SA93140384B1 - كربامات الفينيل - Google Patents

Abstract

الملخص: إن مركب -1)]-3-S)-N-ethyl) -dimethylamino)ethyl]-N-methyl-phenylncarbamate في صورة ملح قاعدي أو حمضي فوقي حر مفيدا كمستحضر صيدلي وبصفة خاصة للتناول الموضعي عبر الجلد.

Description

Y

Phenyl carbamate ‏كربامات الفيئثيل‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاخترا ح‎ ‏جديدة ذات‎ phenyl carbamate Jd ‏يتعلق هذا الاختراع بكربامات‎ .anticholinesterase ‏مضادة لأنزيم كولين إستراز‎ Aled ‏بخصوصية أكفر فإن الاختراع الحالي يتعلق ب‎ ‏له‎ ) 5 )-N-ethyl-3-[ (1-dimethylamion) ethyl [ —N-methyl-phenyl-carbamate 8 : ( ١ da all

CH;—CHs / 0—CO—N >» ‏حصن‎ ‎© ‏3[آ08‎ ‎0 ‎CH—N ‎EER ‎’ ‏حقنل حص‎ ‏في صورة قاعدة حرة أو ملح بالإضافة لحامض كما هو ملاحظ من تلك‎ ‏الصيغة ؛ وفي حالة القاعدة المطلقة ؛ يكون إشارة الدوران لمركب‎ ‏الصيغة هو (-) . وعلى أية حال ؛ وفي حالة الملح الحمضي الفوقي فإنها‎ .)-( ‏يمكن أن تكون إما (+) أو‎ ‏هي‎ hydrogen tartarte ‏تكون إشارة دوران طرطرات الهيدروجين‎ Nie ‏يغطي الاختراع الحالي صورة القاعدة المطلقة وكذا الملح بالإضافة‎ .)+( ‏إلى حامض ؛ غير معتمدة على إشارة دورانها.‎

TA)

r ‏جديدة‎ Phenyl carbamate ‏الاختراع الحالسي يختص بكربامات فينيل‎ .anticholinesterase ‏ذات فعالية مضادة للكولين إستراز‎ ‏وبخصوصية أكبسر » فإن الاختراع الحالي يختسص بس‎ ls ( S )-N-ethyl-3-[ (1-dimethylamion) ethyl ] -N-methyl-phenyl-carbamate ) ° : ( ١ ) ‏رقم‎ day all

CH;—CHj / 0—CO~N >

CH; /

CH—N oN

CH; ‏حي‎ ‎. ‏في صورة ملح إضافي قاعدي أو حمضي‎ ‏في صورة قاعدة حرة‎ )ةبيكرتلا(‎ pall ‏كما يمكن أن يرى من هذه‎ ‏يكون (-) . على أية حال ؛ في‎ ١ ‏فإن رمز الدوران لمركب الصسيغة رقم‎ cia )-( ‏صورة الملح الإضافي الحمضي ؛ فإنها يمكن أن تصبح (+) أو‎ . (+) ‏يكون‎ hydrogen tartrate ‏فإن رمز الدوران لطرطرات الهيدروجين‎ ‏الاختر اع الحالي يغطي صورة القاعدة الحرة وكذلك صور الملح‎ . ‏الإضافي الحمضي ¢ بصرف النظر عن رمز الدوران لها‎ (#)-N-ethyl-3-[(1-dimethylamion) racemic mixture ‏المخلوط الرأسيمي‎ ‏في صسورة هيدروكلوريد يعتبر معلسوم‎ ethyl [ -N-methyl-phenyl-carbamate ١م‎

RA; HCL ‏من طلب البراءة الأوروبية رقم 197977 حيث يتم التعرف عليها‎

TAN

¢

Jaa ‏لهذا الكشف ؛ فإن الراسيمات في صورة القاعدة الحرة‎ Gag . a-m-hydroxyphenylethyldimethylamine ‏عليها عن طريق معالجسة أميدية‎ ‏المركب الناتج وأملاحه الحمضية الإضافية المقبولة دوائياً ؛ والتي يمكن‎ ) ‏تحضيرها من القاعدة الحرة بطريقة معلومة ؛ نوقشفت كمثبطات ( مانعات‎ ‏في الجهاز (النظام)‎ acetylcholinesterase ‏لأنزيم للأسيتيل كولين إسستيراز‎ ° العصبي المركزي.' لقد أكتشف بنحو مدهش بأن الزمير المرآتي (-) وفقاً الصيغة رقم ‎١‏ ‏وأملاحه الحمضية الإضافية المقبولة دوائياً ؛ يشار إليها فيما بعد بمركب وققاً ‎glia‏ ؛ يبدي تثبيطاً ملحوظاً بنحو خاص واختياري ‎Jie SU‏ كولين ‎٠‏ إستيراز. ‏هذه الاكتشافات تعتبر مسئولة أساسياً وبنحو غير متوقع لفعالية تثبيط ‎ob ‏أنزيم الأسيتيل كولين إستيراز لكربامات الفينيل ؛ وبخاصة حيث لا يعتقد‎ ٠ ‏والذي‎ « dialkylaminoalkyl ‏السلسلة الجانبية من ثنائي ألكيل أمينو الكيل‎ ‏ض يحتوي على مركز نشط بصرياً. ض ‎vo‏ المركبات ‎ly‏ للاختراع الحالي لم تناقش قط في الدراسة . القاعدة الحرة يمكن أن تحضر من الراسيمات عن طريق فصل الزمائر وفقاً للطرق المعلومة « ‎Mie‏ باستعمال ‎p-toluyl-tartaric acid— methods, e.g. using di-0,0‏ . الأملاح الحمضية الإضافية يمكن أن تحضر من القاعدة الحرة بطريقة معلومة . وهي تتضمن مثلاً على طرطرات الهيدروجين. ‏5 إن المركبات وفقاً للاختراع الحالي تبدي فعالية دوائية كما تقضح في الاختبارات القياسية ولذلك تعتبر مفيدة كمستحضرات صيدلية . وهي تصل إلى الجهاز العصبي المركزي سريعاً بعد التتاول تحت الجلد ؛ ضمن ‎TAN

