.5 do 7 mg. U izboru pogodnog režima za pacijente koji holuju od psihotičnih bolesti može često hiti potrebno početi sa dozama od 2 do 15 mg na dan pa kada bolest bude pod kontrolom smanjiti doze na 0.5 do 1 mg na dan. U študijama gde je upotrebi j eno radiooznačeno jedinjenje ostatak je otkriven u pljuvački i tako se jedinjenje može potencijalno pratiti kod pacijenata radi procene potčinjenosti leku.
Jedinjenje prema pronalasku normalno ee biti uzimano oralno ili injekcijama, te se zbog toga ono uglavnom upotreblljava u obliku farmaceutske kompozicije.
Saglasno pronalazak uključuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski pogodnu kiselu so, kao aktivni sastojak, zajedno sa farmaceutski pogodnim nosiocem. U pravljanju kompozicija prema pronalasku mogu se koristiti poznate tehnike za dobijanje farmaceutskih kompozicija. Na pr. aktivni sastojak obično če da se meša sa nosiocem, ili razblaži sa nosiocem, i 1 -tarifi opiti u nosilac koji može biti u obliku kapsule, kesice, papira ili drugog. Ako nosilac treba da razblaži on može biti u obliku čvrstog, polučvrstog ili tečnog materijala i deluje kao prenosnik, vezivno sredstvo ili sredina za aktivni sastojak. A-12ktivni sastojak biti adsorbovan u granulisanom čvrstom nosiocu, na pr. u kesici. Neki primeri pogodnih nosilaca su -laktoza, dekstroza, saharoza, sorbitol, manltM, škrob, guma arabika, kalcijum fosfat, alginati, tragakant, želatin, sirup, metil celuloza, metil- i propil-hidroksi benzoat, talk, magnezijum stearat ili mineralno ulje. Kompozicije prema pronalasku mogu, ako se želi, da se formulisu tako da se obezbedi brzo, 'neprekidno ili zadržano otpuštanje aktivnog sastojka posle unošepa u pacijenta.
U zavisnosti od metoda unošenja kompozicije se mogu formulisati kao tablete, kapsule, injekcioni rastvori za parenteralnu upotrebu, suspenzije ili eliksiri za oralnu upotrebu, ili supozitorije.Poželjno je da se kompozicije formulisu u jediničnim dozama, tako da svaka doza sadrži od 0.1 do 20 mg, češče od 0.5 do 10 mg, aktivnog sastojka.
Poželjna formulacija jedinjenja prema pronalasku je kapsula ili tableta koja sadrži 0.1 do 20 mg ili 0.5 do 10 mg aktivnog sastojka, zajedno sa njegovim farmaceutski pogodnim nosiocem. Dalja poželjna formulacija je injekcija koja sadrži jediničnu dozu od 0.1 do 20 mg, ili 0.5 do 10 mg, aktivnog sastojka zajedno sa njegovim farmaceutski pogodnim sredstvom za razblaženje. Tip posebno poželjne injekcione formulacije je intra muskularna injekcija sa neprekidnim otpuštanjem.
Pronalazak je ilustrovan sledečim primerima.
PRIMER 1
1. 2-Amino-5-iaetiltiofen-3-karbonitril
Smesa sumpora (217.8 g, 6.79 mol), propionaldehida (472.5 g, 587 mL, 8.13 mol) i dimetilformamida (1350 m) postavi se u bocu od 5 lit koji ima zarubljeni grlic i snabdevena je vazdušnom mešalicom, vazdušnim kondentatorom, dugim termometrom i levkom za ukapavanje. Zatim se doda u kapima trietilamin (576 mL, 4.13 mol) u toku od preko 30 min u rashladjenu reakcionu smešu, uz mešanje, održavajuci temperaturu suda izmedju 5-10°C pomoču kupatila sa ledom. Kada se dodava-13nje završi sud se zagreje do 18°C za preko 50 min, uz dobro mešanje smeše. Tada se doda u kapima rastvor malononitrila (45O g, 6.8 mol) u dimetilformamidu (90OmL) u toku od preko 70 min držeči sud u toku ovog dodavanja na temperaturi oko 20°C. Kada se unošenje završi smeša se meša daljih 45 min na 15-2O°C i uzima uzorak za TLC. Smeša se zatim sipa u led (4 lit)/voda (8 lit) uz mešanje što prouzrokuje taloženje željenog proizvoda. Mešanje se zaustavi posle 10 min i talog se staloži. Vodeni sloj se dekantuje a talog izdvoji filtracijom. Dobro se opere vodom (dejonizovanom, 4 lit) i talog se suši preko noči vakuumu na 7O-75°C dajuči jedinjenje iz naslova (585 g), t.t. 100°C.
