HU211575A9 - 2-methyl-thieno-benzodiazepine - Google Patents
2-methyl-thieno-benzodiazepine Download PDFInfo
- Publication number
- HU211575A9 HU211575A9 HU95P/P00335P HU9500335P HU211575A9 HU 211575 A9 HU211575 A9 HU 211575A9 HU 9500335 P HU9500335 P HU 9500335P HU 211575 A9 HU211575 A9 HU 211575A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- piperazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány új szerves vegyületekre cs ezek gyógyszerként való alkalmazására vonatkozik.
A központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére manapság sokféle hatóanyag van forgalomban. E hatóanyagok egyik csoportját alkotják az antipszichotikumok, amelyek súlyos mentális rendellenességek, így például skizofrénia és ezzel rokon megbetegedések kezelésére alkalmasak. Az ilyen tünetek kezelésére alkalmas hatóanyagok azonban gyakran nemkívánatos mellékhatásokat váltanak ki, így folyamatosan fennáll az igény olyan, jobb hatóanyagokra, amelyek képesek ezeket a tüneteket megszüntetni vagy meggyógyítani biztonságosabban és hatékonyabban. Továbbá sok beteg nem vagy csak részben reagál a jelenleg ismert hatóanyagokkal végzett kezelésre, becslésszerűen az ilyen részben vagy nem reagáló betegek száma az összesen kezelt betegek számának 40%-a és 80%-a között változik.
Mióta egyáltalán antipszichotikumokat használtak, megfigyelték, hogy a betegek hajlamosak e hatóanyagok által kiváltott extrapiramidális tüneteket, hatóanyag által kiváltott Parkinson-kórt, akut rendellenes tónusú reakciókat, akathisiat, késleltetett mozgászavarokat és késleltetett rendellenes izomtónust mutatni. Az extrapiramidális tünetek kiértékelésére jól ismert skálák közé tartozik az ún. Simpson-Angus skála, Barnes-Akathisia kiértékelő skála és abnormális önkéntelen mozgási skála (Abnormal Involuntary Movement Scale; rövidítve: AIMS). A skizofrénia kezelésére alkalmas ismert hatóanyagok túlnyomó többsége hajlamos ilyen extrapiramidális rendellenességeket okozni olyan dózisokban, amelyek a skizofrénia tüneteire már jótékony hatásúak. A hátrányos mellékhatások súlyossága és/vagy a hatékonyság hiánya a betegek jelentős részénél gyakran a kezelés nem kielégítő voltában vagy megszűnésében jelentkezik.
Az ismert hatóanyagok közül számos szedatív hatású és így a betegség emocionális tüneteire nemkívánt hatást fejt ki, miáltal depresszió jelentkezik. Egyes esetekben a hatóanyagok hosszabb időn át történő alkalmazása irreverzibilis állapotokat, így például a korábbiakban említett késleltetett mozgászavart és késleltetett rendellenes tónust hoz létre.
Az antipszichotikumként elterjedten használt haloperidol egy olyan hatóanyag, amelyről a szakirodalom úgy számol be, mint extrapiramidális rendellenességeket nagy gyakorisággal okozó hatóanyag, amely késleltetett mozgászavart is okozhat. A triciklusos antipszichotikumok nagy csoportjába tartozó clozapine-t nemrégiben azzal hozták forgalomba, hogy mentes extrapiramidális hatásoktól. Azonban kiderült, hogy ez a vegyület számos betegnél fehérvérsejthiányt hoz létre, azaz olyan állapotot, amelynél a fehérvérsejtek száma lecsökken, ami életveszélyes lehet, így tehát ezt a vegyületet kizárólag rendkívül szigorú orvosi megfigyelés és felügyelet mellett lehet használni.
Az 1 533 235 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban antipszichotikus hatású vegyületek egy további csoportját ismertetik. Ezek közé tartoznak a (VII) képletű alapszerkezettel bíró tienobenzodiazepin-származékok is. Ezen csoport fő vegyülete, a ílumezapine {7-fluor-2-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno[ 2,3-b][ 1.5]benzodiazepin) már klinikai alkalmazásra került skizofréniában szenvedő pszichiátriai betegeknek. Összesen 17 beteg kapott flumezapine-kezelést, mielőtt az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszer- és Élelmiszerellenőrzési Hivatalával (U. S. Food and Drug Administration) való konzultáció után a klinikai kísérlet megszakításra került a kezelt betegeknél mutatkozó megnövekedett enzimszint elfogadhatatlanul nagy gyakorisága következtében. A betegektől vett vérmintákban a krealinin-foszfokináz (CPK), továbbá a májban előforduló enzimek, azaz a szérumglutamátoxálecel-transzamináz (SGOT) és szérum-glutamátpiruvát-transzamináz (SGPT) mind-mind lényegesen nagyobb mennyiségben voltak mérhetők, mint a normál értékek, ami mérgezésre utal. A májenzim-szintek növelésére való hajlamára tekintettel a ílumezapine hasonló a chlorpromazine-hez, amely egy régóta forgalomban lévő antipszichotikum, de amelynek biztonságossága kérdésessé vált.
Flumezapine-nel végzett klinikai kísérletekben két betegnél a korábbiakban említett AIMS-skálán mérhető extrapiramidális mellékhatások jelentkeztek.
Olyan vegyületet ismertünk fel, amely meglepő és előre nem várt tulajdonságokkal bír a flumazepine-hez és más rokon vegyületekhez képest.
A találmány szerinti vegyület az (I) képletű vegyület vagy savaddíciós sója. Az (I) képletű szabad bázis a 2-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin.
A találmány szerinti vegyület a későbbiekben részletesen ismertetésre kerülő meglepő és kiváló eredményeket mutatja a központi idegrendszerre kifejtett aktivitás kimutatására alkalmas szűrővizsgálatokban és klinikai vizsgálatokban egyaránt, mely eredmények jelzik, hogy felhasználható viszonylag nagy biztonságú és hatékonyságú kezelésre a központi idegrendszer megbetegedéseinek széles körében.
A farmakológiai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyület a D-l és D-2 receptorok vonatkozásában dopamin-antagonista, ugyanakkor az 5HT-2 receptor-helyek vonatkozásában antagonista hatást és antimuszkarin-antikolinerg tulajdonságokat is mulat. A találmány szerinti vegyület a noradrenerg alfa-receptorok vonatkozásában is antagonista aktivitású. Ezek a tulajdonságok jelzik, hogy a találmány szerinti vegyület hatékony neuroleptikum relaxáns. szorongást megszüntető vagy antiemetikus tulajdonságokkal, így felhasználható olyan pszichotikus állapotok kezelésére, mint például a skizofrénia, skizofreniform megbetegedések és akut mánia. Kisebb dózisokban a találmány szerinti vegyület felhasználható enyhe szorongásos állapotok kezelésére.
