JP4116085B2 - フェニルエチルアミン誘導体 - Google Patents
フェニルエチルアミン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4116085B2 JP4116085B2 JP52803898A JP52803898A JP4116085B2 JP 4116085 B2 JP4116085 B2 JP 4116085B2 JP 52803898 A JP52803898 A JP 52803898A JP 52803898 A JP52803898 A JP 52803898A JP 4116085 B2 JP4116085 B2 JP 4116085B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- dementia
- disease
- compound
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/56—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
発明の分野
本発明は、新規化合物、該化合物を含有する薬学的組成物、及び様々なCNS疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
発明の背景
痴呆は、静的痴呆(static dementia)、アルツハイマー型痴呆、老年痴呆、初老期痴呆、及び進行性痴呆を含む幾つかの形態を取り得る。数種の痴呆に共通した病理学的な特徴の一つは、神経伝達物質であるアセチルコリンの欠如である。このため、化合物タクリンのような痴呆の治療に使用するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の開発が行われてきた。
最近、アセチルコリンエステラーゼの阻害に加えて、モノアミンオキシダーゼA型(MAO-A)に対する阻害活性を有する化合物が開発された。抗MAO-A活性を有することに認められた利点は、抗鬱効果であることが述べられている(欧州特許公開番号614,888、及び664,291)。フィンクら(Fink et al.)(Bioorg & Med Chem Letts(1996)6 625)も、アセチルコリンエステラーゼ及びモノアミンオキシダーゼ阻害部分の両者を有する化合物を開示している。
国際出願公開番号WO96/02524は、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有するアルキルアミノ置換されたフェニルカルバメート誘導体、及びアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用に関する。
発明の概要
本発明は、以下の式：
（ここで、mは0〜4；XはO又はS；Yはハロゲノ；R1は水素又はC1-4アルキル；R2は水素、C1-4アルキル、又は必要に応じて置換されたプロパルギル；R3 及びR4は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキル、C6-12アリール、C6-12シクロアルキル、又はC6-12アラルキル；及びR5は水素又はC1-4アルキル、ただし、XがOの場合には、R2は必要に応じて置換されたプロパルギルである）
を有する式Ｉの化合物に関する。
本明細書で以後使用する場合、式Ｉの化合物への参照には、最後の但書がない式Ｉの全化合物が含まれる。
本発明は、化合物自体、該化合物を含有する薬学的組成物、鬱病、注意欠陥障害(ADD；Attention Deficit Disorder)、注意欠陥過活動性障害(ADHD；Attention Deficit and Hyperactivity Disorder)、ツレット症候群、アルツハイマー病、及び老年痴呆、パーキンソン型の痴呆、血管性痴呆、レーヴィ体痴呆等の他の痴呆の治療におけるそれらの使用に関する。
本発明のさらなる側面は、神経外傷、記憶障害、又は鬱病の治療における式Ｉの化合物(ここで、mは0〜4；XはO又S；Yはハロゲノ；Ｒ１は水素又はC1-4アルキル；Ｒ２は水素、C1-4アルキル、又は必要に応じて置換されたプロパルギル；R3及びはR4は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキル、C6-12アリール、C6-12シクロアルキル、又はC6-12アラルキル；及びR5は水素又はC1-4アルキル)の使用に関する。
本明細書で用いる「神経外傷」という語には、発作のような虚血性障害によって神経系(中枢及び末梢の両者)に引き起こされた損傷、低酸素又は無酸素症、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、神経毒傷害(neurotoxic injury)、頭部外傷傷害(head trauma injury)、脊髄外傷傷害、末梢神経障害、及び任意の形態の神経損傷が含まれるがこれらに限定されない。
本発明は、ラセミ化合物自体、及びそれらの光学的に活性な異性体に関する。
好適な態様の記載
本発明は、以下の式：
(ここで、mは0〜4；
XはO又S；
Yはハロゲノ；
R1は水素又はC1-4アルキル；
R2は水素、C1-4アルキル、又は必要に応じて置換されたプロパルギル；
R3及びはR4は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキル、C6-12アリール、C6-12シクロアルキル、又はC6-12アラルキル、R5は水素又はC1-4アルキル；及び薬学的許容されるそれらの塩、ただし、XがOの場合には、R2は必要に応じて置換されたプロパルギルである)を有する化合物に関する。
本発明のある態様では、XはOである。本発明のさらなる態様では、XはSである。
本発明のある態様では、化合物は、
(rac)-3-(N-メチル,N-プロピル-カルバミルオキシ)-α-メチル-N’-プロパルギルフェネチルアミン塩酸；(rac)-3-(N,N-ジメチル-カルバミルオキシ)-α-メチル-N’-メチル,N’-プロパルギルフェネチルアミン塩酸；(rac)-3-(N-メチル,N-ヘキシル-カルバミルオキシ)-α-メチル-N’-メチル、N’-プロパルギルフェネチルアミンメシラート；(rac)-3-(N-メチル,N-シクロヘキシル-カルバミルオキシ)-α-メチル-N’-メチル,N’-プロパルギルフェネチルアミン塩酸；及び(S)-3-(N-メチル,N-ヘキシル-カルバミルオキシ)-α-メチル-N’-メチル,N’-プロパルギルフェネチルアミンエタンスルフォナートからなる群から選択される。
本発明の第一の目的は、式Ｉの化合物、及びアルツハイマー病及び関連する痴呆の治療におけるそれらの使用に関する。
本発明のある態様では、R1は水素、メチル、又はエチルである。R2がプロパルギルの場合、必要に応じて置換してもよい。このような置換は、メチレン基(スキームＩのR6参照)に対する置換であることが好ましく、C1-4アルキルからなる群から選択される。
本発明において、「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指称するために使用する。
本発明のある態様では、ｍは１より大きく、各Ｙは同じであっても、又は異なっていてもよい。
本発明のさらなる態様では、少なくともR3とR4の一方はメチルであり、他方は水素、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、又はシクロヘキシルである。本発明の別の態様では、R5は水素又はメチルである。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。薬学的に許容される塩の例には、エシラート塩、メシラート塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、及び硫酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、治療的有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩、及び薬学的に許容される担体を具備する薬学的組成物を提供する。「治療的有効量」の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩は、当業者に周知の方法に従って決定し得る。
本発明の組成物は、経口、非経口、直腸、又は経皮から投与される医薬として調製し得る。
経口投与に適した形態は、錠剤、固められた又は被覆された丸剤(pill)、糖衣錠、サシェ(sachet)、硬い又は柔らかいゼラチンカプセル、舌下錠、シロップ、及び懸濁液が含まれる。ある態様では、薬学的に許容される担体は固体であり、薬学的組成物は錠剤である。
治療的有効量は、約0.5〜2000mg、好ましくは約1〜1000mgの量であり得る。
別の態様では、薬学的に許容される担体は液体であり、薬学的組成物は注射可能な溶液である。治療的有効量は、約0.5〜2000mg、好ましくは約1〜1000mgの量であり得る。投与される容量は、0.5〜10mLの間の量であり得る。
さらに別の態様では、担体はゲルであり、薬学的組成物は坐剤である。非経口投与のために、本発明は、水溶液若しくは非水溶液又はエマルジョンを含有するアンプル又はバイアルを提供する。直腸投与のためには、親水性又は疎水性ビークルを有する坐剤を提供する。軟膏及び経皮輸送として局所適用するために、本分野で公知の適切な輸送システムを提供する。経口又は坐剤処方の場合、0.5〜2000mg／ユニット用量、好ましくは1〜1000mg／ユニット用量で毎日取られる。
これらの組成物は、上記の疾患を治療するために単独で使用してもよく、あるいは、アルツハイマー病の場合には、例えば、ハロペリドール、タクリン、又はデプレニルのような従来の治療と併用してもよい。
本発明は、以下の実験の詳細によって、よりよく理解されるであろう。しかし、当業者であれば、論述されている具体的な方法及び結果が、その後に続く請求の範囲において、より完全に記載されている本発明を単に例示したものであることが容易に理解できるであろう。
