HU212416B - Process for preparing 2-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4h-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepine and pharmaceutical compositions containing said compound - Google Patents
Process for preparing 2-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4h-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepine and pharmaceutical compositions containing said compound Download PDFInfo
- Publication number
- HU212416B HU212416B HU911372A HU137291A HU212416B HU 212416 B HU212416 B HU 212416B HU 911372 A HU911372 A HU 911372A HU 137291 A HU137291 A HU 137291A HU 212416 B HU212416 B HU 212416B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- formula
- compounds
- thieno
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 81
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical class [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 3
- JBHUBOISLBWHAR-UHFFFAOYSA-N Flumezapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(F)=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 JBHUBOISLBWHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 3
- 229950005785 flumezapine Drugs 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGXADLPRHBRTPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(N)S1 YGXADLPRHBRTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- ATSANGLCFQGIMM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-2-(2-nitroanilino)thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C)SC(NC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC ATSANGLCFQGIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N sulfilimine Chemical class S=N GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;2-oxobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYNRDZHHFONHMH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1SC(N)=C(C(O)=O)C=1C VYNRDZHHFONHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXUFPFFHANGDL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-nitroanilino)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C(C)=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NPXUFPFFHANGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWAZCLHZCFCGK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(Cl)=CC=C2[NH+](C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 XBWAZCLHZCFCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014825 Abnormal muscle tone Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 229910021550 Vanadium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGHLHICFDUUBG-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(NC2(CSC(=C2)C)C#N)C=CC=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(NC2(CSC(=C2)C)C#N)C=CC=C1 VXGHLHICFDUUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024453 abnormal involuntary movement Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical class ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 description 1
- VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N hafnium atom Chemical compound [Hf] VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GHPDMFBHITXJAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(C)SC=1N GHPDMFBHITXJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- RPESBQCJGHJMTK-UHFFFAOYSA-I pentachlorovanadium Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[V+5] RPESBQCJGHJMTK-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 2-metil-10-(4-metil-l-piperazin)-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin és savaddíciós sói, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére manapság sokféle hatóanyag van forgalomban. E hatóanyagok egyik csoportját alkotják az ún. antipszichoúkumok, amelyek súlyos mentális rendellenességek, így például skizofrénia és ezzel rokon megbetegedések kezelésére alkalmasak. Az ilyen tünetek kezelésére alkalmas hatóanyagok azonban gyakran nemkívánatos mellékhatásokat váltanak ki, így folyamatosan fennáll az igény olyan, jobb hatóanyagokra, amelyek képesek ezeket a tüneteket megszüntetni, vagy meggyógyítani biztonságosabban és hatékonyabban. További nehézség, hogy sok beteg nem vagy csak részben reagál a jelenleg ismert hatóanyagokkal végzett kezelésre, becslésszerűen az mondható, hogy az ilyen részben vagy nem reagáló betegek száma az összesen kezelt betegek számának 40%-a és 80%-a között változik.
Mióta egyáltalán antipszichotikumokat használtak, megfigyelték, hogy a betegek hajlamosak e hatóanyagok által kiváltott extrapiramidális tüneteket mutatni. Az ilyen extrapiramidális tünetek közé tartozik a hatóanyag által kiváltott Parkinson-kór, akut rendellenes tónusú reakciók, akathisia, késleltetett mozgászavarok és késleltetett rendellenes izomtónus. Az extrapiramidális tünetek kiértékelésére jól ismert skálák közé tartozik az ún. Simpson-Angus skála, Bames-Akathisia kiértékelő skála és abnormális önkéntelen mozgási skála (Abnormal Involuntary Movement Scale; rövidítve AIMS). A skizofrénia kezelésére alkalmas ismert hatóanyagok túlnyomó többsége hajlamos ilyen extrapiramidális rendellenességeket okozni olyan dózisokban, amelyek a skizofrénia tüneteire már hatékonyak. A hátrányos mellékhatások súlyossága és/vagy a hatékonyság hiánya miatt a betegek jelentős részénél a kezelés nem jár kielégítő eredménnyel, ezért megszüntetik.
Az ismert hatóanyagok közül számos szedatív hatású és így a betegség emocionális tüneteire nem kívánt hatást fejt ki, miáltal depresszió jelentkezik. Egyes esetekben a hatóanyagok hosszabb időn át történő alkalmazása irreverzibilis állapotokat, így például a korábbiakban említett késleltetett mozgászavart és késleltetett rendellenes tónust hoz létre.
Az antipszichotikumként elterjedten használt haloperidol egy olyan hatóanyag, amelyről a szakirodalom úgy számol be, mint extrapiramidális rendellenességeket nagy gyakorisággal okozó hatóanyag, amely késleltetett mozgászavart is okozhat. A triciklusos antipszichotikumok nagy csoportjába tartozó clozapine-t nemrégiben azzal hozták forgalomba, hogy mentes extrapiramidális hatásoktól. Azonban kiderült, hogy ez a vegyület számos betegnél fehérvérsejthiányt hoz létre, azaz olyan állapotot, amelynél a fehérvérsejtek száma lecsökken, ami életveszélyes lehet. így tehát ezt a vegyületet kizárólag rendkívül szigorú orvosi felügyelet mellett lehet használni.
Az 1 533 235 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban antipszichotikus hatású vegyületek egy további csoportját ismertetik. Ezek közé tartoznak a (VII) képletű alapszerkezettel bíró tienobenzodiazepinszármazékok is. Az 1 533 235 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásnak felel meg a 172 493 számú magyar szabadalmi leírás. Az utóbbi tárgya eljárás a (XIII) képletű tienobenzodiazepin-származékok előállítására. A (XIII) általános képletben
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoportot vagy halogénatomot jelent,
R5 jelentése (XIV) általános képletű csoport, ahol
R6 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, benzil-, 2-5 szénatomos karbalkoxi- vagy egy -(CH2)n0X csoportot jelent, ahol X hidrogénatomot képvisel és n = 2 vagy 3, és a (XV) képletű T gyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, a diazepin maghoz ortokondenzációval kapcsolódó tiofén-gyűrűt jelent.
A (XIII) általános képletű vegyületek a leírás szerint a központi idegrendszerre hatnak, így használhatók pszichózisos megbetegedések kezelésére, szedatív vagy vérnyomáscsökkentő és nyugtató szerekként vagy émelygés, hányinger kezelésére, továbbá szorongásos neurózis és a pszichózisos megbetegedések bizonyos típusainak, például a skizofréniának és a kényszerképzetes állapotnak a kezelésére. A (XIII) általános képletű vegyületek alkotta csoport fő vegyülete, a flumezapine, kémiai nevén 7-fluor-2-metil-10-(4-metil-lpiperazinil)-4H-tieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepin már klinikai alkalmazásra került skizofréniában szenvedd pszichiátriai betegeknek. Összesen 17 beteg kapott flumazepine-kezelést, mielőtt az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszer- és Élelmiszerellenőrzési Hivatalával (U. S. Food And Drug Administration) való konzultáció után a klinikai kísérlet megszakításra került a betegeknél mutatkozó megnövekedett enzim-szint elfogadhatatlanul gyakori előfordulása következtében. A betegektől vett vérmintákban a kreatinin-foszfokináz (CPK), továbbá a májban előforduló enzimek, azaz a szérum-glutamát-oxálecet-transzamináz (SGOT) és szérum-glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT) mindmind lényegesen nagyobb mennyiségben voltak mérhetők, mint a normál értékek, ami mérgezésre utal. A májenzim-szintek növelésére való hajlamára tekintettel a flumezapine hasonló a chlorpromazine-hez, amely egy régóta forgalomban lévő antipszichotikum, melynek biztonsága az utóbbi időben kérdésessé vált.
