SA95160196B1 - مركبات صيدلانية - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات -2- 1 - methyl - 10 - (4 - methyl [1,5] -[piperazinyl) -4H- thieno[2.3-b benzodiazepine ، أو ملح حمضي من ذلك المصدر له خواص دوائية واستخدام خاص لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبي المركزي.

Description

‎Y —‏ _ مركبات صيدلانية الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي .بمركبات عضوية جديدة واستخداماتها كم ‎OLS‏ صيدلانية من ذلك المصدر . يوجد حالياً العديد من العقاقير لعلاج أمراض الجهاز العصبي المركزي . ومن بين هذه ه العقاقير بجموعة معروفة بمضصادات الأمراض النفسية ‎١85‏ تسستخام في علاج الأمراض العقلية الخطيرة » مثل الفصام العقلي ‎schizophrenia‏ ومرض شبه الانقصام ‎schizophreniform‏ حيث أن العقاقير المتوفرة لعلاج مثل هذه الأمراض غالبا ما تصاحبها أعراض جانبية غير مرغوب فيها وبالتالي فالحاجة قائمة لمنتجات أفضل تتحكم أو تزيل هذه الأعراض بطريقة آمنة وأكثر فعالية . ‎Seiad‏ عن ذلك ¢ عدم استجابة العديد من المرضى ‎odd‏ ‎٠‏ العقاقير أو نسبة جزئية فقط الي تستجيب للعقاقير الحالية » وتتنوع هذه النسبة الجزئية أو نسبة غير المستجيبين من ‎$e‏ “إل ‎Ar‏ ./ من اللذين 3 علاجهم . ومنذ أن تم تقديم هذه الأنواع من مضادات الأمراض النفسية فقد تم ملاحظة أن المرضى عرضة للمعاناة من تعاطي هذه العقاقير حيث تظهر أعراض تحدث خارج اللخ ‎extra pyramidal‏ وال تشتمل على مرض الرعاش ‎parkinsoism‏ وتفاعلات نقص عناصسر م التقوية الحاد ‎a cute dystonic reactions‏ ورهبة الجلوس ‎akathisia‏ وتأخر 3 ‎tardive 4S‏ ‎dyskinesia‏ وتأخر عناصر التقوية ‎tardive dystonia‏ ويعتبر مقياس انحوس سيمبسون ‎Simpson Angus‏ والمقياس التقديري لرهبة الجلوس عند بارنس ‎Barnes Akathisia‏ من المقاييس المعروفة جيدا لتقييم أعراض حارج المخ ‎extra pyramidal‏ وان الغالبية العظطمى للعقاقير المتوفرة لعلاج الفصام العقلي عرضة لأن تكون ذات أعراض جانبية لخارج المخ ‎extra‏ ‎pyramidal v‏ وذلك عند استخدامها بجرعات لإعطاء تأثير نافع لعلاج هذه الأمراض . ونظرا

لشدة الأحداث المعاكسة و/أو نقص الفعالية في عدد كبير متوالي من المرضى نتج عنه استجابة ضعيفة وتأخر العلاج . ترتبط العديد من هذه العقاقير بتأثير مسكن أيضا من الممكن أن يكون لا تأثير غير مرغوب فيه على الأعراض المؤثرة للمرض مسببة الاكتئاب . وفي ‎am‏ الحالات ؛ فإن ‎٠‏ الاستخدام على المدى الطويل للعقار يؤدي إلى حالات غير قابلة للاتعكاس ‎conditions‏ ‎irreversible‏ مثل تأخر الحركة وتأخر عناصر التقوية المشار إليها أعلاه . ومن الضادات النفسية الشائعة الاستخدام »ال ‎haloperidol‏ حيث يعد من أحد هذه العقاقير والذي تم الاعلان عنه كمسبب لدرجة عالية مسن أعراض ‎extra pyramidal‏ وبالتالي يمكن أن يسبب تأخر الحركة . وبشكل أكثر ‎Glos‏ يعتبر ‎clozapine‏ واحدا من ‎٠‏ هذه المجموعة الكبيرة للمضادات النفسية ‎LW‏ الحلقات ‎tricylic antipsychotics‏ والذي تم ‎ALIS‏ على أساس انه خالي من تأثيرات خحارج المخ ‎extra pyramidal‏ . وعلى — من ذلك» فقد وجد أن ‎SA‏ يسبب فقد للحلايا المحببة ‎agranulocytosis‏ & بعض المرضى ؛ مما ينتج عن هذه ‎AU‏ انخفاض في عدد كريات الدم البيضاء مما يهدد حياة المريض ؛ وبمككن ‎OY)‏ فقط استخدامه تحت اشراف وملاحظة طبية شديدة . وتم وصف بجموعة أخرى من مركبات المضادات النفسية في براءة الاختراع البريطانية رقم 775 077. وتشتمل هذه المجموعة على ‎thieno- benzodiazepines‏ له النواة البنائية التالية : ‎N= ¢/‏ ‎H‏ ‏وقد 3 تطوير المر كب الأساسي من هذه ‎ie pas!‏ وهو

م _ ‎(7-fluoro -2- methyl - 10 - (4 - methyl - 1 - piperazinyl) -4H- thieno[2.3-b]- [1,5] -‏ ‎benzodiazepine)‏ إلى مرحلة التعاطي سريريا للمرضى النفسيين الذي يعانون من الفقصام العقلي . حيث أن اجمالي ‎VY‏ مريض تلقوا لعلاج. ب ‎flumezapine‏ سريريا وذلك قبل أن ينتهي العلاج السريري باستشارة ‎des‏ تعاطي العقاقير والأغذية الامريكية ‎ins (FDA)‏ 0 لحدوث ارتفاع غير متوقع 3 مستوى الانزيم بدرجة كبيرة 3 المرضى اللمعالجين . وكان الاثريم ‎creatinine phosphokinase (CPK)‏ وانزيمات الكبد و ‎serum glutamate oxalacetic transaminase (SGOT)‏ و ‎serum glutamate pyruvate transaminase (SGPT)‏ ¢ و اللأخوذة من عينات دم المرضى والذي كان ذات زيادة جوهرية 3( العقاقير العادية موضحاً إمكانية التسمم وفيما يتعلق ‎alk,‏ لرفع مستويات انزيم الكبد ¢ فإن ‎flumezapine‏ يكون ‎٠‏ مشابا لل ‎chlorpromazine‏ والذي يعتبر من المضادات النفسية والذي 5 استخدامه لمدى طويل بالرغم من أن نسبة الأمان في تعاطيه مشكوك فيها . وفي التجارب السريرية لل ‎OB flumezapine‏ اثنين من المرضى قد اوضحوا تأثيرات جانبية مفاجعة لل ‎extra pyramidal‏ كما م قياسها بمقاس ‎AIMS‏ المشار اليه أعلاه . وصف عام للاختراع ‎\o‏ لقد اكتشفا الآن مر كب ذو خواص غير متوقعة ومدهشة وذلسك بالمقارنة ب ‎oS A 4 flumezapine‏ المتعلقة الأخرى. وم ر كب هذا الاختراع عبارة عن الصيغة : وي 0 0 ‎B‏ ‏أو ملح إضافة حمض من ذلك المصدر والقاعدة الحرة للصيغة ‎(I)‏ عبارة عن : ‎methyl - 10 - (4 - methyl - 1 - piperazinyl) -4H- thieno[2.3-b]- [1,5] benzodiazepine Y.‏ -2 .