ه الصفاق .10 ؛ ‎po‏ ( عن طريق الفم ) في الفثران . وهي يمكن أن تبدي ‎eis‏ اختيارياً لمنطقة المخ لفعالية أنزيم الأسيتيل كولين إستيراز ‎acetylcholinesterase‏ » الهيبوكامبال ‎hippocampal‏ ) حصين الدماغ ‎١‏ ( ‎hyppocampal‏ وأنزيم قشري (كورتيكال) تصبح أكفر ‎Ua‏ عن هه أنزيم الأسيتيل كولين إستيراز الناشئ من المخطط وجسر المخيخ ‎[pons‏ ‏النخاع ‎medulla‏ . علاوة على ذلك ؛ فإنها تتضمن على فترة تأثير طويلة وممتدة. النتائشج التالية ؛ على سبيل المثال + توضح الشكل أو الهيئة الدوائية للمركبات وفقاً للاختراع الحالي بالمقارنة مع الأيزوميرات والراسيمات المناظرة . المركب أ عبارة عن مركب وفققاً ‎dna ll‏ رقم ‎١‏ في صورة ملح طرطرات هيدروجينية ‎hydrogen tartarte‏ . المركب ب عبسارة عن الأيزومير البصري للملح المذكور . المركب ج يرمز إلى مخلوط راسيمي من المركب وفقاً لللصيغة رقم ‎١‏ وأيزوميرة البصري ؛ في صورة الهيدروكلوريد. ‎٠5‏ الاختبارات الأحيائية المعملية: ‎3H-Ach ( 3H-acetylcholine‏ ) مستحدث كهربائياً محرر من شرائح متعلقات بحصينيات هيبوكمبال ( حصين لامساءغ ) فأرية ‎Cai ue (3H-Ach) ) rat hipocampal slices )‏ كهربائياً ‎(3H-Ach)‏ محرر من شرائح متعلقات بحصينيات هيبوكمبال ) حصين الدماغ ) فأرية يمقل 7 دالة لنموذج معملي لكي يتم إستقفقصاء شادات ‎agonists‏ وعوامل مضادة ‎antagonists‏ للمستقبلة الذاتيمسة 6 للإنسمام المسكريني ‎muscarinic‏ . هذا النموذج يمكن أن يستعمل ‎Load‏ كطريقة غير مباشرة لتقييم العقارات التي تثبط الأسيتيل كولين إستراز ( ‎(ACHE‏ . إن بيط ‎TAY‏

0 فعالية ‎AchE‏ يؤدي إلى تراكم ‎Ach‏ باطنية النمو والتي من ثم تتفاعل مع المستقبلات الذاتية للإنسمام المسكريني ‎lay presynaptic muscarinic‏ التحرير الإضافي ل ‎3H-Ach‏ ‏يتم إعداد شرائح حصينيات فأرية ( سلالة ‎Yoo = 186 6 Wistar‏ جم ) م عن طريق التقطيع إلى مقاطع مستعرضة لكل شرائح حصينية بمسافة ‎١"‏ مم عن طريق قاطعة ماكللوين للنسيج 20 . تحضن الشرائح الحصينية المحصلة من ؟ ففران لمدة ‎٠‏ دقيقة عند ‎YY‏ درجة مثوية في + مل حلقة كريبس ( فوقي ) ‎superfusion‏ وتدمج فوقياً ‎as superfused‏ وسط كريبز 601000160 8 محتوية على ‎٠‏ ميكرومول من هيميكولينيسوم ‎hemicholinium | ٠‏ -3 بمعدل يساوي ‎٠,١‏ مل / دقيقة عند ‎Ve‏ درجة مئوية . يبدأ تجميع الأجزاء كل © دقائق من الإندماجات الفوقية بعد ‎٠١‏ دقيقة من الإندماج الفوقي . يتم تطبيق فترتين زمنيتين من الحث الكهربائي ( نبضات قائمة ‎١‏ هيرتز ‎Yo‏ مللي ثانية ؛ ‎٠١‏ مللي أمبير ؛ ؟ دقيقة ) بعد ‎Ve‏ دقيقة ) وبعد ‎V YO‏ دقيقة (:8) من الاندماج الفوقي . قوامات الاختبار تضاف قبل 5 ١؟‏ دقيقة من 582 وتوجد في ‎buy‏ اندماج فوقي حتى ‎٠45‏ دقيقة من الاندماج الفوقي . عند نهاية التجارب ؛ فإن الشرائح تذوب في حمض فورميك ‎formic acid‏ مركز ويتم تحديد محتوى الترايتيسوم ‎tritium content‏ في المندمجات الفوقية والشرائح المذوبة . التدفق الخارجي للترايتيوم يعبر عن المعدل الجزئي للتدفق الخارجي للترايتيوم / دقيقة . يتم تقدير التدفق الخاربي للترايتيوم المستحدث كهربائياً عن طريق طرخ التدفق الخارجي ‎REET‏ ‏القاعدي المقدر استقرائيا من التدفق الخارجي المحصل للترايتيوم خلال ؟ دقيقة من التحفيز الكهربائي و ال ‎١7‏ دقيقة اللاحقة ويعبر عنها بالنسبة المئوية لمحتوى الترايتيوم عند بدء تجميع العينة . إن تأثيرات العقار على التحفيز للتدفق الخارجي المستحدث للترايتيوم تعبر عن النسب ,8 / ‎Sy‏ . كل التجبارب ‎TAN‏

لا تؤدى ثنائية ( تؤدى ثنائية ) باستخدام نظام اندماج فوقي قابل للبرمجة من ‎VY‏ قناة . بالنسبة للحساب فإنه يتم استخدام برنامج حاسوب. في هذا الاختبار ؛ فإن المركب أ ‎bd‏ 11-800 مستحدث كهيربائياً محرر من شرائح حصينية عن طريق ما يقرب من 96460 ( ‎٠٠١‏ ميكرومول ) بينما الراسيمات ج ( ‎٠٠١‏ ميكرومول ) تثبط عن طريق ما يقرب من 968 . إن التأثيرات المثبطة للمركب أ والراسيمات ج يمكن أن تضاد بواسطة الأتروبين ‎atropine‏ . تلك النتائج تتساوق مع الفعالية المثبطة ل ‎AChE-‏ . المركب ب يعتبر خامل في هذا النموذج. تثبيط إنزيم الأسيتيل كولين إستيراز في نطاقات متباينة مع مخ 16 ‎Ve‏ يتم استعمال مستحضرات ‎AChE.‏ من مناطق مختلفة من مخ الفأر ( القشرة ؛ حصين الدماغ ‎(Jala 2g‏ في هذا الاختبار ويتم تقدير 1050 ( التركيز المثبط بالميكرومول ) . تحضن المستحضرات الإنزيمية سلا مع المثبط ( المانع ) قبل ‎١١‏ دقيقة من التقدير . يتم قياس فعالية ‎Ach.‏ وفقاً للطريقة الموصوفة بواسطة )959 1 ,82 ‎Ellman ( Arch.

Biochem.