Flumezapine-nel végzett klinikai kísérletekben két betegnél a korábbiakban említett AIMS-skálán mérhető extrapiramidális mellékhatások jelentkeztek.
Miként ez a későbbiekben ismertetésre kerülő 8., azaz összehasonlító példából kitűnik, egy másik közeli strukturanalóg, a 2-etil-10(4-metil-1 -piperazinil )-4Htieno[2,3][l,5]benzodiazepin (amely csupán abban különbözik a következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyülettől, hogy a 2-helyzetben etilcso2
HU 212416 Β portot hordoz metilcsoport helyett) is alkalmatlan gyógyászati felhasználásra, tekintettel arra, hogy növeli a vérszérum koleszterinszintjét.
Olyan vegyületet állítottunk elő, amely a 172 493 számú magyar szabadalmi leírásban nincs konkrétan megemlítve, és amely meglepő és előre nem várt tulajdonságokkal bír a flumazepine-hez és más rokon szerkezetű vegyületekhez képest. A találmány szerinti vegyület, azaz az (I) képletű 2-metil- 10-(4-metil-lpiperazinil)-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin, illetve gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói a későbbiekben részletesen ismertetésre kerülő meglepő és kiváló gyógyhatást mutatnak a központi idegrendszerre kifejtett aktivitás kimutatására alkalmas vizsgálatokban és klinikai vizsgálatokban egyaránt, így felhasználhatók viszonylag nagy biztonsággal és hatékonysággal a központi idegrendszer megbetegedéseinek széles körében.
Az általunk végzett farmakológiai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a D-l és D-2 receptorok vonatkozásában dopamin-antagonisták, ugyanakkor az 5HT-2 receptor-helyek vonatkozásában antagonista hatást és antimuszkarin-antikolinerg tulajdonságokat is mutatnak. Ráadásul a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a noradrenerg alfa-receptorok vonatkozásában is antagonista aktivitásúak. Ezek a tulajdonságok jelzik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatékony neuroleptikumok relaxáns, szorongást megszüntető vagy antiemetikus tulajdonságokkal, így felhasználhatók olyan pszichotikus állapotok kezelésére, mint például a skizofrénia, skizofreniform megbetegedések és akut mánia. Kisebb dózisokban a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók enyhe szorongásos állapotok kezelésére.
Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek skizofréniában szenvedő betegek klinikai kiértékelésénél nagy aktivitást mutatnak, és ezt a nagy aktivitást meglepően alacsony dózisokban fejtik ki. Ezek a dózisok vizsgálataink szerint alacsonyabbak, mint amekkorák várhatók volnának állatkísérletekben kezdetben kapott eredmények alapján. Ugyanakkor megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásspektruma hasonló az ismert, sikerrel alkalmazott anitpszichotikumokéhoz, vagyis egyértelműen hasonlóság mutatkozik a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatékonysága és az ismert antipszichotikumok hatékonysága között, ha az összehasonlítást a szakirodalomból jól ismert kiértékelési skálák, így például az ún. Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) vagy a Clinical Global Impression (CGI) alapján végezzük.
Skizofrén betegekkel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel végzett első befejezett nyílt (vagyis nem vak) kísérletsorozatban kapott eredmények alapján megállapítható, hogy legalább két hetes kezelést kapott 8 beteg közül 6 esetében 4 hét elteltével a javulás a BPRS-skála alapján 66% és 86% közötti, napi 5 mg és 30 mg között változó dózisoknál. További 3 még folyamatban lévő klinikai kísérletsorozat előzetes eredményei igazolni látszanak ezt a magas szintű hatékonyságot az első kísérletsorozatban használt dózisoknál alacsonyabb dózisokban vagy az első kísérletsorozat dózistartománya alsó határértékének megfelelő dózisokban, azaz péládul napi 2,5 mg és 5 mg dózisokban.
Ugyanakkor a terápiás dózisokkal kezelt betegeknél a májenzimek csak csekély és átmeneti koncentrációnövekedést mutatnak, a vérplazmában a kreatinin-foszfokináz (CPK) koncentrációja pedig alacsonyabb, mint a flumazepine alkalmazása esetén, ami arra utal, hogy az izomszövetekre a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kisebb hátrányos hatást fejtenek ki. Másrészt a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a jelenleg használatos neuroleptikus hatóanyagokhoz képest kisebb mértékben növelik a prolaktin koncentrációját, ami azt sugallja, hogy a menstruációs ciklusban kevesebb zavar, továbbá kevesebb gynecomastia (nőies emlő férfin) és galactorrhea (tejcsurgás) jelentkezik. Klinikai kísérleteink során ugyanakkor nem tapasztaltunk változást a fehérvérsejtszámban.
mg/kg dózisnál egy közeli analóg vegyület, azaz a 2-etil-10-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno[2,3b][l,5]benzodiazepin esetében kutyán végzett toxicitási kísérleteknél megfigyelhető volt, hogy 8 kutya közül négynél a koleszterinszint szignifikánsan nőtt, míg a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a koleszterinszintet egyáltalán nem növelték.
Összességében megállapítható tehát, hogy klinikai alkalmazásnál a találmány szerinti vegyületek lényegesen előnyösebbek és kevesebb mellékhatást fejtenek ki, mint az ismert antipszichotikus hatóanyagok, ugyanakkor aktivitásuk lényegesen nagyobb.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók mind szabad bázisként, mind az utóbbi savaddíciós sói formájában. A savaddíciós sók előnyösen gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sók, amelyeket megfelelő savakkal, így például szervetlen savakkal (például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval vagy foszforsavval) vagy szerves savakkal (így szerves karbonsavakkal, például glikolsavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval vagy tejsavval, vagy pedig szerves szulfonsavakkal, így például metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, 2-hidroxi-etán-szulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval vagy naftalin-2-szulfonsavvaI) végzett kezelés útján állítunk elő. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókon túlmenően más savaddíciós sók, így például pikrinsavval vagy oxálsavval előállított sók is alkalmazhatók, minthogy ezek felhasználhatók köztitermékekként más, például gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók tisztításánál vagy előállításánál, vagy pedig a szabad bázis azonosításánál, jellemzésénél vagy tisztításánál.