ا © م ووفقا لنظام بديلي للتسمية ؛ حيث يتم تسمية ذرة الكبريت برقم ‎)١(‏ والترقيم يكون في اتجاه عكس عقارب الساعة كما في الصيغة البنائية اللوضحة أعلاه . حيث يتم تسمية مركب الاختراع ‎methyl - 4 - (4 - methyl - 1 - piperazinyl) -10H-‏ -2 ‎thieno[2.3-b]- [1,5] benzodiazepine‏ . 0 وقد أعطى مركب الاختراع نتائج رائعة ومدهشة » وسيتم وصفها أكثر تفصيلاً أدناه في الشاشات التجريبية لاختبار نشاط الجهاز العصبي المركزي وي المحاولات السريرية والي توضح منفعتها 3 العلاج الفعال والآمن بشكل نسبي لنسبة كبيرة من أمراض الجهاز العصبي ‎ss A‏ . الوصف التفصيلي ‎١‏ وتوضح نتائج الاختبارات الصيدلانية أن مركب الاختراع عبارة عن مضاد لل ‎dopamine‏ عند مستقبلات 0-1 و ‎D-2‏ واضافة إلى ذلك يشتمل على خواص مضاد المسكرين ‎antimuscarinic‏ ومضاد ومنبه كوليئي ‎anticholinergic‏ ومتضاد نقط عند مستقبلات 2 = ‎SHT‏ وأيضا متضاد نشط ‎noradrehergic o - receptors‏ هذه الخواص أن المر كب عبارة عن مضاد عصبي ‎neuroleptic‏ ذو قدرة كمخفف للتوتر ومهدئ أو مضاد للقيء ومفيد في علاج الحالات النفسية مثل الفصام العقلي وشبه القصام والموس الحاد؛ وتوضح أقل جرعات من المركب فعاليتها في الاستخدام لعلاج حالات الضيق الخفيف . كما تم ذكره أعلاه ‎OB‏ مركب الاختراع قد أوضح مستوى عالي في التقييم السريري للمرضى النفسيين الذين يعانون من أمراض الفصام ‎Jal‏ وقد أوضح فاعلية عالية باستخدام جرعات ثلاثية وبشكل مدهش . وقد وجد أن مستويات الجرعة المعطاة تكون أقل الاستجابة في المرضى تالية لعوامل المضادات النفسية المعروفة وذلك عند استخدامها بطريقة . وظهر تشابه واضح بين إنجاز المركب وعوامل المضادات النفسية

‏المقياس الفرعي للفصام العقلي والانعكاس‎ ( Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)

العاللي الأ كلينيكي ‎Clinical Global Impression (CCI)‏ . ففي الدراسة المفتوحة الأول المكتملة للاختراع على مرض الفصام العقلي ؛ فقد أوضح ستة مرضى من ثمانية والذين أكملوا أسبوعين على الأقل من العلاج ¢ تحسن ‎wn‏ ‏6 7215و 7/87 في خلال 4 أسابيع » وكما تم تعيينه بمقياس ‎BPRS‏ بجرعات يومية من © إلى ‎٠‏ ميلجرام . وقد ظهرت النتائج الأولى من المحاولات السريرية الثلاث الأخرى لتؤؤكد مستوى عالي من الفعالية باستخدام جرعات أقل أو عند ‎LU‏ انخفاض مستوى ‎ied)‏ 3

الدراسة الأولى على سبيل المثال من ‎Y,0‏ إلى 0 ميلجرام . وفضلاً عن ذلك » يحدث إرتفاع طفيف عابر فقط لإنزيمات الكبد في المرضى الذي ‎٠‏ يتم علاجهم بجرعات ويكون مستوى ‎creatinine phosphokinase (CPK)‏ 3( البلازما أقل من ‎flumezapine‏ موضحة تأثير معاكس منخفض على النسيج العضلي . وعلاوة على ذلك ؛ فإن مركب الاختراع يسبب إرتفاع طفيف في مستويات البرولاكتين ‎prolactin‏ عن العقاقير الأخرى المستخدمة حالياً مما يعمل على اضطرابات أقل للدورة الشهرية وإقلال في نسبة تضخم الثدي في الذكور ودرة الحليب . وفي الدراسات السريرية لم يتم ملاحظة تغير في ‎٠‏ عدد كرات الدم البيضاء . وفي دراسات تسمم الكلاب مع مركب مناظ رم إلى حد بعهيد ‎ethyl - 10 - (4 - methyl - 1 - piperazinyl) -4H- thieno[2.3-b}- [1,5] benzodiazepine‏ -2 قد ظهر عليهم ارتفاع ملحوظ في مستويات الكوليسترول » في حين أن مركب الاحتواع لا ‎x‏ يظهر أي ارتفاع في مستويات الكوليسترول . وبشكل كلى » في الأوضاع السريرية » فإن مركب الاختراع يوضح تفوقا ملحوظا ‎Lol sf,‏ جانبية أفضل من عوامل المضادات النفسية المعروفة » وله مستوى نشاط ‎Sle‏ ‎oY"‏

ا يمكن استخدام مركب الاختراع إما على شكل قاعدته الحرة ‎free base‏ أو على شكل ملح اضافة حمض ‎acid addition salt‏ . ومن المفضل أن تكون الأملاح المضافة لحمض مقبول صيدلانياً وأملاح مضافة غير سامة مناسبة مثل الأحماض غير العضوية على سبيل المثال « ‎hydrochloric‏ » و ‎hydrobromic‏ ¢ و ‎nitric‏ ¢ و ‎sulphuric‏ ¢ أو ‎phosphoric acids‏ أو ° الأحماض العضوية على سبيل المثال الأحماض الكرب و كسيلية العضرية ‎organic carboxylic‏ ‎maleic 3 « glycollic J acid‏ ¢ و ‎hydroxymaleic‏ ¢ زر ‎malic 3 ¢ fumaric‏ < و ‎tartaric‏ ¢ ‎lactic acid sf‏ ¢ أو احماض السلفونيك العضوية ‎organic sulphonic acids‏ على سبيل ‎Jul‏ ‎methane sulphonic‏ ¢ و ‎hydroxyethane sulphonic 3 ¢ ethane sulphonic‏ — 2 و - ‎toluene‏ ‎p- sulphonic‏ أو ‎naphthalene —2- sulphonic acid‏ . وبالاضافة إل أملاح ‎BLY‏ الحمضية ‎٠‏ المقبولة صيدلانياً من ذلك المصدر فإن أملاح الاضافة الحمضية الأخرى تعتبر من ضمن الاختراع على سبيل المثال تلك الي تكون مع ‎oxalic acid‏ أو ‎picric acid‏ » حيث تكون لديها القدرة على تكوين مواد وسطية في التنقية أو في تحضير مواد أخرى على سبيل المشلل ؛ المقبولة صيدلانياً مثل أملاح الإضافة الحمضية أو تكون نافعة في تحديد وتخصيص أو تنقية القاعدة الحرة . ‎Ve‏ وفقاً لجانب آخر للاختراع حيث يتم توفير عملية لانتاج مركب الصيغة رقم (0 أو ملح إضافة يشتمل على : 0 تفاعل ‎N - methyl piperazine‏ / ‎N=C‏ ‎TI. an‏ 8 2 ‎H‏ ‏حيث © عبارة عن جذر قادر على ‎Bd)‏ أو ء ‎A‏

‎pu A —_‏ (ب) م ركب مغلق ‎ald‏ للصيغة : ‎ANT)‏ ‎Oy / NS :‏ ‎NH, C‏ ‎ry‏ 7 ‎on (111)‏ لأ / 0 ‎MN 3‏ — ِْ 8 يمكن اختهيار ظروف تفاعل ملائمة ومقادير مناسبة من ‎odd Q‏ العمليات . ففي تفاعل 00 فان الجذر 0 يكون على سبيل المثال عبارة عن مجموعة ‎amino‏ أو ° أحادي أو ثنائي الكيل - ‎de gest‏ امينو المستبدلة ‎mono or dialkyl - substituted amino‏ ‎group‏ ( ويشتمل كل ‎alkyl‏ بديل بشكل ملاثم على ‎١‏ إلى 4 ذرات 5 ‎Os—‏ ( و ‎hydroxyl‏ ‏و ‎thiol‏ أو ‎alkylthio » alkoxy‏ أو ‎alkylsulphonyl group‏ الي تحتوي بشكل ملائم على ‎١‏ ‏إلى ؛ ذرات كربون » على ‎methylthio group Jl) Jou‏ أو ‎methoxy group‏ أو ذرة هالوجين ‎halogen‏ وبخاصة ذرة ‎chlorine‏ ومن المفضل أن يكون © عبارة عن ‎amino‏ -( ‎hydroxyl (NH) ٠‏ أو ‎thiol‏ ويعتبر ‎amino‏ هو الأكثر تفضيلا . ويفضل إجراء التفاعل عد درجة حرارة من ‎OQ»‏ إلى ‎7١‏ درجة ‎gta‏ 4 . وعندما يكون © عبارة عن أمينو ‎OB » imino‏ وسيط الصيغة ‎(IT)‏ من الممكن أن يظل أيضا على شكل ‎imino sis!‏ . : 80 1 سس 811 > سس ‎Vo‏ وعندما يكون ‎Q‏ عبارة عن ‎hydroxyl‏ أو ‎thiol‏ فإن وسطاء الصيغة ‎(ID)‏ من الممكن أن تظل على أشكا ‎thioamide J‏ و ‎amide‏ . 0 ‎It 1‏ ‎Cy 3 NHC‏ لام ‎oy"‏

ض ومن الممكن ‎OF‏ يكون ‎amidine‏ الصيغة ‎Q ) (I)‏ تكون ‎(NH;‏ على شكل ملح سبيل المثال ملح حمض معدن مثل ‎hydrochloride‏ . والذي يمكن أن يتفاعل مع ‎N-‏ ‎methylpiperazine‏ في مذيب عضوي مثل ‎anisole‏ زر ‎dimethylformamid 3 toluene‏ أو ‎dimethyl-sulphoxide‏ ومن المفضل تكون عند درجة حرارة معدل من ‎٠٠١‏ إلى ‎15١‏ درجة مكثوية . ويتم تحضير ‎amidine‏ عن طريق تكثيف م ركب ‎thiophene‏ للصيغة : 71 ‎H MN g CH,‏ مع ‎ortho-halonitrobenzene‏ وذلك في وجود قاعدة على سبيل المقال ‎sodium hydride‏ في مذديب مثشل ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎tetrahydrofuran (3 n- butyl lithim‏ أو ‎potassium‏ ‎carbonate ٠‏ أو ‎lithium hydroxide‏ في ‎dimethylsulphoxide‏ أو مع ‎tatraalkyl - ammonium‏ 3 نظام ذي ‎two - phase system (olor‏ لتشكيل ‎nitronitrile‏ الصيغة : ‎NC‏ 9 / 1 و المي ‎NT‏ ‎H‏ ‏والذي يمكن أن يتم تخصيصه تلقائيا ويتم غلقه حلقيا مع ‎amidine‏ الصيغة ‎(if)‏ على ‎he‏ ‏المثال باستخدام ‎aqueous ethanol (3 hydrogen chloride 3 stannous chloride‏ أو بطريقة ‎vo‏ بديلة بواسطة ‎dl pd‏ مع هيدروحجين وبلاديوم ‎[palladium‏ كريبون ‎ammonium sl‏ ‎polysulphide‏ أو بواسطة اغلاق حلقي ‎as‏ للحمض ‎acid - catalysed ring closure‏ . 'ْ وعندما يكون © عبارة عن ‎hydorxyl‏ » يفضل إجراء تفاعل )7( 3 وجود ‎titanium‏ ‎tetrachloride‏ والذي يتميز بقدرته على التفاعل مع ‎N- methylpiperazine‏ لتشكيل ‎complex‏ ‎A‏

١. ‏أخحرى مثل‎ metal chlorides ‏استخدام كلوريدات معدنية‎ La ‏مغدى ويمكن‎ metal amine ‏.وبمكن إجراء التفاعل في وجود عامل ربط مسي‎ vanadium ‏أو‎ hafnium zirconium . triethylamine « ‏على سبيل الخال‎ ¢ acid binding

N- methylpiperazine ‏وبطريقة بديلة » فإن التفاعل يمكن إجراؤه باستخدم الزائد من‎ ‏أو‎ toluene Js ‏معامل حمضي . ويمككن | ستخدام مذيب عضوي ملام‎ Jon ° ‏يعد مرغوباً بشكل‎ anisole ‏كوسيلة تفاعل » على الرغم من أن استخدام‎ chlorobenzene ‏نظراً لقدراته على تشكيل مركب قابل‎ co - solvent ‏خاص » على الأقل كمذيب مساعد‎ . ‏للذوبان مع با110‎ om Jl ‏حالة الرغبة » فيمكن رفع درجة الحرارة المستخدمة على سبيل‎ (3 ‏م درجة لتسريع التفاعل ودرجة الحرارة المفضلة لإجراء التفاعل تتراوح بين 80م‎ 200 ٠ ‏م.‎ ١7١ ‏إلى‎ ‎2 9 kM amidine ‏من‎ (OH ‏يكرن‎ © ( (I) ‏الوسيط للصيغة‎ amid ‏يمكن تحضير‎ ‏أو يمكن اشتقاقه من‎ alkaline hydrolysis ‏القلري‎ SU ‏وذلك بواسطة التحليل‎ (NH, ‏يكون‎ ‎: ‏مركبات الصيغة‎ ‏را‎ ROS Vo ~= 0 s 3 8 ‏ب باستخدام‎ alkyl ‏ومن الفضل‎ ester ji ‏تكون عبارة عن مجموعة‎ R ‏حيث أن‎ sodium methylsulphinyl methanide لاثقملا ‏على سبيل‎ ¢ ring closure ‏الاغلاق الحلقي‎ ‏اعداده‎ Samide OB « ‏وبطريقة بديلة‎ . dimethylsulphoxide Js ‏وذلك في مذيب ملاثم‎ dicyclo - (DCC) Jl ‏المستخدم على سبيل‎ amino acid ze ‏بواسطة الاغلاق الحلقي‎ amino acid ‏وعكن الحصول علي‎ tetrahydrofuran Jee ‏مذيب ملاثم‎ hexylcarbodiimide ~~ ٠ basic ‏السابقة بواسطة. التحليل المائي الاساسي‎ asters ‏على سبيل المثال من الاسترات‎ . ‏على سبيل المثال‎ ethanol ‏في‎ sodium hydroxide ‏وذلك باستخدام‎ 5 ‏أل‎