実験の詳細
序論
一般式Ｉの化合物は、例えばK2CO3、NaOH等の無機塩基、又は例えば四級アミン等の有機塩基によって与えられる塩基性条件下で、例えばCH3CN、DMF等の極性有機溶媒中において、15〜40℃で、好ましくは20〜25℃で、5〜24時間、好ましくは5〜10時間の間、フェネチルアミンIVと3位に例えばハロゲン化物基、メシラート、トシラート等の適切な脱離基を有するプロパルギル化合物とを反応させることによって、(スキームＩに示されているように)対応するフェネチルアミンIVのカルバモイル誘導体から調製し得る。適切な加工と精製の後に得られた該産物は、遊離の塩基の形態である。これらは薬学的に許容される塩に転換することが好ましい。
一般式IVの化合物は、一般式IIIの化合物のBoc脱保護によって調製し得る。得られた脱保護された化合物は、それらの塩酸塩に転換することが好ましい。一般式IIIの化合物は、従来の方法、例えば、一般式IIの化合物を適切なカルバモイルハロゲン化物又はアルキルイソシアナートと反応させることによって、一般式IIの化合物をカルバミル化することにより調製し得る。
一般式IIの化合物は、当業者に公知の方法による適切なヒドロキシフェネチルアミンのBoc保護によって調製し得る。
一般式Ｉの化合物(ここでR1はＨではない)は、IIのカルバミル化について上述した方法と同一の方法により、(スキームIIに示されているように)VIIのカルバミル化によって調整することもできる。一般式VIIの化合物は、IVのプロパルギル化について記載されている方法と類似の方法により、一般式VIの3-ヒドロキシフェネチルアミンのプロパルギル化によって調製し得る。
N,Nジアルキル置換された一般式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物のカルバミル化又は式IVの化合物のN-アルキル化によって調製し得る。
初発物質
3-メトキシフェネチルアミン及びN-メチル-3-メトキシフェネチルアミンの脱メチル化によって、3-ヒドロキシ-フェネチルアミン、及びそのN-メチル類縁体を得た。後者は、還元的アルキル化(ギ酸エチルの後、水素化アルミニウムリチウム)によって、3-メトキシフェネチルアミンから調製した。
(3-メトキシフェニル)アセトニトリル1の還元的アミノ化(H2、Pd/C、Me2NH)の後、O-脱メチル化することによって、N,N-ジメチル-3-ヒドロキシフェネチルアミンを調製した。
3-ヒドロキシ-メチルフェネチルアミンは、対応する3-メトキシ類縁体のO-脱メチル化によって得た。後者は、3-メトキシフェニルアセトンの還元的アミノ化3(NaCNBH3、NH4OAc)2、又は(3-メトキシベンズアルデヒドとニトロエタンを縮合することによって得た)1-(3-メトキシフェニル)-2-ニトロ-1-プロペンの還元4によって調製し得る。対応する3-メトキシ類縁体のO-脱メチル化によって、3-ヒドロキシ-,N-ジメチルフェネチルアミンを調製した。後者は、3-メトキシフェニルアセトンの還元的アミノ化3(メチルアミン、NaCNBH3)2によって得た。
あるいは、3-ヒドロキシ-(α,N-ジメチルフェネチルアミンは、3-ヒドロキシ-α-メチルフェネチルアミンの還元的メチル化(N-ホルミル化の後に還元)によって調製し得る。
参考文献：
本発明の化合物の調製
A.Boc保護及びカルバミル化
1.Boc保護
(3-ヒドロキシ-N-Boc,N-メチルフェネチルアミン)
ジオキサン(80mL)と水(80mL)中の3-ヒドロキシN-メチルフェネチルアミン(8.33g、55.17mmol)の溶液に、NaHCO3(13.65g)とジ-t-ブチルジカルボナート(13.65g、62.54mmol)を加えた。室温で4時間、該反応混合物を攪拌して、乾燥するまで真空下で蒸発させた。水：ジオキサンの混合物(400mL、1:1)中に、残留物を取って、層を分離した。エーテル(2×75mL)で水層を再抽出し、集めたエーテル層を乾燥し(Na2SO4)、乾燥するまで真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc2：1)によって、該油状の残留物を精製して、粘度のある黄色の油として表題の化合物10.2g(74％)を得た。
2.カルバミル化
3-(N-Me,N-nPrカルバミルオキシ)N-Boc,N-メチルフェネチルアミン
乾燥アセトニトリル(65mL)中の3-ヒドロキシ-N-Boc,N-メチルフェネチルアミン(5.0g、19.9mmol)の氷冷した溶液に、窒素下で、N-メチル、N-n-プロピル塩化カルバモイル(4.66g、34.43mmol)を添加した後、NaH(オイル中の60％分散液、1.03g、25.87mmol)を徐々に加えた。室温、窒素下で、６時間、該反応混合物を攪拌し、乾燥するまで真空下で蒸発させた。水(200mL)を加え、pHを約９に調整し、エーテル(4×100mL)で水層を抽出した。集めたエーテル層をNaOH溶液(pH9.5)、水(150mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、乾燥するまで真空下で蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc2：1)により、油を精製して、黄色の油として表題の化合物6.0g(86％)を得た。
これらの方法によって、表１に例示した中間体を調製した。
B.Boc脱保護及び塩の形成
3-(N-Me,N-nPrカルバミルオキシ)N-メチルフェネチルアミン塩酸(化合物６)
3-(N-Me,N-nPrカルバミルオキシ)N-Boc,N-メチルフェネチルアミン(6.0g,17.14mmol)をジオキサン(60mL)中に溶かし、20％HCl/エーテル(60mL)を加えた。該混合物を室温で4時間攪拌し、乾燥するまで真空下で蒸発させ、残留した油をエーテル(2×150mL)で処理して、攪拌及び氷冷後、白色固体として表題の化合物4.6g(93.5％)を得た。このようにして、表２に示されている化合物を調製し、それらの分析特性は表４に記載されている。
C.プロパルギル化及び塩の形成
3-(N-Me,N-Etカルバミルオキシ)αメチル,N-プロパルギルフェネチルアミン塩酸(化合物17)
攪拌されているアセトニトリル(25mL)中の3-(N-Me,N-Etカルバミルオキシ)αメチルフェネチルアミン塩酸(2.4g、8.8mmol)と炭酸カリウム(2.8g)の混合物に、アセトニトリル(8.5mL)中の臭化プロパルギル(1.1g、9.1mmol)の溶液を滴下させながら添加し、該混合物を室温で７時間攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧下でろ過物を除去して、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc2：1)により、残留物を精製し、遊離の塩基として表題の化合物1.76g(73％)を得た。
該遊離の塩基を乾燥エーテル(50mL)中に溶かし、(pH１になるまで)HCl/エーテルを添加した。室温で4時間、該混合物を攪拌して、ろ過し、冷たいエーテルで該固体を洗浄して、真空下60℃で乾燥した後、1.5g(4.82mmol、55％)を得た。
3-(N-Me,N-nPrカルバミルオキシ)N-メチル,N-プロパルギルフェネチルアミン塩酸(化合物18)
攪拌されているアセトニトリル(150mL)中の3-(N-Me,N-nPrカルバミルオキシ)N-メチルフェネチルアミン塩酸(4.02g、14.0mmol)と炭酸カリウム(3.87g、28.0mmol)の混合物に、アセトニトリル(10mL)中の臭化プロパルギル(1.67g、14.0mmol)の溶液を滴下させながら室温で添加した。該反応混合物を室温で21時間攪拌し、ろ過して、該ろ過物を乾燥するまで真空下で蒸発させ、残留したオレンジ色の油(4.1g)をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により、残留物を精製し、遊離の塩基2.7gを得た。
該遊離の塩基(1.35g、4.69mmol)を乾燥エーテル(70mL)中に溶かし、HCl/エーテル(7mL)を滴下させながら添加した。室温で1/2時間、該混合物を攪拌して、デカンテーションによって上清を除去した。iPrOH/エーテルから粘着性の残留物を二度結晶化し、白色固体1.16g(51.4％)を得た。
該方法を繰り返して、本発明の以下の化合物を調製し(表３)、それらの分析特性は表５に記載されている。
D.3-ヒドロキシフェネチルアミンのプロパルギル化
(S)-3-ヒドロキシ-α,N-ジメチル-N-プロパルギル-フェネチルアミン(化合物42)
窒素雰囲気下25℃で攪拌されたジメチルアセトアミド(200mL)中の(S)-3-ヒドロキシ-α,N-ジメチルフェネチルアミン塩酸(4.4g、21.8mmol)の溶液に、K2CO3(6.04g、43.64mmol)を添加し、該混合物を10分間攪拌した。続いて、2分にわたって、ジメチルアセトアミド(10mL)中の臭化プロパルギル(2.34g、19.64mmol)の溶液を添加し、該混合物を25℃で24時間攪拌した。
水(250mL)を加えて、全ての固体物質が溶解するまで、該混合物を攪拌した。水層をトルエン(10×75mL)で抽出した。該層を分離し、飽和塩水(2×150mL)で集めたトルエン層を洗浄して、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去すると、オレンジ色の油が得られ、溶出液として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、該油を精製した。これによって、3.60g(90.2％)の化合物42が、オレンジ色の油として得られた。
該操作を用いて、(R)異性体(化合物41)が80％で得られた。
E.カルバミル化及び塩の形成
(S)-3-(N-メチル、N-エチル-カルバミルオキシ)-(α,N-ジメチル-N-プロパルギル-フェネチルアミンエシラート(化合物39)