Az (I) képletű vegyületet és savaddíciós sóit a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
a) N-metil-piperazint valamely (II) általános képletű vegyülettel - a képletben Q jelentése kilépő csoport - reagáltatunk, vagy
HU 212 416 Β
b) a (III) képletű vegyületet gyűrűzárásnak vetjük alá, és kívánt esetben az így kapott (I) képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az a) eljárás végrehajtása során Q kilépő csoportként használhatunk például amino-, mono(l-4 szénatomos)alkil-amino-, di(l—4 szénatomos)alkil-amino-, hidroxi-, merkapto-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy 1—4 szénatomos alkil-szulfonilcsoportot vagy halogénatomot. Az alkoxicsoportra példaképpen a metoxicsoportot, az alkil-tio-csoportra példaképpen a metil-tio-csoportot és a halogénatomra példaképpen a klóratomot említhetjük. Előnyösen Q jelentése amino-, hidroxi- vagy tiocsoport, különösen előnyösen aminocsoport. A reagáltatást előnyösen 50 ’C és 200 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
Ha Q jelentése aminocsoport, akkor a (Π) általános képletű köztitermék a (VIII) részképletű imino formában is létezhet, és ha Q jelentése hidroxi- vagy merkaptocsoport, akkor a (II) általános képletű köztitermék a (IX) részképletű amidok vagy (X) részképletű tioamidok formájában lehetnek.
A Q helyén aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű amidinek lehetnek sók formájában, így például ásványi savakkal képzett sók formájában, azaz például hidrokloridok formájában, és ezek a sók az N-metil-piperazinnal egy szerves oldószerben, így például anizolban, toluolban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban reagáltathatók, előnyösen 100 °C és 150 ’C közötti hőmérsékleteken.
(Π) általános képletű amidin úgy állítható elő, hogy a (XI) képletű tiofén-származékot egy orto-halogénnitrobenzollal kondenzáljuk egy bázis, így például nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, például tetrahidrofuránban, vagy n-butil-lítium jelenlétében tetrahidrofuránban vagy pedig kálium-karbonát vagy lítium-hidroxid jelenlétében dimetil-szulfoxidban, vagy egy kétfázisú rendszerben egy teraalkil-ammóniumsó jelenlétében, amikor a (XII) képletű nitronitril-származékot kapjuk. Az utóbbi vegyület azután egyidejűleg redukálható és gyűrűzárásnak vethető alá a (U) képletű amidint adva úgy, hogy a reagáltatást például ón(IV)-klorid és hidrogén-klorid jelenlétében vizes etanolban hajtjuk végre, vagy alternatív módon hidrogéngázzal szénhordozós palládiumkatalizátor vagy ammóniumpoliszulfid jelenlétében redukálást végzünk, ezt követően pedig savval katalizált gyűrűzárást.
Ha Q jelentése hidroxilcsoport, akkor az a) eljárást előnyösen titán-tetraklorid jelenlétében hajtjuk végre, amely képes az N-metil-piperazinnal reagálni egy fémamin-komplexet képezve. Más fém-kloridok, így például cirkónium-, hafnium- vagy vanádium-klorid is hasznosítható. A reagáltatást egy savmegkötő anyag, így egy tercier amin, például trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre.
Alternatív módon a reagál tatás végrehajtható Nmetil-piperazin fölöslegében is, amikor a fölösleg hat savmegkötőanyagként. Reakcióközegként egy alkalmas szerves oldószert, így például toluolt vagy klórbenzolt használhatunk, bár az anizol használata különösen előnyös, legalábbis ko-oldószerként, minthogy az anizol képes oldható komplexet képezni titán-tetrakloriddal.
Kívánt esetben megemelt hőmérsékletek, például legfeljebb 200 ’C alkalmazhatók a reakció gyorsítására, előnyösen azonban 80 ’C és 120 ’C között dolgozunk.
A Q helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (H) képletű amid előállítható a megfelelő, Q helyén aminocsoportot tartalmazó amidinből lúgos hidrolízis útján vagy pedig előállítható a (IV) általános képletű vegyületekből - ebben a képletben R jelentése észterező csoport, különösen alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport - gyűrűzárás útján, reagensként például nátrium-metil-szulfinil-metanidot alkalmazva egy alkalmas oldószerben, például dimetil-szulfoxidban. Alternatív módon az amid előállítható egy aminosav gyűrűzárása útján, reagensként például diciklohexil-karbodiimidet (DCC) alkalmazva egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban. Az aminosav előállítható az említett észterekből bázikus hidrolízissel, például nátrium-hidroxidot használva etanolban.
A Q helyén tiocsoportot tartalmazó (Π) képletű tioamid, továbbá iminotioéterek, iminoéterek vagy iminohalogenidek vagy más, reakcióképes Q-csoportot tartalmazó származékok mind-mind reakcióképesebbek N-metil-piperazinnal, és így rendszerint reakcióba vihetők titán-klorid jelenléte nélkül, egyébként a korábbiakban említett reakciőhőmérsékleteket és oldószereket hasznosítva.
A Q helyén tiocsoportot tartalmazó (Π) képletű tioamid előállítható úgy, hogy a megfelelő amid egy vízmentes bázikus oldószerrel, például piridinnel alkotott oldatát foszfor-pentaszulfiddal kezeljük. Hasonló módon az amid iminotioéterré, imínoéterré vagy iminohalogeniddé vagy más, reakcióképes Q-csoportot tartalmazó származékká alakítható át hagyományos reagensekkel végzett kezelés útján, így például az iminokloridok esetében foszfor-pentakloriddal végzett kezelés útján.
A Q helyén kilépő csoportot tartalmazó (II) általános képletű köztitermékek, különösen a Q helyén amino-, hidroxil- vagy tiocsoportot tartalmazók, illetve a Q helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek sói új vegyületek.
A b) eljárásnál a (III) képletű vegyület gyűrűzárását például úgy hajtjuk végre, hogy katalizátorként titántetrakloridot és oldószerként anizolt használunk, továbbá a reagáltatást előnyösen 100 ’C és 250 ’C, például 150 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (III) képletű köztiterméket előnyösen in situ, elkülönítés nélkül állítjuk elő úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R jelentése észtercsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport - N-metil-piperazinnal reagáltatunk 30 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleteken, például 100 ’C körüli hőmérsékleten egy alkalmas oldószerben, például anizolban, katalizátorként titán-tetrakloridot használva.
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő (V) általános képletű nitrovegyületekből. Az utóbbi vegyületeknél R jelentése észterező csoport, kü4
HU 212416 Β lönösen alkilcsoport, például 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az (V) általános képletű vegyületek új vegyületek.