وتشمل ‎thicamides‏ الصيغة ‎(I)‏ ( 0 تكون - ‎SH‏ ) على ‎iminoethers iminorhio - esters‏ : أو ‎iminohalides‏ أو مشتقات أخحرى تشتمل على جذر © نشط كما تم ‎Cel ony‏ وال دف أن تكون أكثر فاعلية في ‎N- methylpiperazine oll‏ ويمكن أن تتفاعل بدون الحاجة لوجود ‎TIC‏ ولكن من جهة أخرى يجب استخدام نفس ظروف درجة الحرارة 0 ونفس المذيب . ويمكن ‎thicamide sad‏ الصيغة ‎(II)‏ ( 0 تكون 511- ) وذلك ‎24a‏ ليل ‎amide‏ ‏المرتبط في مذيب قاعدي لا ماثي ‎anhydrous basic solvent‏ مثل ‎pyridine‏ مع ‎phosphorous‏ ‎pentasulphide‏ .وبطريقة مشابمة ¢ يمكن تحويل ‎amide‏ إل ‎iminothioether‏ و ‎iminoether‏ أو ‎iminohalide‏ أو مشتقات اخرى تشتمل على مشتقات © نشطة بواسطة ‎eel ic adh Ll)‏ ‎٠‏ تقليدية على سبيل المثال كما في حالة ‎phosphorous pentachloride s iminochloride‏ . وتعتبر المركبات الوسيطة للصيغة ‎(I)‏ حيث تكون © عبارة عن جذر قادر على التجزئة وبالتحديد عندما تكون © عبارة عن ‎OH, - NH,‏ أو 811 وعندما تكرن © عبارة عن أملاح ‎ANH‏ ؛ من نوع المركبات الجديدة وتشكل جانب إضافي للاختراع الحالي . وبخصوص التفاعل (ب) أعلاه ؛ فمن الممكن ان يكون مركب الصيغة ‎(I)‏ مغلسق و حلقيا على سبيل المثال باستخدام ‎titanium tetrachloride‏ "كحفاز و ‎anisole‏ كمذيب ويفضل إجراء التفاعل عند درجحة حرارة من .أ ¢ — ‎Yo.‏ م على سبيل ‎Jud‏ من ‎VO‏ ¢ _ ‎Yoo‏ م ويتم تحضير المركب الوسيط للصيغة ‎(I)‏ بطريقة مفضلة في الوقع ‎in situ‏ ‎Jad‏ فصل وذلك بواسطة مر كب الصيغة : ‎ji, 20,0‏ ب 7 ‎ff‏ \ ‎ov‏ 3 ملا أل ‎J‏ ‏3 8 7 الا

١7

N- ‏بن مع‎ alkyl ‏استر :8818 ومن المفضل‎ Asses ‏عبارة‎ R ‏حيث أن‎

Jo ‏م وعلى‎ ٠7١ ‏مو‎ v ٠ ‏بواسطة التسخين حى درجة حرارة بين‎ methylpiperazine

TiCly ‏وباستخدام‎ anisole Jt ‏مذيب ملائم على سبل‎ 35 cp ٠٠0 ‏حوالي‎ JU ‏كحفاز.‎ ‎: ‏من مركب دنانه المرتبط للصيغة‎ (IV) ‏ويمكن تحضير مركب‎ wo, a0.c 2 2 772 I) i" aN ; AT

H

‏جديدة وتشكل جانب آخر للاختراع » حيث أن 8 عبارة عن‎ (V) ‏وتعتبر مركبات الصيغة‎ . ‏بن‎ alkyl ‏على سبيل المثال الملفضل‎ ester 48 gost ‏بدون‎ (IV) ‏الصيغة‎ amine ‏يمكن تحويله إلى أمين‎ nitro ‏مر كب‎ OB ‏وهذا كان ملائما‎ (V) ‏ويمكن عمل م ركبات وسيطة للصيغة‎ . N- methylpiperazine ‏فصل وقبل التفاعل مع‎ ٠١ : ‏الصيغة‎ thiphene ‏بواسطة تكثيف‎ ‏تارق‎ ‎© 041) 3 HOON ‏و60 ص‎ ‏في‎ chloro - nitrobenzene ‏أو‎ ortho fluoro ‏وبشكل مطل‎ ortho - halonitrobenzene ‏مع‎ ‎Jul ‏في مذيب على سبيل‎ sodium hydride 0 Jl) ‏وجود قاعدة » على سبيل‎ anhydrous potassium (<=) ‏م - 2 0 م أو‎ Yo ‏وعند درجة حرارة من‎ tetrahydrofuran Ve i> > ‏وذلك عند‎ dimethylsulphoxide Jee ‏في مذيب‎ lithium hydroxide ‏أو‎ carbonate (IV) ‏حرارة من 80 م إلى 10 م » ويتم تحويل مركب الصيغة (0) إلى مركب الصيفة‎ palladium ‏بواسطة الاختزال على سبيل المثال بطريقة حفازة باستخدام هيدروجين و بالديوم‎ ‏و‎ stannous chloride ‏أو بطريقة كيميائية بامسستخدام كلوريد لامائي‎ carbon ‏كربون‎ /

CA

ض - 3 ‎hydrogen chloride‏ في ‎ethanol‏ مائي أو ‎ammonium polysuiphide‏ أو ‎zinc Sl‏ في ‎aqueous ammonium chloride‏ . ومن الواجب تقديره » أن مركب الاختراع يمكن عزله بذاته أو ‎ah‏ إلى ملح إضافة حمض وذلك باستخدام الطرق التقليدية . كما ذكر في الأعلى فأن مركب الاختراع ذو فعالية مفيدة بالنسبة للجهاز العصبي المر كزي . وقد تم توضيح هذه الفعالية في نماذج باستخدام إجحراءات محددة جيداً . فعلى سبيل المثال » يتم تقييم المر كب بعدد من الاختبارات القياسية . تتتبأ بنشاط المضادات النفسية . حيث يتضاد مع الابومورفين المستحث ‎apomorphine - induced‏ ‎JU‏ الصاعد ‎climbing behaviour‏ وضعف النفسية ‎hypothermia‏ قي الفأر

Psychopharmacology 94 (2), 263 - 266 (1988), and 96, 539 ) Moore, N.A. etal ٠١ ‏مليجرام / كيلو جرام . وقد أظهر المركب أيضاً نع‎ ٠١ ‏بجرعات أقل من‎ )19888(( . / ‏ار مليجرام‎ EDs ) conditioned avoidance response ‏استجابة التكييف قي الفعران‎

Cad) ‏كيلو جرام ) ولكن على العكس من المركبات القياسية فإنما تعمل على تخشب‎ ‏ويوضح الفصل‎ ٠ ( ‏بة7 مليجرام / كيلو جرام‎ ¢ EDs) ile ‏فقط عند جرعات‎ catalepsy ‎١‏ بين الجرعات المطلوبة ‎ad‏ استجابة التجنب المكيف والعمل على تخشب العضلات ؛ يشير ذلك » أن ‎CSA‏ أقل قابلية ‎clas‏ تأثيرات جانبية خارج = ‎extrapyramidal‏ قي العيادة. ‏ولقد كان مركب الاختراع ‎La‏ نشط عند استخدام جرعات أقل من ‎٠١‏ ‏مليجرام / كيلو جرام في ‎lm)‏ مبي على ابومورفين مستحث ‎apomorphine — induced‏ ‎٠‏ للاختبار التسلقي ‎climbing test‏ المشار إليه أعلاه » والذي يقيس قدرة المر كب على منع تحطيم استجابة ‎Fo)‏ والي يتم توفيرها § ساعة قبل العلاج مع ‎N- (EEDQ)‏ ‎cethoxycarbonyl -2- ethoxy 1,2 - dihydroquinoline‏ و عامل إهماد ‎inactivating agent‏ لمستقبل ‎(Meller et al . Central D1 dopmine receptors, Plenum Press, 1988) « dopamine‏ . يوضح هذا الاختبار أن المركب يمتلك فاعلية مع كل من مستقبلات 0-1 , 0-2 . ‎oY"

وبالإضافة إلى ذلك » فلقد وجد أن مركب الاختراع يشتمل على جانب إيجابي من الفاعلية في عدد من ‎CHE‏ الربط ‎binding assay‏ في المختبر والي م تصميمها لقياس درجحة الربط للمستقبلات العصبية . ومع المحافظة على ملاحظة الاختبارات السلوكية » يكون المركب نشط وفعال عند 0 مركب من مستقبلات 1-1 ‎D2,‏ وكما تم توضيحه بواسطة ‎BY ICs‏ من 24ر1 في : ‎(Billard, W. et al.

Life Sciences 35 1885 )1984( and H-spiperone‏ 50123390 - 3 ‎(Seeman, et al . Nature 261 717 (1976))‏ يارب الربط على التوالي . ويشتمل المركب الذي له ‎BY ICs‏ من ‎1uM‏ في 0708 - 38 تحربة الربط الموصوفة بواسطة: ‎Yamamura , HI and Snyder , SH in Proc.

Nat .Acad.

Sci.

USA 71 1725 (1974) ٠١‏ والذي يوضح فعالية ‎antimuscarinic - anticholinergic activity‏ وبالاضافة إلى ذلك » فإن المر كب يوضح فاعلية عظيمة عند مستقبل 2- 5-111 حيث يزيح ‎spiperone‏ - 11 من مواقع الربط قٍِ القشرة الأمامية للفأر ))1979( 687 16 ‎(Peroutka, SJ and Snyder, SH mol.

Pharmacol.‏ عند تراكيز منخفضة في جزئيات جرامية تعادل جزء نانومولار ويكون المركب أيضا نشط عند مستقبل ©1- 117- 5. توضح فاعلية تحربة ربط المستقبل في المختبر » مثل الذي تم ملاحظته في الاختبارات السلوكية » بان المركب يكون فعال في علاج الحالات النفسية ويكون أقل حثا للأعراض الجانبية خحارج المخ ‎.extrapyramidal‏ ‏الفعلية المعطاة تكون فعالة ومستقلة بالحالة اللعالجة . على سبيل المثال في علاج البالغين ؛ فتكون ‎ae‏ المستخدمة يوميا من © ‎١٠0‏ إلى ‎٠‏ ؟ مليجرام » ومن المفضل من ‎٠,١‏ إلى ‎Yo‏ ‏مليجرام .فجرعة واحدة يوميا تكون كافية بصورة عادية بالرغم من إمكانية تعاطي ‎Sle A‏ المقسمة لعلاج الأمراض النفسية الذهانية » فإن جرعة تتراوح من ؟ إلى ‎Vo‏ مليجرام » ومئ ‎ov‏

— و١‏ - الملفضل من ‎٠١ JY,‏ مليجرام ‎Log‏ تكون ملائمة ‎Leg‏ كما في حالات الضيق الخفيفة؛ فإن جرعة ذات معدل منخفض على سبيل المثال كم ‎cpl mda 0 Aen‏ ومن المفضسل ,+ إلى ‎١‏ مليجرام » يمكن أن تكون أكثر ملائمة وفي حالة اختيار حمية غذائية ملائمة لمرضى يعانون من مرض نفسي » فإنه يكون صن الضروري وبشكل متكرر أن ‎Is‏ بجرعة من ‎٠‏ ؟ إلى ‎Vo‏ مليجرام في اليوم » وعندما يتم التحكم في المرض ؛ فيتم تخفيض الجرعة بشكل يتراوح من ‎٠,9‏ إلى \ مليجرام يوميا . 3 دراسات باستخدام مركب مشع معلم ‎radio labeled compound‏ للاختراع )» حيث يتم ‎CaaS)‏ عن البقايا في اللعحاب . وبالتالي يمكن مراقبة المركب في المرضى لتقييم الاستجابة . ويتم تعاطي مركب هذا الاختراع بشكل عادي عن طريق الفم أو بالحقن هذا ‎٠‏ الغرض 0 ويتم عادة استخدامه على شكل مركب صيدلاني . ‎JUL,‏ فإن الاختراع يشتمل على م ركب صيدلاني يتألف من م ركب ذو ‎pols‏ ‏نشطة كما في الصيغة ‎(I)‏ أو ملح إضافة حمض مقبول صيدلا نيا من ذلك المصدر ؛ ومرتبسط بحامل مقبول صيدلانيا . وفي تحضير مركبات الاختراع ؛ يمكن استخدام التقنية التقليدية لتحضير المركبات الصيدلانية . على سبيل المثال » يتم عادة خلط عنصر نشط مع حامل أو ‎ve‏ يتم تخفيفه بواسطة حامل . أو يتم إحاطته داخل حامل والذي يمكن أن يكون على ضكل كبسولة وكييس ‎«sachet‏ ورقة أو أي حاوية أخرى . وعندما يعمل الحامل كمذيب ؛ فمن الممكن أن يكون صلبا أو شبه صلب أو مادة سائلة تعمل كوسيلة نقل » أو مضاف غير فعا ‎J‏ أو وسيط للعنصر النشط . ويمكن إمتصاص العنصر النشط على حاوية صلبة ‎A>‏ أو ¢ على شكل كييس على سبيل المثال » ومن بعض ‎١‏ لأمثلة للحاملات الملإئمة ‎lactose‏ ¢ ‎«calcium phosphate ¢ gum acacia ¢ starches ¢ mannitol ¢ sorbitol ¢ sucrose ¢ dextrose ٠٠‏ ‎propyl ¢ methyl ¢ methyl cellulose «syrup « gelatin ¢ tragacanth ¢ alginates‏ «¢ ‎magnesium stearate ¢ talc » benzoate » hydroxy‏ أو ‎mineral oil‏ . في حالة الرغبة يمكن أن 7 تتشكا مر كبات الاختراع لكي توفر إطلاق سريع مستمٍ أو متأخر للعنصر النشط بعد تعاطي المريض . اد

وفقا لطريقة التعاطي » فيمكن أن تتشكل المركبات على شكل حبوب » كبسولات؛ ومحاليل حقن للاستخدام غير المعوي . والمعلقات ‎suspensions‏ أو 65 للاستخدام عن طريق الفم أو التحميلات . ومن المفضل « ‎of‏ يتم تشكيل المر كبات في شكل وحدة ‎CAs or‏ وتشتمل كل جرعة من ‎٠.١‏ إلى ‎7٠‏ مليجرام والأكثر اعتيادا من #,.» إلى ‎٠١‏ مليجرام ‎oo‏ للعنصر النشط . وبشكل مفضل للاختراع تكون التركيبة عبارة عن كبسولة أو حبة تشستمل على معدل من ‎١.١‏ إلى ‎Yo‏ مليجرام أو ‎١,6‏ إلى ‎٠١‏ مليجرام من العنصر النشط والحامل المقبول صيدلانيا. أو تتشكل على شكل كبسولة أو حبة تشتمل على معدل من حوالي 7,5 إلى 0 ‎١‏ يكون عبارة عن حقنة تكون ذات شكل جرعة تشتمل على معد ‎J‏ من \ و إلى ‎Y.‏ ‏مليجرام أو من ‎٠,9‏ إلى ‎yo.‏ مليجرام من العنصر ‎ERI)‏ مع ‎Js ie Laas‏ صيد لا نيا. ويكون تشكيل الحقنة المرغوبة بصفة خاصة على هيئة تشكيل إطلاق مستقر لحقنة عضلية . ويتم توضيح الاختراع باستخدام الأمثلة التالية : مثال ‎١‏ ‎amino -5- methylthiophene -3- carbonitrile ) ١ \o‏ - 2 يتم وضع ‎Ld‏ من الكبريت ‎T,V3 cpl YAV, A)‏ مول ( ‎propionaldehyd‏ ‏( 497,59 جرام و ‎OAV‏ مليمتر » ‎(pV Ve.) dimethylformamide 3 ( Joe ANY‏ قي دورق ذي عنق مشفه سعة © ليتر ومثبت مع أداة تحريك هوائية ¢ ومكثف هوائى ومقياس حرارة طويل الوصول وقمع تقطير . ويتم إضافة ‎triethylamine‏ ( 7 مل ‎١7‏ مول) ‎٠‏ بالتنقيط لمدة ‎ve‏ دقيقة إلى خليط التفاعل المبرد والذي تم تحريكه بينما يتم المحافظة على درجة حرارة الدورق بين 0 - ‎٠١‏ م وذلك في حمام ثلج . وبعد أن تكتمل الاضافة ) يم السماح للدورق بالتدفعة حى 18 م ‎sal‏ © دقيقة مع المحافظة على تحريك الخليط جيداً . وبالتالي يتم إضافة محلول ‎malononitrile‏ )+ 46 جرام ¢ ‎1,A‏ مول ) في ‎dimethylformamide‏

‎yy -‏ ‎deh)‏ مل) بالتنقيط لمدة ‎Ve‏ دقيقة مع المحافظة على درجة حرارة الدورق حول ‎Ve‏ درجحة مغوية خلال عملية الاضافة وبعد ان تكتمل عملية الاضافة » يتم تحريك الخليط وبالتالي يترسب المنتج المطلوب . وبعد ‎٠١‏ دقائق » يتم فصل أداة التحريك وتستقر المادة الصلبة . ويتم تصفية السائل المائي بعيداً ويتم فصل المادة الصلبة بالترشيح ويتم غسل المادة المفصولة ‎ML oo‏ (متروع الايونات ‎(FE‏ وبعد ذلك التجنيف في ‎IA‏ لمدة ليلة عند درجة حرارة ‎٠‏ - 5لا م لاعطاء المركب الرئيسي ‎SAG)‏ جرام) عند نقطة انصهار ١٠٠1م‏ . ‎Nitroaniliono) -5- methylthiophene -3- carbonitrile ) ١‏ -2( - 2 إلى تحريك خليط مائي ‎stirred slurry‏ من ‎sodium hydride‏ )¢ ره ‎١‏ جرام + ‎fon‏ يتم تشتيتها فقي ‎(J 5 GY coe)‏ وي ‎tetrahydrofuran‏ )© مل) تحت نيتروجين ‎Clas nitrogen | ٠‏ بالتنقيط مع محلول من ‎Y + el > YA,Y) 2 - fluoro nitrobenzene‏ ,+ مول) و ‎YV,7) 2-amino-5-methylthiophene-3-carbonitrile‏ جرام ¢ ‎Y‏ ,+ مول) & ‎You)‏ ‏ويتم تحريك الخليط عند ‎Yo‏ م لمدة ‎Ye‏ ساعة ويتم صبها في ‎eB‏ وتستخلص داعل ‎(J— © ++ x 1) dichloromethane‏ — غسل المسمستخلصات المتحدة مع ‎hydrochloric acid‏ ل 2 ‎(Je Yor XY)‏ وماء (؟ ‎Yoo x‏ مل) ؛ ويتم التجفيف عبر م ‎magnesium sulphate‏ ويتم إزالة المذيب تحت ضغط مخفض . ويتم بلورة ما بقى من ‎ethanol‏ ‏وذلك لإعطاء المركب الرئيسي ‎TL)‏ جرام) عند ‎kB‏ إتصهار من ‎mp.‏ 4م - لم ‎[2,3,b] [1,5] benzodiazepine ) >‏ ممعنط - ‎amino -2- methyl - 10H‏ - 4 ‎J‏ تحريك خليط مائي ‎stirred slurry‏ من - ‎(2-nitroaniliono) -5- methyl‏ - 2 ‎cpl = YT) thiophene -3- carbonitrile Y.‏ لني ‎(Js‏ في ‎(Jo Yo) ethanol‏ عند درجة حرارة - م ولمدة ‎٠‏ دقائق حيث يتم إضافة لول ‎stannous chloride‏ لا ‎Sb‏ )1,40 ‎TV cpl‏ ,+ مول) في ‎hydrochloric acid‏ ( 171 مل ¢ © ‎٠ (JY‏ يتم تحرك الخليط تحت إعادة ‎CINE UPS, th‏ » ويتم تركيزه تحت ضغط ويسمح بالتبلور لمدة ليلة عند م" ‎oY‏

- ‏حرا‎ ‏م . ويتم ترشيح الملح وغسله بكمية صغيرة من الماء وتحفيفه )£1 جرام) وعند نقطة‎ . ‏م وتستخدم بدون تنقية اضافية في المرحلة التالية‎ You ‏أكبر من‎ mp. ‏انصهار‎ ‎2 -methyl-10- (4-methyl -1- piperazinyl) - 4H - thieno [2,3 -b] [1,5] - ) ¢ benzodiazepine

Crude 4 - amino -2- methyl -10H- thieno [2,3 -b] [1,5] benzo- diazepine hydrochloride ٠ ‏مل) و‎ V2) N - methylpiperazine ‏في خليط‎ LAL > ‏جرام) يتم اعادة‎ £,T)

Yoo dry td ‏تحت جو‎ ( Je ٠١ ( toluene ‏مل ( و‎ Y +) dimethylsulphoxide ‏مل 4 ويسمح للمنتج بالتبلور‎ ٠ ) ‏ماء‎ slp) ‏حي .© م ¢ ويتم‎ Lo Jd ‏ساعة.ويتم تبريد‎ ‏مل‎ Y +) acetonitrile ‏ترشيح المنتج وبلورته من‎ (J ٠ ‏عند درجة حرارة 8م لمدة ليلة‎ . م1١56‎ mp. ‏ا لإعطاء المركب الرئيسي )1,10 جرام) عند نقطة انصهار‎ ٠ ‏ويتسم تأكيد شكل المر ركب باستخدام جهاز مقياس الكثافة الضوئية‎ : spectroscopically 2 t 3 t ‏ل‎ \ ge 8 CH 7 ‏مر“‎ 3

BEEN

; 3 +7 \ i J 3 gx ~ 93 7 “ib

BE CH

3 'H NMR (CDCly) : 8 2.30 3H, S, 4 -CH3) , 2.2028 (3H, 5, 2-CH3) , 2.45 (4H, m, 3' -CH,) 3.49 (4H, m,2'-CHy), 5.00 (H, btoad s, 10 -NH), 6.23 (H, broad s, 3-CH) , 6- ‏مح‎ ‎35-7-10 (4H, m, 6,7,8,9-H). 3C NMR (CDCl3) : 8 128.5 (s m C -2),127.8(dm C-3), 119.1 (s, C- 3a) 1574 (s,C-4),140.08(s,C-5a),123.4,122.6.124.1(d,C-6,7,8),118.8(d,C- 9) ,142.5(s,C-9a),151.8(s,C-10a),46.5(t,2'-C),54.8(,3'-C)459(q,-4 - 0.15.2 )1 , 2-11© Y. oY"

تظهر أطياف الكتلة +14 بمقدار ‎YAY‏ وايونات بحزئة رئيسية دل« بعقدار ‎Yoo‏ و 7 75١و ‎YAY‏ ّ مثال ؟ ‎methyl - 2 - amino -5- methylthiophene -3- carboxylate ()‏ ° لتحريك خليط من ‎methyl cyanoacetate‏ )4,¥ جرام ‎ued‏ مول 2 كبريت ‎١771(‏ جرام + ؛ مول) و ‎triethylamine‏ (7,7 مل 2,307 مول )في ‎dimethylformamide‏ بحفف ‎VY)‏ مل) تحت جو من النيتروجين حيث يتم الإضافة بالتنقيط محلول ‎Y,0) kis propinoaldehyde‏ جرام / ‎v0 tY‏ مول ( 3( ‎methylformamide‏ ‏بحفف (؟ مل) وبالمحافظة على درجة الحرارة عند 40 - لام . ويتم تحرك الخليط عند ‎pio‏ ‎٠‏ المدة ساعة ونصف وبعد ذلك يتم الفصل بين الماء و ‎ethyl acetate‏ . ويتم غسل المستخلص العضوي بالماء » ويتم تحفيفه وتبخيره . ثم يتم تنقية المركب الرئيسي بالفصل الكروماتو جرافي على الومينا متعادلة ‎neutral alumina‏ وتصفيته بس ‎chloroform - hexane‏ ‎6A)‏ جرام) . ‎methyl 2- (2- nitroaniliono) -5- methylthiophene -3- carboxylate ) ¥‏ ‎Vo‏ لتحريك معلق من ‎Y) sodium hydride‏ جم ( في ‎tetrahydrofuran‏ جاف ‎Yo)‏ مل ( تحت جو نيتروجين يضاف بحلول من -3- ‎methyl 2- amino -5- methylthiophene‏ ‎¢,A) carboxylate‏ جرام لي مول ( 3 ‎fluoronitrobenzene‏ -2 )+,¢ جرام ¢ ‎١7‏ مول) 3 ‎tetrahydrofuran‏ جاف ‎١(‏ مل ( ويتم تحريك الخليط عند حرارة ‎Yo‏ ‏م لمدة ‎Yo‏ ساعة وتصب في تلج ويتم الفصل بين ‎ethyl 3 277 hydrochloric acid 2N‏ ‎acetate ٠٠٠‏ » وقد تم تجفيف المستخلصات العضوية عبر ‎magnesium sulphate‏ . ويتم تبخير جيلاتين السيليكا ‎csilica gel‏ ويتم تصفية مع ‎toluene‏ ويتم التبلور من ‎ethanol‏ (5,1 جرام ) بنقطة انصهار ‎١١7٠ - م١١77 mp.‏ م.

‎methyl-10 - (4 - methyl - 1 - piperazinyl) -4H- thieno[2.3-b]- [1,5] ) >‏ -2 ‎benzodiazepine‏ ‏يتم هدرجحة ‎Y,V) methyl 2- (2 - nitroanilino) -5- methylthiophene -3- carboxylate‏ ‎pl‏ 0.007 مول ) في جهاز بار ‎parr‏ عند 260 رطل لكل بوصة مربعة ‎PSL‏ وذلك في ‎٠ [yy ) ethanol -ethyl acetate ٠‏ مل ) مع بالديوم ‎palladium‏ على حفاز فحم ‎Ql‏ ‎71٠ ( charcoal catalyst‏ 00 مليجرام ) . وبعد إزالة الحفاز والمذيب فإن - ‎diamino‏ ‎ester‏ الام يذوب في خليط من ‎١( N- methylpiperazine‏ 7 مل) و ‎anisole‏ )0© مل) ويتم اضافة ‎titanium tetrachloride J sls‏ )£0 ,7 مل ) في ‎Vo ( anisole‏ مل ) إلى المحلول أعلاه وذلك تحت جو نيتروجين مع التحريك . ويتم تحريك الخليط عند ‎٠٠١‏ م لمدة ساعة وتحت ‎٠‏ إعادة جريان لمدة 47 ساعة لعمل إغلاق حلقي ‎ring closure‏ ل ‎amino - anilino) -5- methylthiophen -3- yl ] carbonyl } -4- methylpiperazine‏ -2(-2[{-1 . ض وبعد السماح بالتبريد حى 80 م » يتم اضافة خليط بنسبة 7730 من محلول امونيا ‎amonia‏ )+ \ مل ( و ‎٠١( isopropanol‏ مل ( بعناية . ويتبع ب ‎Yo) ethyl acetate‏ مل ) . ويتم إزالة الترسيب غير العضوي بالترشيح ويتم غسل المرشح بالماء ؟ ‎Yo x‏ مل) ويتم ‎\o‏ بحفيفه ب ‎magnesium sulphate‏ ويتم إزالة ‎Codd)‏ تحت ضغط منخفض . ويتم تقنية المنتج بواسطة الفصل الك روماتو جرافي على ‎florisil‏ ويتم فصله مع ‎ethyl acetate‏ وأخيراً يتم بلورته من ‎acetonitrile‏ (50 مل ) وذلك لاعطاء المر كب الرئيسي ‎YL YY)‏ جرام ) المطابق للمر كب الذي وصف بالأعلى . مثال ؟ 7 يتم تحضير صيغة ‎pulvule‏ عن طريق خلط العامل النشط مع نشا سليكوي ‎silicone‏ ‏5 وتعبثته في كبسولات جيلاتينية صلبة .