Biophys.‏ . يتم و مجانسة نسيج مخ فأر في موازن فوسفاتي بارد عند درجة تركيز أيون الأس الهيدروجيني - ‎lle 75 ( VT‏ مول ) محتوية على ‎en Yo)‏ ‎Triton X-100‏ بعد الطرد المركزي يتم استعمال القواسم التامة من المادة الطافية الرائقة كمصدر للإنزيم . يحضن الإنزيم سلفاً وبتراكيز مختلفة من المثبط . ,., - بعددمرات عديدة ؛ يضاف القوام ( أسيتيل كولين إستيراز 0,+ ‎dle‏ مول ) وتقدر الفعالية المتبقية. ‎TAN‏

A

.١ ‏تبين النتائج في الجدول التالي رقم‎ !' Striatum ‏المخطط‎ | Hippocampus ‏القشرة | الحصين‎ | 1C50 v | vy | Y,A 0 ‏مركب‎ ١

Cava 14,0 Cn ‏مركباب‎ ١

YY | 4 | YY | ‏راسيمات ج‎ ١ ‏عن طريق‎ AchE. ‏كما يمكن رؤيته من هذا الجدول فإن تثبيبط‎ ‏يكون أقل فعالية بنحو طفيف.‎ ° تثبيط إنزيم الأسيتيل كولين إستيراز خارج الجسم الحي في نطاقات مختلفة من مخ الفأر بعد ‎Yo‏ دقيقة من تتاول جرعات متباينة من المركب أ ؛ يتم قياس فعالية .له في مناطق مختلفة من مخ الفأر خارج الجسم الحي للفأر . الطريقة تمثل كما نوقش سلفاً . لقد وجد أن القيم 1050 تكون ‎7١‏ ميكرومول / كجم ‎po‏ ( عن طريق الفم ) في المخطط » ؛ ميكرومول / وأ كجم 0.0 . عن ط_ريق الفم في الحصين و أ ميكرومول / كجم ‎«po‏ _ ) عن طريق الفم في القشرة . النسبة 0 المحصلة بعد ‎Jel‏ الراسيمات ‎z‏ ‏تعتبر بالنسبة لكل المناطق المختبرة أ على ب ‎YoY‏ مرة . بعد + ساعات من تناول المركب أ ( ‎٠١‏ ميكرومول / كجم ‎po‏ ( عن طريق الفم ) ) ؛ فإن ‎AchE.‏ في المخطط لا تزال تثبط بواسطة 2267 بينما في نفس °) الوقت يتم تثبيط في القشرة والحصين بواسطة 1674 و 9644 على التتابع. ‎TAN‏ q ‏الاختبارات الأحيائية داخل جسم الكائن الحي‎ (dopamine) ‏(تأ يض) استقلاب الدويامين‎ il ‏جم ) لكل من‎ Yor - 196 = ‏فئران ( وزنها‎ OFA ‏يتم استعمال ذكور‎ ‏يتم إيبقاء‎ . subchronic ) ‏غير الحادة ( متكررة‎ Cady acute ‏التجارب الحادة‎ ١١ ‏ساعة عبر ضوء وظلام . تذبح الحيوانات عادة بين‎ ١ ‏الحيوانات لمدة‎ 5 ‏مباشرة ؛ تشرح (تقطع لأجزاء)‎ Lad ‏بعد الظهر . تستأصل‎ ١ ‏صباحاً و‎

GLOWINSKI and IVERSEN, J. Neurochem. 13, 655 ‏فوق الثلج وفقاً لطريقة‎ (A=) ‏وتخزن عينات النسيج عند‎ ila ‏؛» تجمد فوق تلج‎ (Ya) (1966) ‏درجة مئوية لحين إجراء التجارب التحليلية.‎

DOPAC ‏يتم تقدير الدوبامين والمركبات الناتجة عن الاستلاب‎ :. ‏في‎ ( homovanillic acid) HVA ‏ويتم تقدير‎ ( 3,4-dihydroxyphenylacetic acid ) ‏خلاصات نسيج المخ والتي تحصل بواسطة تجانس عينات نسيج مخ مختزن في‎ ‏محتوي على 1,10 مللي مول حمض‎ Nv) ‏حمض هيدروكلوريك‎ ‏ولاحقاً الطرد المركزي . يتم استعمال أنسجة مخططة‎ ascorbic ‏أسكوربيك‎ ‏وقشرية.‎ Vo ‏يتم تقدير نواتج الاستقلاب إما باستعمال كروماتوجرافية غاز‎ ‏تقنية قياس تفتت الكتلة ( 00148 ) كما وصف بواسطة‎ | gas chromatography

CATABENI etal., ‏ماجحا ( و‎ KAROUM et al., J. Neurochem. 25, 653 (1975) ‏بالنسبة للطريقة 0018 ؛ فإن‎ . ) ١977 ( 474 » ©) Science 178, 166 (1972) ‏الخلاصات النسيجية تحضر عن طريق إضسافة كميات معلومة من‎ - ٠ ‏ونواتسج‎ deuterated ‏الأمينات الأحادية 5 المعالجة بالديوتريوم‎ ‏الاستقلاب التابعة كقياسات داخلية.‎

TAN

: ye ‏إن تأيض الدوبامين في المخطط يزيد من التناول اللاحق للمركبات أ‎ ‏ب والراسيمات ج ( هذه الخاصية تمثل تعاقب لتراكم إنزيم الاسيتيل كولين‎ ‏المستحدث بواسطة المركبات السابقة ) . على أية حال ؛ فإن المركب أ يكون‎ ‏أكثر فعالية عن المركب ب والراسيمات ج في تحسين تركيز استقلاب‎ ‏م الدوبامين المخطط.‎ ‏اسستعمال‎ ye nicotinic ‏ونيكوتينية‎ Muscarinic ‏تاثيبرات الإنسمام بالمسكرين‎ ‏تصاحب بواسطة استعمال‎ ONS ‏إن التغيرات في الفعالية الوظيفية ل‎ ‏في المخ والتي يمكن أن ترى بتزامن في مناطق‎ ) DOG ( deoxyglucose ‏معدل‎ ‎Sokoloff ‏عديدة من المخ وباستعمال طريقة صور أشعة ذاتية وفقاً لطريقة‎ 3. ‏إن التتاول‎ . ) 1997/7 ( YAY 248 ‏اه‎ al, J. Neurochem. 28, 897 ( 1977 ) ‏للعقارات ( الأدوية ) المولدة للكولين إما مباشرة ( شادات إنسمام مسكريني‎ ‏أو غير مباشرة ( تراكم الأسيتيل كولين ) تستحث في هذا‎ ( muscarinic agonists ‏بصمة الأصبع " مميز عن طريق تعديل استقلاب‎ " fingerprint " ‏النموذج نمط‎ ‏الجلوكوز الموضعي.‎ ‏جم ) . يتم تناول‎ Yoo - ١٠١ ‏وزنها‎ ( Wistar ‏يتم استعمال ذكور فئران‎ po ¢ ‏العقارات عند جرعات متنوعة وعن طريق مسالك متنوعة ( الوريد‎ ‏داخل الصفاق للحيوانات . يتم حقن ( 146 ) ؟-‎ 1.8. ) ‏عن طريق الفم‎ ( ‏ميكرو © / كجم ) قبل £0 دقيقة من‎ ١٠# ( 2-deoxyglucose ‏يوكسي جلوكوز‎ . ‏درجة مئوية‎ (PAs - ( - ‏ذبح الحيوانات . تستأصل الأمخاخ مباشرة ؛ تجمد عند‎ Ye ‏ميكرومتر . يتم قياس‎ ٠١ ‏تقطع لاحقاً في شرائح ذات سمك يساوي‎ ‏وفقاً لتعديل سوكولف وزملاؤه‎ radiographic ‏الكثافات البصرية للصور‎ .Sokoloff