Ha előnyös, akkor az (V) általános képletű nitrovegyületek a (IV) általános képletű aminovegyületekké alakíthatók izolálás nélkül, az N-metil-piperazinnal végzett reagáltatást megelőzően. Az (V) általános képletű köztitermékek egyébként úgy állíthatók elő, hogy egy (VI) általános képletű tiofénszármazékot egy orto-halogén-nitrobenzollal, előnyösen orto-fluorvagy -klór-nitrobenzollal kondenzálunk egy bázis, például (i) nátrium-hidrid jelenlétében oldószerben, például tetrahidrofuránban -20 °C és +30 °C közötti hőmérsékleteken, vagy (ii) vízmentes kálium-karbonát vagy lítium-hidroxid jelenlétében oldószerben, például dimetil-szulfoxidban 90 *C és 120 ’C közötti hőmérsékleteken. Az (V) általános képletű vegyületeket redukálással, például katalitikus redukálással, hidrogéngázt és szénhordozós palládium-katalizátort használva alakíthatjuk át (IV) általános képletű vegyületekké, de alkalmazhatunk kémiai redukálást is, például ón(IV)-kloridot és hidrogén-kloridot használva vizes etanolban, vagy ammónium-poliszulfidot hasznosítva, vagy cinket vizes ammónium-klorid-oldatban.
Szakember számára érthető, hogy az (I) képletű vegyület elkülöníthető önmagában, vagy pedig szokásos módon savaddíciós sóvá alakítható.
Miként említettük, a találmány szerinü eljárással előállított vegyületek a központi idegrendszerre előnyös hatást fejtenek ki. Ez a hatás jól demonstrálható ismert kísérleti módszereken alapuló vizsgálatokban. Az (I) képletű vegyületet tehát számos, antipszichotikus aktivitást valószínűsíthető standard viselkedési tesztben vizsgáltuk. Antagonizálja egereknél az apomorfinnal kiváltott mászást viselkedést és alacsony testhőmérsékletet 10 mg/kg-nál alacsonyabb dózisokban. A vonatkozó kísérleteket Moore, N. A. és munkatársai ismertetik a Psychopharmacology, 94(2), 263-266 (1988) és ibid, 96, 539 (1988) szakirodalmi helyeken. Az (I) képletű vegyület patkányoknál gátolta a kondicionált megelőzési választ (EDjo = 4,7 mg/kg), de eltérően a szokásosan alkalmazott hatóanyagoktól katalepsziát csak jóval nagyobb dózisokban váltott ki (EDjo = 39,4 mg/kg). A kondicionált megelőzési válasz megakadályozásához szükséges dózis és a katalepszia kiváltásához szükséges dózis közötti nagy különbség jelzi, hogy az (I) képletű vegyület kevésbé hajlamos extrapiramidális mellékhatásokat okozni a klinikai gyakorlatban.
Az (I) képletű vegyület hatásos volt 10 mg/kg értéknél kisebb dózisokban a korábbiakban említett, apomorfinnal kiváltott mászást tesztben, amelynél a kísérleti vegyületnek azt a képességét mérjük, hogy képes-e megszakítani az N-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-l,2-dihidrokinolinnal (EEDQ), azaz egy dopamin-receptort inaktiváló szerrel 24 órával hamarabb végzett előkezelés útján kiváltott mászást választ. A vonatkozó kísérletet Meller és munkatársai ismertetik a „Central Dl dopamine receptors” című könyvükben, amely a Plenum Press kiadó gondozásában 1988-ban jelent meg. Ez a kísérlet tehát azt mutatja, hogy az (I) képletű vegyület mind a D-l, mind a D-2 receptoroknál aktív.
Ráadásul az (I) képletű vegyület előnyös aktivitási profilt mutat számos olyan in vitro megkötési kísérletnél, amelyek feladata neutrális receptorokhoz való kötődés mértékének mérése.
Viselkedést tesztekben végzett megfigyelésekkel összhangban az (I) képletű vegyület aktív mind a dopamin D-l, mind a D-2 receptoroknál, miként ezt jelzi az 1 mikromólnál kisebb ICso-érték a 3H-SCH2339O [Biliárd, W. és munkatársai: Life Sciences 35, 1885 (1984)] és 3H-spiperone [Seeman, P. és munkatársai, Natúré 267, 717 (1976)] megkötési vizsgálatokban.
Az (I) képletű vegyület ICJ0-értéke 1 mikromólnál kisebb a Yamamura, Η. I. és Snyder, S. H. által a Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 77, 1725 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett 3H-QNB megkötési vizsgálatnál, ami arra utal, hogy a vegyület andmuszkarin-antikolinerg aktivitású. Ráadásul ez a vegyület legnagyobb aktivitását az 5-HT-2 receptor vonatkozásában mutatja akkor, amikor kiszorítja a H-spiperont a kötési helyekről patkány frontális kortexénél néhány nanomólos koncentrációban. A vonatkozó vizsgálatot Peroutka, S. J. és Snyder, S. H. ismertetik a Mól. Pharmacol., 76, 687 (1979) szakirodalmi helyen. Az (I) képletű vegyület aktív az 5-HT-IC receptornál is.
Az in vitro receptormegkötési kísérletekben mutatott ilyen aktivitás-profil - hasonlóan a viselkedési teszteknél észlelthez - azt jelzi, hogy az (I) képletű vegyület hatásos pszichotikus megbetegedések kezelésére, ugyanakkor kevésbé hajlamos extrapiramidális mellékhatásokat okozni.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosak széles dózistartományban, aktuális dózisuk a kezelendő betegség tüneteitől függ. így például felnőttek esetén a napi dózis 0,05 mg és 30 mg, előnyösen 0,1 mg és 20 mg között változhat. Általában elegendő naponta egyszer beadni ezeket a hatóanyagokat, bár osztott dózisok is alkalmazhatók. Pszichotikus rendellenességek kezelésére célszerű napi 2 mg és 15 mg, előnyösen 2,5 mg és 10 mg közötti mennyiséget beadni, míg enyhe szorongásos állapotok esetén célszerűbb kisebb dózis, például 0,1 mg és 5 mg, előnyösen 0,5 mg és 1 mg közötti dózis beadása. Pszichotikus betegségekben szenvedő betegek kezelése esetén gyakran szükséges napi 2-15 mg-os dózissal megkezdeni a kezelést, majd ezt a napi dózist 0,5-1 mg értékre csökkenteni azt követően, hogy a betegség ellenőrzés alá került. Az (I) képletű vegyület radioaktív izotóppal jelzett formájával végzett kísérletekben a nyálban maradékokat találtunk, így lehetőség van a betegeknél a vegyület megfigyelésére az elviselhetőség megállapítása céljából.
Az (I) képletű vegyületet rendszerint orálisan vagy injektálás útján adjuk be, éspedig ebből a célból előállított gyógyászati készítmények formájában.