لكل كبسولة ‎20٠‏ مليجرام مركب الاختراع 0 مليجرام ‎Silicone‏ 4 مليجرام ا نشا قابل للتدفق ‎YAY, Starch flowable‏ مليجرام مثال ¢ يتم عمل صيغة حبة ‎tablet formulation‏ عن طريق تحبيب العامل ‎Lill‏ مع مخف ‎a‏ ‎diluent‏ مناسب ومزلق ‎lubricant‏ ومفتت ‎disintegrant‏ و مادة لاصقة ‎binder‏ و ضاغطة ‎compressing‏ . 0 مركب الاختراع 8 مليجرام ‎Magnesium stearate‏ 4, ؛ مليجرام ‎Microcrystalline cellulose‏ ف مليجرام ‎٠ Povidone‏ مليجرام ‎Yee, Starch, directly compress ible‏ مليجرام مثال ‎o‏ ‏يتم تحضير ‎La‏ مائية لعامل نشط » كسدادة ‎ag‏ وبمخمدة ‎freeze - dried plug‏ لإعادة إنشائها في ‎cist‏ معقم وملائم قبل الاستعمال ( بحجم كلي ‎٠١‏ مل ) مركب الاختراع ‎٠٠‏ مليجرام ‎Yo Mannitol‏ مليجرام ‎N Hydrochloric acid and / or N sodium hydroxide to adjust pH‏ ‎to 5-5.5.‏ ‎oY"‏

مثال + يتم تشكيل حقنة إطلاق يتم التحكم فيها ؛ كحقنة عضلية من معلق معقم لعامل نشط جزء لميكرونات 410 وذلك في حاملة أوليجينوس ‎.oleaginous vehicle‏ مركب الاختراع 6 مليجرام ‎Aluminium stearate‏ 4 ؛ مليجرام زيت السه ‎Sesame‏ ؟ مل مثال ‎V‏ ‏0 يتم تحضير صيغة دوائية عن طريق خلط عامل نشط مع نشا سليكون ‎silicone starch‏ ونشا وتعبثته في كبسولات جيلاتينية صلبة . لكل كبسولة ‎٠ >‏ مليجرام مر كب الاختراع 8 مليجرام نشا قابل للتدفق نشا قابل للتدفق ‎Starch flowable‏ مع 33 / سيلكون ‎١, Silicone 220 YY ٠‏ ؟ مليجرام نشا قابل للتدفق ‎Vu Starch flowable‏ مليجرام

Claims (1)

1. ‎Y vr —‏ — عناصر الحماية ‎methyl - 10 - (4 - methyl - 1 - piperazinyl) -4H- thieno[2.3-b]- [1,5] - \ vo‏ -2 ‎benzodiazepine Y‏ ¢ أو ملح إضافة حمض من ذلك المصدر . ‎methyl - 10 - (4 - methyl - 1 - piperazinyl) -4H- thieno[2.3-b]- [1,5] - Y 2‏ -2 ‎benzodiazepine Y‏ » أو ملح إضافة حمض مقبول صيدلانيا من ذلك المصدر . ‎methyl - 10 - (4 - methyl - 1 - piperazinyl) -4H- thieno[2.3-b]- [1,5] - Y ١‏ -2 ‎benzodiazepine Y‏ ‎40١‏ - مركب وفقا لعنصر الحماية ؟ أو ؟ للاستخدام كم ركب صيدلان . \ 0 -— استخدام م ركب ‎Las‏ لعنصر الحماية رقم ‎X‏ أو 7 3 تصنيع دواء لعلاج خلل ‎led Y‏ العصبي المر كزي ‎central nervous system‏ . ‎١‏ + - استخدام مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ؟ أو ؟ لتصنيع دواء لعلاج الفصلم ‎Y‏ العقلي ‎schizophrenia‏ . ‎VY \‏ - استخدام م ركب وفما لعنصر الحماية رقم ‎Y‏ أو 7 3 تصنيع دواء لعلاج مرض ‎Y‏ 4.5 القصام ‎schizophreniform‏ . ‎A \‏ -— استخدام مر كب ‎Les‏ لعنصر الحماية رقم ‎Y‏ أو 7 لتصنيع دواء لعلاج الموس ‎acute mania >) Y‏ . ‎oy"‏

   ‎١‏ 4 - استخدام مركب ‎Gs‏ لعنصر الحماية رقم أو ؟ لتصنيع دواء لعلاج حالات ‎Y‏ الضيق الخفيفة ‎mild anxiety states‏ . | ا 0 ‎٠ ١‏ - م ركب صيدلان يشتمل على م ركب ‎Gs‏ لعنصر الحماية رقم ‎Y‏ وذلك مع ‎Y‏ حامل ‎carrier‏ أو مذيب مقبول ‎GY Ae‏ من ذلك المصدر . ‎١١ ١‏ - شكل وحدة جرعة مكونة من ‎Yo - 0,١‏ مليجرام لمر كب وفقا ‎rin‏ ‏الحماية رقم ‎.Y‏ ‎١ ١‏ - شكل وحدة جرعة مكونة من ‎٠١ =o‏ مليجرام لمركب وفقا لعنصر ‎Y‏ الحماية رقم إن ‎١‏ - مركب ‎Ye‏ مكون من مركب وفقا لعنصر الحماية رقم 7 مع مذيب أو حامل ‎carrier‏ مقبول صيدلانيا من ذلك المصدر . ‎١‏ 4 - مركب صيدلان على شكل كبسولة ‎capsule‏ أو حبة ‎tablet‏ مكونة من ‎Y‏ ١ر٠‏ - 70 مليجرام لمركب عنصر ‎Bl‏ رقم . ‎٠ ١‏ - مركب صيدلانٍ على شكل كبسولة ‎capsule‏ أو حبة ‎tablet‏ مكونة من ل 8,. - ‎٠١‏ مليجرام لمركب عنصر الحماية رقم ‎CY‏