TAN

١١ ‏الفم ) للمركب أو المركب ب ( ,لا‎ ( po ‏بعد التطبيق عن طريق‎ ‏في مناطلق‎ DOG ‏ميكرومول / كجم ) يتم ملاحظة تغيرات مميزة في استعمال‎ ‏متنوعة من مخ الفأر . إن تأثير المركب أ يكون أكثر قوة مما للمركب ب‎ ‏وجدت التغيرات الأكثر ملاحظة في المناطق‎ ٠ ‏دقيقة الأولية‎ ve ‏أثناء ال‎ ‏المهاد ( السرير البصري ) الأمامي البطني‎ anteroventral thalamus ‏المرئية و‎ © ‏مثلث المهاد البصسري العرضي المخاطي.‎ habenula nucleus ‏وأيضاً في‎ ‏نسب الاسيتيل كولين في مناطق مختلفة من مخ الفأ‎

AchE. ‏يتم تقدير التأثير للمركبات أ واب والراسيمات ج كمثبطات‎

Jill ‏ي مناطق متباينة من مخ‎ ACh ‏داخل الجسم الحي عن طريق قياس نسب‎ ‏في مناطق متباينة من مخ الفأر لمرات عديدة بعد‎ ACh ‏عند نسب متنوعة من‎ Vo ‏تناول العقار.‎ ‏جم ) .تقتل الحيوانات‎ 770 = Yoo ‏وزنها‎ ( OFA ‏يتم استعمال فثران‎ ‏بواسطة إشضعاع موجات دقيقة ( ميكروويف ) مركزة على الرأس‎ ‏ثانية ؛ بوفنر‎ YY ‏هيبرتز لمدة‎ lage YEO ‏كيلووات قوة تشغيل‎ + ( . ) Pueschner Midrowellen-Energietechnik, Bremen ‏ميكروويلن إنرجيتيكنيك ¢ بريمن‎ YO ‏يتم فصل الأمخاخ مشرحة ( مقطعة إلى أجزاء ) وفقاً لطريقة جلوينسكي و‎ ‏و تختزن عند ( 70م ) درجة‎ ) 17 ( Glowinski and Iversen ‏إيفرسين‎ ‏مئوية إجراء التجارب التحليلية . تجانس أجزاء المخ في حمض فوق كلوريك‎ ‏محتوي على قياسات معالجة بديوتريوم وتستخلص بواسطة‎ 14 ١ 2,2,4 ‏هكسانيتروثنائي فينيل أمين‎ - TT 4646767 ( ‏ديبيكريل أمين‎ ٠ dichlormethane ‏في ثنافي كلوروميفثان‎ , 6 -hexanitrodiphenylamine propionyl ‏تشتق بواسطة كلوريد بروبيوتثيل‎ Ch ‏كأزواج أيونية . الأجزاء‎ propyl choline ‏والمخلوط الناتج من 05 و مشتقات بروبيل كولين‎ 56

ENB ‏عبارة يتم فصل الميثيل منها بواسطة صوديوم بنزين‎

TAN

١" ‏وتحلل بواسطة قياس التفتت الكتلى وفقاً لطريقة جندن‎ sodium benzene thiolate ( ٠7 ) SEA — ‏م‎ Clad a ¢ 00 ¢ ‏وزملاؤه ؛ الكيمياء الحيوية التحليلية‎ fragmentography according to Jenden et al Anal.

Biochem., 55,438-448, (1973)

. الاستعمال المفرد من ‎YO‏ ميكرومول / كجم ‎ip.‏ يزيد من تراكيز ‎ACh.‏ ‏في المخطط ؛ القشرة ؛ والحصين . يتم تحقيق أقصى تأثير بعد ما يقرب من *- دقيقة من الاستعمال الفمي ويقل خلال ال * - ؛ ساعة اللاحقة . في القشرة والحصين ؛ فإن نسب ( معدلات ) ‎ACh‏ لا تزال أعلى من بعد ؛ ساعات وذلك بالمقارنة مع تجارب المقارنة تعتمد التأثيرات على الجرعة .

ويكون تأثير المركب ب أضعف بتميز عما يستحث بواسطة الراسيمات ج ؛ والتأثير للراسيمات ج يكون أضعف بتميز عما يستحث بواسطة المركب أ. علاوة على ذلك ؛ فإن المركبات وفقاً للاختراع الحالي تبين بأنها تتفاوت جيداً ونشطةضياً ؛ وتتضمن على تأثير ذي امتداد زمني طويل ؛مثلاً؛ في الاختبارات القياسية السابقة وغيرها.

‎vo‏ لذلك فإن المركبات وفقاً للاختراع الحالي تعتبر مفيدة لمعالجبة عته الشسيخوخة ‎dementia senile‏ « مرض الزهيمر ‎Alzheimer's disease‏ ¢ مرض هتنجتونز الرقاص ‎disease Huntington's chorea‏ ¢ فرط الحركة ‎hyperkinesias‏ ‏الهيوسي ‎٠‏ أمراض التشوش الحادة ؛ متلادزمة داونز ‎Down's syndrome‏ أو ‎ataxia‏ فريدريتشز ‎Friedrich's‏

‎XY.‏ بالنسبة لدواعي الاستعمال هذه ؛ فإن الجرعة الملائمة سوف تتغير ؛ بالطبع ؛ معتمدة على سبيل المثال على ؛ المركب وفقاً للاختراع الحالي المستخدم ؛ العائل ؛ نمط التناول وطبيعة وشدة الحالة المراد معالجتها . على ‎a‏ حال ؛ وبصفة عامة ؛ فإن النتائج المرضية ( المقبولة ) في الحيوانات تبين إمكانية الحصول عليها عند جرعات يومية تتراوح مما يقرب من ‎٠,01‏ إلى