氷槽中で冷やした乾燥アセトニトリル(100mL)中の化合物42(1.80g、8.87mmol)の溶液に、窒素下で、N-メチル-N-シクロヘキシル塩化カルバミル(2.70g、15.39mmol)を加えた後、NaH(60％オイル分散液、0.467g、11.69mmol)を滴下させながら添加した。続いて、室温、窒素下で、該混合物を18時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、水(100mL)とエーテル(150mL)を加えた。全ての物質が溶けるまで、該混合物を攪拌した。該層を分離し、エーテル(4×70mL)で水層を再抽出した。集めたエーテル層をKOH溶液(pH9.5)、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。
減圧下で溶媒を除去すると、オレンジ色の油3.87gが得られ、溶出液として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、これを精製した。これによって、2.57g(84.5％)の表題の化合物(遊離の塩基)が、黄色の油として得られた。
乾燥酢酸エチル(9mL)中に、該遊離の塩基を溶かし、酢酸エチル(1.5mL)中の95％エタンスルホン酸(0.79g、6.81mmol)の溶液を加えた。該溶液を5℃に冷却し、該温度で攪拌した。約15分後、白色の固体が沈殿し、これを5℃で3時間攪拌した。氷冷した最少量の酢酸エチルを用いて該固体をろ過した。これにより、融点118〜120℃の白色固体2.3g(75％)が得られた。
該方法を繰り返して、本発明の以下の化合物を調製し(表3a)、それらの分析特性は表５に記載されている。
生物学的例
例１
マウスでのアセチルコリンエステラーゼの阻害
1.1アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害のインビトロでの測定
リン酸緩衝液中に(pH8)中にトリトン(1％)、及びウシ血清アルブミン(0.05％)を含有する1U/mLのストック溶液中にヒト赤血球アセチルコリンエステラーゼ(タイプXIII、シグマ・イスラエル)を調製した。37℃で15〜60分間、3〜5の異なる濃度のテスト化合物とともに該酵素(0.05U)をインキュベートした(3回)。次に、基質アセチルチオコリン(0.075M)及び5,5’-ジチオビス-(2-ニトロ安息香酸)(DTNB、0.01M)を加えて、黄色産物を産生する基質の加水分解速度を412nMで分光学的にモニターした(Ellmanら、Biochem Pharmacol.(1961)7:88-95)。薬物の非存在下における酵素と比較することによって、各薬物濃度によるAChEの阻害パーセントを算出する。ピーク活性時においてAChEを50％阻害する各薬物の濃度(IC50)を算出し、下表6に示されている。
1.2アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害のエクスビボでの測定
テスト薬物又は生理食塩水を雄のマウス(Sabra strain,28-35g)に皮下投与した。用量当たり、少なくとも4〜5匹のマウスを用い、薬物につき最低3用量をテストした。薬物投与から15、30、60、70、90、120、又は180分後にマウスを屠殺し、(小脳を除く)脳を即座に取り出して、体重を測定し、トリトン(1mg/100g組織)を含有する0.1Mリン酸緩衝液pH8.0中でホモゲナイズして、遠心して細胞破砕物を除去した。上清を分取し(25μL)、続いてアセチルチオコリンとDTNBとともにインキュベートした。AChE活性は、上述のように測定した。3匹の生理食塩水処理対照の酵素活性を同時に測定して比較することによって、各用量の薬物による全脳AChEの％阻害を算出した。活性のピークにAChEを50％阻害する各薬物の用量(EC50)を算出し、表6に示してある。
1.3マウスでの急性毒性
用量当たり最低10匹のマウスに、少なくとも3用量、薬物を皮下投与した。投与後6時間以内に50％のマウスを死亡させる用量(LD50)を各薬物について算出し、表６に示してある。治療係数は、LD50/EC50(アセチルコリンエステラーゼエクスビボ)として計算した。
例２
2.1インビトロでのMAO活性の阻害
MAO酵素源は、0.3Mショ糖中でのラット脳のホモジネートであり、これを600Gで15分間遠心した。0.05Mリン酸緩衝液中に上清を適切に希釈し、20分間、37℃で、テスト化合物の希釈系列とともにプレインキュベートした。次に14Cラベルした基質(2-フェニルエチルアミン、以下PEA；5-ヒドロキシトリプタミン、以下5-HT)を添加し、さらに20分(PEA)、又は30〜45分(5-HT)インキュベーションを継続した。用いた基質濃度は、50μM(PEA)と1mM(5-HT)であった。PEAの場合、反応の間に、せいぜい基質の10％が代謝されるように酵素濃度を選択した。液体シンチレーションカウンターによる測定の前に、0.6％(w/v)2,5-ジフェニルオキサゾールを含有するトルエン−酢酸エチル(1:1、v/v)中に、脱アミノ化された産物を抽出した。溶出物中の放射能は、MAO活性の結果として形成された中性及び酸性代謝物の産生を示している。サンプル中のMAO活性は、適切なブランク値を差し引いた後の阻害剤非存在下での対照活性のパーセントと表した。基質とした。基質としてPEAを用いて決定した活性は、MAO-Bとして表され、5-HTを用いて測定した活性はMAO-Aとして表されている。
2.2エクスビボでのMAO活性の阻害
体重45〜50gの雄サブラマウスに、テスト化合物の溶液(0.9％生理食塩水で調製)を投与した。各用量は、2又は3匹のマウスに投与した。薬物投与から2時間後、又はピークAChE阻害時間に対応する時間に(表6参照)、マウスを屠殺した。脳と肝臓を即座に取り出し、適切な氷上のバイアル中で保存した。該組織を秤量し、ショ糖0.3Mで1/20に希釈し、上述のMAOアッセイを行う前に、-20℃で保存した。表６に記載されている結果は、脳組織に対して行った測定のみに関する。
2.3ラットへの亜急性投与後のMAO活性の阻害
実験は、雄のSD(Spague Dawley)ラットを用いて行った。操作は、例2.1及び2.2に記載されているように繰り返したが、薬物投与は、14日間毎日続けた。この期間の終わりに、動物を屠殺し、脳、肝臓、及び腸のMAOレベルを測定した。20mg/kgの用量で、皮下又は経口的に化合物17を投与した。結果は、表6aに示されている。
例３
マウスの閉鎖頭部外傷(CHI；closed head injury)後の薬物治療の効果
以下の閉鎖頭部外傷の操作は、記載したとおりに改変して、Shohamiら(J. Neurotrauma(1993 10(2) 109-119)中のラットについての記載に従った。
動物；体重34〜40gの雄のサブラマウス(Hebrew University strain)を使用した。これらのマウスは、12時間：12時間のLDサイクルで、ケージ当たり10匹のグループとして飼育した。食餌と水は、任意に摂取させた。
エーテル麻酔下で、損傷を生じさせた。頭蓋骨を覆う皮膚に、縦に切り込みを入れて、皮膚を開創して頭蓋骨を露出せしめた。衝撃装置(impact apparatus)の下部平面に、頭部を手で固定した。左半球に対して3cmの高さ、中冠状面の正中線に対して1〜2cm外側から、電気装置によって333gのおもりを落とした。CHIから15分後に一度、アセチルコリンエステラーゼ阻害のED50に対応する用量で、テスト化合物を皮下注射した。
3.1運動機能の評価
下表7に示されているように、ラットに関して記載されているもの(Shohami et al.supra.)を修正した神経学的重度スコア(NSS；neurological severity score)を用いて、CHI後の様々な時間に、損傷を与えたマウスの運動機能及び反射を評価した。テストした反射を欠く場合、表に略述されている動作を行い得ない場合に、一点を与えた。CHIから1時間後に到達し得る最大スコアは25点であり、その後は21点である。1時間及び他の任意の時点でのNSSの差は、回復を反映しており、NSSと呼ばれる。1時間の時点でNSSスコアが15〜19であれば、重度の損傷を、11〜14であれば中度の損傷、10未満は軽度の損傷を表す。テスト化合物又は対照物質で処理した後に記録されたNSSは、表8に示されている。
結果
運動機能の評価
3.2参照記憶の評価
モリスのウォーターメイズテスト：ウォーターメイズは、直径1m、深さ60cmで、17.5cmの深さまで水をはった環状のアルミニウムプールからなる。ゴールである隠された台は、水の表面から1cm下のプールの定まった位置に逆さまに置かれたガラスの容器(直径15cm×高さ16.5cm)である。水の温度は、24℃に維持し、同じエクストラメイズキューを与えるために、プールは、常に部屋の中の同じ場所に置く。同じスタート位置から台を見つける潜時として測定されるベースラインパフォーマンスを確定するために、(上記の例3に記載されているように)CHIの前に、5日連続して、1日に3回の試行をマウスに行わせた。CHIの24時間後から開始して、2週間にわたり、1日3回の試行により、マウスに毎日再テストを行った。
図１は、CHI後に生理食塩水処理した対照と比較して、化合物17で処理したマウスの潜時が減少していることを示している。CHI直後のマウスは、ゴールの位置を忘れているものと思われる。生理食塩水処理したマウスと比べて、テスト化合物処理すると記憶が増大する。図１では、矢印がCHIの時間を示している。
例５：
低圧低酸素エピソードを経たマウスへの影響
低圧低酸素モデルは、神経保護活性を保持していると考えられる化合物の活性を評価するモデルとして、よく受容されている。このモデルは、ナカニシら(Nakanishi M. et al.) Life Sci. (1973) 13: 467; オオシロら(Oshiro, et al.,)J. Med. Chem. (1991)34: 2004-2013; 及び米国特許台4,788,130号の記載に基づいている。