2. 2-(?2~Nitroanilino)-5-metiltiofen-3~karhonitril
U talog natrijum hidrida (14.4 g, 50% disperzija u ulju, 0.3 mol) u suvom tetrahidrofuranu (50 mL) uz mešanje i pod azotom doda se u kapima rastvor 2-fluoronitrohenzola (28.2 g, 0.2 mol) i 2-amino-5-metiltiofen-3-karhonitrila (27.6 g, 0.2 mol) u suvom tetrahidrofuranu (250 mL). Smeša se meša na 25°0 u toku 24 časa, ulije u izlomljeni led pa ekstrahuje dihlorometanom (3 x 500 mL). Sjedinjeni ekstrakti peru se sa 2N hlorovodoničnom kiselinom (2 x 200 mL), vodom (2 x 200 mL), suše preko magnezijum sulfata i rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom. Ostatak kristališe iz etanola dajuči jedinjenje iz naslova (35«2 g), t.t. 99-102°C.
3. 4-Amino-2-metil-10H-tieno/2,3~h//1,5/henzodiazepin>hidrohlorid
Talogu 2-(2-nitroanilino)~5~metil-tiofen-3-karbonitrila (3 g, O.oll mol) u etanolu (35 mL) uz mešanje na 50°C i u tolci 10 min doda se rastvor anhidrovanog stanihlorida (6.95 g, O.o37 mol) u hlorovodoničnoj kiselini (26 mL, 5M). Smeša se meša 1 čas pod refluksom,koncentriše pod smanjenim pritiskom i pusti da kristališe preko noči na 5°0· So se filtrira, pere malom količinom vode, suši (4.3 g), t.t. veča od 250°C i upotrebljava se bez daljeg prečiščavanje u sledečoj preradi.
-144. 2-Metil-10-(4-metil-1-piperazinil ')-4H-tieno/2,3~b//1, 5/~ henzodiazepin
Sirovi 4-amino-2-metil-1OH-tie/il>/2,3-U//1,5/benzodiazepin,hidrohlorid. (4.3 g) refluksuje u smeši N-metilpiperazina (15 ml·), dimetilsulfoksida (20 ml·) i toluola (20 ml·) u atmosferi’ azota. u toku 20 časova. Zatim se smeša ohladi na oko 50°C, doda voda (20 ml·) i ostavi preko noči da proizvod kristalmše, na 5°C. Zatim se filtrira i kristališe iz aisretonitrila (30 ml·) dajuči jedinjenje iz naslova (1.65 g), t.t. 195°C.
Struktura jedinjenja potrrdjen« ΰθ spektroskopski:
t1 3’
1H NMR (CDCip: δ 2.30 (3H, s, 4-6^), 2.28 (3H, s,
2-CH3), 2.45 (4H, m, 3-¾) 3.49 (40 m, 2-0^), 5.00 (H, široko s, 10-ΝΉ), 6.23 (H, široko s, 3~CH), 6-35-7-10 (4H, m, 6,7,8,9-H).
3C NMR (CDCip: δ 128.5 (s, C-O, 127.8 (d, C-3), 119-1 (s, C-3a), 157.4 (s, C-4), 140.8 (s, C-5a), 123.4, 122.6,
124.1 (d, C-6,7,8), 118.8 (d, C-9), 142.5 (s, C-9a), 151.8 (s, C-10a), 46.5 (t, 2-0, 54.8 (t, 3, 45.9 (q, -4-0, 15.2 (q, 2-Me).