‎TAN

VY

‏إلى 2 مجم / كجم من وزن جسم‎ OY She ‏مجم / كجم‎ ٠١ ‏ما يقرب من‎ ‏الحيوان . وفي الثدييات العليا ؛ مثلاً ؛ الإنسان ؛ فإن الجرعة اليومية المبينة‎

Le Ste «pe ¥,0 ‏إلى ما يقرب من‎ ١,١ ‏تكون في المدى مما يقرب من‎ ‏يقرب من )+ إلى © مجم من مركب وفقاً للاختراع الحالي ؛ متناولة اعتيادياً ؛‎ ‏في جرعات مقسمة لأربع مرات في اليوم.‎ Sa 5 ْ ‏إن المركبات وفقا للاختراع الحالي يمكن أن تتناول عن طريق أي‎ ‏مسلك تقليدي ؛ وبصفة خاصة معدياً ومن الأفضل عن طريق الفم ؛ مكلا ء؛‎ ‏في صورة محاليل أو‎ ¢ Mie ‘ ‏في صورة أقراص أو كبسو لات ؛ أو معوياً‎ . ‏معلقات حقن‎ ‏إن المركب أ المذكور سلفاً يمثل المركب المفضل نظراً لدواعي‎ Ve ‏الاستعمال المسبقة الذكر . دواعي الاستعمال ) الاستطباب ) المفضلة عبارة‎ ‏الشيخوخة.‎ Le ‏عن‎ ‏إن الاختراع الحالي أيضاً يوفر تكوينات دوائية مشتملة على مركب‎ . ‏للاختراع الحالي بمصاحبة ناقل أو مخفف صيدلي واحد على الأقل‎ Ga, ‏تلك التكوينات يمكن أن تحضر بطريقة تقليدية . تحتوي صسور وحدات‎ ٠ ‏مجم من‎ VY,0 ‏إلى ما يقرب من‎ 2 YO ‏على ما يقرب من‎ ¢ Sia ‘ ‏التجبرع‎ ‏مركب وققاً للاختراع الحالي . من الملائم استعمال صورة ملح إضافي‎ ‏حمضي . صورة الملح المفضل عبارة عن المركب أ ؛ وبصفة خامصمة‎ ‏من وجهة نظر الثبات.‎ ٠ ‏الفمي ؛ مثلاً‎ Jl ‏صور‎ ‏في المثال التالي 3 فإن درجات الحرارة تكون غير مصححة وتكون‎ Ye ‏بالدرجات المئوية.‎

TAN

١ ‏الوصف التفصيلى:‎ ١ ‏مثال رقم‎ ‏ميثيل - فينيل - كربامات‎ N= ) ‏ثنائي ميثيل أمينو ) إثيل‎ -١( (-”- ‏إثيل‎ N- (8) )8( 11 ethyl-3-[ ) 1-dimethylamino ) ethyl [ -N- methyl-phenyl — carbamate. ) ‏ثنائي ميثيل أمينو ) إثيل‎ -١( (-©- ‏إثيل‎ N= (+) ‏جم من‎ ١7١ ‏أثيب‎ ‎(+)-N-ethyl-3-[ (1-dimethylamino ( ethyl [ -N- ‏ميثيل - فينيل - كربامات‎ -N- - ‏جم من (+) - ثنائفي - 0 ؛ 0 - بارا‎ 1٠١ ‏و‎ methyl-phenyl-carbamate (+)-di-0 , 0' -p- toluoyl tartaric ‏طولويل حمض طرطريك أحادي هيدرات‎ .) ١ : ‏لتر من ميثانول / ماء ( بنسبة ؟‎ ١,“ ‏مع التسخين في‎ acid monohyroate ‏يتم تحرير الزمير - )8( بالتجزئة بين هيدروكسيد صسوديوم 111 و‎ Ve .) ‏في الإيثانول‎ ٠ > »( ‏إثيبر . 1020[ه] - - ١,؟؟ درجة‎ ‏إن طرطرات الهيدروجين للمركب المعنون ( من إيثانول ) ينصهر‎ ‏عند 177" - 756١م درجة مئوية . 020[م] - + 4,7 درجة (» + كفي‎ .) ‏الإيثانول‎ ‏علاوة على ذلك فإن الاختر اع الحالي يوفر تطبيسق موضعي عبر‎ Vo .١ ‏الجلد لكربوماتات فينيل وفقاً الصيغة رقم‎

TAN

Vo ‏م‎ ‎TN ‎Ra ‎g a

TN

‏حي‎ Rs ‏حيث أن‎ ‏هكسيل‎ » lower alkyl ‏عبارة عن هيدروجين » أأكيسل أولي‎ RI ‏؛‎ benzyl ‏أو بنزيل‎ allyl ‏ألليل‎ « cyclohexyl ‏حلقي‎ ‏؛ أو‎ propyl ‏أو بروبيل‎ « ethyl ‏؛ إثيل‎ methyl ‏عبارة عن هيدروجين ؛ ميثيل‎ 12 © morpholyno ‏3و 1612 سويا مع النيتروجين المتصلة تشكل شق مورفولينىو‎ ‏؛‎ pipridyno ‏أو بيبريدينو‎ ‏عبارة عن هيدروجين أو ألكيل أولي ؛‎ 3 ‏و 85 تكون متماشلة أو مختلفة وكل منها عبارة عن ألكيل أولي ؛‎ R4 ‏تكون في الموضع ميتا‎ dialkyl amino ‏ومجموعة ثتائي أأكيل أمينو ألكيل‎ ٠ ‏في صورة قاعدة حرة أو ملح إضافي‎ + para ‏؛ أو بارا‎ Ortho ‏أرقو‎ ¢ meta ‏المركبات وفقاً الصيغة رقم ) وأملاحها الإضافية المتبولة صيدلياً‎ ‏وكذلك تحضيرها واستعمالها كمثبطات لإنزيم للأسيتيل كولين استيراز‎

NAPA ‏تعتبر معلومة من طلب البراءة الأوروبية المذكورة سلفاً رقم‎ 5 ‏؛ على سبيل المثال على المركب أ‎ ١ ‏تتضمن مركبات الصيغة رقم‎ ‏المحدد سلفاً والراسيمات ج.‎

TAN

7 ض لقد أكتشف الآن وبنحو مدهمش أن مركبات الصيغة رقم ‎be)‏ ‏صورة قاعدة حرة أو ملح إضافي حمضي مقبول صيدلياً ؛ يشار إليها فيما بعد بالمركبات التي تتتاول وفقاً للاختراع الحالي ؛ تبدي اختراقاً غير متوقع وجيد للجلد عند تناوله عبر الجلد. > يمكن ملاحظة الاختراق عبر الجلد للمركبات المتناولة وفقاً للاختراع الحالي في الاخبارات القياسية المعملية أو داخل الجسم الحي. أحدهما عبارة عن الاختبار المعملي يمثل اختبار انتشار معلوم جيداً والذي يمكن أن يتأثر وفقاً ‎ud‏ المبينة في طلب البراءة البريطانية رقم ‎١65‏ وبواسطة تي . جيه .فرانز ‎Franz‏ . 1 . 1 في جيه . إنفست . ‎٠‏ درماتول ‎Invest.