12Lのデシケーター(デシケーターA)と2.5Lのデシケーター(デシケーターB)を別々に真空ポンプに接続した。デシケーターBを外し、外気と平衡化させ、デシケーターAを100mHgの圧力まで減圧した。4匹の雄のICRアルビノマウス(22〜28g)をデシケーターBの中に入れた。続いて、デシケーターBを外気と遮断して、デシケーターAに接続した。水銀圧力計を用いてデシケーターBの内部の圧力をモニターし、デシケーターBの圧力が200mmHgに達した時点で(通常14秒以内に)、真空ポンプから2つのデシケーターを外し、ポンプのスイッチを切った。各マウスにつき、最大15分間(その後のデシケーターBには外気を再導入した)、低酸素の導入時から呼吸停止の時間までの生存時間を記録した。生き残ったマウスの嗜眠又は活力の徴候をモニターした。
薬物処理の効果は、生理食塩水投与した又はビークル投与した対照群に対する薬物処理群の生存時間のパーセントとして評価した。対照群は、各実験グループの前と後の2回実施し、全てのテストで酸素の残余量が一定になるように、4匹のマウスのグループで8匹のマウスから構成された。2回繰り返して、すなわち4匹のマウスからなる2つのグループについて、各用量のテスト薬物の効果を決定した。対照マウスの生存時間のレンジは、108〜180秒であった。
陽性参照薬は、40mg/kgの用量のペントバルビタールナトリウム、低酸素の0.5時間前に与えたジアゼパム10mg/kg、低酸素の30分前に皮下投与した0.2及び0.4mg/kgのフィゾスチグミン、0.2mg/kgのネオスチグミン、1mg/kgのメチルアトロピンは、フィゾスチグミンの10分前に皮下投与した。
テスト薬物は0.9％の生理食塩水に溶かして、低酸素の60〜90分前に、体重に応じた用量で、首の付け根に皮下注射した。注射容量は、マウス当たり0.2〜0.3mLであった(10mL/kg)。最初の用量は、アセチルコリンエステラーゼについて報告されたLD50の約1/3であった。保護が得られなかったら、最も近い非毒性用量まで、さらに用量を増やした。保護があった場合には、「保護」用量レンジを決するために、用量をさらに減らした。生理食塩水処理した対照と比較したパーセント生存時間が、表９に示されている。
本発明は、新規化合物、該化合物を含有する薬学的組成物、及び様々なCNS疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
発明の背景
痴呆は、静的痴呆(static dementia)、アルツハイマー型痴呆、老年痴呆、初老期痴呆、及び進行性痴呆を含む幾つかの形態を取り得る。数種の痴呆に共通した病理学的な特徴の一つは、神経伝達物質であるアセチルコリンの欠如である。このため、化合物タクリンのような痴呆の治療に使用するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の開発が行われてきた。
最近、アセチルコリンエステラーゼの阻害に加えて、モノアミンオキシダーゼA型(MAO-A)に対する阻害活性を有する化合物が開発された。抗MAO-A活性を有することに認められた利点は、抗鬱効果であることが述べられている(欧州特許公開番号614,888、及び664,291)。フィンクら(Fink et al.)(Bioorg & Med Chem Letts(1996)6 625)も、アセチルコリンエステラーゼ及びモノアミンオキシダーゼ阻害部分の両者を有する化合物を開示している。
国際出願公開番号WO96/02524は、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有するアルキルアミノ置換されたフェニルカルバメート誘導体、及びアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用に関する。
発明の概要
本発明は、以下の式：
を有する式Ｉの化合物に関する。
本明細書で以後使用する場合、式Ｉの化合物への参照には、最後の但書がない式Ｉの全化合物が含まれる。
本発明は、化合物自体、該化合物を含有する薬学的組成物、鬱病、注意欠陥障害(ADD；Attention Deficit Disorder)、注意欠陥過活動性障害(ADHD；Attention Deficit and Hyperactivity Disorder)、ツレット症候群、アルツハイマー病、及び老年痴呆、パーキンソン型の痴呆、血管性痴呆、レーヴィ体痴呆等の他の痴呆の治療におけるそれらの使用に関する。
本発明のさらなる側面は、神経外傷、記憶障害、又は鬱病の治療における式Ｉの化合物(ここで、mは0〜4；XはO又S；Yはハロゲノ；Ｒ１は水素又はC1-4アルキル；Ｒ２は水素、C1-4アルキル、又は必要に応じて置換されたプロパルギル；R3及びはR4は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキル、C6-12アリール、C6-12シクロアルキル、又はC6-12アラルキル；及びR5は水素又はC1-4アルキル)の使用に関する。
本明細書で用いる「神経外傷」という語には、発作のような虚血性障害によって神経系(中枢及び末梢の両者)に引き起こされた損傷、低酸素又は無酸素症、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、神経毒傷害(neurotoxic injury)、頭部外傷傷害(head trauma injury)、脊髄外傷傷害、末梢神経障害、及び任意の形態の神経損傷が含まれるがこれらに限定されない。
本発明は、ラセミ化合物自体、及びそれらの光学的に活性な異性体に関する。
好適な態様の記載
本発明は、以下の式：
XはO又S；
Yはハロゲノ；
R1は水素又はC1-4アルキル；
R2は水素、C1-4アルキル、又は必要に応じて置換されたプロパルギル；
R3及びはR4は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキル、C6-12アリール、C6-12シクロアルキル、又はC6-12アラルキル、R5は水素又はC1-4アルキル；及び薬学的許容されるそれらの塩、ただし、XがOの場合には、R2は必要に応じて置換されたプロパルギルである)を有する化合物に関する。
本発明のある態様では、XはOである。本発明のさらなる態様では、XはSである。
本発明のある態様では、化合物は、
(rac)-3-(N-メチル,N-プロピル-カルバミルオキシ)-α-メチル-N’-プロパルギルフェネチルアミン塩酸；(rac)-3-(N,N-ジメチル-カルバミルオキシ)-α-メチル-N’-メチル,N’-プロパルギルフェネチルアミン塩酸；(rac)-3-(N-メチル,N-ヘキシル-カルバミルオキシ)-α-メチル-N’-メチル、N’-プロパルギルフェネチルアミンメシラート；(rac)-3-(N-メチル,N-シクロヘキシル-カルバミルオキシ)-α-メチル-N’-メチル,N’-プロパルギルフェネチルアミン塩酸；及び(S)-3-(N-メチル,N-ヘキシル-カルバミルオキシ)-α-メチル-N’-メチル,N’-プロパルギルフェネチルアミンエタンスルフォナートからなる群から選択される。
本発明の第一の目的は、式Ｉの化合物、及びアルツハイマー病及び関連する痴呆の治療におけるそれらの使用に関する。
本発明のある態様では、R1は水素、メチル、又はエチルである。R2がプロパルギルの場合、必要に応じて置換してもよい。このような置換は、メチレン基(スキームＩのR6参照)に対する置換であることが好ましく、C1-4アルキルからなる群から選択される。
本発明において、「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指称するために使用する。
本発明のある態様では、ｍは１より大きく、各Ｙは同じであっても、又は異なっていてもよい。
本発明のさらなる態様では、少なくともR3とR4の一方はメチルであり、他方は水素、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、又はシクロヘキシルである。本発明の別の態様では、R5は水素又はメチルである。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。薬学的に許容される塩の例には、エシラート塩、メシラート塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、及び硫酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、治療的有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩、及び薬学的に許容される担体を具備する薬学的組成物を提供する。「治療的有効量」の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩は、当業者に周知の方法に従って決定し得る。
本発明の組成物は、経口、非経口、直腸、又は経皮から投与される医薬として調製し得る。
経口投与に適した形態は、錠剤、固められた又は被覆された丸剤(pill)、糖衣錠、サシェ(sachet)、硬い又は柔らかいゼラチンカプセル、舌下錠、シロップ、及び懸濁液が含まれる。ある態様では、薬学的に許容される担体は固体であり、薬学的組成物は錠剤である。
治療的有効量は、約0.5〜2000mg、好ましくは約1〜1000mgの量であり得る。
別の態様では、薬学的に許容される担体は液体であり、薬学的組成物は注射可能な溶液である。治療的有効量は、約0.5〜2000mg、好ましくは約1〜1000mgの量であり得る。投与される容量は、0.5〜10mLの間の量であり得る。
さらに別の態様では、担体はゲルであり、薬学的組成物は坐剤である。非経口投与のために、本発明は、水溶液若しくは非水溶液又はエマルジョンを含有するアンプル又はバイアルを提供する。直腸投与のためには、親水性又は疎水性ビークルを有する坐剤を提供する。軟膏及び経皮輸送として局所適用するために、本分野で公知の適切な輸送システムを提供する。経口又は坐剤処方の場合、0.5〜2000mg／ユニット用量、好ましくは1〜1000mg／ユニット用量で毎日取られる。