Maseni spektar pokazuje M+ od >12 i glavni deo jona m/z 255, 242, 229 ±213.
PRIMER 2
1. Metil-2-amino-5-metiltiofen-3-kar4oksilat
Uz mešanje u smešu cijanoaceta^a (3.9 g, O.o4 mol), sumpora (1.26 g, O.o4 mol) i trietilamina (3.2 ml·, O.o2 mol) u
-15suvom metilformamidu (12 mL) u atmosferi azota na 45°C ukapa se rastvor sveže destilisanog propionaldehida (2.5 g» O.o43
zmedju vode i etil acetata. Organski ekstrakt pere se. vodom, suši i uparava. Jedinjenje prema naslovu prečisti se hromatografski na neutralnom aluminijumu i eluira hloroform-heksanom (4.8 g).
2. Metil-2-(2-nitroanilino)-5-metiltiofen-3-karboksilat
U mešanu suspenziju natrijum hidrida (2 g) u suvom tetrahidrofuranu (25 mL) u atmosferi azota dodaje se rastvor metil 2-amino-5-metiltiofen-3-karboksilata (4.8 g, O.o28 mol) i 2-fluoronitrobenzola (4.o g, O.o25 mol) u suvom tetrahidrofuranu (30 mL). Smeša se meša 30 časova na 25°C, ulije u led i podeli izmedju 2N hlorovodonične kiseline i etil acetata. Organski ekstrakti suše se preko magnezijum sulfata, rastvarač upari pod sniženim pritiskom i jedinjenje iz naslova prečisti hromatografski na silika gelu, eluira toluolom i kristališe iz etanola (4,1 g).
3. 2-Metil~10-(4~metil-1-piperazinil)-4H-tieno/2,3-b//1,5/benzodiazepin
Metil 2-(2-nitroanilino)-5-metiltiofen-3-karboksil'at (3·7 g» 0.ool3 mol) hidrogenuje se u Parr aparatu na pritisku od 60 psi u etanol-etil acetatu (2:1, 150 mL) sa palaflijumom na drvenom ugl ju kao katalizatoru. (10%, 200 mg). Posle uklanjanja katalizatora i rastvarača sirovi diamino estar rastvori se u smeši N-metilpiperazina (21 mL) i anizola(55 mL). U taj rastvor se, u atmosferi azota, unese uz mešanje rastvor titan tetrahlorida (3.45 mL) u anizolu (15 mL). Smeša se meša na 100°C u toku jednog časa, pa refluksuje 48 časova, kako bi se efikasnije zatvorio prsten 1~{[2-(2-aminoanilino)-5-metiltiofen-3-il] karbonil}—4-metipiperazina.
Posle hladjnenja na 80°G smeša amonijačnog rastvora (10 mL) i izopropanola.(10 mL) doda se pažljivo, pa zatim etil acetat (25 mL). Neorganski talog ukloni se filtracijom
-16i filtrat se pere vodom. (3 x 25 mL), suši magnezijum sulfatom a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečisti hromatografski na Plorisil, eluira sa etil acetatom i na kraju kristališe iz acetonitrila (40 mL) dajuči jedinjenje iz naslova (2.32 g), identično sa gore opisanim.
PRIMER 3
Praškasta formulacija priprema se mešanjem aktivnog sastojla sa silicijumovim škrobom i unošenjem u tvrde želatinske kapsule.