Dermatol‏ ل ( 1396 ) كح ‎١99 - ١4‏ . المحاليل المحتوية ض على العامل النشط في الصورة المصنفة أو غير المصنفة إشعاعياً تطبق تجاه جانب واحد من الأجزاء المنعزلة من الجلد البتشري المصاب أو جلد فأري خالي من الشعر تقرب من ؟ سم مربع في المساحة السطحية . إن كمية العامل النشط في المحلول الملحي تقاس بطريقة تقليدية ؛ مثلاً ؛ بواسطة ‎yo‏ تقنيات ‎HPLC‏ أو طيف ضوئي ¢ أو عن طريق تقدير الفعالية الإشعاعية. في هذا الاختبار ؛ باستعمال جلد فأر ؛ فإنه قد وجدت معدلات الاختراق التالية ‎٠‏ على سبيل المثال:- المركب أ المحدد سلفاً : 7,6 + 5,1 961. علاوة على ذلك فقد وجد أن التناول عبر الجلد لمركبات الاختراع ‎٠‏ الحالي تستحث بقاء طويل والتثبيط الثابت لفعالية إنزيم الأسيتيل كولين استيراز كما تتبين في الاختبارات القياسية ؛ مع بداية بطيئة للتأثيرء ‎Al‏ تعتبر مميزة بصفة خاصة ‎Lah‏ يتعلق بقبول تلك المركبات. ‎TAN‏

VY

‏على سبيل المثال يتم قياس تثبيط إنزيم الاسيتيل كولين استيراز في‎ ‏مناطق حيوية عديدة من مخ الفأر بعد التناول عبر الجلد للمركبات وفقاً‎ ‏للاختراع الحالي ؛ وبالمقارنة مع التثبيط المحصل بعد التناول عن طريق‎ ‏مسالك مختلفة.‎ ١ ‏أذيبت المركبات أو خففت بواسطة الهبتان العادي إلى تركيز يساوي‎ °

Yo. =ca « OFA ‏مكيولتر . يتم كشط ذكور فئران ( سلالة‎ Yo / ‏إلى ¥ مجم‎ . ‏جم ) في منطقة العنق ويستعمل المحلول عن طريق ماصة دقيقة فوق الجلد‎ ‏لقد تم تغطية موضع التطبيق مباشرة باستعمال شريحة بلاستيكية رفيعة‎ ‏ولزقة . الحيوان لا يتضمن على أي موضع لدخول اللزقة . قتلت مرات عديدة‎ . ‏المتبقي‎ AChE. ‏بعد تناول الحيوانات عن طريق قطع الرأس ويتم قياس النشاط‎ - ‏يستحث بقاء طويل » التقبيط‎ Sa ‏التتاول الجلدي للمركب أ المحدد سلفاً ؛‎ ‏المعتمد على الجرعة . على النقيض للبداية السريعة للتأثير بعد‎ ACHE ‏لفعالية‎ ‎+. 206 ‏التطبيق إما عن طريق الم أو تحت الجلد ( على الأقصى‎ ‏ببطء هذا المسلك للاستعمال‎ ACHE. ‏دقيقة ؛ تتابعياً ) ؛ يحدث التثبيط ل‎ ‏في منطقة‎ ACHE ‏أقصى > ؟ ساعة ) بدون التأثير على التثبيط الاختياري ل‎ ( ys ‏الخ.‎ ‏ساعة من التطبيق عبر‎ YE ‏النتاشج بينت في الجدول رقم ؟ التالي . بعد‎ ‏الجلد ؛ فإن المركب أ المستعمل عن طريق الفم لا يتضمن على أية تأثير على‎ ‏الإنزيم ؛ بينما بعد التطبيق تحت الجلد فقط فإن الإنزيم في القلب يثبط بنحو‎ ‏مميز.‎ ٠.

TAN

YA

Gre ‏لي‎ ZxE

EE ee em ‏ااا‎ ‎HHH How + HHH BE ْ ‏ب ا اعم بجا ابص اها دايج عا‎ ْ' ‏اااي ااا‎ Egg ١ (

DAREN Te ‏اي هاعم‎ ْ,

Zoe ‏ا ل‎ ‏الم را ا‎ + oH + RS ET oH ٍ Ek

Hg eT : oH 1 : :

CLT oe =< LAT LT fo OT ei ‏حك‎ 9. : ٍ 2

Tox x ‏ااا اط‎ ‏ام الا‎

TT TTT ‏ال ا ا ا ا‎ m= ‏اياج راض‎ 3 0

Se > em > 2 ‏بن ا‎

TH, + ‏اا ا 2 + زا ام‎

To ‏جر + اه + جل‎ + = 2 ‏د عا 1 : أ هأ‎ ; : i ! i ti ;

Tox Tox > = 2 te BE ‏لوكي‎ mie Sng EL

T=. tT [Eo ‏ال ل‎ ‏اا ا ليبا‎ ْ' b=

TT TTT TTT 2 = Le — 2 ‏إْ لاط‎ = =x STs med ‏ما اع سن م‎ eT ET «lo 2 = FF awd ewe pet EEE iE Peg Lo aim 2 : ‏ا‎ ‏ال ا‎ zg EF kL _ ‏حا‎ <i eS ' ‏اا‎ ‎2 ‎o i Cr ‏اا‎ : : : alc a <x > _ ol 2 ne ‏ار ب‎ = TTS 3 ‏ال‎ ‎woe co > = ee Be 9 ‏أجل عم جا ا +ا جا‎ HH 2 T £

Cee Le | — > n> 2 ‏إٍْ‎ ٍ © ‏اا ا ااي اي ارا ع‎ 39 E. + we tx em << Eg

CT Lo EE as ْ ‏ض‎ | 5 TT ‏اجام ل ايا‎ Ee

Beso ZZ ‏لايل‎ =% x ‏يا الهم كا ها‎ To ‏الا اا‎ ZB ٍ' ‏د الا + بر + را جر + ا ا‎ ٍ =F pez FD a ¢ ‏ايا ددس سدس سس‎ ٍْ oo. Eo Co oe ٍ

Cet AEA ALLA ! b : - CL Cob ْ : : lms ‏م للبم‎

Td i Doped 1 ; 1 ‏حم‎ i 1 Pop . 1 1 ‏جم جع‎ bee ‏ال ةق ع اج ا ما عام‎ nes serene le ‏لم‎ 2 Fo $ Eire ‏عا مغ مط ها مرا #5 بحام‎ 133

J ‏إن ادام‎ bom =o Tie Ao % | iT =

SE r ‏ان ال‎ Eb : : ‏أ الل‎ ‏نمي‎

قشسرة الخ : ‎SY FRY‏ حصين المخ 47 + المخطط نا جلي جسر المخيخ ‎Pons‏ / نخاع ‎Medulla‏ : حمرلا + تلى ° القلب ‎YY‏ + كان ‎aad‏ را + ‎EY‏ ‏بذلك وفي هدف آخر فإن الاختراع الحالي يوفر تكوين صيدلي للتناول الموضعي عبر الجلد بدمجه كعامل نشط من مركب الصيغة رقم )¢ في صورة قاعدة حرة أو ملح إضافي حمضي مقبول صيدلاً.

