JP5934004B2 - 結晶構造を有する４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩水和物及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、新規な結晶構造を有する４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩水和物及びその製造方法に関する。

下記式（１）

で示される２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕 ベンゾジアゼピン（ 以下、オランザピンともいう）は、抗精神病薬として、統合失調症に対する治療、双極性障害の躁状態の治療に使用されており、非常に有用な化合物である。
このオランザピンは、以下に示すフローチャートに従って、合成される。（特許文献１参照）

前記フローチャートにおいて、下記式（２）

で示される２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリル（以下、ＯＺ−０３ともいう）を、エタノールと水の混合溶媒中で塩化スズ（ＩＩ）及び塩化水素を用いて還元、閉環し、次いで、減圧濃縮を行い、５℃において熟成を行い、下記式（３）

で示される４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩の結晶（以下、Ｉ型結晶ＯＺ−０４ともいう）を得ている。次に、下記式（４）

で示されるＮ−メチルピペラジン（以下、ＯＺ−０５ともいう）とＩ型結晶ＯＺ−０４を反応させることにより、オランザピン粗体が合成される。

特開平７−０８９９６５号公報

しかしながら、前記Ｉ型結晶ＯＺ−０４を合成する工程において、下記式（５）

で示されるオランザピンの類縁物質である２―メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−４〔５Ｈ〕−オン（以下、ＯＺＰ−ＲＣＢともいう）がＩ型結晶ＯＺ−０４の加水分解によって副生され、オランザピン粗体を合成する工程以降の合成工程でも除去されずに、オランザピン粗体に不純物として残存することが分かった。したがって、高純度のオランザピンを製造するためには、Ｉ型結晶ＯＺ−０４中のＯＺＰ−ＲＣＢ含量を少なくすることが重要である。

本発明者らは、Ｉ型結晶ＯＺ−０４中の不純物量を減少させるために再結晶による精製方法の検討を行った。しかしながら、Ｉ型結晶ＯＺ−０４は、エタノールなどのアルコール類に対する溶解性が低いため、エタノールを用いた再結晶による精製工程において、大量のエタノールを使用する必要があり、工業的な生産においては不利であることが分かった。

本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討を行った。その結果、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩の合成反応後、反応溶液の温度を特定の温度、適度な攪拌を行うことによって析出する結晶が、従来のＩ型結晶とは異なる結晶形態であり、高純度かつエタノールなどのアルコール類の溶媒への溶解度が高い物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩の結晶が溶解した反応溶液の温度を６０℃以上６７℃以下とし、チップ速度を０．７ｍ／ｓ以上２．０ｍ／ｓ以下で撹拌しながら、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝７．４°、８．４°、１６．５°、１７．３°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩水和物（以下、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４ともいう）を析出させる方法である。

本発明のＩＩ型結晶ＯＺ−０４は、新規な結晶構造を有し、ＯＺＰ−ＲＣＢの含量が従来のＩ型結晶ＯＺ−０４と比較して著しく少ない。さらに、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４は、従来のＩ型結晶ＯＺ−０４と比較して、エタノールなどのアルコール溶媒に対する溶解性が良好であり、特に、溶媒がエタノールである場合には、少量のエタノールで溶解できる。したがって、本発明によって得られた高純度のＩＩ型結晶ＯＺ−０４は、純度の高いオランザピンの原料として好適に使用することができ、特に純度を必要とする医薬品等の中間体として、最適に利用することが出来る。

実施例１において製造された本発明の４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩水和物（ＩＩ型結晶ＯＺ−０４）のＸ線回折チャートである。 比較例１において製造された従来の４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩（Ｉ型結晶ＯＺ−０４）のＸ線回折チャートである。

以下本発明を詳しく説明する。
（ＩＩ型結晶ＯＺ−０４）
本発明のＩＩ型結晶ＯＺ−０４は、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝７．４°、８．４°、１６．５°、１７．３°に特徴的なピークを有する化合物である。この場合、Ｘ線回折角の測定誤差は、±０．２°程度まで許容される。このＩＩ型結晶ＯＺ−０４のＸ線回折測定結果を図１に示した。