Po 300 mg kapsuli
| Jedinjenje prema pronalasku | 5.o mg |
| Silicijum | • 2.9 mg |
| Tepni škrob | 2.92.I mg |
| PRIMER 4 | |
| Formulacija za tablete priprema se granulisanjem aktiv- | |
| nog sastojka sa pogodnim razradjivacem, uljem | za podmazivanj' |
| sredstvom za raspadanje, vezivnim sredstvom i | sredstvom za |
| kompresiju | |
| Jedinjenje prema pronalasku | 5.0 mg |
| Magnezijum stearat | 0.9 mg |
| Mikrokristalna celuloza | 75.0 mg |
| Povidon | 15.0 mg |
| Škrob, direktno kompesibilan | 204.1 mg |
PRIMER 5
J,· Vodene injekcije aktivnog sastojka pripremaju se zat'2' vorene Lladjenjem na temperaturu ispod 0°C, da· bi se ponovo konstituisale u pogodbe, sterilne razredjene pre upotrebe (do ?kupne zapremine od 10 ml).
Jedinjenje prema pronalasku 20.o mg
V Manit 20.o mg
-17R hlorovodonična kiselina i/ili N natrijum hidroksid da hude pH= 5-5·5
PRIMER 6
Intramuskularma injekcija sa kontrolisanim odavanjem • priprema se od sterilne suspenzije mikronizovanog aktivnog sastojka u masnom nosiocu.
Jedinjenje prema pronalasku 65»o mg
Aluminij um stearat O.o4 mg
Sezamovo ulje 2 ml
PRIMER 7
Formulacija se priprema mešanjem aktivnog sastojka sa Siličijumovim škrobom i škrobom i unošenjem u tvrde želatinske kapsule.
Po 29O mg kapsuli
Jedinjenje prema pronalasku 2.5 mg
Tečni škrob sa 0.96% silicijuma 220 217·5 mg
Tečni škrob 70.o mg
η
Claims (2)
1. Postopek za pridobivanje 2-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-4Htieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina, ali njegove kisle soli, označen s tem da (a) N-metilpiperazin reagira s spojino formule pri kateri Q predstavlja radikal sposoben da se odcepi, ali (b) z zaprtjem obroča spojine s formulo
2. Postopek za pripravo farmacevtske formulacije označene s tem, da se le ta pridobiva z mešanjem 2-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina, ali njegove kisle soli, s farmacevtsko sprejemljivim topilom ali nosilcem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909009229A GB9009229D0 (en) | 1990-04-25 | 1990-04-25 | Pharmaceutical compounds |
| YU73991A YU48049B (sh) | 1990-04-25 | 1991-04-24 | Postupak za dobijanje faramceutskih jedinjenja |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9110739A true SI9110739A (en) | 1997-10-31 |
Family
ID=10674942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9110739A SI9110739A (en) | 1990-04-25 | 1991-04-24 | PROCESS FOR OBTAINING OF 2-METHYL-10-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-4H-THIENO 2,3-b 1,5 BENZODIAZEPINE |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0454436B1 (sl) |
| JP (1) | JP2527860B2 (sl) |
| KR (1) | KR100195566B1 (sl) |
| CN (1) | CN1028429C (sl) |
| AT (1) | ATE127804T1 (sl) |
| AU (1) | AU643267B2 (sl) |
| BG (1) | BG61710B2 (sl) |
| CA (1) | CA2041113C (sl) |
| CY (1) | CY1900A (sl) |
| CZ (1) | CZ279937B6 (sl) |
| DE (3) | DE69112895T4 (sl) |
| DK (1) | DK0454436T3 (sl) |
| ES (1) | ES2078440T3 (sl) |
| FI (1) | FI101379B (sl) |
| GB (1) | GB9009229D0 (sl) |
| GE (1) | GEP20032965B (sl) |
| GR (1) | GR3017877T3 (sl) |
| HK (1) | HK87596A (sl) |
| HU (2) | HU212416B (sl) |
| IE (1) | IE68401B1 (sl) |
| IL (2) | IL97912A (sl) |
| LU (2) | LU90009I2 (sl) |
| LV (1) | LV10262B (sl) |
| MX (1) | MX173791B (sl) |
| NL (2) | NL970015I2 (sl) |
| NO (3) | NO178766C (sl) |
| NZ (1) | NZ237932A (sl) |
| PT (1) | PT97446B (sl) |
| RU (1) | RU2043992C1 (sl) |
| SI (1) | SI9110739A (sl) |
| SK (1) | SK279196B6 (sl) |
| YU (1) | YU48049B (sl) |
| ZA (1) | ZA913085B (sl) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5817655A (en) * | 1991-04-23 | 1998-10-06 | Eli Lilly And Company | Methods of treatment using a thieno-benzodiazepine |
| US5627178A (en) * | 1991-04-23 | 1997-05-06 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5817656A (en) * | 1991-04-23 | 1998-10-06 | Eli Lilly And Company | Mental disorders |