‎١‏ وفي هدف آخر ؛ فإن الاختراع ‎all‏ يوفر طريقة تتاول موضعي عامل فعال وفقاً لالصيغة رقم ‎٠‏ ؛ في صورة قاعدة حرة أو ملح إضافي حمضي مقبول صيدلياً حيث تشتمل على تناول العامل ‎Jail‏ نحو الجلد.

‏العوامل الفعالة ( النشطة ) يمكن أن تتناول في أي تكوين دوائي سائل

‎١‏ أو صلب يستعمل عبر الجلد ؛ مثلاً ؛ كما وصف في علوم رمنجتون الصيدلية ؛ الإصدار السادس عشر ماك ؛ سوكر ؛ ‎Jib‏ سبايسر ؛ فارمازوتيك تكنولوجي فرست إديشون ¢ سبرينجر ‎Remington's Pharmaceutical Sciences‏ ‎Edition Mack ; Sucker , Fuchs and Spieser , Pharmazeutische‏ 16% ‎Technologielst Edition, Springer‏ وطلب البراءة البريطانية رقم ‎A YANN‏

‎٠‏ أو ‎7٠١٠7 DOS‏ والتي قد تم دمج محتوياتها في المراجع. من المعتاد أن التكوين يكون في صورة سائل لزج ؛ مرهم ؛ أو حاوية صغيرة أو نسيج هلامي القوام . على سبيل المثال ؛ فإن العامل الفعال ينتثر عبر الحاوية أو النسيج الهلامي المصنوع من هلام أو بوليمر صلب ؛ مثلاً ؛ ‎TAN‏

٠ ‏كما وصف في طلب البراءة الأوربية‎ hydrophilic polymer ‏بوليمر هيدر وفيلي‎ .١987749 ‏رقم‎ ‏العامل الفعال يمكن أن يدمج في لزقة.‎ ‏إلى‎ ١ ‏التكوينات للتناول عبر الجلد يمكن أن تحتوي على ما يقرب من‎ ‏في صورة‎ ١ ‏يقرب من 9670 من الوزن العامل النتشط وفقاً الصيغة رقم‎ leo

Way a ‏قاعدة حرة أو ملح إضافي حمضي مقبول‎ ‏التكوينات الصيدلية للتناول عبر الجلد يمكن أن تستعمل لأجل نفس‎ ‏الدرجة ( الدلالة ) كما للتتاول الفمي أو ضمن الوريد . إن كمية العامل الفعال‎ ‏صيدلياً المراد تناولها سوف تعتمد باستقلالية على خصائص تحرير الدواء‎ ‏للتكوين الصيدلي ؛ معدل اختراق الدواء الملاحظ في الاختبارات المعملية‎ ٠ ‏وداخل جسم الكائن الحي ؛ القوة للعامل الفعال ؛ حجم مساحة تلامس‎ ‏الجلد ؛ الجزء من الجسم المراد للصق الوحدة ؛ والفترة الزمنية الممتدة للتأثير‎ .. ‏إن كمية العامل الفعال والمساحة السطحية للتكوين الصيدلي‎ ٠ ‏المتطلب‎ ‏الخ يمكن أن تقدر بواسطة اختبارات روتينية للجاهزية الحيوية بمقارنة‎ ‏نسب العامل الفعال في الدم بعد تتاول العامل الفعال في تكوين صيدلي وفقاً‎ ‏للاختراع الحالي لجلد مصاب بنسب العامل الفعال في الدم الملاحظة بعد التتاول‎ ‏الفمي أو ضمن الوريد من جرعة فعالة علاجياً من العامل الفعال‎ ‏عقاقيرياً ( أو دوائياً ) بفرض أن الجرعة اليومية‎ pharmaceutical ‏فارماكولوجيا‎ ‏لدواء يتناول عن طريق الفم ؛ فإن الاختيار لكمية مناسبة من الدواء‎ ‏دمجها في تكوين جلدي وفقاً للاختراع الحالي سوف تعتمد على‎ Ay,

Sl ‏للعامل الفعال ؛ بما فيها‎ pharmacokinetic ‏الخصائص الحركية الدوائية‎ ‏التجاوز الأول ؛ كمية الدواء التي يمكن أن تمتص عبر الجلد من النسيج‎ ‏لأجل مساحة محددة من التطبيق وفي فقرة زمنية‎ in question ‏المتكلم عنه‎ ‏محددة ؛ والفترة الزمنية التي يستعمل لأجلها التكوين.‎

TAY

¥ بذلك ؛ فإن الدواء ذا التأثير العالي للتجاوز الأول يمكن أن يتطلب كمية منخفضة نسيياً في التكوين الجلدي عندما تقارن مع الجرعة اليومية المتناولة عن طريق الفم ؛ حيث أن تأثير التجاوز الأول سوف يتمكن من تجنبه . ومن ناحية أخرى ؛ فإنه عامة يتم تحرير كمية قصوى بما يقرب من ‎6000٠‏ من الدواء في النسيج عبر الجلد في فقرة ؟ أيام . عامة فإن التكوينات الصيدلية وفقاً للاختراع ‎Jal‏ تتضمن ‎Me‏ على مساحة تلامس فعالة لحاوية أن الدواء فوق الجلد بما يقرب من ‎١‏ إلى ما يقرب من 56 سم مربع ‏ وبتفضيل ما يقرب من ؟ إلى ‎٠١‏ سم مربع ؛ ويراد أن يستعمل لما يتراوح من ‎V - ١‏ يوم ؛ وبتفضيل من ‎١‏ - ؟ يوم. ‎٠‏ المركب أ يمكن أن يتناول مثلاً عند جرعة تساوي ‎٠١‏ مجم في عجنة من ‎ca‏ تساوي ‎٠١‏ سم مربع ؛ مرة واحدة كل ؟ أيام. المثال التالي يوضح الاختراع مثال رقم ؟ ‎vo‏ تحضير تكوين جلدي محتوي على بوليمر هيدروفيتي ‎hydrophilic polymer‏ ‎HE‏ ‏| مركب الصيغة ‎Sa + ١‏ مركب أ بت ا 0 مشلا ‎ed‏ ‎Fudragit E 100* *٠ |‏ ٍ بوليمر اكريلات ‎acrylate polymer‏ غير قابلة للانتفاخ ‎٠‏ مثل ‎it | i. 17 — YAY‏ ملدن ؛ مثل بريج ‎١ | 01 | Plasticizer, e.g.