これらの組成物は、上記の疾患を治療するために単独で使用してもよく、あるいは、アルツハイマー病の場合には、例えば、ハロペリドール、タクリン、又はデプレニルのような従来の治療と併用してもよい。
本発明は、以下の実験の詳細によって、よりよく理解されるであろう。しかし、当業者であれば、論述されている具体的な方法及び結果が、その後に続く請求の範囲において、より完全に記載されている本発明を単に例示したものであることが容易に理解できるであろう。
実験の詳細
序論
一般式Ｉの化合物は、例えばK2CO3、NaOH等の無機塩基、又は例えば四級アミン等の有機塩基によって与えられる塩基性条件下で、例えばCH3CN、DMF等の極性有機溶媒中において、15〜40℃で、好ましくは20〜25℃で、5〜24時間、好ましくは5〜10時間の間、フェネチルアミンIVと3位に例えばハロゲン化物基、メシラート、トシラート等の適切な脱離基を有するプロパルギル化合物とを反応させることによって、(スキームＩに示されているように)対応するフェネチルアミンIVのカルバモイル誘導体から調製し得る。適切な加工と精製の後に得られた該産物は、遊離の塩基の形態である。これらは薬学的に許容される塩に転換することが好ましい。
一般式IVの化合物は、一般式IIIの化合物のBoc脱保護によって調製し得る。得られた脱保護された化合物は、それらの塩酸塩に転換することが好ましい。一般式IIIの化合物は、従来の方法、例えば、一般式IIの化合物を適切なカルバモイルハロゲン化物又はアルキルイソシアナートと反応させることによって、一般式IIの化合物をカルバミル化することにより調製し得る。
一般式IIの化合物は、当業者に公知の方法による適切なヒドロキシフェネチルアミンのBoc保護によって調製し得る。
一般式Ｉの化合物(ここでR1はＨではない)は、IIのカルバミル化について上述した方法と同一の方法により、(スキームIIに示されているように)VIIのカルバミル化によって調整することもできる。一般式VIIの化合物は、IVのプロパルギル化について記載されている方法と類似の方法により、一般式VIの3-ヒドロキシフェネチルアミンのプロパルギル化によって調製し得る。
N,Nジアルキル置換された一般式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物のカルバミル化又は式IVの化合物のN-アルキル化によって調製し得る。
初発物質
3-メトキシフェネチルアミン及びN-メチル-3-メトキシフェネチルアミンの脱メチル化によって、3-ヒドロキシ-フェネチルアミン、及びそのN-メチル類縁体を得た。後者は、還元的アルキル化(ギ酸エチルの後、水素化アルミニウムリチウム)によって、3-メトキシフェネチルアミンから調製した。
(3-メトキシフェニル)アセトニトリル1の還元的アミノ化(H2、Pd/C、Me2NH)の後、O-脱メチル化することによって、N,N-ジメチル-3-ヒドロキシフェネチルアミンを調製した。
3-ヒドロキシ-メチルフェネチルアミンは、対応する3-メトキシ類縁体のO-脱メチル化によって得た。後者は、3-メトキシフェニルアセトンの還元的アミノ化3(NaCNBH3、NH4OAc)2、又は(3-メトキシベンズアルデヒドとニトロエタンを縮合することによって得た)1-(3-メトキシフェニル)-2-ニトロ-1-プロペンの還元4によって調製し得る。対応する3-メトキシ類縁体のO-脱メチル化によって、3-ヒドロキシ-,N-ジメチルフェネチルアミンを調製した。後者は、3-メトキシフェニルアセトンの還元的アミノ化3(メチルアミン、NaCNBH3)2によって得た。
あるいは、3-ヒドロキシ-(α,N-ジメチルフェネチルアミンは、3-ヒドロキシ-α-メチルフェネチルアミンの還元的メチル化(N-ホルミル化の後に還元)によって調製し得る。
参考文献：
A.Boc保護及びカルバミル化
1.Boc保護
(3-ヒドロキシ-N-Boc,N-メチルフェネチルアミン)
ジオキサン(80mL)と水(80mL)中の3-ヒドロキシN-メチルフェネチルアミン(8.33g、55.17mmol)の溶液に、NaHCO3(13.65g)とジ-t-ブチルジカルボナート(13.65g、62.54mmol)を加えた。室温で4時間、該反応混合物を攪拌して、乾燥するまで真空下で蒸発させた。水：ジオキサンの混合物(400mL、1:1)中に、残留物を取って、層を分離した。エーテル(2×75mL)で水層を再抽出し、集めたエーテル層を乾燥し(Na2SO4)、乾燥するまで真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc2：1)によって、該油状の残留物を精製して、粘度のある黄色の油として表題の化合物10.2g(74％)を得た。
2.カルバミル化
3-(N-Me,N-nPrカルバミルオキシ)N-Boc,N-メチルフェネチルアミン
乾燥アセトニトリル(65mL)中の3-ヒドロキシ-N-Boc,N-メチルフェネチルアミン(5.0g、19.9mmol)の氷冷した溶液に、窒素下で、N-メチル、N-n-プロピル塩化カルバモイル(4.66g、34.43mmol)を添加した後、NaH(オイル中の60％分散液、1.03g、25.87mmol)を徐々に加えた。室温、窒素下で、６時間、該反応混合物を攪拌し、乾燥するまで真空下で蒸発させた。水(200mL)を加え、pHを約９に調整し、エーテル(4×100mL)で水層を抽出した。集めたエーテル層をNaOH溶液(pH9.5)、水(150mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、乾燥するまで真空下で蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc2：1)により、油を精製して、黄色の油として表題の化合物6.0g(86％)を得た。
これらの方法によって、表１に例示した中間体を調製した。
3-(N-Me,N-nPrカルバミルオキシ)N-メチルフェネチルアミン塩酸(化合物６)
3-(N-Me,N-nPrカルバミルオキシ)N-Boc,N-メチルフェネチルアミン(6.0g,17.14mmol)をジオキサン(60mL)中に溶かし、20％HCl/エーテル(60mL)を加えた。該混合物を室温で4時間攪拌し、乾燥するまで真空下で蒸発させ、残留した油をエーテル(2×150mL)で処理して、攪拌及び氷冷後、白色固体として表題の化合物4.6g(93.5％)を得た。このようにして、表２に示されている化合物を調製し、それらの分析特性は表４に記載されている。
3-(N-Me,N-Etカルバミルオキシ)αメチル,N-プロパルギルフェネチルアミン塩酸(化合物17)
攪拌されているアセトニトリル(25mL)中の3-(N-Me,N-Etカルバミルオキシ)αメチルフェネチルアミン塩酸(2.4g、8.8mmol)と炭酸カリウム(2.8g)の混合物に、アセトニトリル(8.5mL)中の臭化プロパルギル(1.1g、9.1mmol)の溶液を滴下させながら添加し、該混合物を室温で７時間攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧下でろ過物を除去して、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc2：1)により、残留物を精製し、遊離の塩基として表題の化合物1.76g(73％)を得た。
該遊離の塩基を乾燥エーテル(50mL)中に溶かし、(pH１になるまで)HCl/エーテルを添加した。室温で4時間、該混合物を攪拌して、ろ過し、冷たいエーテルで該固体を洗浄して、真空下60℃で乾燥した後、1.5g(4.82mmol、55％)を得た。
3-(N-Me,N-nPrカルバミルオキシ)N-メチル,N-プロパルギルフェネチルアミン塩酸(化合物18)
攪拌されているアセトニトリル(150mL)中の3-(N-Me,N-nPrカルバミルオキシ)N-メチルフェネチルアミン塩酸(4.02g、14.0mmol)と炭酸カリウム(3.87g、28.0mmol)の混合物に、アセトニトリル(10mL)中の臭化プロパルギル(1.67g、14.0mmol)の溶液を滴下させながら室温で添加した。該反応混合物を室温で21時間攪拌し、ろ過して、該ろ過物を乾燥するまで真空下で蒸発させ、残留したオレンジ色の油(4.1g)をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により、残留物を精製し、遊離の塩基2.7gを得た。
該遊離の塩基(1.35g、4.69mmol)を乾燥エーテル(70mL)中に溶かし、HCl/エーテル(7mL)を滴下させながら添加した。室温で1/2時間、該混合物を攪拌して、デカンテーションによって上清を除去した。iPrOH/エーテルから粘着性の残留物を二度結晶化し、白色固体1.16g(51.4％)を得た。
該方法を繰り返して、本発明の以下の化合物を調製し(表３)、それらの分析特性は表５に記載されている。
D.3-ヒドロキシフェネチルアミンのプロパルギル化
(S)-3-ヒドロキシ-α,N-ジメチル-N-プロパルギル-フェネチルアミン(化合物42)
窒素雰囲気下25℃で攪拌されたジメチルアセトアミド(200mL)中の(S)-3-ヒドロキシ-α,N-ジメチルフェネチルアミン塩酸(4.4g、21.8mmol)の溶液に、K2CO3(6.04g、43.64mmol)を添加し、該混合物を10分間攪拌した。続いて、2分にわたって、ジメチルアセトアミド(10mL)中の臭化プロパルギル(2.34g、19.64mmol)の溶液を添加し、該混合物を25℃で24時間攪拌した。
水(250mL)を加えて、全ての固体物質が溶解するまで、該混合物を攪拌した。水層をトルエン(10×75mL)で抽出した。該層を分離し、飽和塩水(2×150mL)で集めたトルエン層を洗浄して、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去すると、オレンジ色の油が得られ、溶出液として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、該油を精製した。これによって、3.60g(90.2％)の化合物42が、オレンジ色の油として得られた。
該操作を用いて、(R)異性体(化合物41)が80％で得られた。