前記ＩＩ型結晶ＯＺ−０４は、下記の実施例において詳細に説明するが、特許文献１に開示されている方法で得られる従来の結晶形であるＩ型結晶ＯＺ−０４と比較して、ＯＺＰ−ＲＣＢの含有量が少なく、さらには、エタノールなどのアルコール溶媒に対する溶解性が改善されている。具体的には、室温において、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４は、Ｉ型結晶ＯＺ−０４よりも同量のエタノールに約１．６倍溶解させることができる。

本発明のＩＩ型結晶ＯＺ−０４は、熱重量分析結果より、１モルのＯＺ−０４に対して０．５〜１モルの水和水を含有する。

また、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４は従来のＩ型結晶ＯＺ−０４と比較して融点が低く、Ｉ型結晶ＯＺ−０４の融点は３１６℃であるのに対し、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の融点は２３３℃である。

（ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の製造方法）
前記ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の製造方法は、特に制限されるものではないが、以下の方法で製造することが好ましい。具体的には、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩の結晶が溶解した反応溶液の温度を６０℃以上６７℃以下とし、チップ速度を０．７ｍ／ｓ以上２．０ｍ／ｓ以下で撹拌しながら、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４を析出させる方法である。以下、順を追って説明する。

本発明のＩＩ型結晶ＯＺ−０４の製造方法において、ＯＺ−０３から、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩の結晶を合成する方法は、公知の方法、例えば、特許文献１に記載された方法で合成することが出来る。具体的には、塩化スズ（ＩＩ）及び塩化水素を使用して、還元、開環を同時に行い、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩の結晶が合成される。そして、その合成反応の溶媒として用いられる有機溶媒は、通常、アルコール類が使用され、これらの中でも、特に、毒性及び沸点が低い点でエタノールが好ましい。エタノールの使用量は、通常、ＯＺ−０３ １ｇに対して、５ｍｌ〜１５ｍｌが好ましく、バッチ収量を考慮すると７〜１０ｍｌがより好ましい。

このようにして、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩の結晶が溶解した反応溶液を得ることが出来るが、前記記載の方法に限らず、例えば、特許文献１に記載された製造方法でＩ型結晶ＯＺ−０４を得た後、Ｉ型結晶ＯＺ−０４をエタノールなどのアルコール溶媒に溶解させて、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩の結晶が溶解した反応溶液を得てもよい。

本発明の製造方法において、最大の特徴は、上記した方法で得られた反応溶液の温度を６０℃以上６７℃以下に保持して、チップ速度０．７ｍ／ｓ以上２．０ｍ／ｓ以下にて、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４を析出させることにある。ここで、チップ速度とは、撹拌時における最大の直径をもつ撹拌羽根の先端部の速度のことであり、撹拌羽根が描く円周の長さと１秒あたりの回転数を掛け合わせた値である。この条件下で析出した結晶が、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４である。

反応溶液の温度が６７℃を超えると、Ｉ型結晶ＯＺ−０４が析出するので、好ましくない。また、反応溶液の温度は、低温であればあるほど、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の収量の向上が見込めるが、その一方で、不純物の取り込みが促進され、析出するＩＩ型結晶ＯＺ−０４の純度が低下するため、反応溶液の温度は、６０℃以上６７℃以下である。

一方、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の析出は、反応温度だけでなく、析出させる際の撹拌効率にも依存する。撹拌効率の指標であるチップ速度が０．７ｍ／ｓ未満で析出操作を行うと、従来のＩ型結晶ＯＺ−０４が析出するので好ましくない。そして、チップ速度の上限については、特に制限されないが、工業的な生産を考えると２．０ｍ／ｓ以下が好ましい。したがって、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４を析出させるためのチップ速度は、０．７ｍ／ｓ以上２．０ｍ／ｓ以下である。

また、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の析出に要する時間については、反応溶液の温度が６０℃以上６７℃以下、チップ速度が０．７ｍ／ｓ以上２．０ｍ／ｓ以下の範囲にある所定の条件に到達した後、３０分から１時間程度、その所定の条件を維持することが好ましいが、前記条件に、特に制限されることなく、収量向上などの目的で、反応溶液を室温において1時間から１２時間程度熟成し、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４を析出させ、回収してもよい。

本発明において、上記方法で析出させたＩＩ型結晶ＯＺ−０４は、公知の方法、ろ過や遠心分離などの固液分離方法により分離することができる。また、必要に応じて、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などにより乾燥することもできる。