Miként említettük, a találmány szerinti vegyület skizofréniában szenvedő betegek klinikai kezelésénél nagy aktivitást mutat, és ezt a nagy aktivitást meglepően alacsony dózisokban fejti ki. Ezek a dózisok vizsgálataink szerint alacsonyabbak, mint amekkorák várhatók volnának állatmodelleken végzett kezdeti kísérlc2
HU 211 575 A9 tekben kapott eredmények alapján. Ugyanakkor megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyület hatásspektruma hasonló az ismert, sikerrel alkalmazott antipszichotikumokéhoz, vagyis egyértelmű hasonlóság mutatkozik a találmány szerinti vegyület hatékonysága és az ismert antipszichotikumok hatékonysága között, ha az összehasonlítást a szakirodalomból jól ismert kiértékelési skálák, így például az ún. Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) vagy a Clinical Global Impression (CGI) alapján végezzük.
Skizofrén betegeken a találmány szerinti vegyülettel végzett első befejezett nyílt (vagyis nem vak) kísérletsorozatban kapott eredmények alapján megállapítható, hogy a legalább két hetes kezelést kapott 8 beteg közül 6 esetében 4 hét elteltével a javulás a BPRS-skála alapján 66% és 86% közötti, napi 5 mg és 30 mg között változó dózisoknál. További 3 még folyamatban lévő klinikai kísérletsorozat előzetes eredményei igazolni látszanak ezt a magas szintű hatékonyságot az első kísérletsorozatban használt dózisoknál alacsonyabb dózisokban vagy az első kísérletsorozat dózistartománya alsó határértékének megfelelő dózisokban, azaz például napi 2,5 mg és 5 mg dózisokban.
Ugyanakkor a terápiás dózisokkal kezelt betegeknél csekély előfordulással a májenzimek csak átmeneti koncentrációnövekedést mutatnak, a vérplazmában a kreatininfoszfokináz (CPK) koncentrációja pedig alacsonyabb, mint a flumazepine alkalmazása esetén, ami arra utal, hogy az izomszövetekre a találmány szerinti vegyület kisebb hátrányos hatást fejt ki. Másrészt a találmány szerinti vegyület a jelenleg használatos neuroleptikus hatóanyagokhoz képest kisebb mértékben növeli a prolaktin koncentrációját, ami azt sugallja, hogy a menstruációs ciklusban kevesebb zavar, továbbá kevesebb gynecomastia (nőies emlő férfin) és galactorrhea (tejcsurgás) jelentkezik. Klinikai kísérleteink során ugyanakkor nem tapasztaltunk változást a fehérvérsejtszámban.
mg/kg dózisnál egy közeli analóg vegyület, azaz a 2-etiI-10-{4-metil-1 -piperazinil)-4H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin esetében kutyán végzett toxicitási kísérleteknél megfigyelhető volt, hogy 8 kutya közül négynél a koleszterin-szint szignifikánsan nőtt, míg a találmányszerinti vegyület a koleszterin-szintet egyáltalán nem növelte.
Összességében megállapítható tehát, hogy klinikai alkalmazásnál a találmány szerinti vegyület lényegesen előnyösebb, továbbá mellékhatás-profilja jobb, mintáz ismert antipszichotikus hatóanyagoké, ugyanakkor aktivitás-szintje igen előnyös.
A találmány szerinti vegyület felhasználható mind szabad bázisként, mind savaddíciós só formájában. A savaddíciós sók előnyösen gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sók, amelyeket megfelelő savakkal, így például szervetlen savakkal (például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval vagy foszforsavval) vagy szerves savakkal (így szerves karbonsavakkal, például glikolsavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval vagy tejsavval, vagy pedig szerves szulfonsavakkal, így például metán-szulfonsavval, etánszulfonsavval, 2-hidroxi-etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval vagy naftalin-2szulfonsavval) végzett kezelés útján állítunk elő. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókon túlmenően más savaddíciós sók, így például pikrinsavval vagy oxálsavval előállított sók is a találmány oltalmi körébe tartoznak, minthogy ezek felhasználhatók köztitermékekként más, például gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók tisztításánál vagy előállításánál, vagy pedig a szabad bázis azonosításánál, jellemzésénél vagy tisztításánál.
Az (1) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy (a) N-metil-piperazint valamely (II) általános képletű vegyülettel - a képletben Q jelentése kilépő csoport - reagáltatunk, vagy (b) a (III) képletű vegyületet gyűrűzárásnak vetjük alá.
Ezekhez az eljárásokhoz a megfelelő reakciókörülmények és Q megfelelő jelentései könnyen kiválaszthatók.
Az (a) eljárásnál Q kilépő csoportként használhatunk például amino-, mono(l-4 szénatomos)alkil-amino-, di(l—4 szénatomos)alkil-amino-, hidroxi-, tio-, alkoxi-, alkiltio- vagy alkil-szulfonil-csoportot (ezek célszerűen 1-4 szénatomosak) vagy halogénatomot. Az alkoxi-csoportra példaképpen a metoxi-csoportot, az alkil-tio-csoportra példaképpen a metil-tiocsoportot és a halogénatomra példaképpen a klóratomot említhetjük. Előnyösen Q jelentése amino-f-NH^), hidroxivagy tiocsoport, különösen előnyösen aminocsoport. A reagáltatás! előnyösen 50 'C és 200 ’C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
Ha Q jelentése aminocsoport, akkor a (II) általános képletű köztitermék a (VIII) részképletű imino-formában is létezhet, és ha Q jelentése hidroxi- vagy tiocsoport, akkor a (11) általános képletű köztitermékek a (IX) részképletű amid vagy (X) részképletű tioamid formájában lehetnek.
A (Π) általános képletű amidinek (Q jelentése aminocsoport) lehetnek sók formájában, így például ásványi savakkal képzett sók formájában, azaz például hidrokloridok formájában, és ezek a sók az N-metil-piperazinnal egy szerves oldószerben, így például anizolban, toluolban, dimetil-formamidban vagy dimetilszulfoxidban reagáltathatók, előnyösen 100 C és 150 ’C közötti hőmérsékleteken.
Az amidin úgy állítható elő, hogy a (XI) képletű tiofén-származékot egy orto-halogén-nitrobenzollal kondenzáljuk egy bázis, így például nátrium-hidrid jelenlétében oldószerben, például tetrahidrofuránban, vagy n-butil-lítium jelenlétében tetrahidrofuránban vagy pedig kálium-karbonát vagy lítium-hidroxid jelenlétében dimetil-szulfoxidban, vagy egy kétfázisú rendszerben egy tetraalkil-ammóniumsó jelenlétében, amikor a (XII) képletű nitronitrilt kapjuk. Az utóbbi vegyület azután egyidejűleg redukálható és gyűrűzárásnak vethető alá a (II) képletű amidint adva úgy, hogy a reagáltatást például ón(IV)-klorid és hidrogénklorid jelenlétében vizes etanolban hajtjuk végre, vagy alternatív módon hidrogéngázzal szénhordozós pallá3
I diumkatalizátor vagy ammónium-poliszulfid jelenlétében redukálást végzünk, ezt követően pedig savval katalizált gyűrűzárást.
Ha Q jelentése hidroxil csoport, akkor az (a) eljárást előnyösen titán-tetraklorid jelenlétében hajtjuk végre, amely képes az N-metil-piperazinnal reagálni egy fém-amin-komplexet képezve. Más fém-kloridok, így például cirkónium-, hafnium- vagy vanádium-klorid is hasznosítható. A reagáltatást egy savmegkötő anyag, így egy tercier amin, például trietil-amin jelenlétében hajthatjuk végre.
Alternatív módon a reagál tatás végrehajtható az N-metil-piperazint fölöslegben használva, amikora fölösleg hat savmegkötőanyagként. Reakcióközegként egy alkalmas szerves oldószert, így például toluolt vagy klórbenzolt használhatunk, bár az anizol használata különösen célszerű, legalábbis ko-oldószerként, minthogy az anizol képes oldható komplexet képezni titán-tetrakloriddal.
Kívánt esetben megemelt hőmérsékletek, például legfeljebb 200 ’C alkalmazhatók a reakció gyorsítására, előnyösen 80 C és 120 ’C között dolgozunk.
A (II) általános képletű amid köztitermékek (Q hidroxilcsoportot jelent) előállíthatók a megfelelő amidinből (Q jelentése -NH2) lúgos hidrolízis útján, vagy pedig előállítható a (IV) általános képletű vegyületekből - ebben a képletben R jelentése észter-csoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport - gyűrűzárás útján, például nátrium-metil-szulfinil-metanidot alkalmazva egy alkalmas oldószerben, például dimetil-szulfoxidban. Alternatív módon az amid előállítható egy aminosav gyűrűzárása útján, például diciklohexil-karbodiimidet (DCC) alkalmazva egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban. Az aminosav előállítható az említett észterekből bázikus hidrolízissel, például nátrium-hidroxidot használva etanolban.
A (II) általános képletű tioamidok (Q jelentése merkaptocsoport), iminotioéterek, iminoéterek vagy iminohalogenidek vagy más, reakcióképes Q-csoportot tartalmazó származékok mind-mind reakcióképesebbek N-metil-piperazinnal, és így rendszerint reakcióba vihetők titán-klorid jelenléte nélkül, egyébként a korábbiakban említett reakcióhőmérsékleteket és oldószereket hasznosítva.
A (II) általános képletű tioamidok (Q jelentése merkaptocsoport) előállíthatók úgy, hogy a megfelelő amid egy vízmentes bázikus oldószerrel, például piridinnel alkotott oldatát foszfor-pentaszulfiddal kezeljük. Hasonló módon az amid iminotioéterré, iminoéterré vagy iminohalogeniddé vagy más, reakcióképes Q-csoportot tartalmazó származékká alakítható át hagyományos reagensekkel végzett kezelés útján, így például az iminokloridok esetében foszfor-pentakloriddal végzett kezelés útján.
A Q helyén kilépő csoportot tartalmazó (II) általános képletű köztitermékek, különösen a Q helyén amino-, hidroxil- vagy merkaptocsoportot tartalmazók, illetve a Q helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek sói új vegyületek, és így a találmány további részét képezik.
A (b) eljárásnál a (III) képletű vegyület gyűrűzárását például úgy hajthatjuk végre, hogy katalizátorként titán-tetrakloridot és oldószerként anizolt használunk, továbbá a reagáltatást előnyösen 100 ’C és 250 ’C, például 150 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleteken végezzük.
A (III) képletű köztiterméket előnyösen in situ, elkülönítés nélkül állítjuk elő úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R jelentése észtercsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport - N-metil-piperazinnal reagáltatunk 30 ‘C és 120 C közötti hőmérsékleteken, például 100 ’C körüli hőmérsékleten egy alkalmas oldószerben, például anizolban, katalizátorként titán-tetrakloridot használva.
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő (V) általános képletű nitrovegyületekból. Az utóbbi vegyületeknél R jelentése észtercsoport, például 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az (V) általános képletű vegyületek új vegyületek, és így a talámány egy további részét képezik.
Ha előnyös, akkor a nitrovegyület a (IV) általános képletű aminovegyületté alakítható izolálás nélkül, az N-metil-piperazinnal végzett reagáltatást megelőzően. Az (V) általános képletű közli termékek úgy állíthatók elő, hogy egy (VI) általános képletű tiofén-származékot egy orto-halogén-nitrobenzollal, előnyösen ortofluor- vagy -klór-nitrobenzollal kondenzálunk egy bázis, például (a) nátrium-hidrid jelenlétében oldószerben, például tetrahidrofuránban -20 ’C és +30 ’C közötti hőmérsékleteken vagy (b) vízmentes kálium-karbonát vagy lítium-hidroxid jelenlétében oldószerben, például dimetil-szulfoxidban 90 ’C és 120 'C közötti hőmérsékleteken. Az (V) általános képletű vegyületet redukálással, például katalitikus redukálással, hidrogéngázt és szénhordozós palládium-katalizátort használva alakíthatjuk át (IV) általános képletű vegyületté, de alkalmazhatunk kémiai redukálást is, például ón(IV)-kloridot és hidrogén-kloridot használva vizes etanolban, vagy ammónium-poliszulfidot hasznosítva, vagy cinket vizes ammónium-klorid-oldatban.
Szakember számára érthető, hogy az (I) képletű vegyület elkülöníthető önmagában, vagy pedig szokásos módon savaddíciós sóvá alakítható.