Brij 97 *** *** AV‏ ا م ‎Cd ae.

BE » a‏ الغربية ‎Darmstadt, W . Germany‏ ‎TAN‏

AR

** علامة تجارية مسجلة ؛ متوفرة من دلفت ناشونال كيمي زوتفين ¢ هولندا ‎.Delft National Chemie Zutphen, Netherlands‏ *** علامة تجارية مسجلة ¢ متوفرة من شركة أطلس كيمي ؛ ألمانيا الغربية ‎.Atlas Chemie, W . Germany‏ ° المكونات تضاف إلى أسيتون أو إيثانول أو مذيب عضوي طيار آخسر ‎Aka‏ وتمتزج لكي يحصل على كتلة لزجة . الكتلة تتشر فوق الجزء العلوي من رقاقة معدنية 1 بتخفيف الشريحة الرقيقة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ إلى ‎١‏ ساعات ؛ ومن ثم تقطع رقاقة الألمونيوم إلى عجنات تقرب من ‎٠١‏ سم مربع في الساحة السطحية.

TAN

Claims (1)

1. YY ‏عناصر الحماية‎ ) enantiomer ) ‏الزمير المرآتي‎ -١ ١ ‏وفقا‎ (S)-[N-ethyl-3-[(1-dimethylamino)ethyl]-N-methyl-phenyl-carbamate] Y ‏؛ خالية فعليا من الأيزومير (8) لها.‎ ١ ‏للصيغة رقم‎ Y CH, —CHs / 0—CO—N >» CH; CH—N EN CH; CHs . ‏في صورة قاعدة حرة أو ملح إضافي حمضي‎ ° ‏؛ والذي هو عبارة عن ملح طرطرات‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ a, ‏؟- المركب‎ ١ (S)-N-ethyl-3-[(1 -dimethylamino)ethyl}- - ‏من‎ hydrogen tartarte ‏هيدر وجين‎ Y N-methyl-phenyl-carbamate ‏و‎ ‏الحماية ف في صورة‎ inl ‏تكون صيدلي يشتمل على مركب وفقا‎ -Y ١ ‏أو صورة ملح إضافي حمضسي مقبول صيدليا ؛ في توافق مع‎ oa ‏قاعدة‎ Y ‏ناقل دوائي أو مخفف.‎ ¥ ‏والتي تشتمل على تناول‎ « senile dementia ‏الشيخوخة‎ die ‏؛؟- طريقة لمعالجة‎ ١ ‏؛ في صورة قاعدة‎ ١ ‏كمية فعالة علاجياً من مركب وققاً لعنصر الحماية‎ 0 ‏حرة 0 ملح إضافي حمضي مقبول صيدليا إلى شخص مريض بحاجسة‎ 7 : ‏لمثل هذه المعالجة.‎ ¢ TAN

   Y¢ ‏؛ والقسي‎ Alzheimer's disease ‏طريقة لمعالجة مرض الزهيمر‎ 0 ! ١ ‏على تناول كمية فعالة علاجياً من مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ Jai Y ‏؛» في صورة قاعدة حرة أو ملح إضافي حمضي مقبول صيدلياً إلى‎ ِ ‏شخص مريض بحاجة لمثل هذا العلاج.‎ ¢ dyskinesias Huntington's chorea gal ll ‏مرض هنتتجتونز‎ dalled ‏طريقة‎ -> ١ ‏؛ الهوس ¢ أمراض التشوش الحادة ؛ متلازمة داونز‎ hyperkinesia AS jal) ‏فرط‎ Y ‏والتي تشضتمل على تتاول‎ Friedrich's ‏فريدريتشز‎ ataxia ‏أو‎ Down's syndrome ¥ ‏؛ في صورة‎ ٠ ‏كمية فعالة علاجياً من مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ ‏قاعدة حرة أو ملح إضافي حمضي مقبول صيدلياً إلى شخص مريض‎ ‏بحاجة لمثل هذا العلاج.‎ 1 ‏؛ في صورة‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ ly ‏طريقة تناول موضعي لمركب‎ -١7 ١ ‏قاعدة حرة أو ملح إضافي حمضي مقبول صيدلياً والتي تشتمل على تناول‎ . ‏العامل الفعال جلدياً عبر الجلد.‎ ‏موضعي وققاً لعنصر الحماية ؟ مشتمل على‎ sida ‏تكوين صيدلي‎ =A) (S)-N-ethyl-3-[(1- ‏مسن‎ hydrogen tartarte ‏كمية فعالة علاجياً من‎ 0 ‏في صورة قاعدة حرة أو‎ dimethylamino)ethyl]-N-methyl-phenyl-carbamate v ‏ملح إضافي حمضي مقبول صيدلياً ؛ وناقل مقبول صيدلياً ملائمة‎ ‏للتناول الموضعي الجلدي.‎ . ‏تكوين صصيدلي جلدي موضعي وققاً لعنصر الحماية 7 ؛ مشتمل على‎ -% 0١ (S)N-ethyl-3-[(1- ‏من‎ hydrogen tartarte ‏كمية فعالة علاجياً من‎ . ‏وناقل مقبول صيدلياً‎ ¢ dimethylamino)ethyl]-N-methyl-phenyl-carbamate v ‏ملاثئمة للتناول الموضعي الجلدي.‎ ¢ TAN

   : ‘o ‏لعنصسر الحماية‎ Gag ‏تكوين صيدلي جلدي موضعي‎ -٠ ١ (S)-N-ethyl-3-[(1 -dimethylamino)ethyl]-N- ‏من‎ hydrogen tartarte ‏وفيه‎ A 7 ‏؛ تكون في صورة قاعدة حرة.‎ methyl-phenyl-carbamate v ‏لعنصر الحماية + ؛ والذي فيه‎ fay ‏تكوين صيدلي جلدي موضعي‎ -١١ ١ transdermal patch ‏الناقل المقبول صيدلياً عبارة عن لطخة (لصقة) جلدية‎ Y ‏وفقاً لعنصر الحماية 7 ؛ والتي فيها المركب يكون في صورة‎ diy, bY ١ ‏قاعدة حرة.‎ 7

   TAN