így a találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. Ezek a gyó5 gyászati készítmények az e célra jól ismert eljárásokkal állíthatók elő. így például a hatóanyagot rendszerint összekeverjük egy hordozóanyaggal, vagy hígítjuk egy hígítóanyaggal, vagy pedig valamilyen hordozó eszközbe zárjuk, az utóbbi lehet például egy kapszula, ostya, papír vagy más erre alkalmas eszköz. Ha a hordozóanyag hígítóanyagként szolgál, akkor lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony halmazállapotú. A hatóanyagot adszorbeáltathatjuk egy szemcsés szilárd hordozóanyagon, például ostyán is. A célszerűen alkalmazható hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, dextrózt, szacharózt, szorbitot, mannitot, keményítőféleségeket, akáci ágyán tát, kalcium-foszfátot, alginátokat, tragakantgyantát, zselatint, cukorszirupot, metil-cellulózt, metil- és propil-hidroxi-benzoátot, talkumot, magnézium-sztearátot vagy az ásványi olajat. A találmány szerinti gyógyászati készítmények kívánt esetben úgy készíthetők el, hogy a szervezetbe való beadás után a hatóanyagot gyorsan, késleltetetten vagy elnyújtottan adják le.
A beadás módjától függően a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállíthatók tabletták, kapszulák, parenterális felhasználásra alkalmas injektálható oldatok, orális beadásra alkalmas szuszpenziók vagy elixírek, vagy pedig kúpok formájában. Előnyösen ezeket a készítményeket dózisegységek formájában állítjuk elő, mindegyik dózisegység 0,1-20 mg, gyakrabban 0,5-10 mg hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények közül előnyösek az olyan kapszulák vagy tabletták, amelyek 0,1-20 mg, előnyösebben 0,5-10 mg hatóanyagot tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt. Különösen előnyös egy olyan injektálható készítmény, amely dózisegységenként 0,1-20 mg, előnyösebben 0,5-10 mg hatóanyagot tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hígítóanyaggal együtt. Az injekciós készítmények közül is különösen célszerűen kerülnek felhasználásra az intramuszkuláris injektálásra alkalmas, késleltetett hatóanyagleadású készítmények.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
7. példa
1. 2-Amino-5-metil-tiofén-3-karbonitril
Légkeverővei, visszafolyató hűtővel, hosszan benyúló hőmérővel és csepegtető tölcsérrel ellátott, 5 literes, peremes nyakú lombikba bemérjük 217,8 g (6,79 mól) elemi kén, 472,5 g (587 ml, 8,13 mól) propionaldehid és 1350 ml dimetil-formamid keverékét, majd a reakcióelegyhez lehűtése után 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 576 ml (4,13 mól) trietilamint, az adagolás során a lombikban a fenékhőmérsékletet jeges fürdővel 5 ’C és 10 ’C között tartva. Az adagolás befejezése után a fenékhőmérsékletet 50 perc leforgása alatt 18 C-ra emelkedni hagyjuk, végig intenzív keverést alkalmazva. Ezután 70 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 450 g (6,8 mól) malononitríl 900 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, az adagolás során a fenékhőmérsékletet 20 ’C körül tartva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1520 ’C-on további 45 percen át keverjük, majd mintát veszünk belőle vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás céljából. Ezt követően a reakcióelegyet 4 liter jég és 8 liter víz keverékébe öntjük keverés közben, amikor az előállítani kívánt termék kicsapódik. 10 percen át tartó keverést követően a keverőt kikapcsoljuk, majd a szilárd anyagot leülepedni hagyjuk. Ezután a vizes folyadékot dekantáljuk, majd a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Az elkülönített csapadékot 4 liter ionmentes vízzel alaposan átmossuk, majd vákuumban 70-75 ’C-on 1 éjszakán át szárítjuk. így 585 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 100 ’C.
2. 2-(2-Nitro-anilino)-5-metil-tiofén-3-karbonitril
Nitrogéngáz-atmoszférában 14,4 g nátrium-hidrid (50 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában, 0,3 mól) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 28,2 g (0,2 mól) 2-fluor-nitrobenzol és 27,6 g (0,2 mól) 2-amino5-metil-tiofén-3-karbonitril 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 25 C-on 24 órán át keveijük, majd őrölt jégre öntjük és ezt követően 500-500 ml diklór-metánnal háromszoros extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot 200200 ml 2N sósavoldattal kétszer, majd 200-200 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A kapott maradékot etanolból kristályosítjuk, amikor 35,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 99-102 ’C.
3. J0-Amino-2-metil-4H-tieno[2,3-b][],5]benzodiazepin-hidroklorid
Keverés közben 3 g (0,011 mól) 2-(2-nitro-anilino)5-metil-tiofén-3-karbonitril 35 ml etanollal készült szuszpenziójához 50 C-on 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk 6,95 g (0,037 mól) vízmentes ón(IV)-klorid 26 ml (5 mól) sósavval készült oldatát, majd ezt követően az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 5 ’C-on 1 éjszakán át kristályosodni hagyjuk. A képződött sót kiszűrjük, majd kis mennyiségű vízzel mossuk és szárítjuk. így 4,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 250 ’C-nál nagyobb. Ezt a sót további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
4. 2-Metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno[2,3b][J,5 ]-benzodiazepin
Nitrogéngáz-atmoszférában 4,3 g nyers 10-amino2-metil-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-hidroklorid 15 ml N-metil-piperazin, 20 ml dimetil-szulfoxid és 20 ml toluol elegyével készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd közel 50 C-ra lehűtjük és 20 ml vizet adunk hozzá. Ezután a terméket 5 ’C-on 1 éjszakán át kristályosodni hagyjuk, majd kiszűrjük és 30 ml acetonitrilből átkristályosítjuk.
HU 212416 Β így 1,65 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 195 ’C.
A vegyület szerkezetét spektroszkópiailag bizonyítottuk:
’H-NMR (CDClj) δ: 2,30 (3H, s, 4’-CH3), 2,28 (3H, s,
2- CH3), 2,45 (4H, m, 3’-CH2), 3,49 (4H, m, 2’CH2), 5,00 (H, széles s, 10-NH), 6,23 (H, széles s,
3- CH), 6,35-7,10 (4H, m, 6, 7, 8, 9-H).
3C-NMR (CDC13) δ: 128,5 (s, C-2), 127,8 (d, C-3),
119,1 (s, C-3a), 157,4 (s, C-4), 140,8 (s, C-5a),
123,4, 122,6, 124,1 (d, C-6, 7, 8) 118,8 (d, C-9),
142,5 (s, C-9a), 151,8 (s, C-lOa), 46,5 (t, 2’-C),
54,8 (t, 3’-C), 45,9 (q, -4’-C), 15,2 (q, 2-Me).
A tömegspektrometriás analízis szerint az M* érték 312-nél található, míg nagyobb fragmens-ionok találhatók 255, 242, 229 és 213 m/z értékeknél.