E.カルバミル化及び塩の形成
(S)-3-(N-メチル、N-エチル-カルバミルオキシ)-(α,N-ジメチル-N-プロパルギル-フェネチルアミンエシラート(化合物39)
氷槽中で冷やした乾燥アセトニトリル(100mL)中の化合物42(1.80g、8.87mmol)の溶液に、窒素下で、N-メチル-N-シクロヘキシル塩化カルバミル(2.70g、15.39mmol)を加えた後、NaH(60％オイル分散液、0.467g、11.69mmol)を滴下させながら添加した。続いて、室温、窒素下で、該混合物を18時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、水(100mL)とエーテル(150mL)を加えた。全ての物質が溶けるまで、該混合物を攪拌した。該層を分離し、エーテル(4×70mL)で水層を再抽出した。集めたエーテル層をKOH溶液(pH9.5)、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。
減圧下で溶媒を除去すると、オレンジ色の油3.87gが得られ、溶出液として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、これを精製した。これによって、2.57g(84.5％)の表題の化合物(遊離の塩基)が、黄色の油として得られた。
乾燥酢酸エチル(9mL)中に、該遊離の塩基を溶かし、酢酸エチル(1.5mL)中の95％エタンスルホン酸(0.79g、6.81mmol)の溶液を加えた。該溶液を5℃に冷却し、該温度で攪拌した。約15分後、白色の固体が沈殿し、これを5℃で3時間攪拌した。氷冷した最少量の酢酸エチルを用いて該固体をろ過した。これにより、融点118〜120℃の白色固体2.3g(75％)が得られた。
該方法を繰り返して、本発明の以下の化合物を調製し(表3a)、それらの分析特性は表５に記載されている。
例１
マウスでのアセチルコリンエステラーゼの阻害
1.1アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害のインビトロでの測定
リン酸緩衝液中に(pH8)中にトリトン(1％)、及びウシ血清アルブミン(0.05％)を含有する1U/mLのストック溶液中にヒト赤血球アセチルコリンエステラーゼ(タイプXIII、シグマ・イスラエル)を調製した。37℃で15〜60分間、3〜5の異なる濃度のテスト化合物とともに該酵素(0.05U)をインキュベートした(3回)。次に、基質アセチルチオコリン(0.075M)及び5,5’-ジチオビス-(2-ニトロ安息香酸)(DTNB、0.01M)を加えて、黄色産物を産生する基質の加水分解速度を412nMで分光学的にモニターした(Ellmanら、Biochem Pharmacol.(1961)7:88-95)。薬物の非存在下における酵素と比較することによって、各薬物濃度によるAChEの阻害パーセントを算出する。ピーク活性時においてAChEを50％阻害する各薬物の濃度(IC50)を算出し、下表6に示されている。
1.2アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害のエクスビボでの測定
テスト薬物又は生理食塩水を雄のマウス(Sabra strain,28-35g)に皮下投与した。用量当たり、少なくとも4〜5匹のマウスを用い、薬物につき最低3用量をテストした。薬物投与から15、30、60、70、90、120、又は180分後にマウスを屠殺し、(小脳を除く)脳を即座に取り出して、体重を測定し、トリトン(1mg/100g組織)を含有する0.1Mリン酸緩衝液pH8.0中でホモゲナイズして、遠心して細胞破砕物を除去した。上清を分取し(25μL)、続いてアセチルチオコリンとDTNBとともにインキュベートした。AChE活性は、上述のように測定した。3匹の生理食塩水処理対照の酵素活性を同時に測定して比較することによって、各用量の薬物による全脳AChEの％阻害を算出した。活性のピークにAChEを50％阻害する各薬物の用量(EC50)を算出し、表6に示してある。
1.3マウスでの急性毒性
用量当たり最低10匹のマウスに、少なくとも3用量、薬物を皮下投与した。投与後6時間以内に50％のマウスを死亡させる用量(LD50)を各薬物について算出し、表６に示してある。治療係数は、LD50/EC50(アセチルコリンエステラーゼエクスビボ)として計算した。
例２
2.1インビトロでのMAO活性の阻害
MAO酵素源は、0.3Mショ糖中でのラット脳のホモジネートであり、これを600Gで15分間遠心した。0.05Mリン酸緩衝液中に上清を適切に希釈し、20分間、37℃で、テスト化合物の希釈系列とともにプレインキュベートした。次に14Cラベルした基質(2-フェニルエチルアミン、以下PEA；5-ヒドロキシトリプタミン、以下5-HT)を添加し、さらに20分(PEA)、又は30〜45分(5-HT)インキュベーションを継続した。用いた基質濃度は、50μM(PEA)と1mM(5-HT)であった。PEAの場合、反応の間に、せいぜい基質の10％が代謝されるように酵素濃度を選択した。液体シンチレーションカウンターによる測定の前に、0.6％(w/v)2,5-ジフェニルオキサゾールを含有するトルエン−酢酸エチル(1:1、v/v)中に、脱アミノ化された産物を抽出した。溶出物中の放射能は、MAO活性の結果として形成された中性及び酸性代謝物の産生を示している。サンプル中のMAO活性は、適切なブランク値を差し引いた後の阻害剤非存在下での対照活性のパーセントと表した。基質とした。基質としてPEAを用いて決定した活性は、MAO-Bとして表され、5-HTを用いて測定した活性はMAO-Aとして表されている。
2.2エクスビボでのMAO活性の阻害
体重45〜50gの雄サブラマウスに、テスト化合物の溶液(0.9％生理食塩水で調製)を投与した。各用量は、2又は3匹のマウスに投与した。薬物投与から2時間後、又はピークAChE阻害時間に対応する時間に(表6参照)、マウスを屠殺した。脳と肝臓を即座に取り出し、適切な氷上のバイアル中で保存した。該組織を秤量し、ショ糖0.3Mで1/20に希釈し、上述のMAOアッセイを行う前に、-20℃で保存した。表６に記載されている結果は、脳組織に対して行った測定のみに関する。
2.3ラットへの亜急性投与後のMAO活性の阻害
実験は、雄のSD(Spague Dawley)ラットを用いて行った。操作は、例2.1及び2.2に記載されているように繰り返したが、薬物投与は、14日間毎日続けた。この期間の終わりに、動物を屠殺し、脳、肝臓、及び腸のMAOレベルを測定した。20mg/kgの用量で、皮下又は経口的に化合物17を投与した。結果は、表6aに示されている。
マウスの閉鎖頭部外傷(CHI；closed head injury)後の薬物治療の効果
以下の閉鎖頭部外傷の操作は、記載したとおりに改変して、Shohamiら(J. Neurotrauma(1993 10(2) 109-119)中のラットについての記載に従った。
動物；体重34〜40gの雄のサブラマウス(Hebrew University strain)を使用した。これらのマウスは、12時間：12時間のLDサイクルで、ケージ当たり10匹のグループとして飼育した。食餌と水は、任意に摂取させた。
エーテル麻酔下で、損傷を生じさせた。頭蓋骨を覆う皮膚に、縦に切り込みを入れて、皮膚を開創して頭蓋骨を露出せしめた。衝撃装置(impact apparatus)の下部平面に、頭部を手で固定した。左半球に対して3cmの高さ、中冠状面の正中線に対して1〜2cm外側から、電気装置によって333gのおもりを落とした。CHIから15分後に一度、アセチルコリンエステラーゼ阻害のED50に対応する用量で、テスト化合物を皮下注射した。
3.1運動機能の評価
下表7に示されているように、ラットに関して記載されているもの(Shohami et al.supra.)を修正した神経学的重度スコア(NSS；neurological severity score)を用いて、CHI後の様々な時間に、損傷を与えたマウスの運動機能及び反射を評価した。テストした反射を欠く場合、表に略述されている動作を行い得ない場合に、一点を与えた。CHIから1時間後に到達し得る最大スコアは25点であり、その後は21点である。1時間及び他の任意の時点でのNSSの差は、回復を反映しており、NSSと呼ばれる。1時間の時点でNSSスコアが15〜19であれば、重度の損傷を、11〜14であれば中度の損傷、10未満は軽度の損傷を表す。テスト化合物又は対照物質で処理した後に記録されたNSSは、表8に示されている。
運動機能の評価
モリスのウォーターメイズテスト：ウォーターメイズは、直径1m、深さ60cmで、17.5cmの深さまで水をはった環状のアルミニウムプールからなる。ゴールである隠された台は、水の表面から1cm下のプールの定まった位置に逆さまに置かれたガラスの容器(直径15cm×高さ16.5cm)である。水の温度は、24℃に維持し、同じエクストラメイズキューを与えるために、プールは、常に部屋の中の同じ場所に置く。同じスタート位置から台を見つける潜時として測定されるベースラインパフォーマンスを確定するために、(上記の例3に記載されているように)CHIの前に、5日連続して、1日に3回の試行をマウスに行わせた。CHIの24時間後から開始して、2週間にわたり、1日3回の試行により、マウスに毎日再テストを行った。
図１は、CHI後に生理食塩水処理した対照と比較して、化合物17で処理したマウスの潜時が減少していることを示している。CHI直後のマウスは、ゴールの位置を忘れているものと思われる。生理食塩水処理したマウスと比べて、テスト化合物処理すると記憶が増大する。図１では、矢印がCHIの時間を示している。
例５：
低圧低酸素エピソードを経たマウスへの影響
低圧低酸素モデルは、神経保護活性を保持していると考えられる化合物の活性を評価するモデルとして、よく受容されている。このモデルは、ナカニシら(Nakanishi M. et al.) Life Sci. (1973) 13: 467; オオシロら(Oshiro, et al.,)J. Med. Chem. (1991)34: 2004-2013; 及び米国特許台4,788,130号の記載に基づいている。