| US5817657A (en) * | 1991-04-23 | 1998-10-06 | Eli Lilly And Company | Psychoactive substance disorders |
| CA2097016A1 (en) * | 1992-05-29 | 1993-11-30 | John Fairhurst | Pharmaceutical compounds |
| US6034078A (en) * | 1992-05-29 | 2000-03-07 | Eli Lilly And Company Limited | Thienobenzodiazepine compounds |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| IL117612A0 (en) * | 1995-03-24 | 1996-07-23 | Lilly Co Eli | Granule formulation for olanzapine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| ES2180643T3 (es) * | 1995-05-30 | 2003-02-16 | Lilly Co Eli | Procedimiento para tratar la disfuncion cognitiva. |
| CN1131035C (zh) * | 1995-05-30 | 2003-12-17 | 伊莱利利公司 | 治疗识别机能障碍的方法 |
| US6506746B2 (en) | 1995-05-30 | 2003-01-14 | Eli Lilly And Company | Method for treating cognitive dysfunction |
| US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| CA2240836A1 (en) * | 1995-12-21 | 1997-07-03 | Pierre Van Tran | Method for treating dermatitis |
| UA57727C2 (uk) * | 1996-03-11 | 2003-07-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування надмірної агресивності |
| EA001881B1 (ru) | 1996-09-23 | 2001-10-22 | Эли Лилли Энд Компани | Форма d дигидрата оланзапина |
| ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
| ATE244245T1 (de) | 1997-09-02 | 2003-07-15 | Mitsubishi Pharma Corp | Kondensierte thiophenderivate und ihre medizinische anwendung |
| GB9718986D0 (en) * | 1997-09-09 | 1997-11-12 | Danbiosyst Uk | Controlled release microsphere delivery system |
| TR200000812T2 (tr) * | 1997-09-30 | 2001-07-23 | Eli Lilly And Company | 2-metil-tieno- benzodiazepin formülasyonu. |
| FR2802101B1 (fr) | 1999-12-10 | 2003-02-28 | Aventis Pharma Sa | Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique |
| JP2004507548A (ja) | 2000-08-31 | 2004-03-11 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | オランザピン水和物の調製方法、及びこれを結晶形態のオランザピンに変換する方法 |
| RU2185383C1 (ru) * | 2001-05-22 | 2002-07-20 | Институт молекулярной генетики РАН | ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ 2-МЕТИЛ-4-(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-10Н-ТИЕНО[2,3-b][1,5]БЕНЗОДИАЗЕПИН |
| EP2108651A1 (en) * | 2001-12-24 | 2009-10-14 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | Crystalline form I of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10H thieno[2,3-B][1,5] benzodiazepine |
| PL196814B1 (pl) * | 2002-05-17 | 2008-02-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty |
| DE60336226D1 (de) | 2002-05-31 | 2011-04-14 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von olanzapin form i |
| WO2003104239A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-18 | Ivax Corporation | Compound for the treatment of cns disorders |
| PL199016B1 (pl) * | 2002-06-20 | 2008-08-29 | Adamed Sp Z Oo | Sposób wytwarzania olanzapiny |
| SI21303A (sl) | 2002-10-18 | 2004-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D.,, Novo Mesto | Farmacevtska formulacija olanzapina |
| PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
| DE10301923B3 (de) * | 2003-01-17 | 2004-09-16 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Olanzapin |
| HU226410B1 (en) * | 2003-04-22 | 2008-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2005063771A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Methods of preparing olanzapine |
| DE602005027308D1 (de) | 2004-01-27 | 2011-05-19 | Synthon Bv | Stabile salze von olanzapin |
| WO2005070937A1 (en) * | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Synthon B.V. | A process for making olanzapine in a polymorph form i |
| AR048272A1 (es) * | 2004-03-18 | 2006-04-12 | Lek Pharmaceuticals | Sintesis de 2 metil - 4- (4- metil -1- piperazinil) - 10 h- tieno ( 2,3-b) (1,5) benzodiazepina y sus sales, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que la contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mentales. |
| ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| SI21850A (sl) * | 2004-07-28 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| PL198589B1 (pl) | 2004-11-22 | 2008-06-30 | Adamed Sp Z Oo | Sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny |
| DK1838716T3 (da) | 2005-01-05 | 2011-07-25 | Lilly Co Eli | Olanzapinpamota-dihydrat |
| HUP0501046A2 (en) * | 2005-11-11 | 2007-08-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for the preparation of olanzapine |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| CN100383144C (zh) * | 2006-09-11 | 2008-04-23 | 杭州盛美医药科技开发有限公司 | 一种奥氮平的中间体及其制备与应用 |
| AR063043A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-12-23 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica de olanzapina |
| PL381564A1 (pl) | 2007-01-22 | 2008-08-04 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny |
| CA2593407A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-22 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved processes for the synthesis of olanzapine |
| CN101168544B (zh) * | 2007-11-16 | 2010-11-17 | 西南合成制药股份有限公司 | 奥氮平的制备工艺 |
| CN101735239B (zh) * | 2008-11-06 | 2011-08-31 | 齐鲁制药有限公司 | 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法 |
| EP2292624A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-03-09 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the purification of olanzapine |
| CN102532158A (zh) * | 2010-12-17 | 2012-07-04 | 北大方正集团有限公司 | 一种合成奥氮平的方法 |
| EP2486913A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-15 | Labtec GmbH | Rapidly disintegrating oral film formulation for Olanzapin |
| WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
| CN102225941B (zh) * | 2011-06-01 | 2013-11-27 | 宁波人健医药化工有限公司 | 抗精神病药奥氮平的制备方法 |
| WO2013066280A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Mahmut Bilgic | Water soluble antipsychotic formulations |
| JP5934004B2 (ja) * | 2012-03-22 | 2016-06-15 | 株式会社トクヤマ | 結晶構造を有する４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩水和物及びその製造方法 |
| WO2014021803A1 (en) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Sanovel Hayvan Sagligi Ürünleri Sanayi Ve Ticaret A.S. | Use of olanzapine in animals |
| US20150216206A1 (en) | 2012-07-31 | 2015-08-06 | Sanovel Hayvan Sagligi Urunleri Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Method for increasing meat and milk production |
| JP6042153B2 (ja) * | 2012-09-26 | 2016-12-14 | 株式会社トクヤマ | オランザピンの製造方法 |
| KR101641902B1 (ko) | 2015-06-24 | 2016-07-22 | 주식회사 네이처센스 농업회사법인 | 스트레스의 완화용 조성물 |
| CN106265541A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-01-04 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种注射用奥氮平及其制备方法 |
| CN111004210A (zh) * | 2019-10-23 | 2020-04-14 | 中山大学 | 化合物单晶及其制备方法 |
| WO2025056094A1 (zh) * | 2023-09-15 | 2025-03-20 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种冻干制剂和注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU629879A3 (ru) | 1974-11-26 | 1978-10-25 | Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) | Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей |
| US3953430A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-27 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use |
| GB1533236A (en) * | 1975-11-24 | 1978-11-22 | Lilly Industries Ltd | Thieno(1,5)benzodiazepine intermediates |
| GB1577743A (en) * | 1977-05-17 | 1980-10-29 | Lilly Industries Ltd | Benzodiazepine derivatives |
-
1990
- 1990-04-25 GB GB909009229A patent/GB9009229D0/en active Pending
-
1991
- 1991-04-22 IL IL9791291A patent/IL97912A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-22 AU AU75186/91A patent/AU643267B2/en not_active Expired
- 1991-04-23 IE IE134891A patent/IE68401B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 PT PT97446A patent/PT97446B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 ES ES91303679T patent/ES2078440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 DK DK91303679.4T patent/DK0454436T3/da active