Miként említettük, a találmány szerinti vegyület a központi idegrendszerre hasznos hatást fejt ki. Ez a hatás jól demonstrálható ismert kísérleti módszereken alapuló vizsgálatokban. A vegyületet tehát számos, antipszichotikus aktivitást valószínűsítő standard viselkedési tesztben vizsgáltuk. Antagonizálja egereknél az apomorfinnal kiváltott mászást viselkedést és alacsony testhőmérsékletet 10 mg/kg-nál alacsonyabb dózisokban. A vonatkozó kísérleteket Moore, N. A. és munkatársai ismertetik a Psychopharmacology, 94(2)., 263266 (1988) és ibid. 96., 539 (1988) szakirodalmi helyeken. A vegyület patkányoknál gátolta a kondicionált megelőzési választ (ED50 - 4,7 mg/kg), de eltérően a szokásosan alkalmazott hatóanyagoktól katalepsziát csak sokkal nagyobb dózisokban váltott ki (ED50 - 39,4 mg/kg). A kondicionált megelőzési válasz megakadályozásához szükséges dózis és a katalepszia kiváltásá4
HU 211 575 A9 hoz szükséges dózis közötti különbség jelzi, hogy a vegyület kevésbé hajlamos extrapiramidális mellékhatásokat okozni a klinikai gyakorlatban.
A találmány szerinti vegyület hatásos volt 10 mg/kg értéknél kisebb dózisokban a korábbiakban említett, apomorftnnal kiváltott mászást tesztben, amelynél a kísérleti vegyületnek azt a képességét mérjük, hogy képes-e megszakítani az N-(etoxi-karbonil)-2-etoxi1,2-dihidrokinolinnal (EEDQ), azaz egy dopamin-receptort inaktiválő szerrel 24 órával hamarabb végzett előkezelés útján kiváltott mászási választ. A vonatkozó kísérletet Meller és munkatársai ismertetik a „Central Dl dopamine receptors” című könyvükben, amely a Plenum Press kiadó gondozásában 1988-ban jelent meg. Ez a kísérlet azt mutatja, hogy a vegyület mind a D-l, mind a D-2 receptoroknál aktív.
Ráadásul a találmány szerinti vegyület előnyös aktivitási profilt mutat számos olyan in vitro megkötési kísérletnél, amelyek feladata neutrális receptorokhoz való kötődés mértékének mérése.
Viselkedési tesztekben végzett megfigyelésekkel összhangban a vegyület aktív mind a dopamin D-l, mind a D-2 receptoroknál, miként ezt jelzi az 1 mikromólnál kisebb ICJ0-érték a 3H^SCH23 390 [Biliárd, W. és munkatársai: Life Sciences 35, 1885 (1984)] és 3H-spiperone [Seeman, P. és munkatársai, Natúré 261. 717 (1976)] megkötési vizsgálatokban.
A vegyület ICjQ-értéke 1 mikromólnál kisebb a Yamamura, Η. I. és Snyder, S. H. által a Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 71, 1725 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett 3H-QNB megkötési vizsgálatnál, ami arra utal, hogy a vegyület antimuszkarin-antikolinerg aktivitású. Ráadásul ez a vegyület legnagyobb aktivitását az 5-HT-2 receptor vonatkozásában mutatja akkor, amikor kiszorítja a Hspiperont a kötési helyekről patkány frontális kortexében néhány nanomólos koncentrációban. A vonatkozó vizsgálatot Peroutka, S. J. és Snyder, S. H. ismertetik a Mól. Pharmacol., 16, 687 (1979) szakirodalmi helyen. A vegyület aktív az 5-HT-IC receptornál is.
Az in vitro receptormegkötési kísérletekben mutatott ilyen aktivitás-profil - hasonlóan a viselkedési teszteknél észlelthez - azt jelzi, hogy a vegyület hatásos pszichotikus megbetegedések kezelésére, ugyanakkor kevésbe hajlamos extrapiramidális mellékhatásokat okozni.
A találmány szerinti vegyület hatásos széles dózistartományban, aktuális dózisa a kezelendő betegség tüneteitől függ. így például felnőttek esetén a napi dózis 0,05 mg és 30 mg, előnyösen 0,1 mg és 20 mg között változhat. Általában elegendő a naponta egyszeri beadás, bár osztott dózisok is alkalmazhatók. Pszichotikus rendellenességek kezelésére célszerű napi 2 mg és 15 mg, előnyösen 2,5 mg és 10 mg közötti mennyiséget beadni, míg enyhe szorongásos állapotok esetén célszerűbb kisebb dózis, például 0,1 mg és 5 mg, előnyösen 0,5 mg és 1 mg közötti dózis beadása. Pszichotikus betegségekben szenvedő betegek kezelése esetén gyakran szükséges napi 2-15 mg-os dózissal megkezdeni a kezelést, majd ezt a napi dózist 0,5-1 mg értékre csökkenteni azt követően, hogy a betegség ellenőrzés alá került. A találmány szerinti vegyület radioaktív izotóppal jelzett formájával végzett kísérletekben a nyálban maradékokat találtunk, így lehetőség van a betegeknél a vegyület megfigyelésére az elviselhetőség megállapítása céljából.
A találmány szerinti vegyületet rendszerint orálisan vagy injektálás útján adjuk be, éspedig ebből a célból előállított gyógyászati készítmények formájában.
így a találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt segédanyagokkal együtt. Atalálmány szerinti készítmények a gyógyászati készítmények előállítására jól ismert eljárásokkal álh'thatók elő. így például a hatóanyagot rendszerint összekeveijük egy hordozóanyaggal, vagy hígítjuk egy hígítóanyaggal, vagy pedig valamilyen hordozó eszközbe zátjuk, az utóbbi lehet például egy kapszula, ostya, papír vagy más erre alkalmas eszköz. Ha a hordozóanyag hígítóanyagként szolgál, akkor lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony halmazállapotú. A hatóanyagot adszorbeáltathatjuk egy szemcsés szilárd hordozóanyagon, például ostyán is. A célszerűen alkalmazható hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, dextrózt, szacharózt, szorbitot, mannitot, keményítőféleségeket, akáciagyantát, kalcium-foszfátot, alginátokat, tragakantgyantát, zselatint, cukorszirupot, metil-cellulózt, metil- és propil-hidroxi-benzoátot, talkumot, magnéziumsztearátot vagy az ásványi olajat. A találmány szerinti gyógyászati készítmények kívánt esetben úgy készíthetők el, hogy a szervezetbe való beadás után a hatóanyagot gyorsan, késleltetetten vagy elnyújtottan adják le.
A beadás módjától függően a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállíthatók tabletták, kapszulák, parenterális felhasználásra alkalmas injektálható oldatok, orális beadásra alkalmas szuszpenziók vagy elixírek, vagy pedig kúpok formájában. Előnyösen ezeket a készítményeket dózisegységek formájában állítjuk elő, mindegyik dózisegység 0,1-20 mg, gyakrabban 0,5-10 mg hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények közül előnyösek az olyan kapszulák vagy tabletták, amelyek 0,1-20 mg, előnyösebben 0,5-10 mg hatóanyagot tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt. Előnyös egy olyan injektálható készítmény, amely dózisegységenként 0,1-20 mg, előnyösebben 0,5-10 mg hatóanyagot tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hígítóanyaggal együtt. Az injekciós készítmények közül is különösen célszerűen kerülnek felhasználásra az intramuszkuláris injektálásra alkalmas, késleltetett hatóanyagleadású készítmények.
A találmányt a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
1. 2-Amino-5-metil-tiofén-3-karbonitril
Légkeverővei, visszafolyató hűtővel, hosszan benyúló hőmérővel és csepegtető tölcsérrel ellátott, 5 literes, peremes nyakú lombikba bemérjük 217,8 g (6,79 mól) elemi kén, 472,5 g (587 ml, 8,13 mól) propionaldehid és 1350 ml dimetil-formamid keveré5
I
HU 211 575 Λ9 két, majd a reakcióelegyhez lehűtése után 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 576 ml (4,13 mól) trietil-amint, az adagolás során a lombikban a fenékhőmérsékletet jeges fürdővel 5 ’C és 10 ’C között tartva. Az adagolás befejezése után a fenékhőmérsékletet 50 perc leforgása alatt 18 °C-ra emelkedni hagyjuk, végig intenzív keverést alkalmazva. Ezután 70 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 450 g (6,8 mól) malononilril 900 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, az adagolás során a fenékhőmérsékletet 20 ’C körül tartva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15-20 ’C-on további 45 percen át keverjük, majd mintát veszünk belőle vékonyrétegkromatográfiás meghatározás céljából. Ezt követően a reakcióelegyet 4 liter jég és 8 liter víz keverékébe öntjük keverés közben, amikor az előállítani kívánt tennék kicsapódik. 10 percen át tartó keverési követően a keverőt kikapcsoljuk, majd a szilárd anyagot leülepedni hagyjuk. Ezután a vizes folyadékot dekantáljuk, majd a sziláid anyagot szűréssel elkülönítjük. Az elkülönített csapadékot 4 liter ionmentes vízzel alaposan átmossuk, majd vákuumban 70-75 ’C-on 1 éjszakán át szárítjuk. így 585 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 100 ’C.
2. 2-(2-NitrO-anilino)-5-metil-tiofén-3-karbonitril
Nitrogéngáz-atmoszférában 14,4 g nátrium-hidrid (50 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában, 0,3 mól) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 28,2 g (0,2 mól) 2-fluor-nitrobenzol és 27,6 g (0,2 mól) 2-amino-5-metil-tiofén-3-karbonitril 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 25 ’C-on 24 órán át keverjük, majd őrölt jégre öntjük és ezt követően 500-500 ml diklór-metánnal háromszoros extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot 200-200 ml 2N sósavoldattal kétszer, majd 200-200 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A kapott maradékot etanolból kristályosítjuk, amikor 35,2 g menynyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 99-102 ’C.
3. 4-Amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-hidroklorid
Keverés közben 3 g (0,011 mól) 2-(2-nitro-anilino)5-metil-tiofén-3-karbonitril 35 ml etanollal készült szuszpenziójához 50 ’C-on 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk 6,95 g (0, 037 mól) vízmentes ón(IV)-klorid 26 ml (5 mól) sósavval készült oldatát, majd ezt követően az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 5 ‘C-on 1 éjszakán át kristályosodni hagyjuk. A képződött sót kiszűrjük, majd kis mennyiségű vízzel mossuk és szárítjuk. így 4,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 250 ’C-nál nagyobb. Ezt a sót további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
4. 2-Melil- IO-(4-metil-1 -piperazinil)-4H-lieiwí2,3bjl 1.5 ]beiizodiazepin
Nitrogéngáz-almoszférában 4,3 g nyers 4-amino-2melil-100H-lieno|2.3-b][l ,5]benzodiazepin-hidroklorid 15 ml N-metil-piperazin, 20 ml dimetil-szulfoxid és 20 ml toluol elegyével készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd közel 50 ’C-ra lehűtjük és 20 ml vizet adunk hozzá. Ezután a terméket 5 ’C-on 1 éjszakán át kristályosodni hagyjuk, majd kiszűijük és 30 ml acetonitrilből átkristályosítjuk, így 1,65 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 195 ’C.
A vegyület szerkezetét spektroszkópiailag bizonyítottuk, az a (XIII) képletnek felel meg.
Ή-NMR (CDCI,) δ: 2,30 (3H, s, 4’-CH3), 2,28 (3H, s,
2- CH,), 2,45 (4H, m, 3’-CH2), 3,49 (4H, m, 2’CH^ S.OO (H, széles s, 10-NH), 6,23 (H, széles s,
3- CH), 6,35-7,10 (4H, m, 6,7,8,9-H).
’C-NMR (CDCI,) δ: 128,5 (s, C-2), 127,8 (d, C-3),
119,1 (s, C-3a), 157,4 (s, C-4), 140,8 (s, C-5a),
123,4, 122,6, 124,1 (d, C-6, 7,8), 118,8 (d, C-9),
142,5 (s, C9a), 151,8 (s, C-lOa), 46,5 (t, 2’-C), 54,8 (t, 3'-C), 45,9 (q, -4’-C), 15,2 (q, 2-Me).
A tömegspektrometriás analízis szerint az M’ érték 312-nél található, míg nagyobb fragmens-ionok találhatók 255, 242, 229 és 213 m/z értékeknél.
2. példa
1. 2-Amino-5-metil-tiofén-3-karbonsav-metil-észter
Nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 3,9 g (0,04 mól) metil-ciano-acetát, 1,26 g (0,04 mól) elemi kén és 3,2 ml (0,02 mól) trietil-amin 12 ml vízmentes metil-formamiddal készült keverékéhez 45 C-on cseppenként hozzáadjuk 2,5 g (0,043 mól) frissen desztillált propionaldehid 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, az adagolás során a hőmérsékletet 45-47 ’C-on tartva. Ezt követően a reakcióelegyet 45 ’C-on 1,5 órán át keverjük, majd megosztjuk víz és etil-acetát között. A szerves extraktumot ezután vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot végül semleges alumínium-oxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és hexán elegyét használva. így 4,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
2. 2-(2-Nitro-aniUno)-5-metil-tiofén-3-karbonsavmetil-észter
Nitrogéngáz-atmoszférában 2 g nátrium-hidrid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 4,8 g (0,028 mól) 2amino-5-metil-tiofén-3-karbonsav-metil-észter és 4,0 g (0,025 mól) 2-fluor-nitrobenzol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 25 ‘C-on 20 órán át keverjük, majd jégbe öntjük, a jeges elegyet pedig 2N sósavoldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist ezután magnézi um-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluolt
HU 211 575 A9 használva. Az eluátum bepárlásakor kapott terméket végül etanolból kristályosítjuk. így 4,1 g mennyiségben a lépés 123-125 °C olvadáspontú címadó vegyületét kapjuk.
3. 2-Metil-10-(4-metil-I-piperazinil)-4H-tieno[2,3b][ 1,5 Jbenzodiazepin
Parr-féle berendezésben 60 psi nyomáson etanol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyéből 150 ml-ben 200 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében 3,7 g (0,0013 mól) 2-(2nitro-anilino)-5-metil-tiofén-3-karbonsav-metil-észtert hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődése után a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és a kapott nyers diamino-észtert feloldjuk 21 ml N-metil-piperazin és 55 ml anizol elegyében. Az így kapott oldathoz nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben hozzáadjuk 3,45 ml titán-tetraklorid 15 ml anizollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 100 ‘C-on 1 órán át, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 48 órán át keverjük az I-(/2-(2-amino-anilino)-5-metil-tiofén-3-i[/karbonil}-4-metil-piperazin gyűrűzárásának végrehajtása céljából.
“C-ra történt visszahűtés után a reakcióelegyhez óvatosan hozzáadjuk 10 ml 30 tömeg'-os vizes ammónium-hidroxid-oldat és 10 ml izopropanol elegyét, ezt követően pedig 25 ml etil-acetátot adagolunk. A kivált szervetlen csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet 25-25 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot Florisil márkanevű anyagon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetátot használva. Végül a kapott terméket 40 ml acetonitrilből kristályosítjuk. így 2,32 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonos az 1. példa szerinti termékkel.
3. példa
Porkeveréket állítunk elő a hatóanyagnak szilícium-dioxiddal és keményítővel való összekeverése útján, majd az így kapott keveréket kemény zselatin-kapszulákba töltjük.
300 mg-os kapszulánként Találmány szerinti vegyület 5,0 mg
Szilícium-dioxid 2,9 mg
Hígfolyós keményítő 292,1 mg
4. példa
Tablettát állítunk elő úgy, hogy a hatóanyagot hordozóanyaggal, csúsztatóval, szétesést elősegítő anyaggal és kötőanyaggal granuláljuk, majd a granulákat tablettává sajtoljuk.
Találmány szerinti vegyület 5,0 mg
Magnézium-sztearát 0,9 mg
Mikrokristályos cellulóz 75,0 mg
Povidone 15,0 mg
Közvetlenül összesajtolható keményítő 204,1 mg
5. példa
Vizes injektálható készítményt állítunk elő olyan fagyasztva szárított készítmény formájában, amely egy alkalmas steril hígítóanyaggal felhasználás előtt 10 ml össztérfogatú oldattá alakítható.
Találmány szerinti vegyület 20,0 mg
Mannit 20,0 mg
A pH 5 és 5,5 közé való beállításához szükséges N sósavoldat és/vagy nátriumhidroxid-oldat
6. példa
Intramuszkuláris injektálásra alkalmas, szabályozott hatóanyagleadású injekciós készítményt állítunk elő mikronizált hatóanyagnak olajos hordozóanyaggal készült steril szuszpenziőjából.
Találmány szerinti vegyület 65,0 mg
Alumínium-sztearát 0,04 mg
Szezámolaj 2 ml
7. példa
Kapszulázott készítményt állítunk elő úgy, hogy a hatóanyagot szilícium-dioxiddal kezelt keményítővel, továbbá normál keményítővel keverjük össze, majd kemény zselatin-kapszulákba töltjük.
Claims (15)
1. 2-Metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno[2,3b]fl,5]benzodiazepin vagy savaddíciós sója.
2. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal együtt.
3. Gyógyászati készítmény kapszula vagy tabletta formájában, azzal jellemezve, hogy 2,5-5 mg mennyiségben az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal együtt.
4. Eljárás olyan állatok, beleértve az embert, kezelésére, amelyek pszichózis, akut mánia vagy enyhe szorongás állapotától szenvednek vagy ilyenre érzékenyek, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben 2-metil-10-(4-metil-l -piperaziml)-4H-ticno-[2,3-b)( 1,5]benzodiazepint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját adjuk be.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás pszichózisban szenvedő vagy arra érzékeny állatok, beleértve az embert, kezelésére.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatásos mennyiség napi 0,1-20 mg 2-metil-10-(4metil-l-piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás skizofréniában
HU 211 575 A9 szenvedő vagy arra érzékeny állatok, beleértve az embert, kezelésére.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatásos mennyiség napi 0,1-20 mg 2-metil10-(4-metil- l-piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][l,5]ben zodiazepin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós oldat sója.
9. Az 5. igénypont szerinti eljárás skizofreniform megbetegedésekben szenvedő vagy arra érzékeny állatok, beleértve az embert, kezelésére.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatásos mennyiség napi 0,1-20 mg 2-metil-10-(4-metil-1 -piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][ 1,5]b enzodiazepin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
11. A 4. igénypont szerinti eljárás akut mániában szenvedő vagy arra érzékeny állatok, beleértve az embert, kezelésére.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatásos mennyiség napi 0,1-20 mg 2-metil-10-(42 metil-l-piperazinil)-4H-lieno-(2,3-b][l,5]benzodiazcpin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
13. A 4. igénypont szerinti eljárás enyhe szorongásos állapotokban szenvedő vagy arra érzékeny állatok, beleértve az embert, kezelésére.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ahatásos mennyiség napi 0,l-20mg2-metil-10-(4metil-l-piperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
15. Gyógyászati készítmény kapszula vagy tabletta formájában, azzal jellemezve, hogy 0,1-20 mg mennyiségben az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal együtt.
A „Certificale of Correction” értelmében a 8. igénypont javított szövege a következő;
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ahatásos mennyiség napi 0,l-20mg2-metil-10-(4metil-1 -piperazinil)-4H-tieno-[2,3-bJ[ l,5]benzodiazepin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909009229A GB9009229D0 (en) | 1990-04-25 | 1990-04-25 | Pharmaceutical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211575A9 true HU211575A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=10674942
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911372A HU212416B (en) | 1990-04-25 | 1991-04-24 | Process for preparing 2-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4h-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepine and pharmaceutical compositions containing said compound |
| HU95P/P00335P HU211575A9 (en) | 1990-04-25 | 1995-06-22 | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911372A HU212416B (en) | 1990-04-25 | 1991-04-24 | Process for preparing 2-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4h-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepine and pharmaceutical compositions containing said compound |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0454436B1 (hu) |
| JP (1) | JP2527860B2 (hu) |
| KR (1) | KR100195566B1 (hu) |
| CN (1) | CN1028429C (hu) |
| AT (1) | ATE127804T1 (hu) |
| AU (1) | AU643267B2 (hu) |
| BG (1) | BG61710B2 (hu) |
| CA (1) | CA2041113C (hu) |
| CY (1) | CY1900A (hu) |
| CZ (1) | CZ279937B6 (hu) |
| DE (3) | DE69112895T4 (hu) |
| DK (1) | DK0454436T3 (hu) |
| ES (1) | ES2078440T3 (hu) |
| FI (1) | FI101379B (hu) |
| GB (1) | GB9009229D0 (hu) |
| GE (1) | GEP20032965B (hu) |
| GR (1) | GR3017877T3 (hu) |
| HK (1) | HK87596A (hu) |
| HU (2) | HU212416B (hu) |
| IE (1) | IE68401B1 (hu) |
| IL (2) | IL97912A (hu) |
| LU (2) | LU90009I2 (hu) |
| LV (1) | LV10262B (hu) |
| MX (1) | MX173791B (hu) |
| NL (2) | NL970015I2 (hu) |
| NO (3) | NO178766C (hu) |
| NZ (1) | NZ237932A (hu) |
| PT (1) | PT97446B (hu) |
| RU (1) | RU2043992C1 (hu) |
| SI (1) | SI9110739A (hu) |
| SK (1) | SK279196B6 (hu) |
| YU (1) | YU48049B (hu) |
| ZA (1) | ZA913085B (hu) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5817655A (en) * | 1991-04-23 | 1998-10-06 | Eli Lilly And Company | Methods of treatment using a thieno-benzodiazepine |
| US5627178A (en) * | 1991-04-23 | 1997-05-06 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5817656A (en) * | 1991-04-23 | 1998-10-06 | Eli Lilly And Company | Mental disorders |
| US5817657A (en) * | 1991-04-23 | 1998-10-06 | Eli Lilly And Company | Psychoactive substance disorders |
| CA2097016A1 (en) * | 1992-05-29 | 1993-11-30 | John Fairhurst | Pharmaceutical compounds |
| US6034078A (en) * | 1992-05-29 | 2000-03-07 | Eli Lilly And Company Limited | Thienobenzodiazepine compounds |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| IL117612A0 (en) * | 1995-03-24 | 1996-07-23 | Lilly Co Eli | Granule formulation for olanzapine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| ES2180643T3 (es) * | 1995-05-30 | 2003-02-16 | Lilly Co Eli | Procedimiento para tratar la disfuncion cognitiva. |
| CN1131035C (zh) * | 1995-05-30 | 2003-12-17 | 伊莱利利公司 | 治疗识别机能障碍的方法 |
| US6506746B2 (en) | 1995-05-30 | 2003-01-14 | Eli Lilly And Company | Method for treating cognitive dysfunction |
| US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| CA2240836A1 (en) * | 1995-12-21 | 1997-07-03 | Pierre Van Tran | Method for treating dermatitis |
| UA57727C2 (uk) * | 1996-03-11 | 2003-07-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування надмірної агресивності |
| EA001881B1 (ru) | 1996-09-23 | 2001-10-22 | Эли Лилли Энд Компани | Форма d дигидрата оланзапина |
| ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
| ATE244245T1 (de) | 1997-09-02 | 2003-07-15 | Mitsubishi Pharma Corp | Kondensierte thiophenderivate und ihre medizinische anwendung |
| GB9718986D0 (en) * | 1997-09-09 | 1997-11-12 | Danbiosyst Uk | Controlled release microsphere delivery system |
| TR200000812T2 (tr) * | 1997-09-30 | 2001-07-23 | Eli Lilly And Company | 2-metil-tieno- benzodiazepin formülasyonu. |
| FR2802101B1 (fr) | 1999-12-10 | 2003-02-28 | Aventis Pharma Sa | Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique |
| JP2004507548A (ja) | 2000-08-31 | 2004-03-11 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | オランザピン水和物の調製方法、及びこれを結晶形態のオランザピンに変換する方法 |
| RU2185383C1 (ru) * | 2001-05-22 | 2002-07-20 | Институт молекулярной генетики РАН | ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ 2-МЕТИЛ-4-(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-10Н-ТИЕНО[2,3-b][1,5]БЕНЗОДИАЗЕПИН |
| EP2108651A1 (en) * | 2001-12-24 | 2009-10-14 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | Crystalline form I of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10H thieno[2,3-B][1,5] benzodiazepine |
| PL196814B1 (pl) * | 2002-05-17 | 2008-02-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty |
| DE60336226D1 (de) | 2002-05-31 | 2011-04-14 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von olanzapin form i |
| WO2003104239A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-18 | Ivax Corporation | Compound for the treatment of cns disorders |
| PL199016B1 (pl) * | 2002-06-20 | 2008-08-29 | Adamed Sp Z Oo | Sposób wytwarzania olanzapiny |
| SI21303A (sl) | 2002-10-18 | 2004-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D.,, Novo Mesto | Farmacevtska formulacija olanzapina |
| PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
| DE10301923B3 (de) * | 2003-01-17 | 2004-09-16 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Olanzapin |
| HU226410B1 (en) * | 2003-04-22 | 2008-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2005063771A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Methods of preparing olanzapine |
| DE602005027308D1 (de) | 2004-01-27 | 2011-05-19 | Synthon Bv | Stabile salze von olanzapin |
| WO2005070937A1 (en) * | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Synthon B.V. | A process for making olanzapine in a polymorph form i |
| AR048272A1 (es) * | 2004-03-18 | 2006-04-12 | Lek Pharmaceuticals | Sintesis de 2 metil - 4- (4- metil -1- piperazinil) - 10 h- tieno ( 2,3-b) (1,5) benzodiazepina y sus sales, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que la contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mentales. |
| ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| SI21850A (sl) * | 2004-07-28 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| PL198589B1 (pl) | 2004-11-22 | 2008-06-30 | Adamed Sp Z Oo | Sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny |
| DK1838716T3 (da) | 2005-01-05 | 2011-07-25 | Lilly Co Eli | Olanzapinpamota-dihydrat |
| HUP0501046A2 (en) * | 2005-11-11 | 2007-08-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for the preparation of olanzapine |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| CN100383144C (zh) * | 2006-09-11 | 2008-04-23 | 杭州盛美医药科技开发有限公司 | 一种奥氮平的中间体及其制备与应用 |
| AR063043A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-12-23 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica de olanzapina |
| PL381564A1 (pl) | 2007-01-22 | 2008-08-04 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny |
| CA2593407A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-22 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved processes for the synthesis of olanzapine |
| CN101168544B (zh) * | 2007-11-16 | 2010-11-17 | 西南合成制药股份有限公司 | 奥氮平的制备工艺 |
| CN101735239B (zh) * | 2008-11-06 | 2011-08-31 | 齐鲁制药有限公司 | 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法 |
| EP2292624A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-03-09 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the purification of olanzapine |
| CN102532158A (zh) * | 2010-12-17 | 2012-07-04 | 北大方正集团有限公司 | 一种合成奥氮平的方法 |
| EP2486913A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-15 | Labtec GmbH | Rapidly disintegrating oral film formulation for Olanzapin |
| WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
| CN102225941B (zh) * | 2011-06-01 | 2013-11-27 | 宁波人健医药化工有限公司 | 抗精神病药奥氮平的制备方法 |
| WO2013066280A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Mahmut Bilgic | Water soluble antipsychotic formulations |
| JP5934004B2 (ja) * | 2012-03-22 | 2016-06-15 | 株式会社トクヤマ | 結晶構造を有する４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩水和物及びその製造方法 |
| WO2014021803A1 (en) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Sanovel Hayvan Sagligi Ürünleri Sanayi Ve Ticaret A.S. | Use of olanzapine in animals |
| US20150216206A1 (en) | 2012-07-31 | 2015-08-06 | Sanovel Hayvan Sagligi Urunleri Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Method for increasing meat and milk production |
| JP6042153B2 (ja) * | 2012-09-26 | 2016-12-14 | 株式会社トクヤマ | オランザピンの製造方法 |
| KR101641902B1 (ko) | 2015-06-24 | 2016-07-22 | 주식회사 네이처센스 농업회사법인 | 스트레스의 완화용 조성물 |
| CN106265541A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-01-04 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种注射用奥氮平及其制备方法 |
| CN111004210A (zh) * | 2019-10-23 | 2020-04-14 | 中山大学 | 化合物单晶及其制备方法 |
| WO2025056094A1 (zh) * | 2023-09-15 | 2025-03-20 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种冻干制剂和注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU629879A3 (ru) | 1974-11-26 | 1978-10-25 | Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) | Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей |
| US3953430A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-27 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use |
| GB1533236A (en) * | 1975-11-24 | 1978-11-22 | Lilly Industries Ltd | Thieno(1,5)benzodiazepine intermediates |
| GB1577743A (en) * | 1977-05-17 | 1980-10-29 | Lilly Industries Ltd | Benzodiazepine derivatives |
-
1990
- 1990-04-25 GB GB909009229A patent/GB9009229D0/en active Pending
-
1991
- 1991-04-22 IL IL9791291A patent/IL97912A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-22 AU AU75186/91A patent/AU643267B2/en not_active Expired
- 1991-04-23 IE IE134891A patent/IE68401B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 PT PT97446A patent/PT97446B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 ES ES91303679T patent/ES2078440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 DK DK91303679.4T patent/DK0454436T3/da active
- 1991-04-24 CY CY190091A patent/CY1900A/xx unknown
- 1991-04-24 JP JP3228215A patent/JP2527860B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 CN CN91103346A patent/CN1028429C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 FI FI911986A patent/FI101379B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 SK SK1168-91A patent/SK279196B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 YU YU73991A patent/YU48049B/sh unknown
- 1991-04-24 EP EP91303679A patent/EP0454436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 MX MX2550291A patent/MX173791B/es unknown
- 1991-04-24 DE DE69112895T patent/DE69112895T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 ZA ZA913085A patent/ZA913085B/xx unknown
- 1991-04-24 LU LU90009C patent/LU90009I2/fr unknown
- 1991-04-24 DE DE1996175046 patent/DE19675046I2/de active Active
- 1991-04-24 NZ NZ237932A patent/NZ237932A/en unknown
- 1991-04-24 AT AT91303679T patent/ATE127804T1/de active
- 1991-04-24 CZ CS911168A patent/CZ279937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 CA CA002041113A patent/CA2041113C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 DE DE69112895A patent/DE69112895D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 KR KR1019910006544A patent/KR100195566B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 HU HU911372A patent/HU212416B/hu active IP Right Revival
- 1991-04-24 NO NO911624A patent/NO178766C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 SI SI9110739A patent/SI9110739A/sl unknown
-
1992
- 1992-09-25 RU SU925052762A patent/RU2043992C1/ru active
-
1993
- 1993-06-08 LV LVP-93-517A patent/LV10262B/xx unknown
-
1994
- 1994-02-02 BG BG098434A patent/BG61710B2/bg unknown
-
1995
- 1995-02-08 IL IL11257595A patent/IL112575A0/xx unknown
- 1995-06-22 HU HU95P/P00335P patent/HU211575A9/hu unknown
- 1995-10-25 GR GR950402982T patent/GR3017877T3/el unknown
-
1996
- 1996-05-16 HK HK87596A patent/HK87596A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-21 NL NL970015C patent/NL970015I2/nl unknown
- 1997-05-12 NO NO1997005C patent/NO1997005I1/no unknown
-
2001
- 2001-10-18 GE GEAP20016159A patent/GEP20032965B/en unknown
- 2001-12-21 LU LU90869C patent/LU90869I2/fr unknown
- 2001-12-28 NO NO2001028C patent/NO2001028I1/no unknown
- 2001-12-28 NL NL300078C patent/NL300078I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211575A9 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| US5229382A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| US6008216A (en) | Process for preparing 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| US5605897A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| CZ102493A3 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| US5817655A (en) | Methods of treatment using a thieno-benzodiazepine | |
| US5817657A (en) | Psychoactive substance disorders | |
| AU749539B2 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3',4':4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5HT antagonists | |
| AU748697B2 (en) | 3-substituted pyrido {3',4':4,5} thieno {2,3-D} pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| US6602865B1 (en) | Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds | |
| PL189714B1 (pl) | Zastosowanie 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny | |
| AU615657B2 (en) | N-{(5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergoline-8-yl}-2-ethyl-2-methyl- butan-amide, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| AU762526B2 (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| KR100366895B1 (ko) | 인식기능장해치료용제약조성물 | |
| US20020177590A1 (en) | Method for treating cognitive dysfunction | |
| SA95160196B1 (ar) | مركبات صيدلانية | |
| HK1009393B (en) | Method for treating cognitive dysfunction |