2. példa
1. 2-Amino-5-metil-tiofén-3-karbonsav-metil-észter
Nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 3,9 g (0,04 mól) metil-ciano-acetát, 1,26 g (0,04 mól) elemi kén és 3,2 ml (0,02 mól) trietil-amin 12 ml vízmentes metil-formamiddal készült keverékéhez 45 ’C-on cseppenként hozzáadjuk 2,5 g (0,043 mól) frissen desztillált propionaldehid 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, az adagolás során a hőmérsékletet 45—47 ’C-on tartva. Ezt követően a reakcióelegyet 45 ’C-on 1,5 órán át keverjük, majd megosztjuk víz és etil-acetát között. A szerves extraktumot ezután vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot végül semleges alumínium-oxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és hexán elegyét használva. így 4,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
2. 2-(2-Nitro-anilino)-5-metil-tiofén-3-karbonsavmetil-észter
Nitrogéngáz-atmoszférában 2 g nátrium-hidrid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 4,8 g (0,028 mól) 2amino-5-metil-tiofén-3-karbonsav-metil-észter és 4,0 g (0,025 mól) 2-fluor-nitrobenzol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 25 ’C-on 20 órán át keverjük, majd jégbe öntjük, a jeges elegyet pedig 2 N sósavoldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluolt használva. Az eluátum bepárlásakor kapott terméket végül etanolból kristályosítjuk. így 4,1 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
3. 2-Metil-10-(4-metil-]-piperazinil)-4H-tieno[2,3b][I,5}-benzodiazepin
Parr-féle berendezésben 4,14 · 103 * 5 Pa nyomáson etanol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyéből 150 miben 200 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében 3,7 g (0,0013 mól) 2-(2-nitro-anilino)-5-metil-tiofén-3-karbonsav-metil-észtert hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődése után a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és a kapott nyers diamino-észtert feloldjuk 21 ml N-metil-piperazin és 55 ml anizol elegyében. Az így kapott oldathoz nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben hozzáadjuk 3,45 ml titán-tetraklorid 15 ml anizollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 100 ’C-on 1 órán át, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 48 órán át keverjük az l-{[2-(2-amino-aniIino)-5-metil-tiofén-3-il]-karbonil }-4-metiI-piperazin gyűrűzárásának végrehajtása céljából.
’C-ra történt visszahűtés után a reakcióelegyhez óvatosan hozzáadjuk 10 ml 30 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat és 10 ml izopropanol elegyét, ezt követően pedig 25 ml etil-acetátot adagolunk. A kivált szervetlen csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet 25-25 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentesen magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot Florisil márkanevű anyagon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. Végül a kapott terméket 40 ml acetonitrilből kristályosítjuk. így 2,32 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikai azonosító adatai megegyeznek az 1. példa szerinti termék megfelelő adataival.
3. példa
Porkeveréket állítunk elő a hatóanyagnak szilícium-dioxiddal és keményítővel való összekeverése útján, majd az így kapott keveréket kemény zselatin-kapszulákba töltjük.
300 mg-os kapszulánként Találmány szerinti vegyület 5,0 mg
Szilícium-dioxid 2,9 mg
Hígfolyós keményítő 292,1 mg
4. példa
Tablettát állítunk elő úgy, hogy a hatóanyagot hordozóanyaggal, csúsztatóval, szétesést elősegítő anyaggal és kötőanyaggal granuláljuk, majd a granulákat tablettává sajtoljuk.
Találmány szerinti vegyület 5,0 mg
Magnézium-sztearát 0,9 mg
Mikrokristályos cellulóz 75,0 mg
Povidone 15,0 mg
Közvetlenül összesajtolható keményítő 204,1 mg
5. példa
Vizes injektálható készítményt állítunk elő olyan fagyasztva szárított készítmény formájában, amely egy alkalmas steril hígítóanyaggal felhasználás előtt 10 ml össztérfogatú oldattá alakítható.
Találmány szerinti vegyület 20,0 mg
Mannit 20,0 mg
A pH 5 és 5,5 közé való beállításához szükséges N sósavoldat és/vagy nátrium-hidroxid oldat
6. példa
Intramuszkuláris injektálásra alkalmas, szabályozott hatóanyagleadású injekciós készítményt állítunk
HU 212 416 Β elő mikronizált hatóanyagnak olajos hordozóanyaggal készült steril szuszpenziójából.
A találmány szerinti vegyület 65,0 mg
Alumínium-sztearát 0,04 mg
Szezámolaj 2 ml
7. példa
Kapszulázott készítményt állítunk elő úgy, hogy a hatóanyagot szilícium-dioxiddal kezelt keményítővel, továbbá normál keményítővel keveijük össze, majd kemény zselatin-kapszulákba töltjük.
290 mg-os kapszulánként 2,5 mg
Találmány szerinti vegyület 2,5 mg
0,96% silicone 220 márkanevű anyaggal kezelt hígfolyós keményítő 217,5 mg
Hígfolyós keményítő 70,0 mg
8. példa (összehasonlító példa)
Kísérleti vegyietekként a találmány szerinti 2-metil-10-(4-metil-1 -piperazinil)-4H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepint (a továbbiakban: A vegyület) és a 172 493 számú magyar szabadalmi leírásból ismert 2-etil-analógot, azaz 2-etil-10-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno[2,3-b][l,5]-benzodiazepint (a továbbiakban: B vegyület) használunk.
A kísérleti állatok a Marshall Farms cégtől (North Rose, New York állam, Amerikai Egyesült Államok) beszerzett 6-12 hónapos vadászkopók. A kutyákat külön-külön rozsdamentes acélból készült ketrecben tartjuk és minden reggel közel 300 g mennyiségben „Purina Certified Canine Diet No. 5007 márkanevű kutyatáppal etetjük. Városi víz ad libitum áll a kutyák rendelkezésére automata itatórendszerből.
A 20 hímből és 20 nőstényből álló állatcsoportot véletlenszerűen a testtömeg alapján kiválasztott öt kísérleti csoportba (kontroll, 4 mg/kg A vegyület, 8 mg/kg A vegyület, 4 mg/kg B vegyület és 8 mg/kg B vegyület) osztjuk.
Mindegyik csoportba négy hím és négy nőstény tartozik. A dózisokat orálisan zselatinkapszulákban adjuk be. A dózisokat hetente beállítjuk a testtömegre tekintettel. A kutyák naponta orálisan kapják az A vagy B vegyületet 190 napon át. A kontroll kutyák üres kapszulát kapnak.
Miként az az 1. ábrából látható, a 8 mg/kg mennyiségben B vegyülettel kezelt nőstényeknél a vérszérumban a koleszterinszint szignifikánsan megnövekedett az akár a 8 mg/kg mennyiségben az A vegyülettel kezelt nőstényeknél, akár a kontrollcsoportba tartozó nőstényeknél mért koleszterinszinthez képest.