- 1991-04-24 CY CY190091A patent/CY1900A/xx unknown
- 1991-04-24 JP JP3228215A patent/JP2527860B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 CN CN91103346A patent/CN1028429C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 FI FI911986A patent/FI101379B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 SK SK1168-91A patent/SK279196B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 YU YU73991A patent/YU48049B/sh unknown
- 1991-04-24 EP EP91303679A patent/EP0454436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 MX MX2550291A patent/MX173791B/es unknown
- 1991-04-24 DE DE69112895T patent/DE69112895T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 ZA ZA913085A patent/ZA913085B/xx unknown
- 1991-04-24 LU LU90009C patent/LU90009I2/fr unknown
- 1991-04-24 DE DE1996175046 patent/DE19675046I2/de active Active
- 1991-04-24 NZ NZ237932A patent/NZ237932A/en unknown
- 1991-04-24 AT AT91303679T patent/ATE127804T1/de active
- 1991-04-24 CZ CS911168A patent/CZ279937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 CA CA002041113A patent/CA2041113C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 DE DE69112895A patent/DE69112895D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 KR KR1019910006544A patent/KR100195566B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 HU HU911372A patent/HU212416B/hu active IP Right Revival
- 1991-04-24 NO NO911624A patent/NO178766C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 SI SI9110739A patent/SI9110739A/sl unknown
-
1992
- 1992-09-25 RU SU925052762A patent/RU2043992C1/ru active
-
1993
- 1993-06-08 LV LVP-93-517A patent/LV10262B/xx unknown
-
1994
- 1994-02-02 BG BG098434A patent/BG61710B2/bg unknown
-
1995
- 1995-02-08 IL IL11257595A patent/IL112575A0/xx unknown
- 1995-06-22 HU HU95P/P00335P patent/HU211575A9/hu unknown
- 1995-10-25 GR GR950402982T patent/GR3017877T3/el unknown
-
1996
- 1996-05-16 HK HK87596A patent/HK87596A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-21 NL NL970015C patent/NL970015I2/nl unknown
- 1997-05-12 NO NO1997005C patent/NO1997005I1/no unknown
-
2001
- 2001-10-18 GE GEAP20016159A patent/GEP20032965B/en unknown
- 2001-12-21 LU LU90869C patent/LU90869I2/fr unknown
- 2001-12-28 NO NO2001028C patent/NO2001028I1/no unknown
- 2001-12-28 NL NL300078C patent/NL300078I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9110739A (en) | PROCESS FOR OBTAINING OF 2-METHYL-10-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-4H-THIENO 2,3-b 1,5 BENZODIAZEPINE | |
| US5229382A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| US5605897A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| US6008216A (en) | Process for preparing 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| US5817656A (en) | Mental disorders | |
| DE69329887T2 (de) | Thienobenzodiazepinderivate zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems | |
| RS50820B (sr) | Triciklični benzodiazepini kao antagonisti receptora vazopresina | |
| US5817655A (en) | Methods of treatment using a thieno-benzodiazepine | |
| IE850645L (en) | Diazepinones | |
| HU185089B (en) | Process for producing imidazo-diazepine derivatives | |
| US5817657A (en) | Psychoactive substance disorders | |
| TW458978B (en) | Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| HU182213B (en) | Process for preparing new pyrazolo-benzodiazepine compounds | |
| AU749539B2 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3',4':4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5HT antagonists | |
| JP2779219B2 (ja) | ベンゾジアゼピン化合物及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| EP0828494B1 (en) | Method for treating cognitive dysfunction | |
| CN116963733A (zh) | 作为enpp1抑制剂的咪唑化合物 | |
| SA95160196B1 (ar) | مركبات صيدلانية | |
| NZ240501A (en) | 4- or 5-(2-nitroanilino)thiazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date |