以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。

先ず、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の評価方法、分析方法、および純度の測定方法について説明する。
（１）ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の溶解性評価
１００ｍｇのＩＩ型結晶ＯＺ−０４をナスフラスコに入れ、室温下、エタノールを適量加えた後、３時間の攪拌を行った。その後、飽和溶液中のＩＩ型結晶ＯＺ−０４量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量した。

（２）結晶の分析方法
（２）−１ Ｘ線分粉末回折分析測定
Ｘ線粉末回折分析を、１．５４１８５８オングストロームの波長を有するＣｕＫα放射線を使用して、Ｒｉｇａｋｕ社製ＲＩＮＴ１２００Ｘ線粉末回折計において実施した。電圧は４０ｋＶ、電流を４０ｍＡに設定した。サンプリング幅は０．０２０にセットし、スキャンスピードは１．０°／ｍｉｎに設定した。開始角は１０°、終了角は３５°の範囲で測定を行った。サンプルはホルダー内に均一に押し込むことによって分析に備えた。
（２）−２ ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の純度測定
ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の純度測定は、液体クロマトグラフィー、カラム：アジレント・テクノロジー社製ＺＯＲＢＡＸ ＲＸ―Ｃ８（内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）検出波長：２２０ｎｍを用いて測定した。
（２）−３ ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の融点測定
ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の融点測定は、ＢＵＣＨＩ社製Ｂ−５４０融点測定器において実施した。昇温速度１．０℃／ｍｉｎに設定して、開始温度２１０℃、終了温度２５５℃の温度範囲で測定を行った。
（２）−４ 熱重量分析（ＴＧ）
ＴＧ−ＤＴＡ測定をエスアイアイ・ナノテクノロジー社製示差熱重量分析計において実施した。昇温速度１０℃／ｍｉｎに設定して、開始温度３０℃、終了温度４００℃の温度範囲で測定を行った。
（２）−５ 水分量測定
水分量測定を三菱化学社製自動水分測定装置（カールフィッシャー水分測定装置）において実施した。

実施例１
（ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の製造方法）
２００ｍＬ ４つ口フラスコに塩化スズ（ＩＩ）二水和物２８．８ｇ、濃塩酸５０ｍＬを入れ、溶解させた。そこにエタノール７５ｍＬを添加し、次いで２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリル１０ｇを添加し、チップ速度を０．５ｍ／ｓとして、還流下で２時間反応させた。反応後、チップ速度を０．９ｍ／ｓとしたのち、反応溶液の温度を６５℃になるまで急速に冷却を行い、６５℃で３０分間保持し、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４を析出させた。反応溶液をろ過し、ケーキをエタノール１０ｍＬにて洗浄して、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４を得た。この時のＩＩ型結晶ＯＺ−０４の物性は、純度が９９．９３％、ＯＺＰ−ＲＣＢの含有量が０．０４％、収率が７５．０％であった。

この結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図１に示すＸ線回折チャートが得られ、この結晶は２θ＝７．４°、８．４°、１６．５°、１７．３°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物であることが分かった。また、融点は２３３℃であった。これらの結果から、この結晶は新規な結晶形を有する４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩水和物（ＩＩ型結晶ＯＺ−０４）であることが分かった。
（溶解性評価）
得られたＩＩ型結晶ＯＺ−０４のエタノールへの溶解性を上記方法で評価したところ、７．８ｍｇ／ｍｌであった。
（水分量評価）
得られたＩＩ型結晶ＯＺ−０４を４０℃で減圧乾燥を行い、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４に吸着された水を蒸発させた後、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の水分量を評価した。その結果、熱重量分析による重量損失は４．２％、カールフィッシャー水分測定装置による水分量測定結果は４．６％であった。

ここで、１モルのＯＺ−０４、つまり２６５．７６ｇに対し、水和水がｘモル、つまり１８×ｘｇ存在していると仮定した場合、

（水分量％）＝（水和水の重量）／（ＯＺ−０４純分の重量＋水和水の重量）×１００＝（１８×ｘ）／（２６５．７６＋１８×ｘ）×１００

の式が与えられる。

したがって、ＴＧによる重量損失４．２％から算出すると１モルのＯＺ−０４に対して０．６５モルの水和水が水和していると算出され、また、カールフィッシャー水分測定による測定結果４．６％から算出すると１モルのＯＺ−０４に対して０．７１モルの水和水が水和していると算出された。

なお、ＴＧによる重量損失とカールフィッシャー水分測定による重量損失がほぼ同じであったことから、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４に吸着された水分は前処理の減圧乾燥で除去されていると考えられるので、上記結果から算出された水和水は、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４に取り込まれた水和水である。

実施例２
実施例１と同様の操作を行い、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩の結晶が溶解した反応溶液を得た後、チップ速度を１．５ｍ／ｓとしたのち、反応溶液の温度を６２℃になるまで急速に冷却を行った以外は、実施例１と同様にして、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４を析出させた。

得られたＩＩ型結晶ＯＺ−０４に対して、粉末Ｘ線回折測定、溶解性評価、水分量評価を行ったところ、実施例１と同様の結果が得られた。

実施例３
実施例１と同様の操作を行い、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩の結晶が溶解した反応溶液を得た後、チップ速度を１．７ｍ／ｓとしたのち、反応溶液の温度を６５℃になるまで急速に冷却を行った以外は、実施例１と同様にして、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４を析出させた。

得られたＩＩ型結晶ＯＺ−０４に対して、粉末Ｘ線回折測定、溶解性評価、水分量評価を行ったところ、実施例１と同様の結果が得られた。

比較例１
（特許文献１に記載の方法によるＩ型結晶の製造）
２００ｍＬ ４つ口フラスコに塩化スズ（ＩＩ）二水和物２８．８ｇ、濃塩酸５０ｍＬを入れ、溶解させた。そこにエタノール７５ｍＬを添加し、次いで２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリル１０ｇを添加し、チップ速度を０．５ｍ／ｓとして、還流下で２時間反応させた。反応後、チップ速度を０．５ｍ／ｓに維持した状態で、氷浴により反応溶液の温度を２４℃に保持し、Ｉ型結晶ＯＺ−０４を析出させたこと以外は、実施例１と同様の操作を行った。このＩ型結晶ＯＺ−０４の物性は、純度が９９．４４％、ＯＺＰ−ＲＣＢの含有量が０．２３％、収率が９０．３％であった。

このＩ型結晶ＯＺ−０４を試料として、ＸＲＤを測定すると、図２に示すＸ線回折チャートが得られ、この結晶は２θ＝１１．４°、１３．７°、１５．５°、２４．２°、２５．０°、２６．７°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物であることが分かった。したがって、この結晶は、実施例１で得られたＩＩ型結晶ＯＺ−０４の構造ではないことを確認した。また、融点は３１６℃であった。
（溶解性評価）
得られたＩ型結晶ＯＺ−０４のエタノールへの溶解性を上記方法で確認したところ、５．０ｍｇ／ｍｌであった。
（水分量評価）
ＴＧによって質量損失を評価したところ、得られたＩ型結晶ＯＺ−０４の質量損失は０．２％であった。また、カールフィッシャー水分測定装置による水分量測定結果は０．６％であった。

比較例２
反応後、チップ速度を０．５ｍ／ｓに維持した状態で、結晶を析出させたこと以外は、実施例１の操作を行い、Ｉ型結晶ＯＺ−０４を得た。得られたＩ型結晶ＯＺ−０４の物性は、純度が９９．８２％、ＯＺＰ−ＲＣＢの含有量は０．０７％、収率は８４．５％であった。また、得られたＩ型結晶ＯＺ−０４に対して、ＸＲＤ測定をしたところ、比較例１に示すＸ線回折チャートが得られ、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の構造ではないことを確認した。

比較例３
反応後、反応溶液の温度を７０℃になるまで急速に冷却を行い、７０℃で３０分間保持し、結晶を析出させたこと以外は、実施例１の操作を行い、Ｉ型結晶ＯＺ−０４を得た。得られたＩ型結晶ＯＺ−０４の物性は、純度が９９．８７％、ＯＺＰ−ＲＣＢの含有量は０．１０％、収率が７９．３％であった。得られたＩ型結晶ＯＺ−０４に対して、ＸＲＤ測定をしたところ、比較例１に示すＸ線回折チャートが得られ、ＩＩ型結晶ＯＺ−０４の構造ではないことを確認した。

Claims (1)

1. ４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩の結晶が溶解した反応溶液の温度を６０℃以上６７℃以下とし、チップ速度を０．７ｍ／ｓ以上２．０ｍ／ｓ以下で撹拌しながら、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩水和物を析出させることを特徴とする、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝７．４°、８．４°、１６．５°、１７．３°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩水和物の製造方法。

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