Ez azt jelenti, hogy klinikai továbbfejlesztésre semmiképpen sem alkalmas a kutyáknál a vérszérum koleszterinszintjét szignifikánsan növelő B vegyület annak figyelembevételével, hogy a hasonló aktivitású A vegyület nem befolyásolja a vérszérum koleszterinszintjét.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) képletű 2-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, valamint savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) N-metil-piperazint valamely (II) általános képletű vegyülettel - a képletben Q jelentése kilépő csoport - reagáltatunk, vagy
b) a (ΠΙ) képletű vegyületet gyűrűzárásnak vetjük alá, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (I) képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással kapott (I) képletű 2-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepint vagy valamelyik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909009229A GB9009229D0 (en) | 1990-04-25 | 1990-04-25 | Pharmaceutical compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911372D0 HU911372D0 (en) | 1991-10-28 |
| HUT60503A HUT60503A (en) | 1992-09-28 |
| HU212416B true HU212416B (en) | 1996-06-28 |
Family
ID=10674942
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911372A HU212416B (en) | 1990-04-25 | 1991-04-24 | Process for preparing 2-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4h-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepine and pharmaceutical compositions containing said compound |
| HU95P/P00335P HU211575A9 (en) | 1990-04-25 | 1995-06-22 | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00335P HU211575A9 (en) | 1990-04-25 | 1995-06-22 | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0454436B1 (hu) |
| JP (1) | JP2527860B2 (hu) |
| KR (1) | KR100195566B1 (hu) |
| CN (1) | CN1028429C (hu) |
| AT (1) | ATE127804T1 (hu) |
| AU (1) | AU643267B2 (hu) |
| BG (1) | BG61710B2 (hu) |
| CA (1) | CA2041113C (hu) |
| CY (1) | CY1900A (hu) |
| CZ (1) | CZ279937B6 (hu) |
| DE (3) | DE69112895T4 (hu) |
| DK (1) | DK0454436T3 (hu) |
| ES (1) | ES2078440T3 (hu) |
| FI (1) | FI101379B (hu) |
| GB (1) | GB9009229D0 (hu) |
| GE (1) | GEP20032965B (hu) |
| GR (1) | GR3017877T3 (hu) |
| HK (1) | HK87596A (hu) |
| HU (2) | HU212416B (hu) |
| IE (1) | IE68401B1 (hu) |
| IL (2) | IL97912A (hu) |
| LU (2) | LU90009I2 (hu) |
| LV (1) | LV10262B (hu) |
| MX (1) | MX173791B (hu) |
| NL (2) | NL970015I2 (hu) |
| NO (3) | NO178766C (hu) |
| NZ (1) | NZ237932A (hu) |
| PT (1) | PT97446B (hu) |
| RU (1) | RU2043992C1 (hu) |
| SI (1) | SI9110739A (hu) |
| SK (1) | SK279196B6 (hu) |
| YU (1) | YU48049B (hu) |
| ZA (1) | ZA913085B (hu) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5817655A (en) * | 1991-04-23 | 1998-10-06 | Eli Lilly And Company | Methods of treatment using a thieno-benzodiazepine |
| US5627178A (en) * | 1991-04-23 | 1997-05-06 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5817656A (en) * | 1991-04-23 | 1998-10-06 | Eli Lilly And Company | Mental disorders |
| US5817657A (en) * | 1991-04-23 | 1998-10-06 | Eli Lilly And Company | Psychoactive substance disorders |
| CA2097016A1 (en) * | 1992-05-29 | 1993-11-30 | John Fairhurst | Pharmaceutical compounds |
| US6034078A (en) * | 1992-05-29 | 2000-03-07 | Eli Lilly And Company Limited | Thienobenzodiazepine compounds |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| IL117612A0 (en) * | 1995-03-24 | 1996-07-23 | Lilly Co Eli | Granule formulation for olanzapine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| ES2180643T3 (es) * | 1995-05-30 | 2003-02-16 | Lilly Co Eli | Procedimiento para tratar la disfuncion cognitiva. |
| CN1131035C (zh) * | 1995-05-30 | 2003-12-17 | 伊莱利利公司 | 治疗识别机能障碍的方法 |
| US6506746B2 (en) | 1995-05-30 | 2003-01-14 | Eli Lilly And Company | Method for treating cognitive dysfunction |
| US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| CA2240836A1 (en) * | 1995-12-21 | 1997-07-03 | Pierre Van Tran | Method for treating dermatitis |
| UA57727C2 (uk) * | 1996-03-11 | 2003-07-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування надмірної агресивності |
| EA001881B1 (ru) | 1996-09-23 | 2001-10-22 | Эли Лилли Энд Компани | Форма d дигидрата оланзапина |
| ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
| ATE244245T1 (de) | 1997-09-02 | 2003-07-15 | Mitsubishi Pharma Corp | Kondensierte thiophenderivate und ihre medizinische anwendung |
| GB9718986D0 (en) * | 1997-09-09 | 1997-11-12 | Danbiosyst Uk | Controlled release microsphere delivery system |
| TR200000812T2 (tr) * | 1997-09-30 | 2001-07-23 | Eli Lilly And Company | 2-metil-tieno- benzodiazepin formülasyonu. |
| FR2802101B1 (fr) | 1999-12-10 | 2003-02-28 | Aventis Pharma Sa | Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique |
| JP2004507548A (ja) | 2000-08-31 | 2004-03-11 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | オランザピン水和物の調製方法、及びこれを結晶形態のオランザピンに変換する方法 |
| RU2185383C1 (ru) * | 2001-05-22 | 2002-07-20 | Институт молекулярной генетики РАН | ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ 2-МЕТИЛ-4-(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-10Н-ТИЕНО[2,3-b][1,5]БЕНЗОДИАЗЕПИН |
| EP2108651A1 (en) * | 2001-12-24 | 2009-10-14 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | Crystalline form I of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10H thieno[2,3-B][1,5] benzodiazepine |
| PL196814B1 (pl) * | 2002-05-17 | 2008-02-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty |
| DE60336226D1 (de) | 2002-05-31 | 2011-04-14 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von olanzapin form i |
| WO2003104239A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-18 | Ivax Corporation | Compound for the treatment of cns disorders |
| PL199016B1 (pl) * | 2002-06-20 | 2008-08-29 | Adamed Sp Z Oo | Sposób wytwarzania olanzapiny |
| SI21303A (sl) | 2002-10-18 | 2004-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D.,, Novo Mesto | Farmacevtska formulacija olanzapina |
| PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
| DE10301923B3 (de) * | 2003-01-17 | 2004-09-16 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Olanzapin |
| HU226410B1 (en) * | 2003-04-22 | 2008-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2005063771A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Methods of preparing olanzapine |
| DE602005027308D1 (de) | 2004-01-27 | 2011-05-19 | Synthon Bv | Stabile salze von olanzapin |
| WO2005070937A1 (en) * | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Synthon B.V. | A process for making olanzapine in a polymorph form i |
| AR048272A1 (es) * | 2004-03-18 | 2006-04-12 | Lek Pharmaceuticals | Sintesis de 2 metil - 4- (4- metil -1- piperazinil) - 10 h- tieno ( 2,3-b) (1,5) benzodiazepina y sus sales, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que la contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mentales. |
| ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| SI21850A (sl) * | 2004-07-28 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| PL198589B1 (pl) | 2004-11-22 | 2008-06-30 | Adamed Sp Z Oo | Sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny |
| DK1838716T3 (da) | 2005-01-05 | 2011-07-25 | Lilly Co Eli | Olanzapinpamota-dihydrat |
| HUP0501046A2 (en) * | 2005-11-11 | 2007-08-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for the preparation of olanzapine |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| CN100383144C (zh) * | 2006-09-11 | 2008-04-23 | 杭州盛美医药科技开发有限公司 | 一种奥氮平的中间体及其制备与应用 |
| AR063043A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-12-23 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica de olanzapina |
| PL381564A1 (pl) | 2007-01-22 | 2008-08-04 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny |
| CA2593407A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-22 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved processes for the synthesis of olanzapine |
| CN101168544B (zh) * | 2007-11-16 | 2010-11-17 | 西南合成制药股份有限公司 | 奥氮平的制备工艺 |
| CN101735239B (zh) * | 2008-11-06 | 2011-08-31 | 齐鲁制药有限公司 | 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法 |
| EP2292624A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-03-09 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the purification of olanzapine |
| CN102532158A (zh) * | 2010-12-17 | 2012-07-04 | 北大方正集团有限公司 | 一种合成奥氮平的方法 |
| EP2486913A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-15 | Labtec GmbH | Rapidly disintegrating oral film formulation for Olanzapin |
| WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
| CN102225941B (zh) * | 2011-06-01 | 2013-11-27 | 宁波人健医药化工有限公司 | 抗精神病药奥氮平的制备方法 |
| WO2013066280A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Mahmut Bilgic | Water soluble antipsychotic formulations |
| JP5934004B2 (ja) * | 2012-03-22 | 2016-06-15 | 株式会社トクヤマ | 結晶構造を有する４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩水和物及びその製造方法 |
| WO2014021803A1 (en) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Sanovel Hayvan Sagligi Ürünleri Sanayi Ve Ticaret A.S. | Use of olanzapine in animals |
| US20150216206A1 (en) | 2012-07-31 | 2015-08-06 | Sanovel Hayvan Sagligi Urunleri Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Method for increasing meat and milk production |
| JP6042153B2 (ja) * | 2012-09-26 | 2016-12-14 | 株式会社トクヤマ | オランザピンの製造方法 |
| KR101641902B1 (ko) | 2015-06-24 | 2016-07-22 | 주식회사 네이처센스 농업회사법인 | 스트레스의 완화용 조성물 |
| CN106265541A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-01-04 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种注射用奥氮平及其制备方法 |
| CN111004210A (zh) * | 2019-10-23 | 2020-04-14 | 中山大学 | 化合物单晶及其制备方法 |
| WO2025056094A1 (zh) * | 2023-09-15 | 2025-03-20 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种冻干制剂和注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU629879A3 (ru) | 1974-11-26 | 1978-10-25 | Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) | Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей |
| US3953430A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-27 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use |
| GB1533236A (en) * | 1975-11-24 | 1978-11-22 | Lilly Industries Ltd | Thieno(1,5)benzodiazepine intermediates |
| GB1577743A (en) * | 1977-05-17 | 1980-10-29 | Lilly Industries Ltd | Benzodiazepine derivatives |
-
1990
- 1990-04-25 GB GB909009229A patent/GB9009229D0/en active Pending
-
1991
- 1991-04-22 IL IL9791291A patent/IL97912A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-22 AU AU75186/91A patent/AU643267B2/en not_active Expired
- 1991-04-23 IE IE134891A patent/IE68401B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 PT PT97446A patent/PT97446B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 ES ES91303679T patent/ES2078440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 DK DK91303679.4T patent/DK0454436T3/da active
- 1991-04-24 CY CY190091A patent/CY1900A/xx unknown
- 1991-04-24 JP JP3228215A patent/JP2527860B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 CN CN91103346A patent/CN1028429C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 FI FI911986A patent/FI101379B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 SK SK1168-91A patent/SK279196B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 YU YU73991A patent/YU48049B/sh unknown
- 1991-04-24 EP EP91303679A patent/EP0454436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 MX MX2550291A patent/MX173791B/es unknown
- 1991-04-24 DE DE69112895T patent/DE69112895T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 ZA ZA913085A patent/ZA913085B/xx unknown
- 1991-04-24 LU LU90009C patent/LU90009I2/fr unknown
- 1991-04-24 DE DE1996175046 patent/DE19675046I2/de active Active
- 1991-04-24 NZ NZ237932A patent/NZ237932A/en unknown
- 1991-04-24 AT AT91303679T patent/ATE127804T1/de active
- 1991-04-24 CZ CS911168A patent/CZ279937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 CA CA002041113A patent/CA2041113C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 DE DE69112895A patent/DE69112895D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 KR KR1019910006544A patent/KR100195566B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 HU HU911372A patent/HU212416B/hu active IP Right Revival
- 1991-04-24 NO NO911624A patent/NO178766C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 SI SI9110739A patent/SI9110739A/sl unknown
-
1992
- 1992-09-25 RU SU925052762A patent/RU2043992C1/ru active
-
1993
- 1993-06-08 LV LVP-93-517A patent/LV10262B/xx unknown
-
1994
- 1994-02-02 BG BG098434A patent/BG61710B2/bg unknown
-
1995
- 1995-02-08 IL IL11257595A patent/IL112575A0/xx unknown
- 1995-06-22 HU HU95P/P00335P patent/HU211575A9/hu unknown
- 1995-10-25 GR GR950402982T patent/GR3017877T3/el unknown
-
1996
- 1996-05-16 HK HK87596A patent/HK87596A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-21 NL NL970015C patent/NL970015I2/nl unknown
- 1997-05-12 NO NO1997005C patent/NO1997005I1/no unknown
-
2001
- 2001-10-18 GE GEAP20016159A patent/GEP20032965B/en unknown
- 2001-12-21 LU LU90869C patent/LU90869I2/fr unknown
- 2001-12-28 NO NO2001028C patent/NO2001028I1/no unknown
- 2001-12-28 NL NL300078C patent/NL300078I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU212416B (en) | Process for preparing 2-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4h-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepine and pharmaceutical compositions containing said compound | |
| US5229382A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| US6008216A (en) | Process for preparing 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| US5605897A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| EP0582368B1 (en) | Thienobenzodiazepine derivatives for treatment of CNS disorders | |
| AU749320B2 (en) | 3-substituted 3,4 dihydro-thieno{2, 3-d}pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| HU185089B (en) | Process for producing imidazo-diazepine derivatives | |
| US5817657A (en) | Psychoactive substance disorders | |
| AU749539B2 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3',4':4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5HT antagonists | |
| AU748697B2 (en) | 3-substituted pyrido {3',4':4,5} thieno {2,3-D} pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| AU615657B2 (en) | N-{(5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergoline-8-yl}-2-ethyl-2-methyl- butan-amide, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| NL8500370A (nl) | Diazepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DNF4 | Restoration of lapsed final protection |