12Lのデシケーター(デシケーターA)と2.5Lのデシケーター(デシケーターB)を別々に真空ポンプに接続した。デシケーターBを外し、外気と平衡化させ、デシケーターAを100mHgの圧力まで減圧した。4匹の雄のICRアルビノマウス(22〜28g)をデシケーターBの中に入れた。続いて、デシケーターBを外気と遮断して、デシケーターAに接続した。水銀圧力計を用いてデシケーターBの内部の圧力をモニターし、デシケーターBの圧力が200mmHgに達した時点で(通常14秒以内に)、真空ポンプから2つのデシケーターを外し、ポンプのスイッチを切った。各マウスにつき、最大15分間(その後のデシケーターBには外気を再導入した)、低酸素の導入時から呼吸停止の時間までの生存時間を記録した。生き残ったマウスの嗜眠又は活力の徴候をモニターした。
薬物処理の効果は、生理食塩水投与した又はビークル投与した対照群に対する薬物処理群の生存時間のパーセントとして評価した。対照群は、各実験グループの前と後の2回実施し、全てのテストで酸素の残余量が一定になるように、4匹のマウスのグループで8匹のマウスから構成された。2回繰り返して、すなわち4匹のマウスからなる2つのグループについて、各用量のテスト薬物の効果を決定した。対照マウスの生存時間のレンジは、108〜180秒であった。
陽性参照薬は、40mg/kgの用量のペントバルビタールナトリウム、低酸素の0.5時間前に与えたジアゼパム10mg/kg、低酸素の30分前に皮下投与した0.2及び0.4mg/kgのフィゾスチグミン、0.2mg/kgのネオスチグミン、1mg/kgのメチルアトロピンは、フィゾスチグミンの10分前に皮下投与した。
テスト薬物は0.9％の生理食塩水に溶かして、低酸素の60〜90分前に、体重に応じた用量で、首の付け根に皮下注射した。注射容量は、マウス当たり0.2〜0.3mLであった(10mL/kg)。最初の用量は、アセチルコリンエステラーゼについて報告されたLD50の約1/3であった。保護が得られなかったら、最も近い非毒性用量まで、さらに用量を増やした。保護があった場合には、「保護」用量レンジを決するために、用量をさらに減らした。生理食塩水処理した対照と比較したパーセント生存時間が、表９に示されている。
Claims (17)
- 下記式を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩：
ここで、mは0〜4であり；
XはOであり；
Yはハロゲノであり；
R1は水素又はC1-4アルキルであり；
R2は水素、C1-4アルキル、又は必要に応じて置換されたプロパルギルであり；
R3及びR4は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキル、C6-12アリール、C6-12シクロアルキル、又はC6-12アラルキルであり；
R5は水素又はC1-4アルキルであり；
ただし、XがOの場合には、R2は必要に応じて置換されたプロパルギルである。 - 化合物が、(rac)-3-(N-メチル,N-プロピル-カルバミルオキシ)-α-メチル-N’-プロパルギルフェネチルアミンHCl；(rac)-3-(N,N-ジメチル-カルバミルオキシ)-α-メチル-N’-メチル,N’-プロパルギルフェネチルアミンHCl；(rac)-3-(N-メチル,N-ヘキシル-カルバミルオキシ)-α-メチル-N’-メチル,N’-プロパルギルフェネチルアミンメシレート；(rac)-3-(N-メチル,N-シクロヘキシル-カルバミルオキシ)-α-メチル-N’-メチル,N’-プロパルギルフェネチルアミンHCl；及び(S)-3-(N-メチル,N-ヘキシル-カルバミルオキシ)-α-メチル-N’-メチル,N’-プロパルギルフェネチルアミンエタンスルフォネートからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
- R3とR4の少なくとも一方はメチルであり、他方は水素、メチル、エチルプロピル、ヘキシル、又はシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が光学活性な鏡像異性体である、請求項１または２に記載の化合物。
- R2が必要に応じて置換されたプロパルギルである、請求項１または３に記載の化合物。
- mが０であり；
xがOであり；
R1がメチルであり；
R2がプロパルギルであり；
R3がメチルであり；
R4がエチルであり；
R5がメチルである、
請求項１に記載の化合物。 - 治療的有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 神経外傷、ADD、ADHD、ツレット症候群、記憶障害、又は鬱病の治療に使用するための治療的有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 前記神経外傷が、中枢神経系の損傷及び／又は末梢神経系の損傷を含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
- 前記中枢神経系の損傷及び／又は末梢神経系の損傷が、発作に由来する虚血性損傷、低酸素症又は無酸素症、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、神経毒性傷害、頭部外傷性傷害、脊髄外傷性傷害、または末梢神経障害である、請求項９に記載の薬学的組成物。
- アルツハイマー病又は痴呆の治療に使用するための治療的有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 前記痴呆が、静的痴呆(static dementia)、アルツハイマー型痴呆、老年痴呆、初老期痴呆、進行性痴呆、血管性痴呆、又はレーヴィ体痴呆である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
- 神経外傷、ADD、ADHD、ツレット症候群、記憶障害、又は鬱病の治療のための医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の薬としての使用。
- 前記神経外傷が、中枢神経系の損傷及び／又は末梢神経系の損傷を含む、請求項１３に記載の使用。
- 前記中枢神経系の損傷及び／又は末梢神経系の損傷が、発作に由来する虚血性損傷、低酸素症又は無酸素症、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、神経毒性傷害、頭部外傷性傷害、脊髄外傷性傷害、または末梢神経障害である、請求項１４に記載の使用。
- アルツハイマー病又は痴呆の治療のための医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の薬としての使用。
- 前記痴呆が、静的痴呆(static dementia)、アルツハイマー型痴呆、老年痴呆、初老期痴呆、進行性痴呆、血管性痴呆、又はレーヴィ体痴呆である、請求項１６に記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL11985296A IL119852A0 (en) | 1996-12-18 | 1996-12-18 | Phenylethylamine derivatives |
| IL119852 | 1996-12-18 | ||
| IL12050997A IL120509A0 (en) | 1997-03-24 | 1997-03-24 | Phenylethylamine derivatives |
| IL120509 | 1997-03-24 | ||
| PCT/US1997/023897 WO1998026775A1 (en) | 1996-12-18 | 1997-12-18 | Phenylethylamine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001506655A JP2001506655A (ja) | 2001-05-22 |
| JP2001506655A5 JP2001506655A5 (ja) | 2005-08-11 |
| JP4116085B2 true JP4116085B2 (ja) | 2008-07-09 |
Family
ID=26323337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52803898A Expired - Fee Related JP4116085B2 (ja) | 1996-12-18 | 1997-12-18 | フェニルエチルアミン誘導体 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0951284B1 (ja) |
| JP (1) | JP4116085B2 (ja) |
| AT (1) | ATE251456T1 (ja) |
| AU (1) | AU5620998A (ja) |
| CA (1) | CA2275371C (ja) |
| DE (1) | DE69725467T2 (ja) |
| DK (1) | DK0951284T3 (ja) |
| ES (1) | ES2208967T3 (ja) |
| HU (1) | HU226526B1 (ja) |
| PT (1) | PT951284E (ja) |
| WO (1) | WO1998026775A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030045449A1 (en) * | 2001-08-15 | 2003-03-06 | Pfizer, Inc. | Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases |
| EP2433626B1 (en) * | 2003-11-25 | 2015-11-04 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Compositions and methods for treatment of cardiovascular disorders and diseases |
| US8097608B2 (en) | 2003-11-25 | 2012-01-17 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Methods for treatment of cardiovascular disorders and diseases |
| JP2008526908A (ja) * | 2005-01-13 | 2008-07-24 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 有用な二置換アミンの新規な一段合成法 |
| AU2006216509B8 (en) | 2005-02-24 | 2012-11-01 | Technion Research And Development Foundation Ltd | Formulations of ladostigil tartrate |
| EP1956904B1 (en) | 2005-12-09 | 2017-04-12 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Low-dose ladostigil for the treatment of mild cognitive impairment |
| TW200744576A (en) | 2006-02-24 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof |
| WO2023028091A1 (en) * | 2021-08-23 | 2023-03-02 | Alexander Shulgin Research Institute | Deuterated empathogens |
| IL311051A (en) | 2021-08-23 | 2024-05-01 | Alexander Shulgin Res Institute Inc | Fluorinated empathogens |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6408165A (ja) * | 1964-07-17 | 1966-01-18 | ||
| US3507962A (en) * | 1969-05-09 | 1970-04-21 | Thompson Chem Co Hayward | Controlling leafminer insects with selected carbamate insecticides,including 3,5-dimethyl-4-dimethylamino-methyl phenyl-n-methylcarbamate |
| IL74497A (en) * | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
| NL195004C (nl) * | 1987-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
-
1997
- 1997-12-18 JP JP52803898A patent/JP4116085B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 CA CA002275371A patent/CA2275371C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 PT PT97952645T patent/PT951284E/pt unknown
- 1997-12-18 ES ES97952645T patent/ES2208967T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 WO PCT/US1997/023897 patent/WO1998026775A1/en not_active Ceased
- 1997-12-18 AU AU56209/98A patent/AU5620998A/en not_active Abandoned
- 1997-12-18 DE DE69725467T patent/DE69725467T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 HU HU0003180A patent/HU226526B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 DK DK97952645T patent/DK0951284T3/da active
- 1997-12-18 AT AT97952645T patent/ATE251456T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 EP EP97952645A patent/EP0951284B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1022838A1 (en) | 2000-08-25 |
| ES2208967T3 (es) | 2004-06-16 |
| DK0951284T3 (da) | 2004-02-16 |
| DE69725467T2 (de) | 2004-07-22 |
| DE69725467D1 (de) | 2003-11-13 |
| EP0951284A1 (en) | 1999-10-27 |
| JP2001506655A (ja) | 2001-05-22 |
| ATE251456T1 (de) | 2003-10-15 |
| AU5620998A (en) | 1998-07-15 |
| CA2275371A1 (en) | 1998-06-25 |
| HUP0003180A3 (en) | 2002-11-28 |
| EP0951284B1 (en) | 2003-10-08 |
| PT951284E (pt) | 2003-12-31 |
| WO1998026775A1 (en) | 1998-06-25 |
| HU226526B1 (en) | 2009-03-30 |
| CA2275371C (en) | 2008-07-29 |
| HUP0003180A2 (hu) | 2001-01-29 |
| EP0951284A4 (en) | 2002-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0966435B1 (en) | Aminoindan derivatives | |
| US6251938B1 (en) | Phenylethylamine derivatives | |
| RU2104266C1 (ru) | Карбаматы фенилалкиламиноспиртов и способы их получения | |
| EP2560949B1 (en) | Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase lsd1 and/or lsd2 | |
| US5914349A (en) | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives | |
| EP0738149B1 (en) | 1-aminoindan derivatives and compositions thereof | |
| JP4116085B2 (ja) | フェニルエチルアミン誘導体 | |
| US8609719B2 (en) | Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof | |
| JPH0692373B2 (ja) | 新規なコリンエステラーゼ阻害剤としてのベンズ―アザ二環式カルバメート類 | |
| SK162795A3 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1022838B (en) | Phenylethylamine derivatives | |
| HK1024462B (en) | Aminoindan derivatives | |
| KR100590827B1 (ko) | 테트라히드로이소퀴놀린알칸올 유도체 및 이를 함유하는약학적 조성물 | |
| HK1076098B (en) | Aminoindan derivatives | |
| IL130527A (en) | Phenylethylamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041210 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041210 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071030 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080130 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080318 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080417 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110425 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110425 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |